MX2008003125A

MX2008003125A - Sal glucoronato de un compuesto de piperazina

Info

Publication number: MX2008003125A
Application number: MXMX/A/2008/003125A
Authority: MX
Inventors: Mahdi B Fawzi; Subodh S Deshmukh; Kadum Ali; Christopher R Diorio; Eric C Ehrnsperger; Syed Muzafar Shah; Mahmoud Mirmehrabi
Original assignee: Kadum Ali; Subodh S Deshmukh; Christopher R Diorio; Eric C Ehrnsperger; Mahdi B Fawzi; Mahmoud Mirmehrabi; Syed Muzafar Shah; Wyeth
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2008-03-04
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La presente invención provee formas salinas y composiciones de las mismas,útiles como moduladoras de uno o más GPCR y que exhiben características deseables para lo dicho;la presente invención también provee métodos para preparar dichas formas salinas, que se derivan de 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-piperazin-1-il}-2-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona yácido glucorónico.

Description

SAL GLUCURONATO DE UN COMPUESTO DE PIPERAZINA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente invención reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 60/716,167, presentada el 12 de Septiembre de 2005, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

CAMPO TECNICO La presente invención provee formas salinas, y composiciones de las mismas, útiles como moduladores de uno o más GPCR.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) es la familia de genes más extensa conocida, que representa más del 1 % del genoma humano, y abarca una amplia gama de funciones biológicas (que incluyen varios procedimientos autocrinos, paracrinos y endocrinos). La superfamilia GPCR es también la familia de genes más explotada por la industria farmacéutica para el desarrollo de compuestos terapéuticos. Los GPCR han sido clasificados en GPCR similares a rodopsina, los GPCR similares a secretina, los receptores del AMPc, los receptores de feromonas de apareamiento unidas a hongos, y la familia de receptores metabotrópicos de glutamato. Los GPCR similares a rodopsina representan por sí mismos una extensa familia de proteínas que incluye receptores hormonales, de neurotransmisores y lumínicos, todos los cuales transducen señales extracelulares a través de la interacción con las proteínas de unión a nucleótidos de guanina (G). Aunque sus ligandos activadores varían ampliamente en estructura y carácter, las secuencias de aminoácidos de los GPCR similares a rodopsina son muy similares y se presume que adoptan un armazón estructural común que comprende 7 alfa-hélices que se extienden a través de la membrana y están acopladas a proteínas G dentro de la célula que se disocian del receptor al unirse a un agonista e inician o inhiben los mecanismos de señalización de segundos mensajeros. Ver: Lander et al. Nature 409:860 (2001 ); Basic and clinícal pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ). La familia de GPCR similares a rodopsina incluye varias clases de receptores que se distribuyen en forma diversa a lo largo del sistema nervioso central (SNC -por sus siglas en inglés) y de muchos sitios periféricos y han sido implicados en una variedad de afecciones del SNC y neuropsiquiátricas. Se incluyen dentro de estos receptores los receptores de dopamina ("D"), y 6 de 7 subtipos principales de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, "5HT") (los receptores de los subtipos 5HT-I , 2 y 4-7 son GPCR mientras que los receptores de subtipo 5HT3 son canales iónicos Na+/K+ dependientes de ligandos). Las neuronas de dopamina en el sistema nervioso central de los vertebrados están involucradas en la iniciación y ejecución de movimiento, el mantenimiento de la estabilidad emocional, y la regulación de la función hipofisaria. La unión de la dopamina al surco de unión extracelular de los receptores D activa las proteínas G - los subtipos de receptores D-? y D5 ("similares a Di") están vinculados a proteínas G estimuladoras, mientras que los subtipos de receptores 2-4 ("similares a D2") están vinculados a proteínas G inhibidoras. Los receptores del tipo D2 se encuentran a lo largo del cerebro y en el músculo liso y terminales nerviosas presinápticas y tienen un efecto inhibitorio sobre la neurotransmisión cuando están unidas a un agonista. Específicamente, los receptores D2 son abundantes y diseminados en el núcleo estriado, el sistema límbico, el tálamo, el hipotálamo y la glándula hipófisis). Los antagonistas unidos a los receptores D2 inhiben la unión de agonistas y por lo tanto previenen la inhibición de mecanismos de señalización descendentes. Los antagonistas de los receptores D2 se utilizan en el tratamiento de psicosis (por ej., esquizofrenia, manía, depresión psicótica y trastorno bipolar), y muestran utilidad para sedación a corto plazo en agresión o agitación (por ej., amisulprida, clozapina, haloperidol, nemonaprida, pimozida, remoxiprida, espiperona, sulpirida) y pueden ser útiles para tratar drogadicciones, mientras que los agonistas del receptor D2 se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y para suprimir la secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis (por ej., apomorfina, bromocriptina, dihidroergotamina, piribedil, quinpirol), y para tratar el síndrome de las piernas inquietas (RLS; por ej., pramipexol, ropinirol). Ver: Basic and clinical pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ); Pharmacology, 4ta Ed., Rang et al. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Ltd. (2001 ); Sedvall et al. The Lancet, 346:743-749, (1995); Hietala. The Lancet, 346:1 130-1 131 (1995); Kemppainen et al. Eur J NeuroscL, 18:149-154 (2003). La 5-Hidroxitriptamina es ubicua en plantas y animales. Es un neurotransmisor y hormona local importante en el SNC e intestino, y está implicada en un vasto abanico de vías fisiológicas y fisiopatológicas. La unión de la 5-hidroxitriptamina al surco de unión extracelular de los receptores de 5HT activa las proteínas G - es sabido que los receptores de subtipo 5HTi están vinculados a proteínas G inhibidoras, mientras que los subtipos 2, 4, 6 y 7 están vinculados a proteínas G estimuladoras. De estos, se sabe que los receptores de subtipos 5HT-I (se conocen al menos 5) se encuentran ante todo en el cerebro y en los vasos sanguíneos cerebrales donde median la inhibición y vasoconstricción neural. Los agonistas específicos a los receptores 5HTi se utilizan en el tratamiento de la migraña (por ej., sumatriptan) y en el tratamiento de estrés/ansiedad (por ej., buspirona), mientras que los antagonistas han sido recomendados en el tratamiento de la psicosis (por ej., espiperona, metiotepína). En forma adicional, la regulación de los receptores de subtipo 5HT! se ha implicado en la drogadicción, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, emesis y trastornos de la alimentación. Los receptores de subtipo 5HT2 (se conocen al menos 3) se encuentran a lo largo del CNS y en muchos sitios periféricos donde producen efectos neuronales excitatorios y sobre el músculo liso. Los antagonistas de receptores 5HT2 se emplean en la terapia de la migraña (por ej., metisergide) y han mostrado potencial en el tratamiento del esclerodermia y el fenómeno de Raynaud (por ej., ketanserina). Se sabe que los receptores 5HT3 se producen ante todo en el sistema nervioso periférico y los antagonistas se emplean como antieméticos (por ej., ondansetrón, tropisetrón). Los receptores 5HT se encuentran en el cerebro, como así también en el corazón, vejiga y en el tracto gastrointestinal (Gl). Dentro del tracto Gl estos producen excitación neuronal y median el efecto de 5HT durante la estimulación de la peristalsis. Los antagonistas específicos del receptor 5HT4 se utilizan para tratar trastornos Gl (por ej., metoclopramida). Los receptores de los subtipos 5 (se conocen al menos 5), 6 y 7 del 5HT también se encuentran a lo largo del SNC y pueden ser blancos potenciales para fármacos de molécula pequeña. En particular, el receptor de subtipo 5HT7 ha sido implicado en la depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, migraña, estrés/ansiedad, trastornos alimentarios y emesis. Ver: Basic and clinícal pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ); Pharmacology, 4ta Ed., Rang et al. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Ltd. (2001 ); Kleven et al. European Journal of Pharmacology, 281 :219-228 (1995); Pat. Estadounidense No. 5,162,375; Leone et al. Neuro Report, 9:2605-2608(1998); Pat. Estadounidense No. 4,771 ,053; WO 01/52855; De Vry eí al. European Journal of Pharmacology, 357:1 -8 (1998); Wolff et al. European Journal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieri eí al. British Journal of Cáncer, 72:1013-1015 (1995); Wolff et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 52:571 -575 (1995); Lucot. European Journal of Pharmacology, 253:53-60 (1997); Patente de Estados Unidos No. 5,824,680; Patente de Estados Unidos No. 4,687,772; Rasmussen et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 30:1 -9 (1995); WO 00/16777; Patente de Estados Unidos No. 4,438,1 19; Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681 ; Miyamoto, et al. Current Opinión in CPNS Investigational Drugs, 2:25 (2000); Hagger, eí al. Biol. Psychiatry, 34:702 (1993); Sharma eí al. J. Clin. Psychopharmacol., 18:128 ( 1998); Lee eí al. J. Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, eí al. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 9:240 (1997); Masón eí al. Eur. J. Pharmacol., 221 :397 (1992); Newman-Tancredi eí al. Neuropharmacology, 35:119, (1996); Sumiyoshi et al. J. Clin. Pharmacol., 20:386 (2000); Carli et al. Eur. J. Neurosci., 10:221 (1998); Meneses eí al. Neurobiol. Learn. Mem., 71 :207 (1999); y Glennon eí al. Neuroscience and Behavioral Reviews, 14:3547 (1990). La acción del 5HT en la sinapsis concluye por su recaptación mediada por Na+/K+ a través de la membrana presináptica. Los inhibidores de la recaptación de 5HT se emplean en el tratamiento de depresión, estrés/ansiedad, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos alimentarios y fobias sociales, (por ej., citalopram, clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, indatralina, zimelidina) y pueden ser útiles en el tratamiento de la migraña, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, drogadicción, trastornos alimentarios, escierodermia y fenómeno de Raynaud, trastornos del tracto Gl relacionados con la regulación de la peristalsis, y/o emesis. Ver: Basic and clinical pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ); Pharmacology, 4ta Ed. , Rang ef al. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Ltd. (2001 ); Masson et al. Pharm. Rev. 51 :439 (1999); y en forma adicional, las referencias de los párrafos precedentes. Por consiguiente, seria deseable proveer compuestos que modulen los GPCR en una forma apropiada para la administración a un paciente necesitado de tratamiento para cualquiera de los trastornos mencionados con anterioridad. En particular, seria deseable para dichos compuestos exhibir características adicionales tales como buena solubilidad, estabilidad y facilidad de formulación, etc.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que las formas salinas novedosas de la presente invención, y composiciones de las mismas, son útiles como moduladores de uno o más GPCR y exhiben características deseables para lo dicho. En general, estas formas salinas, y composiciones aceptables para uso farmacéutico de las mismas, son útiles para tratar o disminuir la severidad de una variedad de enfermedades o trastornos que incluyen, pero sin limitación a enfermedad de Parkinson, psicosis (por ej. esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar), depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, trastornos del tracto gastrointestinal relacionados con la regulación de la peristalsis, RLS, o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 y cuadro A representan el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma I del compuesto 2. La Figura 2 representa el espectro de 1H RMN del compuesto 2. La Figura 3 representa el espectro de 3C RMN del compuesto 2. La Figura 4 representa el espectro de 1H RMN del compuesto 1. La Figura 5 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma I del compuesto 2.

La Figura 6 representa el patrón de DSC para la Forma I del compuesto 2. La Figura 7 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el compuesto amorfo 2. La Figura 8 representa el patrón de DSC para el compuesto amorfo 2. La Figura 9 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Hidrato I del compuesto 2. La Figura 10 representa el patrón de DSC para el Hidrato I del compuesto 2. La Figura 1 1 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Hidrato II del compuesto 2. La Figura 12 representa los patrones de DSC para el Hidrato I (barrido superior) e Hidrato II (barrido inferior) del compuesto 2. La Figura 13 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Metanolato del compuesto 2. La Figura 14 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Etanolato I del compuesto 2. La Figura 15 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Etanolato II del compuesto 2. La Figura 16 representa el patrón de DSC para el Etanolato II del compuesto 2.

La Figura 17 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Isopropanolato I (+ DMF) del compuesto 2. La Figura 18 representa el patrón de DSC para el Isopropanolato I (+ DMF) del compuesto 2. La Figura 19 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Isopropanolato II del compuesto 2. La Figura 20 representa el patrón de DSC para el Isopropanolato II del compuesto 2. La Figura 21 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo para el Acetonato del compuesto 2.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Descripción General de Ciertos Aspectos de la Invención: La solicitud de patente internacional número PCT/EP/00/08190 (Número de publicación internacional WO 01/14330) describe varios derivados de piperazina que contienen indol, que incluyen el compuesto 1 (8-{4-[3-(5-fluoro- H-indol-3-il)-propil]-piperazin-1 -il}-2-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, presentado), que exhiben actividad antagonista en los receptores D2 y actividad inhibitoria contra la recaptación de 5HT en modelos terapéuticos.

En forma adicional, el compuesto 1 es activo en modelos terapéuticos que son sensibles a antipsicóticos, antidepresivos y ansioliticos relevantes de uso clínico, así como también en la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, el compuesto 1 es útil para tratar la enfermedad de Parkinson, psicosis (por ej. esquizofrenia, manía, depresión psicótíca, trastorno bipolar), depresión, estrés/ansiedad, trastornos de pánico, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia y fenómeno de Raynaud, emesis, trastornos del tracto gastrointestinal relacionados con la regulación de la peristalsis, RLS, y para suprimir la secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis. Además, el compuesto 1 tiene una baja propensión a inducir catalepsia en roedores y es por lo tanto menos propenso a inducir efectos secundarios extrapiramidales que los antipsicóticos existentes en la actualidad. Ver: WO 01/14330; van der Heyden y Bradford. Behav. Brain Res. 31 :61 (1988); van der Poel et al. Psychopharmacology, 97:147 (1989); y Ungerstedt. Acta Physiol. Scand. 82: (suppl. 367) 69 (1971 ). Sería deseable proveer una forma salina del compuesto 1 que, comparada con el compuesto 1 , imparta características tales como solubilidad acuosa mejorada, estabilidad y facilidad de formulación. En particular, la solubilidad acuosa mejorada sería ventajosa mediante la provisión de una disolución mejorada en el tracto Gl, mejorando así la absorción y biodisponibilidad. La biodisponibilidad mejorada permitiría una dosis menor, la cual podría producir menos efectos adversos Gl tales como náusea o emesis. La menor dosificación también podría permitir el desarrollo de una forma de dosificación más pequeña (por ej., comprimido, cápsula) que sería beneficiosa desde el punto de vista del procedimiento del fármaco y aumentaría la adherencia del paciente (es decir, los pacientes prefieren ingerir comprimidos o cápsulas más pequeñas). Además, una forma de dosificación de una vez al día también aumentaría la adherencia del paciente por sobre una dosis múltiple, que es una consideración importante para la población de pacientes relevante tal como los individuos que sufren de esquizofrenia u otras psicosis. Por consiguiente, la presente invención provee la sal glucuronato del compuesto 1 en una forma apropiada para formulación de liberación extendida, forma que tendría los beneficios agregados de reducir los efectos adversos del tracto Gl superior tales como náusea o emesis mediante la limitación de la cantidad de fármaco allí liberado y evitando los receptores en el tracto Gl superior que son responsables de dichos efectos.

De acuerdo con una modalidad, la presente invención provee una sal glucuronato del compuesto , representada por el compuesto 2: Apreciarán aquellos con habilidades ordinarias en la técnica que el ácido glucuronico y el compuesto 1 están unidos en forma iónica para formar el compuesto 2. Se contempla que el compuesto 2 puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto 2 puede existir en forma de solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas modalidades, el compuesto 2 está en forma sólida. Cuando el compuesto 2 está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o mezclas de los mismos. Las formas sólidas para ejemplificar se describen en más detalle a continuación. Según lo utilizado en la presente, no obstante la estructura del compuesto 2 representada con anterioridad, la frase "sal del ácido glucuronico," y términos relacionados, hace referencia a la sal del ácido D-glucurónico, la sal del ácido L-glucurónico, la sal del ácido DL-glucurónico, o mezclas de las mismas. En ciertas modalidades, el compuesto 2 es la sal del ácido D-glucurónico. En otras modalidades, el compuesto 2 es la sal del ácido D-glucurónico sustancialmente libre de la sal del ácido L-glucurónico, donde "sustancialmente libre" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de la sal del ácido L-glucurónico. En ciertas modalidades, está presente al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 2 como la sal del ácido D-glucurónico. En aún otras modalidades de la invención, está presente al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 2 como la sal del ácido D-glucurónico. Aquellos con habilidad ordinaria en la técnica reconocerán que el ácido glucuronico puede existir en la forma cíclica, como se representa con anterioridad, o en una forma de anillo abierto. Por consiguiente, la presente invención contempla que la sal glucuronato, compuesto 2, incluye las formas salinas del ácido glucuronico cíclico y las formas salinas del ácido glucuronico de anillo abierto. En otras modalidades, la presente invención provee el compuesto 2 sustancialmente libre de impurezas. Según lo utilizado en la presente, el término "sustancialmente libre de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido glucuronico, exceso del compuesto 1 , solventes residuales, o cualesquier otras impurezas que pueden resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto 2. En ciertas modalidades, está presente, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 2. En aún otras modalidades de la invención, está presente, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 2.

De acuerdo con una modalidad, el compuesto 2 está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97, 97.5, 98, 98.5, 99, 99.5, 99.8% en peso donde los porcentajes se basan sobre el peso total de la composición. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto 2 no contiene más que aproximadamente 2.0% por área de HPLC de impurezas orgánicas totales, en ciertas modalidades, no más que aproximadamente 1 .5% por área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativas al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto 2 contiene no más que aproximadamente 0.6 % por área de HPLC de cualquier impureza individual, y, en ciertas modalidades, no más que aproximadamente 0.5% por área de HPLC de cualquier impureza individual, relativa al área total del cromatograma de HPLC. La estructura representada para el compuesto 2 pretende también incluir todas las formas isómeras (por ej., enantioméricas o conformacionales) de la estructura. Por ejemplo, se incluyen en esta invención las configuraciones R y S en el carbono estereogénico. Por lo tanto, se encuentran dentro del ámbito de la invención los isómeros estereoqu ímicos individuales así como también las mezclas enantioméricas y conformacionales del presente compuesto. Además, se encuentran dentro del ámbito de la presente invención todos las formas tautoméricas del compuesto 2. En forma adicional, las estructuras representadas en la presente pretenden también incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, se encuentran dentro del ámbito de esta invención los compuestos que tienen la presente estructura, excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 3C o 14C.

Formas Sólidas del Compuesto 2: Se ha descubierto que el compuesto 2 puede existir en una variedad de formas sólidas. Dichas formas incluyen formas cristalinas puras, también denominadas polimorfos, solvatos, hidratos y amorfos. Todas las dichas formas se contemplan dentro de la presente invención. En ciertas modalidades, la presente invención provee el compuesto 2 como una mezcla de una o más formas sólidas seleccionadas entre polimorfos, solvatos, hidratos y amorfos del compuesto 2. Según lo utilizado en la presente, el término "polimorfo" hace referencia a diferentes estructuras cristalinas (de formas no solvatadas) donde un compuesto puede cristalizar. Según lo utilizado en la presente, el término "solvato" hace referencia a una forma cristalina donde se incorpora en la estructura del cristal una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente. En forma similar, el término "hidrato" hace referencia a una forma cristalina donde se incorpora en la estructura del cristal una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua. En ciertas modalidades, el compuesto 2 es un sólido cristalino. En otras modalidades, el compuesto 2 es un sólido cristalino sustancialmente libre del compuesto 2 amorfo. Según lo utilizado en la presente, el término "sustancialmente libre del compuesto 2 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa del compuesto 2 amorfo. En ciertas modalidades, está presente, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 2. En aún otras modalidades de la invención, está presente, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 2 cristalino. En ciertas modalidades, el compuesto 2 es una forma cristalina pura y así no tiene agua o solvente incorporado en la estructura cristalina. Se ha descubierto que el compuesto 2 puede existir en al menos dos formas cristalinas puras distintas, o polimorfos. Dos de las dichas formas polimórficas se denominan en la presente como Forma I y Forma II. En ciertas modalidades, la presente invención provee la Forma I del compuesto 2. De acuerdo con un aspecto, la Forma I del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 1 y Cuadro A o figura 5. De acuerdo con otra modalidad, la Forma I del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 17.5, 22.5, 19.9, 3.9, y 12.2 grados 2-teta. Según lo utilizado en la presente, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en referencia a un valor en grados 2-teta hace referencia al valor indicado ± 0.1 grados 2-heta. Se describen a continuación los métodos para preparar la Forma I del compuesto 2. En otras modalidades, la presente invención provee la Forma II del compuesto 2. De acuerdo con otra modalidad, la Forma II del compuesto 2 tiene un pico característico en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionado entre aquellos a aproximadamente 18.7 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar la Forma II del compuesto 2. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee el compuesto 2 como un sólido amorfo. El patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto 2 amorfo se representa en la Figura 7. Los sólidos amorfos son bien conocidos por aquellos con habilidades ordinarias en la técnica y se preparan en forma típica mediante métodos tales como liofilización, fusión y precipitación de fluido supercrítico, entre otros. Se describen a continuación en la presente otros métodos para preparar el compuesto 2 amorfo. Se ha descubierto que el compuesto 2 puede existir en al menos dos formas de hidrato. Las dos formas de hidrato se denominan en la presente Hidrato I e Hidrato II. En ciertas modalidades, la presente invención provee el Hidrato I del compuesto 2. De acuerdo con una modalidad, el Hidrato I se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 9.49, 16.40 y 17.61 grados 2-teta. De acuerdo con un aspecto, el Hidrato I del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 9. Se describen a continuación los métodos para preparar el Hidrato I del compuesto 2.

El cuadro 1 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Hidrato I del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 1 Picos de difracción de rayos X observados para el Hidrato I del compuesto 2 En ciertas modalidades, la presente invención provee el Hidrato II del compuesto 2. De acuerdo con una modalidad, el Hidrato I se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 8.252, 10.015, 16.51 y 24.42 grados 2-teta. De acuerdo con un aspecto, el Hidrato II del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 1 1 . Se describen a continuación los métodos para preparar el Hidrato II del compuesto 2. El cuadro 2 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Hidrato II del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 2 Picos de difracción de rayos X observados para el Hidrato II del compuesto 2 Se ha descubierto que el compuesto 2 puede existir en una variedad de formas de cristal solvatadas. En ciertas modalidades, la presente invención provee un metanolato cristalino del compuesto 2. De acuerdo con un aspecto, el metanolato del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 1 3. De acuerdo con una modalidad, el metanolato del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 1 1 .048, 15.21 1 , 17.363, 19.047 y 22.897 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar el metanolato del compuesto 2. El cuadro 3 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el metanolato del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 3 Picos de difracción de rayos X observados para el Metanolato del compuesto 2 En otras modalidades, el compuesto 2 cristalino se provee como un etanolato. Se han identificado dos formas etanolato del compuesto 2. De acuerdo con un aspecto, el etanolato cristalino del compuesto 2 es Etanolato I y tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 14. De acuerdo con otra modalidad, el etanolato del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 8.32, 9.81 , 16.56, 20.88 y 24.47 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar el Etanolato I del compuesto 2. El cuadro 4 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Etanolato I del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 4 Picos de difracción de rayos X observados para el Etanolato I del compuesto 2 En ciertas modalidades, el etanolato cristalino del compuesto 2 es Etanolato II y tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 15. De acuerdo con otra modalidad, el Etanolato II del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 15.09 y 16.9 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar el Etanolato II del compuesto 2. El cuadro 5 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Etanolato II del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 5 Picos de difracción de rayos X observados para el Etanolato II del compuesto 2 En otras modalidades, el compuesto 2 cristalino se provee como un isopropanolato del compuesto 2. Se han identificado dos formas isopropanolato del compuesto 2. De acuerdo con un aspecto, el isopropanolato cristalino del compuesto 2 es Isopropanolato I, que contiene DMF. De acuerdo con un aspecto el Isopropanolato I del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 17 y/o un patrón DSC como el representado en la Figura 18. De acuerdo con otra modalidad, el Isopropanolato I del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6.59, 3.23, 16.55 y 23.31 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar el Isopropanolato I del compuesto 2. El cuadro 6 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Isopropanolato I (+DMF) del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 6 Picos de difracción de rayos X observados para el Isopropanolato I (+DMF) del compuesto 2 De acuerdo con otro aspecto, el isopropanolato cristalino del compuesto 2 es Isopropanolato II, que no contiene DMF. De acuerdo con un aspecto el Isopropanolato II del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 19. De acuerdo con otra modalidad, el Isopropanolato II del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 3.79, 15.54 y 23.32 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar el Isopropanolato II del compuesto 2. El cuadro 7 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Isopropanolato II del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 7 Picos de difracción de rayos X observados para el Isopropanolato II del compuesto 2 En otras modalidades, el compuesto 2 cristalino se provee como un acetonato. De acuerdo con un aspecto, el Acetonato del compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 21. De acuerdo con otra modalidad, el Acetonato del compuesto 2 se caracteriza por tener uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 1 1 .04, 15.20, 15.47 y 20.81 grados 2-teta. Se describen a continuación los métodos para preparar el Acetonato del compuesto 2. El cuadro 8 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el Acetonato del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 8 Picos de difracción de rayos X observados para el Acetonato del compuesto 2 En ciertas modalidades, la presente invención provee la Forma I del compuesto 2 que comprende una o más formas sólidas adicionales del compuesto 2. En otras modalidades, la presente invención provee la Forma I del compuesto 2 que comprende uno o más de la Forma II, un hidrato del compuesto 2, un solvato del compuesto 2 o el compuesto 2 amorfo.

Métodos Generales para Proveer el Compuesto 2: El compuesto 1 se prepara de acuerdo a los métodos descritos en detalle en la publicación PCT número WO 01 /14330, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

Otro aspecto de la presente invención provee un método para preparar el compuesto 2: que comprende las etapas de: proveer el compuesto 1 : combinar el compuesto 1 con ácido glucuronico en un solvente apropiado; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2.

Un solvente apropiado puede solubilizar uno o más de los componentes de la reacción, o, en forma alternativa, el solvente apropiado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Son ejemplos de solventes apropiados útiles en la presente invención un solvente prótico, un solvente polar aprótico o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los solventes apropiados incluyen un éter, un éster, un alcohol, una cetona o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente apropiado es metanol, etanol, isopropanol o acetona donde dicho solvente es anhidro o en combinación con agua o heptano. En otras modalidades, los solventes apropiados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butiléter, t-butanol, n-butanol y acetonitrilo. En otra modalidad, el solvente apropiado es etanol anhidro. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee un método para preparar el compuesto 2: que comprende las etapas de: combinar el compuesto 1 : con un solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar ácido glucurónico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2. Como se describe con anterioridad en forma general, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado, en forma opcional con calor. En ciertas modalidades el compuesto 1 se disuelve a aproximadamente 60°C. En otras modalidades el compuesto 1 se disuelve a aproximadamente 40°C. En aún otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C. En aún otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado a la temperatura de ebullición del solvente. En otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve sin calor. En ciertas modalidades, la solución del compuesto 1 se filtra previo a la adición de ácido glucurónico. En otras modalidades, la solución del compuesto 1 no se filtra previo a la adición de ácido glucurónico.

En ciertas modalidades, donde la solución del compuesto 1 se calentó a cualquier temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, la solución se enfría posteriormente a cualquier temperatura menor que se encuentre entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C previo a la adición de ácido glucuronico. En ciertas modalidades, donde la solución del compuesto 1 se calentó a cualquier temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, la solución no se enfría posteriormente a cualquier temperatura menor previo a la adición de ácido glucuronico. En ciertas modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 1 equivalente de ácido glucuronico para dar el compuesto 2. En otras modalidades, se agrega al compuesto 1 menos de 1 equivalente de ácido glucuronico para dar el compuesto 2. En aún otras modalidades, se agrega al compuesto 1 más que 1 equivalente de ácido glucuronico para dar el compuesto 2. En otras modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente de 1 .0 a aproximadamente 1 .2 equivalentes de ácido glucuronico para dar el compuesto 2. En aún otras modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1 .1 equivalentes de ácido glucuronico para dar el compuesto 2. En otra modalidad, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 0.99 a aproximadamente 1.01 equivalentes de ácido glucuronico para dar el compuesto 2. Se apreciará que el ácido glucuronico puede agregarse a la mezcla del compuesto 1 y un solvente apropiado en cualquier forma apropiada. Por ejemplo, el ácido glucuronico puede agregarse en forma sólida o como solución o suspensión en un solvente apropiado. El solvente apropiado puede ser el mismo solvente apropiado que el se combina con el compuesto 1 o puede ser un solvente diferente. De acuerdo con una modalidad, el ácido glucuronico se agrega en forma sólida. En ciertas modalidades, el ácido glucuronico se combina con un solvente apropiado previo a la adición al compuesto 1 . De acuerdo con otra modalidad, el ácido glucuronico se agrega como solución en un solvente apropiado. En otras modalidades, el solvente apropiado donde se disuelve el ácido glucuronico es un solvente polar prótico o un solvente polar aprótico. Dichos solventes incluyen alcoholes, éteres y cetonas. Los ejemplos de dichos solventes incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butiléter, t-butanol, n-butanol y acetonitrilo. En ciertas modalidades el solvente apropiado se selecciona de aquellos mencionados con anterioridad y es anhidro. De acuerdo con una modalidad, el ácido glucuronico se disuelve en agua. En ciertas modalidades, se enfría la mezcla resultante que contiene el compuesto 2. En ciertas modalidades donde la mezcla que contiene el compuesto 2 se calienta a más de aproximadamente 20°C, la solución se deja enfriar a aproximadamente 20°C. En otras modalidades, la mezcla que contiene el compuesto 2 se enfría a menos de 20°C. En ciertas modalidades, el compuesto 2 precipita de la mezcla. En otra modalidad, el compuesto 2 cristaliza de la mezcla. En otras modalidades, el compuesto 2 cristaliza de la solución seguido de la siembra de cristales en solución (es decir, mediante la adición de cristales del compuesto 2 a la solución). El compuesto 2 cristalino o amorfo puede precipitar de la mezcla de reacción o generarse mediante la eliminación de una parte o todo el solvente a través de métodos tales como evaporación, destilación, filtración (por ej. nanofiltración, ultrafiltración), osmosis inversa, absorción y reacción, mediante la adición de un anti-solvente tal como heptano, mediante frió o mediante diferentes combinaciones de estos métodos. Como se describe con anterioridad en forma general, el compuesto 2 se aisla opcionalmente. Se apreciará que el compuesto 2 puede aislarse mediante cualquier medio físico apropiado, conocido a aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En ciertas modalidades, el compuesto 2 sólido precipitado se separa del sobrenadante por filtración. En otras modalidades, el compuesto 2 sólido precipitado se separa del sobrenadante mediante la decantación del sobrenadante. En ciertas modalidades, el compuesto 2 sólido se separa del sobrenadante por filtración. En ciertas modalidades, el compuesto 2 aislado se seca al aire. En otras modalidades, el compuesto 2 aislado se seca bajo presión reducida, opcionalmente a temperatura elevada. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee un método para preparar el compuesto 2: que comprende las etapas de: combinar el compuesto 1 : 1 con un solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar una solución acuosa de ácido glucurónico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2. En ciertas modalidades, el método para preparar el compuesto 2 comprende además la etapa de destilar la mezcla de reacción. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la mezcla de reacción se destila mientras se agrega solvente adicional con el fin de disminuir el contenido de agua. En otras modalidades, el método para preparar el compuesto 2 comprende además la etapa de enfriar la suspensión resultante que comprende el compuesto 2 y aislar el compuesto 2 mediante medios físicos apropiados. De acuerdo con una modalidad, la proporción molar de ácido glucurónico al compuesto 1 obtenido es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .0. En otras modalidades, la proporción de ácido glucurónico al compuesto 1 obtenido es de entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2.0. En ciertas modalidades, la proporción es de entre aproximadamente 0.9 y aproximadamente 1 .2. En otras modalidades, la proporción es de entre aproximadamente 0.94 y aproximadamente 1 .06. En aún otras modalidades, la proporción es de entre aproximadamente 0.94 y aproximadamente 0.95.

Usos de Compuestos y Composiciones Aceptables para Uso Farmacéutico Como se discute con anterioridad, la presente invención provee el compuesto 2 que es útil como modulador de receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina y muestra utilidad en modelos clínicamente relevantes para psicosis, depresión, estrés/ansiedad y enfermedad de Parkinson. En ciertas modalidades, el presente compuesto es útil como modulador de uno o más de los subtipos del receptor D2, recaptación de 5HT o síntesis de prostaglandina. En otras modalidades, el presente compuesto es útil para el tratamiento de psicosis, depresión, estrés/ansiedad y enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones aceptables para uso farmacéutico, donde estas composiciones comprenden el compuesto 2 y en forma opcional un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden en forma opcional uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como se describe con anterioridad, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención comprenden en forma adicional un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico, que, según lo utilizado en la presente, incluye cualesquier y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificadores, conservantes, aglutinadores sólidos, lubricantes y similares, de acuerdo a la apropiado para la forma de dosificación particular deseada. Se revelan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ta Ed, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) diversos vehículos utilizados en la formulación de composiciones aceptables para uso farmacéutico y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida de que cualquier medio portador convencional sea incompatible con las sales de la invención, tal que produzca cualquier efecto biológico no deseado o de otro modo interactúe de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición aceptable para uso farmacéutico, su uso se contempla como dentro del ámbito de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grados vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato monoácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y cera para supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón; aceite de alazor; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de amortiguador de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. En aún otro aspecto, se provee un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno asociado con la modulación de receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina, y/o para tratar o disminuir la severidad de psicosis, depresión, estrés/ansiedad y/o enfermedad de Parkinson, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto 2 o una composición aceptable para uso farmacéutico del mismo, a un sujeto necesitado del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad efectiva" del compuesto o composición aceptable para uso farmacéutico es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno asociado con la modulación de receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina, y/o para tratar o disminuir la severidad de psicosis, depresión, estrés/ansiedad y/o enfermedad de Parkinson. En otras modalidades, una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad que actúa como un modulador de uno o más receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina. Una "cantidad efectiva" de un compuesto puede lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que resulta en la prevención de, o una disminución en los síntomas asociados con, una enfermedad asociada con uno o más del receptor D, receptor de 5HT, recaptación de 5HT y modulación de síntesis de prostaglandina, y/o con psicosis, depresión, estrés/ansiedad y/o enfermedad de Parkinson. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con los métodos de la presente invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno asociado con la modulación de uno o más de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina, y/o para para tratar o disminuir la severidad de psicosis, depresión, estrés/ansiedad y/o enfermedad de Parkinson. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. La sal de la invención se formula con preferencia en forma de dosificación unitaria (por ej., como un comprimido, cápsula o ampolla) para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria" según lo utilizado en la presente hace referencia a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de las sales y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico a cargo dentro del ámbito del juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno siendo tratado y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y nivel de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", según lo utilizado en la presente, significa un animal, con preferencia un mamífero y con mayor preferencia un humano. Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales en forma oral, nasal, rectal, parenteral, ¡ntracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, pomadas o gotas), bucal o similares, dependiendo de la severidad de la infección siendo tratada. En ciertas modalidades, las sales de la invención pueden administrarse en forma oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquidas para administración oral o nasal incluyen, pero sin limitación a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, aerosoles, geles, jarabes y elíxires aceptables para uso farmacéutico. En adición a las sales activas, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso aceptable para uso fisiológico y en general se presentan en cantidades inividuales o multidosis en forma estéril en un contenedor sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o permitir recarga para uso con un dispositivo atomizador. En forma alternativa el contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis simple o un dispensador en aerosol equipado con una válvula de dosis fija que se desecha una vez agotados los contenidos del contenedor. Cuando la forma de dosificación comprende dispensador en aerosol, este contendrá un propelente aceptable para uso farmacéutico. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentra, agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, comúnmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan en la preparación de inyectables, ácidos grasos tales como ácido oleico. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril previo al uso. Ventajosamente, el compuesto 2, como se describe en la presente, tiene solubilidad en agua mejorada. Por consiguiente, el presente compuesto es útil para administración intravascular e intramuscular. Sin deseos de abarcar ninguna teoría particular, se presume que la solubilidad aumentada del compuesto 2 permitiría un volumen de inyección menor resultando en menos dolor e incomodidad del paciente. Por consiguiente, la presente invención también hace referencia a una formulación inyectable para administración intravascular o intramuscular. En miras de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. Luego, el nivel de absorción del compuesto depende de su nivel de disolución que puede depender del tamaño de cristal y de su forma cristalina. En forma alternativa, la absorción retardada de un compuesto administrado en forma parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal aceptable para uso fisiológico en un vehículo acuoso o no acuoso estéril o aceite aceptable para uso parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinil pirrolidona, lecitina, aceite de arachis o aceite de sésamo. En forma alternativa, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un solvente apropiado previo a la administración. Las composiciones para administración rectal o vaginal se presentan convenientemente en la forma de supositorios, pésanos, comprimidos vaginales, espumas o enemas. Las composiciones para administración rectal o vaginal son, con preferencia, supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de sales de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes apropiados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o supositorios de cera que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o vehículo inerte, aceptable para uso farmacéutico tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) agentes de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes amortiguadores. Las composiciones apropiadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, comprimidos de disolución oral y pastillas, donde el componente activo se formula con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cortezas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos pueden contener en forma opcional agentes opacificantes y también pueden formar parte de una composición que libere los componentes activos únicamente o con preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, en forma opcional, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. El compuesto 2 también puede existir en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se apunta con anterioridad. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cortezas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas puede mezclarse el compuesto 2 con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden también comprender, como es normal en la técnica, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ej., lubricantes de compresión y otros auxiliares para elaboración de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes amortiguadores de pH. Estos pueden contener en forma opcional agentes opacificantes y también pueden formar parte de una composición que libere los componentes activos únicamente o con preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, en forma opcional, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proteger el componente activo contra la degradación a medida que pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo mediante un recubrimiento exterior de la formulación sobre un comprimido o cápsula. En otra modalidad el compuesto 2 se provee en una composición de liberación extendida (o "retardada" o "sostenida"). Esta composición de liberación retardada comprende el compuesto 2 en combinación con un componente de liberación retardada. Esta composición permite la liberación selectiva del compuesto 2 en el tracto gastrointestinal inferior; por ejemplo en el intestino delgado, el intestino grueso, el colon y/o el recto. En ciertas modalidades la composición de liberación retardada comprende el compuesto 2 y además comprende un recubrimiento entérico o pH dependiente tal como ftalatos de acetato de celulosa y otros ftalatos (por ej. ftalato de polivinil acetato, metacrilatos (Eudragits)). En forma alternativa, la composición de liberación retardada provee liberación controlada al intestino delgado y/o al colon mediante la provisión de recubrimientos de metacrilato sensibles a pH, microesferas poliméricas sensibles a pH o polímeros que sufren degradación por hidrólisis. La composición de liberación retardada puede formularse con excipientes o recubrimientos hidrofóbicos o gelificantes. La administración colónica puede además proveerse mediante recubrimientos que son digeridos por enzimas bacterianas tales como amilosa o pectina, mediante polímeros pH dependientes, mediante un tapón de hidrogel que se hincha con el paso del tiempo (Pulsincap), mediante recubrimientos de hidrogel dependientes del tiempo y/o mediante ácido acrílico unido a recubrimientos con enlaces azoaromáticos. En ciertas modalidades, las composiciones de liberación retardada de la presente invención comprenden hipromelosa, celulosa microcristalina y un lubricante. La mezcla del compuesto 2, hipromelosa y celulosa microcristalina puede formularse en un comprimido o cápsula para administración oral. En ciertas modalidades, la mezcla se granula y se prensa en comprimidos. En otras modalidades, las composiciones de liberación retardada de la presente invención se proveen en una formulación multipartícula. Se granula una mezcla del compuesto 2 y un polímero apropiado para formar pellas que se recubren. En ciertas modalidades, las pellas se recubren con un recubrimiento de sellado no funcional. En otras modalidades, en primer lugar las pellas se recubren con un recubrimiento de sellado no funcional y luego se recubren con un recubrimiento funcional. Según lo utilizado en la presente el término "recubrimiento no funcional" es un recubrimiento que no afecta el ritmo de liberación del fármaco. Los ejemplos de un recubrimiento no funcional incluyen hidroxipropil celulosa, hipromelosa o alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, el recubrimiento no funcional es Opadry® Clear, que contiene, hidroxipropil metilcelulosa y polietilenglicol. Según lo utilizado en la presente el término "recubrimiento funcional" es un recubrimiento que afecta el ritmo de liberación del fármaco de la forma de dosificación. Los ejemplos de un recubrimiento funcional incluyen etilcelulosa y derivados de polimetacrilato (Eudragits). Por consiguiente, otra modalidad provee una formulación multipartícula que comprende un núcleo de pella que comprende el compuesto 2, un recubrimiento de sellado no funcional y un recubrimiento de sellado funcional. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador aceptable para uso farmacéutico y cualesquier conservantes o amortiguadores necesarios según se requiera. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y gotas para los ojos también se contemplan como dentro del ámbito de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de proveer administración controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También pueden utilizarse mejoradores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. El nivel puede controlarse mediante la provisión de una membrana controladora de niveles o mediante la dispersión del compuesto en una matriz de polímero o gel. Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% (p/p), con preferencia de 0.1 -60% (p/p), con más preferencia de 0.2-20% en peso y con mayor preferencia de 0.25 a 12% (p/p) del compuesto 2, dependiendo del método de administración. Como se describe con anterioridad en forma general, las sales de la presente invención son útiles como moduladores de uno o más de los receptores D, receptores de 5HT, receptación de 5HT y síntesis de prostaglandina y asi la invención también hace referencia a un método para tratar (por ej., en forma paliativa, curativa, profiláctica) una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de uno o más de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina. En una modalidad el compuesto 2 es un modulador de uno o más de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina y así, sin deseos de abarcar ninguna teoría particular, el presente compuesto y las composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, afección o trastorno donde está implicada en la enfermedad, afección o trastorno, la modulación de uno o más de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina. Cuando está implicada la modulación de uno o más de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno puede referirse como una "enfermedad mediada por el receptor D, receptor de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina" o síntoma de enfermedad. En ciertas modalidades, las sales y composiciones de la presente invención proveen un método para tratar o disminuir la severidad de uno o más trastornos que incluyen, pero sin limitación a, enfermedad de Parkinson, psicosis (por ej. esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar), depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia y fenómeno de Raynaud, emesis, trastornos del tracto gastrointestinal relacionados con la regulación de la peristalsis, RLS y secreción de prolactina procedente de tumores de la glándula pituitaria donde dicho método comprende la administración a un paciente de un compuesto 2 o una composición del mismo. También se apreciará que los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, lo que significa que el compuesto 2 y composiciones del mismo pueden administrarse en forma concurrente con, previo a o subsiguiente a, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. En la combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación, se tomará en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y los efectos terapéuticos a obtenerse. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse en forma concurrente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) o pueden obtener efectos diferentes (por ej., control de cualesquier efectos adversos). Según lo utilizado en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular, son referidos como "apropiados para la enfermedad o afección siendo tratada". La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende aquel agente terapéutico como el único agente activo. En ciertas modalidades, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones reveladas de la presente oscilará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende aquel agente terapéutico como el único agente terapéuticamente activo. Otro aspecto de la invención hace referencia a la actividad moduladora de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina en una muestra biológica o un paciente, cuyo método comprende la administración a un paciente de o el contacto de dicha muestra biológica con el compuesto 2 o una composición del mismo. El término "muestra biológica", según lo utilizado en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La modulación de la actividad de los receptores D, receptores de 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandina en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero sin limitación a, ensayos biológicos. La cantidad del compuesto 2 efectiva para tratar un trastorno como los expuestos con anterioridad depende de la naturaleza y severidad del trastorno tratado y del peso del paciente necesitado del mismo. Sin embargo, una unidad de dosificación individual para un adulto de 70 kg normalmente contendrá de 0.01 a 100 mg, por ejemplo de 0.1 a 50 mg, con preferencia de 0.5 a 16 mg del compuesto de la invención por día. Las dosis unitarias pueden administrarse una o más veces al día, por ejemplo, 2, 3 o 4 veces al día, normalmente de 1 a 3 veces al día, con más preferencia 1 o 2 veces al día. Se apreciará que los niveles de dosificación expuestos con anterioridad proveen una guía para la administración del compuesto 2 a un adulto. La cantidad a administrarse a, por ejemplo, un lactante o un bebé puede determinarlo un médico de cabecera o alguien con habilidad en la técnica y puede ser menor o igual a la cantidad administrada a un adulto. La dosis unitaria se provee con preferencia en la forma de una cápsula o un comprimido. Todas las características preferidas de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos aquellos otros aspectos cambiando lo que corresponda. Con el fin que la invención descrita en la presente se comprenda totalmente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe comprenderse que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no deben interpretarse como limitando la invención en manera alguna.

EJEMPLOS Procedimientos Generales Los patrones de difracción de rayos X en polvo se obtuvieron en un Sistema Difracción Rigaku Miniflex (Rigaku MSC Inc.). Las muestras de polvo se colocaron sobre un porta-muestra de silicio pulido para fondo cero. Se utilizó como fuente de rayos X un tubo de rayos X de foco normal de cobre a 0.45 kW equipado con un filtro Ni ?ß con escaneo a 2 grados/minuto de 3.00 a 40.00 2-teta grados. El procesamiento de los datos se realizó utilizando un software Jade 6.0. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de protones (1H RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker modelo Avance DRX-500 MHz RMN, equipado con una sonda de 5mm QNP. Se disolvieron aproximadamente 5-25 mg de cada compuesto en 0.6 mi de DMSO-d6 (99.9% D), conteniendo TMS 0.05% como una referencia interna. Los espectros de H RMN se registraron a 500.133 MHz, utilizando un pulso de 30 grados, con un retraso de pulso de 20 segundos, 32k puntos de entrada, 64 lecturas. Se aplicó una función ventana exponencial con un ensanchamiento de línea de 0.3 Hz a 16k puntos de entrada para procesar datos sin relleno con cero y el TMS se refirió como 0.00 ppm. El 13C RMN cuantitativo se obtuvo a 125.7 MHz, utilizando desacoplamiento mandado invertido, un pulso de 30 grados y un retraso de 8 segundos. Los datos de DSC se obtuvieron en un Calorímetro Diferencial de Barrido TA Q1000. El instrumento calentó la muestra de 40°C a 200°C a 10°C/min con una purga de nitrógeno de 50 ml/min.

EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 2 (Forma I) Se suspendió el compuesto 1 (500 mg) en etanol anhidro 20 mi y se calentó a 60°C para obtener una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro de 0.45 µ?? y se enfrió a 40°C. Se agregaron a esta solución, 275 mg de ácido glucurónico (1 .2 equivalentes). Se obtuvo una suspensión blanca poco espesa. La suspensión se enfrió a 20°C y se agitó con un agitador magnético durante 16 horas. La suspensión se filtró y la fase sólida resultante se secó al aire a temperatura ambiente y se analizó mediante difracción de rayos X (ver Figura 1 y cuadro A) y microscopía óptica y se descubrió que era compuesto 2 cristalino. La Figura 2 representa el espectro 1H RMN obtenido para el compuesto 2. La Figura 3 representa el espectro 3C RMN obtenido para el compuesto 2 y la Figura 4 representa el espectro 1H RMN obtenido para el compuesto 1 CUADRO A EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 2 (Forma I) mediante destilación reactiva de etanol/agua Se agregó ácido D-glucurónico (4.6 g) en 25 mi de agua y se disolvió a temperatura ambiente. Se agregó el compuesto 1 (10 g) en 320 mi de etanol anhidro y se calentó a 50-70°C para obtener una solución transparente. Se agregó la solución preparada de agua ácido y glucurónico (1 eq) a la solución de base libre y solución de etanol. La solución permaneció transparente y luego se enfrió en forma natural a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se destiló en forma azeotrópica a 78°C. Se agregaron nuevamente a la solución en forma aproximada 400 mi totales de etanol anhidro, 200 mi cada 0.5 horas durante la destilación. Un sólido blanco precipitó durante la destilación. La destilación se detuvo una vez destilados 600 mi de solución y se dejaron 150 mi de suspensión blanca. La suspensión se filtró y secó hasta el día siguiente a 50°C con vacío para dar el compuesto 2. El producto final (12 g, rendimiento 84%) fue cristalino y se caracterizó mediante Difracción de Rayos X de polvo (Figura 5) y DSC (Figura 6). El Cuadro 9 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para la Forma I del compuesto 2 donde cada valor se expresa en grados 2-teta.

CUADRO 9 Picos de difracción de rayos X observados para el compuesto 2 (Forma I) 2-Teta 12.158 14.460 15.541 16.399 17.599 19.204 20.018 22.340 23.296 25.740 29.658 EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 2 (Forma I) mediante reacción heterogénea en etanol Se disolvió el compuesto 1 (500 mg) en 70 mi de etanol anhidro a temperatura ambiente. Se agregaron 230 mg de ácido glucurónico (1 .0 eq) a la solución de base libre para formar una suspensión. La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. La fase sólida se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto 2. El producto final (235 mg, rendimiento 32.2%) se caracterizó por difracción de rayos X, DSC y espectroscopia de RMN.

EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 2 (Forma I) mediante reacción heterogénea a 60°C en etanol Se suspendió el compuesto 1 (400 mg) en etanol anhidro 13 mi y se calentó a 60°C para obtener una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro de 0.45 µ?? y se enfrió a 40°C. Se agregaron a esta solución, 202 mg de ácido glucurónico (1 .1 equivalentes). Se obtuvo una suspensión blanca transparente. La suspensión se enfrió a 20°C y se agitó con un agitador magnético durante 16 horas. La suspensión se filtró y la fase sólida resultante (224 mg, 38 %) se secó al aire a 50°C con vacío.

EJEMPLO 5 Método General para preparar el compuesto 2 (Forma I) Agregar 25.3 kg de etanol a 1 kg de compuesto 1 y calentar la mezcla a 60°C. Agregar 2 kg de agua a 0.46 kg de ácido glucurónico; agitar para permitir la disolución de todo el ácido en agua. Agregar la solución de ácido glucurónico a la solución de base libre. Chequear por solución transparente. Enfriar la solución a 50°C. Filtrar la solución de reacción a 50°C a través de un filtro 0.5 µ??. Enfriar la solución de reacción a 24°C y agitar lentamente durante 16 horas. Calentar la solución de reacción a 78°C para comenzar destilación. Destilar 15.8 kg de solución, agregar 15.8 kg de etanol, destilar 15.8 kg de solución, agregar 15.8 kg de etanol y finalmente destilar 20 I de solución. (60 I destilados, 40 I agregados, volumen de solución restante 15.5 I). Enfriar la reacción a 20°C en 1 hora y mantener la reacción a 20°C durante 1 hora. Filtrar el licor madre y lavar la torta dos veces con 4.0 kg (8 kg totales) de etanol. Secar la torta a 50°C bajo vacío durante 12 horas.

EJEMPLO 6 Método alternativo para preparar el compuesto 2 (Forma I) a partir de acetonitrilo En otro método para preparar la Forma I, se suspendió el compuesto 2 amorfo en acetonitrilo a temperatura ambiente durante tres días. El sólido amorfo se transformó en la forma cristalina pura del compuesto 2 (Forma I).

EJEMPLO 7 Preparación del compuesto 2 amorfo Método A: Se agregaron 0.92 g de ácido D-glucuróníco en agua 5 mi y se disolvió a temperatura ambiente. Se agregaron 2 g de base libre SLV-314 (32797-94-01 ) en acetona 20 mi y se calentó a 40-50°C para obtener una solución transparente. Se agregó a esta solución la solución preparada de agua y ácido glucurónico (1 eq) y se agitó. La solución permaneció transparente y luego se enfrió en forma natural a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se destiló a ~56°C. Se agregaron nuevamente a la solución 50 mi de acetona en dos intervalos durante la destilación. Algunos sólidos blancos aparecieron brevemente durante la destilación y luego se disolvieron. La destilación se detuvo una vez destilados 35 mi de solución y se dejaron 35 mi de solución transparente. El solvente se evaporó en un secador a 50°C bajo vacío generando un sólido amorfo seco marrón claro, que se caracterizó por Difracción de Rayos X de polvo (Figura 7) y DSC (Figura 8). Método B: Se disolvió el compuesto 2 en 32 volúmenes de etanol y 4 volúmenes de agua a temperatura elevada. El solvente se evaporó a presión atmosférica mediante calor a temperatura de reflujo. Se produjo un gel. El gel se secó bajo vacío y 50°C. Se produjo un sólido amorfo.

EJEMPLO 8 Preparación del compuesto 2 (Forma II) La Forma I del compuesto 2 se convierte en la Forma II tras la suspensión de la Forma I en una variedad de solventes. Esta transformación ocurre a través del tiempo a temperatura ambiente o a temperatura elevada. La Forma I se resuspendió en tolueno, acetona, tBME, acetonítrilo o acetato de isopropilo a temperatura ambiente o 50°C durante una a dos semanas. Se ha descubierto que la temperatura elevada facilitó la transformación. La formación de la Forma II se monitoreó mediante el pico característico a 18.7 grados dos-teta en el patrón de difracción de rayos X de polvo EJEMPLO 9 Preparación del Hidrato I del compuesto 2 Se resuspendió la Forma I del compuesto 2 en agua durante más de 2 semanas a temperatura ambiente o 50°C. La transformación total fue muy lenta para obtener el compuesto del título como una mezcla de la Forma I e Hidrato I caracterizado por difracción de rayos X de cristal de polvo y DSC. Ver Figuras 9 y 10.

EJEMPLO 10 Preparación del Hidrato II del compuesto 2 Se disolvió el compuesto 2 amorfo en 6 volúmenes de agua a temperatura ambiente y se dejó cristalizar el compuesto a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó hasta el día siguiente y el compuesto del título se recolectó por filtración y se caracterizó por difracción de rayos X de cristal de polvo y DSC. Ver Figuras 11 y 12, respectivamente.

EJEMPLO 11 Preparación de solvatos del compuesto 2 Metanolato Se disolvió el compuesto 2 amorfo en 6 volúmenes de metanol a temperatura ambiente y se dejó cristalizar el compuesto a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente y el metanolato sólido se recolectó por filtración. Ver Figura 13. Se descubrió que el metanolato es inestable bajo secado y se transformó a la Forma I.

Etanolato Se disolvió el compuesto 1 en 32 volúmenes de etanol 1 J1 a temperatura elevada. Se agregó en forma inmediata una cantidad estequiométrica de ácido glucurónico, disuelta en 3-4 volúmenes de agua. La nucleación comenzó inmediatamente. La mezcla resultante se agitó sobre hielo durante 30 minutos luego se dejó hasta el día siguiente sin agitación. El compuesto del título se recolectó por filtración y se caracterizó por su difracción de rayos X de cristal de polvo como la del Etanolato I. Ver Figuras 14. El Etanolato I se transformó en la Forma I tras secado. En forma alternativa, se preparó un segundo etanolato del compuesto 2, Etanolato II, mediante la disolución del compuesto 2 amorfo en 6 volúmenes de etanol 1 J1 (etanol-acetato de etilo). La mezcla se agitó hasta el día siguiente y el Etanolato II se recolectó por filtración. La Figura 15 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo del Etanolato II y la Figura 16 representa el DCS del Etanolato II.

Isopropanolato Se disolvió el compuesto 2 en 10 volúmenes de DMF a temperatura ambiente. Se agregaron 60 volúmenes de IPA durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El compuesto Isopropanolato I se recolectó mediante filtración y se caracterizó por difracción de rayos X de cristal de polvo y DSC. Ver Figuras 17 y 18. La torta de filtración húmeda mostró el Isopropanolato + DMF. El secado de la muestra destruyó la estructura a compuesto amorfo que contenía solvente. En forma alternativa, se preparó un segundo isopropanolato, Isopropanolato II, del compuesto 2 mediante la suspensión del compuesto 2 amorfo en IPA a temperatura ambiente durante 2 o 3 días. Ver Figuras 19 y 20, que representan el patrón de difracción de rayos X de polvo y el trazado de DSC, respectivamente.

Acetonato Se disolvió el compuesto 1 en 32 volúmenes de acetona a temperatura elevada. Se agregó en forma inmediata una cantidad estequiométrica de ácido glucurónico, disuelta en 3-4 volúmenes de agua. La nucleación comenzó inmediatamente. La mezcla resultante se agitó sobre hielo durante 30 minutos luego se dejó hasta el día siguiente sin agitación. El compuesto del título se recolectó por filtración. La Figura 21 representa el patrón de difracción de rayos X de polvo del Acetonato. El Acetonato del compuesto 2 se transformó en la Forma I tras secado.

EJEMPL0 12 Se compararon las integraciones de señales de ácido glucuronico con el pico único del compuesto 1 (Figura 4) para obtener la proporción molar del ácido glucuronico al compuesto 1 . La proporción del ácido a 1 observada osciló de 0.94 a 0.95. Se enumeran en el Cuadro 10 las solubilidades de equilibrio comparativas del clorhidrato, bromhidrato y sales glucuronato del compuesto 1 .

CUADRO 10 Solubilidades de Equilibrio Comparativas de Sales del Compuesto 1 EJEMPLO 13 Preparación de formulaciones de liberación extendida Formulación A Se preparó una formulación de liberación extendida del compuesto 2 (30% p/p), celulosa microcristalina (29% p/p), hipromelosa (40% p/p) y estearato de magnesio (1 % p/p) mediante la combinación del compuesto 2, una porción de la celulosa microcristalina, hipromelosa y algo de estearato de magnesio y luego granulación seca de la mezcla mediante reducción por rodillos. Luego, los compactos resultantes se clasificaron por tamaño mediante molienda y/o tamizado. La celulosa microcristalina restante se combina y la granulación se lubrica con el estearato de magnesio restante y se comprime en comprimidos.

Formulación B Otro ejemplo de una forma de dosificación de liberación extendida es una formulación multi partícula con un núcleo comprendido por el compuesto 2 (70% p/p) y celulosa microcristalina (30% p/p). El núcleo se prepara mediante la combinación de los componentes y granulación de los mismos con agua en un mezclador planetario. Luego, utilizando el Sistema Nica®, se extrude la masa húmeda resultante a través de un tamiz de 1.0 mm. Luego, los extrudados se transfieren al esferonizador y se giran a aproximadamente 700 rpm hasta obtener pellets esféricos, aproximadamente 2-3 minutos. Luego, las pellas húmedas se secan en un secador de lecho fluido a un nivel de humedad de 2-5%. Las pellas secas se pasan a través de un tamiz de malla 18 para eliminar las pellas excedidas de tamaño. Luego, las pellas se recubren con un recubrimiento de sellado que comprende Opadry® Clear (5% p/p) y agua (95% p/p). Esto se lleva a cabo en primer lugar ajustando el aparato de lecho fluido con una columna Wurster y un sistema de aspersión por boquilla inferior, luego aplicando el recubrimiento de sellado Opadry® a una temperatura de entrada de aproximadamente 60°C, un nivel de aspersión de solución de recubrimiento de 5-10 gramos/min, presión de atomización de 1-2 bar. La temperatura del producto deseada es 38-43°C. Luego de lograrse un aumento de aproximadamente 2% en peso del recubrimiento de sellado, puede aplicarse un recubrimiento de etilcelulosa. Este recubrimiento comprende Surelease® (dispersión acuosa de etilcelulosa, sólidos 25%; 5% p/p) y agua (95% p/p) y se aplica de manera similar al recubrimiento de sellado hasta un aumento de peso de 3-8%. Luego de aplicarse el recubrimiento de etilcelulosa, las pellas se secan durante 5-10 minutos adicionales. Luego, las pellas se retiran y se tamizan a través de un tamiz de malla 18 para eliminar los aglomerados y partículas excedidas de tamaño.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Compuesto 2: 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto está en forma sólida. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es cristalino. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre del compuesto 2 amorfo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque compuesto está sustancialmente libre de impurezas. 6. - Un método para la preparación del compuesto 2: 2 que comprende las etapas de: proveer el compuesto 1 1 combinar el compuesto 1 con ácido glucuronico en un solvente apropiado; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho solvente apropiado es un solvente prótico, un solvente polar aprotico o una mezcla de los mismos. método para la preparación del compuesto 2: 2 que comprende las etapas de: combinar el compuesto 1 : 1 con un solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar ácido glucurónico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2. 9.- Una composición aceptable para uso farmacéutico que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha composición es una formulación inyectable para administración intravascular. 1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha composición es una formulación inyectable para administración intramuscular. 12. - Un método para modular uno o más GPCR en una muestra biológica, que comprende contactar dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con la reivindicación . 13.- El uso de de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en la preparación de un medicamento útil ara tratar, o disminuir la severidad de, uno o más trastornos seleccionados entre enfermedad de Parkinson, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar, depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis, en un paciente. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es la enfermedad de Parkinson. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es una psicosis seleccionada entre esquizofrenia, manía, depresión psicótica y trastorno bipolar. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es depresión, estrés/ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadicción o una fobia social. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es agresión o agitación. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis. 19. - El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto es la Forma I. 20. - El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 17.5, 22.5, 19.9, 3.9 y 12.2 grados 2-teta. 21 . - El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es la Forma II. 22. - El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es un hidrato del compuesto 2. 23. - El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho hidrato se selecciona entre el Hidrato I o el Hidrato II. 24. - El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es un solvato del compuesto 2. 25.- El compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho solvato se selecciona entre el Metanolato, Etanolato I, Etanolato II, Isopropanolato I, Isopropanolato II o el Acetonato. 26.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento, o disminución de la severidad de, uno o más trastornos seleccionados entre enfermedad de Parkinson, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar, depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS o secreción de prolactina generada tumores de la glándula hipófisis.