MX2008004015A - Metodo, aparato y software para identificar respondedores en un ambiente clinico. - Google Patents
Metodo, aparato y software para identificar respondedores en un ambiente clinico.Info
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Abstract
Un procedimiento para determinar respondedores en ambientes de estudio clínico que incluye, entre otros, detectar las respuesta al tratamiento a través del uso de números pequeños de mediciones de variables de salida que varían al azar en sujetos de estudio clínico individuales y al analizar las mediciones de tal manera que se eliminen las molestas variables tales como una variabilidad de población espontánea.
Description
METODO. APARATO Y SOFTWARE PARA IDENTIFICAR RESPONDEDORES EN UN MEDIO AMBIENTE CLINICO
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los investigadores clínicos tienen el problema continuo de no ser capaces de pronosticar de manera precisa o planear ensayos futuros, y no son capaces de recuperar o en contrario a aprender de los ensayos clínicos que fallaron. Existen muchas razones para esto. Primero, las mediciones funcionales de los sujetos de los ensayos clínicos con ciertos tipos de condiciones como MS (por sus siglas en inglés) y otras afecciones pueden variar extensivamente y aleatoriamente con el tiempo. Esto es problemático, porque si estas mediciones se van a usar como mediciones resultantes del tratamiento, la variabilidad espontánea puede obscurecer los efectos relacionados con el tratamiento. Esta interferencia entre cambios espontáneos e inducidos puede ser particularmente problemática bajo condiciones en donde sólo un subconjunto de sujetos de ensayo responde al tratamiento. Bajo estas condiciones, el efecto del tratamiento en los sujetos que responden puede diluirse por los no respondedores adicíonalmente a la contaminación de la variabilidad espontánea. Más aún, los ensayos clínicos también se basan frecuentemente en sólo unas pocas mediciones, intermitentes en visitas clínicas ampliamente espaciadas. Estas pocas mediciones de muestras no representan de manera adecuada la escala completa de variación de la variable resultante, ya sea durante el periodo de comparación de la línea de base o durante el periodo de tratamiento. Puede ser difícil determinar la presencia de la respuesta al tratamiento con base en la diferencia promedio entre la línea de base y los períodos de tratamiento en donde la magnitud de la variabilidad espontánea de la población es grande en comparación con el efecto esperado del tratamiento en el individuo. Un valor grande simple alejado en una dirección o la otra a partir de la media puede enmascarar una respuesta menor pero consistente o alternativamente producir la impresión de una respuesta que no es de hecho consistente durante el periodo de tratamiento. Entonces, existe una necesidad para detectar una respuesta consistente al tratamiento con el tiempo sin encontrar falsos resultados a partir de las variables antes mencionadas. Es por lo tanto un objeto de la invención proporcionar un medio que se ha diseñado para detectar respuestas verdaderas, consistentes con el tratamiento con el tiempo usando números pequeños de mediciones de periodos de tratamiento y sin tratamiento para proporcionar una solución para este problema. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un método que involucra examinar la frecuencia con la cual los valores medidos durante el período de tratamiento caen fuera de la escala de los valores registrados durante el(los) período(s) sin tratamiento del ensayo.
Esta invención se refiere a un método, aparato, y aplicación de software de computadora que pueden usarse para analizar el efecto terapéutico de un tratamiento de pacientes en un medio ambiente clínico. Más específicamente, la presente invención puede utilizarse para analizar la respuesta de pacientes en un medio ambiente clínico para muchos tipos diferentes de afecciones, incluyendo, pero no limitadas, trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple, daños a la columna vertebral, enfermedad de Alezheimer y ALS (por sus siglas en inglés). Una modalidad de la presente invención se refiere a un método, aparato y programa de software para analizar datos de tratamientos de pacientes clínicos para pronosticar ensayos clínicos futuros. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método, aparato y programa de software para analizar datos de tratamientos de pacientes clínicos para derivar valores de ensayos clínicos terminados, independientemente del resultado del ensayo particular. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método, aparato y programa de software para seleccionar individuos con base en la respuesta al tratamiento. El método comprende identificar una pluralidad de individuos; administrar una prueba para cada individuo antes de un período de tratamiento; administrar un tratamiento a uno o más de los individuos durante el período de tratamiento; administrar la prueba una pluralidad de veces a cada individuo durante el periodo de tratamiento; y seleccionar uno o más individuos en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante la mayoría de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con la prueba administrada antes del periodo de tratamiento. En ciertas modalidades, el método puede comprender además administrar la prueba a cada individuo después del período de tratamiento, en donde los individuos seleccionados exhiben además un desempeño mejorado durante la mayoría de las ensayos administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con la prueba administrada después del periodo de tratamiento. Una modalidad adicional se refiere a un método para seleccionar individuos con base en la respuesta al tratamiento, el método comprende identificar una pluralidad de individuos; administrar una prueba a cada individuo antes de un período de tratamiento; administrar un tratamiento a uno o más de los individuos durante el periodo de tratamiento, administrar la prueba una pluralidad de veces a cada individuo durante el período de tratamiento; administrar la prueba a cada individuo después del período de tratamiento; y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante una mayoría de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con el mejor desempeño de las pruebas administradas antes del período de tratamiento y la prueba administrada después del período de tratamiento.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un diagrama de flujo de ejemplo que muestra una manera en la cual el procedimiento inventivo puede ponerse en una modalidad asistida por computadora de manera que los datos de los tratamientos de un ensayo clínico de un número dado de pacientes puede analizarse para determinar a los respondedores en la misma; La Figura 2 es un diagrama de flujo de ejemplo que muestra una manera en la cual la generación de la distribución de probabilidad de procedimiento inventivo puede ponerse en una modalidad asistida por computadora para ofrecer una línea de base comparativa en contra de valores de respondedor; La Figura 3 es un diagrama de bloques de nivel de sistema generalizado de un sistema de ejemplo que emplea el procedimiento inventivo descrito en la presente; y Las Figuras 4A - 4D son histogramas y gráficas de distribución de poblaciones respondedoras y no respondedoras mostradas en el contexto de un uso ilustrativo de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Antes de que se describan las composiciones y métodos de la presente, deberá entenderse que esta invención no se limita a moléculas, composiciones, metodologías o protocolos particulares, porque éstos pueden variar. También deberá entenderse que la terminología utilizada en la descripción es para el propósito de describir las versiones o modalidades particulares únicamente, y no se pretende limitar el alcance de la presente invención que será limitada únicamente por las reivindicaciones anexas. Los términos usados en la presente tienen significados reconocidos y conocidos por aquellos expertos en la técnica, no obstante, para conveniencia y plenitud, los términos particulares y sus significados establecen en lo siguiente. Deberá también apreciarse que como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referencias plurales a menos de que el contexto claramente indique lo contrario. A menos de que se defina lo contrario, todo los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los mismos significados de cómo se entienden comúnmente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. Aunque pueden usarse en la práctica o prueba de las modalidades de la presente invención cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente, se describirán ahora los métodos, dispositivos, y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan para referencia. Nada en la presente deberá considerarse como una admisión de que la invención no está dirigida a antedatar dicha descripción por virtud de invención previa.
"Software" significa cada las formas de códigos ejecutables electrónicamente, independientemente del lenguaje empleado para codificar, sistema especifico de la arquitectura codificada para, e independientemente del medio de almacenamiento utilizado (disco, descarga, ASP-por sus siglas en inglés, etc.). Los términos "paciente" y "sujeto" significa todos los animales incluyendo humanos. Ejemplos de pacientes o sujetos incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, ratas, cerdos, etc. Un aspecto de la invención por lo tanto se refiere a un procedimiento para proporcionar la frecuencia antes mencionada para compararse entre grupos de tratamiento y control, así como con los pronósticos de un modelo de computadora simple basado en la generación de números aleatorios. Entonces, si existen j mediciones realizadas durante el tratamiento y k mediciones realizadas durante el periodo sin tratamiento, puede generarse un modelo de computadora que pueda pronosticar la frecuencia con la cual un subconjunto dado de las mediciones de j excederá la mayor de las mediciones de k sin tratamiento. Esto se efectúa al usar el método y el programa de computadora de la presente invención para generar muchos cientos de cadenas de números aleatorios de j + k con una escala ajustada previamente y probar la frecuencia con la cual los números en el conjunto de j exceden todo los números en el conjunto de k. Durante el transcurso de muchos cientos de iteraciones, será posible determinar la probabilidad de que 1 , 2, 3...;' del conjunto de j excederán todos los del conjunto de k con cualquier iteración. A manera de sólo una ilustración, cuando j y k son enteros pequeños (por decir, >3, <8) existirá una probabilidad relativamente alta de que sólo (o por lo menos) uno del conjunto de j exceda el máximo del conjunto de k, pero la probabilidad disminuirá rápidamente para altos números del conjunto j, con la menor probabilidad de que todos los números en el conjunto j serán mayores que el máximo en el conjunto de k. Como tal, el modelo entonces será capaz de generar una distribución de probabilidad para el número de j mediciones de tratamiento que probablemente excederán el máximo de las mediciones de k sin tratamiento. Los datos de ensayos clínicos para cada sujeto individual o paciente P pueden examinarse directamente para el número de mediciones de tratamiento que exceden el máximo de la medición sin tratamiento. La distribución del número de mediciones de j que exceden la medición máxima de k para individuos en el grupo tratado puede entonces compararse con la distribución similar para el grupo tratado con placebo u otro comparador. Las diferencias en la distribución entonces deberán estar presentes para los números más altos de las mediciones de j que exceden la medición máxima de k. Estas diferencias permiten que se establezca un criterio adecuado para el número mínimo de valores de j que exceden el valor máximo de k que representa una alta probabilidad de una respuesta al tratamiento, con base en una separación clara de probabilidad en la parte superior de la escala. Un criterio de trabajo puede ser que una respuesta de tratamiento es probable en donde una mayoría de las mediciones de j excede la medición máxima de k, bajo la condición de que j y k son enteros pequeños cercanamente coincidentes (más o menos uno). La probabilidad de que la mayoría de los valores de j caigan por arriba de la escala de los valores de k debe ser la base inferior en la variación aleatoria. De manera similar, los datos de ensayos clínicos pueden también compararse con la distribución de probabilidad desde el modelo de computadora para revisar que la distribución de probabilidad de los datos de comparación son similares al modelo del número aleatorio y que no existe una desviación profunda de los pronósticos del modelo que puedan indicar un efecto relacionado con el período de tratamiento que fue independiente del tratamiento. Una vez que el criterio para la respuesta puede establecerse por comparación de las distribuciones tratadas y comparadoras, entonces en estudios subsiguientes este criterio puede usarse para identificar los números de personas que parecen responder al tratamiento en los grupos tratados activamente y comparador o tratados con placebo y el significado de las diferencias en la tasa de respuesta pueden determinarse por pruebas estadísticas directas de aquella frecuencia. Cuando se configura de tal manera, también se pueden examinar las características de la respuesta al tratamiento del grupo respondedor, no diluidas por la población no respondedora. Sin embargo, como puede apreciarse, las descripciones anteriores con relación a dichos particulares como los compradores específicos empleados, el número y tipo de pruebas empleadas, el número o pacientes, el número de o sin tratamientos pueden todos modificarse para ajustarse a las necesidades particulares del médico y a la afección especifica y/o fármaco que se está examinando. Entonces, como se observa en una modalidad de ejemplo de la invención, el aspecto más amplio de la invención puede detallarse como que comprende un método, ejemplificado o ejecutado en un aparato electrónico tal como una computadora, y/o un medio legible por computadora que ejecuta las siguientes etapas de: identificar una pluralidad de registros relacionados a pacientes en una base de datos clínica, dichos registros comprenden mediciones para pacientes relacionados a pruebas administradas durante un período sin tratamiento y un período de tratamiento; identificar por lo menos una prueba en dicha pluralidad de registros relacionados a las mediciones de cada individuo durante un período sin tratamiento, identificar por lo menos una prueba en dicha pluralidad de registros relacionados a las mediciones de cada individuo durante un periodo de tratamiento; identificar una medición de línea de base de cada individuo durante dicho período sin tratamiento; desarrollar una distribución estadística en dicha pluralidad de registros para identificar la probabilidad de que dichas mediciones de tratamiento y sin tratamiento excedan dicha línea de base para comparar dichas mediciones con dicha línea de base; y seleccionar uno o más individuos ("respondedores"), en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante la mayoría de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con una mejor respuesta (por ejemplo, más rápida, más fuerte, etc.) a la prueba administrada en el período sin tratamiento. No obstante, como puede apreciarse, la invención puede tomar la forma de un medio legible por computadora para ejecutar las etapas detalladas antes, o alternativamente, puede comprender un sistema a base de computadora para seleccionar individuos con base en la respuesta a un tratamiento, que comprende: un módulo de memoria para almacenar mediciones de pacientes, y para almacenar por lo menos un primer conjunto de instrucciones relacionadas al ingreso y análisis de dichas mediciones del paciente, y un segundo conjunto de instrucciones para obtener información de respondedor a partir de dichas mediciones del paciente; una unidad de procesamiento central para ejecutar dicho primero y segundo conjunto de instrucciones; y un módulo de salida para obtener dicha información de respondedor. De conformidad, como se observa en las Figs. 1 , 2, y 3, es una descripción de ejemplo del procedimiento inventivo en: un diagrama de flujo generalizado (Fig. 1) (mostrando las etapas 100 a 130, con reajustes opcionales para un rediseño o reconducción del procedimiento para reajustar los resultados no deseados); un diagrama de flujo generalizado en un acercamiento para generar una distribución estadística única, especializada (por ejemplo, la etapa 114 de la Fig. 1) usada dentro del procedimiento total (por ejemplo, las etapas 100-130) en la Fig. 1 ; y una configuración de hardware de ejemplo (aparato) (Fig. 3), en el cual se ejecutan los procedimientos de flujo de ejemplo de las Figs. 1 y 2 por el software inventivo. El software inventivo para ejecutar el procedimiento descrito antes, y para analizar los datos ingresados, entrega información útil tal como datos de respondedor. El software y el procedimiento inventivos pueden incorporarse en una computadora de cualquier manera de código legible, y puede contenerse en cualquier medio legible por computadora, tal como un disco duro (ya sea basado en PC (por sus siglas en inglés), o un servidor remoto), un disco, CD (por sus siglas en inglés), etc. Cuando se configura como tal, las mediciones de los pacientes P se formatean como señales que puedan recibirse por el aparato de la Figura 3 de manera que el procedimiento y software inventivos pueden transformarse en salidas útiles para un usuario. Esta información obtenida puede recibirse por el aparato para procesarse y analizarse por el procedimiento inventivo para uso por un usuario que puede recibir las señales obtenidas que se han formado por las etapas descritas en la presente. Como tal, el efecto técnico es tal que cuando las señales se procesan de acuerdo con lo anterior, los resultados tangibles, útiles en esos ensayos clínicos pueden planearse mejor y/o analizarse por investigadores que pueden identificar respondedores para un tratamiento dado para una afección de casi cualquier naturaleza en maneras que no han estado disponibles en lo anterior. En cualquier caso, para alcanzar este resultado deseado, deberá enfatizarse que las figuras 1 a 4D incluidas son meramente ilustrativas, y pueden reconfigurarse por revisarse en muchas maneras diferentes, como puede apreciar un experto en la técnica.
En una aplicación de ejemplo especifica de una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para analizar el tratamiento de una afección ilustrativa, tal como esclerosis múltiple. En dicho ejemplo, el objetivo puede ser emplear el procedimiento y software inventivos generales descritos en la presente para demostrar los resultados de un estudio clínico terminado, o de otra manera estructurar un estudio clínico futuro que se dirige a identificar respondedores de un grupo de pacientes que reciben un tratamiento de ejemplo dado. En su realización, pueden emplearse muchos indicadores, pero en la ilustración de ejemplo indicada en los Apéndices anexos, A, B, C, D y E (cada uno de los cuales se incorpora explícitamente en la presente para referencia en su totalidad), dichos indicadores pueden ser mediciones específicas como una velocidad de caminata incrementada en pacientes, o tono muscular o fuerza muscular incrementada en pacientes. Entonces, en la afección de ejemplo dada y tratamiento clínico descrito en los Apéndices A, B, C, D y E, se esperaría típicamente que sólo una proporción de pacientes con MS (por sus siglas en inglés) tengan axones de relevancia funcional apropiada que son susceptibles a estos efectos del fármaco, dada la patología altamente variable de la enfermedad. Sin embargo, cuando el procedimiento y software inventivos se emplean en la manera descrita en la presente, y como se ilustra ampliamente en las Figs. 1 , 2, y 3, la metodología innovadora identifica y caracteriza al subconjunto de pacientes que responden al fármaco de ejemplo fampridína.
Para este fin, la presente invención proporciona un método para seleccionar individuos con base en la respuesta a un tratamiento. En una modalidad, el método comprende identificar una pluralidad de individuos; administrar una prueba a cada individuo antes de un período de tratamiento; administrar un tratamiento, incluyendo, pero no limitado a la administración de un agente terapéutico o fármaco, a uno o más de los individuos durante el periodo de tratamiento; administrar la prueba una pluralidad de veces a cada individuo durante el periodo de . tratamiento; y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante una mayoría de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con las prueba administradas antes del período de tratamiento. En ciertas modalidades, el método puede comprender además administrar la prueba a cada individuo después del periodo de tratamiento, en donde los individuos seleccionados exhiben además un desempeño mejorado durante una mayoría de las pruebas administradas durante el período de tratamiento en comparación con la prueba administrada después del periodo de tratamiento. Es importante apreciar que esta modalidad selecciona sujetos que muestran un patrón de cambio que es consistente con una respuesta al tratamiento, pero no define las características completas de esa respuesta. El criterio por sí mismo no especifica la cantidad de mejora ni tampoco especifica que la mejora debe ser estable con el tiempo. Por ejemplo, una disminución progresiva en el efecto durante el transcurso del periodo de estudio, aún uno que resulta en velocidades más lentas que el valor máximo sin tratamiento, no se excluirá por el criterio; como un ejemplo específico, los cambios del valor máximo sin tratamiento de, respectivamente, + 20%, + 5%, + 1 % y -30% durante el período de tratamiento doblemente ciego puede calificar como una respuesta por debajo el criterio, pero puede de hecho mostrar un cambio promedio neto negativo para el periodo completo, pobre estabilidad y un punto final negativo. Los análisis post-hoc (por sus siglas en inglés) de estudios analizados en mayor detalle en lo siguiente indican que se pueden esperar respondedores definidos por la consistencia del efecto también para demostrar una magnitud y estabilidad incrementada del beneficio. Entonces, como se indica en los Apéndices A, B, C, D y E, la existencia de un subconjunto de pacientes que responden consistentemente al fármaco puede soportarse por observaciones cuantitativas en los estudios clínicos de ejemplo analizados en lo siguiente. Como se aprecia además en la aplicación de ejemplo del procedimiento y software inventivo en el ensayo clínico ilustrativo en los Apéndices A, B, C, D y E, antes del tratamiento, los sujetos en estos dos ensayos exhiben velocidades de caminata promedio en la medición TW25 de aproximadamente 0.61 metros por segundo (m/seg). Esta es una deficiencia significativa, debido a que la velocidad de caminata esperada para un individuo no afectado es de 1.52-1.82 m/seg. Los sujetos en MS-F202 se seleccionaron para un tiempo de caminata TW-25 a una selección de 8-60, que es equivalente a una escala en velocidad de 0.128-0.945m/seg. La variabilidad del estado funcional es una característica inherente de la MS, y ésta puede observarse en una medición repetida de velocidad de caminata durante el transcurso de semanas o meses. En cualquiera de las tres visitas durante el periodo de tratamiento estable, 15-20% de los sujetos tratados con placebo mostraron >20% de mejora de la velocidad de caminata de línea de base, un umbral seleccionado como uno que es probable que indique un cambio verdadero en la velocidad de caminata sobre fluctuaciones en el pasado. Una proporción mayor de los sujetos tratados con Fampridina-SR mostró dichas mejoras, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa, dado el tamaño de la muestra y la tasa de respuesta al placebo. Dadas las grandes variaciones continuas en la función experimentada por personas con MS, es difícil para el sujeto o un observador entrenado separar una mejora relacionada con el tratamiento de una mejora relacionada con la enfermedad sin el elemento de consistencia con el tiempo. Puede por lo tanto esperarse que la consistencia del beneficio sea una medición selectiva de un efecto verdadero del tratamiento que la magnitud del cambio. Con base en este razonamiento, las respuestas de los sujetos individuales en la ensayo de MS-F202 se examinaron para el grado al cual su velocidad de caminata mostró una mejora durante el período de tratamiento doblemente ciego y regresó hacia valores previos al tratamiento después de que se les eliminó el fármaco, en el seguimiento. Este examen de sujeto por sujeto produjo un subgrupo de sujetos cuyo patrón de velocidad de caminata con el tiempo pareció ser consistente con una respuesta al fármaco. Esto lleva al análisis ilustrado en la Figura 1. Esta compara a los grupos tratados con placebo y Fampridina-SR con respecto al número de visitas durante el período de tratamiento doblemente ciego en el cual la velocidad de caminata en el TW25 fue mayor que la velocidad máxima de todas las cinco visitas sin tratamiento (cuatro visitas antes de la aleatorización y una visita de seguimiento después del periodo de tratamiento con fármaco). El grupo tratado con placebo mostró un patrón claro de disminución exponencial en los números de sujetos con mayores números de visitas "positivas". Esto es lo que podría esperarse de un procedimiento de variabilidad aleatoria. En contraste, el patrón de respuesta en el grupo tratado con Fampridina-SR se desvió fuertemente de esta distribución; números mucho mayores de sujetos tratados con Fampridina-SR mostró tres o cuatro visitas con mayores velocidades de caminata que la velocidad máxima de todas las cinco visitas sin tratamiento y menos que la mitad de la proporción esperada no tuvo visitas con velocidades mayores. Estos resultados indican que hubo una subpoblación de sujetos en el grupo tratado con Fampridina-SR experimentó un incremento consistente en la velocidad de caminata relacionada con el tratamiento. Este análisis sugiere que un criterio relativamente altamente selectivo para un probable respondedor al tratamiento será: un sujeto con una velocidad de caminata más rápida por lo menos por tres (es decir, tres o cuatro) de las cuatro visitas durante el periodo de tratamiento doblemente ciego en comparación con el valor máximo para todas las cinco de las visitas sin tratamiento. Las cuatro visitas antes del inicio del tratamiento doblemente ciego proporciona una línea de base inicial en contra de la cual medir la consistencia de respuesta durante las cuatro visitas de tratamiento. La inclusión de la visita de seguimiento como un componente adicional de la comparación se encontró valiosa principalmente al excluir aquellos sujetos que no mostraron la pérdida esperada en la mejora después de dejar el fármaco. Estos probablemente son sujetos que mejoraron por azar en sus síntomas de la MS alrededor del tiempo del inicio del tratamiento, pero cuya mejora no retrocedió al descontinuar el tratamiento porque de hecho no estaba relacionado con el tratamiento. Entonces, incorporar la visita del surgimiento como parte del criterio puede ayudar a excluir falsos positivos, sí la velocidad del TW25 permanece alta en el seguimiento. Como se describe en el Ejemplo 5 en el Apéndice A, este criterio de respondedor se cumplió por 8.5%, 35.3%, 36.0% y 38.6% de los sujetos en los grupos de tratamiento con placebo, 10 mg, 15 mg, y 20 mg b.i.d., respectivamente, mostrando una diferencia altamente significativa y consistente entre los grupos de tratamiento con placebo y con fármaco. Dado que existió una pequeña diferencia en la respuesta entre las tres dosis examinadas, se desarrollaron análisis más detallados comparando los grupos tratados con Famprídina-SR combinados en contra del grupo tratado con placebo. Los resultados completos de este análisis para estudio se describen en las siguientes secciones. Estos muestran que el grupo respondedor así identificado experimentó >25% de incremento promedio en la velocidad de caminata durante el periodo de tratamiento y que este incremento no disminuyó a través del periodo de tratamiento. El grupo respondedor también mostró un incremento en la puntuación de la Impresión Total del Sujeto y una mejora en la puntuación en el MSWS-12. Entonces, cuando se utiliza el procedimiento y software inventivos, se hace posible identificar respondedores que experimentan mejoras clínicamente significativas en sus síntomas de la MS, y el tratamiento con fampridina incrementó significativamente las probabilidades de dicha respuesta. En su realización, se estableció la línea de base mostrando la comparación entre los grupos de análisis de respondedor, y entonces se desarrollaron análisis en las variables demográficas de linea de base, características neurológicas clave y las variables de eficacia relevante en la línea de base. En general, los grupos de análisis de respondedor fueron comparables para todas las variables demográficas y de características de línea de base, con ciertas excepciones. Habiendo demostrado el significado clínico de las velocidades de caminata mejoradas consistentemente durante el período doblemente ciego como un criterio para la respuesta, la pregunta de la magnitud del beneficio se vuelve de interés. Las diferencias observadas entre los respondedores a fampridina y el grupo de placebo para las variables funcionales en este estudio son exactamente lo que se esperaba observar en las variables funcionales en un estudio enriquecido en el cual durante un periodo de experimentación, sólo se ingresan los respondedores a fampridina, seguido por una eliminación y aleatorización de cualquiera de placebo o fampridina.
Los no respondedores a la fampridina, aunque no proporcionan información de eficacia relevante, proporcionan información de seguridad con relación a aquellos individuos que son tratados con fampridina pero que no muestran un beneficio clínico aparente. Como tal, se desarrollaron los análisis de respondedores de estos grupos. En una modalidad de ejemplo adicional, un método para seleccionar individuos con base en la respuesta a un tratamiento se deriva de la ejecución de una distribución de desigualdad de escala y aplicar la en un ajuste de ensayo clínico. En esta modalidad, una distribución (RDD- por sus siglas en inglés) novedosa de "escala de desigualdad" (RD- por sus siglas en inglés) se usa para calcular la probabilidad de que un número dado de elementos (tales como pacientes) en un conjunto cae fuera de la escala, en una medición dada, de todos los elementos (pacientes) en otro conjunto. Se describe la aplicación de esta distribución para la evaluación de los datos a partir de un ensayo clínico real y se demuestra una nueva forma eficiente de análisis de respuesta. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, pueden desarrollarse muchas aplicaciones adicionales de la distribución de escala en ajustes clínicos y otros. Los particulares de ejemplo del principio fundamental por detrás de una escala de distribución pueden describirse en el siguiente modo rudimentario. Asumir que existen tres urnas; llamarlas X, Y, y Z. Asumir que la urna Z contiene 10 pajillas de longitudes ligeramente diferentes. Un arbitro selecciona cinco pajillas, las coloca dentro de la urna X y coloca las cinco pajillas restantes dentro de la urna Y. ¿Cuál es la distribución de probabilidad de que un número dado de pajillas en la urna Y sea más larga que la pajilla más larga en la urna X? • La probabilidad es 5 fuera de 10 para que la urna X proporcione la pajilla más larga. De manera similar, existe una probabilidad de 5/10 de que la urna Y no tenga pajillas más largas que la pajilla más larga en la urna X. • Para que la urna Y tenga exactamente una pajilla más larga que la pajilla más larga en la urna X: 0 la urna Y debe tener la pajilla más larga (una probabilidad de 5/10); 0 las 5 pajillas en la urna X deben ser las más largas entre las 9 pajillas restantes (una probabilidad de 5/9). De manera que la probabilidad para que la urna Y tenga exactamente una pajilla más larga que la pajilla más larga en la urna X es x 5/10 x 5/9. • Para que la urna Y tenga exactamente dos pajillas más largas que la pajilla más larga en la urna X, la urna Y debe primero tener: 0 la pajilla más larga para iniciar (una probabilidad de 5/10); 0 la pajilla más larga entre las 9 restantes (una probabilidad de 4/9);
0 las 5 pajillas en la urna X deben ser más largas entre las 8 pajillas restantes (una probabilidad de 5/8); De manera que la probabilidad para que la urna Y tenga exactamente dos pajillas más largas que la pajilla más larga en la urna X es x 5/1 Ox 4/9x 5/8 = 5/1 Ox 5/9x 4/8 • continuando esta lógica, si se permite que la variable aleatoria T representa el número de pajillas en la urna Y que son más largas que la pajilla más larga en la urna X entonces se tiene la siguiente distribución:
Como otro ejemplo, asumir que la urna Z tiene 8 pajillas de diferente longitud, 5 de las cuales se colocan dentro de la urna X y 3 dentro de la urna Y. ¿Cuál es la distribución de probabilidad de que un número dado de pajillas en la urna Y sea más largo que la pajilla más larga en la urna X? mediante la lógica equivalente descrita antes, se obtiene la siguiente distribución:
Usando numerosas combinaciones de pajillas en la urna X y en la urna Y, el problema puede generalizarse para una urna X que contiene S pajillas y una urna Y que contiene T pajillas. Esto lleva a la siguiente definición. Definición 1 Dejar que N represente el conjunto de enteros positivos. Una variable aleatoria Y tiene la distribución, la cual se llamará la Distribución de Desigualdad de Escala (RDD) cuando (para SyTeNeYeOHNde manera que 0 < Y < T)
Esto lleva a la función de distribución acumulativa correspondiente F(y):
En tanto que el análisis precedente suministra la distribución de probabilidad para el número de casos en donde los elementos de X exceden la escala de los elementos de Y, las mismas consideraciones cubrirán el caso opuesto: el número de casos en donde los elementos de X caigan por debajo de la escala de los elementos de Y. Esta distribución tiene numerosas aplicaciones potenciales: por ejemplo, en una ensayo clínico en donde las mediciones de un aspecto particular de enfermedad muestran una variación esencialmente aleatoria con el tiempo. En dicho caso, se puede considerar (por ejemplo mediante programas de visitas clínicas) obtener únicamente una pequeña muestra de mediciones de cada paciente durante el transcurso de un período de línea de base y una muestra pequeña de mediciones durante un período de tratamiento. El RDD proporciona una manera simple y efectiva de identificar individuos que muestran un cambio de escala inesperado en cualquiera de la dirección positiva o negativa, indicando cualquiera de un beneficio consistente o un empeoramiento consistente que se asocia temporalmente con el tratamiento. Adicionalmente a la realización de comparaciones entre grupos, se puede comparar la distribución de los cambios en el grupo de placebo al RDD esperado para identificar.y medir cualquier cambio temporal debido a los factores tales como los efectos de placebo y progresión o remisión natural de la enfermedad. La consistencia del beneficio a partir del tratamiento se esperaría que fuera una medición de respuesta más efectiva (es decir de causalidad) que simplemente examinar la magnitud de cambio entre la visita de línea de base promedio y la visita de tratamiento promedio. Esto se debe a un beneficio consistente, significativo que puede ser pequeño en magnitud y una desviación aleatoria grande, que ocurre durante cualquier medición individual, puede tener un efecto sin significado sustancial pero final en el valor promedio a través de un pequeño número de mediciones de muestra.
EJEMPLO 1 Base teórica
Asumiendo un ensayo clínico de manera que para cada paciente existen S mediciones sin fármaco de una función particular afectada y T mediciones con fármaco. Dejar que Y represente el número de mediciones con fármaco que son mejores (por ejemplo más normales) que la mejor medición sin fármaco. Asumir que Y sigue la distribución de desigualdad de escala (RD). Por ejemplo, si existen S=5 visitas sin fármaco y T=5 visitas con fármaco entonces la distribución de probabilidad de Y, es:
Esta distribución implica que, si el tratamiento activo no tiene efecto se podría esperar que la proporción de pacientes experimentaron una mejora consistente, reflejada por 4 o 5 mediciones con fármaco mejor que la mejor medición sin fármaco, sea aproximadamente 2.5%. La hipótesis nula de que los grupos son iguales con respecto a la proporción de sujetos con mejora consistente puede probarse usando una ensayo estándar tal como la prueba exacta de Fischer, la prueba del cuadrado de chi, o para ejemplos estratificados (por ejemplo, por el centro de estudios) la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. Las desviaciones significativas de esta frecuencia esperada en el grupo de tratamiento activo, pero no en el grupo del placebo, puede llevar a concluir que los grupos de tratamiento y placebo son diferentes. Diferencias significativas entre las tres distribuciones (tratamiento activo, placebo, y RD esperado), podría indicar un efecto de tratamiento superpuesto en un cambio temporal debido a otros factores. Entonces, la identificación de una respuesta consistente como se representa por 4 o 5 de la medición con fármaco como la mejor que la mejor medición sin fármaco proporciona un criterio particularmente claro para un análisis de respondedor. Un análisis de respondedor tradicional podría establecer un nivel arbitrario de cambio promedio (por ejemplo 10%, 20%) por arriba del cual un sujeto de ensayo podría calificar como un respondedor. Generalmente, no existe una clara justificación clínica o estadística para dicho criterio y tampoco un método a priori para su estimación. Por otro lado, un criterio de consistencia basado en el RDD puede ser clínicamente significativo (estando basado en una relación consistente de tratamiento con el tiempo), apropiado estadísticamente (basado en un umbral de probabilidad estadística, aquí aproximadamente 2.5% para un criterio de un lado) y puede calcularse a priori, dado el diseño del ensayo. En lo siguiente se encuentra un lineamiento breve de un acercamiento general para determinar parámetros apropiados para un criterio de respondedor con base en el concepto de consistencia a través de las mediciones. Un acercamiento general para determinar un criterio de respuesta apropiado para un ensayo clínico puede derivarse como sigue: Dejar que, Xis (¡=1 ,2 , y s=1 ,2,...S) representa la sa medición sin fármaco para el paciente i. Y¡t (¡=1 ,2,,..., y t=1 ,2,...T) representa la ta medición con fármaco para el paciente i. • Cada medición de X y Y direcciona la misma variable resultante: Z (se usan X y Y para diferenciar las mediciones durante los diferentes periodos de tiempo: sin fármaco y con fármaco). • Inicialmente se asume ningún efecto de tratamiento y que no hay ningún efecto longitudinal en la medición resultante. Esto significa que durante el tiempo, existe en el mejor caso una correlación despreciable dentro del paciente. Si dicho defecto existe, se volverá aparente en el propio análisis.
Establecer un criterio de consistencia C que es una relación (p)
entre las mediciones sin fármaco y cada medición con fármaco de manera
que: = | ] si f(xt;} P YU C. 0 en contrario
Y calcular el número de visitas con fármaco que llenan el criterio
T = ? C t,i .
Seleccionar un valor ? < T de manera que el criterio del
respondedor se define como:
? en contrario Para los ensayos clínicos, una buena regla de dedo es
seleccionar a ? de manera que la tasa de respondedor teórica no sea mayor
que 5%, es decir:
0 < [P(CiR)=1] < 0.05
EJEMPLO 2 Experiencia práctica
Lo siguiente se basa en datos de una ensayo clínico que
examina los efectos de un tratamiento novedoso para mejorar la velocidad de caminata en pacientes diagnosticados con una enfermedad crónica y se diseñó con 5 evaluaciones sin fármaco y 4 evaluaciones con fármaco de velocidad de caminata. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir fármaco activo o placebo en una proporción de 3:1. Para un paciente dado, si se deja que Y represente el número de mediciones con fármaco de velocidades de caminata que son mayores que la velocidad de caminata más rápida con fármaco y se asume que Y sigue la RDD se tiene:
CUADRO 1 Cuadro que muestra la distribución teórica de visitas con fármaco con velocidades de caminata más rápidas que la velocidad de caminata más rápida sin fármaco usando la RDD
Aplicar el acercamiento general para determinar un criterio de respuesta apropiado, la respuesta al tratamiento se definió como una velocidad de caminata más rápida en por lo menos 3 de las 4 visitas con fármaco en comparación con la velocidad más rápida medida durante las 5 visitas sin fármaco. Hubo 205 intentos de tratar pacientes incluidos en el análisis de eficacia principal (47 con placebo y 158 con tratamiento activo). El Cuadro 2 siguiente resume el resultado del estudio clave.
CUADRO 2 Cuadro que muestra el porcentaje de respondedores, seleccionados por una mejora consistente en la velocidad de caminata en los grupos tratados con placebo y tratados con fármaco activo. El valor de P calculado a partir de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, controlando para el centro de estudio
Como puede observarse, la tasa del respondedor con placebo
(8.5%) estuvo muy cercana a la tasa de respondedor teórico de aproximadamente 5%. De hecho, cuando se examina la distribución de frecuencia para el grupo tratado con placebo en la Gráfica A, siguiente, se observa que la distribución observada de las mejores mediciones con fármaco fue similar a la esperada a partir del RDD, sugiriendo así efectos de placebo o temporales despreciables en este ensayo. Por otro lado, las mediciones de distribución en el grupo tratado activamente fue significativamente diferente de ambas de las distribuciones con placebo y la teórica. En particular, hubo grandes diferencias en la proporción de sujetos que no mostraron mediciones más rápidas que la medición más rápida sin fármaco y mostraron 3 o 4 visitas más rápidas. Esto indica que el tratamiento activo pero no al tratamiento con placebo se asocia con una mejora más consistente de lo que podría esperarse a partir de la RDD, y que la selección del criterio de respuesta con base en la probabilidad estadística es razonable en la práctica. Figura 4A: Histograma que muestra la proporción de sujetos en los dos grupos de tratamiento experimentaron un número dado de evaluaciones de caminata durante el tratamiento que fueron más rápidas que la medición de velocidad más rápida durante el periodo sin tratamiento. Estas instituciones se comparan con la distribución de probabilidad RD esperada. La utilidad de esta forma de análisis de respuesta se muestra por ambos la diferenciación del tratamiento y grupos de control y por la habilidad de mostrar que, en la ausencia de tratamiento activo, no hubo un cambio significativo independiente en el grupo de placebo que pudiera indicar cambios independientes al tratamiento relacionados con el tiempo o con efectos del placebo. La aplicación de este criterio para "un análisis de respuesta consistente" permite un muestreo muy eficiente. Esto se muestra al comparar tres formas de analizar los datos de este estudio en las Figuras 4B-4D. Simplemente al examinar la distribución de los cambios en la media entre la línea de base y los periodos de tratamiento en una comparación cuantitativa tradicional (en la Figura 4C) se observa una tendencia para mejorar en el grupo tratado con fármaco, y se puede esperar que dicha diferencia se resuelva con una significancia estadística en un estudio mucho mayor). No obstante, en este estudio la diferencia no fue significativa por ANOVA (por sus siglas en inglés). Un análisis de respuesta tradicional, estableciendo un umbral de 15% de mejora (Figura 4C) muestra del nuevo una tendencia clara favorable, con muchos más "respondedores" en el grupo activo, pero esto no es significativo estadísticamente con el tamaño de la muestra disponible (usando la prueba de Cochran-Mantel Haenszel). Se alcanzaron resultados similares con otros umbrales de respuesta arbitrarios, por ejemplo 10% o 20%. Aplicando el criterio de "respuesta consistente", se observa una respuesta altamente significativa estadísticamente con el tamaño de muestra disponible (Figura 4D, Cuadro 2). No únicamente se hace al análisis total más sensible por el criterio de respuesta consistente, sino que este acercamiento, a diferencia de los otros dos, también permite: a) demostrar que la tasa de respuesta de placebo no es significativamente diferente de la esperada por la variabilidad aleatoria (Figura 4A, Cuadro 2); y b) conocer antes del ensayo que la tasa de falso positivo esperada para el criterio es aproximadamente 5% (Cuadro 1 ) con base en la distribución de probabilidad del RD. Figura 4B: Distribución de cambios en velocidad de caminata promedio entre la línea de base, período de tratamiento previo y el período de tratamiento doblemente ciego para pacientes aleatorizados para cualquiera de tratamiento con placebo o tratamiento activo. Aunque parece haber una diferencia en los cambios de la media entre los grupos de tratamiento, esto no fue estadísticamente significativo con base en ANOVA. Figura 4C: Aplicar un análisis de respondedor tradicional a los datos en la Figura 4B, con un umbral para "respuesta" ajustado a >15% de mejora. Esto demuestra que la distribución de cambios entre los no respondedores en el grupo tratado con fármaco es muy diferente de aquél del grupo de placebo, indicando la presencia de números significativos de falsos negativos entre los no respondedores y falsos positivos entre los respondedores. Un total de 7 pacientes tratados con placebo registrados como respondedores, para una tasa de falso positivo de 14.8% en ese grupo. Esta tasa de respuesta en el grupo tratado con fármaco fue 44.2%. El diferencial de respuesta fármaco-placebo fue por lo tanto 29.4%, pero esto no fue estadísticamente significativo. Claramente, el umbral seleccionado para la definición de la respuesta afectará el número de respondedores en ambos grupos de tratamiento pero no cambiará la naturaleza arbitraria de la división entre respondedores y no respondedores. Figura 4D: Aplicar el análisis de respuesta consistente (mediciones repetidas) a los mismos datos de la Figura 4B selecciona una población de no respondedores que es cercana al grupo tratado con placebo en esta distribución. Unicamente 4 sujetos en el grupo de placebo registrados como respondedores, para una tasa de falso positivo de 8.5%. La tasa de respuesta en el grupo tratado con fármaco fue 37.2%. El diferencial de respuesta de fármaco-placebo fue por lo tanto 28.7%, similar al 29.3% observado con el acercamiento de análisis de respondedor tradicional mostrado en la Figura 4B. No obstante, en este caso hubo una frecuencia más baja de falsos positivos en el grupo de placebo, y la diferencia entre las tasas de respuesta del grupo de tratamiento fue estadísticamente significativa (p<0.001 , Cuadro 1 ).
EJEMPLO 3
La aplicación de esta distribución es particularmente potente en el contexto de un análisis de respuesta de medidas repetidas del tipo proporcionado por el Ejemplo 2. No obstante, puede ser útil en diversas situaciones más simples, por ejemplo, en un caso de muestreo de producto industrial. Puede existir una sospecha de que la planta A está produciendo artículos con una resistencia a la ruptura que es menor que aquel de la planta B. Para las pruebas destructivas de los elementos de las dos plantas se desearía minimizar el tamaño de la muestra. Si se muestrean 5 de 100 artículos de la siguiente operación de producción en cada planta y se determina que la resistencia a la ruptura de más de 2 de estos artículos de la planta A caen por debajo de la escala de los 5 probados de la planta B se tendría un soporte para la sospecha con relación a una diferencia entre las plantas. Más específicamente, se sabría que existe menos que un 2.5% de probabilidad, con base en la variabilidad aleatoria (Ejemplo 1), de que 4 de 5 de estas muestras de A caigan por debajo de la escala de falla para aquellas de la planta B. La distribución de desigualdad de escala, describe por lo tanto el comportamiento esperado de las dos muestras pequeñas de una población común. Específicamente, define la probabilidad de que cualquier número dado de valores en una muestra de esa población caiga fuera de los valores de escala en la otra muestra, en cualquiera de la dirección positiva o negativa.
Esta distribución puede aplicarse a formas novedosas de análisis estadístico de muestras pequeñas. Se describe un ejemplo de la aplicación a un análisis de respuesta de mediciones repetidas en una ensayo clínico. La definición de una respuesta consistente, con base en la distribución de desigualdad de escala de la muestra, mejora la sensibilidad así como el significado estadístico y clínico de dicho análisis.
EJEMPLO 4
Adicionalmente, el método, sistema y software de la presente invención se utilizaron en la ensayo de Fampridina-SR en la caminata en personas con esclerosis múltiple (MS) durante un ensayo en la Fase 3, los resultados de los cuales se anunciaron en Septiembre 25, 2006. En particular, este ensayo clínico de Fase 3 de la Fampridina-SR en la caminata en personas con esclerosis múltiple (MS) fue una confirmación de la pertinencia del acercamiento inventivo. Al utilizar el método, sistema y software de la presente invención, se logró la significancia estadística en los tres criterios de eficacia definidos en la Evaluación del Protocolo Especial (SPA-por sus siglas en inglés) por la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos) (FDA- por sus siglas en inglés). Como resultado de utilizar las técnicas inventivas, una proporción significativamente mayor de personas que toman la Fampridina-SR tuvieron una mejora consistente en la velocidad de caminata, el resultado principal del estudio, en comparación con las personas que toman placebo (34.8 por ciento contra 8.3 por ciento) medido por la Caminata de 25 Pasos Cronometrada (p menor que 0.001). Adicionalmente, el efecto se mantuvo en este estudio a través del período de tratamiento de 14 semanas (p menor que 0.001) y hubo una mejora estadísticamente significativa en el Grado de Caminata de MS de 12 Elementos (MSWS-12) para caminata de respondedores contra no respondedores (p menor que 0.001). El incremento en el promedio en la velocidad de caminata durante el periodo de tratamiento en comparación con la línea de base fue 25.2 por ciento para el grupo respondedor con fármaco contra 4.7 por ciento para el grupo con placebo. La tasa de respuesta incrementada en la Caminata de 25 Pasos Cronometrada se observó a través de los cuatro tipos principales de MS. Adicionalmente, incrementos significativos estadísticamente en la fuerza de las piernas se observaron en ambos de los respondedores de Caminata Cronometrada con Fampridina-SR (p menor que 0.001) y los no respondedores de Caminata Cronometrada con Fampridina-SR (p=0.046) en comparación con placebo. Aunque la presente invención se ha descrito en detalle considerable con referencia a ciertas modalidades preferidas de la misma, son posibles otras versiones. Por lo tanto el espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas no debe limitarse a la descripción y las versiones preferidas contenidas dentro de esta especificación.
APENDICE A
El texto siguiente se reprodujo meramente para propósitos ilustrativos, se extrajo de la Solicitud de Pat. de EUA No. 11/102,559, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia.
EJEMPLO 5
Este ejemplo proporciona una modalidad de un método para tratar sujetos con una formulación de fampridina de liberación sostenida y un análisis de respondedor de la presente invención. Este fue un estudio de tratamiento de 20 semanas, de grupo paralelo, controlado con placebo, doblemente ciego, de Fase 2 en 206 sujetos diagnosticados con Esclerosis Múltiple. Este estudio se diseñó para investigar la seguridad y eficacia de tres niveles de dosis de la Fampridina-SR, 10 mg b.i.d, 15 mg b.i.d., y 20 mg b.i.d. en sujetos con MS clínicamente definitiva. El punto final de la eficacia principal fue un incremento, con relación a la línea de base, en la velocidad de caminata, en la Caminata de 25 Pasos Cronometrada. Las mediciones de eficacia secundaria incluyeron pruebas manuales del músculo de la extremidad inferior en cuatro grupos de músculos de extremidad inferior (flexores de cadera, flexores de rodilla, extensores de rodilla, y dorsiflexores de tobillo); la Prueba Escalonada de 9 Agujeros y la Prueba de Adición Serial de Auditorio a Ritmo Impuesto (PASAT 3"); la puntuación Ashworth para espasticidad; puntuaciones de Frecuencia/Severidad de Espasmos; así como Impresiones Totales del Médico (CGI-por sus siglas en inglés) y del sujeto (SGI- por sus siglas en inglés), una Impresión Total del Sujeto (SGI), el Inventario de Calidad de Vida por Esclerosis Múltiple (MSQLI- por sus siglas en inglés) y el Grado de Caminata de MS de 12 Elementos (MSWS-12). En la primera visita (Visita 0) los sujetos debían entrar dentro de un período de experimentación con placebo ciego sencillo de dos semanas para el propósito de establecer los niveles de la línea de base de la función. En la Visita 2 los sujetos fueron aleatorizados a uno de cuatro grupos a tratamiento (Placebo o Fampridina-SR 10 mg, 15 mg, 20 mg) e inicio de un escalamiento de dosis doblemente ciega por dos semanas en los grupos de tratamiento con fármaco activo (B, C y D). El Grupo A iba a recibir placebo a través del estudio. Los sujetos en el brazo del estudio de 10 mg (Grupo B) tomaron una dosis de 10 mg aproximadamente cada 12 horas durante ambas semanas de la fase de escalamiento. Los sujetos de dosis de 15 mg (Grupo C) y 20 mg (Grupo D) tomaron una dosis de 3 mg aproximadamente cada 12 horas durante la primera semana de la fase de escalamiento y se valoraron hasta 15 mg b.i.d. en la segunda semana. Los sujetos fueron instruidos de adherirse a un programa de dosificación de "cada 12 horas". Se sugirió a cada sujeto tomar la medicación aproximadamente al mismo tiempo cada día a través del estudio; no obstante, diferentes sujetos estuvieron en diferentes programas de medicación (por ejemplo, 7AM y 7P ; o 9 AM y 9 PM). Después de dos semanas, los sujetos regresaron a la clínica a la Visita 3 para el inicio del período de tratamiento de dosis estable. La primera dosis de la fase de tratamiento totalmente ciega en la dosis objetivo final (placebo b.i.d para el Grupo A, 10 mg b.i.d. para el Grupo B, 15 mg b.i.d. para el Grupo C, y 20 mg b.i.d. para el Grupo D, se tomaron por la tarde siguiendo la Visita 4 del estudio. Los sujetos iban a ser evaluados cinco veces durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Siguiendo la fase de tratamiento de 12 semanas iba a haber una semana bajo valoración iniciando en la Visita 9. Durante este periodo bajo valoración, el grupo B iba a permanecer estable a 10 mg b.i.d. Y el Grupo C iba a ser valorado a 10 mg b.i.d., mientras que el grupo D iba a tener cambios en el nivel de dosificación durante la semana (15 mg b.i.d. Por los primeros tres días y 10 mg b.i.d. por los últimos cuatro días). Al término del período de valoración baja en la Visita 10, los sujetos iban a entrar a un período de eliminación de dos semanas en donde no recibieron ninguna medicación de estudio. La última visita (Visita 11) iba a ser programada dos semanas después del último día de dosificación (y de la valoración hacia abajo). Las muestras de plasma se recolectaron en cada visita en el sitio de estudio diferente de la Visita de Estudio 0. La medición principal de la eficacia fue la mejora en la velocidad de caminata promedio, con relación al periodo de línea de base (experimentación con placebo), usando la Caminata de 25 Pasos Cronometrada para la Puntuación Compuesta Funcional de Esclerosis Múltiple (MSFC- por sus siglas en inglés). Existe una medición cuantitativa de la función de la extremidad inferior. Se instruyó a los sujetos usar cualquier ayuda ambulatoria que normalmente usan y caminar tan rápido como pudieran de un extremo a otro extremo de un tramo de 25 pasos marcado claramente. Otras medidas eficaces incluyeron la LEMMT (por sus siglas en inglés), para estimar la fuerza muscular bilateralmente en cuatro grupos de músculos: flexores de cadera, flexores de rodilla, extensores de rodilla y dorsiflexores de tobillo. La prueba se desarrolló en la Visita de Selección y en las Visitas de Estudio 1 , 2, 4, 7, 8, 9 y 11. La fuerza de cada grupo muscular se tasó en la escala BMRC ( por sus siglas en inglés) modificada: 5 = fuerza muscular normal; 4.5 = movimiento voluntario en contra de una fuerza principal aplicada por el examinador, pero no normal; 4 = movimiento voluntario en contra de una fuerza moderada aplicada por el examinador; 3.5 = movimiento voluntario en contra de una fuerza suave aplicada por el examinador; 3 = movimiento voluntario en contra de la fuerza de gravedad pero sin fuerza; 2 = movimiento voluntario presente pero no capaz de sobreponerse a la fuerza de gravedad; 1 = contracción visible o palpable del músculo pero sin movimiento de la extremidad; y 0 = ausencia de cualquier contracción voluntaria. Se evaluó la espasticidad en cada sujeto usando la Puntuación de Espasticidad de Ashworth. El Examen de Espasticidad de Ashworth se desarrolló y registró en la Visita de Selección y en las Visitas de Estudio 1 , 2, 4, 7, 8, 9 y 11.
Análisis de Respondedor de Protocolo Especificado Para suplementar el análisis principal, también se condujo un análisis de "respondedor" categórico. La respuesta exitosa se definió para cada sujeto como la mejora en la velocidad de caminata (por ciento de cambio a partir de la linea de base) de por lo -20%. Los sujetos que se cayeron antes del periodo de la dosis estable se consideraron como no respondedores. Las proporciones de los respondedores de protocolo especificado se compararon entre los grupos de tratamiento usando la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, controlando para el centro. El análisis post hoc de este estudio sugirió que un criterio relativamente altamente selectivo para un respondedor de tratamiento similar podría ser un sujeto con una velocidad de caminata más rápida por lo menos por tres visitas durante el periodo de tratamiento doblemente ciego en comparación con el valor máximo entre un conjunto de cinco visitas sin tratamiento (cuatro antes de tratamiento y una después de descontinuar el tratamiento). Las cuatro visitas antes del inicio del tratamiento doblemente ciego proporcionaron una línea de base inicial en contra de la cual medir la consistencia de respuesta durante las cuatro visitas de tratamiento doblemente ciego. La inclusión de la visita de seguimiento como un componente adicional de la comparación fue útil principalmente en excluir aquellos sujetos que fueron falsos positivos, es decir, no mostraron la pérdida esperada de mejora después de dejar el fármaco. Las diferencias en el tratamiento en la proporción de estos respondedores post hoc se analizaron usando la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), controlando para el centro. Para validar el significado clínico de la variable de respondedor post hoc, los respondedores (post hoc)se compararon en contra de los no respondedores (post hoc), en las variables subjetivas: (i) cambio desde la línea de base en MSWS-12 durante el periodo doblemente ciego; (ii) SGI durante el periodo doblemente ciego; y (iii) cambio desde la línea de base en el CGI durante el periodo doblemente ciego; para determinar si los sujetos con velocidades de caminata consistentemente mejoradas durante el periodo doblemente ciego podían percibir una mejora con relación a aquellos sujetos que no tuvieron velocidades de caminata consistentemente mejoradas. Para las variables subjetivas, las diferencias entre la clasificación del estado de respondedor (respondedor o no respondedor) se compararon usando un modelo ANOVA con efectos para el estado del respondedor y centro.
Resultados Un total de 206 y sujetos fueron aleatorizados dentro del estudio: 47 fueron asignados a placebo, 52 a 10 mg bid de Fampridina-SR (10 mg bid), 50 a 15 mg bid de Fampridina-SR (15 mg bid), y 57 a 20 mg bid de Fampridina-SR (20 mg bid). La disposición de los sujetos se presenta en el Cuadro 5 siguiente.
CUADRO 5 Resumen de la disposición de sujetos (toda la población aleatorizada)
Nota: los porcentajes se basan en el número de sujetos aleatorizados. Todos los 206 sujetos aleatorizados tomaron por lo menos una dosis de la medicación de estudio y fueron incluidos en la población de seguridad. Un sujeto (sujeto # 010/07 del grupo de 10 mg bid) se excluyó de la población ITT (por sus siglas en inglés) (perdió el seguimiento después de 8 días de experimentación con placebo). Un total de 11 sujetos se descontinuaron del estudio. La población consistió de 63.6% de hembras y 36.4% de machos. La mayoría de los sujetos fueron Caucásicos (92.2%), seguido por Afroamericanos (4.9%), Hispanos (1.5%), aquéllos clasificados como Otros' (1.0%) e Isleños de Asia/Pacífico (0.5%). La edad, peso, y altura media de los sujetos fue 49.8 años (escala: 28-69 años), 74.44 kilogramos (escala: 41.4-145.5 kilogramos), y 168.84 centímetros (escala: 137.2-200.7 centímetros), respectivamente. La mayoría de los sujetos (52.4%) tuvieron un tipo de diagnóstico de progresivo secundario con aproximadamente cantidades iguales de remisión de recaídas (22.8%) y sujetos progresivos primarios (24.8%). La duración media de la enfermedad fue 12.00 años (escala: 0.1-37.5 años) mientras que la Escala del Estado de Discapacidad Expandida (EDSS-por sus siglas en inglés) en la selección fue 5.77 unidades (escala: 2.5-6.5 unidades). Los grupos de tratamiento se compararon con respecto a todas las variables demográficas de línea de base y de las características de la enfermedad. Los resultados para las variables de eficacia clave en la línea de base para la población ITT se resumen además en el Cuadro 6 siguiente.
CUADRO 6 Resumen de las variables de eficacia clave en la línea de base (población mi
sujeto no tuvo un valor de línea de base.
Con respecto a los 205 sujetos en la población de ITT, los valores medios para la velocidad de caminata de línea de base, LEEMT, SGI, y MSWS-12 fue aproximadamente 0.61 metros por segundo, 4 unidades, 4.5 unidades, y 76 unidades, respectivamente. Los grupos de tratamiento fueron comparables con respecto a esas variables así como a las otras variables de eficacia en la línea de base. La estadística descriptiva para la velocidad de caminata promedio (m/seg) por día de estudio con base en la Caminata de 25 Pasos Cronometrada se presenta en el Cuadro 7 y la Figura 2. La caminata de 25 pasos cronometrada demostró una tendencia hacia el incremento de velocidad durante el período de dosis estable para los tres grupos de dosis, aunque la mejora promedio disminuyó durante el periodo de tratamiento.
CUADRO 7 Velocidades de caminata promedio (m/seg) por día de estudio (casos observados, población ITT) Resumen de Estadística con el tiempo Dia de Estudio Tratamiento base valoración 1o stbl 2o stbl 3o stbl seguimiento Placebo Media 0.57 0.576 0.57 0.576 0.576 0.567 (SD) (0.275) (0.267) (0.277) (0.272) (0.279) (0.284) N# 47 47 46 46 45 45 10 mg bid Media 0.59 0.67 0.637 0.646 0.61 0.573 (SD) (0.266) (0.298) (0.291) (0.318) (0.31) (0.296) N 51 51 51 51 50 48 15 mg bid Media 0.607 0.686 0.658 0.652 0.664 0.558 (SD) (0.267) (0.291) (0.301) (0.292) (0.284) (0.29) N 50 49 49 48 48 47 20 mg bid Media 0.622 0.689 0.677 0.668 0.622 0.558 (SD) (0.247) (0.285) (0.272) (0.285) (0.304) (0.251) N 57 55 52 51 49 55 #: Los tamaños de la muestra del tratamiento presentados en la leyenda de la figura representan el número de sujetos de ITT. Los tamaños de la muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser menores que aquellos en la población de ITT debido a caídas o evaluaciones perdidas. Durante el tratamiento doblemente ciego, todos los grupos de
Fampridina-SR exhibieron velocidades de caminata medias entre 0.61 y 0.689 metros por segundo, mientras que el valor medio en el grupo de placebo fue consistentemente aproximadamente 0.57 metros por segundo. Deberá apreciarse que, en la tercera visita de dosis estable, las medias de ambos grupos de 10 mg bid y 20 mg bid cayeron de lo que se habría esperado bajo la suposición de que el beneficio del tratamiento es consistente con el tiempo. Esto puede o no puede deberse al azar; estudios adicionales deben proporcionar evidencia ficcional para cualquier caso. Después de que se descontinuó la medicación doblemente ciega, todos los grupos de tratamiento convergieron aproximadamente en el mismo valor de media en el seguimiento. Los resultados para la variable de eficacia principal (por ciento de cambio en la velocidad de caminata promedio durante el período de dosis estable de 12 semanas con relación a la línea de base con base en la caminata de 25 pasos) se resume en la Figura 3. La caminata 25 pasos cronometrada mostró una tendencia hacia una velocidad incrementada durante el período de dosis estable para todos los tres grupos de dosis, aunque la mejora promedio disminuyó durante el período de tratamiento, como se muestra en la Figura 3. El porcentaje de la media cambia en la velocidad de caminata promedio durante el periodo de dosis estable de 12 semanas (con base en un cambio de media geométrico ajustado de las velocidades de caminata transformadas a log) en donde 2.5%, 5.5%, 8.4%, y 5.8% para el placebo, para los grupos de 10 mg bid, 15 mg bid, y 20 mg bid, respectivamente. No hubo diferencias estadísticas entre ninguno de los grupos de Fampridina-SR y el grupo de placebo. Los resultados para el análisis de respondedor de protocolo especificado (sujetos con cambios promedio en la velocidad de caminata durante las 12 semanas de tratamiento doblemente ciego estable de por lo menos 20%) se resumen en la Figura 4. Los porcentajes de sujetos con cambios promedio en la velocidad de caminatas durante el período de dosis estable de 12 semanas de por lo menos 20% (respondedores definidos previamente) fueron 12.8%, 23.5%, 26.5%, y 16.1% para el placebo, grupos de 10 mg bid, 15 mg bid, y 20 mg bid, respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los grupos de Fampridina-SR y el grupo de placebo. La estadística descriptiva para el promedio total de la Prueba Manual del Músculo de Extremidad Inferior (LEMMT) se presentan en el Cuadro 8 y en la Figura 5.
CUADRO 8 Promedio total de LEMMT por Día de Estudio
#: Los tamaños en la muestra de tratamiento presentados en puntos de tiempo individuales pueden ser menores que aquellas en la población de ITT debido a caídas o evaluaciones perdidas. Durante el tratamiento doblemente ciego, todos los grupos de Fampridina-SR exhibieron un patrón numérico de puntuaciones de LEMMT de media más grande que el placebo (excepto el grupo de 20 mg bid en la 2a visita de dosis estable). Después de que se descontinuó la medicación doblemente ciega, con excepción del grupo de 15 mg bid, todas las medias de los grupos fueron menores de lo que fueron en la línea de base. Los resultados para el cambio promedio en LEMMT durante el periodo de dosis estable de 12 semanas con relación a la linea de base se resumen en la Figura 6. Los cambios en la media en el LEMMT total durante el período de dosis estables de 12 semanas fueron -0.05 unidades, 0.10 unidades, 0.13 unidades, y 0.05 unidades para el placebo, grupos de 10 mg bid, 15 mg bid y 20 mg bid, respectivamente. Las mejoras en el LEMMT fueron significativamente mayores en los grupos de 10 mg bid y 15 mg bid en comparación con el grupo de placebo; no hubo una diferencia significativa entre el grupo de 20 mg bid y el grupo de placebo. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de tratamiento con base en cualquiera de las otras variables de eficacia secundaria, como se muestra en el Cuadro 9.
CUADRO 9 Cambios de la línea de base durante el periodo de dosis estable de 12 semanas en las variables de eficacia secundaria seleccionadas (casos observados, población de ITT) Grupo de Tratamiento Parámetro Placebo N=47 10 mg bid N=51 15 mg bid N=50 20 mg bid N=57
Puntuación Ashworth N 46 51 49 53 Media (SD) -0.11 (0.377) -0.04 (0.449) -0.06 (0.375) 0.02 (0.466)
Valor p (cada dosis 0.802 0.826 0.275 contra placebo) CGI 45 50 49 52 Media (SD) 0.0 (0.66) -0.2 (0.72) -0.1 (0.85) 0.0 (0.78)
Valor p (cada dosis 0.772 0.997 0.996 contra placebo) SGI 46 50 49 53 Media (SD) -0.2 (0.96) 0.0 (1.27) -0.1 (1.11) -0.1 (0.86) Valor p (cada dosis 0.704 0.953 0.968 contra placebo) PASAT 46 51 49 53 Media (SD) 2.17 (4.016) 2.13 (3.394) 0.90 (3.274) 0.65 (4.590) Valor p (cada dosis >0.999 0.306 0.218 contra placebo) MSFC 46 51 49 52 Media (SD) 0.08 (0.205) 0.10 (0.310) 0.90 (0.224) 0.06 (0.194) Valor p (cada dosis 0.977 >0.999 0.968 contra placebo) MSWS-12 46 51 49 52 Media (SD) -3.56 (14.548) -5.53 (16.154) -7.32 (16.295) -5.76 (15.296) Valor p (cada dosis 0.718 0.445 0.617 contra placebo) Nota: los tamaños de la muestra de tratamiento presentadas en la cabecera de tratamiento representa el número de sujetos de ITT. Los tamaños de muestra para variables individuales pueden ser menores debido a caídas o evaluaciones perdidas. Nota: para cada variable, los valores de p (contra placebo) están ajustados por Dunnett. Mientras que los análisis planeados previamente del punto final de eficacia primaria proporcionaron evidencia insuficiente de los beneficios del tratamiento para cualquiera de las dosis de Famrpidina-SR, los análisis subsiguientes revelaron la existencia de un subconjunto de sujetos que respondieron al fármaco con significado clínico. Estos sujetos exhibieron velocidades de caminata mientras tomaban el fármaco que fueron consistentemente mejores que las velocidades de caminata más rápidas medidas cuando los sujetos no estaban tomando fármaco activo. Las tasas de respondedor post hoc basadas en la consistencia de las velocidades de caminata mejoradas fueron significativamente mayores en todos los tres grupos de dosis activa (35, 36 y 39%) en comparación al placebo (9%; p<0.006 para cada grupo de dosis, ajusfando para comparaciones múltiples) como se muestra en la Figura 7. Dado que hay muy poca diferencia entre la respuesta entre las tres dosis examinadas, se desarrollaron análisis más detallados comparando los grupos tratados con Fampridina-SR combinados en contra del grupo tratado con placebo. La Figura 8 resume, para el placebo y el grupo combinado de Fampridina-SR, el porcentaje de respondedores post hoc. El número de sujetos que cumplieron el criterio de respondedor post hoc en el grupo tratado con Fampridina-SR combinado fue 58 (36.7%) comparado con 4 (8.5%) en el grupo tratado con placebo, y esta diferencia fue estadísticamente significativa (p<0.001). Para validar el significado clínico de la variable de respondedor post-hoc, los 62 respondedores (58 con fampridina y 4 con placebo) se compararon en contra de los 143 no respondedores (100 con fampridina y 43 con placebo) en las variables subjetivas para determinar si los sujetos con velocidades de caminata consistentemente mejoradas durante el periodo doblemente ciego podían percibir beneficios con relación a aquellos sujetos que no tuvieron velocidades de caminata consistentemente mejoradas. Los resultados se resumen en la Figura 9 e indican que la consistencia en la velocidad de caminata tuvo significado clínico para los sujetos en este estudio debido a que los respondedores tuvieron (durante el periodo doblemente ciego) cambios significativamente mejores desde la línea de base en MSWS-12 y significativamente mejores puntuaciones totales subjetivas. Adicionalmente, los respondedores fueron tasados marginalmente mejor que los no respondedores por los médicos durante el periodo doblemente ciego. Entonces, los respondedores que experimentaron mejoras clínicamente significativas en sus síntomas de MS, y tratamiento con fampridina incrementaron significativamente las probabilidades de dicha respuesta.
Para establecer una comparación de linea de base entre los grupos de análisis de respondedor, se desarrollaron análisis en las variables demográficas de línea de base, características neurológicas clave y las variables de eficacia relevante en la línea de base. En general, los grupos de análisis de respondedor fueron comparables para todas las variables demográficas y características de línea de base. Habiendo demostrado el significado clínico de las velocidades de caminata consistentemente mejoradas durante el periodo doblemente ciego como un criterio para la respuesta, la pregunta de la magnitud del beneficio se vuelve de interés. Las diferencias observadas entre los respondedores a la fampridína y del grupo de placebo para las variables funcionales en este estudio son exactamente lo que se podría esperar observar en las variables funcionales en una modalidad de estudio en donde después de un periodo de experimentación, sólo entraron los respondedores a la fampridína, seguido por una eliminación y aleatorizacion de cualquiera de placebo o fampridína. Los no respondedores a la fampridína, aunque no proporcionaron información relevante de eficacia, proporcionaron información de seguridad con relación a aquellos individuos que son tratados con fampridína pero que no muestran un beneficio clínico aparente. Como tal, se desarrollaron los análisis de respondedor de estos grupos. Con respecto a la magnitud del beneficio, la Figura 10 y Cuadro 12 siguientes resumen los porcentajes de cambio en la velocidad de caminata en cada visita doblemente ciega por grupo de análisis de respondedores. La mejora media para los respondedores de fampridina durante el análisis doblemente ciego a través de 14 semanas de tratamiento varió de 24.6% a 29.0% en comparación con 1.7% a 3.7% para el grupo del placebo; esto fue altamente significativo (p<0.001) en cada visita. Aunque no proporcionó información relevante de eficacia, los resultados para los no respondedores a la fampridina también se ilustran y muestran que hubo, y puede haber, un empeoramiento en las velocidades de caminata después de 12 semanas cuando uno no respondedor se trata con fampridina. La mejora fue estable (+3%) a través de 14 semanas de tratamiento, y se asoció con una mejora en dos medidas totales (Impresión Total del Sujeto y Grado de Caminata de Esclerosis Múltiple-12). Los cuatro respondedores al placebo mostraron un 19% de mejora en la velocidad de caminata pero fueron sólo unos pocos sujetos en este grupo para comparación estadística significativa. El estado de respuesta no se relacionó significativamente con la demográfica de la línea de base, incluyendo el tipo o la severidad de la MS. Los eventos adversos y medidas de seguridad fueron consistentes con la experiencia previa para este fármaco.
CUADRO 12 Resumen de porcentaje de cambio en Velocidad de Caminata en cada visita doblemente cierta por agrupamiento de análisis de respondedor
ABREVIATURAS: FR- Respondedores a la Fampridina; FNR- No Respondedores a la Fampridina. **: Significativamente mejor que el placebo y no respondedores a fampridina (p<0.001 para cada uno). *: Significativamente mejor que los no respondedores a fampridina. #: Los tamaños de muestra de tratamiento presentados en puntos de tiempo individuales pueden ser menores que aquellos en la población de ITT debido a caídas o evaluaciones perdidas. #: Los tamaños de muestra de tratamiento presentados en la leyenda de la figura representan el número de sujetos de ITT. Los tamaños de muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser menores debido a caídas o evaluaciones perdidas. ?: Los valores de P de las pruebas t de las últimas medias al cuadrado usan el error del cuadrado de la media a través de un modelo de ANOVA con efectos para el agrupamiento de análisis de respondedor y centro. La Figura 11 y Cuadro 13 resumen los cambios en LEMMT en cada visita doblemente ciega por agrupamiento de análisis de respondedor. La mejora media para los respondedores a fampridina durante el periodo doblemente ciego varió de 0.09 a 0.18 unidades comparadas a -0.04 unidades en cada visita para el grupo de placebo; esto fue significativo en cada visita excepto la segunda visita de dosis estable (p=0.106). Aunque no proporcionó información relevante de eficacia, también se ilustran los resultados para los no respondedores a la fampridina y muestran que fueron, y pueden ser, algunas mejoras significativas en la fuerza de las piernas cuando los no responde torres se tratan con fampridina. Esto sugiere que aunque una respuesta clínicamente significativa puede ligarse a aproximadamente 37% de los sujetos tratados con Fampridina-SR, los sujetos adicionales pueden tener mejoras funcionales en variables diferentes que la velocidad de caminata.
CUADRO 13 Resumen de porcentaje de cambio en LEMMT en cada visita doblemente ciega por aqrupamiento de análisis de respondedor
ABREVIATURAS: FR- Respondedores a la Fampridina; FNR- No Respondedores a la Fampridina. **: Significativamente mejor que el placebo y no respondedores a fampridina (p<0.001 para cada uno). *: Significativamente mejor que los no respondedores a fampridina. #: Los tamaños de muestra de tratamiento presentados en puntos de tiempo individuales pueden ser menores que aquellos en la población de ITT debido a caídas o evaluaciones perdidas. Los tamaños de muestra de tratamiento presentados en la leyenda de la figura representan el número de sujetos de ITT. Los tamaños de muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser menores debido a caídas o evaluaciones perdidas.
?: Los valores de P de las pruebas t de las últimas medias al cuadrado usan el error del cuadrado de la media a través de un modelo de ANOVA con efectos para el agrupamiento de análisis de respondedor y centro. La Figura 12 y el Cuadro 14, siguientes, resumen los cambios en la Puntuación Ashworth Total en cada visita doblemente ciega por agrupamiento de análisis de respondedor. La reducción de la media desde la línea de base (indicativa de mejora) para los respondedores a la famrpidina durante las visitas doblemente ciegas variaron de -0.18 a 0.11 unidades en comparación con -0.11 a -0.06 para el grupo de placebo. Los respondedores a la famrpidina fueron numéricamente superiores al placebo pero hubo evidencia insuficiente para detectar diferencias significativas. Aunque parece proporcionar poca información relevante de eficacia, también se ilustran los resultados para los no respondedores a la famrpidina.
CUADRO 14 Resumen de cambios en la puntuación Ashworth total en cada visita doblemente ciega por agrupamiento de análisis de respondedor
ABREVIATURAS: FR- Respondedores a la Fampridina; FNR- No Respondedores a la Fampridina. **: Significativamente mejor que el placebo y no respondedores a la fampridina (p<0.001 para cada uno). *: Significativamente mejor que los no respondedores a fampridina. #: Los tamaños de muestra de tratamiento presentados en puntos de tiempo individuales pueden ser menores que aquellos en la población de ITT debido a caídas o evaluaciones perdidas. ?: Los valores de P de las pruebas t de las últimas medias al cuadrado usan el error del cuadrado de la media a través de un modelo de ANOVA con efectos para el agrupamiento de análisis de respondedor y centro. Los eventos adversos más comúnmente reportados antes del tratamiento fueron lesión accidental, reportado para 12 sujetos (5.8%), náusea, reportada para 9 sujetos (4.4%, y astenia, diarrea, y parestesia, cada uno reportado para 8 sujetos (3.9%). Seis sujetos (2.9%) también reportaron dolor de cabeza, ansiedad, mareos, diarrea, y edema periférico. Estos eventos adversos son indicativos de las condiciones médicas que afectan a las personas con MS.
Conclusiones Los datos no parecen soportar cualquiera de un número de reportes anecdóticos o expectativas de farmacología preclínica de que las dosis más altas que aproximadamente 10 a 15 mg b.i.d., y aún aproximadamente 10 mg b.i.d., deben asociarse con una mayor eficacia. Los datos presentados en lo siguiente en el Cuadro 15 soportan esto, con base en la nueva metodología de análisis de respondedor.
CUADRO 15 Comparación de 10 mg contra 15 mg entre los Respondedores
*para el cambio promedio en el MSWS-12, una puntuación negativa indica una mejora subjetiva. Un análisis de respondedor basado en la consistencia de mejora proporciona un acercamiento sensible, significativo para medir los efectos en la caminata de 25 pasos cronometrada y puede usarse como un punto final principal para futuros ensayos. Estos datos sugieren que para los sujetos que responden (aproximadamente 37%), el tratamiento con la fampridina a dosis de 10- 20 mg bid produce una mejora sustancial y persistente en la caminata.
Eficacia No hubo diferencias apreciables entre 10 mg bid y 15 mg bid entre sujetos que responden al fármaco. De hecho, la diferencia más grande, favorece al grupo de 10 mg bid (ver el resultado de MSWS-12).
Seguridad Con respecto a la seguridad, existen tres consideraciones: hubo una disminución aparente por debajo de la velocidad de caminata de la línea de base en la última visita de fármaco en los no respondedores a la fampridina en los grupos de 10 mg bid y 20 mg bid, pero no en el grupo de 15 mg bid. Esto puede o no puede ser significativo, pero no está claramente relacionado con la dosis. Hubo un efecto de rebote aparente, con la velocidad de caminata cayendo por debajo de la línea de base, entre los sujetos tratados con fampridina a las dos semanas de la visita de seguimiento; esto ocurrió en el grupo de 15 mg y 20 mg pero no en el de 10 mg bid. AE (por sus siglas en inglés) serios fueron más frecuentes en los grupos de 15 mg y 20 mg bid tasas del 10% y 12% contra una tasa del 0% en 10 mg bid y 4% en el grupo de placebo. Esto puede o no puede ser significativo, pero el riesgo de SAE potencialmente relacionado, particularmente las convulsiones parecen estar relacionadas con la dosis a partir de todos los datos disponibles y con base en el mecanismo de acción. Con base en estos datos, parece que se prefiere una dosis de 10 mg bid debido a su proporción favorable de riesgo a beneficio en comparación con las dosis de 15 y 20 mg.
APENDICE B
Fig. 1 Porcentaje de sujetos Placebo Fampridina Número de visitas de tratamiento con velocidad de caminata
Fig. 2 Medias de tratamiento con el tiempo Placebo (N=47), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=50), 20 mg bid
(N=57) Velocidad de caminata (ft/seg) Línea de base, Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable,
Seguimiento
Fig. 3 Medias de tratamiento geométricas ajustadas Por ciento de cambio Placebo (N=46), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=49), 20 mg bid
(N=52)
Fíg. 4 Porcentajes de tratamiento Respondedor de protocolo especificado % Placebo (N=47), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=49), 20 mg bid (N=56)
Fig. 5 Medias de tratamiento con el tiempo Placebo (N=47), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=50), 20 mg bid (N=57) Línea de base, Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable,
Seguimiento Fig. 6 Medias de tratamiento Placebo (N=46), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=49), 20 mg bid
(N=53)
Fig. 7 Respondedores post hoc Placebo (N=47), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=50), 20 mg bid
(N=57)
Fig. 8 Porcentajes de grupos de tratamiento Respondedores post hoc Placebo (N=47) Fampridina (N=158)
Fig. 9 Cambio desde la linea de base en el MSWS-12 durante las visitas doblemente ciegas* Medias del estado del respondedor y barras de error estándar No respondedores (N=136) Respondedores (N=62) Media y SEI SGI durante las visitas doblemente ciegas Medias del estado del respondedor y barras de error estándar No respondedores (N=141) Respondedores (N=62) Media y SEI Cambio de la linea de base en el CGI durante la visita doblemente ciega Medias del estado del respondedor y barras de error estándar No respondedores (N=136) Respondedores (N=62) Media y SEI **Las mediciones doblemente ciegas únicamente en las primera y última visitas de dosis estable. Nota: Para los cambios de la línea de base, una puntuación negativa es indicativa de un beneficio clínico. Nota: Algunos no respondedores no tuvieron datos post linea de base para una variable particular; de manera que los tamaños de la muestra para los no respondedores (con respecto a esa variable) puede ser menor que el número actual de no respondedores. Nota: los valores de p que comparan respondedores y no respondedores son de modelos ANOVA con efectos para el estado del respondedor y el centro.
Fuente:l:\Compounds\Famrp¡d¡na\-SR\MS\MS-F202\Stat\Tables\Efficacy\Post hocWalidation of Responder Variable. sas
Fig. 10 Medias de tratamiento con el tiempo Placebo (N=47) No respondedores a la fampridina (N=100) Respondedores a la fampridina (N=58) Media del porcentaje de cambio Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable, **: Significativamente mejor que el placebo y no respondedores a la fampridina (p<0.001 para cada uno). *: Significativamente mejor que los no respondedores a la fampridina.
Fig. 11 Medias de tratamiento con el tiempo Placebo (N=47) No respondedores la a fampridina (N=100) Respondedores a la fampridina (N=58) Media del cambio Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable @@: Significativamente mejor que placebo (p<0.001) @: Significativamente mejor que placebo (p<0.05)
Fig. 12 Medias de tratamiento con el tiempo Placebo (N=47) No respondedores a la fampridina (N=100) Respondedores a la fampridina (N=58) Media del cambio Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable
APENDICE C Significado clínico de mejora consistente en la Caminata de 25 Pasos Cronometrada (TW25) durante el tratamiento con Fampridina
Andrew Goodman1, Ron Cohén2, Lawrence Marinucci2, Andrew Blight2, y el Grupo de Estudio de Famrpidina-SR 1Department of Neurology (Departamento de Neurología), University of Rochester Medical Center (Universidad del Centro Médico Rochester), Rochester, NY; 2 Acorda Therapeutics Inc., Hawthorne, NY RESUMEN Se han observado mejoras en la velocidad de caminata en el TW25 en ensayos controlados de fampridina (4-aminopiridina). El presente estudio examinó la relación entre los cambios en TW25, la Impresión Global del Sujeto (SGI), y el grado de caminata de MS de 12 elementos (MSWS12). Un total de 206 sujetos con MS, con tiempos de TW25 de 8-60 segundos se controló en un ensayo controlado con placebo, doblemente ciego, de 24 centro, y se aleatorizó a uno de cuatro grupos de tratamiento: Fampridina (liberación sostenida) 10, 15, 20 mg BID o placebo, durante un período de tratamiento de 14 semanas. En el análisis post-hoc, se definió una respuesta positiva en el TW-25 como una velocidad de caminata durante por lo menos 3 o 4 visitas durante el tratamiento que fue mayor que la velocidad máxima durante las cinco visitas sin fármaco. La tasa de respuesta fue mayor en todos los grupos de fampridina (35, 36 y 39%) en comparación con el placebo (9%, p<0.002). Los respondedores mostraron una mejora significativamente mayor en las puntuaciones de MSWS-12 y puntuaciones de SGI durante el tratamiento en comparación con los no respondedores. El criterio de respuesta por lo tanto identifica un cambio significativo que afecta las impresiones de los sujetos de su discapacidad ambulatoria. Los eventos adversos y las medidas de seguridad fueron consistentes con la experiencia previa.
INTRODUCCION La fampridina (4-aminopiridina, o 4-AP) es una terapia experimental para MS con un mecanismo de acción único. A concentraciones de 1 -2 µ? o menor, la fampridina parece ser un bloqueador especifico de los canales neuronales de potasio, dependientes del voltaje que afectan la conducción en los axones desmielinados. Puede restablecer la acción de conducción potencial en fibras nerviosas dañadas, pobremente mielinizadas, y también puede incrementar directamente la transmisión sináptica.1 ,2 La Fampridina-SR es una formulación de liberación sostenida del fármaco. En ensayos clínicos previos, el tratamiento con fampridina se ha asociado con una variedad de beneficios neurológicos en las personas con MS incluyendo una caminata más rápida y una fuerza incrementada3"5. Podría esperarse que únicamente una porción de personas con MS sea susceptible a estos efectos del fármaco, dada la patología altamente variable. Actualmente, existe un entendimiento insuficiente para permitir la selección previa a los ensayos de individuos que probablemente respondan. Se ha desarrollado una metodología estadística novedosa que se basa en la hipótesis de que la respuesta al tratamiento debe reflejarse en una mejora consistente en la velocidad de caminata. En la presente se direcciona cuando la respuesta en este criterio es un resultado clínicamente significativo y cuando el tratamiento con fampridina incrementa significativamente la probabilidad de dicha respuesta.
Métodos Figura 1 Diseño del Estudio 5 "sin fármaco" 4 "con fármaco Visita 4, Visita 7, Visita 8, Visita 9 Visita de selección, Visita 0, Visita 1 , Visita 2, Visita 11 Semana 2 experimentación con placebo (ciego sencillo) Semana 2 valoración hacia arriba (10/15 mg bid o placebo) Semana 12 período de tratamiento estable Semana 1 valoración hacia abajo (15/10 mg bid o placebo) Semana 2 seguimiento post tratamiento Un total de 206 sujetos se controlaron en un ensayo controlado a placebo, doblemente ciego, de 24 centro y se aleatorizaron a uno de cuatro grupos de tratamiento: Fampridina (formulación de liberación sostenida) 10, 15, 20 mg BID o placebo. Una experimentación con placebo (2 sem) se siguió por la escalación de dosis (2 sem), periodo de tratamiento estable (12 sem), valoración hacia abajo (1 sem) y evaluación de seguimiento (2 sem).
Criterio de inclusión 18-70 años con MS definitivo (como se define por McDonald6), con una función cognitiva adecuada y capaces de desarrollar los procedimientos requeridos del estudio, incluyendo dos veces la Caminata de 25 Pasos Cronometrada (escala requerida para completar el ensayo en la selección: 8 a 60 seg).
Medidas resultantes MS funcional compuesto: Caminata de 25 Pasos Cronometrada Prueba Escalonada de 9 Agujeros Prueba de Adición Serial de Auditorio a Ritmo Impuesto
(PASAT)-3" Ensayo Manual de Músculo de Extremidad Inferior (LEMMT) Puntuación de Asworth Impresión Total Clínica (CGI) Impresión Total del Sujeto (SGI) Inventario de Calidad de Vida de Esclerosis Múltiple (MSQLI) Grado de Caminata de Esclerosis Múltiple de 12 Elementos
(MSWS-12)7.
Criterio de Respuesta para Consistencia de Mejora La consistencia de la mejora en la velocidad de caminata se definió (post hoc) como lograr una velocidad de caminata durante por lo menos tres (es decir la mayoría) de las cuatro visitas "con fármacos" que fueron más rápidas que la velocidad máxima medida durante las cinco visitas "sin fármacos" (cuatro antes, una de seguimiento). La selección de este criterio se soporta por la observación de la distribución de visitas más rápidas "con fármacos" entre los grupos tratados con fampridina y con placebo (Figura 2). Placebo Fampridina Por ciento de sub Número de visitas de tratamiento con velocidad de caminata más rápida Figura 2. Histograma para mostrar la proporción de sujetos con un número dado de visitas "con fármaco" en las cuales alcanzaron una velocidad de caminata más rápida que la más rápida de las cinco visitas "sin fármaco". Los sujetos tratados con Fampridina mostraron más casos en los cuales existieron 3 o 4 visitas con fármaco más rápidas y menos casos sin visitas más rápidas. La distribución de las visitas para el grupo tratado con placebo es cercana a la pronosticada para el muestreo de variabilidad aleatoria de visita a visita.
Análisis Estadístico Para determinar si los sujetos con velocidades de caminata consistentemente mejoradas experimentaron mejoras significativas, se desarrollaron análisis estadísticos en dos variables subjetivas (promedio de SGI durante las visitas doblemente ciegas y el cambio promedio para la línea de base en MSWS12 durante las visitas doblemente ciegas). Las diferencias entre las clasificaciones de respuesta (respondedores, contra no respondedores) se compararon usando un modelo ANOVA con efectos para la clasificación de respuesta y centro. La proporción de sujetos con mejoras consistentes en la velocidad de caminata (con base en la definición retrospectiva) se analizó por la ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), controlando para el centro. Para cada grupo de dosis los valores de p (contra placebo) fueron ajustados por Bonferroni)
Resultados
CUADRO 1 Disposición de los sujetos
Demográfica de línea de base No existieron diferencias significativas en la demográfica de la línea de base (edad, sexo, raza) o características del MS (tipo de diagnóstico, puntuación de EDSS, duración de la enfermedad).
Seguridad y Tolerancia • El AE ocurrió en 81% de los sujetos tratados con placebo y 91 % de los sujetos tratados con fampridina. La mayoría fueron de suaves a moderados en la severidad y transitorios. • Las AE más frecuentemente reportadas en los grupos de tratamiento de fampridina fueron paratesia (10%), insomnio (8%), astenia (7%), mareos (7%), y náusea (6%). • Eventos adversos serios, juzgados posiblemente o probablemente relacionados con el tratamiento, ocurrieron en 3 sujetos Fampridina 20 mg bid: dos sujetos experimentaron convulsiones durante la ensayo, ambos casos siguiendo sobredosis accidentales (dosis de 40 mg). - Fampridina 15 mg bid: un sujeto con estado mental alterado siguiendo una sobredosis.
Análisis de respuesta Un subconjunto de pacientes en cada grupo de tratamiento mostró una velocidad de caminata consistentemente mejorada mientras tomaban el fármaco: 8.5%, 35.3%, 36.0%, y 38.6% de los sujetos en el los grupos de tratamiento de placebo, 10 mg, 15 mg, y 20 mg bid, respectivamente, como se muestra en la Figura 3.
Figura 3. Porcentaje de Sujetos (población de ITT) con Velocidad de Caminata Consistentemente Mejorada (respondedores) Porcentaje Placebo (N=47) 10 mg bid (N=51 ) 15 mg bid (N=50) 20 mg bid (N=57) Nota: los valores de p (contra placebo) se ajustaron por Bonferroni. Los valores no ajustados fueron <0.002 para cada grupo. Dado que hubo muy poca diferencia en la respuesta entre las tres dosis examinadas, análisis más detallados compararon los grupos tratados con fampridina combinados en contra del grupo tratado con placebo. Estos análisis mostraron que los sujetos con velocidades de caminata consistentemente mejoradas promediaron una mejora neta de >20% en la velocidad de caminata, durante el periodo de tratamiento y mantuvieron un nivel promedio estable de mejora en la velocidad de caminata en cada visita, durante el curso completo del tratamiento, como se muestra en la Figura 4. FIGURA 4 Porcentaje de Cambio en la Velocidad de Caminata en cada Visita de Tratamiento, por Agrupación de Análisis de Respuesta (Casos Observados, Población de ITT) Placebo (N=47) Respondedores a fampridina (N=58) Media del por ciento de cambio 2 semanas, 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas tiempo en tratamiento doblemente ciego **: Significativamente mejor que el placebo (p<0.001) en cada punto de tiempo). #: Los tamaños de muestra de tratamiento presentados en la leyenda de la figura representan el número de sujetos de ITT. Los tamaños de la muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser menores debido a las caídas o evaluaciones perdidas. Correlacionados Subjetivos de Caminata Mejorada Entre los 205 sujetos de ITT, 62 experimentaron mejoras consistentes en la velocidad de caminata, con base en la definición, mientras 143 no. El análisis del significado clínico de las mejoras consistentes en la velocidad de caminata indican que la consistencia en la mejora de la velocidad de caminata tiene significado clínico para los sujetos en este estudio debido a que esos sujetos tuvieron puntuaciones SGI significativamente mejores (mayores) y cambios significativamente mejores (reducciones) en puntuaciones de discapacidad percibidas de MSWS-12 que aquellos que no (Figura 5). Figura 5 Análisis del Significado Clínico de las Mejoras Consistentes en la Velocidad de Caminata (Casos Observados, Población de ITT) Cambio promedio desde la línea de base en el MWSW- 2 durante las mediciones doblemente ciegas* No respondedores (N=136) Respondedores (N=82) Media-SEM
Promedio de SGI durante las mediciones doblemente ciegas Media-SEM No respondedores (N=141) Respondedores (N=62) *: Las mediciones doblemente ciegas únicamente en la primera y última visita de dosis estable. Para los cambios desde la linea de base, una puntuación negativa es indicativa de un beneficio clínico. Nota: algunos de los sujetos con mejoras aleatorias no tuvieron datos post linea de base para una variable particular; de manera que los tamaños de la muestra son menores que el número total de sujetos con mejoras aleatorias en la velocidad de caminata (N=143)
Conclusiones Estos análisis post-hoc mostraron: • La presencia de un subconjunto mayor (x4) de sujetos que respondieron a la Fampridina-SR con una mejora consistente en la velocidad de caminata en todos los grupos tratados con fampridina, en comparación con el grupo de placebo. • La mejora consistente en la velocidad de caminata e asoció significativamente con las puntuaciones de Impresión Total del Sujeto mejoradas y puntuaciones de MSWS-12, indicando que la mejora consistente en la velocidad de caminata en la Caminata Cronometrada, asociada con este tratamiento, es clínicamente significativa para el sujeto. Esos resultados soportan la investigación continuada de la Fampridina-SR para la mejora de la función ambulatoria en MS a través de la identificación prospectiva de un subconjunto de sujetos que responden en la ensayo de Caminata Cronometrada.
Referencias 1. Blight, A. R. (1989) Effect of 4-aminopyridine on axonal conduction block in chronic spinal cord injury. Brain Res Bull 22: 47-52. 2. Waxman SG. (1993) Aminopyndines and the treatment of spinal cord injury. J Neurotrauma 10: 19-24. 3. Davis, F.A., D. Stefoski, and J. Rush (1990) Orally administered4aminopyridine improves clinical signs in múltiple sclerosis. Ann
Neurol 27: 186-192. 4. Van Diemen, H.A.M. et al., (1992) The effect of 4-aminopyridine on clinical signs in múltiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. Ann Neurol 32: 123-130. 5. Schwid, S.R., et al., (1997) Quantitative assessment of sustained-release 4-aminopyndine for symptomatic treatment of múltiple sclerosis. Neurology 48: 817- 821.
6. McDonald, W.I., et al. (2001) Recommended Diagnostic Criteria for Múltiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Múltiple Sclerosis. Ann Neurol 50: 121-127. 7. Hobart J, Riazi A, Lampling D, Fitzpatnck R, Thompson A. (2003) Measuring the Impact of MS on Waiking Ability. J Neurol 60:31-36.
El Grupo de Estudio de Fampridina-SR MS-FZ02: Barry Arnáson, University of Chicago, Chicago, IL Francois Bethoux, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH Chistopher Bever, University of Maryland at Baltimore, Baltimore,
MD James Bowen, University of Washington Medical Center, Seattle,
WA Anne Cross, Washington University-Barnes Jewish Hospital, St. Louis, MO Corey Ford, University of New México, Albuquerque, NM Norman Kachuck, USC School of Medicine, Los Angeles, CA Michael Kaufman, Carolinas Medical Center MS Clinic, Charlotte,
Lauren Krupp, SUNY Stony Brook, Stony Brook, NY Thomas Leist, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA John Lindsey, University of Texas-Houston, Houston, TX Fred Lublin, Mt. Sinai School of Medicine - MS Center, New York,
NY Michelle Mass, Oregon Health Sciences University - MS Center,
Portland, OR Luanne Metz, Foothills Medical Centre, Calgary, AB Aaron Miller, Maimonides Medical Center, Brooklyn, NY Paul O'Connor, Si. Michael's Hospital, Toronto, ON Mary Ann Picone, Girnbel MS Center, Teaneck, NJ Kottil Rammohan, Ohio State University, Columbus, OH Marco Rizzo, Yale New Haven Hospital, New Haven, CT Randall Schapiro, Fairview MS Center, Minneapolis, MN Steven Schwid, University of Rochester, Rochester, NY Craig Smith, Swedish Medical MS Center, Seattle, WA Ben Thrower, MS Center at Shepherd Center, Atlanta, GA
((Pie de página inferior izquierda)) Presentado en la 130a Annual Meeting of the American Neurological Association (Reunión Annual de la Asociación Neurológica Americana) San Diego, California, Septiembre 25-28, 2005.
((Pie de pagina inferior derecha)) Dr. Andrew D. Goodman es un consultor de Acorda Therapeutics, Inc. El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Acorda Therapeutics, Inc.
APENDICE D
ANALISIS DE RESPONDEDOR INTRODUCCION
Acorda Therapeutics ha patrocinado dos ensayos clínicos controlados a placebo, aleatorizados, prospectivos, de Fase 2 para evaluar los efectos de la Fampridina-SR en la función motora de la extremidad inferior en personas con esclerosis múltiple (MS). Ambos ensayos demostraron estadísticamente una mejora incrementada en la fuerza de la pierna, medida con la prueba manual del músculo estándar (LEMMT). Ambos ensayos mostraron mejoras en la velocidad de caminata con base en la Caminata de 25 Pasos Cronometrada (TW25) que fueron estadísticamente significativos con base en los análisis post-hoc. La debilidad muscular incrementada y deficiencias ambulatorias son dos de los aspectos más significativos clínicamente de esta enfermedad progresiva. La Fampridina es el primero y único fármaco a la fecha que ha demostrado efectos benéficos directos en las deficiencias funcionales de caminata y debilidad en MS (a diferencia de los fármacos antiinflamatorios usados para promover la recuperación de recaída aguda). Los representantes de Acorda Therapeutics se reunieron con la División en Julio 1 , 2004 para analizar el potencial para proceder a los estudios en Fase 3 a la luz de los resultados de los ensayos más recientes, MS-F202, un estudio de comparación de dosis, 211 pacientes. En esta reunión, la División presentó el punto de vista de que los datos a partir del MS-F202 demostraron únicamente un efecto relativamente pequeño y transitorio del fármaco en la velocidad de caminata y de que se requerirían mediciones adicionales de "significado clínico" de dichos cambios en el TW25. Se sugirió que una medición de sujeto o de médico total pudiera proporcionar esta función. También se propuso que esta función pudiera cumplirse por el Grado de Caminata de Esclerosis Múltiple- 2 (MSWS-12) un cuestionario de 12 puntos desarrollado recientemente que se dirige a la función de caminata, y que fue usado de una manera exploratoria en el estudio S-F202. La División también dejo en claro la necesidad de demostrar el mantenimiento del efecto durante un período de tratamiento de 12 semanas. Acorda Therapeutics tomó en consideración estas recomendaciones y ha revisado su plan de desarrollo para dirigir los puntos elevados por la División. Acorda ahora propone desarrollar un estudio controlado a placebo, aleatorizado, doblemente ciego, potente para comparar los efectos de 10 mg bid de Famrpidina-SR en contra de placebo en la caminata de pacientes con MS. El diseño total de este estudio será similar a aquél del estudio MS-F202, excepto por el aspecto de comparación de dosis del ensayo previo, e incluirá un período de tratamiento de 14 semanas. Como se describe en la sinopsis de protocolo adjunta, y con relación a la apertura expresada de la División para considerar dicho acercamiento, este estudio empleará un análisis de respondedor como un punto final principal. Esta forma de análisis facilitará la evaluación del significado clínico del beneficio y mantenimiento del efecto en aquellos sujetos que responden al fármaco. Lo siguiente primero explicará el razonamiento para la selección del criterio de respuesta y entonces ilustra en detalle la aplicación del análisis propuesto por medio de un análisis post-hoc del estudio MS-F202. El propósito de este estudio y su plan de análisis será demostrar que existe un subconjunto significativo de sujetos con deficiencias ambulatorias debido a la MS que responden a la Fampridina-SR con un significado incrementado en la velocidad de caminata.
RAZONAMIENTO Los médicos que regularmente prescriben fampridina compuesta para la MS han reportado que únicamente una proporción de sus pacientes parecen responder con beneficios clínicos claros, y que, en su juicio, esta proporción puede ser de alrededor de un tercio (comunicación personal con Acorda Therapeutics). Este grado de respuesta puede relacionarse al mecanismo de acción propuesto, que es la restauración de la conducción en los axones desmielinizados a través del bloqueo de canales de potasio dependientes del voltaje. Se espera que únicamente una proporción de pacientes con MS posea axones de relevancia funcional apropiada que son susceptibles a estos efectos del fármaco, dada la patología altamente variable de la enfermedad. Actualmente, existe un entendimiento insuficiente de la enfermedad para permitir una selección previa al ensayo de pacientes potencialmente respondedores. No obstante, la existencia de un subconjunto de pacientes que responden consistentemente al fármaco puede soportarse por observaciones cuantitativas en estudios MS-F201 y MS-F202. Antes del tratamiento, los sujetos en estos dos ensayos exhibieron velocidades de caminata promedio en la medición de TW25 de aproximadamente 0.61 metros por segundo (m/seg). Esta es una deficiencia significativa, debido a que la velocidad de caminata esperada para un individuo no afectado es 1.52-1.82 m/seg. Los sujetos en la MS-F202 se seleccionaron para un tiempo de caminata de TW-25 en la selección de 8-60, que es equivalente a una escala en velocidad de 0.128-0.945 m/seg. La variabilidad del estado funcional es una característica inherente de la MS, y ésta puede observarse en la medición repetida de la velocidad de caminata durante el curso de semanas o meses. En cualquiera de las tres visitas durante el periodo de tratamiento estable, 15-20% de los sujetos tratados con placebo mostraron menor que 20% de mejora a partir de la velocidad de caminata de la línea de base, un umbral seleccionado como uno que indica un cambio verdadero en la velocidad de caminata sobre las fluctuaciones del pasado. Una mayor proporción de los sujetos tratados con Fampridina-SR mostraron dichas mejoras, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa, dado el tamaño de la muestra y tasa de respuesta al placebo. Dadas las grandes variaciones continuas en la función experimentadas por personas con MS, es difícil para el sujeto o un observador entrenado separar una mejora relacionada con el tratamiento de una mejora relacionada con la enfermedad sin el elemento de consistencia con el tiempo. Puede por lo tanto esperarse que la consistencia del beneficio sea una medida más selectiva de un efecto de tratamiento verdadero que de la magnitud del cambio. Con base en este razonamiento, las respuestas de los sujetos individuales en la ensayo de MS-F202 se examinaron para el grado en el cual su velocidad de caminata mostró una mejora durante el período de tratamiento doblemente ciego y regresó hacia valores previos al tratamiento después de que dejaron de tomar el fármaco, en el seguimiento. Este examen sujeto por sujeto produjo un subgrupo de sujetos cuyo patrón de velocidad de caminata con el tiempo pareció ser consistente con la respuesta al fármaco. Este lleva al análisis ilustrado en la Figura 1. Esto compara los grupos tratados con placebo y Fampridina-SR con respecto al número de visitas durante el período de tratamiento doblemente ciego en el cual la velocidad de caminata en el TW25 fue más rápida que la velocidad máxima de todas las cinco visitas sin tratamiento (cuatro visitas antes de la aleatorizacion y una visita de seguimiento después del periodo de tratamiento con fármaco). El grupo tratado con placebo mostró un patrón claro de disminución exponencial en el número de sujetos con mayores números de visitas "positivas". Esto es lo que se esperaría de un procedimiento de variabilidad aleatorio (una simulación por computadora simple del procedimiento de muestreo aleatorio involucrado muestra el mismo patrón de respuesta- Fig. A1 en los Cuadros y Figuras Complementarios). En contraste, el patrón de respuesta en el grupo tratado con Fampridina-SR se desvió fuertemente de esta distribución; los números de sujetos tratados con Fampridina-SR mostraron tres o cuatro visitas con mayores velocidades de caminata que la velocidad máxima de las cinco visitas sin tratamiento y menor que la mitad de la proporción esperada no tuvo visitas con mayores velocidades. Estos resultados indican que existió una subpoblación de sujetos en el grupo tratado con Fampridina-SR que experimentaron un incremento consistente en la velocidad de caminata con relación al tratamiento.
Fig. 1 Histograma para mostrar el número de visitas de tratamiento en las cuales los sujetos mostraron una velocidad de caminata más rápida en la caminata de 25 pasos cronometrada que todas las cinco visitas sin tratamiento Placebo Fampridina Porcentaje de sujetos Número de visitas de tratamiento con velocidad de caminata más rápida.
Este análisis sugiere que un criterio de selección relativamente alto para un probable respondedor al tratamiento seria: un sujeto con una velocidad de caminata más rápida para todas las tres (es decir, tres o cuatro) de las cuatro visitas durante el período de tratamiento doblemente ciego en comparación con el valor máximo para todas las cinco visitas sin tratamiento. Las cuatro visitas antes del inicio del tratamiento doblemente ciego proporcionan una línea de base inicial en contra de la cual medir la consistencia de respuesta durante las cuatro visitas de tratamiento. La inclusión de la visita de seguimiento como un componente adicional de la comparación se encontró valiosa principalmente para excluir aquellos sujetos que no mostraron la pérdida esperada de mejora después de dejar el fármaco. Probablemente esto son sujetos que mejoraron por azar en sus síntomas de MS alrededor del tiempo del inicio del tratamiento, pero cuya mejora no retrocedió al descontinuar el fármaco porque de hecho no estaba relacionada con el fármaco. Entonces, incorporar la visita de seguimiento como parte del criterio puede ayudar a excluir falsos positivos, si la velocidad de TW25 permanece alta en el seguimiento. En el estudio MS-F202, este criterio de respondedor se cumplió por 8.5%, 35.3%, 36.0%, y 38.6% de los sujetos en los grupos de tratamiento con placebo, 10 mg, 15 mg, y 20 mg b.i.d., respectivamente, mostrando una diferencia consistente y altamente significativa entre los grupos de tratamiento con placebo y fármaco. Dado que existió muy poca diferencia en la respuesta entre las tres dosis examinadas, se desarrollaron análisis más detallados para comparar los grupos tratados con Fampridina-SR combinados en contra del grupo tratado con placebo. Los resultados completos de este análisis para el estudio MS-F202 se describen en las siguientes secciones. Estos muestran que el grupo respondedor así identificado experimentó un >25% de incremento promedio en la velocidad de caminata durante el periodo de tratamiento y que este incremento no disminuyó a través del período de tratamiento. El grupo respondedor también mostró un incremento en la puntuación de Impresión Total del Sujeto y una mejora la puntuación en la MSWS-12. Si este mismo patrón de mejora en los puntos finales secundarios se confirma en los estudios diseñados prospectivamente, se soportará el significado clínico de la definición de respuesta. Es importante apreciar que éste criterio de respondedor selecciona sujetos que muestran un patrón de cambio que es consistente con una respuesta al tratamiento, pero no define las características completas de esa respuesta. El criterio por sí mismo no especifica la cantidad de mejora ni tampoco especifica que la mejora debe ser estable con el tiempo. Por ejemplo, una disminución progresiva en el efecto durante el transcurso del periodo del estudio, aún uno resultante en velocidades más lentas que el valor máximo sin tratamiento, no sería excluido por el criterio; como un ejemplo especifico, los cambios del valor máximo sin tratamiento de, respectivamente, +20%, + 5%, + 1 %, y -30% durante el período de tratamiento doblemente ciego podría calificar como una respuesta debajo del criterio, pero de hecho muestra un cambio promedio negativo neto para el periodo completo, pobre estabilidad y un punto final negativo. Los análisis post-hoc de MS-F02 y MS-F201 indican que se pueden esperar respondedores definidos por la consistencia del efecto también para demostrar la magnitud incrementada y la estabilidad del beneficio, pero esto debe determinarse en un ensayo bien controlado en el cual este criterio de respondedor se define previamente.
ANALISIS DE RESPONDENDOR APLICADO AL ESTUDIO DE
MS-F202
Dado que hubo muy poca diferencia en la respuesta entre los tres grupos de dosis examinados en el Estudio MS-F202 (ver el Cuadro A1 en los Cuadros y Figuras Complementarios) el siguiente análisis compara principalmente a los grupos tratados con Fampridina-SR combinados en contra del grupo tratado con placebo. El número de sujetos que cumplieron el criterio de respondedor en el grupo tratado con Fampridina-SR combinado fue 58 (36.7%) en comparación a 4 (8.5%) en el grupo tratado con placebo, y esta diferencia fue estadísticamente significativa (p<0.001) como se muestra en el Cuadro 1. La Fig. A2 (ver Cuadros y Figuras Complementarios) ilustra la media de los cambios de velocidades de caminata por visita para estos dos grupos.
CUADRO 1 (MS-F202) Número y Porcentaje de Respondedores (población de ITT)
*De la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (C H), controlando para el centro; usando estadística de asociación general. ** Dos sujetos aleatorizados que no regresarosn para las evaluaciones de eficacia de tratamiento se consideraron no respondedores (ilegible)
Esto indica que las probabilidades de un resultado más favorable, con base en la consistencia de la mejora en la velocidad de caminata, es mucho mayor en el grupo tratado con Fampridina-SR que en el tratado con placebo. La Figura 2, compara cambios en la velocidad de caminata para los grupos Respondedores y No Respondedores entre los grupos tratados con Fampridina-SR. El grupo Respondedor a la Fampridina-SR mostró un incremento promedio en la velocidad de 0.149 m/seg en comparación con 0.003 m/seg en los dos grupos No Respondedores. Los cuatro sujetos Respondedores a placebo mostraron un cambio promedio intermedio en la velocidad de caminata (0.101 m/seg) pero existieron poco sujetos en este grupo para comparación significativa. No hubo diferencia entre los grupos en la línea de base en la velocidad de caminata de línea de base, demográfica, o características neurológicas (ver Cuadros A2, A3, y A4 en los Cuadros y Figuras Complementarios). Fig. 2 cambio promedio en la velocidad de caminata durante el período de tratamiento doblemente ciego, comparado con el valor promedio previamente aleatorizado, por clasificación de respondedor. 95% de intervalos de confianza por el grupo respondedor Cambio promedio en la velocidad de caminata (ft/sec) No respondedores a placebo (N=43) No respondedores a fampridina (N=98) respondedores a placebo (N=4) respondedores a fampridina (N=58) (ilegible) El por ciento de mejora promedio desde la línea de base en la velocidad de caminata durante el período doblemente ciego fue 27% para los grupos respondedores a Fampridina-SR, en comparación con 1 y 2% en los No respondedores a Placebo y Fampridina-SR, respectivamente, como se muestra en la Figura 3. Fig. 3 porcentaje de cambio promedio en la velocidad de caminata durante el período de tratamiento doblemente ciego, comparado con el valor promedio previamente aleatorizado, por clasificación de respondedor. 95% de intervalos de confianza por el grupo respondedor % de Cambio promedio en la velocidad de caminata No respondedores a placebo (N=43) No respondedores a fampridina (N=98) respondedores a placebo (N=4) respondedores a fampridina (N=58) (ilegible) No sólo fue la magnitud del efecto en la velocidad de caminata promedio sustancial en el grupo respondedor a Fampridina-SR, sino el efecto fue estable y los intervalos de confianza bien separados de los grupos no respondedores durante el periodo de tratamiento completo de 14 semanas, como se muestra en la Figura 4. Fig. 4 Por ciento de cambio en la velocidad de caminata, comparado con los valores promedio previamente aleatorizados, por clasificación de respondedor en cada visita de estudio durante el periodo de tratamiento doblemente ciego. Para claridad, la gráfica superior muestra únicamente al grupo Respondedor a la Fampridina-SR y los No Respondedores a la Fampridina-SR y placebo. La gráfica inferior incluye los Respondedores a Placebo, mostrando los intervalos de confianza grande que podrían de otra manera obscurecer el despliegue de los intervalos de confianza para los otros grupos. (superior) 95% de intervalos de confianza en cada visita doblemente ciega por grupo respondedor Por ciento de cambio en la velocidad de caminata Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable No respondedores a placebo (N=43) No respondedores a fampridina (N=100) respondedores a fampridina (N=58) (inferior) 95% de intervalos de confianza para los respondedores a placebo en cada visita doblemente ciega Por ciento de cambio en la velocidad de caminata Valoración, 1a estable, 2a estable, 3a estable No respondedores a placebo (N=43) No respondedores a la fampridina (N=100) respondedores a placebo (N=4) respondedores a la fampridina (N=58) (Ilegible) Nota 1 : los tamaños de muestra de tratamiento presentados en la leyenda de la figura representan el número de sujetos de ITT. Los tamaños de la muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser menores debido a caídas o evaluaciones perdidas. El criterio de respuesta también permite explorar los efectos benéficos de este cambio como se reporta por los sujetos en dos medidas totales, la Impresión Total del Sujeto (SGI) y el Grado de Caminata de Esclerosis Múltiple-12 (MSWS-12), como se ilustra en las Figuras 5 y 6, siguientes. Los respondedores mostraron una puntuación promedio mayor en el SGI durante el período de tratamiento doblemente ciego. Estos datos de SGI indican que los respondedores fueron capaces de distinguir un beneficio positivo asociado con su mejora en la velocidad de caminata. Una muestra más grande requeriría confirmar esta diferencia estadísticamente dada la naturaleza altamente variable de respuestas en estas variables (Ver Fig. A3 y A4 en los Cuadros y Figuras Complementarios). Fig. 5 Puntuación de impresión total del sujeto promedio por clasificación de respondedor durante el período de tratamiento doblemente ciego. Una puntuación de 4 es una respuesta De "neutra/mixta" en una escala de 7 puntos Terrible (1 ) a Complaciente (7). 95% de intervalos de confianza por grupo respondedor Prom. de sgi No respondedores a placebo (N=43) No respondedores a la fampridina (N=98) Respondedores a placebo (N=4) Respondedores a la fampridina (N=58) El significado clínico del criterio del respondedor también está soportado por el hecho de que los Respondedores mostraron una mayor mejora en el cuestionario de MSWS-12, como se muestra la Figura 6, siguiente. Apreciar que el MSWS-12 únicamente se aplicó en la Visita 0 (antes de la corrida con placebo) y en la primera y última visitas de dosis estable en el estudio MS-F202. Fig. 6 Cambio promedio de la línea de base (visita 0) en la puntuación de MSWS-12 durante el período de tratamiento doblemente ciego, por clasificación de respondedor. La puntuación de la MSWS-12 tiene un valor máximo de 100 para el impacto más severo de la MS en la función ambulatoria en las funciones de la vida diaria. 95% de intervalos de confianza por grupo respondedor Promedio del cambio en la msws-12 No respondedores a placebo (N=42) No respondedores a la fampridina (N=94) Respondedores a placebo (N=4) Respondedores a la fampridina (N=58) En resumen, este análisis de respondedor ilumina las características de la respuesta que no son claras para el análisis de la población completa del tratamiento. El beneficio en la caminata en los Respondedores parece ser ambos de sustancial, con una mejora promedio de más del 25%, y cuantitativamente consistente durante el período de tratamiento de tres meses. Adicionalmente, los Respondedores parecen registrar sus impresiones del beneficio clínico en ambos el SGI y el MSWS-12.
PROPUESTA PARA EL SIGUIENTE ESTUDIO DE FASE 2
Con el beneficio de estos análisis aplicado retrospectivamente al estudio MS-F202 y también al estudio MS-F201 (ver Cuadro A5 en los Cuadros y Figuras Complementarios) Acorda Therapeutics propuso desarrollar un nuevo estudio prospectivo, basado cercanamente en el diseño del MS-F202. Se seleccionó una dosis de 10 mg b.i.d. ya que hubo poca evidencia de un incremento en la respuesta relacionado con la dosis. Por lo tanto, la dosis más baja se seleccionó para minimizar los eventos adversos, incluyendo, esperanzadamente, al riesgo de convulsiones. Como se describió en la sinopsis del protocolo adjunto, este estudio declarará un punto final principal de respuesta en el análisis de respondedor previamente definido. Adicionalmente, como parte del análisis secundario, el significado clínico de estas mejoras será evaluada por la magnitud de la mejora en la velocidad en el TW-25 y con los instrumentos totales de SGI y MSWS-12. El beneficio clínico adicional se evaluará por el uso del LEMMT para medir la fuerza muscular de la extremidad inferior. Este nuevo estudio se espera que demuestre la significancia en el análisis del respondedor, con base en la consistencia de respuesta con el tiempo. También se espera demostrar el incremento sostenido en la velocidad de caminata en los Respondedores en comparación con los No Respondedores. Este estudio puede demostrar también una mejora en los Respondedores en las mediciones totales (SGI y MSWS-12). En el caso en que el estudio no sea capaz de demostrar la separación clara de los Respondedores en estas mediciones totales, se espera proporcionar información adicional en la variación y sensibilidad de los instrumentos a los cambios en la velocidad de caminata. Esto puede ser útil en una evaluación adicional de la validez potencial de estas medidas en el contexto y puede permitir un cálculo potente apropiado para estudios subsiguientes.
CUADROS Y FIGURAS COMPLEMENTARIOS
Tasa de Respondedor para Grupos de Dosis Individuales (MS- F202) La tasa de respuesta de los sujetos tratados con Fampridina-SR observados en el análisis combinado fue consistente con los tres grupos de dosis, como se muestra en el Cuadro A1. De igual manera, los análisis del grupo de dosis individual de la magnitud del efecto, mantenimiento del efecto y efectos totales ligados son ampliamente consistentes, a pesar de que el pequeño tamaño de la muestra limita la significancia de los efectos observados. CUADRO A1 Número y Porcentaje de Respondedores por Grupo Aleatorizado (Población de ITT)
Características de la Línea de Base del Grupo Respondedor
(MS-F202) No hubo diferencias significativas entre Respondedor, No Respondedor y grupos de placebo en términos de características de línea de base o demográficas, como se muestra en los siguientes cuadros (A2-A4).
CUADRO A2 Velocidad de Caminata de Línea de Base (m/seg) por Estado de Respondedor (Población de ITT)
*De ANOVA con efectos para el grupo respondedor y centro (Ilegible)
CUADRO A3 Demográficas de Línea de Base por Estado de Respondedor MS-F202 (Población de Seguridad)
*Nota: los valores de p para el género y raza de una prueba del cuadrado de chi; los valores de p para edad y peso de ANOVA. (Ilegible)
CUADRO A4 Características Neurológicas Clave de Línea de Base por Estado de Respondedor MS-F202 (Población de Seguridad)
*Nota: los valores de p para el tipo de diagnóstico de prueba de cuadrado de chi; los valores de p para EDSS de ANOVA. (Ilegible)
Análisis de respondedor equivalente en el estudio MS-F201 En este análisis, los datos del estudio MS-F201 se trataron de una manera aproximadamente equivalente al acercamiento para MS-F202, usando las primeras cuatro visitas con fármaco (una visita por semana, con el escalamiento de dosis semanal a través de 10, 15, 20 y 25 mg b.i.d.) Y comparando las 5 visitas "sin fármaco" antes de la aleatorizacion. Este fue un estudio pequeño, con un grupo de placebo muy pequeño, pero los resultados del análisis de respuesta fueron altamente consistentes con el estudio MS- F202, particularmente con respecto al porcentaje de frecuencia de respuesta en los grupos tratados con Fampridina-SR y placebo. En este estudio no se usó la medición de MSWS-12.
CUADRO A5 Resumen de resultados por estado clínico MS-F201 (casos observados. población de ITT)
Fig. A1 Histograma para comparar la frecuencia observada de velocidad de caminata más rápida durante las visitas de tratamiento en el grupo de placebo (como se muestra en la Figura 1 ) comparado con una simulación de modelo de computadora del procedimiento de muestreo subyacente. La simulación involucró la generación por computadora de 100,000 trenes de 9 números aleatorios y probar la frecuencia con la cual los números 5-8 fueron mayores que el máximo de los números 1-4 y 9 en cada tren. El modelo pronostica una disminución exponencial en la probabilidad de mayores números de visitas positivas, y los valores observados fueron cercanos a esta distribución. Los valores ligeramente mayores observados pueden relacionarse con la tendencia de incrementar la velocidad de caminata media durante el curso del ensayo en el grupo de placebo (ver Fig. A2). Probabilidad de visitas de tratamiento con velocidades de caminata más rápidas (MS-F202) Simulación Placebo Por ciento de sujetos Número de visitas de tratamiento con velocidades de caminata más rápidas Fig. A2 gráfica y cuadro para comparar el cambio promedio en la velocidad de caminata en cada visita de tratamiento para el grupo combinado de Fampridina-SR con el cambio en el grupo de Placebo. Los cambios en este análisis original se midieron del promedio durante las visitas de experimentación con placebo. Este análisis da la impresión de una mejora inicial en la velocidad que disminuye con el tiempo, perdiendo significancia por la última visita del estudio. El análisis de respondedor (como en la Fig. 4, antes) muestra que la disminución aparente en la mejora fue de hecho debida claramente a una mejora transitoria y una subsiguiente caída en la última visita en el grupo No Respondedor a la Fampridina-SR. Los sujetos Respondedores a la Fampridina-SR, con una mejora consistente a través del tratamiento fueron responsables por la gran mayoría del efecto total del tratamiento. Entonces la variación temporal observada aquí en los análisis de las medias parece estar bien separada de la marcada mejora en la velocidad relacionada con el tratamiento. Apreciar que cualquier sujeto que actualmente muestra un patrón de respuesta similar a la media del grupo de la Fampridina-SR pudiera casi ciertamente cumplir el criterio de respondedor y pudiera incluirse en la categoría de Respondedor.
Variación de las mediciones totales (MS-F202) Los datos del estudio MS-F202 proporcionan únicamente información limitada en las medidas totales de los dos sujetos (SGI y MSWS-12) pero suficiente para ilustrar la naturaleza altamente variable de respuesta en estos instrumentos. Aún en el grupo tratado con placebo, ambos del SGI y MSWS-12 mostraron una escala mucho más alta de variación espontánea entre las visitas de estudio que el TW25 o una fuerza de extremidad menor, que son medidas más directas y objetivas de la función, (ver Figura A3 siguiente). Fig. A3 Gráfica de dispersión que muestra la variación de cuatro diferentes medidas de la función de la extremidad inferior entre las mediciones de línea de base y mediciones después de 6 semanas en un estudio doblemente ciego (Día de estudio 56) para el grupo tratado con Placebo en el estudio MS-F202. Ambos del SGI y MSWS-12 mostraron más variabilidad (diseminación) y menos estabilidad total (pendiente) con respecto a la línea de base que la velocidad de caminata en el TW25 y fuerza en las piernas en la escala de LEMMT. Apreciar que el SGI se restringe a valores enteros, y que la gráfica indica la escala de valores y la frecuencia por el número de puntos con la frecuencia >1 . a) Placebo Velocidad de caminata en el día de estudio 56 velocidad de caminata de línea de base b) Placebo Puntuación de LEMMT en el día de estudio 56 Puntuación de LEMMT promedio en la línea de base c) Placebo SGI en el día de estudio 56 SGI en la línea de base d) Placebo Puntuación de MSWS-12 en el día de estudio 56 Puntuación de MSWS-12 en la Visita 0 (línea de base) Un análisis posterior de las puntuaciones de MSWS-12 en los sujetos tratados con placebo, se proporciona en la Figura A4. Esta muestra que las evaluaciones individuales del impacto de las deficiencias ambulatorias en la función diaria es ser marcadamente variable para un nivel dado de deficiencia objetiva, como se define por la caminata cronometrada. Este es probablemente para ser reflexivo de amplias desigualdades en la expectativa del sujeto y estilos de vida adoptados, que pueden permitir a un sujeto sentirse severamente discapacitado por una disminución relativamente menor en la función motora mientras que otro puede adaptar su estilo de vida y expectativas a una deficiencia ambulatoria severa, persistente, y puede por lo tanto tomar un tiempo considerable para readaptarse o aún reorganizar un nuevo nivel de función. Fig. A4. Gráfica de dispersión que muestra la relación entre la puntuación de MSWS-12 y la velocidad de caminata, medida con el TW25 para el grupo completo tratado con placebo durante las cuatro visitas de estudio en las cuales se usó el instrumento. La puntuación de MSWS-12 mostró una severidad incrementada en el impacto en la velocidad de caminata con mayores números. Una velocidad de caminata normal es 1.676 - 1 .82 m/seg. Todas las mediciones del grupo placebo Puntuación de MSWS-12 Velocidad de caminata (m/seg)
APENDICE E
ANALISIS DE RESPONDEDOR EN VELOCIDAD DE CAMINATA
APLICADA A UN ENSAYO DE FAMPRIDINA EN SUJETOS CON MS Ron Cohén1 , Lawrence N. Marinucci, Andrew L. Blight1 , Mitchell A Katz1 , Andrew D. Goodman2, Jeffrey A. Cohén3 1Acorda Therapeutics Inc, Hawthorn, NY; 2Department of Neurology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY;3 Department of Neurology, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland OH
INTRODUCCION La Fampridina (4-aminopíridina "4-AP") es una terapia potencial para la MS con un mecanismo de acción único. A concentraciones de 1 -2 µ?t? o menor, la fampridina parece ser un bloqueador específico de canales de potasio neuronales, dependientes del voltaje, que afectan la conducción en axones desmielinizados. La fampridina ha demostrado restablecer la acción de conducción potencial en fibras nerviosas pobremente mielinizadas, dañadas, y puede también mejorar directamente la transmisión sináptica.1 ,2 En ensayos clínicos previos, el tratamiento con Fampridina se ha asociado con una variedad de beneficios neurológicos en personas con MS incluyendo caminata más rápida y fuerza incrementada, medidos por evaluaciones neurológicas estándar.(ile9' le) Los médicos que normalmente prescriben la fampridina (4-aminopiridina) para la MS han reportado que un subconjunto de sus pacientes parece responder con beneficios clínicos claros. El grado de respuesta puede estar relacionado al mecanismo de acción propuesto, que es la restauración en la conducción en los axones diesmielinizados a través del bloqueo de los canales de potasio. Unicamente una porción de pacientes con MS podría esperarse que tuviera axones de relevancia funcional apropiada que son susceptibles a estos efectos del fármaco, dada la patología altamente variable de la enfermedad. Actualmente, no existe un entendimiento completo de esa patología para permitir una selección previa al ensayo de pacientes respondedores. El enfoque de este cartelón es presentar los resultados de un análisis post-hoc de respondedores de fampridina.
METODOS Figura 1 Diseño del Estudio (ilegible) 4 visitas "con fármaco" (ilegible) Visita Visita 4, visita 7 (ilegible) 20 mg bid, 15 mg bid, 10 mg bid, placebo 2 semanas, experimentación con placebo (ciego simple) 2 semanas de valoración hacia arriba (ilegible) 12 semanas de periodo de tratamiento estable 1 semana de valoración hacia abajo (ilegible) 2 semanas post tratamiento de seguimiento
Punto final Principal Prospectivo Porcentaje de mejora en velocidad de caminata promedio durante el periodo de dosificación estable (visitas 7-9), con relación a la línea de base, periodo de experimentación con placebo (visitas 1-2), usando la Caminata de 25 Pasos Cronometrada a partir del Compuesto Funcional de Esclerosis Múltiple (MSFC).
Criterio de Respuesta Un criterio de respuesta positiva al tratamiento se definió como alcanzar una velocidad de caminata por lo menos en tres de cuatro visitas "con fármaco" que fue más rápida que la velocidad máxima medida durante las cinco visitas "sin fármaco" (cuatro previas, una de seguimiento). La selección de este criterio se soportó por la observación de la distribución de visitas más rápidas "con fármaco" entre los grupos tratados con fampridina y placebo (Figura 2). Figura 2 Distribución de visitas "más rápidas" Placebo, Fampridina Porcentaje de sujetos Número de visitas de tratamiento con velocidades de caminata más rápidas (ilegible)
Puntos Terminales Secundarios • Prueba Manual del Músculo de la Extremidad Inferior (LEMMT) para flexores y extensores de rodilla, aductores de cadera y flexores de tobillo, lados derecho e izquierdo Prueba escalonada de 9 agujeros Prueba de Adición Serial de Auditorio a Ritmo Impuesto 3" Puntuación de Ashworth para Espasticidad Grado de Caminata de Esclerosis Múltiple de 12 Elementos (MSWS-12) Impresión Total de Cambio del Médico, Impresión Total del Sujeto Inventario de Calidad de Vida de la Esclerosis Múltiple.
Criterio de Inclusión 17-80 años, con MS definitiva (cómo se define por McDonald), con función cognitiva adecuada y capaz de desarrollar los procedimientos requeridos por el estudio incluyendo una Caminata de 25 Pasos Cronometrada por duplicado (Escala requerida para terminar la prueba en la selección: 8 a 60 seg). Análisis Estadístico La variable de eficacia principal previamente planeada, el porcentaje de cambio en la velocidad de caminata promedio durante las 12 semanas del periodo de dosis estable, se analizó por ANOVA con efectos para el tratamiento y centro. Los valores de p ajustados por Dunnett se presentan para la comparación contra placebo. La proporción de respondedores (con base en la definición retrospectiva) se analizó por la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), controlando para el centro; los valores de p ajustados por Bonferroni se presentan para la comparación contra placebo.
RESULTADOS
CUADRO 1 Disposición de Sujetos
Aleatorizado 47 52 50 57 Terminado 45 50 49 51 Descontinuado 2 2 1 6 Evento Adverso 1 0 1 5 No conforme 0 0 0 1 Retiro de Consentimiento 0 1 0 0 Perdida de Seguimiento 1 1 0 0
Demográfica de Línea de Base No hubo diferencias significativas en la demográfica de la línea de base (edad, sexo, raza), o características de la MS (tipo de diagnóstico, puntuación EDSS, duración de la enfermedad).
Seguridad y Tolerancia • AE ocurrieron en 81 % de los pacientes tratados con placebo y 91 % de los sujetos tratados con fampridina.
• La mayoría de los AE fueron de suaves a moderados en severidad y fueron transitorios. • Los AE más frecuentemente reportados en los grupos de tratamiento con fampridina fueron paratesia (10%), insomnio (8%), astenia (7%), mareos (7%), y náusea (6%). • Eventos adversos serios, juzgados como posiblemente o probablemente o relacionados con el tratamiento, ocurrieron en 3 sujetos. • Fampridina 20 mg bid: dos sujetos experimentaron una convulsión durante el ensayo, uno de estos experimentó dos convulsiones, en ambos casos siguiendo sobredosis accidentales (dosis de 40 mg). • Fampridina 15 mg bid: un sujeto con estado mental alterado siguiendo una sobredosis.
Eficacia Análisis de Punto final Principal Prospectivo Aunque hubo tendencias positivas a través de los grupos de tratamiento, la mejora en la variable de eficacia principal, porcentaje de cambio en la velocidad de caminata promedio durante el periodo de tratamiento de dosis estable, no fue estadísticamente significativo por el análisis de ANOVA planeado (Figura 3).
Figura 3. Porcentaje de cambio en la velocidad de caminata promedio durante el periodo de dosis estable de 12 semanas (casos observados, Población de ITT). Medias de Tratamiento Geométricas Ajustadas Porcentaje de cambio Placebo (N=46), 10 mg bid (N=51), 15 mg bid (N=49), 20 mg bid
(N=52) Nota: Los tamaños de muestra del tratamiento se basan en el número de sujetos de ITT con los datos disponibles. Los valores de p (contra placebo) presentados están ajustados por Dunnett.
Análisis de Respondedor Los análisis post-hoc de los datos revelaron un subconjunto de pacientes que mostraron consistentemente una mejora en la velocidad de caminata mientras que tomaban fármaco: 8.5%, 35.3%, 36.0%, y 38.6% de los sujetos en los grupos de placebo, 10 mg, 15 mg y 20 mg b.i.d., respectivamente (Figura 4). Figura 4. Porcentaje de Respondedores por Grupo de Tratamiento (Población de ITT) Respondedores Placebo (N=47), 10 mg bid (N=51 ), 15 mg bid (N=50), 20 mg bid
(N=57) Nota: Los valores de p (contra placebo) presentados están ajustados por Bonferroni. Dado a que existió poca diferencia en respuesta entre las tres dosis examinadas, análisis más detallados compararon los grupos tratados con fampridina combinados contra el grupo tratado con placebo y demostraron que los sujetos califican como respondedores: • Fueron más probables de ser tratados más de cuatro veces con fampridina que con placebo (36.7% vs 8.5%, respectivamente; p<0.001). · Mostraron una mejora neta >20% en la velocidad de caminata, durante el periodo de tratamiento. • Mantuvieron un nivel promedio estable de mejora en velocidad de caminata en cada visita, durante el transcurso completo del tratamiento (Figura 5). Figura 5 Porcentaje de cambio en la velocidad de caminata promedio en cada visita de tratamiento, por agrupamiento de análisis de respuesta (Población de ITT) Placebo (N=ilegible) No Respondedores a la fampridina (N= ilegible) Respondedores a la fampridina (N= ilegible) Media del porcentaje de cambio 2 semanas, 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas Tiempo de tratamiento doblemente ciego **: Significativamente mejor que placebo y no respondedores a la fampridina (p<0.001 para cada uno). *: Significativamente mejor que los no respondedores a la fampridina.
PUNTOS FINALES SECUNDARIOS De los puntos finales incluidos, la LEMMT mostró una mejora estadísticamente significativa en el grupo de respondedores a la fampridina en comparación con placebo. El MSWS-12 y SGI mostraron una mejora estadísticamente significativa en el grupo de respondedores en comparación con los no respondedores indicando que la respuesta a la velocidad de caminata seleccionada representa un impacto clínicamente significativo en la función. Este aspecto del análisis de respuesta se considerará en detalle en otra parte.
CONCLUSION • Usando el análisis planeado, hubo un incremento en la velocidad de caminata media durante el periodo de dosis estable para todos los grupos de dosis de fampridina en comparación con placebo, pero esto no fue estadísticamente significativo.
• Un análisis post-hoc mostró la presencia de un subconjunto de sujetos que respondieron al tratamiento con una mejora incrementada en la velocidad de caminata. • La mejora en la velocidad de caminata entre los respondedores fue estable a través de las 14 semanas de tratamiento, grande (>25% en promedio) y observada a una frecuencia relativamente más alta (>4x) en todos los grupos tratados con fampridina comparado con el grupo de placebo.
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Claims (3)
1.- Un método para seleccionar individuos con base en la respuesta a un tratamiento, el método comprende las siguientes etapas: identificar una pluralidad de registros relacionados con pacientes en una base de datos clínica, dichos registros comprenden mediciones para pacientes relacionados con pruebas administradas durante un periodo sin tratamiento y un período de tratamiento; identificar por lo menos una prueba en dicha pluralidad de registros relacionada con las mediciones de cada individuo durante un período sin tratamiento; identificar por lo menos una prueba en dicha pluralidad de registros relacionada con mediciones de cada individuo durante un período de tratamiento; identificar una medición de línea de base de cada individuo durante dicho período sin tratamiento; desarrollar una distribución estadística en dicha pluralidad de registros para identificar la probabilidad de dichas mediciones de tratamiento y sin tratamiento que exceden dicha línea de base para comparar dichas mediciones con dicha línea de base; y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante una mayoría de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con una mejor respuesta a dicha por lo menos una prueba administrada en el período sin tratamiento.
2 - Un producto de programa de computadora, para uso con un sistema de computadora, para seleccionar individuos con base en la respuesta a un tratamiento, el producto del programa de computadora comprende: un medio legible por computadora que contiene en el mismo instrucciones operativas para controlar la operación de un sistema de computadora para desarrollar las etapas de: identificar una pluralidad de registros relacionados a pacientes en una base de datos clínica, dichos registros comprenden mediciones para pacientes relacionados con las pruebas administradas durante un período sin tratamiento y un periodo de tratamiento; identificar por lo menos una prueba en dicha pluralidad de registros relacionando las mediciones de cada individuo durante un período sin tratamiento; identificar por lo menos una prueba en dicha pluralidad de registros relacionada con las mediciones de cada individuo durante un período de tratamiento; identificar una medición de línea de base de cada individuo durante dicho periodo sin tratamiento; desarrollar una distribución estadística en dicha pluralidad de registros para identificar la probabilidad de que dichas mediciones de tratamiento y sin tratamiento excedan dicha línea de base para comparar dichas mediciones con dicha linea de base; y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante una mayoría de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con una mejor respuesta a dicha por lo menos una prueba administrada en el periodo sin tratamiento.
3.- Un sistema a base de computadora para seleccionar individuos con base en la respuesta a un tratamiento dicho sistema comprende: un módulo de memoria para almacenar mediciones de pacientes, y para almacenar por lo menos un primer conjunto de instrucciones relacionadas con el ingreso y análisis de dichas mediciones de pacientes, y un segundo conjunto de instrucciones para obtener información de respondedor a partir de dichas mediciones de pacientes; una unidad de procesamiento central para ejecutar dicho primero y segundo conjunto de instrucciones, y para obtener la información de respondedor resultante de dicha ejecución de dichas primeras y segundas instrucciones, dicha unidad de procesamiento central está conectada a dicho módulo de memoria, y en control operativo de dicho módulo de memoria; y un módulo de salida conectado a dicha unidad de procesamiento central para desplegar dicha información de respondedor.
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