MX2008004479A - Composiciones para tratar la inflamacion - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a una composición derivada de lácteos y por lo tanto a métodos o usos de la misma en la profilaxis y tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo inflamación intestinal crónica, inflamación y trastornos relacionados. La composición comprende TGF-(1, TGF-(2, IGF-1 y beta-lactoglobulina y tiene una concentración de proteína de al menos 15%(p/p) de proteínas derivadas del suero.

Description

COMPOSICIONES PARA TRATAR LA INFLAMACIÓN CAMPO TÉCNICO La presente solicitud se relaciona con el tratamiento de la inflamación y especialmente la inflamación intestinal crónica. La presente solicitud se refiere más particularmente a una formulación oral no tóxica y tópica que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de proteínas lácteas y su uso en el tratamiento de la inflamación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las culturas Sumeria y del antiguo Egipto describieron los procesos inflamatorios como abscesos y úlceras. La cultura griega introdujo el término edema y el vocabulario de la inflamación inició su desarrollo. La primera descripción completa de los síntomas inflamatorios puede encontrarse en el escrito de Aulus Celsus (muerto en 38 DC) . Introdujo los síntomas cardinales de la inflamación: enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor. La inflamación es usualmente una reacción protectora local que sirve para proteger al organismo contra las infecciones o trauma. La inflamación excesiva o inactividad inusual de un proceso inflamatorio de otro modo normal, conduce a enfermedades inflamatorias. Los procesos inflamatorios son una combinación de mecanismos muy complejos en los cuales se implican muchos factores. Estos factores son celulares (células endoteliales, macrófagos, leucocitos, etc.) y/o humorales (factores coagulantes, citocinas, ácidos eicosanoides, moléculas de adhesión, radicales libres, etc.). En general, los procesos inflamatorios se asocian con la proliferación celular inmune, infiltración de células y la acumulación de exudados en el sitio de inflamación y la degradación del tejido lesionado. La liberación de los mediadores como las citocinas y los ácidos eicosanoides conduce a una reacción más global como fiebre. Al final del proceso de la inflamación, el tejido lesionado se destruye por el organismo . La exposición de tejido o células de mamífero a estímulos dañinos tales como lipopolisacáridos (LPS, un compuesto encontrado en la estructura bacteriana) , químicos tóxicos, radiaciones o mediadores inflamatorios, se conocen por activar células inmunes para producir mediadores inflamatorios tales como factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) , interleucina-1 (IL-1), IL-ß, prostaglandinas (PG), leucotrienos y óxido nítrico (NO) . Las células inmunes activadas pueden ' conducir eventualmente a enfermedades inflamatorias (e.g., artritis y choque septicémico) , enfermedades enlazadas a la inmunidad (e.g., rechazo de injerto, enfermedades autoinmunes y diabetes mellitus) y la muerte de algunos tipos de células (por ejemplo, neuronas) .

Las prostaglandinas son moléculas que se originan a partir de ácido araquidónico e involucradas en diversas actividades y patologías fisiológicas. Su producción se regula por la enzima ciclooxigenasa (COX) . Las drogas anti-inflamatorias no esteroidales (NSAIDs) y los agentes analgésicos tales como aspirina e indometacina, los cuales inhiben la síntesis de prostaglandinas al inhibir la actividad COX, se conocen por proporcionar un excelente efecto terapéutico para las enfermedades relacionadas con la inflamación. La activación del factor nuclear kB (NF-kB) se requiere para la producción de NO, prostaglandinas y TNF-a. NF-kB también se conocen por regular la expresión de una variedad de proteínas involucradas en las diversas respuestas celulares tales como apoptósis, respuestas inmunes y reacciones inflamatorias. En los procesos anormales de inflamación, los procesos inflamatorios permanecen fuera de control e inducen enfermedades persistentes. Muchas enfermedades se describen con un componente inflamatorio importante, pero las enfermedades inflamatorias crónicas se reconocen por ser enfermedades polisistémicas con un origen no conocido. Son tan diversas como las soriasis, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide. En general, puede observarse un componente inmune en todas estas enfermedades.

La descripción de la enfermedad de Crohn hecha de aquí en adelante debe observarse solo como una ilustración del tópico y no representará un límite a las posibles aplicaciones de esta solicitud. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria del intestino que provoca la inflamación persistente o recurrente de una o más partes del intestino. La enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte del sistema gastrointestinal, desde la boca hasta el ano. No se conoce cura para la enfermedad de Crohn. Las causas son desconocidas y no solo se deben a la tensión como se pensó una vez. Las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) pueden ocurrir a cualquier edad, pero usualmente inician en jóvenes o adultos jóvenes. Algunas veces se asocia con problemas médicos fuera del intestino, incluyendo artritis, cáncer, cálculos biliares, cálculos renales y enfermedades cutáneas . Los síntomas de la enfermedad de Crohn incluyen dolores abdominales, diarrea y pérdida de peso, el dolor se siente más frecuente alrededor del ombligo o la parte derecha inferior del abdomen. Los dolores pueden ocurrir durante la comida o inmediatamente después de una comida. Dolores sordos constantes del abdomen también pueden sentirse y pueden empeorar con actividades como correr y deportes. Otros síntomas de la enfermedad de Crohn que han notado los pacientes son la fatiga y la pérdida del apetito. Las drogas que tienen mesalamina como un ingrediente principal, con frecuencia se prescriben primero a un paciente con la enfermedad de Crohn. La mesalamina ayuda a controlar la inflamación. Sin embargo, posibles efectos colaterales de las preparaciones de mesalamina incluyen náusea, vómito, acidez gástrica, diarrea y dolor de cabeza. Los corticosteroides también pueden administrarse a estos pacientes. Los pacientes que toman corticosteroides para controlar la inflamación enfrentan un difícil dilema entre el tratamiento efectivo y los serios efectos colaterales. Por ejemplo, los corticosteroides incrementan la probabilidad de obtener infecciones. La enfermedad de Crohn también puede controlarse con drogas que suprimen el sistema inmune tal como ß-mercaptopurina y azatiopina. Los agentes inmunosupresores bloquean la reacción inmune relacionada con la inflamación. Estas drogas pueden tener efectos colaterales como náusea, vómito y diarrea. Además, las drogas pueden disminuir la resistencia del paciente a la infección. La combinación de drogas inmunosupresoras y los corticosteroides permite que se reduzca la dosis de los corticosteroides a través del tiempo. Es evidente que las drogas inmunosupresoras pueden incrementar la efectividad de los corticosteroides. Infliximad es una droga recientemente aprobada para tratar pacientes con enfermedad de Crohn. El propósito del infliximad es evitar la inflamación al inhibir la actividad del TNF. Una necesidad médica importante es el tratamiento efectivo de la inflamación y las enfermedades autoinmunes . Estas enfermedades se tratan con drogas que tienen altos perfiles de efectos colaterales y eficacia limitada. Actualmente, las alternativas terapéuticas comúnmente utilizadas disponibles para tratar inflamaciones crónicas consisten en el uso de corticosteroides o NSAIDs. Desafortunadamente, todos estos agentes anti-inflamatorios se asocian con efectos colaterales altamente significativos, incluyendo irritaciones gastrointestinales y sangrado, osteopenia y retención de fluido, algunos de los cuales pueden reducir significativamente el bienestar de los pacientes. Se han diseñado varias drogas para tratar enfermedades inflamatorias al dirigir células específicas, citocinas específicas o interacciones específicas entre los ligandos y los receptores. La ventaja principal de estos agentes biológicos sobre la ciclosporina y el metotrexato es la ausencia de nefrotoxicidad y hepatoxicidad, pero los efectos tóxicos pueden tomar años para desarrollarse. Los tratamientos actuales se dirigen hacia ya sea la proliferación celular o el componente inmune de la inflamación, por ejemplo, en procedimientos para el tratamiento de la soriasis. La solicitud de patente Japonesa JP 6145069 describe los inhibidores de la angiogénesis que comprenden el gangliosido GM3 o un análogo de GM3 como un agente activo. En 100 µg/ml de GM3 se inhibió el crecimiento de las células endoteliales humanas normales (4.5xl04 en el día 5, en comparación con 76xl04 en los controles. La Patente de E.U. No. 5,330,977 describe derivados de n-deacetil-lisogangliósido para utilizarse como inhibidores de fosfolipasa 2 para el tratamiento de enfermedades proliferativas y autoinmunes, incluyendo diversas formas de cáncer, soriasis y artritis reumatoide. Los agentes ant.i-inflamatorios tales como glucocorticoides o aspirina inhiben la activación del NF-kB y/o reprimen la producción de NO o prostaglandina . Algunas drogas herbales ampliamente utilizadas como agentes antiinflamatorios en la medicina natural oriental se conocen que ejercen sus efectos mediante la inhibición de la actividad de NF-kB (Kopp y Ghosh, Science, 265: 956-959 (1994); Ray y Prefontaine, Proc . Na ti . Acad. Sci . U. S . A. 91, 752-756 (1994)). Existen diversas drogas que muestran actividad inhibidora para la producción de TNF-a, incluyendo IL-4, IL-10 y que transforman el factor ß de crecimiento (TGF-ß) y se encuentran en camino las pruebas clínicas que utilizan el anticuerpo contra TNF-a y el receptor TNF-a soluble. Como compuestos sintéticos, por ejemplo, se han desarrollado nuevos derivados de 1-tiadibenzoazuleno (patente de E.U. 6,897,211) y compuestos de dibenzoazuleno (patente de E.U. 6,897,211) para su actividad inhibidora de TNF-a. Debido a que estos agentes son inhibidores TNF-a, han surgido preocupaciones acerca del riesgo de la infección que resulta de tal inmunosupresión. Los inhibidores de la producción de NO se han enfocado al desarrollo de agentes que inhiben específicamente las actividades enzimáticas de la NO sintasa inducible (NOSi) , la enzima responsable para la síntesis de NO. Por ejemplo, los análogos de los precursores de NO tales como L-arginina y L-citrulina y los derivados de aminoguanidina e isotiourea se encuentran bajo investigación (Babu y Griffith, Curren t Opinión in Chemical Biology, 2, 491-500 (1988)). Los derivados de curcumina, capsaicina y ácido caféico y algunos otros compuestos naturales se ha reportado que inhiben la activación de NF-kB, mientras que la dexametasona, un representante del agente anti-inflamatorio de la familia glucocorticoide, inhibe la producción de NO al inhibir la expresión del gen NOSi. El mecanismo molecular de dexametasona en la síntesis de NO se ha conocido que es la supresión de la transcripción del gen NOSi, a propósito de la inhibición de la activación de NF-kB (De Vera et al., Am . J. Physiol . , 273, 1290-1296 (1977)).

Aproximadamente se han aislado 200 compuestos de diterpeno a partir de Isodon japoni cus o especies cercanas. Sin embargo, no se ha reportado la indicación de que estos compuestos no solo inhiben la producción de NO, PGE2 o TNF-a en líneas celulares estimuladas por LPS sino también que estos compuestos pueden inhibir la activación de NF-kB. La Patente de E.U. 6,894,073 describió la camebanina, camebacetal A, camebacaurina y exisanina A, las cuales son miembros de la familia de los compuestos de caurane diterpeno aislados a partir de Isodon japonicus, para inhibir no solo la activación de NF-kB, sino también la producción de NO, prostaglandina y TNF-a en las células macrófagas estimuladas por LPS. Estos cuatro compuestos se han propuesto como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas y cánceres. Las leches humana y bovina contienen muchos polipéptidos biológicamente activos que incluyen los factores de crecimiento (West, Exp . Clin . Endocrinol 8: 145-146, (1989)). Uno de estos factores, el factor del crecimiento lácteo (MGF) , se identificó recientemente como idéntico o teniendo homología cercana a miembros de la familia TGF-ß, notablemente TGF-ß2 (Cox et al., £ur. J. Biochem . 197: 353-358, (1991) ) . TGF-ßs son un grupo de polipéptidos que consisten de al menos 5 miembros distintos pero cercanamente relacionados que tienen homologías estructurales y biológicas considerables (Roberts, A. B. et al., En: Peptide Growth Factors and their Receptors, Vol. 1, pp . 419-472, Eds. Sporn M.B. et al., Springer (1990)). TGF-ßs son proteínas homodiméricas de aproximadamente 25 kDa que comprenden cadenas de polipéptidos idénticas de 12.5 kDa enlazadas a través de puentes de disulfuro. Pueden formar complejos latentes con otras proteínas y estos complejos pueden activarse mediante el tratamiento ácido o proteólisis moderada (Roberts, A. B. et al., Supra ) . Son multipotentes, teniendo un número de actividades biológicas dependientes del tipo de la célula objetivo, el estado de diferenciación de la célula y la presencia de otros factores. Sus efectos incluyen la estimulación o inhibición de la proliferación y diferenciación celular, la regulación de la deposición de matriz extracelular, la inmunomodulación, la esteroidogénesis y la angiogénesis (Roberts, A. B. et al., Supra ) . Se conocen los métodos adecuados para purificar TGF-ßs a partir de varias especies tales como la humana, de ratón, mono verde, porcina, bovina y de pollos y diversas fuentes celulares tales como células óseas, plaquetas o células de placenta, así como para producirse en cultivos celulares recombinantes y para determinar sus actividades (Patentes Europeas 200,341; 169,016; 268,561 y 267,463; Solicitud de Patente de G.B. 2,146,335: Patente de E.U. 4,774,322). TGF-ß es multifuncional, ya que puede, tanto estimular o inhibir la proliferación, diferenciación celular, y otros proceso críticos en las funciones celulares (M. Spor, Science, 233:532-534 (1986)). TGF-ß ha demostrado tener numerosas acciones reguladoras sobre una amplia variedad de células. Estudios recientes indican un papel importante para TGF-ß en células inmunes (J. Kehrl et al., J. Exp . Med. , 163 : 1037-1050 (1986); H-J. Ristow, Proc . Na ti . Acad. Sci . U. S . A . , 83:5531-5533 (1986); A. Rook et al., J. Immunol . , 136: 3916-3920 (1986)) y en la proliferación de tejidos conectivos y suaves para aplicaciones de curación de heridas (Pat. de E.U. No. 4,774,228). Además, TGF-ß se ha descrito como un supresor de la producción de citocinas (interferon-? (IFN-?), TGF-ß) , indicando un uso posible como un inmunosupresor para tratar trastornos inflamatorios (Patente Europea 269,408; Patente de E.U. 4,806,523). Además, TGF-ß induce la secreción de colágeno en cultivos de fibroblasto humanos (Roberts et al., Proc. Nati. Acad. Sci . U. S . A . 83: 4167-4117 (1986)), estimula la liberación de PGs y la movilización de calcio (A. Tashjian et al., Proc . Na ti . Acad. Sci . U. S . A . , 82: 4535-4538 (1985)) e inhibe la regeneración endotelial (R. Heimark et al., Science, 233: 1078-1080 (1986)). TGF-ß se produce tanto por células inmunes como no inmunes y exhibe un amplio rango de funciones, incluyendo la modulación de respuestas inmunes. La administración oral de TGF-ß2 se conoce bien que disminuye los procesos inflamatorios. Por ejemplo, Fell et al., (Aliment Pharmacol. Ther. 14(3): 281-289, (2000)) han demostrado el efecto antiinflamatorio de una dieta rica en TGF-ß2 polimérico (CT3211: Nestlé Vevey, Suiza) en niños con IBD. En este estudio, 29 niños con IBD se trataron con CT3211 durante 8 semanas. Después del tratamiento, los resultados mostraron que el 79% de los niños se encontraron en completa remisión de su enfermedad. La curación macroscópica e histológica del ilion y el colon se asoció con una disminución de ARNm de citocinas pro-inflamatorias (IL-lß, IFN-?, IL-8) en íleo y mucosa colónica así como un ARNm de TGFß-2 incrementada en el tejido del íleo. Este estudio confirma el interés en utilizar la solución de TGF-ß2 como un agente terapéutico. Los TGF-ßs, incluyendo TGF-ß2 tienen un número de propiedades inmunoreguladoras y actúan en varias etapas de las reacciones inflamatorias e inmunes. Por ejemplo inhiben la proliferación de linfocitos T y B (Kerhl, J.H. et al., J. Immunol . 137: 3855-3860, (1986); Kerhl, J.H. et al., J. Exp . Med. 163: 1037-1050 (1986)). También antagonizan los efectos de las interieucinas incluyendo IL-1, IL-2 e IL-3 y otros agentes inmunoreguladores tales como TNF-a e interferones (Roberts, A. B. et al., Supra). Los TGF-ßs interfiere con ciertas funciones celulares secundarias importantes en la presentación del antígeno y demostraron específicamente suprimir la expresión del complejo de mayor histocompatibilidad (MHC) -Clase II mediante melanomas, neuroglicocitos y astrocitos (Czarniecki, et al., J. Immunol . 140: 4217-4223, (1988); Schlusener, J. Neuroimmunol , 24: 41-47, (1990); Zuber, et al., Eur . J. Immunol , 18: 1623-1626, (1988)). La regulación de la expresión MHC-Clase II sobre las células epiteliales en el intestino mediante TGF-ßs o MGF se ha reportado en la patente Europea EP0527283. La patente de E.U. 6,649,168 describe una composición farmacéutica seca en polvo que comprende un TGF-ß en una sal soluble en agua (cloruro de calcio, fosfato de calcio, acetato de potasio, acetato de litio, acetato de amonio o bicarbonato de amonio) para aplicaciones terapéuticas tales como la promoción y aceleración de la curación de heridas, reparación de hueso, reparación del tejido suave, reparación del nervio, terapia de apoplejía, tratamiento del cáncer, protección de la médula ósea, cardioprotección, inducción de la angiogénesis, regulación del crecimiento celular de mamíferos e inducción de la actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora. En la patente de E.U. 6,403,562 se presentan los métodos para tratar enfermedades relacionadas con las autoinmunes, tales como esclerosis múltiple (MS) . Estos métodos comprenden administrar IL-10 y TGF-ß en combinación a una persona afectada o predispuesta a una enfermedad autoinmune. Cuando se administran en combinación, estas citocinas actúan en una forma sinérgica como factores supresores a fin de inhibir la activación de células T auto-reactivas que se involucran en enfermedades autoinmunes. La Patente de E.U. No. 5,461,033 describe el uso de una fracción de caseína acida aislada a partir de leche bovina y conteniendo TGF-ß2 en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los datos reportados en la patente se basan en la experimentación in vi tro y la patente no da la descripción específica de las fórmulas nutricionales que pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La Patente de E.U. 5,952,295 da una formulación precisa de la preparación entérica para el tratamiento de condiciones inflamatorias en el tracto gastro-intestinal utilizando una fracción de caseína con TGF-ß2 y reporta la mejora de tales condiciones inflamatorias en un estudio abierto con 11 pacientes jóvenes. La Patente Europea 0313515 describe una fracción del factor de crecimiento de la leche obtenido a partir de la leche y el uso de esta fracción para tratar el trauma, suprimir la respuesta inmune o tratar el cáncer en mamíferos. La solicitud de Patente WO 02705828 propone el tratamiento de trastornos dermatológicos mediante factores de crecimiento neutros o básicos provenientes de la leche o calostro. La patente japonesa 14308090 describe una fracción de calostro con actividad TGF-ß.

Una fracción láctea de los factores de crecimiento obtenida a partir de los métodos cromatográficos, especialmente con una etapa de intercambio iónico se describe en la Patente de E.U. 6,447,808. Esta fracción puede utilizarse para el tratamiento de lesiones gastrointestinales, úlceras o heridas superficiales. La solicitud de Patente WO 01/25276 también describe el aislamiento de los factores de crecimiento a partir de los productos lácteos mediante el uso de cromatografía. Pueden producirse diferentes fracciones mediante este proceso, especialmente fracciones enriquecidas con TGF-ß e IGF-ß. La solicitud de Patente WO 03/006500 describe un proceso para obtener una fracción láctea enriquecida con TGF-ß. Este proceso se basa en una etapa de precipitación inducida mediante un tratamiento térmico en condiciones acídicas seguida por la recuperación del precipitado mediante filtración. La fracción contiene de 45 a 80% de proteína alfa-lactalbúmina y más de 5 µg de TGF-ß por gramo de proteínas. Esta fracción se propone para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes, artritis, osteoporosis, curación de heridas y rechazo de injertos. Considerando el estado de la técnica antes descrita, todos los métodos de la técnica anterior son complejos, costosos y lentos. Así, existe aún una necesidad significativa de un método nuevo y simple para obtener una fracción láctea enriquecida con TGF-ß que pueda utilizarse de manera efectiva en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas (tales como enfermedades intestinales crónicas) sin las desventajas asociadas con los tratamientos actualmente disponibles. Los productos que contienen factores de crecimiento, especialmente TGF-ß2, presentan un procedimiento muy interesante para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria crónica y especialmente la enfermedad de Crohn. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un propósito de la presente solicitud es proporcionar un método nuevo y simple para obtener una fracción láctea enriquecida con TGF-ß que puede utilizarse como un tratamiento efectivo para trastornos inflamatorios intestinales crónicos, una composición que contiene tal fracción y usos de la misma. De acuerdo con la presente solicitud se proporciona una composición derivada de lácteos para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado con un sujeto, en donde dicha composición comprende TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta-lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de proteínas derivadas del suero de la leche. Preferentemente la concentración de TGF-ßl se encuentra entre aproximadamente 0.1 y 5 µg por gramo de la composición y más preferentemente entre aproximadamente 0.2 y 1.2 µg por gramo de la composición. En una modalidad de la solicitud, la concentración de TGF-ß2 se encuentra preferentemente entre aproximadamente 5 y 50 µig por gramo de la composición y más preferentemente entre aproximadamente 10 y 18 µig por gramo de la composición. En una modalidad, la concentración de las proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 50% (p/p) y más preferentemente al menos 80% (p/p) . La composición puede comprender además entre 0.1 y 15% de minerales. En una modalidad, la composición comprende al menos 35% y preferentemente al menos 70% de proteínas solubles en agua. La enfermedad inflamatoria puede ser por ejemplo una enfermedad inflamatoria crónica o enfermedad inflamatoria intestinal crónica, tal como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa . El sujeto puede ser un animal o un humano. De acuerdo con la presente solicitud, se proporciona el uso de una composición derivada de lácteos que comprende TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta-lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de las proteínas derivadas del suero de la leche para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades inflamatorias o trastornos relacionados. Aún de acuerdo con la presente solicitud, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición derivada de lácteos que comprende TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta-lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de proteínas derivadas del suero de la leche. Aún de acuerdo con la presente solicitud, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o trastorno relacionado, que comprende la etapa de • combinar TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta- lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de las proteínas derivadas del suero de la leche para obtener una composición derivada de lácteos; y • administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha composición derivada de lácteos a un sujeto con necesidad de la misma. Un experto en la materia reconocerá que pueden evitarse o tratarse diversos tipos de enfermedades inflamatorias crónicas con el método y composición de la presente solicitud. Por ejemplo, sin limitación, el término enfermedad inflamatoria crónica incluye artritis reumatoide, soriasis, inflamación cutánea, dermatitis atópica, encefalitis, alveolitis alérgica, inflamación crónica pulmonar, lesión por isquemia-revascularización, lupus sistémico eritematoso, miositis, espondiloartritis anquilosante, esclerodermia, poliradiculoneuropatía diesmielinizante inflamatoria aguda, vasculitis, apendicitis, aracnoiditis, miocarditis, colecistitis aguda, obstrucción crónica de las vías respiratorias, hepatitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, conjuntivitis, dermatitis, enteritis, gingivitis, hepatitis, ileítis, asma y/o enfermedades intestinales de inflamación crónica tales como la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino o colitis ulcerativa. Por consiguiente, un aspecto de la presente solicitud contempla un método para reducir los efectos de una enfermedad proliferativa y/o inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método tratar una enfermedad inflamatoria crónica con una cantidad efectiva de una composición capaz de prevenir o tratar enfermedades inflamatorias crónicas y trastornos relacionadas, como se describe en la presente. Para el propósito de la presente solicitud se definen abajo los siguientes términos. El término "inflamación" como se utiliza en la presente se propone para representar la respuesta normal del sistema inmune a la infección o irritación. La presente solicitud solo se dirige al compartimiento celular de la respuesta inmune, también referida como el componente Thl del sistema inmune y no se dirige a la porción humoral o exudativa de la respuesta inmune, también referida como el componente Th2 del sistema inmune. Los términos "enfermedad inflamatoria" y "trastornos inflamatorios" como se utilizan en la presente se proponen para referirse a cualquier enfermedad o trastorno que afecta la respuesta normal del sistema inmune. La enfermedad o trastorno puede involucrar ya sea una respuesta excesiva o una insuficiente del sistema inmune a la infección o irritación, una falta de respuesta después de la infección o irritación y una respuesta en la ausencia de infección o irritación. Tales trastornos pueden ser por ejemplo, sin limitación, proctitis ulcerativa, proctosigmoiditis, colitis lateral izquierda, colitis pan-ulcerativa (total), artritis soriática, espondiloartritis anquilosante, espondiloartritis anquilosante juvenil, entesopatía seronegativa, síndrome de artropatía, síndrome de Reiter, espondiloartropatías y/o uveitis endógena. El término "tejido inflamado" como se utiliza en la presente se refiere a un tejido afectado por la inflamación y células afectadas contenidas dentro del tejido. Las células que han migrado al sitio de inflamación, tales como leucocitos, se excluyen de la definición de este término. Preferentemente, el tejido inflamado es de una especies de mamífero, preferentemente un humano.

Las expresiones "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente se propone para referirse a una cantidad suficiente para iniciar un resultado clínico benéfico o deseado, tal como una mejora de la condición del paciente. Puede administrarse una cantidad efectiva en una o más dosis. Para los propósitos de esta solicitud, una cantidad efectiva de la presente composición es una cantidad que induce una respuesta terapéutica o profiláctica contra al menos un factor responsable de la inflamación. Tal cantidad variará de acuerdo con la naturaleza del tejido inflamado, la severidad de la inflamación, el modo de administración, etc. Un experto en la materia puede monitorear fácilmente y sin dificultad el tejido inflamado a fin de determinar cuál será tal cantidad efectiva. Los términos "individuo", "sujeto" o "paciente" de acuerdo con esta solicitud se proponen para referirse a un vertebrado, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano. Los mamíferos incluyen pero no se limitan a, animales de granja, animales para deporte, roedores, primates y mascotas. El término "minerales" como se utiliza en la presente se propone para referirse a constituyentes y minerales salinos normalmente encontrados en la leche. Por ejemplo, calcio, fósforo, magnesio, potasio, sodio, cloro, azufre y ácido cítrico pueden utilizarse en diversas concentraciones. Esto también significa que los microelementos conocidos en la materia presentes en la leche pueden asimilarse o inferirse en el mismo. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente se propone para significar un recurso médico para mejorar o aliviar en parte o totalmente la condición de un sujeto que sufre de inflamación o trastornos inflamatorios. El término "profilaxis" como se utiliza en la presente se propone para referirse a cualquier procedimiento dirigido a la prevención de la inflamación o trastornos inflamatorios. Se entenderá que éste término representa tanto la profilaxis primaria, i.e., la prevención de la aparición de la enfermedad o trastorno y la profilaxis secundaria, i.e., prevención del agravamiento de una enfermedad o trastorno ya desarrollado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la inhibición dependiente de la dosis de la proliferación de esplenocitos murinos ConA inducidos, mediante la composición de la presente solicitud; La Figura 2 muestra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de esplenocitos murinos IL-2, ConA inducidos mediante la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2; La Figura 3 muestra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de esplenocitos murinos IFN-? ConA inducidos mediante la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2; La Figura 4 ilustra el efecto de administraciones colorectales de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 sobre variaciones de peso corporal diarias de ratas Sprague-Dawley tratadas con ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS), un inductor químico inflamatorio, como se describe en detalle en el ejemplo 4 ; La Figura 5 ilustra los efectos de las administraciones colorectales de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 sobre las proporciones de peso-a-longitud de los colons de las ratas Sprague-Dawley tratadas con TNBS, como se describe en detalle en el ejemplo 4; La Figura 6 ilustra los efectos de las administraciones colorectales de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 sobre los daños macroscópicos de los tejidos del colon de rata previamente irritados con TNBS, como se describe en detalle en el ejemplo 4. La Figura 7 ilustra los efectos de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 sobre la apariencia macroscópica de las lesiones en colitis TNBS, como se describe en detalle en el ejemplo 4.

La Figura 8 muestra los niveles de hematocritos antes y durante el tratamiento oral con diferentes dosis de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, en donde A es un placebo, B es la composición (7.82 mg/kg), C es la composición (78.2 mg/kg) y D es la composición (782 mg/kg) , como se describe en detalle en el ejemplo 5; y La Figura 9 muestra los niveles de hemoglobina antes y durante el tratamiento oral con diferentes dosis de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, en donde A es un placebo, B es la composición (7.82 mg/kg), C es la composición (78.2 mg/kg) y D es la composición (782 mg/kg) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente solicitud ahora se describirá con más detalles de aquí en adelante con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales se muestran las modalidades preferidas de la solicitud. Esta solicitud puede, sin embargo, incorporarse en muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las modalidades establecidas en la presente; más bien, estas modalidades se proporcionan, a fin de que esta descripción sea minuciosa y completa y transmitan completamente el alcance de la solicitud a los expertos en la materia. Todas las patentes, solicitudes de patente, artículos y publicaciones mencionados en la presente, tanto supra como infra, se incorporan en la presente mediante la referencia . De acuerdo con la presente solicitud, se proporciona una composición y método para tratar enfermedades inflamatorias crónicas en un individuo, en donde la composición es efectiva para estimular una respuesta inmunológica específica contra un desequilibrio fisiológico aberrantemente expresado en tejidos inflamados. Esta composición comprende una variedad de productos que comparten las características del crecimiento y regeneración de un factor de crecimiento que es aberrantemente expresado en tejidos inflamados (tal como tejidos humanos inflamados). Los factores de crecimiento particulares incluidos en la composición de la presente solicitud son, pero no se limitan a, TGFs, tales como TGF-ßl y TGF-ß2, beta-lactoglobulina y al menos 15% de proteínas derivadas de lácteos. Los factores de crecimiento presentes en la composición se distinguen por tener una fuerte acción anti-inflamatoria. La concentración de los compuestos en la composición de la presente solicitud puede ajustarse dependiendo de las necesidades. TGF-ßl puede estar presente a una concentración de entre 0.1 hasta 5 µg/g de la composición y TGF-ß2 puede estar presente a una concentración de entre 5 y 50 µg/g de la composición. Preferentemente, TGF-ßl se encuentra presente a una concentración de 0.2 a 1.2 µg/g y TGF-ß2 entre 10 a 18 µg/g de la composición. La preparación puede utilizarse diariamente en la forma acostumbrada . En otra modalidad de la presente solicitud, ' la composición comprende al menos 70% (p/p) de las proteínas derivadas del suero de la leche. La concentración total de las proteínas en la composición sería normalmente de al menos 80%. La concentración de grasa puede encontrarse generalmente a una concentración entre 0.5 a 10% (p/p) en la composición. En una modalidad particular de la presente solicitud, al menos 35%, preferentemente 70% de las proteínas son solubles en agua. Las proteínas pueden estar comprendidas de al menos 60% (p/p) de ß-lactoglobulina y/o entre 0.1 a 30% (p/p) de lactoferrina . Los compuestos activos de acuerdo con la solicitud, tal como los factores de crecimiento antes mencionados, pueden mezclarse con diluyentes o vehículos farmacéuticamente tolerables acostumbrados y si es apropiado, con otras moléculas auxiliares y administrarse por ejemplo, tópica, oral, parenteral o colorectalmente . Esta formulación puede administrarse preferentemente de manera oral en la forma de granulos, cápsulas, pildoras, tabletas, tabletas cubiertas con película, tabletas cubiertas de azúcar, jarabes, emulsiones, suspensiones, dispersiones, aerosoles, soluciones y/o líquidos. También pueden administrarse como supositorios, supositorios vaginales y/o parenteralmente e.g., en la forma de soluciones, emulsiones, cremas o suspensiones. Puede administrarse en preparación para liberación de tiempo retardado o protegidas contra el ácido gástrico mediante el recubrimiento para liberarse en la parte intestinal del tracto digestivo. Las preparaciones a administrarse oralmente pueden contener uno o más aditivos tales como endulzantes, agentes aromatizantes, colorantes y conservadores. Las tabletas pueden contener la composición mezclada con auxiliares farmacéuticamente tolerables comunes, como por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco; agentes de granulación y agentes que promueven la desintegración de las tabletas en la administración oral, tales como almidón o ácido algínico; agentes aglomerantes tales como almidón o gelatina; y lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las formulaciones se preparan por ejemplo al diluir la composición con solventes y/o excipientes si es apropiado, utilizando emulsionantes y/o dispersantes, siendo posible por ejemplo, en el caso del uso de agua como un diluyente utilizar opcionalmente solventes orgánicos como solventes auxiliares.

La administración se lleva a cabo en la forma acostumbrada preferentemente oral o parenteralmente o prelingual, sublingual, colorectal, tópica o intravenosa. En el caso de la administración oral, aparte de los excipientes mencionados, las tabletas también pueden contener aditivos, tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con otros aditivos diversos, tales como almidón, preferentemente almidón de papa, gelatina y lo similar. Además, los lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco pueden utilizarse adicionalmente para hacer tabletas. En el caso de las suspensiones acuosas y/o elíxires, que se proponen para la administración oral, los compuestos activos pueden mezclarse, además de con los auxiliares antes mencionados, con diversos mejoradores del sabor o colorantes. En el caso de la administración parenteral, pueden emplearse las soluciones de la composición utilizando los excipientes líquidos adecuados. Las cápsulas pueden contener la composición como un solo constituyente o mezclarse con un diluyente sólido tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las formulaciones inyectables también se formulan en una forma conocida per se . Además, pueden agregarse antioxidantes a la composición y a las formulaciones farmacéuticas y tópicas. Se prefiere particularmente el uso de compuestos naturales o naturalmente idénticos tales como por ejemplo, tocoferoles.

Los antioxidantes mencionados se encuentran contenidos en las composiciones de acuerdo con la solicitud, por ejemplo, en las cantidades desde 0.01-5% por peso, en particular desde 0.5-2% por peso, en base a la composición total. La formulación preferida de acuerdo con la solicitud puede formularse como preparaciones líquidas, pastosas o sólidas, por ejemplo como soluciones acuosas o con alcohol, suspensiones o emulsiones acuosas. Las estimaciones de la prevalencia de enfermedades inflamatorias crónicas varían de acuerdo con cada enfermedad específica. Por ejemplo, las enfermedades inflamatorias intestinales se consideran que afectan 0.3% de la población americana . En todos los tipos de enfermedades inflamatorias crónicas, la composición puede utilizarse profilácticamente y para el tratamiento de enfermedades. Aunque la respuesta detectable inmune o de tejido es probablemente benéfica, la eficacia también puede deducirse por una mejora en los síntomas o el control de la condición inflamatoria crónica más allá de lo que se esperaría sin el tratamiento. Para la profilaxis, la composición se administra a fin de disminuir las manifestaciones de la enfermedad en frecuencia e intensidad. El tratamiento en la etapa manifiesta conduce a su reducción y al alivio de los síntomas . La composición también puede administrarse colorectalmente o protegerse con recubrimiento entérico para suministrarse en la parte intestinal del tracto digestivo. La composición también puede incorporarse en las bases orales y farmacéuticas acostumbradas para las administraciones orales preferidas. La solicitud también se refiere al uso de la composición de acuerdo con la aplicación para la producción de una composición farmacéutica, en particular composiciones orales y farmacéuticas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. Sin desear unirse a la teoría, la composición también se dirige al trastorno de células T subyacentes que da como resultado una condición inflamatoria. Los Solicitantes han reconocido que la mayoría si no todas las terapias actuales en la técnica anterior para las condiciones inflamatorias mediadas por células T se diseñan para eliminar las células T y para mejorar mediante esto la condición de inflamación. Un problema principal con esos tratamientos es que existe la posibilidad de que la terapia por sí misma sea tan tóxica pueda promover la recurrencia durante la recuperación de la salud. La sinergia de los dos factores TGF-ß de la composición da como resultado un tratamiento no tóxico altamente efectivo para enfermedades inflamatorias crónicas que se encuentra sin los efectos colaterales observados con virtualmente todas las otras terapias para estas enfermedades. La presente solicitud se entenderá más fácilmente al referirse a los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la solicitud en lugar de limitar su alcance. EJEMPLO 1 : Preparación de la composición Se rehidrataron hasta 5% en agua desionizada y se estabilizaron durante la noche a 4°C bajo agitación, 1000 kg de un aislado de proteína de suero de leche. El pH de la solución se ajustó entre 4.8 y 5.2 mediante la adición de HCl concentrado. Este ajuste indujo la precipitación de la proteína. El precipitado se recuperó entonces mediante centrifugación en un separador Westfalia a 25 m3 por hora y se lavó con agua acidificada. El precipitado se rehidrató para obtener 800 litros, los cuales se trataron térmicamente a 75°C durante 15 segundos, antes de la concentración y se deshidrató por aspersión. Se obtuvo aproximadamente 60 kg de la composición. EJEMPLO 2 : Análisis de la Composición La composición del ingrediente se presenta en la tabla 1. Se analizaron las proteínas por el método Dumas, mientras que la grasa se analizó por el método Mojonnier, la humedad mediante el secado en un horno para secado, la beta-lactoglobulina mediante RP-HPLC y los factores de crecimiento por métodos ELISA. Tabla 1 : Análisis típico de la composición Compuesto Cantidad Proteínas 86% proteínas solubles en agua Grasa 1.9% Beta-lactoglobulina 66% Humedad 4.2% IGF-1 54 pg/mg TGF-ß2 11.700 pg/mg TGF-ßl 300 pg/mg EJEMPLO 3 : Inhibición de la proliferación de esplenocitos de ratón TGF-ß tiene múltiples efectos inmunosupresores a nivel celular y se han descrito como inhibidor de células tipo 1 y tipo 2, células B, células T CD8+, macrófagos y linfocitos citolítico naturales. TGF-ß bloquea la progresión del ciclo celular y puede tener un efecto directo sobre la expresión del gen que codifica IL-2 (Brabletz et al., Mol . Cel . Biol . , 13(2): 1155-1162, 1993). De forma importante, éste puede suprimir la expresión de los receptores IL-12 e IL-2, así como sub-regular la expresión de MHC clase II sobre los macrófagos (especialmente al antagonizar TNF-a e IFN-?) (Harber et al., Exp . Rev. Mol . Med . , Nov. 27 http: /www-ermm. cbcu. cam. ac.uk/00002143h. htm, 2000) . La importancia de TGF-ß en la inducción y mantenimiento de la tolerancia normal se ha ilustrado mediante ratones knockout con TGF-ß quienes incurren en severas enfermedades autoinmunes, espontáneas de múltiples órganos, asociadas con la auto-producción de anticuerpos, que prueba ser fatal en la vida temprana (Harber et al., Exp . Rev. Mol . Med. , Nov 27., http: /www-ermm. cbcu .cam.ac.uk/00002143h. htm, 2000) . Los linfocitos T aislados a partir de bazo murino (esplenocitos) son células inmunes que responden a ConA (tensión mitogénica) mediante la proliferación y producción de citocina (Mercier et al., In terna t . Dairy J. , 14: 175-183, (2004); Wong et al., J. Dairy Sci . , 81: 1825-1832 (1998)). El propósito de este ejemplo fue evaluar el efecto de inhibición de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 sobre la proliferación de esplenocitos y la producción de citocinas pro-inflamatorias. Ratones BALB/c hembras de 6-8 semanas de edad se obtuvieron de Charles River (Montreal, Canadá) . Los ratones se sacrificaron mediante inhalación de C02 y se prepararon suspensiones de célula única de forma individual a partir de bazo murino bajo condiciones asépticas. Los linfocitos murinos (1.25 x 106 células/ml) se trataron por ConA (1.25 µg/ml) durante 72 horas. Se agregó Almar blue® 24 horas antes de la medición de la proliferación de linfocitos inducidos por Con A. También se determinaron los niveles de citocinas (IL-2 e IFN-?) en el sobrenadante después del periodo de incubación. Se utilizó BSA como un control de proteína (1-1000 µg/ml). La composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 (1, 10, 50, 100, 500 y 1000 µg de la composición total por mi del medio de cultivo) , se agregó a las células para el periodo de incubación completo y disminuyó dependiendo de la dosis 1) la proliferación del linfocitos (Figura 1), 2) la producción de IL-2 (Figura 2), y 3) la producción de IFN-? (Figura 3) . Como se muestra en la Figura 1, hubo una inhibición significativa (SI) de la proliferación inducida por la composición. Sin desear unirse a la teoría, estos resultados sugieren que la composición presenta funciones inmunomoduladoras y que puede utilizarse para dirigirse a enfermedades inflamatorias crónicas mediadas inmunes tales como soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y artropatías relacionadas. EJEMPLO 4 : Prueba sobre la inflamación inducida por TNBS en ratas saludables Las enfermedades del intestino (IBD) es un término utilizado para describir una colección de enfermedades que involucran el intestino y se caracterizan por la inflamación crónica, algunas veces acompañadas por la ulceración en el intestino delgado o grueso. Las citocinas juegan un papel importante en la modulación del sistema inmune ya que se sintetizan y secretan rápidamente a partir de células inflamatorias activadas e inducen la producción de moléculas de adhesión y otros mediadores inflamatorios, tales como metabolitos reactivos al oxígeno, óxido nítrico y mediadores de lípidos (De Winter et al., Am J Physiol 276: G1317-1321, 1999) . Las citocinas inducen, amplifican, prolongan e inhiben la inflamación. Recientemente, se han desarrollado varios modelos murinos de colitis que han resaltado el importante papel que pueden jugar las anormalidades del sistema inmune, particularmente las que afectan las células T en la patogénesis de la enfermedad. El propósito de este ejemplo fue caracterizar el efecto de la aplicación local de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 sobre la colitis inducida por TNBS en ratas. Los Sprague Dawley machos (Charles River Laboratories, Montreal) se conservaron en jaulas individuales, a 20°C y 55% de humedad relativa con ciclos de 12 h de luz/12 h de oscuridad, en una instalación que cumple los lineamientos del Canadian Council on Animal Care. Las ratas se sometieron a un periodo de ayuno de 24 horas antes de la inducción de la tensión inflamatoria. Se indujo la inflamación del colon al utilizar una técnica de Togawa et al. ( Am . J. Physiol . , 283: 187-195, 2002). En resumen, las ratas se anestesiaron levemente con isoflurano después de la privación de alimento durante la noche y se insertó un catéter de polietíleno de 8 cm en el colon a través del ano. Se disolvió TNBS (Sigma-Aldrich, Canadá) en 50% (vol/vol) de etanol acuoso (25 mg/ml), se inyectó en el colon (volumen total de 1 ml/rata) . Las ratas control recibieron 1 mi de PBS intracolónicamente en lugar de TNBS y etanol. Se trataron los cuatro grupos de ratas en la siguiente forma: Grupo 1 : Control sin tensión, recibió 2 mi de PBS (n=2) una vez al día a través de todo el protocolo; Grupo 2 : Control con tensión: TNBS (agente de tensión) en el lumen intestinal recibió 2 mi de PBS una vez al día, 5 días antes de la administración del agente de tensión en el lumen y 24 horas después de la administración del agente de tensión en el lumen (n=8) . Grupo 3 : Administración colorectal de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 (78.2 mg/kg en 2 mi de PBS, n=7) una vez al día, 5 días antes de la administración del agente de tensión en el lumen y 24 horas después de la administración del agente de tensión en el lumen. Lo animales se pesaron cada día durante todo el tiempo del protocolo. Cuarenta y ocho horas después de la administración del TNBS, las ratas se sacrificaron y se muestreó la extirpación de 1 cm del intestino. Las muestras se pesaron y se registró el daño colónico macroscópico mediante la siguiente escala: 0. Sin daño 1. Hiperemia localizada, sin úlcera 2. Ulceraciones sin hiperemia del grosor de la pared del intestino 3. Ulceración con inflamación en un sitio 4. Dos o más sitios de ulceración/inflamación 5. Sitios principales del daño que se extienden más de 1 cm a lo largo de la longitud del colon 6-10. Si el daño se extiende más de 2 cm a lo largo de la longitud del colon, el registro se incrementa por uno por cada 1 cm adicional Peso corporal . Como se muestra en la Figura 4, los pesos corporales del animal se incrementaron constantemente antes de ayunar y de la inyección de TNBS en todos los grupos. Después de la inyección de PBS (solo para animales control), los animales ganaron de nuevo el peso corporal perdido durante el periodo de ayuno. Sin embargo, en animales tratados con TNBS los animales no volvieron a ganar el peso corporal perdido durante el periodo de ayuno. A medida que los animales se trataron con la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, se incrementó el peso corporal después de la inyección de TNBS. Proporción de peso-a -longi tud. La inyección de TNBS incrementó la proporción peso-a-longitud en el colon para ambos grupos el TNBS y el de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, indicando la presencia de inflamación y edema. Sin embargo, el incremento fue significativamente inferior (P<0.05) en animales tratados con la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 que en los animales tratados con TNBS (Figura 5) . Regis tros macroscópi cos . La inyección de TNBS incrementó los registros macroscópicos de la inflamación en ambos grupos tratados con ya sea TNBS y la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, indicando la presencia de inflamación y edema. Sin embargo, el incremento fue significativamente inferior (P<0.05) en animales tratados con la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, que en los animales tratados con TNBS (Figura 6 y Figura 7) . EJEMPLO 5: Ratas HLA-B27 La rata transgénica HLA-B27, que expresa HLA-B27 y ß2m humano, exhibe un fenotipo similar a los humanos que sufren trastornos reumáticos relacionados con B27 tales como artritis reactiva, espondiloartritis anquilosante, soriasis y enfermedad inflamatoria del intestino. Este modelo de rata es útil para investigación y estudios farmacológicos de la inflamación sistémica espontánea, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedades cutáneas incluyendo soriasis y alopecia. El objetivo principal de este ejemplo fue evaluar la eficacia in vivo de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2, en IBD presente en el modelo de rata HLA-B27. Básicamente, se formaron cuatro grupos de diez (10) ratas transgénicas HLA-B27 hembras (7 a 20 semanas de edad) siguiendo la aleatorización la cual se basó en la semana de los primeros síntomas de IBD (i.e., Hemoccult™ positivo) . Después de una semana de adaptación, la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 (7.82, 78.2 y 782 mg/kg) se administró diariamente de forma oral a través de punción gástrica (volumen total de 1.5 mi) . Hema tocri tos . Como se muestra en la Figura 8, los niveles de hematocritos fueron mayores en las ratas tratadas con 7.82 y 78.2 mg/kg de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 en comparación al valor observado antes de iniciar el tratamiento. También, los animales tratados con 7.82 y 78.2 mg/kg de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 tuvieron un nivel mayor de hematocritos en comparación al placebo (PBS) . Hemoglobina : Durante el curso de la enfermedad, los niveles de hemoglobina disminuyeron significativamente en todos los grupos. Sin embargo, la disminución fue significativamente menor en ratas tratadas con 7.82 y 78.2 mg/kg de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 en comparación al placebo o aún con 782 mg/kg de la composición producida en el ejemplo 1 y descrita en el ejemplo 2 (Figura 9) . Aunque la solicitud se ha descrito en relación con modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta solicitud se propone para cubrir cualquiera de las variaciones, usos o adaptaciones de la solicitud siguiendo, en general, los principios de la solicitud e incluyendo tales desviaciones de la presente descripción según se encuentren dentro de la práctica conocida o acostumbrada en la técnica a la cual pertenece la solicitud y según pueda aplicarse a las características esenciales establecidas aquí en lo anterior y como sigue en el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (58)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición derivada de lácteos para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado en un sujeto, en donde dicha composición comprende TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta-lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de proteínas derivadas del suero de la leche.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de dicho TGF-ßl, se encuentra entre aproximadamente 0.1 y 5 µg por gramo de la composición.
3. 3. La composición de la reivindicación 2, en donde la concentración de dicho TGF-ßl, se encuentra entre aproximadamente 0.2 y 1.2 µg por gramo de la composición.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 5 y 50 µg por gramo de la composición.
5. 5. La composición de la reivindicación 4, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 10 y 18 µg por gramo de la composición.
6. 6. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 50% (p/p) .
7. 7. La composición de la reivindicación 6, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 80% (p/p) .
8. 8. La composición de la reivindicación 1, que comprende además entre aproximadamente 0.1 y 15% (p/p) de minerales .
9. 9. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende al menos 35% de proteínas solubles en agua.
10. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde dicha composición comprende al menos 70% de proteínas solubles en agua.
11. 11. La composición de la reivindicación 1, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica.
12. 12. La composición de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
13. 13. La composición de la reivindicación 12, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
14. 14. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho sujeto es un humano.
15. 15. El uso de una composición derivada de lácteos para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado en un sujeto, en donde dicha composición comprende TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta-lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de proteínas derivadas del suero de la leche.
16. 16. El uso de la reivindicación 15, en donde la concentración de dicho TGF-ßl se encuentra entre aproximadamente 0.1 y 5 µg por gramo de la composición.
17. 17. El uso de la reivindicación 16, en donde la concentración de dicho TGF-ßl, se encuentra entre aproximadamente 0.2 y 1.2 µg por gramo de la composición.
18. 18. El uso de la reivindicación 15, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 5 y 50 µg por gramo de la composición.
19. 19. El uso de la reivindicación 18, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 10 y 18 µg por gramo de la composición.
20. 20. El uso de la reivindicación 15, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 50% (p/p) .
21. 21. El uso de la reivindicación 20, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 80% (p/p) .
22. 22. El uso de la reivindicación 15, en donde dicha composición comprende además entre aproximadamente 0.1 y 15% (p/p) de minerales.
23. 23. El uso de la reivindicación 15, en donde dicha composición comprende al menos 35% de proteínas solubles en agua.
24. 24. El uso de la reivindicación 23, en donde dicha composición comprende al menos 70% de proteínas solubles en agua .
25. 25. El uso de la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica .
26. 26. El uso de la reivindicación 25, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
27. 27. El uso de la reivindicación 26, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
28. 28. El uso de la reivindicación 15, en donde dicho sujeto es un humano.
29. 29. Un método para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición derivada de lácteos que comprende TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta-lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de proteínas derivadas del suero de la leche.
30. 30. El método de la reivindicación 29, en donde la concentración de dicho TGF-ßl se encuentra entre aproximadamente 0.1 y 5 µg por gramo de la composición.
31. 31. El método de la reivindicación 30, en donde la concentración de dicho TGF-ßl, se encuentra entre aproximadamente 0.2 y 1.2 µg por gramo de la composición.
32. 32. El método de la reivindicación 29, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 5 y 50 µg por gramo de la composición.
33. 33. El método de la reivindicación 32, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 10 y 18 µg por gramo de la composición.
34. 34. El método de la reivindicación 29, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 50% (p/p) .
35. 35. El método de la reivindicación 34, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 80% (p/p) .
36. 36. El método de la reivindicación 29, en donde dicha composición comprende además entre aproximadamente 0.1 y 15% (p/p) de minerales.
37. 37. El método de la reivindicación 29, en donde dicha composición comprende al menos 35% de proteínas solubles en agua.
38. 38. El método de la reivindicación 37, en donde dicha composición comprende al menos 70% de proteínas solubles en agua.
39. 39. El método de la reivindicación 29, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica .
40. 40. El método de la reivindicación 39, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
41. 41. El método de la reivindicación 40, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
42. 42. El método de la reivindicación 29, en donde dicho sujeto es un humano.
43. 43. • El método de la reivindicación 29, en donde dicha administración se selecciona del grupo que consiste de administración oral, administración parenteral, administración tópica y administración colorectal.
44. 44. Un método para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado en un sujeto, que comprende la etapa de • combinar TGF-ßl, TGF-ß2, IGF-1, beta- lactoglobulina y al menos 15% (p/p) de proteínas derivadas del suero de la leche para obtener una composición derivada de lácteos; y • administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha composición derivada de lácteos a un sujeto con necesidad del mismo.
45. 45. El método de la reivindicación 44, en donde la concentración de dicho TGF-ßl se encuentra entre aproximadamente 0.1 y 5 µg por gramo de la composición.
46. 46. El método de la reivindicación 45, en donde la concentración de dicho TGF-ßl, se encuentra entre aproximadamente 0.2 y 1.2 µig por gramo de la composición.
47. 47. El método de la reivindicación 44, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 5 y 50 µg por gramo de la composición.
48. 48. El método de la reivindicación 47, en donde la concentración de dicho TGF-ß2, se encuentra entre aproximadamente 10 y 18 µg por gramo de la composición.
49. 49. El método de la reivindicación 44, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 50% (p/p) .
50. 50. El método de la reivindicación 49, en donde la concentración de dichas proteínas derivadas del suero de la leche es de al menos 80% (p/p) .
51. 51. El método de la reivindicación 44, en donde dicha composición comprende además entre aproximadamente 0.1 y 15% (p/p) de minerales.
52. 52. El método de la reivindicación 44, en donde dicha composición comprende al menos 35% de proteínas solubles en agua.
53. 53. El método de la reivindicación 52, en donde dicha composición comprende al menos 70% de proteínas solubles en agua.
54. 54. El método de la reivindicación 44, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica .
55. 55. El método de la reivindicación 54, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
56. 56. El método de la reivindicación 55, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
57. 57. El método de la reivindicación 44, en donde dicho sujeto es un humano.
58. 58. El método de la reivindicación 44, en donde dicha administración se selecciona a partir del grupo que consiste de administración oral, administración parenteral, administración tópica y administración colorectal.