MX2008003796A - Proceso para la preparacion estereoselectiva de (-)halofenato y sus derivados - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (IV):y métodos para producir un compuesto deácido ?-(fenoxi)fenilacético de la fórmula:en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:cada R2 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en (C1-C4)alquilo, halo, (C1-C4)haloalquilo, amino, (C1-C4)aminoalquilo, amido, (C1-C4)amidoalquilo, (C1-C4) sulfonilalquilo, (C1-C4) sulfamilalquilo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4)heteroalquilo, carboxi y nitro;el suscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) , y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d);el suscripto m es un entero de o a 3;* indica un carbono que estáenriquecido en una configuración esteroisomérica;y la línea ondulada indica el punto de unión de R1;y compuestos.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN ESTEREOSELECTIVA DE (-) -HALOFENATO Y SUS DERIVADOS Referencias cruzadas con las solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente de E.U. No. 60/720,300, presentada en 23 de Septiembre del 2005; y el beneficio de la Solicitud de Patente de E.U. con No. de Serie aún por ser asignado, presentada el 20 de Septiembre del 2006, y titulada PROCESO PARA LA PREPARACIÓN ESTEROSELECTIVA DE (-) -HALOFENATO Y SUS DERIVADOS (listado del abogado no. 016325-020510US) , contenido de las cuales se incorpora aquí a manera de referencia .

Campo de la Invención La presente invención se refiere al proceso estereoselectivo de preparación de (-) -halofenato (ácido 4-cloro-a- (3-trifluorometilfenoxi) fenilacético) y sus intermediarios .

Antecedentes de la Invención Esteres y amidas derivados de ácido (-) -4-cloro-a- (3-trifluorometilfenoxi ) (ácido halofénico) fenilacético son compuesto quirales y son útiles para mejorar una variedad de condiciones fisiológicas, incluyendo las condiciones asociadas con el depósito de lípidos en la sangre, diabetes tipo II e hiperlipidemia (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de E.U. No. 10/656,567 y la Patente de E.U. No. 6,262,118, que se incorporan aquí su totalidad a manera de referencia en) . El ácido halofénico contiene un centro quiral único con un átomo alfa de carbono sustituido asimétricamente con el átomo de carbono carbonilo y, por consiguiente, existen en dos formas enantioméricas . Se ha encontrado que el (-) -enantiómero del ácido halofénico es alrededor de veinte veces menos activo en su habilidad para inhibir el citocromo P450 2C9, comparado con el ( + ) -enantiómero . Es decir, la administración de un ácido halofénico racémico o sus derivados puede conllevar a una variedad de problemas de interacción de la droga con otras drogas, incluyendo agentes anticoagulantes, antiinflamatorios y otras drogas, que son metabolizadas por esta enzima. Es decir, es deseable administrar el (-) -enantiómero de ácido halofénico o sus derivados que están sustancialmente libres de (+) -enantiómero para reducir la posibilidad de interacciones con las drogas. De este modo, las formas enantiomericamente enriquecidas de ácidos a- (fenoxi) fenilacéticos o sus derivados son intermediarios químicos valiosos para la preparación de compuesto farmacéuticos. Como se muestra a continuación, varias rutas sintéticas para fabricar derivados de ácido a- ( fenoxi) fenilacético han sido reportadas en la literatura. Desafortunadamente, estas moléculas son a menudo difíciles de producir con alta pureza enantiomérica y alto rendimiento por medio de métodos sintéticos conocidos.

Esquema 1. Sinresis de ácidos feídlar. etic os a-lf noxíl ii, X = halo T il IX Como se muestra en el esquema 1, Devine et al., fueron capaces de hacer ácidos a- (fenoxi) fenilacéticos de manera estereoselectiva usando una pirrolidina derivada de lactamida como quiral auxiliar (véase, Patentes de E.U. Nos. 5,708,186 y 5,856,519, cuyas técnicas son incorporadas aquí a manera de referencia) . Sin embargo, este método también tiene numerosos inconvenientes, incluyendo a) múltiples pasos de aislamiento y b) bajo rendimiento de aislamiento. Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso más eficiente para producir ácido a- ( fenoxi) fenilacético de manera estereoselectiva, así como también los derivados de este, por ejemplo, (-) -halofenato . Sorpresivamente, la presente invención cubre esta y otras necesidades.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los métodos que pueden ser usados para convertir de manera confiable los ácidos fenilacéticos sustituidos con derivados de ácido a- (fenoxi) fenilacético con alto rendimiento y con alta pureza enantiomérica . De tal modo, en una modalidad, la presente invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (I): (1) donde; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: v Cada R2 es un miembro seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consiste en (C?-C ) alquilo, halo, (C?-C ) haloalquilo, amino, (C1-C4) aminoalquilo, amido, (C1-C4) amidoalquilo, (C1-C4) sulfonilalquilo, (C?-C4) sulfamilalquilo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) heteroalquilo, carboxi y nitro; el suscripto m es un entero de 0 a 3; *indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; el método incluye: a) hacer contacto con un compuesto de la fórmula (II): (II) con un ácido carboxílico que activa al reactivo seleccionado del grupo que consiste en un haluro de tionilo, un anhídrido y un tioéster que genera un reactivo; en un solvente compatible; b) tratando con bromo el producto del paso a) , con bromo en un solvente compatible; c) esterificando el producto del paso b) , con alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en: en un solvente compatible. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de ácido a- (sustituido) fenilacético de la fórmula (IV) : (IV) donde : R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: el suscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; *indica un carbono que es enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1. Otras características, objetivos y ventajas de la invención y sus modalidades preferidas serán aparentes a partir de la descripción detallada a continuación.

Descripción Detallada de la Invención I. Definiciones "Alquilo" se refiere a grupos de cadena de hidrocarburos alifáticos ramificados o rectos de uno a diez átomos carbonos, preferentemente de uno a seis átomos de carbono, y más preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Los grupos ejemplares de alguilo incluyen, pero no se limitan, al metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ter-butilo, pentilo, y aquellos semejantes. "Arilo" se refiere a una porción del hidrocarburo aromático monovalente bicíclico o monocíclico de 6 ó 10 átomos de carbono en anillo. A menos que se establezca o se indique de otra manera, un grupo arilo puede ser sustituido con uno ó más sustituyentes, preferentemente uno, dos ó tres sustituyentes, y de manera más preferente uno ó más sustituyentes seleccionados del alquilo, haloalquilo, nitro y halo. De manera más específica, el término arilo incluye, pero no se limita, al fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo, y aquellos semejantes, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno ó más sustituyentes descritos anteriormente . "Quiral" o "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono con cuatro diferentes sustituyentes. Sin embargo, condición suficiente de quiralidad es la no superposición de las imágenes especulares. Los términos "CPTA" y "ácido halofénico" se usan aquí de manera intercambiable y se refieren al ácido (4-clorofenilo) (3-trifluorometilfenoxi) acético. "Mezcla enantiomérica" significa un compuesto quiral con una mezcla de enantiómeros, incluyendo una mezcla racémica. Preferentemente, la mezcla enantiomérica se refiere a un compuesto quiral con cantidades sustancialmente iguales de cada enantiómero. De manera más preferente, la mezcla enantiomérica se refiere a una mezcla racémica en la que cada enantiómero está presente en la misma cantidad. "Enriquecido enantiomericamente" se refiere a una composición donde un enantiómero se presenta en una cantidad mayor que anteriormente para ser sujeto a un proceso de separación. "Exceso enantiomérico" o "lee" se refiere a la cantidad de diferencia entre el primer enantiómero y el segundo enantiómero. El exceso enantiomérico se define por la ecuación: %ee = (% del primer enantiómero) - (% del segundo enantiómero) . De este modo, sí una composición comprende 98% del primer enantiómero y 2% del segundo enantiómero, el exceso enantiomérico del primer enantiómero es de 98% - 2% ó 96%. Los términos "haluro" y "halo" se usan aquí de manera intercambiable y se refieren a halógenos que incluyen F, Cl, Br y I, así como también a pseudohaluros, tales como -CN y -SCN. "Haloalquilo" se refiere al grupo alquilo como se define aquí, en el cual uno ó más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con halógenos, incluyendo al perhaloalquilo, tal como el trifluorometil. "Halofenato" se refiere al acetato 2-acetamidoetilo 4-clorofenilo- ( 3-trifluorometilfenoxi) (es decir, ácido 4-cloro-a- (3-trifluorometilfenoxi) bencenoacético, éster 2- (acetilamino) etilo o ácido (4-clorofenilo) (3-trifluorometilfenoxi) acético, éster 2- (acetilamino) etilo) . "Heteroalquilo" significa una porción de alquilo acíclico saturado ramificado o no ramificado que contiene uno ó más heteroátomos o uno ó más sustituyentes que contienen heteroátomos, donde el heteroátomo es O, N o S. Los sustituyentes que contienen heteroátomos ejemplares incluyen =0, -0Ra, -C(=0)Ra, -NRaRb, -N (Ra) C (=0) Rb, -C(=0)NRaRb y -S(0)nRa (en donde n es un entero de 0 a 2) . Cada uno de Ra y Rb es un hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o aralquilo independiente. El término "metal" incluye al Grupo I, II y a los metales de transición, así como el grupo principal de metales, tal como B y Si. "Pureza óptica" se refiere a la cantidad de un enantiómero particular presente en la composición. Por ejemplo, sí una composición comprende 98% del primer enantiómero y 2% del segundo enantiómero, la pureza óptica del primer enantiómero es de 98%. A menos que se establezca de otra manera, el término "fenilo" se refiere a un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes de fenilo apropiados son los mismos que aquellos descritos en la definición de "arilo". De manera similar, el término "fenoxi" se refiere a una porción de la fórmula -OAra, en donde Ara es fenilo como se define aquí. De este modo, el término "ácido a- (fenoxi) fenilacético" se refiere al ácido acético que es sustituido en la posición 2 con un fenilo opcionalmente sustituido y porciones de fenoxi opcionalmente sustituidas. "Grupo de protección" se refiere a una porción que, cuando se une a un grupo reactivo en una máscara de molécula, reduce o previene esta reactividad. Ejemplos de los grupos de protección pueden ser encontrados en Grupos De Protección En La Síntesis Orgáni ca , de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ra edición, Compendio De Métodos Orgánicos Sintéticos, de John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, y Harrison y Harrison et al., Vols. 1 a 8 (John Wiley e hijos, 1971-1996), que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los grupos de protección hidroxi representativos incluyen los grupos acilo, éteres de bencilo y trifilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsilo y éteres de alilo. Los grupos de protección de amino incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , sililo trimetilo (TMS), 2-trimetilsililo-etanosulfonilo (SES) , trifilo y grupos sustituidos de trifilo, aliloxicarbonilo, 9-fluoroenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) , y aquellos semejantes. El término "tasa", cuando se refiere a una formación de un producto de reacción, se refiere a las tasas cinéticas y/o termodinámicas. De la manera en que se usa aquí, el término "tratando", "haciendo contacto" o "reaccionando" se refiere a añadir o mezclar dos ó más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Debe apreciarse que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, puede existir uno ó más intermediarios que son producidos en la mezcla que al final resulte en la formación del producto indicado y/o deseado. De la manera en que se usan aquí, los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos aquí", cuando se refieren a una variable, incorporan a manera de referencia la amplia definición de la variable, así como también las definiciones preferida, más preferida y las más preferida de todas, si existen. Muchos compuesto orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la habilidad de girar el plano de luz plano-polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) guiral(es), los prefijos "d" y "1" o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz plano-polarizado por el compuesto, con (-) o (1) significando que el compuesto es "levógiro" y con ( + ) o (d) significando que el compuesto es "dextrógiro" . No existe correlación entre la nomenclatura de la estereoquímica absoluta y de la rotación de un enantiómero. Para una estructura química dada, estos compuestos, llamados "estereoisómeros", son idénticos, excepto en que son imágenes especulares. Un estereoisómero específico puede ser también referido como un "enantiómero", y una mezcla de tales isómeros es llamada a menudo como mezcla "enantiomérica" o "racémica". Véase, por ejemplo, In troducción a la Quími ca Orgánica , de Streitwiesser, A. & Heathcock, C. H., 2da edición, Capítulo 7 (MacMillan Publishing Co . , E.U. 1981). Los términos "sustancialmente libre de su (+) -estereoisómero", "sustancialmente libre de su (+) -enantiómero", se usan de manera intercambiable aquí y significan que las composiciones contienen una proporción sustancialmente mayor del (-) -isómero en relación con el (+) -isómero. En una modalidad preferida, el término "sustancialmente libre de su (+) -estereoisómero" significa que la composición tiene por lo menos el 90% del peso de (-) -isómero y el 10% ó menos del peso de (+ ) -isómero. En una modalidad más preferida, el término "sustancialmente libre de su (+) -estereoisómero" significa gue la composición tiene por lo menos el 99% del peso de (-) -isómero y el 1% ó menos del peso de (+) -isómero. En la modalidad más preferida, el término "sustancialmente libre de su (+) -estereoisómero" significa que la composición contiene más del 99% del peso de (-) -isómero y 1% del peso de (-) -isómero. Estos porcentajes se basan en la cantidad total de isómeros en la composición.

II. Introducción Aunque los enantiómeros de un compuesto quiral tienen exactamente las mismas bondades químicas, la orientación espacial de los átomos en los enantiómeros es diferente. De este modo, un enantiómero de una droga quiral a menudo ejerce la actividad deseada con un (os) efecto (s) colateral (es ) significativamente menor (es) que el otro enantiómero. Mientras que la resolución de los racematos se usada a menudo en los proceso industriales para la preparación de compuestos ópticamente activos, es decir, quirales; las síntesis quiral ha hecho un progreso extensivo en los años recientes.

La presente invención proporciona un método para sintetizar un ácido - (halo) fenilacético quiral derivado de éster. El éster quiral en el ácido a- (halo) fenilacético dirige la alquilación del 3-trifluorometilfenol para producir de manera estereoselectiva los derivados del ácido a- ( fenoxi) fenilacético . De este modo, los compuestos producidos usando los métodos de la presente invención son útiles en la producción de los derivados de ácido a- (fenoxi) fenilacético con alto rendimiento, tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente de E.U. No. /656,567 y la Patente de E.U. No. 6,262,118. En particular, los compuestos y métodos de la presente invención son útiles en la producción de (-) -halofenato.

III. Síntesis estereoselectiva Como se hace notar anteriormente, el proceso estereoselectivo previo para producir (-) -halofenato requiere de varios pasos y resulta en una composición de bajo rendimiento o es de pureza óptica insuficiente para ser comercialmente viable. Sin embargo, los inventores actuales han encontrado que bajo ciertas condiciones descritas aquí, el compuesto de ácido a- (fenoxi) fenilacético de una pureza óptica suficiente puede ser producido con altos rendimientos y alta pureza óptica con pocos pasos de aislamiento. Estos altos rendimientos son inusuales puesto que el tratamiento con bromo de los compuestos similares con bromo no resulta en altos rendimientos (véase Harpp et al. J. Org. Chem. 40(23): 3420 (1975)). De este modo, en un aspecto, los métodos de la presente invención se basan en el descubrimiento sorprendente e inesperado hecho por los inventores actuales sobre que los ácidos fenilacéticos sustituidos pueden ser activados, tratados con bromo y esterificados para resultar en un éster a-halofenil acético intermediario con alto rendimiento . Este intermediario puede ser usado entonces para producir estereoselectivamente derivados de ácido a- (fenoxi) fenilacético . En particular, los métodos para la presente invención proporcionan un enantiómero deseado de un derivado de ácido a- (fenoxi) fenilacético con rendimientos de por lo menos alrededor de 40%, preferentemente de por lo menos alrededor de 50%, más preferentemente de por lo menos alrededor de 60%, y más preferentemente de por lo menos alrededor de 70%. En particular, los métodos de la presente invención proporcionan un enantiómero deseado del compuesto de ácido a- (fenoxi) fenilacético con pureza óptica de por lo menos alrededor de 90%, preferentemente de por lo menos alrededor de 95%, más preferentemente de por lo menos alrededor de 97%, y más preferentemente de por lo menos alrededor de 98%. Un método para la producción estereoselectiva de los derivados de ácido a- (fenoxi) fenilacético, tal como xiv, se muestra de manera general en el Esquema 2 a continuación.

Esquema 2: Rnrn general De este modo, el ácido fenilacético x puede ser convertido en un derivado de ácido carboxílico activado y subsecuentemente halogenado con bromo molecular para obtener un haluro -bromofenilacetilo xi en dos pasos. El ácido fenilacético es preferentemente un ácido halofenilacético, más preferentemente ácido 4-halo-fenilacético y más preferentemente ácido 4-cloro-fenilacético. Ejemplos de agentes de activación carboxílicos apropiados para la presente invención, que no la limitan, incluyen haluros de tionilo tales como cloruro de tionilo (S0C12) ; anhídridos tales como anhídrido trifluoroacético (TFAA) , y tioéster que genera reactivos. El agente de activación de ácido carboxílico es preferentemente un haluro de tionilo y más preferentemente un cloruro de tionilo. Está disponible comercialmente como un líquido claro y puede ser usado puro o en un solvente compatible. El haluro de ácido es entonces convertido en éster quiral xiii, donde R1 es un auxiliar quiral de alcohol. Una amplia variedad de auxiliares quirales pueden ser usados, incluyendo aquellos descritos en los ejemplos de la sección siguiente. Preferentemente, el auxiliar quiral usado resulta en la fabricación de sólo un diasterómero de ácido -(fenoxi) fenilacético. Debe reconocerse que el compuesto auxiliar quiral de alcohol debe ser por sí mismo de una pureza enantiomérica suficiente para rendir un derivado de ácido a- ( fenoxi) fenilacético enriquecido enantiomericamente. De esta manera, un enantiómero en la posición a es rápidamente producido, por ejemplo, al remover el auxiliar quiral. En una modalidad particular, el auxiliar quiral es un co Preferentemente, el alcohol quiral tiene la fórmula : La reacción de desplazamiento del éster xi con un compuesto xii de fenol sustituido de manera apropiada en presencia de una base, tal como un hidróxido, produce el éster ácido a- (fenoxi) fenilacético xiii. Ejemplos de las bases que pueden ser usadas en la reacción de desplazamiento incluyen, pero no limitan, al hidróxido, tal como el hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y aquellos semejantes; alcóxido, tal como el alcóxido de litio, alcóxido de potasio, alcóxido de sodio y aquellos semejantes; y otros semejantes como; hidruro, tal como el hidruro de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio y aquellos semejantes; y otros semejantes. La hidrólisis del éster ácido a- (fenoxi) fenilacético xiii produce ácido a- (fenoxi) fenilacético xiv. Ejemplos de agentes hidrolizantes que pueden ser usados incluyen, pero no limitan, al hidróxido, tal como el hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y aquellos semejantes; hidroperóxido, tal como el hidroperóxido de litio, hidroperóxido de potasio, hidroperóxido de sodio y aquellos semejantes; y otros semejantes. Esta ruta sintética se muestra de manera más específica en el Esquema 3 a continuación: Esqu ma 3; Síntesis este eoseleí tiva de ácido híilofénieo 2 6, ácido (-)-(R> ?alofénico Por ejemplo, el ácido 4-clorofenilacético 1 puede ser tratado con cloruro de tionilo para activar el ácido carboxílico. Este puede ser tratado con bromo para formar cloruro 4-clorofenilacético . La esterificación se realiza de manera conveniente con (S) -N, N-tetrametilenolactamida 2. Esta secuencia de reacción es particularmente ventajosa ya que las reacciones son realizadas de manera conveniente en un recipiente de reacción con sólo un paso de aislamiento. La reacción de desplazamiento de éster 3 con 3-trifluorometilfenol 4 en presencia de hidróxido de potasio produce éster ácido a- ( fenoxi) fenilacético 5. La hidrólisis del éster ácido a- (fenoxi) fenilacético 5 con el hidróxido de litio produjo ácido a- (fenoxi) fenilacético 6. De esta manera, el ácido (4-clorofenil) - (3-trifluorometilfenoxi) -acético, es decir CPTA, puede ser preparado en cinco pasos con un rendimiento de alrededor de 73%, después de la cristalización del heptano. De este modo, en una modalidad, la presente invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (I) : (O donde; R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en : Cada R2 es un miembro seleccionado de manera independiente a partir del grupo gue consiste en (C?-C4) alquilo, halo, (C1-C4) haloalquilo, amino, (C3.-C4) aminoalquilo, a ido, (C1-C4) amidoalquilo, (C?-C4) sulfonilalquilo, (C1-C4) sulfamilalquilo, (C?-C4) alcoxi, (C?-C4) heteroalquilo, carboxi y nitro; el subscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; el suscripto m es un entero de 0 a 3; *indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1. El método incluye de manera general: a) La activación del ácido carboxílico de un compuesto de fórmula (II) : (II) con un agente de activación carboxílico en un solvente compatible; b) Hacer contacto con un compuesto de fórmula (II) : (II) con un reactivo de activación de ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste en un reactivo de generación de haluro de tionilo, un anhídrido y un tioéster; en un solvente compatible; b) Tratar con bromo el producto del paso a) con bromo en un solvente compatible; c) Esterificar el producto del paso b) con un alcohol quiral seleccionado del grupo gue consta de: en un solvente compatible. Los inventores actuales han encontrado que el agente para el tratamiento con bromo usado en la preparación de ácido a- (fenoxi) fenilacético tiene un efecto significativo en la facilidad del aislamiento y sobre el rendimiento total del proceso. Por ejemplo, cuando se usa bromo en el proceso de fabricación del compuesto de ácido a- (fenoxi) fenilacético, se obtiene rendimientos totales mayores que cuando se usan otros agentes de halogenado. La cantidad de agente de halogenado usado no es particularmente importante. La cantidad usada es típicamente mayor que 1.00 molar equivalente, preferentemente alrededor de 1.5 molar equivalente ó más, más preferentemente alrededor de 1.55 molar eguivalente.

Las reacciones son conducidas típicamente en un solvente compatible. Un solvente compatible es aquel que es inerte en las condiciones de reacción y puede disolver fácilmente los reactivos. Solvente apropiados para las reacciones anteriores son conocidos por aquellos con habilidad en el arte. Por ejemplo, solventes apropiados para la activación del ácido carboxílico, el tratamiento con bromo y las reacciones de esterificación incluyen, pero no limitan, a solventes que no intercambian protones con la sustancia disuelta, tales como alcanos halogenados, tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos, dialquileteres, y mezclas de estos. Un solvente particularmente preferido es un alcano halogenado, más preferentemente 1, 2-dicloroetano. En una modalidad, el proceso de tratamiento con bromo implica el calentamiento de la mezcla de reacción hasta una temperatura en el rango de alrededor de 70 °C hasta el punto de ebullición de la solución, preferentemente alrededor de 80 °C hasta alrededor de 85 °C. El calentamiento es realizado hasta que la reacción se completa, lo cual sucede típicamente dentro de un rango de 1 a alrededor de 24 horas, preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 18 horas. A bajas temperaturas, se necesitan tiempos de reacción más extensos. Será rápidamente aparente para aquellos con habilidad en el arte que el progreso de esta y otras reacciones en el método de la presente invención puede ser monitoreado por, por ejemplo, HPLC, y pensar en la reacción completa cuando la cantidad de reactivos iniciales sin reaccionar es menor a alrededor del 1%. El bromo puede ser removido antes de añadir el auxiliar quiral de alcohol. Esto puede hacerse al conectar el recipiente de reacción a una bomba de vacío y removiendo el bromo con presión reducida. La presión, tasa y grado de remoción no es particularmente importante. La solución puede ser enfriada antes y/o después de añadir el auxiliar quiral de alcohol. Esto permite la naturaleza exotérmica de la reacción de esterificación. La tasa y cantidad de enfriamiento de la solución de reacción no es particularmente importante. En una modalidad, la reacción de esterificación implica enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura en el rango de alrededor de 0 °C hasta la temperatura ambiente. La reacción es realizada hasta ser completada, lo cual se encuentra típicamente entre un rango de 5 a 60 minutos, típicamente alrededor de 30 minutos. En una modalidad, este método puede realizarse en un recipiente de reacción. En otra modalidad, sólo el producto final, el compuesto de fórmula (I), es aislado. En particular, los métodos de la presente invención se dirigen a los intermediarios en la síntesis de ácidos a- (fenoxi) fenilacéticos de fórmula (V): (V) donde R3 es haloalquilo y R2 es haluro. En una modalidad particular, los métodos de la presente invención se dirigen a la síntesis de ácido a- (fenoxi) fenilacético de fórmula I, o preferentemente, de fórmula V, donde R2 es cloro. En otra modalidad, los métodos de la presente invención se dirigen a la resolución de ácido - (fenoxi) fenilacético de fórmula I, o preferentemente, de fórmula V, donde R3 es preferentemente trifluorometilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, los métodos se dirigen a la síntesis estereoselectiva de los compuestos de la fórmula V donde R2 es Cl y R3 es CF3, por ejemplo, ácido halofénico. En una modalidad particular, los compuestos de ácido a- (sustituido) fenilacético con la fórmula (IV): (IV) donde: R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: el suscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; *indica un carbono que es enriquecido con una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión donde R1 se sintetiza usando el auxiliar quiral. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I y IV anterior es donde R1 es: Inesperadamente, los compuestos de ácido OÍ- (sustituido) fenilacético de la fórmula (IV): (IV) donde : R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en : el suscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; *indica un carbono que es enriquecido con una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; se producen con alta estereoselectividad y alto rendimiento. Para ser deseable económicamente, los métodos de la presente invención proporcionan por lo menos alrededor de 50% de rendimiento del enantiómero deseado, preferentemente alrededor de 60%, más preferentemente alrededor de 70% y más preferentemente alrededor de 75%. En una modalidad el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: donde las línea punteadas y sólidas indican la estereoquímica relativa del compuesto. En otra modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: donde las línea punteadas y sólidas indican la estereoquímica absoluta del compuesto. Debe notarse que mientras los métodos de la presente invención se describen en relación al enriquecimiento del (-) -enantiómero de ácido halofénico, los métodos de la presente invención también son aplicables para enriquecer (+) -enantiómero . El método de la presente invención esencialmente proporciona un compuesto enriquecido en el (-) -enantiómero en base al enriquecimiento enantiomérico del auxiliar quiral y la estereoselectividad de la reacción. El uso del (+) -enantiómero puede ser complementado fácilmente con el uso del enantiómero opuesto del auxiliar quiral de alcohol. Por ejemplo, el (+) -enantiómero puede fabricarse usando (R) -N, N-tetrametilenolactamida . El auxiliar quiral puede ser recuperado del paso de conversión anteriormente descrito y reutilizado/reciclado . Así, el proceso de la presente invención se amplía por sí mismo fácilmente a un procedimiento de tipo reciclaje.

IV. Síntesis de auxiliares quirales de alcohol Un método para producir un auxiliar quiral de alcohol 2 se muestra en el Esquema 4 siguiente: Esquema 4: Síntesis del auxilifu quiral La reacción del éster láctico 7 con un exceso de amina cíclica apropiada produce el auxiliar quiral 2. Al usar un exceso de amina cíclica por equivalente de éster la conversión es alta y la cantidad de racemización se minimiza. Por ejemplo, la pirrolidina 8 (es decir, donde R6 se combina para formar un anillo de cinco miembros) es particularmente ventajosa ya que la pirrolidina es un buen solvente para el éster láctico y la reacción es realizada convenientemente pura. De esta manera, (S) -N, N-tetrametilenolactamida puede ser preparada en un paso con alrededor de 95% de rendimiento.

V. Utilidad del ácido - (fenoxi) fenilacético enantiomericamente enriquecido Los compuestos de ácido a- (fenoxi) fenilacético enantiomericamente puros son intermediarios útiles en la preparación de una variedad de compuesto farmacéuticamente activos, incluyendo los compuestos de ácido a- ( fenoxi) fenilacético descritos en la Solicitud de Patente de E.U. No. 10/656,567 t la Patente de E.U. No. 6,262,118. De este modo, otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir de manera enantioselectiva un compuesto a- (fenoxi) fenilacético de fórmula: VI A partir del compuesto de ácido a- ( fenoxi) fenilacético de fórmula V, donde R3 es alquilo o haloalquilo, R2 es halo y R7 es heteroalquilo, preferentemente N-acetil 2-aminoetilo (es decir, un porción de la fórmula -CH2CH2NHC (=0) (CH3) . El método implica sintetizar de manera estereoselectiva un compuesto de ácido a- ( fenoxi) fenilacético del fórmula V como se describe anteriormente y reaccionar el ácido a- (fenoxi) fenilacético enantiomericamente enriquecido con un agente reactivo de ácido carboxílico. Los agentes reactivos de ácido carboxílico apropiados incluyen haluros de tionilo, (por ejemplo, cloruro de tionilo), anhídridos (por ejemplo, TFAA) , reactivo generadores de tioéster, y otros reactivo de activación de ácido carboxílico conocidos para aquellos con habilidad en el arte. El ácido a- (fenoxi) fenilacético activado es entonces reaccionado con un compuesto de fórmula (R7-0)wM, por ejemplo, derivado de N-acetil etanolamina, para producir el compuesto a- ( fenoxi) fenilacético enantiomericamente enriquecido de fórmula VI, donde R7 es como se define anteriormente, M es hidrógeno o un metal, por ejemplo, Na, K, Li, Ca, Mg, Cs, etc. y el suscripto w es el estado de oxidación de M. Los inventores actuales han descubierto que la reacción entre el ácido activado y el compuesto de fórmula (R7-0)wM puede realizarse sin ninguna racemización importante. Los objetivos adicionales, ventajas y nuevas características de esta invención serán fácilmente aparentes para aquellos con habilidad en el arte después de examinar los siguientes ejemplos de esta, que no están pensados para ser limitantes.

EJEMPLOS Reactivos y Material Experimental A menos que se indique otra cosa, los reactivos y solventes fueron adquiridos en Aldrich Chemical o Fisher Scientific. Las operaciones fueron conducidas bajo una atmósfera de nitrógeno positivo. Una computadora de control de proceso Camile que se unió a un sistema de recirculación de calentamiento y enfriamiento fue usada para regular las temperaturas de la camisa en los reactores de vidrio de drenado inferior, paredes rectas, provistos de camisas. A menos que se indique otra cosa, los solventes fueron removidos usando un evaporador giratorio Buchi a 15 a 25 torr, con una temperatura de baño superior a 40 °C. Las muestras sólidas fueron secadas en un horno de vacío a 40 °C, a 15 a 20 torr. Una bomba de vacío Cenco HYVAC fue usada para suministrar el vacío de menos de 1 torr para las destilaciones al vacío. Los niveles de agua fueron determinados por el análisis Karl Fisher usando un Voltámetro Metrohm 756 KF y un reactivo AG medidor de Coulombs (Coulomat) HYDRANAL. Los puntos de fusión fueron determinados usando un aparato de punto de fusión Mettler Toledo FP62. El pH fue medido usando un medido de pH calibrado Orion Modelo 190A. Los protones y el espectro 13C NMR fueron registrados en un espectrómetro Brunker Avance de 300 MHz.

El análisis quiral HPLC fue realizado a ?=240nm al inyectar lOµL de muestra disueltos en una fase móvil sobre una columna de (R,R) WHELK-0 de 1.5µm y 250mm x 4.6mm (Regis Technologies) y liberado con un flujo de l.OmL/min de ácido 95/5/0.4 (v/v/v) hexanos/2-propanol/acético . El análisis aquiral HPLC fue realizado a ?=220nm al inyectar 5µL de muestra disueltos en una fase móvil sobre una columna de Phenomenex LUNA a 5µm C18(2) de 250mm x 4.6mm a 25 °C. Se uso un flujo de 1.5mL/min del gradiente comenzando a un 66 %vol de agua / 34 %vol de acetonitrilo / 0.1 %vol de ácido trifluoroacético e incrementado de manera lineal hasta un 26 %vol de agua / 74 %vol de acetonitrilo / 0.1 %vol de ácido trifluoroacético en 20 minutos. Para el análisis de las soluciones acidificantes de esteres, tal como el halofenato, se uso acetonitrilo como solvente de inyección. Cuando se determinaron, las concentraciones del producto por halofenato fueron evaluadas por el ensaye HPLC, usando el método externo estándar y el procedimiento de análisis aguiral en concentraciones de muestra de menos de 2.5mg/mL.

Ejemplo2: Preparación de (-) -halofenato (6) Preparación del compuesto (3) En una matraz de cuello 2-L 3 bajo el aire, inmerso en un baño de aceite y ajustado con un embudo y un condensador, se añadieron 500mL de ácido anhidro 1, 2-dicloroetano, 4-clorofenilacético (174.04g 98%, 1. Omol (Acros) ) en una sólo porción, DMF (0.40mL, aprox. 0.5 %mol) en una sola porción y cloruro de tionilo (95mL, 1.3mol, 1.3 eq.) durante aprox. 1 minuto. La mezcla resultante fue calentada hasta 70 °C (temperatura de baño de aceite) durante 15 minutos. La extracción vigorosa del gas comenzó aproximadamente después de 5 minutos del calentamiento (a 40-45 °C aprox.). La extracción vigorosa del gas se disminuyó hasta un flujo regular y entonces se detuvo la extracción del gas. Después de agitar a 70 °C durante 2 horas, se añadió el bromo (80mL, aprox. 249g, 1.55mol; 1.55 eq. ) al la solución amarillo pálido resultante (a 65 °C) durante aprox. 1 minuto para resultar en una solución café. La reacción se agito de 80 °C a 85 °C (temperatura de baño caliente) durante la noche (aprox. 18 horas) y entonces enfriada a temperatura ambiente. Esta solución de cloruro de ácido a-bromo fue almacenada a temperatura ambiente y usada en el siguiente paso de formación de éster sin purificación adicional. La solución de cloruro de ácido bruto (138g., aprox. 0.138mol) en 1, 2-dicloroetano preparada anteriormente fue diluida con lOOmL de 1, 2-dicloroetano. El bromo en exceso fue removido por destilación al vacío hasta que quedo un aproximado de 100mL de solución. La solución de cloruro de ácido fue entonces añadida por goteo a una solución de (S) -N,N-tetrametilenolactamida (20. lg, 0.140mol) y trietilamida (14.78g, 0.147mol) en lOOmL de 1, 2-dicloroetano a 0 °C. La mezcla café resultante fue calentada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue amortiguada con agua (lOOmL), y la capa orgánica fue separada y lavada con lOOmL de 10% de Na2S203 y entonces con NaHC03 saturado (lOOmL). La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y entonces concentrada al vacío para dar 45.8g de producto bruto como un aceite café que fue usado en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación del compuesto (6) A una solución de a, a, a-trifluoro-m-cresol (3.3g; 0.0204mol) en anhidro THF (20mL) a temperatura ambiente se añadió por goteo tert-butóxido de litio (20mL de una solución de 1.0 M en THF; 0.02mol). La solución resultante de fenóxido de litio fue añadida por goteo a una solución de bromo 3 (bruto, 7.5g; 0.02mol) en 40mL de THF a -5 °C. Después de agitar a -5 °C durante 1 hora, un solución pre-mezclada de peróxido de hidrógeno (Fisher 50%; 105mL, 0.4mol) y LiOH-H20 (21g, 0.05mol) en agua (50mL) se añadió a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción fue agitada a entre 0-4 °C durante 1 hora, amortiguada con bisulfato de sodio acuoso saturado (150mL), entonces se añadió 1N HCl para ajustar el pH de la solución en alrededor de 2. El THF fue removido por destilación al vacío, y entonces la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (lOOmL) . La capa orgánica fue lavada con agua y agua salada, secada sobre Na2S04 y evaporada para producir 7g de ácido bruto. El ácido bruto fue cristalizado a partir de heptano para producir 4.6g de un sólido blanco. Análisis quiral HPLC de 96.5:3.5 enantiómeros. La preparación halofénica puede ser realizada usando condiciones similares con otros auxiliares quirales listado anteriormente.

Ejemplo 3: Preparación alternativa de haiofenato (6) A una solución de OÍ, OÍ, a-trifluoro-m-cresol (6.71g; 0.41mol) en anhidro THF (20mL) y tolueno (30mL) a temperatura ambiente se añadió hidrato de hidróxido de litio (1.68g, 40mmol) . El solvente fue removido después de 1 hora y el residuo fue disuelto en 30mL de anhidro THF (30mL) . La solución resultante de fenóxido de litio fue añadida por goteo a una solución de bromo 3 (bruto, 14.9g; 0.04mol) y Nal (0.3g) en lOOmL de THF con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora a -5 °C y durante un tiempo adicional de 3 horas entre -5 °C y 0 °C. -""H NMR mostró la desaparición del bromo 3. El peróxido de hidrógeno (Fisher 30%; 209mL, O.dmol) fue añadido a una solución de hidróxido de litio (4.2g, 0.09ml) en agua (lOOmL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. Esta solución fue entonces añadida lentamente a una solución fría de lactamida 4 en THF a 0 °C. La reacción fue agitada a 0-4 °C durante 1 hora, amortiguada con 1N HCl y ajustada a un pH de 2. El THF fue removido por destilación al vacío y entonces la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (150mL) . La capa orgánica fue lavada con agua, saturada con Na2S203 y con agua salada, secada sobre Na2S04 y evaporada para producir ácido bruto. El ácido bruto fue cristalizado a partir de heptano para producir 8.4g de un sólido blanco. (99:1 enantiómeros, determinados por HPLC quiral). Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas aquí son para propósitos ilustrativos solamente y que las varias modificaciones o cambios en vista de estas serán sugeridas a las personas con habilidad en el arte y son para incluirse dentro del espíritu y alcance de esta aplicación y enfoque de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas aquí son incorporadas a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (16)

1. Reivindicaciones 1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I' (1) caracterizado porque; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: cada R es un miembro seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consiste en (C?-C4) alquilo, halo, (C1-C4) haloalquilo, amino, (C?-C4) aminoalquilo, amido, (C1-C4) amidoalquilo, (C1-C4) sulfonilalquilo, (C?-C4) sulfamilalquilo, (C1-C4) alcoxi, (C?-C4) heteroalquilo, carboxi y nitro; el suscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; el suscripto m es un entero de 0 a 3; *indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; el método incluye: a) hacer contacto con un compuesto de la fórmula (II) : con un ácido carboxílico que activa al reactivo seleccionado del grupo que consiste en un haluro de tionilo, anhídridos y tioéster que generan reactivos; en un solvente compatible; b) tratando con bromo el producto del paso a) , con bromo en un solvente compatible; c) esterificando el producto del paso b) , con alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en: en un solvente compatible para producir de manera estereoselectiva un compuesto de fórmula (I).
2. 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es:
3. 3. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) es ácido 4-clorofenilácetico .
4. 4. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente de activación de carbonilo es haluro de tionilo.
5. 5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente de activación de carbonilo es cloruro de tionilo.
6. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el bromo está presente en una concentración de alrededor de por lo menos alrededor del equivalente molar de la cantidad del compuesto de fórmula (II) -
7. 7. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el solvente es un solvente alcano halogenado.
8. 8. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el solvente es 1,2-dicloroetano.
9. 9. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las condiciones incluyen realizar el tratamiento con bromo a una temperatura de por lo menos alrededor de 70 °C.
10. 10. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque incluye adicionalmente remover el exceso de bromo bajo una presión reducida antes del paso c) .
11. 11. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el método es conducido en un recipiente de reacción.
12. 12. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque sólo el compuesto de fórmula (I) es aislado.
13. 13. Un compuesto de fórmula (IV): (IV) caracterizado porque: R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en el suscripto n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; *indica un carbono gue es enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1.
14. 14. Un compuesto seleccionado del grupo con la fórmula: caracterizado porque las líneas punteadas y en negritas indican la estereoquímica relativa del compuesto.
15. 15. Un compuesto seleccionado del grupo con la fórmula: caracterizado porque las líneas punteadas y en negritas indican la estereoquímica absoluta del compuesto.
16. 16. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de las reivindicaciones 14 ó 15 en un exceso enantiomérico de alrededor de 95%.