MX2008004739A

MX2008004739A - Nuevos derivados de dihidropseudoeritromicina

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Publication number: MX2008004739A
Application number: MX/A/2008/004739A
Authority: MX
Inventors: Omura Satoshi; Sunazuka Toshiaki; Nagai Kenichiro; Shima Hideaki; Yamabe Haruko
Original assignee: Aphoenix Inc; The Kitasato Institute
Priority date: 2005-10-14
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2008-09-26

Abstract

Compuestos representados por la fórmula general [I](en donde cada símbolo es como se define en la descripción) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos o sales como el ingrediente activo.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE DIHIDROPSEUDOERITROMICINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidropseudoeritromicina . De manera particular, la presente invención se refiere a un nuevo derivado de dihidropseudoeritromicina, que es superior en la acción antiinflamatoria y estable.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La eritromicina (macrólido de anillo de 14 miembros) es difícil de usar como un agente anti-inflamatorio puesto que tiene simultáneamente una acción anti-inflamatoria y una acción antibacteriana. Para solucionar este problema, se ha reportado un derivado de pseudoeritromicina (anillo de 12 miembros, ver THE KITASATO INSTITUTE, EM700 series, WO 2002/14338 y WO 2004/39823) que tiene una acción antiinflamatoria pero está libre de una acción antibacteriana. Un compuesto representativo es EM703 mostrado por la siguiente fórmula: Ref. :191704 El derivado de pseudoeritromicina mencionado anteriormente tiene un problema ya que su acción farmacológica no se puede exhibir de manera suficiente por administración oral, puesto que el derivado se descompone parcialmente por un ácido y llega a ser comparativamente inestable. Una forma dihidro obtenida por reducción para solucionar el problema es estable a ácido y muestra buena acción farmacológica por administración oral. En tanto que Faghih R, Nellans HN, Lartey PA, Petersen A, Marsh K, Bennani YL, Plattner JJ. Preparation of 9-deoxo-4"-deoxi-6, 9-epoxyerythromycin lactams "motilactides" : potent and orally active prokinetic agents. Bioorg Med Chem Lett. 1998, 8(7): 805-10 describe derivados de dihidropseudoeritromicina, todos los cuales son formas de 4 ' ' -deshidroxi de cladinosa (azúcar en la posición 3) . El documento describe que los derivados de dihidropseudoeritromicina muestran una débil actividad promotora de la motilidad gastrointestinal, pero no describe una acción anti-inflamatoria .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene como finalidad evitar la acción antibacteriana de la eritromicina y desarrollar un compuesto que tenga una acción anti-inflamatoria única, en particular, desarrollar un derivado estable de pseudoeritromicina.

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensos en un intento por solucionar el problema mencionado anteriormente y tuvieron éxito al evitar la acción antibacteriana al usar un anillo de 12 miembros y al reducir adicionalmente el compuesto para dar una forma de dihidro, mejorando de este modo la estabilidad a un ácido, lo que dio por resultado la consumación de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente. [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] en donde Me es un grupo metilo, Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo aril-sustituido, sustituido o insustituido, un grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o Ri y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterociclico, aliciclico, sustituido o insustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o insustituido o un grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido, A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la siguiente fórmula [II] En donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =0, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] ORf en donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y Rd en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o insustituido, un sustituyente representado por la siguiente fórmula [IV] en donde Me es un grupo metilo, D es 0 u N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo -H, -OH) , o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V] en donde Me es un grupo metilo, 0 una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [2] El compuesto del punto [1] mencionado anteriormente, en donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] en donde Me es un grupo metilo, R5 y R? son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y Re en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o insustituido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [3] El compuesto del punto [1] o [2] mencionado anteriormente, en donde A y B en combinación muestran =0, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [4] El compuesto del punto [1] o [2] mencionado anteriormente, en donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo . [5] El compuesto del punto [1] o [2] mencionado anteriormente, en donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la siguiente fórmula [II] en donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [6] El compuesto del punto [5] mencionado anteriormente, en donde R es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [7] El compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [6] mencionados anteriormente, en donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o insustituido o un grupo benciloxicarbonilo, o Ri y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterociclico, aliciclico, sustituido o insustituido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [8] El compuesto del punto [7] mencionado anteriormente, en donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido con halógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [9] El compuesto del punto [7] mencionado anteriormente, en donde en donde el grupo heterociclico, aliciclico, sustituido o insustituido formado por Ri y R2 en combinación junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un anillo de morfolina sustituido o insustituido, anillo de piperidina, anillo de piperazina o anillo de pirrolidina, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [10] El compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [9] mencionados anteriormente, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo sustituido o insustituido o un grupo benciloxicarbonilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [11] El compuesto del punto [10] mencionado anteriormente, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo sustituido o insustituido o un grupo benzoilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. [12] El siguiente compuesto (1) 6, 9-epóxido de 9-dihidro-pseudoeritromicina-A (2) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (3) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (4) 6,9-epóxido de bis-des (3 ' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (5) 6,9-epóxido de bis-des (3 ' -N-metil) -bis- (3 ' -N-bencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (6) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (7) 6, 9-epóxido de des [12- (1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina-A (8) 6,9-epóxido de des [ 12- (1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina-A (9) 6,9-epóxido de des [ 12- ( 1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (10) 6, 9-epóxido de 12 , 13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (11) 6, 9-epóxido de des ( 3-O-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (12) 6,9-epóxido de 4 " , 13-0-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (13) 6,9-epóxido de 2 ' -O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (14) 6,9-epóxido de des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (15) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de 2'-0-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A (16) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (17) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des ( 3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (18) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de 2'-0-acetil-des (3-0-cladinosil) -9-dihidro—3-ceto-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A (19) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A (20) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des(3'-N-metil) -2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (21) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des(3'-N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A (22) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A (23) 12, 13-isopropilideno-acetal de 6, 9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A, o (24) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos. [13] El siguiente compuesto (1) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 * -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (2) 6,9-epóxido de des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, o (3) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des(3'-N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos. [14] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [13] mencionados anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. [15] La composición farmacéutica del punto [14] mencionado anteriormente, que se usa para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria. [16] La composición farmacéutica del punto [15] mencionado anteriormente, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino. [17] Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [13] mencionados anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad del mismo. [18] El método del punto [17] mencionado anteriormente, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino. [19] Uso de un compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [13] mencionados anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria. [20] El uso del punto [19] mencionado anteriormente, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino. [21] Un envase comercial que comprende un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, que comprende un compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [13] mencionados anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y una materia escrita que señale que el agente se puede o se debe usar para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el compuesto representado por la fórmula [I] mencionado anteriormente, no se limitan de manera particular las estructuras esféricas en la posición 8 y en la posición 9. El compuesto de la presente invención abarca todos los estereoisómeros en la posición 8 y en la posición 9.

En la presente especificación, el "grupo alquilo" es un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo n-nonilo, un grupo n-decilo, un grupo n-undecilo, un grupo n-dodecilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo seg-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo isopentilo, un grupo ter-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 2-hexilo, un grupo ter-octilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 1-adamantilo y similares, con preferencia dada a un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, etc . ) . En la presente especificación, el "grupo acilo" es un grupo formilo, un grupo acilo que tiene un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo acilo que tiene un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el grupo arilo es un grupo de hidrocarburo aromático monociclico-triciclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo fenilo, un grupo bifenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo, un grupo fenantrilo y similares. Los ejemplos del grupo acilo incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo, un grupo acriloilo, un grupo metacriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo isocrotonoilo, un grupo benzoilo, un grupo naftoilo y similares, con preferencia dada a un grupo acetilo y un grupo benzoilo. En la presente especificación, el "grupo acilo insustituido o sustituido" significa un grupo acilo insustituido (como se define anteriormente) o un grupo acilo sustituido. Los ejemplos del sustituyente incluye un halógeno (yodo, bromo, cloro, flúor) , un grupo alquilo (como se define anteriormente) , un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo sustituido con halógeno, un grupo alcoxi sustituido con halógeno y similares, con preferencia dada a un halógeno. Como se usa en la presente, el grupo alcoxi es un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo 1-metiletoxi, un grupo butoxi, un grupo 2-metilpropoxi, un grupo 1, 1-dimetiletoxi, un grupo pentoxi, un grupo 3-metilbutoxi, un grupo hexoxi, un grupo 4-metilpentoxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi y similares. El grupo alquilo sustituido con halógeno y el grupo alcoxi sustituido con halógeno son un grupo alquilo (como se define anteriormente) y un grupo alcoxi (como se define anteriormente) , que están cada uno sustituidos por uno o más halógenos plurales (como se define anteriormente) . En la presente especificación, el "grupo alquilo aril-sustituido, sustituido o insustituido" significa un grupo alquilo aril-sustituido, insustituido, o un grupo alquilo aril-sustituido, sustituido. El "grupo alquilo aril-sustituido" es un grupo alquilo (como se define anteriormente), sustituido por un grupo arilo (como se define anteriormente) , tal como un grupo fenilmetilo (grupo bencilo) , un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo (grupo trifilo) , un grupo feniletilo (grupo fenetilo) , un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 2-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo bifenilmetilo, un grupo naftilmetilo y similares, con preferencia dada a un grupo bencilo. Los ejemplos del sustituyente del grupo alquilo aril-sustituido incluyen un grupo alcoxi (como se define anteriormente) , un halógeno (como se define anteriormente) , un grupo alquilo (como se define anteriormente) , un grupo hidroxilo, un grupo alquilo halógeno-sustituido (como se define anteriormente) , un grupo alcoxi halógeno-sustituido (como se define anteriormente) , y similares, con preferencia dada a un halógeno. A menos que se especifique de otro modo, las posiciones y números de estos sustituyentes son opcionales y no se limitan de manera particular. Cuando se sustituyen por dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. En la presente especificación, el "grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido" significa un grupo alquiloxicarbonilo que tiene un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que está sustituido por un grupo arilo (como se define anteriormente). Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo tritiloxicarbonilo, un grupo difenilmetiloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo y similares, con preferencia dada a un grupo benciloxicarbonilo. En la presente especificación, el "grupo alquenilo" significa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un enlace insaturado (doble enlace). Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo alilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo ciclohexenilo y similares. Se prefiere un grupo alilo. En la presente especificación, el "grupo alquinilo" significa un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquinilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un enlace insaturado (triple enlace) . Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo propargilo y un grupo 1-pentinilo. En la presente especificación, el "grupo heterociclico aliciclico sustituido o insustituido" significa un grupo heterociclico aliciclico insustituido o un grupo heterociclico aliciclico sustituido. El "heterociclo aliciclico" es un monociclo libre de dobles enlaces conjugados en el número máximo, que se forma por la unión de átomos de carbono con al menos un heteroátomo tal como un átomo de oxigeno, átomo de nitrógeno, átomo de azufre y similar. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un anillo de pirrolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazolina, un anillo de pirazolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina y similares. Se prefiere un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina y un anillo de pirrolidina, y particularmente preferidos son un anillo de morfolina y un anillo de piperazina. Los ejemplos del sustituyente del grupo heterociclico aliciclico incluyen un grupo alquilo (como se define anteriormente) , un grupo arilo (como se define anteriormente) , un grupo carbonilo (por ejemplo, el grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido mencionado anteriormente) y similares . Ri y R2 son de manera preferente los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o insustituido o un grupo benciloxicarbonilo, o Ri y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterociclico aliciclico sustituido o insustituido. De manera más preferente, Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo halógeno-sustituido, o Ri y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de morfolina sustituido o insustituido, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o un anillo de pirrolidina (de manera preferente, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina) . Los ejemplos del sustituyente del grupo heterociclico aliciclico incluyen un grupo alquilo (como se define anteriormente) , un grupo arilo (como se define anteriormente) , un grupo carbonilo (como se define anteriormente) , y similares. Se prefiere un grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido, y más preferido es un grupo benciloxicarbonilo. R3 es de manera preferente un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo sustituido o insustituido o un grupo benciloxicarbonilo, de manera más preferente un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo. A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula [II] en donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran de manera preferente =0. R4 es de manera particularmente preferente un átomo de hidrogeno. R es preferentemente un grupo representado por la siguiente fórmula [III] 6R5 en donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y Re en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o insustituido.

Los ejemplos específicos de compuestos preferibles de la presente invención se muestran en las siguientes tablas; sin embargo, el compuesto de la presente invención no se limita a esto. La definición de cada símbolo en la presente especificación es como sigue . Me: grupo metilo, Et : grupo etilo, iPr: grupo isopropilo, nHex: grupo n-hexilo, Ac : grupo acetilo, Bzl: grupo bencilo, pCl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo cloro en la posición para, pBr-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo bromo en la posición para, pF-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo flúor en la posición para, pl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo yodo en la posición para, oCl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo cloro en la posición orto, mCl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo cloro en la posición meta, pCF3-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo trifluorometilo en la posición para, pOMe-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo metoxi en la posición para, Cbz; un grupo benciloxicarbonilo, pBr-Bz: un grupo benzoilo sustituido por un grupo bromo en la posición para, pMe-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo metilo en la posición para.

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Los compuestos particularmente preferibles son (1) 6, 9-epóxido de 9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (2) 6, 9-epóxido de des (3 ' -N-metil ) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (3) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (4) 6,9-epóxido de bis-des (3 ' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (5) 6,9-epóxido de bis-des (3'-N-metil) -bis- (3 ' -N-bencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (6) 6, 9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (7) 6,9-epóxido de des [12- (1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina-A, (8) 6,9-epóxido de des [12- (1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina-A, (9) 6,9-epóxido de des [12-( 1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (10) 6,9-epóxido de 12, 13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (11) 6,9-epóxido de des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A,- (12) 6, 9-epóxido de 4 ' ' , 13-0-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (13) 6, 9-epóxido de 2'-0-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (14) 6, 9-epóxido de des (3'-dimetilamino) -3 ' -morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (15) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de 2 ' -O-acetil-des (3-0- cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A, (16) 12,13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, (17) 6, 9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A. (18) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de 2 ' -O-acetil-des (3-0-cladinosil) -9-dihidro— 3-ceto-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morf olino-pseudoeritromicina-A, (19) 12,13-carbonato de 6,9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3 '-dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A. (20) 12 , 13 -carbonato de 6,9-epóxido de des ( 3 ' -N-met il ) -2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-pseudoer i t romicina-A, (21) 12 , 13 -carbonato de 6,9-epóxido de des (3' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro- 3 -ceto-pseudoerit romicina-A, (22) 12 , 13-carbonato de 6,9-epóxido de des(3-0-cladinosil) -9-dihidro-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A, (23) 12,13-isopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de des(3'-N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) - 9-dihidro-3-ceto-pseudoerit romicina-A, y (24) 6,9-epóxido de des ( 3 ' -N-met i 1 ) - 3 ' -N- ( p-clorobenci 1 ) -des ( 3-O-cladinosil) - 9 - di hidr o- 3 -ce t o -pseudoeritromicina-A. Además, los compuestos preferibles son 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A, 6, 9-epóxido de des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, y 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de des ( 3 ' -N-met il ) -3 ' -N-( p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A. El método de producción del compuesto de la presente invención no se limita de manera particular, y por ejemplo, se puede producir de acuerdo a los siguientes métodos y similares. Además, los ejemplos de la presente especificación muestran más concretamente los métodos de producción de compuestos preferibles de la presente invención. Aquellos expertos en la técnica pueden producir cualquier compuesto de la presente invención al referirse a las siguientes explicaciones generales y explicaciones especificas de los ejemplos, y al modificar apropiadamente o cambiar los materiales de inicio, condiciones de reacción, reactivos de reacción y similares, como sea necesario. Por ejemplo, de los compuestos representados por la fórmula [I] mencionada anteriormente, un compuesto donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la fórmula [II] mencionada anteriormente se puede producir de acuerdo a un método mostrado en el siguiente esquema de reacción.

EMA (ßritromicina A) EM201 E 701 Es decir, de acuerdo a las referencias (a) I. O. Kibwage, R. Busson, G. Janssen, J. Hoogmartens, H. Vanderhaeghe, Translactonization of Erythromycins, J. Org. Chem., 52, 990-996, 1987, (b) H.A. Kirst, J.A. Wind, J.W. Paschal, Synthesis of Ring-Constracted Derivatives of Erythromycin, J. Org. Chem. 52, 4359-4362, 1987, se trató eritromicina A con ácido acético glacial para dar 6, 9-hemicetal de 8, 9-anhidroeritromicina A (EM201). De manera sucesiva, el compuesto se calentó bajo reflujo en la presencia de carbonato de potasio en metanol para dar 6, 9-hemicetal de 8 , 9-anhidro-pseudoeritromicina A (EM701). Entonces, se realizó una hidrogenación catalítica usando óxido de platino y ácido difluoroacético en ácido acético para sintetizar 6,9-epóxido de 9-hidro-pseudoeritromicina A (EM900). Entonces, el compuesto se trató con yodo y acetato de sodio para dar 6, 9-epóxido de des ( 3 ' -N-metil) -9-dihidropseudoeritromicina A (EM901), que se trató adicionalmente con yodo y metóxido de sodio para dar 6, 9-epóxido de bis-des (3 ' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM903) . Usando el EM901 o EM903 mencionado anteriormente, se pueden sintetizar varios derivados, que son los compuestos de la presente invención, tal como 6,9-epóxido de des(3'-N-metil) -3 ' -N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM902) por varias alquilaciones, acilaciones y similares. Por otra parte, los compuestos representados por la fórmula [I] mencionado anteriormente, un compuesto en donde A y B en combinación muestran =0, o A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxilo se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo a un método mostrado en el siguiente esquema de reacción.

Para ser específicos, el 6, 9-epóx?do de 9-dihidropseudoeptromicma A (EM900) como un material de inicio se trata con cloruro de benciloxicarbonilo para dar 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -2' -0-3' -N-bis (benciloxicarbonil) -9-dihidro-pseudoeritromicma A (EM930), que entonces se trata con ácido clorhídrico en acetonitrilo para dar 6, 9-epóx?do de des (3' -N-metil) -2' -0-3' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladmosil) -9-d?h?dro-pseudoer?trom?cma A (EM931) . El EM931 mencionado anteriormente se somete a hidrogenación catalítica usando un catalizador de hidroxido de paladio para sintetizar 6,9-epóx?do de des (3-O-clad?nos?l) -des (3' -N-metil) -9-d?h?dro-pseudoeptromicma A (EM934). Se trata EM931 con trifosgeno en piridina para dar 12, 13-carbonato de 6,9-epóx?do de des(3'-N-metil-2' -0-3' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM936) , que entonces se oxida con un reactivo de Dess-Martin para dar 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido des (3' -N-metil) -2' -0-3' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-queto-pseudoeritromicina A (EM937), que se somete adicionalmente a hidrogenación catalítica usando un catalizador de hidróxido de paladio para sintetizar 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de (3-0-cladinosil) -des (3' -N-metil) -9-dihidro-3-queto-pseudoeritromicina A (EM938) . Usando el EM934, EM938 o similar, mencionados anteriormente, se realizan varias alquilaciones, acilaciones y similares para sintetizar varios derivados, que son los compuestos de la presente invención tal como 6,9-epóxido de des (3' -N-metil) -3' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM925) . Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable que se pueden formar por el compuesto de la presente invención incluyen sales de ácidos inorgánicos tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y similares, sales de ácidos orgánicos tal como succinato, fumarato, acetato, metanosulfonato, toluenosulfonato y similares, sales de metales alcalinos tal como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tal como sal de magnesio, sal de calcio y similares, sales de amonio tal como sal de amonio, sal de alquilamonio, etc., y similares . Además, también se abarcan en la presente invención solvatos del compuesto mencionado anteriormente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos del solvente incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo y similares. Puesto que el compuesto de la presente invención de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestran una acción antiinflamatoria superior en mamíferos incluyendo humanos tal como bovino, caballo, perro, ratón, gato y similares, se pueden usar de manera preferente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de las enfermedades aplicables incluyen enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y similares, enfermedades pulmonares obliterantes crónicas (COPD) , Bronquitis crónica, Enfermedad respiratoria, Fibrosis cistica, Panbronquiolitis difusa (DPB), Pneumonía, Fibrosis Pulmonar, Sinusitis, Bronquiectasis, Síndrome sinobronquial, pneumonia intersticial (Pneumonitis) , Otitis media oxidativa, Psoriasis, Polaquiuria, Cistitis intersticial y similares. Como el ingrediente activo del agente farmacéutico de la presente invención, se pueden usar una o más sustancias seleccionadas de los compuestos mencionados anteriormente y sales de los mismos asi como sus hidratos y solvatos. La ruta de administración del agente farmacéutico de la presente invención no se limita de manera particular, y el agente se puede administrar de manera oral o parenteral. Como el agente farmacéutico de la presente invención, la sustancia mencionada anteriormente se puede administrar directamente a pacientes. Sin embargo, de manera preferente, se debe administrar como una preparación en la forma de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo y un aditivo farmacológico y farmacéuticamente aceptable. Como el aditivo farmacológico y farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, se pueden usar un excipiente, desintegrante o ayuda desintegrante, aglutinante, agente de revestimiento, tinte, diluyente, base, solubilizador o ayuda solubilizadora, agente de isotonicidad, regulador de pH, estabilizador, propulsor, adhesivo y similares. Los ejemplos de una preparación adecuada para administración oral incluyen tableta, cápsula, polvo, granulo fino, liquido, jarabe y similares, y ejemplos de una preparación adecuada para administración parenteral incluyen inyección, fluido intravenoso, ungüento, crema, absorbedor percutáneo, gotas para ojos, gotas para oidos, inhalante, supositorio y similares. Sin embargo, la forma de la preparación no se limita a estos. Una preparación adecuada para administración oral puede contener, como un aditivo, por ejemplo excipiente tal como glucosa, lactosa, D-mannitol, almidón, celulosa cristalina y similares ; desintegrante o ayuda desintegrante tal como carboximetilcelulosa , almidón , carboximetilcelulosa calcica y similares ; aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa , polivinilpirrolidona, gelatina y similares; lubricante tal como estearato de magnesio, talco y similares; base tal como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol, gelatina, caolina, glicerol, agua purificada, grasa pura y similares . Una preparación adecuada para inyección o fluido intravenoso puede contener aditivos para preparación tal como solubilizador o ayuda solubilizadora capaz de constituir una inyección acuosa o una inyección que se va a disolver cuando está en uso (por ejemplo agua destilada para inyección, solución salina, propilenglicol y similares) ; agente de isotonicidad (por ejemplo, glucosa, cloruro de sodio, D-mannitol, glicerol y similares) ; regulador de pH (por ejemplo. , ácido inorgánico, ácido orgánico, base orgánica o inorgánica, etc. ) ; y similares . En tanto que la dosis del agente farmacéutico de la presente invención se debe variar de manera apropiada dependiendo de la clase de la enfermedad a la que se va a aplicar, obj eto de la profilaxis o tratamiento, condiciones de pacientes tal como edad, peso corporal , síntoma y similares , la dosis diaria para un adulto en general es de aproximadamente 0 . 05 - 500 mg del ingrediente activo por administración oral . En general, la dosis mencionada anteriormente se puede administrar en una a varias porciones por dia, o se puede administrar cada pocos dias. Cuando estén comprendidas dos más clases de los ingredientes activos, la cantidad total se ajusta para caer dentro de un intervalo.

E j emplos La presente invención se explica en más detalle en lo siguiente al referirse a ejemplos de sintesis de materiales de inicio, ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de formulación, que no se van a considerar como limitantes . Todas las publicaciones citadas a todo lo largo de la presente invención se incorporan en totalidad en la presente como referencia . A menos como se especifique de otro modo, los reactivos, aparatos y materiales que se van a usar en la presente invención están comercialmente disponibles .

Ej emplo 1 de Sintesis de Materiales de Inicio Sintesis de 6 , 9-emicetal de 6 , 9-anhidroeritromicina A ( EM201 ) EMA EM201 En la solución ( 710 . 0 mL) de EMA ( eritromicina A; 104.4 g, 16.90 mmol) en ácido acético glacial se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, y se adicionó lentamente una solución acuosa de NaHC03 para neutralizar la solución. La mezcla de reacción se extrajo con CHC13, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El fluido fino se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (99.30 g) . El producto crudo obtenido se disolvió en CHC13 (250 mL) , y la solución se recristalizó al adicionar hexano (50 mL) para dar EM201 (74.5 g, 71 %) como un polvo blanco. EM201 Rf=0.63 (CHCl3:MeOH:NH4OH ec=15:l:0:2) Ejemplo 2 de Sintesis de Material de Inicio Sintesis de 6, 9-hemicetal de 8 , 9-anhidropseudoeritromicina A (EM701) EM201 EM701 A una solución (150.0 mL) de EM201 (7.600 g, 10.60 mmol) en MeOH se adicionó K2C03 (1.400 g, 10.60 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en solución acuosa de NaC03. La mezcla de reacción se extrajo con CHC13, y la capa orgánica se secó sobre Na2S0. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (9.300 g) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=10:0.5: 0.01-10: 1:0.05) para dar EM701 (5.900 g , 78 % como un polvo blanco. EM701 Rf = 0.47 (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=15 : 1 : 0.2 ) Ejemplo 1 Sintesis de 5,9-epóxido de 9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM900) E 701 A ácido acético (AcOH; 7.000 mL) se adicionaron Pt02 (476.2 mg, 2.100 mmol) y CF2HCOOH (299.0 µl, 4.750 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a 5 atmósferas y temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó una solución (7.000 mL) de EM701 (1.000 g, 1.400 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a 5 atmósferas a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces, se adicionó CH2C02NH (7.000 g) , la mezcla se agitó y filtró, y el filtrado se concentró. La solución concentrada se extrajo con CHC13, y el extracto se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC^ y salmuera. La capa orgánica lavada se secó sobre Na2S04, y el residuo se filtró, el filtrado se concentró para dar un producto crudo (968.4 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=50: 1:0-30: 1:0: 0.2) para da EM900 (767.mg, 76 %) como un polvo blanco. EM900 Rf=0.53 (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=15 : 1 : 0.2 ) ; HR-MS m/z:718.4767 [M+H]+, calculado para C37H68NO?2:78.4742 [M+H] Ejemplo 2 Sintesis de 6,9-epóxido des (3' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM901) A una solución de EM900 (706.3 mg, 0.984 mmol) en metanol (MeOH) (9.840 mL) se adicionaron acetato de sodio (AcONa; 403.6 mg, 4.920 mmol), I2 (499.5 mg, 1.968 mmol) y solución saturada de NaHC03, y la mezcla se confirmó que es básica con un indicador universal se agitó a 50°C durante 20 minutos. Después de la agitación, se adicionó Na2S203 (400.0 mg) , y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CHC13. Después del lavado con una solución mezclada de salmuera y NH0H acuoso, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (700.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso =100:1:0.1-30:1:0.1) para dar EM901 (546.5 mg, 79 %) como un polvo blanco. EM901 Rf=9.53 (CHCl3MeOH:NH4OH acuoso=10 : 1 : 0.2 ) HR-MS m/z:704.4615[M+H]+, calculado para C36H66NO?2: 704.4585 [M+H] Ejemplo 3 Sintesis de 6,9-epóxido des (3' -N-metil) -3' -N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM902) A una solución (850 µl) de EM901 (60.00 mg, 0.0852 mmol) en CHC13 se adicionaron dnsopropiletilamina (?-Pr2Net; 74.00 µL, 0.426 mmol) y bromuro de bencilo (BnBr; 51.00 µl, 0.426 mmol) , y la mezcla se agitó ba o atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (10.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución acuosa saturada de y NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado concentró para dar un producto crudo (70.10 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=100: 1:0.1) para dar EM902 (62.30 mg, 92 %) como un polvo blanco. EM902 HR-MS m/z:794.5073 [M+H]+, calculado para C43H72NO?2: 744.5055 [M+H] Ejemplo 4 Síntesis de 6,9-epóx?do de bis-des (3' -N-metil) -9-d?hidro-pseudoeritromicma A (EM903) Una solución (15.80 mL) de Na (21.80 mg, 0.9480 mmol) en MeOH se enfrió a 0°C, se adicionaron (111.5 mg, 0.1580 mmol) e I2 (200.5 mg, 0.7900 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 0°C durante 40 minutos. Después de la agitación, se adicionó NaS203 (100.0 mg) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CHC13. Después del lavado con una solución mezclada de salmuera y NHOH acuoso, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (100.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=100: 1:0.1-10: 1:0.1) para dar EM901 (98.40 mg, 90 %) como un polvo blanco . EM903 Rf=9.53 (CHCl3MeOH:NH4OH acuoso=10 : 1 : 0.2 ) HR-MS m/z:690.4421 [M+H]+, calculado para C35H64NO?2: 690.4429 [M+H] Ejemplo 5 Sintesis de 6, 9-epóxido de bis-des ( 3' -N-metil) -bis (3' -N-bencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM904) Bajo atmósfera de Ar, una solución (590.0 µl) de EM903 (20.00 mg , 0.0290 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano se enfrió a 0°C, se adicionaron benzaldehido (3.100 µl, 0.0300 mmol), AcoH (2.500 µl, 0.0440 mmol) y NaBH (OAc)3 (9.300 mg, 0.044 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas. Después de la agitación se adicionaron benzaldehido (14.80 µl, 0.1430 mmol), AcOH (8.300 µl, 0.1460 mmol) y NaBH (OAc)3 (31.00 mg, 0.1460 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC0 (7.000 mL), y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (23.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea ( CHC13 : eOH : NH40H acuoso= l 00 : 1 : 0.1 -50:1:0.1) para dar EM904 (15.80 mg, 63 % ) como un polvo blanco . EM904 HR-MS m/z:870.5385 [M+H]+, calculado para C49H76NO?2: 870.5368 [M+H] Ejemplo 6 Sintesis de 6,9-epóxido de des ( 3-N-metil) -3' -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM905) A una solución de (280.9 µl) de EM901 (20.00 mg, 0.0280 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2Net (24.40 µl, 0.14 mmol) y p-CIBnBr (bromuro de p-clorobencilo: 28.80 mg, 0.1400 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S0203 (7.000 mL) y la mezcla se extrajo con NHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (24.10 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH:NH4OH acuoso=100 : 1 : 0.1) para dar EM905 (21.60 mg, 93 %) como un polvo blanco. EM905 Rf=0.59 (CHCl3MeOH:NH4OH acuoso 30:1:0.2) HR-MS m/z:828.4657 [M+H]+, calculado para C43H71NO12CI: 828.4665 [M+H] Ejemplo 7 Sintesis de 6, 9-epóxido de des [12- ( 1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A (EM906) Bajo atmósfera de N2, una solución (14.00 mL) de EM900 (301.4 mg, 0.420 mmol) en CH2C1 se enfrió a 0°C, se adicionó Pb (OAc)4 (300.0 mg, 0.6720 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (25.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (305.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=100 : 1 : 0.1-50 : 1 : 0.1) para dar EM906 (154.7 mg, 56 %) como un polvo blanco. EM906 HR-MS m/z:658.4172 [M+H] calculado para C3H60 O11: 658.4166 [M+H] Ejemplo 8 Sintesis de 6, 9-epóxido de des [ 12- ( 1-hidroxipropil) -9-dihidro- 12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A (EM907) Bajo atmósfera de N2, una solución (1.100 mL) de EM906 (147.6 mg, 0.2250 mmol) en EtOH se enfrió a 0°C, se adicionó NH20H'HC1 (48-00 mg, 0.6750 mmol), piridina (1.1 mL, 13.60 mmol) se adicionó gota a gota, y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Después del a agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (5 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (162.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCI3 :Me0H: NH40H acuoso 30:1:0.1-10:1:0.1) para dar EM907 (140.4 mg, 93 % ) como un polvo blanco. EM907 HR-MS m/z:673.4256[M+H]+, calculado para C34H61N2O11: 673.4275 [M+H] Ejemplo 9 Síntesis de 6,9-epóx?do de des ( 12- ( 1-h?droxipropil) ] -9-dihidro-pseidoeritromicina A (EM908) Bajo atmósfera de N2, una solución (3.00 mL) de EM906 (39.00 mg, 0.0593 mmol) en MeOH se enfrió a -78°C, se adicionó NaBH4 (22.40 mg, 0.5930 mmol), y la mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Después de la agitación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con CHC13, salmuera (30.00 mL) se adicionó, y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con agua, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (40.30 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=30 : 1 : 0.1-10 : 1 : 0.1 ) para dar EM908 (30.80 mg, 79 %) como un polvo blanco. EM908 HR-MS m/ z : 660 . 4319 [M+H ] +, calculado para C34H62NOn : 660 . 4323 [M+H ] Ejemplo 10 Sintesis de 6, 9-epóxido de 12 , 13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM909) Bajo atmósfera de N2, a una solución (1.500 mL) de EM900 (106.8 mg, 0.1490 mmol) en CH2C12 se adicionó sulfato de Martin (250.0 mg, 0.3720 mmol), y la mezcla se agitó durante 1.0 horas. Después de la agitación, se adicionó sulfato de Martin (50.00 mg, 0.0740 mmol), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Después déla agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (5.000 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo 110.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso:40: 1:0.1-10: 1:0.1) para dar EM908 (34.60 mg, 33 %) como un polvo blanco. EM909 HR-MS m/z:700.4655 [M+H]+, calculado para C37H6eNO?? : 700.4636 [M+H] Ejemplo 11 Sintesis de 6,8-epóx?do de des ( 3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM910) A una solución (1.390 mL) de EM900 (100.0 mg, 0.1390 mmol) en MeOH se adicionó CSA (ácido canforsulfónico : 48.60 mg, 0.2090 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de aHC03 (10.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (99.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=50 : 1 : 0.1-10 : 1 : 0.1 ) para dar EM910 (18.70 mg, 74 %) como un polvo blanco. EM910 HR-MS m/ z : 560 . 3813 [M+H] +, calculado para C29H54N09 : 560 . 3799 [M+H] Ejemplo 12 Síntesis de 6, 9-epóx?do de 4 ' ' , 13-0-d?acet?l-9-d?h?dro-pesudoeptromicina A (EM911) Bajo atmósfera de N , a una solución (1.390 mL) de EM900 (100.0 mg, 0.1390 mmol) en piridina se adicionó DMAP (4-(N, N-dimetilammo) pipdina : 1.698 mg, 0.0138 mmol) y Ac20 (78.69 µl, 0.8340 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionaron DMAP (1.698 mg, 0.0139 mmol) y Ac20 (78.69 µl, 0.8340 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución de acido cítrico al 10 % (10.00 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt. Después del lavado con solución saturada de NaHC03, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (120.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=50 : 1 : 0.1) para dar un producto resultante (116.0 mg) como un polvo blanco. Una solución (1.390 mL) de este producto resultante (116.0 mg) en MeOH se agitó a 50°C durante 12 horas. Después de la agitación, la solución se concentró para dar un producto crudo (117.1 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=50 : 1 : 0.1-10 : 1 : 0.1) para dar EM911 (104.5 mg, 94 %) como un polvo blanco. EM911 NRMS m/z:802.4973 [M+H]+, Calculado para C4?H72NO?4 : 802.4953 [M+H] Ejemplo 13 Sintesis de 6, 9-epóxido de bis-des (3' -N-metil-3' -N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM912) Bajo atmósfera de Ar, una solución (580.0 µl) de EM903 (20.00 mg, 0.0290 mmol) en 1, 2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se adicionaron benzaldehido (3,100 µl, 0.0300 mmol), AcOH (2.500 µl, 0.0440 mmol) y NaBH(Oac)3 (9.300 mg, 0.0440 mmol), y la mezcla se agito a 0°C durante 2.5 horas. Después de la agitación, se adicionaron benzaldehido (14.80 µl, 0.1430 mmol), AcOH (8.300 µl, 0.1460 mmol) y NaBH(OAc)3 (31.00 mg, 0.1460 mmol), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (7.000 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (23.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH, NHOH acuoso=100: 1:0.1-50: 1:0.1) para dar EM912 (6.900 mg, 31 %) como un polvo blanco. EM912 HR-MS m/z:780.4900[M+H]+, Calculado para C42H70NO?2; 780.4898 [M+H] Ejemplo 14 Síntesis de 6, 9-epóx?do 2' -O-Acet?l-9-d?h?dro-pseudoeritromicina A (EM913) Baj o atmósfera de N2 , a una solución ( 8 . 950 mL) de EM900 ( 641 . 9 mg , 0 . 8950 mml ) en acetona se adicionó Ac20 (506.7 µl, 5.370 mmol), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHCÜ3 (100.0 ml), y la mezcla se extrajo con CHC13. Después de lavado con solución saturada de NaHC03, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (670.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 :MeOH: NHOH acuoso=50:l:0.1-20:1:0.1) para dar EM913 (602.3 mg, 89 %) como un polvo blanco. EM913 HR-MS m/z: 760.4879 [M+H] +, calculado para C39H70NO13: 760.4847 [M+H]+ Ejemplo 15 Sintesis de 6, 9-epóx?do des (3' -dimetilamino) -3' -morfolino-dihidro-pseudoeritromicina A (EM914) Bajo atmósfera de Ar una solución (7.00 mL) de EM903 (14.20 mg, 0.0350 mmol) en CH3CN se adicionaron i-Pr2NEt (61.00 µl, 0.3500 mmol) y bis (bromoetil) éter (44.00 µl, 0.3500 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 20 horas. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2Net (61.00 µl, 0.3500 mmol) y bis ( 2 -bromoetil ) éter (44.00 µl, 0.3500 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. Después del a agitación, se adicionó solución saturada de Na2S0203 (7.000 mL ) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (36.50 mg ) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC12 : MeOH: NH4OH acuoso= l 00 : 1 : 1 : 0.1 -30 : 1 : 0.1 ) para dar EM914 (23.60 mg, 89 %) como un polvo blanco. EM914 Rf=0.44 (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso=30 : 1 : 0 : 2 ) HR-MS m/z 760.4885 [M+H], calculado para C39H70NOi3 : 760.4847 [M+H] Ejemplo 16 Sintesis de 6,9-epóxido de 2' -O-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM915) A EM913 (104.5 mg, 0.1380 mmol) se adicionó HCl 1.0 N acuoso (1.380 mL ) , y la mezcla se agitó durante 5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada sobre NaHC03 (20.00 mL ) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (91.10 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea ( CHCl3MeOH : NH4OH acuoso = 50:1:0.1-20:1:0.1) para dar EM915 (37.60 mg, 46 %) como un polvo blanco EM915 HR-MS m/z:602.3899 [M+H]+, calculado para C31H56NO?0 : 602.3904 [M+H] Ejemplo 17 Síntesis de 12, 13-carbonato de 6, 9-epóx?do de 2'-0-acet?l-des (3-O-clad?nos?l) -9-d?h?dro-pseudoer?trom?c?na A (EM916) Bajo atmósfera de N2, una solución de (1.100 mL) de EM915 (32.90 mg, 0.0547 mmol) en CH2C12 se enfrió a -78°C, se adicionó piridma (79.10 µl, 0.6560 mmol), una solución (2.200 mL) de trifosgeno (32.30 mg, 0.1090 mmol) en CH2Cl2se adicionó gota a gota, y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas.

Después de la agitación, se adicionó pipdina (106.2 µl, 1.312 mmol), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NH4C1 (15.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CH2C12. Después del lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (35.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso = 50:1:0.1-10:1:0.1) para dar EM916 (25.00 mg, 73 %) como un polvo blanco. EM916 HR-MS m/ z : 628 . 3697 [ M+H ] + , Cal culado para C32H54NOn : 628 . 3697 [M+H ] Ej emplo 18 Sintesis de 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de 2'-0-acetil-des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-queto-pseudoeritromicina A (EM917) EM916 EM917 Bajo atmósfera de N2, a una solución (782.0 µl) de EM916 (24.50 mg, 0.391 mmol) en CH2C12 se adicionó periodinano de Dess-martin (165.8 mg, 0.3910 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó periodinano de Des-Martin (165.8 mg, 0.3910 mmol), y la mezcla se agitó durante 41 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S03 (15.00 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc. Después del lavado con solución saturada de Na2SÜ3, solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (31.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCI3 : MeOH : NH4OH acuoso = 50:1:0.1) para dar EM917 19.50 mg, 80 %) como un polvo blanco. EM917 MS m/z: 626 [M+H]+ Ejemplo 19 Sintesis de 12, 13-carbonato de 6, 9-epóx?do de des (3-0-cladinosil) -9-dihido-3-queto-pseudoeritrom?cina A (EM918) Una solución (225.0 µl) de EM917 (14.10 mg, 0.0225 mmol) en MeOH se calentó a 50°C, y la mezcla se agitó durante 30 horas. Después de la agitación, la mezcla se concentró para dar un producto crudo. (14.20 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso = 30:1:0.1) para dar EM918 (12.20 mg, 92 %) como un polvo blanco. EM918 HR-MS m/ z : 584 . 3452 [M+H ] + , calculado para C30H5oNO?0 : 584 . 3435 [M+H ] Ejemplo 20 Sintesis de 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -9-dihidro-3' -N- (p-trifluorometilbencil) -pseudoeritromicina A (EM919) Bajo atmósfera de N2, a una solución (520.0 µl) de EM901 (36.70 mg, 0.0522 mmol) en CHC13 se adicionó i-Pr2NEt (45.50 µl; 0.2610 mmol) y p-CF3BnBr (bromuro de p-trifluorometilbencilo : 62.40 mg, 0.2610 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2NEt (45.50 µl, 0.2610 mmol) y p-CF3BnBr (62.40 mg, 0.2610 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada Na2S2?3 (10.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (50.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso = 100:1:0.1) para dar EM919 (33.30 mg, 74 %) como un polvo blanco.

EM919 HR-MS m/z:862.4966 [M+H]+, calculado para C44H7?NO?2F3 : 862.492? [M+H] EM19 Ejemplo 21 Sintesis de 6,2-epóxido de des (3' -N-metil) -3' -N- (p-bromobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM920) Bajo atmósfera de N2, a una solución (574.0 µl) de EM901 (40.40 mg, 0.0574 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2Net (50.00 µl, 0.2870 mmol) y p-BrBnBr (bromuro de p-bromobencilo : 71.70 mg, 0.2870 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2Net (50.00 µl, 0.2870 mmol) y p-BrBnBr (71.70 mg, 0.2870 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (50.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (53.00 mg) . El producto crudo obtenido se preparó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 :MeOH :NH4OH acuoso = 100:1:0.1) para dar EM920 (33.30 mg, 67 %) como un polvo blanco. EM920 HR-MS m/z: 872.41458 [M+H]+, calculado para C43H7?NO?2Br:872.4160 [M+H] Ejemplo 22 Síntesis de 6,9-epóx?do de des (3' -N-metil) -3' -N- (p-fluorobencil) -9-d?h?dro-pseudoeritrom?c?na A (EM921) Bajo atmósfera de N2, a una solución (607.0 µl) de EM901 (42.70 mg, 0.0607 mmol) en CHC13 se adicionaron ?-Pr2Net (53.00 µl, 0.3040 mmol) y p-FBnBr (bromuro de p-fluorobencilo: 37.90 µl, 0.3040 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, Después de la agitación, se adicionaron ?-Pr2Net (53.00 µl, 0.3040 mmol) y p-FBnBr (37.90 µl, 0.3040 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (40.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S0 . El residuo se filtró, y el filtro se concentró para dar un producto crudo (50.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH: NH4OH acuoso = 100:1:0.1) para dar EM921 (42.40 mg, 86 %) como un polvo blanco. EM921 HR-MS m/ z : 812 . 4 985 [M+H ] +, calculado para C43H7?FNO?2 : 812 . 4960 [M+H] Ejemplo 23 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -N-metil) -3' -N- (o-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM922) Bajo atmósfera de N2/ a una solución (597.0 µl) de EM901 (42.00 mg, 0.597 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2Net (77.50 µl, 0.8960 mmol) y o-CIBnBr (104.0 µl, 0.5970 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.

Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2Net (38.80 µl, 0.2990 mmol) y o-CIBnBr (52.00 µl, 0.2990 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (40.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (50.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 :MeOH: NH4OH acuoso = 100:1:0.1) para dar EM922 (48.60 mg, 98 %) como un polvo blanco. EM922 HR-MS m/z: 828.4646 [M+H]+, calculado para C43H71ClNO?2 : 828.4665 [M+H] Ejemplo 24 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -N-metil) -3' -N- (m-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM923) Bajo atmósfera de N2, a una solución (634.0 µl) de EM901 (44.60 mg , 0.0634 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2Net (55.20 µl, 0.3170 mmol) y m-ClBnBr (41.60 µl, 0.3170 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2NEt (55.20 µl, 0.3170 mmol) y m-ClBnBr (41.60 µl, 0.3170 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S0203 (40.00 mL), y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (55.00 mg ) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCI3 : MeOH:NH4OH acuoso = 100:1:0.1) para dar EM923 (45.10 mg, 86 %) como un polvo blanco. EM923 HR-MS m/ z : 828 . 4 689 [M+H ] + , calculado para C43H7?ClNO?2 : 828 . 4 665 [M+H ] Ejemplo 25 Sintesis de 6, 9-epoxi des (3' -N-metil ) -9-dihidro-3' N (yodobencil) -pseudoerutromicina (EM924 ) Bajo atmósfera N2 a una solución (580.0 µl) de EM901 (40.80 mg, 0.0580 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2NEt (50.50 µl . 0.2900 mmol) y p-IBnBr (bromuro de . p-yodobencilo : 86.10 mg, 0.02900 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación se adicionaron i-Pr2NEt (50.50 µl . 0.2900 mmol) y p-IBnBr (86.10 mg, 0.2900 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada Na2S203 (40.00 mL) , la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de CH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (55.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100 : 1 : 0.1 ) para dar EM924 (48.20 mg, 90 %) como un polvo blanco.

EM924 HR-MS m/z: 920.4011 [M+H]+, calculado para C3H71NO?21 : 920.4021 [M+H] Ejemplo 26 Síntesis de 6, 9-epóx?do des (3' -N-metil) -3' -N- (p— clorobencil) — e (3-O-cladmos?l) -9-d?h?dro-pseudoer?trom?c?na A (EM925) EM934 EM925 Bajo atmósfera de N2 a una solución (689.0 µl) de EM934 (37.60 mg, 0.0689 mmol) obtenida en el Ejemplo 35 mencionada anteriormente en CHC13 se adicionaron ?-Pr2NEt (120.0 µl, 0.6890 mmol) y p-CIBnBr (141.6 mg, 0.6890 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (40.00 mL) y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada NH4CI y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (50.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCI3 : MeOH :NH4OH ac=100:l:0.1) para dar EM925 (33.00 mg, 72 %) como un polvo blanco. EM925 HR-MS m/z:670.3705[M+H]+, calculado para C35H57C1N09: 670.3722 [M+H] Ejemplo 27 Sintesis de 6,9-epóxido des (3-O-cladinosil) -des (3' -dimetilamino) -3' -morfolino—9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM926) A una solución (937.0 µl) de EM914 (71.20 mg, 0.0937 mmol) en CH3CN se adicionó HCl acuoso 1.0 N (937.0 µl) , y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (50.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre NaS04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (60.00 mg) .

El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH : NH4OH ac=50:l:0.1-30:1:0.1) para dar EM926 (25.30 mg, 44 %) como un polvo blanco. EM926 HR-MS m/ z : 602 . 3884 [ M+H ] +, calculado para C3?H56NO?0 : 602 . 3904 [M+H ] Ejemplo 28 Sintesis de 6, 9-epóxido 2' O— (p-bromobenzoil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM927) Bajo atmósfera N2, a una solución (4.200 mL) de EM900 (100.8 mg, 0.1400 mmol) en CH3CN se adicionaron Et3N (58.30 µl, 0.4200 mmol) y p-BrBzCl (cloruro de p-bromobenzoilo : 30.70 mg, 0.1400 mmol), y la mezcla se agitó durante 1.0 horas. Después de la agitación, se adicionó solución acuosa NH3 (6.000 mL) , y la mezcla se concentró para dar un producto crudo (126.0 mg) . El producto crudo obtenido separado se purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl)3:MeOH:NR4OH ac=50 : 1: 0.1-30 : 1 : 0.1) para dar EM927 (107.4 mg, 85 %) como un polvo blanco EM927 HR-MS m/z: 900.4091 [M+H]+, calculado para C44H7?NO?3Br : 900.4109[N+H] Ejemplo 29 Sintesis de 6, 9—epóxido bis—des (3' -N-metil) -3' -N- (p-clorobencil ) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM928) Bajo atmósfera N2, una solución (1.440 mL) de EM903 (49.60 mg, 0.0719 mmol) en 1, 2—dicloroetano se enfrió a 0°C, se adicionaron p-clorobenzaldehido (10.60 mg, 0.0755 mmol), AcOH (6.180 µl, 0.1080 mmol) y NaBH(OAc)3 (22.90 mg, 0.1080 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas, se calentó a temperatura ambiente se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó una solución saturada NaHC03 (50.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada en NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (62.00 mg) .

El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH: NH4OH ac=100:l:0.1-10:1:0.1) para dar EM928 (32.30 mg, 55 %) como un polvo blanco. EM928 HR-MS m/z:814.4515[M+H]+, calculado para C42H69ClNO?2 : 814.4508 [M+H] Ejemplo 30 Sintesis de 6, 9-epóxido des (3' -N-metil) -3'—N-propargil-9—dihidro-pseudoeritromicina A (EM929) A una solución (12.67 mL) de EM900 (909.3 mg, 1.267 mmol) en MeOH se adicionaron AcONa (519.7 mg, 6.335 mmol), I2 (643.2 mg, 2.534 mmol) y solución saturada de NaHC03, y la mezcla se confirmó que es básica usando indicador universal y agitando a 50°C durante 20 minutos. Después de la agitación, se adicionó Na2S2Ü3 (400.0 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución mezclada en salmuera y NH4OH, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo. Bajo atmósfera de N , se adicionaron i-Pr2NEt (1.100 mL, 6.335 mmol) y 3-bromopropino (471.9 µl, 6.335 mmol) a una solución (12.67 mL ) del producto crudo obtenido (892.0 mg, 1.267 mmol) en CHC13, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2NEt (1.100 mL, 6.335 mmol) y 3 -bromopropino (471.9 µl, 6.335 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente dura 12 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (200.0 mL ) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S0 . El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (940.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = l 00 : 1 : 0.1 ) para dar EM929 (600.1 mg, 64 %) como un polvo blanco. EM929 HR-MS m/z:742.4730 [M+H]+, calculado para C39H68NO?2 : 742.4742 [M+H] Ejemplo 31 Sintesis de 6,9-epóxido des (3' -N-metil) -2' -0-3' -N-bis (benciloxicarbonil) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM930) A una solución (69.80 mL) de EM900 (5.004 g, 6.975 mmol) en EtOAc se adicionó NaHC03 (8.790 g, 104.6 mmol), CbzCl (cloruro de benciloxicarbonilo: 14.93 mL, 104.6 mmol) gota a gota, y la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó Et3N, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (7.000 g) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCI3 : eOH: NH40H ac=50:l:0.1) para dar EM930 (6.365 g, 94 %) como un polvo blanco. EM930 HR-MS m/z: 994.5170 [M+Na]+, calculado para C52H77NO?6Na: 994.5140[M+Na] Ejemplo 32 Síntesis de 6, 9-epóx?do des ( 3' -N-metil) -2' 0-3' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladmos?l) -9-d?h?dro-pseudoeritromicma A (EM931) A una solución (104.6 mL) de EM930 (5.081 g, 5.230 mmol) en CH3CN se adicionó HCl acuoso 1.0 N (52.30 mL) , y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (400.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (4.312 g) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : eOH:NH4OH ac=50: 1:0.1) para dar EM931 (4.028 g, 95 %) como un polvo blanco. EM931 HR-MS m/z:814.4384 [M+H]+, calculado para C44H64NO?3: 814.4378[M+H] Ejemplo 33 Sintesis de 12 , 13-carbonato de 6, 9-epóxido 2'-0-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3' -dimetilamino) -3' -morfolino—pseudoeritromicina A (EM932) Bajo atmósfera de N2, a una solución (4.560 mL) de EM948 (152.5 mg, 0.228 mmol) obtenido en el Ejemplo 48 mencionado más adelante CH2C12 se adicionó periodinano Dess-Martin (165.8 mg, 0.391 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada Na2S2Ü3 (50.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada de Na2S2?3, solución saturada NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (160.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:l:01) para dar EM932 (151.1 mg, 90 %) como un polvo blanco, EM932 HR-MS m/z : 668.3642 [M+H] +, calculado para C34H54NO?2 : 668.3646 [M+H] Ejemplo 34 Sintesis de 6, 9-epóxido des (3' -N-metil) -3' -N-etil-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM933) Bajo atmósfera de N2, a una solución (586.0 µl) de EM901 (41.20 mg , 0.0586 mmol) en CH3CN se adicionaron i-Pr2NEt (102.1 µl, 0.5860 mmol) y bromoetano (43.70 µl, 0.5860 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de la agitación, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 134 horas. Adicionalmente, se adicionaron i-Pr2NEt (102.1 µl, 0.5860 mmol) y bromoetano (43.70 µl, 0.5860 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 14 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S2?3 (40.00 ml), y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (50.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea ( CHCI3 : MeOH : NH4OH ac = 100:1:0.1) para dar EM933 (42.40 mg , 86 %) como un polvo blanco. EM933 HR-MS m/z: 732.4911 [M + H]+, calculado para C38H70NO?2: 732.4898 [M+H] E j emplo 35 Sintesis de 6,9-epóxido de des ( 3 -O-cladinos i 1 ) -des ( 3 ' - N-me t il ) - 9-dihidro-pseudoer i t romicina A (EM934) Bajo atmósfera de N2, a EM931 (108.4 mg, 0.1330 mmol) se adicionaron Pd(OH)2 (21.70 mg) y EtOH (2.660 mL), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (150.1 mg ) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea ( CHC13 : MeOH : NH4OH ac = 30:1:0.1-10:1:0.1) para dar EM934 (70.30 mg, 97 %) como un polvo blanco. EM934 HR-MS m/z: 546.3622 [M+H]+, calculado para C24H54N09 546.3642 [M+H] Ejemplo 36 Sintesis de 12 , 13-carbonato de 6,9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina A (EM935) Una solución (6.280 mL) de EM932 (104.6 mg, 0.157 mmol) en MeOH se calentó a 50°C y se agitó durante 68 horas. Después de la agitación, la mezcla se concentró para dar un producto crudo (101.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 100:1:0.1) para dar EM935 (98.00 mg, 100 %) como un polvo blanco. EM935 HR-MS m/z: 626.3533 [M+H]+, calculado para C32H52NOn: 626.3540 [M+H] Ejemplo 37 Sintesis de 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil¡ 2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-O-cladinos?l) -9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM936) Bajo atmósfera de N2, una solución (49.80 mL) de EM931 (2.027 g, 2.492 mmol) en CH2C1 se enfrió a -78°C, se adicionó piridina (2.420 mL, 29.90 mmol), una solución (99.70 mL) de trifósgeno (1.479 g, 4.984 mmol) en CH2C12 se adicionó gota a gota, y la mezcla se calentó de -78 °C a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NH4C1 (400.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CH2C12. Después del lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (1.900 g) . El producto crudo obtenido se separó y se purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH:NH4OH ac = 100:1:0.1) para dar EM936 (1.882 g, 90 %) como un polvo blanco. EM936 HR-MS m/z: 862.4000 [M+Na]+, calculado para C45H6?NO?4Na : 862.3990 [M+Na] Ejemplo 38 Sintesis de 12 , 13-carbonato de 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) 2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-O-cladinosil) --9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A (EM937) Bajo atmósfera de N2, a una solución (40.80 mL) de EM936 (1.718 g, 2.047 mmol) en CH2C12 se adicionó periodinano de Dess-Martin (4.343 g, 10.24 mmol), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (300.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NaHCÜ3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (1.700 g) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH: NH40H ac = 50:1:0.1) para dar EM937 (1.668 g, 97 %) como un polvo blanco. EM937 HR-MS m/z: 838.4012 [M+H]+, calculado para C45H60NO14: 838.4014 [M+H] Ejemplo 39 Sintesis de 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3 ' -N-metil) -pseudoeritromicina A (EM938) Bajo atmósfera de N2, a EM937 (1.461 g, 1.745 mmol) se adicionaron Pd(0H)2 (292.2 mg) y EtOH (34.90 mL) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la agitación, se adicionó Pd(OH)2 (292.2 mg) bajo atmósfera de N , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Adicionalmente, después de la agitación, se adicionó Pd(OH)2 (146.1 mg) bajo atmósfera de N2, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (1.302 g) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 50:1:0.1-30:1:0.1) para dar EM938 (967.3 mg, 97 %) como un polvo blanco. EM938 HR-MS m/z: 570.3307 [M+H]+, calculado para C29H48NO?0: 570.327S [M+H] Ejemplo 40 Síntesis de 12 , 13-carbonato de 6,9-epóx?do de des (3 ' -N-metil) 3 ' -N- (p-clorobencil ) -des (3-O-clad?nos?l) -9-d?h?dro-3-ceto-pseudoeritromicina A (EM939) A una solución (5.330 mL) de EM938 (303.4 mg, 0.533 mmol) en CHC13 se adicionaron ?-Pr2NEt (928.4 µl, 5.330 mmol) y p-CIBnBr (1.095 g, 5.330 mmol), y la mezcla se agitó ba o atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (50.00 ml), y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada de Na S203, solución saturada de NH4CI y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (350.1 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 100:1:0.1) para dar EM939 (342.5 mg, 93 %) como un polvo blanco. EM939 HR-MS m/ z : 694 . 3353 [M+H ] +, calculado para C36H53NO?oCl : 694 . 3358 [M+H] Ej emplo 41 Sintesis de 6 , 9-epóxido de 9-dihidro-des ( 3 ' -N-metil ) -3 ' -N-i-propil-pseudoeritromicina A ( EM940 ) Bajo atmósfera de N2, a una solución (564.0 µl) de EM901 (39.70 mg, 0.0564 mmol) en CH3CN se adicionaron i-Pr2NEt (98.20 µl, 0.5840 mmol) e i-Prl (2-yodopropano : 56.30 µl, 0.5640 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 134 horas. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2NEt (98.20 µl, 0.5840 mmol) e i-Prl (56.30 µl, 0.5640 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 26.5 horas. Adicionalmente, se adicionaron i-Pr2NEt (196.4 µl, 1.128 mmol) e i-Prl (112.6 µl, 1.128 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 97.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (30.00 ml), y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2SÜ3, solución saturada de NH4CI y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (50.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 100:1:0.1-50:1:0.1) para dar EM940 (16.10 mg, 38 %) como un polvo blanco. EM940 HR-MS m/ z : 746 . 5043 [M+H ] +, calculado para C39H72NO?2 : 746 . 5055 [M+H] Ejemplo 42 Síntesis de 6,9-epóxido de des (3-O-clad?nosil) -9-dihidro-bis-des (3 ' -N-metil) -pseudoeritromicina A (EM941) Una solución (161.1 mL) de Na (222.2 mg, 9.666 mmol) en MeOH se enfrió a 0°C, se adicionaron EM934 (878.6 mg, 1.611 mmol) e I2 (2.044 g, 8.055 mmol) ba o atmósfera de N2, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó Na2S203 (6.000 g) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución mezclada de salmuera y NH4OH, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtro, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (870.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 30:1:0.1-10:1:0.1) para dar EM941 (549.7 mg, 64 %) como un polvo blanco. EM941 HR-MS m/z: 532.3509 [M+H]+, calculado para C27H5oN09: 532.3486 [M+H] Ejemplo 43 Síntesis de 12, 13-?soprop?l?deno-acetal de 6,9-epóx?do de des (3'-N-met?l) -2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladinosil) -9-d?h?dro-pseudoer?trom?cma A (EM942) A una solución (8.434 mL) de EM931 (686.5 mg, 0.843 mmol) en DMF (dimetilformamida) se adicionaron PPTS (p-toluenosulfonato de piridmio: 2.120 g, 8.434 mmol), Me2C (OMe)2 (dimetil-acetal de acetona: 5.497 mL, 44.70 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 21 horas.

Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHCÜ3 (100.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC1. Después del lavado con H20, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, el residuo se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se disolvió en hexano:AcOEt=l: 1, y la solución se lavó con H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (700.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 100:1:0.1) para dar EM942 (697.6 mg, 97 %) como un polvo blanco. EM942 HR-MS m/z: 876.4503 [M+Na]+, calculado para C4H67NO?3Na : 876.4510 [M+Na] Ejemplo 44 Sintesis de 12 , 13-isopropilideno-acetal de 6, 9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A (EM943) EM942 EM943 Bajo atmósfera de N2, a una solución (11.30 mL) de EM942 (482.6 mg, 0.565 mmol) en CH2C12 se adicionó periodinano de Dess-Martin (479.3 mg, 1.130 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (100.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (1.700 g) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH: NH4OH ac = 100:1:0.1) para dar EM943 (480.0 mg, 100 %) como un polvo blanco. EM943 HR-MS m/z: 874.4383 [M+Na]+, calculado para C7H65NO?3Na : 874.4354 [M+Na] Ejemplo 45 Sintesis de 12, 13-isopropilideno-acetal de 6, 9-epóxido de des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3 ' -N-metil) -pseudoeritromicina A (EM944) Bajo atmósfera de N2, a EM943 (406.8 mg, 0.478 mmol) se adicionaron Pd(OH)2 (81.4 mg) y EtOH (9.56 mL) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (300.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 50:1:0.1-10:1:0.1) para dar EM944 (275.6 mg, 99 %) como un polvo blanco. EM944 HR-MS m/z: 584.3795 [M+H]+, calculado para C31H54N09: 584.3799 [M+H] Ejemplo 46 Sintesis de 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina A (EM946) Bajo atmósfera de N2, una solución (8.620 mL) de EM926 (259.3 mg, 0.431 mmol) en CH2C12 se enfrió a -78°C, se adicionó piridina (418.3 µl, 5.172 mmol), una solución (17.24 mL) de trifósgeno (255.8 mg, 0.862 mmol) en CH2C12 se adicionó gota a gota, y la mezcla se calentó de -78°C a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NH4C1 (100.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CH2C12. Después del lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (285.3 mg) . El producto crudo obtenido se separó y se purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH : NH40H ac = 100:1:0.1-50:1:0.1) para dar EM946 (265.7 mg, 98 %) como un polvo blanco. EM946 HR-MS m/z: 628.3669 [M+H]+, calculado para C32H54NO??: 628.3697 [M+H] Ejemplo 47 Sintesis de 12, 13-isopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A (EM947) A una solución ( 3 . 960 mL ) de EM943 ( 230 . 9 mg, 0 . 396 mmol ) en CHC13 se adicionaron i-Pr2NEt ( 689 . 8 µl , 3 . 960 mmol ) y p-CIBnBr (813.7 mg, 3.960 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (30.00 ml) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (279.1 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac = 100:1:0.1-50:1:0.1) para dar EM947 (250.0 mg, 89 %) como un polvo blanco . EM947 HR-MS m/z: 708.3847 [M+H]+, calculado para C38H59NOgCl : 708.3878 [M+H] Ejemplo 48 Sintesis de 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de 2'-0-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina A (EM948) Bajo atmósfera de N2, a una solución (3.340 mL) de EM946 (209.7 mg, 0.334 mmol) en acetona se adicionó Ac20 (189.0 µl, 2.004 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Adicionalmente, después de la agitación, se adicionó Ac20 (189.0 µl, 2.004 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (100.0 mL) , la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (210.1 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:l:0.1) para dar EM948 (202.9 mg, 91 %) como un polvo blanco. HR-MS m/z:670.3809 [M+H]+, calculado para C34H56NO?2 : 670.3803 [M+H] Ejemplo 49 Sintesis de 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -3' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A (EM949) Bajo atmósfera de N2, a una solución (2.120 mL) de EM947 (75.3 mg, 0.106 mmol) en THF (tetrahidrofurano) se adicionó TsOH (ácido p-toluenosulfónico: 41.30 mg, 0.217 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 horas. Después de la agitación, se adicionó TsOH (41.30 mg, 0.217 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Adicionalmente, se adicionó TsOH (201.4 mg, 1.059 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (20.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (80.12 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100: 1:0.1) para dar EM949 (43.2 mg, 61 %) como un polvo blanco. EM949 HR-MS m/z:690.3353 [M+Na]+, calculado para C35H54N09ClNa: 690.3385 [M+Na] Ejemplo 50 Síntesis de 12, 13-?sopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de des (3-0-clad?nos?l) -9-d?h?dro-des (3' -dimetilamino) -3' -morfolino-pseudoeritromicma A (EM950) A una solución (3.910 mL) de EM926 (253.3 mg, 0.391 mmol) en DMF se adicionaron PPTS (982.0 mg, 3.910 mmol) y Me2C(OMe)2 (2.550 mL, 20.72 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (30.00 mL) , la mezcla se extrajo con CHC13. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, el residuo se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se disolvió en haxano:AcOEt=l: 1, y la solución se lavó con H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (250.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:l:0.1-50:1:0.1) para dar EM950 (236.6 mg, 94 %) como un polvo blanco . EM950 HR-MS m/z:642.4221 [M+H]+, calculado para C34H60NO?0 : 642.4217 [M+Na] Ejemplo 51 Sintesis de 12, 13-isopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de 2' -O-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-des (3' -dimetilamino) -3' -morf olino-pseudoeritromicina A (EM951) Bajo atmósfera de N2, a una solución (2.820 mL) de EM950 (181.1 mg, 0.282 mmol) en acetona se adicionó Ac20 (79.80 µl, 0.846 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Adicionalmente, se adicionó Ac20 (425.6 µl, 4.512 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (25.00 mL) , la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (210.1 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50: 1:0.1) para dar EM951 (192.0 mg, 100 %) como un polvo blanco. EM951 HR-MS m/z:684.4318 [M+H]+, calculado para C36H62NOn : 684. 323 [M+H] Ejemplo 52 Sintesis de 12, 13-isopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de 2' -O-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3' -dimetilamino) -3' -morf olino-pseudoeritromicina A (EM952) Bajo atmósfera de N2, a una solución (3.900 mL) de EM951 (132.3 mg, 0.194 mmol) en CH2C12 se adicionó periodinado de Dess-Martin (164.4 mg, 0.388 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (25.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (151.0 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH:NHOH ac=100 : 1 : 0.1-50 : 1 : 0.1) para dar EM952 (121.6 mg, 92 %) como un polvo blanco. EM952 HR-MS m/z:682.4163 [M+H]+, calculado para C36H6oNOn: 682.4166 [M+H] Ejemplo 53 Sintesis de 12, 13-isopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3' -dimetilamino) -3' -morfolino-pseudoeritromicina A (EM953) Una solución (5.440 mL) de EM952 (92.4 mg, 0.136 mmol) en MeOH se calentó a 50°C y se agitó durante 36 horas. Después de la agitación, la solución se concentró para dar un producto crudo (101.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100 : 1 : 0.1-50 : 1 : 0.1) para dar EM953 (85.50 mg, 98 %) como un polvo blanco. EM953 HR-MS m/z:640.4053 [M+H]+, calculado para C34H58NO?o: 640.4061 [M+H] Ejemplo 54 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3' -dimetilamino) -3' -morfolino-pseudoeritromicina A (EM954) Bajo atmósfera de N2, a una solución mezclada (1.770 mL) de EM953 (56.6 mg, 0.0885 mmol) en THF y H20 (4:1) se adicionó TsOH (33.70 mg, 0.177 mmol), y la mezcla se agitó durante 28 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC?3 (10.00 mL) , la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (60.12 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50: 1:0.1) para dar EM954 (44.9 mg, 85 %) como un polvo blanco. EM954 HR-MS m/z : 600 . 3749 [M+H ] +, calculado para C3?H54NO?0 : 600 . 3748 [M+Na] Ejemplo 55 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -dimetilamino) -3' -piperidino-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM955) EM903 EM955 Bajo atmósfera de N2, a una solución (31.80 mL) de EM903 (109.5 mg, 0.159 mmol) en CH3CN se adicionaron i-Pr2Net (554.0 µl, 3.180 mmol) y 1, 5-dibromopentano (433.0 µl, 3.180 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2Net (1.300 mL, 9.540 mmol) y 1, 5-dibromopentano (1.660 mL, 9.540 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 21 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S2?3 (100.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (102.7 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50: 1:0.1) para dar EM955 (98.20 mg, 82 %) como un polvo blanco. EM955 HR-MS m/z:758.5054 [M+H]+, calculado para C40H72NO?2 : 758.5055 [M+H] Ejemplo 56 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -dimetilamino) -3' pirrolidino-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM956) Bajo atmósfera de N2, a una solución (32.80 mL) de EM903 (112.9 mg, 0.164 mmol) en CH3CN se adicionaron i-Pr2Net (571.3 µl, 3.280 mmol) y 1, 4-dibromobutano (388.7 µl, 3.280 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2Net (1.710 mL, 9.840 mmol) y 1, 4-dibromobutano (1.170 mL, 9.840 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 22 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (100.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (100.7 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NHOH ac=50: 1:0.1-30: 1:0.1) para dar EM956 (75.10 mg, 62 %) como un polvo blanco . EM956 HR-MS m/z:744.4893 [M+H]+, calculado para C39H70NO?2 : 744.4898 [M+H] Ejemplo 57 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -N-metil) -3' -N-alil-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM957) Bajo atmósfera de N2, a una solución (1.510 ml) de EM901 ¡106.4 mg, 0.151 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2Net (263.0 µl, 1.510 mmol) y yoduro de alilo (137.1 µl, 1.510 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la agitación, se adicionaron i-Pr2Net (263.0 µl, 1.510 mmol) y yoduro de alilo (137.1 µl, 1.510 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (10.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S?4. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (80.50 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50: 1:0.1-30: 1:0.1) para dar EM957 (60.50 mg, 54 %) como un polvo blanco. EM957 HR-MS m/z:744.4911 [M+H]+, calculado para C39H70NO?2 : 744. 898 [M+H] Ejemplo 58 Sintesis de 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -9-dihidro-3' -N- (p-metilbencil) -pseudoeritromicina A (EM958) Bajo atmósfera de N2, a una solución (680.0 µl) de EM901 (47.80 mg, 0.0680 mmol) en CHC13 se adicionaron i-Pr2Net (236.9 µl, 1.360 mmol) y p-MeBnCl (178.7 µl, 1.360 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó Nal (203.9 mg, 1.360 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (15.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de Na2S203, solución saturada de NH4C1 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S0. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (40.30 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100: 1:0.1) para dar EM958 (24.20 mg, 45 %) como un polvo blanco. EM958 HR-MS m/z:808.5217 [M+H]+, calculado para C44H74NO?2 : 808.5211 [M+H] Ejemplo 59 Sintesis de 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -9-dihidro-3' -N- (p-metoxibencil) -pseudoeritromicina A (EM959) EM901 EM959 Bajo atmósfera de N2, una solución (3.180 ml) de EM901 (112.1 mg, 0.159 mmol) en 1,2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se adicionaron p-anisaldehido (39.50 µl, 0.326 mmol), AcOH (27.30 µl, 0.477 mmol) y NaBH (OAc)3 (101.1 mg, 0.477 mmol), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (20.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de NaHC0 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (100.00 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100: 1:0.1-10: 1:0.1) para dar EM959 (63.40 mg, 48 %) como un polvo blanco. EM959 HR-MS m/z:824.5173 [M+H]+, calculado para C44H74NO?3 : 824.5160 [M+H] Ejemplo 60 Sintesis de 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -9-dihidro-3' -N-acetil-pseudoeritromicina A (EM960) EM901 EM960 Bajo atmósfera de N2, se enfrió una solución (3.540 ml) de EM901 (124.9 mg, 0.177 mmol) en CH2C12 a 0°C, se adicionó Ac20 (25.10 µl, 0.266 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (10.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre NaS04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (140.2 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH: NH4OH ac=50:l:0.1) para dar EM960 (132.0 mg, 100 %) como un polvo blanco. EM960 HR-MS m/z:768.4538 [M+Na]+, calculado para C38H67NO?3Na : 768.4510 [M+Na] Ejemplo 61 Sintesis de 6, 9-epóxido de des (3' -N-metil) -9-dihidro-3' -N-metanosulfonil-pseudoeritromicina A (EM961) Bajo atmósfera de N2, se enfrió una solución (3.040 ml) de EM901 (107.0 mg, 0.152 mmol) en CH2C12 a 0°C, se adicionó MsCl (23.50 µl, 0.304 mmol) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. Después de la agitación, se adicionó MsCl (47.00 µl, 0.608 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (20.00 mL ) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (111.1 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea ( CHCI3 : MeOH : NH OH ac= 50:l:0.1) para dar EM961 (75.80 mg, 64 %) como un polvo blanco. EM961 HR-MS m/z:804.4183 [M+Na]+, calculado para C37H67NO?4SNa: 804.4180 [M+Na] Ejemplo 62 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -N-metil) -9-dihidro-3' -N-n-pentil-pseudoeritromicina A (EM962) EM901 EM962 Bajo atmósfera de N2, una solución (3.780 ml) de EM901 (131.5 mg, 0.189 mmol) en 1, 2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se adicionaron n-valeraldehido (41.10 µl, 0.387 mmol), AcOH (32.50 µl, 0.567 mmol) y NaBH (OAc)3 (120.2 mg, 0.567 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de la agitación, se adicionó solución saturada de NaHC03 (20.00 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (120.5 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHCl3:MeOH : NH4OH ac=50:l:0.1) para dar EM962 (118.8 mg, 81 %) como un polvo blanco. EM962 HR-MS m/z:774.5383 [M+Na]+, calculado para C4?H76NO?2 : 774.5368 [M+Na] Ejemplo 63 Síntesis de 6,9-epóx?do de des (3' -dimetilamino) -3' -(4' ' ' -N-benciloxicarbonilpiperazmil) -9-d?h?dro-pseudoeritromicina A (EM965) Bajo atmosfera de N , a una solución (61.6 ml) de EM903 (213 mg, 0.308 mmol) en CH3CN se adicionaron ?-Pr2Net (537 µl, 3.08 mmol), y bis (2-bromoet?l) carbamato de bencilo (760 mg, 2.08 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. Después de agitación, se adicionó solución saturada de Na2S203 (60.0 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13. Después del lavado con solución saturada de NH4C1 de salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S?4. El residuo se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto crudo (250 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : eOH:NH4OH ac=100 : 1 : 0.1) para dar EM965 (169.8 mg, 61 %) como un polvo blanco. EM962 IR (KBr) v cm"1; 3469, 2971, 2935, 2883, 1708, 1625, 1455, 1378, 1267, 1166, 1110, 1054, 1022 RMN 13C(67.5 MHz, CDC13) d (ppm) : 177.2 (C-1) , 139.1 (2C,4'"-NC02CH2Ph, 4" '-NC02CH2PhC-l) , 128.9 (4 " ' -NC02CH2PhC-3, 5) , 128.4 (4' ' '-NC02CH2PhC-2, 6) , 127.1 (4 " ' -NC02CH2PhC-4 ) , 104.1 (C-1') , 97.9 (C-1" ) , 83.9 (C-9) , 83.2 (C-6) , 82.9 (C-5) , 80.5 (C-3), 78.1 (C-4" ) , 77.3 (C-12) , 75.9 (C-13), 74.8 (C-ll), 72.3 (C-3") , 70.8 (C-2' ) , 68.9 (C-5') , 65.3 (2C, C-5", C-3' ), 60.1 (4" '-NC02CH2Ph) , 53.6 (2C, 3' -N (CH2CH2) 2Nz) , 49.2 (3"-0CH3) , 46.7 (2C,C-2,3'-N(CH2CH2)2NZ) , 41.7 (C-7), 36.6 (C-4) , 35.2 (C-2" ) , 33.8 (C-10), 33.7 (C-8) , 22.5 (13-CH2CH3) , 22.3 (6-CH3) , 21.5 (3"-CH3) , 21.1 (5'-CH3), 18.0 (5"-CH3) , 17.6 (8-CH3) , 16.9 (I2-CH3) , 16.1 (IO-CH3) , 14.1 (2-CH3) , 12.0 (13-CH2CH3) , 9.6 (4-CH3) Ejemplo 64 Sintesis de 6,9-epóxido de des (3' -dimetilamino) -3' -piperazinil-9-dihidro-pseudoeritromicina A (EM966) Bajo atmósfera de N2, se adicionaron Pd(0H)2 (24.2 mg) y EtOH (2.70 mL) , a EM965 (122 mg, 0.137 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la agitación, la mezcla se concentró para dar un producto crudo (150 mg) . El producto crudo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna instantánea (CHC13 : MeOH: NH4OH al 30 % ac = 100:1:0.1-50:1:0.1) para dar EM966 (54.2 mg, 52 %) como un polvo blanco. IR (KBr) v? cm-1; 3451, 2973, 2935, 2884, 2786, 1706, 1631, 1457, 1382, 1270, 1166, 1078, 1018 RMN 13C (67.5 MHz, CDC13) d (ppm): 177.3 (C-1), 103.3 (C-11), 98.0 (C-l''), 83.9 (C-9), 83.2 (C-6) , 82.6 (C-5), 80.4 (C-3), 78.1 (C-4''), 77.2 (C-12), 75.9 (C-13), 74.8 (C-ll), 72.4 (C-3"), 68.6 (2C, C-2', C-51), 65.4 (2C, C-5" C-3'), 52.1 (2C, 3'-N(CH2CH2)2NH) , 49.1 (3''-OCH3), 46.6 (C-2), 41.8 (C-7), 40.6 (2C, 3'-N(CH2CH2)2NH) , 36.4 (C-4), 35.2 (C-2"), 33.7 (C-10, C-8), 33.5 (C-4'), 22.5 (13-CH2CH3), 22.1 (6-CH3), 21.5 (3"-CH3) , 20.8 (5'-CH3), 18.1 (5''-CH3), 17.6 (8-CH3), 17.0 (12-CH3), 16.0 (10-CH3), 13.9 (2-CH3), 12.0 (13-CH2CH3), 10.2 (4-CH3) Ejemplo 1 experimental Como un Índice de la acción anti-inflamatoria del compuesto de la presente invención, se inhibió la actividad promotora de inducción de diferenciación de células THP-1. La medición se realizó como se muestra a continuación.

Células THP-1 (ATCC No. TIB-202) se ajustaron a una concentración de 2xl05 células/ml con un medio (RPMI 1640), se adicionó a esto PMA a una concentración final de 1-2 µM, y la mezcla se colocó a cada concavidad de una placa de 96 concavidades por 100 µl . Una solución (100 µl) que contiene una sustancia de prueba se ajustó a una concentración apropiada con el medio y se adicionó a cada concavidad. La mezcla se agitó al agitar suavemente la placa, y se incubó bajo condiciones de 37°C, C02 al 5 % durante 72-96 horas. Cada concavidad se lavó con PBS, se adicionó un medio que contiene el reactivo SF (Nacalai Tesque) de medición de células viables a 100 µl/concavidad y la mezcla se incubó bajo las condiciones de 37°C, C02 al 5 % durante 3-5 horas. La absorbancia se medió con un lector de placa. Los resultados de la actividad promotora de inducción de diferenciación de THP-1 medida anteriormente se muestran en la Tabla 6. En la tabla, el valor de actividad es la concentración más baja necesaria para que el compuesto de prueba muestre un valor de actividad de 50 % con relación al valor de actividad de eritromicina A, a 100 µM en este experimento .

Tabla 6 Actividad promotora de inducción de diferenciación de THP-1: la concentración más baja necesaria para que cada compuesto muestre 50% de actividad con relación al valor de actividad de eritromicina A, a 100 µM.

Ejemplo 2 Experimental Como un Índice del efecto de tratamiento del compuesto de la presente invención en colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, se examinó, usando ratas, una acción en la colitis inducida por sulfonato de trinitrobenceno (más adelante se indica como TNBS) . Usando ratas SD macho de 8 semanas de edad bajo anestesia con pentobarbital, se inyectó solución de TNBS en el recto de animales después de ayuno durante 24 horas o más tiempo y abstención de agua durante 5 horas o más. Después de la inyección, se insertó un tapón de silicón en el ano para realizar un tratamiento durante 3.5-4 horas, de este modo se preparó un modelo de colitis. Dos dias después de la administración de TNBS, se seleccionaron animales modelo en base a puntuación sanguínea oculta fecal (portaobjetos 5 sanguíneo oculto fecal shionogi II, Shionogi & Co. Ltd.), el peso corporal y cambios en el peso corporal, condición de alimentación, puntuación de observación y alrededor del ano y sangrado. Se administró oralmente un fármaco de prueba a los animales modelo dos veces por dia durante 6 dias. En el siguiente dia de la administración final del fármaco, se removió el intestino grueso (aproximadamente 15 cm del ano) después de decapitación y exsanguinación, y el nivel de daño se clasificó por el método de allace et al. ( allace, J.L. et al., Inhibition of leukotriene synthesis markedly accelerates healing in a rat model of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 96, 2936 (1989)), en base a lo cual se evaluó la eficacia. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Se encontró que el compuesto de la presente invención tiene un efecto en mejora de la úlcera inducida por TNBS en el intestino grueso.

Tabla 7 *: p<0.05 Ejemplo 3 Experimental La actividad antibacteriana del compuesto de la presente invención y eritromicina se midieron de acuerdo al método de medición de sensibilidad antibacteriana del Comité Nacional Norteamericano para las Normas Clínicas de Laboratorio (NCCLS) . Los resultados se muestran en la Tabla 8. Los valores de la concentración inhibitoria minima (MIC) (µg/ml) de cada compuesto contra bacterias se muestran en la misma. Se encontró que el compuesto de la presente invención no tiene una actividad antibacteriana poseída por la eritromicina .

Tabla 8 Ejemplo de Formulación La composición farmacéutica de la presente invención se puede producir por un método convencionalmente usado en el campo pertinente y usando aditivos para preparaciones. En tanto que se muestra en lo siguiente un ejemplo típico de formulación del agente farmacéutico de la presente invención, no se limita a esto la composición farmacéutica de la presente invención. (1) Tableta En una tableta, cada compuesto de Ejemplo.- 1 - 500 mg Como aditivo, están contenidos citrato de sodio, almidón de maíz, povidona, carmelosa sódica, acetato-ftalato de celulosa, propilenglicol, macrogol, éster de ácido graso de sorbitán y aceite de ricino. (2) Ungüento En 1 g, cada compuesto de Ejemplo.- 10 mg (título) Como aditivo, están contenidos parafina liquida clara y petrolato blanco. (3) Inyección Se adicionó agua destilada (10 ml) para inyección a cada compuesto de ejemplo (500 mg, titulo) para dar una solución al 5 %, que se diluye con solución de inyección de glucosa, solución salina fisiológica (para inyección) y similar para dar una solución de infusión por goteo intravenoso.

Aplicabilidad industrial La presente invención puede proporcionar un nuevo derivado de dihidropseudoeritromicina, que tiene acción anti-inflamatoria superior y es estable.

En tanto que algunas modalidades de la presente invención se han descrito en detalle en lo anterior, sin embargo, es posible que aquellos expertos en la técnica hagan varias modificaciones y cambios a las modalidades particulares mostradas sin apartarse sustancialmente de la enseñanza y ventaja de la presente invención. Estas modificaciones y cambios se abarcan en el espíritu y alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones anexas. Esta solicitud se basa en la solicitud de patente número 2005-301070 presentada en Japón, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto representado por la siguiente fórmula [I] caracterizado porque Me es un grupo metilo, Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo aril-sustituido sustituido o insustituido, un grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o Ri y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterociclico alicíclico, sustituido o insustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o insustituido o un grupo alquiloxicarbonilo aril-sustituido, A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la siguiente fórmula [II] en donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =0, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III]
ORF en donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y Re en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o insustituido, un sustituyente representado por la siguiente fórmula [IV] en donde Me es un grupo metilo, D es 0 o N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo (-H, -OH) , o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V]
M en donde Me es un grupo metilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] en donde Me es un grupo metilo, R5 y Re son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo (-) acilo, o R5 y Rß en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o insustituido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A y B en combinación muestran =0, o 5 una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo . 0 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la siguiente fórmula [II]
5 en donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo .
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o insustituido o un grupo benciloxicarbonilo, o Ri y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterociclico aliciclico, sustituido o insustituido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ri y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo halógeno-sustituido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo heterocíclico alicíclico, sustituido o insustituido formado por Ri y R en combinación junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un anillo de morfolina sustituido o insustituido, anillo de piperidina, anillo de piperazina o anillo de pirrolidina, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo sustituido o insustituido o un grupo benciloxicarbonilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo sustituido o insustituido o un grupo benzoilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
12. Compuesto, caracterizado porque es uno de los siguientes : (1) 6, 9-epóxido de 9-dihidro-pseudoeritromicina-A (2) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (3) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (4) 6,9-epóxido de bis-des (3 ' -N-metil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (5) 6,9-epóxido de bis-des (3 ' -N-metil) -bis- (3 ' -N-bencil) - 9-dihidro-pseudoeritromicina-A (6) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (7) 6, 9-epóxido de des [ 12- ( 1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina-A (8) 6,9-epóxido de des [ 12- ( 1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina-A (9) 6, 9-epóxido de des [ 12- ( 1-hidroxipropil) ] -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (10) 6,9-epóxido de 12, 13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (11) 6,9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (12) 6,9-epóxido de 4 ' ' , 13-0-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (13) 6,9-epóxido de 2 ' -O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (14) 6,9-epóxido de des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina-A (15) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de 2 ' -O-acetil-des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A (16) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (17) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (18) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de 2'-0-acetil-des (3-0-cladinosil) -9-dihidro—3-ceto-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A (19) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A (20) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de des(3'-N-metil) -2 ' -0-3 ' -N-bis (benciloxicarbonil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (21) 12 , 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des(3'-N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A (22) 12, 13-carbonato de 6, 9-epóxido de des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-pseudoeritromicina-A (23) 12, 13-isopropilideno-acetal de 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des ( 3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A, o (24) 6,9-epóxido de des ( 3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-O-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina-A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
13. Compuesto, caracterizado porque es uno de los siguientes (1) 6,9-epóxido de des (3 ' -N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -9-dihidro-pseudoeritromicina-A (2) 6,9-epóxido de des (3 ' -dimetilamino) -3 ' -morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina-A, o (3) 12, 13-carbonato de 6,9-epóxido de des(3'-N-metil) -3 ' -N- (p-clorobencil) -des (3-0-cladinosil) -9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque se usa para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino.
17. Método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad del mismo.
18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino.
19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino.
21. Envase comercial, caracterizado porque comprende un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y una materia escrita que declara que el agente puede o se debe usar para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.