MX2008002018A - Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionales del 5-ht6. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona derivados de aminoaril sulfonamidas de formula (I), utiles en el tratamiento de un trastorno del SNC relacionado con el receptor 5-HTg o en el que este influye. El perfil farmacologico de estos compuestos incluye una alta afinidad de union con el receptor 5-HTg y una buena selectividad por el mismo. La presente invencion tambien incluye los estereoisomeros, las sales, los metodos de preparacion y los medicamentos que contienen estos derivados de aminoaril sulfonamidas.

Description

DERIVADOS DE AMINOARIL SULFONAMIDA COMO LIGANDOS FUNCIONALES DEL 5-HT6 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ciertos derivados de aminoaril sulfonamidas, sus estereoisómeros, sus sales, su preparación y medicamentos que los contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se cree que varios trastornos del sistema nervioso central como la ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., involucran una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nerviosos central y periférico y es sabido que influye en muchos tipos de padecimientos y situaciones que incluyen los trastornos psiquiátricos, la actividad motora, los hábitos de alimentación, la actividad sexual y la regulación neuroendócrina, entre otros. Los subtipos del receptor 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. Las familias conocidas de receptores de 5-HT incluyen la familia 5-HT]_ (por ejemplo, 5-HT_7- , la familia 5-HT2 (por ejemplo, los subtipos 5-HT A) , 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HTg y 5-HT7). El receptor subtipo 5-HTg se clonó de tejido de rata por primera vez en 1993 (Monsma, F.J.; Shen, Y.; ard, 52-486 R.P.; Hamblin, M. ., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y después de tejido humano (Kohen, R. ; Metcalf, M.A. ; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K. ; Sibley, D.R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56) . El receptor es un receptor unido a proteína G (GPCR) acoplada positivamente a la adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Sch artz, J-C, Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276) . El receptor se encuentra casi de forma exclusiva en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en rata como en humanos . Los estudios de hibridación in si tu del receptor 5-HTg en cerebro de rata por medio de ARNm, indican que se localiza principalmente en las áreas de proyección de 5-HT que incluyen el cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfativo y formación hipocámpica ( ard, R.P.; Hamblin, M. .; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D.M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles más altos de ARNm de receptor 5-HTg se han observado en el tubérculo olfativo, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, la circunvolución dentada así como las regiones CA]_, CA2 y CA3 del hipocampo. Se observaron niveles menores de ARNm del receptor 5-HTg en el estrato granuloso del cerebelo, en varios núcleos diencefalíeos, en la amígdala y en la corteza. El análisis de transferencia Northern ha revelado que el ARNm del receptor 5-HTg parece estar presente exclusivamente en el cerebro y da poca evidencia de su presencia en tejidos periféricos. La gran afinidad de varios principios activos antipsicóticos por el receptor 5-HTg, además de la localización de su ARNm en el cuerpo estriado, el tubérculo olfativo y el núcleo accumbens, sugieren que algunas de las acciones clínicas de estos compuestos pueden estar mediadas a través de su receptor. Su habilidad para unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en psiquiatría junto con su intrigante distribución en el cerebro, ha estimulado el interés en nuevos compuestos que sean capaces de interactuar influyendo o no en el receptor. En la actualidad, no se conoce la existencia de agonistas totalmente selectivos. Se hacen significativos intentos para entender la posible función del receptor 5-HTg en psiquiatría, en la disfunción cognitiva, la función y el control motores, la memoria, el estado de ánimo y lo similar. Con este fin, se buscan afanosamente compuestos que muestren afinidad de unión por el receptor 5-HTg ya sea como auxiliares en el estudio del receptor 5-HTg o como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase C. Reavill y D.C. Rogers, Current Opinión in Investigaciónal Drugs, 2001, 2 (1) : 104-109, Pharma Press Ltd. Hay muchos posibles usos terapéuticos para los ligandos de 5-HTg en humanos, con base en los efectos directos y en indicaciones derivadas de los estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida y también varios estudios realizados en animales. De preferencia, los compuestos antagonistas de receptores 5-Hg se investigan después como agentes terapéuticos. Un uso terapéutico potencial de los moduladores de la función del receptor 5-HTg es el aumento de la cognición y la memoria en enfermedades humanas como la enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor que se encuentran en estructuras importantes del prosencéfalo, que incluyen el núcleo caudado/putamen, el hipocampo, el núcleo accumbens y la corteza, sugieren que el receptor tiene una función en la memoria y la cognición ya que es sabido que estas áreas desempeñan una función vital en la memoria (Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D. ; Lanfumey, R. ; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219) . La capacidad de algunos ligandos del receptor 5-HTg para aumentar la transmisión colinérgica también sustenta el uso potencial respecto a la cognición (Bentey, J.C.; Boursson, A. ; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542). Se ha encontrado en los estudios que un antagonista conocido selectivo de 5-HTg aumenta de manera significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de neuroquímicos que está implicada en la memoria y la cognición sugiere fuertemente que los ligandos de 5-HTg tienen una función en la cognición (Dawson, L.A.; Nguyen, H.Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Animal studies of memory and learning with a known selective 5-HTg antagonist found some positive effects (Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.; Hagan, J.J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680) . Un uso terapéutico potencial para los ligandos de 5-HTg es el tratamiento de trastornos por déficit de atención ( a tten tion défici t hyperactivi ty o ADD, también conocido como trastorno por déficit de atención con hiperactividad o ADHD {At ten tion Défici t Hyperactivi ty Disorder) ) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HTg al parecer aumentan la actividad de la ruta de la dopamina nigroestriatal y debido a que el ADHD se ha relacionado con alteraciones en el núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A.J.; Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohén, R.M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HTg pueden atenuar los trastornos por déficit de atención. La publicación de patente internacional WO 03/066056 Al reporta que el antagonismo del receptor 5-HTg pudo estimular el crecimiento neuronal en el sistema nervioso central de un mamífero. Otra publicación de patente internacional WO 03/065046 A2 expone una nueva variante del receptor 5-HTg humano y propone que el receptor 5-HTg humano está asociado con otros diversos trastornos . Los primeros estudios que investigan la afinidad de varios ligandos del SNC que tienen utilidad terapéutica conocida o una gran similitud estructural con los medicamentos conocidos, sugieren una función para los ligandos de 5-HT en el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un eficaz antipsicótico clínico) tiene alta afinidad por el receptor subtipo 5-HTg. También, varios antidepresivos clínicos tienen gran afinidad por el receptor y actúan como antagonistas en este punto (Branchek, T.A.; Blackburn, T.P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334). Por otra parte, estudios recientes in vivo realizados en ratas, indican que los moduladores de 5-HTg pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento, incluida la epilepsia (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-13lP; y Routledge, C; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W. ; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E.; Brown, A.M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612). Considerados en conjunto, los estudios anteriores sugieren firmemente que los compuestos que son moduladores del receptor 5-HTg, es decir, ligandos, pueden ser útiles para procedimientos terapéuticos que incluyen: el tratamiento de enfermedades asociadas con deficiencias en la memoria, la cognición y el aprendizaje tales como la enfermedad de Alzheimer y los trastornos por déficit de atención, el tratamiento de trastornos de la personalidad como la esquizofrenia, el tratamiento de trastornos de la conducta, por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivo-compulsivos, el tratamiento de trastornos del movimiento o motores tales como la enfermedad de Parkinson y la epilepsia, el tratamiento de enfermedades asociadas con neurodegeneración tales como accidente cerebrovascular o traumatismo craneoencefálico o el síndrome de abstinencia por drogadicción incluida la adicción a la nicotina, el alcohol y otras drogas. Otra expectativa para estos compuestos es su uso en el tratamiento de algunos trastornos gastrointestinales (GI) como el trastorno funcional de los intestinos. Véase, por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, págs. 1403-14120, D.R. Sibley et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118. Por otra parte, se ha reportado que el antagonista de 5-HTg y los oligonucleótidos antisentido de 5-HTg producen un efecto para disminuir la ingesta de alimento en ratas y de este modo se consideran potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad. Véase, por ejemplo, Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl . , 126, A64 : 255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; y WO 02/098878. Las publicaciones de patente internacional WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al y WO 2004/048328 A2 (todas cedidas a Suven Life Sciences Limited) describen la técnica anterior relacionada. Estas solicitudes PCT y las referencias que se reportan en las mismas se consideran parte de la presente. También los documentos WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 y WO01/32646 (todos cedidos a Glaxo SmithKline Beecham PLC) exponen una serie de compuestos aril sulfonamida y sulfóxido como antagonistas del receptor 5- HTg y para los cuales se declara utilidad en el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. Aun cuando se han expuesto algunos moduladores de 5-HTg, sigue existiendo la necesidad de compuestos que sean útiles para la modulación del 5-HTg. Por lo tanto, es un objetivo de esta invención proporcionar compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor 5-HTg o en los que éste influye. Es otro objetivo de esta invención proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor 5-HTg o en los que éste influye. Es una particularidad de esta invención, que los compuestos proporcionados también se puedan usar para estudio e investigación posterior del receptor 5-HTg. El objetivo preferido de la invención es sintetizar un potente antagonista selectivo del receptor 5-HT .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora una clase de compuestos aminoaril sulfonamida que muestran afinidad por el receptor 5-HTg, los cuales se pueden usar como eficaces agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) . (i) La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) y con su estereoisómero o su sal con un ácido orgánico o inorgánico, Fórmula (I) en donde: Ar representa cualquier grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales también puede estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y los sustituyentes definidos como Ri; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C?~ C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; Ri y R4 de manera independiente representan una o varias sustituciones en el anillo benceno, e incluyen un hidrógeno, halógeno, ciano, (C1-C3) alquilo, halo (Ci-C3) alquilo, (Cx-C3) alcoxi, halo (C1-C3) alcoxi, ciclo (C3-C6) alquilo o ciclo (C3-Cd) alcoxi; si R2 está presente, representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo, halo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi o halo (C1-C3) alcoxi; si R3 está presente, representa hidrógeno, (Ci-C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; R5 y Rd representan hidrógeno o metilo. La presente invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de fórmula (I), las composiciones que los contienen y los métodos para su uso. (ii) En, otro aspecto, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o estereoisómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con al menos un vehículo adecuado. (iii) En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento, > para el tratamiento o prevención de trastornos que involucren la afinidad selectiva por el 52-486 receptor 5-HTg. (iv) En otro aspecto, la invención también se relaciona con el proceso para preparar compuestos de fórmula (I) . (v) La lista parcial de los compuestos de fórmula general (I) es la siguiente: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-lH-indol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-metoxiindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfoni1-5-isopropoxiindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfoni1-5-bromoindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil- 5-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-fluoroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-4-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-6-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonilindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] 52-486 bencensulfonil-5-metoxiindo1 ; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-isopropoxiindol; 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-bromoindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-fluoroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-4-cloroindo1; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfoni1-6-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-lH-indol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-metoxiindo1; 1- [ (3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfoni1-5-isopropoxiindol; 1- [ (3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-bromoindol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-cloroindol ; 1- [ (3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfoni1-5-fluoroindol; 52-486 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-4-cloroindol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-6-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-fluoro] bencensulfonilindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromoindol . 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-3-bromoindol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromo-5-fluoroindol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfoni1-3-bromo-4-cloroindol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) metilamino] bencensulfonilindol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonil-5-metoxi-indol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonil-5-fluoroindol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) acetamido] bencensulfonil-5-fluoroindol . 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) acetamido] bencensulfonilindol . 52-486 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) etilamino] bencensulfonil-5-fluoroindol. Sal clorhidrato de 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-fluoroindol ; Sal clorhidrato de 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-lH-indol; un estereoisómero de los mismos y una sal de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS O FIGURAS La Figura 1 muestra una gráfica de barras que demuestra el efecto de tratamiento del Ejemplo 6 con 10 mg/kg por vía oral, en el tiempo que utilizan los animales para la exploración de un objeto novedoso, en comparación con el grupo tratado con vehículo. La Figura 2 muestra una gráfica que demuestra el significativo aumento en el tiempo de latencia para llegar a la zona oscura, con una dosis oral de 10 mg/kg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El receptor de 5-hidroxitriptamina-g (5-HTg) es uno de los receptores más recientes identificados por clonación molecular. Su capacidad para unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, junto con su intrigante distribución en el cerebro, ha promovido un gran interés por nuevos compuestos que sean 52-486 capaces de interactuar con el receptor o influir sobre éste. De manera inesperada, se ha encontrado que los derivados de aminoaril sulfonamida de fórmula (I) muestran afinidad por el receptor 5-HTg, Formula (I) en donde : Ar representa cualquier grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales también puede estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y por los sustituyentes definidos como Ri; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C?~ C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; Ri y R4 de manera independiente representan una o varias sustituciones en el anillo benceno, e incluyen 52-486 hidrógeno, halógeno, ciano, (C1-C3) alquilo, halo(C?~ C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, halo (C1-C3) alcoxi, ciclo (C3-Cß) alquilo o ciclo (C3-C6) alcoxi; si R2 está presente, representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo, halo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi o halo (C1-C3) alcoxi; si R3 está presente, representa hidrógeno, (C?~ C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; R5 y R? representan hidrógeno o metilo. Cada grupo del compuesto (I) se explica más adelante. Cada término usado en la presente se define conforme a los significados descritos más adelante ya sea en caso de que se use sólo o junto con otros términos, a menos que se señale de otro modo. El término "halógeno" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a un átomo como flúor, cloro, bromo o yodo; El término " (C1-C3) alquilo" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a radicales alquilo de cadena recta y ramificada que con tienen de uno a tres átomos de carbono e incl uye metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. 52-486 El término " (C1-C3) alcoxi" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a radicales alquilo de cadena recta y ramificada que con tienen de uno a tres á tomos de carbono metoxi, etoxi, propiloxi e iso-propiloxi, el cual también puede estar sustituido. El término "halo (C1-C3) alquilo" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a radicales alquilo de cadena recta y ramificada que contienen de uno a tres átomos de carbono e incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y lo similar. El término "halo (C1-C3) alcoxi" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a radicales alquilo de cadena recta y ramificada que con tienen de uno a tres átomos de carbono e incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi y lo similar. El término "ciclo (C3-C6) alquilo" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a radicales alquilo de cadena recta y ramificada que 52-486 contienen de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido. El término "ciclo (C3-C6) alcoxi" en el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto lo indique de otro modo) se refiere a radicales alquilo de cadena recta y ramificada que contienen de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido, y lo similar. El término "heteroarilo" se utiliza para referirse a un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo aromático bicíclico condensado de 8 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos monocíclicos incluyen: tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Los ejemplos adecuados de anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos de benceno condensado como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, 52-486 benzofuranoilo, isobenzofuranoilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo y lo similar. Los grupos heteroarilo, como se describe en lo anterior, pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o, en caso de estar presente, de un átomo de nitrógeno adecuado a menos que se indique de otro modo. Se observará que cuando los grupos arilo o heteroarilo mencionados tengan más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden estar unidos de tal manera que formen un anillo, por ejemplo, un grupo carboxilo y una amina pueden unirse para formar un grupo amida. El término anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros se refiere a un anillo no aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Estos anillos pueden estar parcialmente insaturados. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos de 5 a 7 miembros incluyen piperidinilo, tetrahidropiridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo y piperazinilo. Un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, como se describe en lo anterior, puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o de un átomo de nitrógeno adecuado. 52-486 Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir en sus formas estereoisoméricas (por ejemplo, diastereóomeros y enantiómeros) y la invención abarca cada una de estas formas estereoisoméricas y a sus mezclas, incluidos los racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar una de otra con los métodos habituales o se puede obtener un isómero determinado mediante síntesis estereospecífica o asimétrica. La invención también abarca cualquier forma tautomérica y las mezclas de éstas. El término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que se distinguen sólo por la orientación de sus átomos en el espacio. Incluyen los isómeros que son la imagen en el espejo (enantiómeros), los isómeros geométricos (cis-trans) y los isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son uno con respecto a otro la imagen en el espejo (diastereómeros) . Como regla general, los estereoisómeros se obtienen como racematos que se pueden separar en los isómeros ópticamente activos en la forma conocida. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) que tienen un átomo de carbono asimétrico, la presente invención se relaciona con la forma D, la forma L y las mezclas D,L y en el caso de varios átomos de carbono asimétrico con las 52-486 formas diasteroméricas y la invención abarca cada una de estas formas estereoisoméricas y a sus mezclas, incluidos los racematos. Los compuestos de fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico y que por lo general se obtienen como racematos, se pueden separar uno de otro con los métodos habituales o se puede obtener un isómero determinado mediante síntesis estereospecífica o asimétrica. Sin embargo, también es posible emplear un compuesto ópticamente activo desde el inicio y así obtener como compuesto final el compuesto ópticamente activo correspondiente o el compuesto diastereomérico. Los estereoisómeros de compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por una o más de las formas que se presentan a continuación: i) Uno o más de los reactivos se pueden utilizar en su forma ópticamente activa. ii) En el proceso de reducción se puede emplear un catalizador ópticamente puro o ligandos quirales junto con catalizador metálico. Se pueden emplear catalizadores metálicos en el proceso de reducción. El catalizador metálico puede ser rodio, rutenio, indio y lo similar. Los ligandos quirales pueden ser, de preferencia, fosfinas quirales (Principies of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316). 52-486 iii) La mezcla de estereoisómeros se puede resolver por los métodos convencionales como la formación de sales diastereoméricas con ácidos quirales o aminas quirales, o amino alcoholes quirales, aminoácidos quirales. La mezcla resultante de diastereómeros se puede separar entonces por métodos tales como cristalización fraccionada, cromatografía y lo similar, lo cual es seguido por un paso adicional que consiste en aislar el producto ópticamente activo por hidrólisis del derivado (Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981) . iv) La mezcla de estereoisómeros se puede resolver por los métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolver las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales o bases quirales. Los ácidos quirales que se pueden emplear pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos y lo similar. Las bases quirales que se pueden emplear pueden ser alcaloides de la cinchona, brucina o un grupo amino básico como usina, arginina y lo similar. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) que presentan isomerismo geométrico, la presente invención se relaciona con todos estos isómeros geométricos . 52-486 Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las que se describen en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenesulfónico, metansulfónico o naftalenesulfónico. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula (I) con 1 a 6 equivalentes de una base como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y lo similar. Se pueden usar solventes como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropílico o mezclas de los mismos. Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Éstas pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios . Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina, si es la forma cristalina opcionalmente pueden estar solvatados, por ejemplo, formando un hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo, los hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de solvente (por ejemplo, agua) . La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula (a) en donde Ri, R4 y Ar son tal como se definieron primero para el compuesto de fórmula (I), con un derivado de piperidona de fórmula (b) : Compuesto de fórmula (I) en donde, R5, R? y R son tal como se definieron primero para el compuesto de fórmula (I); a través de aminación reductora con un agente reductor adecuado/ catalizador, en presencia de un solvente inerte a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula (I) • La reacción anterior de preferencia se lleva a cabo en un solvente como THF, tolueno, acetona, acetato de etilo, DMF, DMSO, DME, N-metilpirrolidona, metanol, etanol propanol y lo similar y de preferencia utilizando acetona o DMF. La atmósfera inerte se puede mantener por medio de gases inertes como N2, Ar o He. La reacción se puede modificar en presencia de una base como NaBH4, NaBCNH3/ Na (triacetoxi) BH y lo similar, a temperatura ambiente, hasta que la reacción sea completa. En esta condensación se puede usar una amplia variedad de agentes básicos. Como opción, pueden estar presentes otros reactivos como isopropóxido de titanio (IV) . Es común tener tiempos de reacción de aproximadamente 30 minutos a 72 horas. Al término de la reacción, los componentes volátiles se eliminan a presión reducida. Como opción, la mezcla de reacción se puede acidificar antes de la etapa de aislamiento y purificación. El producto se puede aislar por precipitación, lavado, secado y posterior purificación por métodos estándar como recristalización, cromatografía en columna, etc. Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por sustitución nucleofílica en un compuesto de fórmula (a) en donde Ri, R4 y Ar son tal como se definieron primero, con un haluro de piperidinilo de fórmula (c) : en donde R5, Re y R condensación; X representa (a) (c) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o yodo) ; en presencia de una base adecuada y un solvente inerte a la temperatura adecuada para obtener un compuesto de fórmula (I) . De preferencia, la reacción anterior se lleva a cabo en un solvente como THF, tolueno, acetato de etilo, acetona, agua, DMF, DMSO, DME, y lo similar o una mezcla de los mismos, y de preferencia utilizando acetona o DMF. La atmósfera inerte se puede mantener mediante gases inertes como N2, Ar o He. La reacción se puede modificar en presencia de una base como K2C03, Na2C03, NaH o mezclas de las mismas. La temperatura de reacción puede variar de 20°C a 150°C con base en la elección del solvente y de preferencia a una temperatura en el intervalo de 30°C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 52-486 horas, de preferencia de 2 a 6 horas. El compuesto intermediario (a) se puede obtener por reacción de un derivado del indol con cloruros de sulfonilo, RS0C1, en presencia de un solvente orgánico inerte que incluye, hidrocarburos aromáticos como tolueno, o-, m-, p-xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter terbutil metílico, dioxano, anisol y tetrahidrofurano; nitrilos como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas como acetona, metil etil cetona, dietil cetona y terbutil metil cetona; alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, ter-butanol y también DMF (N, N-dimetilformamida) , DMSO (N,N-dimetil sulfóxido) y agua. La lista preferida de solventes incluye DMSO, DMF, acetonitrilo y THF. También se pueden usar mezclas de estos solventes en proporciones variables. Las bases adecuadas son, por lo general, compuestos inorgánicos como hidróxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinotérreos, como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio; óxidos de metales alcalinos y óxidos de metales alcalinotérreos, óxido de litio, óxido de sodio, óxido de magnesio y óxido de calcio; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; 52-486 amidas de metales alcalinos y amidas de metales alcalinotérreos como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio y amida de calcio; carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos como carbonato de litio y carbonato de calcio; y también hidrogenocarbonatos de metales alcalinos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinotérreos como el hidrogenocarbonato de sodio; compuestos organometálicos, en particular alquilos con metales alcalinos como metil litio, butil litio, fenil litio; haluros de alquil magnesio como cloruro de metil magnesio; alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio y dimetoximagnesio; además bases orgánicas, por ejemplo, trietilamina, triisopropilamina, N-metilpiperidina y piridina. En especial se prefiere hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y trietilamina. De preferencia, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase como hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y lo similar. La atmósfera inerte se puede mantener mediante gases inertes como N2, Ar o He. Los tiempos de reacción pueden variar de 1 a 24 horas, de preferencia de 2 a 6 horas, después de lo cual, si se desea, el compuesto resultante se transforma en una sal. 52-486 Los cloruros de sulfonilo, R0SO2Cl, se pueden adquirir en el comercio o prepararse por las técnicas convencionales. Los compuestos obtenidos según el método de preparación de la presente invención mencionado en lo anterior, se pueden transformar en otro compuesto de esta invención por modificaciones químicas posteriores a través de reacciones muy conocidas como oxidación, reducción, protección, desprotección, reacción de rearreglo, halogenación, hidroxilación, alquilación, tioalquilación, demetilación, O-alquilación, O-acilación, N-alquilación, N-alquenilación, N-acilación, N-cianuración, N-sulfonilación, reacciones de acoplamiento con metales de transición y lo similar. En caso necesario, se pueden llevar a cabo uno o más de de los siguientes pasos: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) ii) eliminar algún grupo protector; o iii) formar una sal, solvato o precursor del mismo, farmacéuticamente aceptables. En el proceso (i), las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de manera convencional por reacción con el ácido apropiado o un derivado del ácido según se describió anteriormente con detalle. 52-486 Respecto al proceso (ii) , los ejemplos de grupos protectores y los medios para eliminarlos se pueden encontrar en la obra de T.W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de aminas que se consideran adecuados incluyen: sulfonilo (por ejemplo, tosilo) , acilo (por ejemplo, acetilo, 2 ' , 2 ' , 2 ' -tricloroetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), éstos se pueden eliminar por hidrólisis (por ejemplo, con un ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) o por reducción (por ejemplo, hidrogenólisis de un grupo bencilo o eliminación reductiva de un grupo 2 ', 2 ', 2 ' -tricloroetoxicarbonilo con zinc en ácido acético) según sea lo apropiado. Otros grupos protectores de aminas que se consideran adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF3), que puede eliminarse por hidrólisis catalítica básica, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, por ejemplo, un grupo bencilo 2, 6-dimetoxibencilo unido a una resina Merrifield (ligante Ellman) , el cual se puede eliminar por hidrólisis catalítica acida, por ejemplo, con ácido trifluoroacético. El proceso (iii) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleofílica o 52-486 electrofílica, hidrólisis de esteres o formación de enlaces amida . Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se tendrán que formular en una composición farmacéutica conforme a las prácticas farmacéuticas estándar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De este modo, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administrarse por vía oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o por vía rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas preparadas por los medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como: agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; disgregantes (por ejemplo, almidón de papa o almidón 52-486 glicolato de sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) . Las tabletas se pueden recubrir según los métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral se pueden presentar, por ejemplo, en forma de soluciones, jarabes o suspensiones, o bien, se pueden presentar como producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado, antes del uso. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como: agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para administración bucal, la composición se puede presentar en forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluidas las técnicas de cateterización convencional o la infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ámpulas o en envases multidosis, con un conservador 52-486 añadido. Las composiciones se pueden presentar en formas farmacéuticas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener aditivos de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo para reconstituirse, antes del uso, con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógenos. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en forma de composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, las que contienen bases para supositorios convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de rocío en aerosol generado por un envase presurizado o un nebulizador o a partir de una cápsula que tenga un inhalador o un insuflador. En el caso del aerosol presurizado, se debe elegir el propelente adecuado, por ejemplo, dicloirodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado y la dosis adecuada puede determinarse al disponer una válvula dosificadora que suministre una cantidad determinada. El medicamento para el envase presurizado o el 52-486 nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo mientras que para la cápsula de preferencia debe estar en forma de polvo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) destinados a utilizarse en un inhalador o un insuflador se pueden formular como una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los padecimientos mencionados (por ejemplo, migraña) , en las personas adultas promedio, de preferencia se diseñan de tal manera que cada dosis o "disparo" de aerosol contenga 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con aerosol estará en el intervalo de 100 µg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 8 veces, aplicando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Se puede utilizar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o sus derivados, según se definieron anteriormente, para producir un medicamento, junto con auxiliares, vehículos y aditivos farmacéuticos convencionales . Esta terapia incluye varias opciones: por ejemplo, administrar de manera simultánea dos compuestos compatibles en un sola dosis o administrar cada compuesto 52-486 de forma individual en formas farmacéuticas separadas; o si se requiere, en el mismo intervalo de tiempo o por separado con el fin de aumentar al máximo el efecto benéfico o reducir al mínimo los posibles efectos secundarios de los medicamentos conforme a los principios de farmacología conocidos . La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición tiene que ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que constituyen la formulación y/o con el mamífero sujeto al tratamiento. Los compuestos de la presente son útiles como activos farmacéuticos para el tratamiento de varios padecimientos en los que está indicado el uso de un antagonista del receptor 5-HTg, por ejemplo, en el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso central como psicosis, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, alteraciones neurológicas, alteraciones de la memoria. Parkinsonismo, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad y por déficit de atención (ADHD) y enfermedad de Huntington. El término "esquizofrenia" se refiere a esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno sicótico, en donde el término "sicótico" se refiere a delirios, alucinaciones 52-486 prominentes, lenguaje desorganizado o conducta desorganizada o catatónica. Véase, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, cuarta edición, American Psychiatric Associación, Washington, D.C. Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" abarcan todos los significados como preventivo, profiláctico y paliativo. " Cantidad terapéuti camen te eficaz" se define como 'una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, padecimiento o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, padecimiento o trastorno particular, o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, padecimiento o trastorno particular, descritos aquí. La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la vía de administración, edad y peso del paciente, naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar y factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia que se haga en la presente a una cantidad farmacológicamente eficaz de los compuestos de fórmula general (I), se refiere a los factores ya mencionados. Una dosis propuesta de los compuestos activos de esta invención, para su administración oral, parenteral, nasal o bucal, a una 52-486 persona adulta promedio, para el tratamiento de los padecimientos mencionados anteriormente, es 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria la cual puede administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Para fines ilustrativos, el esquema de reacción presentado aquí proporciona rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos. Los expertos en la técnica notarán que se pueden usar otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aun cuando en los esquemas y las exposiciones que se presentan más adelante se mencionan materias primas y reactivos específicos, se pueden sustituir fácilmente con otras materias primas y reactivos y proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Por otra parte, muchos de estos compuestos preparados por los métodos descritos más adelante podrán modificarse a la luz de esta exposición por medio de la práctica química convencional muy conocida para los expertos en la técnica. Los reactivos comerciales se utilizaron sin someterlos a purificación adicional. La temperatura ambiente se refiere a una temperatura entre 25 y 30°C. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de IR 52-486 se generaron utilizando KBr y en estado sólido. A menos que se indique de otro modo, todos los espectros de masa se corrieron en condiciones ESI. Los espectros de 1H RMN se registraron a 300 MHz en un equipo Bruker. Como solvente se usó cloroformo deuterado (99.8% D) . Se utilizó TMS como estándar de referencia interno. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón valores (d) . Para expresar la multiplicidad de las señales de RMN se usan las siguientes abreviaturas: s=singlete, bs=singlete ancho, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, qui=quinteto, h=hepteto, dd=doblete doble, dt=triplete doble, tt=triplete de tripletes, m=multiplete. Los espectros de RMN y masas se corrigieron para eliminar los picos de fondo. Las rotaciones específicas se determinaron a temperatura ambiente con la línea D de sodio (589 nm) . La cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada en gel de sílice 60-120 mallas y en condiciones de presión con nitrógeno (cromatografía flash) . Todas la publicaciones, entre las que se incluyen en forma no exclusiva, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación, se consideran parte de la presente, como referencia como si esto se indicara específica e individualmente para cada publicación y como si se expusieran en su totalidad. Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran 52-486 la preparación de los compuestos de la invención.

Descripción 1: cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (DI) Se vertió ácido clorosulfónico (475 g) en un matraz de tres bocas de fondo redondo de 1L provisto de un tubo de seguridad y un embudo para adición de líquidos. El ácido clorosulfónico se enfrió en un baño de hielo a 5-10°C y lentamente se le adicionó nitrobenceno, a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se llevó a 25°C y luego se calentó lentamente en baño de aceite a 80-85°C. La mezcla de reacción se agitó después a 80-85°C durante 3 horas. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se vertió en la mezcla de hielo y agua manteniendo la agitación y una temperatura por debajo de 10°C; la suspensión resultante se filtró luego en un embudo buchner. La torta sólida en el embudo se lavó con 500 mL de agua. La torta sólida resultante se secó con pentóxido de fósforo en un desecador para obtener el producto DI como sólido blanquecino.

Descripción 2: 1- (3-nitro)bencensulfonilindol (D2) A una solución de indol (17.09 mmoles, 2.0 g) en 20 mL de 1, 2-dicloroetano en un matraz de tres bocas de fondo redondo de 100 mL, se le adicionó trietilamina (34.19 52-486 mmoles, 3.45 g) a 25°C. A la mezcla anterior se le adicionó una solución de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (25.64 mmoles, 5.68 g) en 25 mi de diclorometano manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 24 horas a 25°C. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua mientras se mantuvo la agitación y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se obtuvieron 5.4 g de aceite crudo espeso. Este compuesto se purificó en columna con sílice acida y como eluyente una mezcla de n-hexano y 40% acetato de etilo:n-hexano.

Descripción 3: 1- (3-aminobencensulfonil) indol (D3) A una solución de 1- (3-nitrobencensulfonil) indol (6.62 mmoles, 2.0 g) en 10 mL de etanol en un matraz de tres bocas de fondo redondo de 50 mL, se le adicionó polvo de hierro (33.11 mmoles, 1.85 g) a 25°C. A la mezcla anterior se le adicionaron 2 mL de agua y 1 a 2 gotas de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 horas a 75-80°C. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se filtró en un 52-486 embudo buchner y el residuo se lavó con 2 porciones de 20 mL de etanol caliente. Las fases etanólicas combinadas se destilaron a vacío, el residuo se enfrió en 30 mL de agua helada y se basificó con solución de hidróxido de sodio al 40%. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 3) . Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se obtuvieron 2.4 g de aceite crudo viscoso. Este compuesto se purificó en columna utilizando sílice neutra y como eluyente una mezcla de n-hexano y 40% acetato de etilo:n-hexano.

Descripción 4 : N-acetil-2-anisidina Se adicionó orto anisidina (0.67 moles, 82 g) a un matraz de fondo redondo de 1 L provisto de un embudo para adición de líquidos y un tubo de seguridad; se adicionó trietilamina (1.0 mol, 100 g) en una porción. La mezcla anterior se enfrió a 0-5°C y se adicionó cloruro de acetilo gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de la adición del cloruro de acetilo se suspendió el enfriamiento y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 25-28°C durante 3 horas. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en agua helada y la fase acuosa se extrajo con diclorometano 52-486 (2 X 300 mL) . Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se obtuvieron 96.5 g de un sólido. Descripción 5: cloruro de 3-acetamido-4-metoxibencensulfonilo Se vertió ácido clorosulfónico (475 g) en un matraz de tres bocas de fondo redondo provisto de un tubo de seguridad y se enfrió a 10°C. Se adicionó 2-metoxi acetanilida (95 g) en pequeñas porciones manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de la adición completa de 2-metoxi acetanilida, se suspendió el enfriamiento y la reacción se llevó a 25°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 25°C durante 24 horas más. Al término de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua y la suspensión resultante se filtró en un embudo buchner. La torta sólida del embudo se lavó con 500 mL de agua y el sólido resultante se secó en pentóxido de fósforo en un desecador y obtuvieron 114.5 gramos de un sólido blanquecino.

Descripción 6: 1- (3-acetamido-4-metoxi) bencensulfonil indol Se adicionó indol (17.09 mmoles, 2.0 g) a un matraz de tres bocas de fondo redondo de 100 mL, junto con N,N-dimetil formamida (20 mL) . La solución anterior se 52-486 adicionó lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (25.64 mmoles, 1.02 g) en DMF, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora a 25°C. A esta solución perfectamente agitada se le adicionó lentamente cloruro de 3- (N-acetil) -4-metoxibencensulfonilo (22.22 mmoles, 5.86 g) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 2 horas más. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en 100 g de una mezcla de hielo y agua manteniendo la agitación y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y obtuvieron 6.52 g de aceite crudo viscoso.

Descripción 7 : 1- (3-amino-4-metoxi)bencensulfonil indol Se adicionó 1- (3-acetilamino)bencensulfonil-lH-indol (18.95 mmoles, 6.52 g) a un matraz de tres bocas de fondo redondo de 50 mL que contenía 15 mL de etanol. La solución anterior se calentó en un baño de aceite a 50-55°C y gota a gota se adicionó ácido clorhídrico (47.38 mmoles, 5.76 g, 30% de pureza). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 80-85°C durante 3 horas. Al término de la 52-486 reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en 60 g de agua helada, se basificó con solución de NaOH al 20% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 60 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se obtuvo un aceite crudo viscoso. El compuesto se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo y n-hexano (5 a 30%) como eluyentes, obtuvieron 3.2 gramos de un sólido blanco.

Descripción 8 : N-acetil-2-toluidina Se adicionó orto toluidina (0.75 moles, 80 g) a un matraz de fondo redondo de un litro provisto de un embudo para adición de líquidos y un tubo de seguridad. Se adicionó trietilamina (1.13 moles, 113.77 g) en una sola porción. La mezcla anterior se enfrió a 0-5°C y gota a gota se adicionó cloruro de acetilo manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de la adición de cloruro de acetilo se suspendió el enfriamiento y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 25-28°C durante 3 horas. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en 500 g de agua helada y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 300 mL) . Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua y salmuera y 52-486 se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y obtuvieron 113.6 gramos de un sólido.

Descripción 9: cloruro de 3-acetamido-4-metilbencensulfonilo Se vertió ácido clorosulfónico (500 g) a un matraz de tres bocas de fondo redondo provisto de un tubo de seguridad y se enfrió a 10°C. Se adicionó N-acetil 2-toluidina (100 g) en pequeñas porciones manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Al término de la adición de la 2-metoxi acetanilida se suspendió el enfriamiento y la reacción se llevó a 25°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 25°C durante otras 24 horas. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en agua helada y la suspensión resultante se filtró en un embudo buchner. La torta sólida del embudo se lavó con 500 mL de agua y el sólido resultante se secó en pentóxido de fósforo en un desecador, obtuvieron 113.5 gramos de un sólido blanquecino. Se encontró que este producto contenía una mezcla de dos isómeros según se confirmó por RMN y HPLC; sin embargo, el isómero deseado se obtuvo por cristalización en benceno y se utilizó para experimentos posteriores, después de una minuciosa caracterización. 52-486 Descripción 10: 1- (3-acetamido-4-metil) bencensulfonil indol Se adicionó indol (17.09 mmoles, 2.0 g) a un matraz de tres bocas de fondo redondo de 100 mL, junto con N,N-dimetil formamida (20 mL) . La solución anterior se adicionó lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (25.64 mmoles, 1.02 g) en DMF manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora a 25°C. A esta solución perfectamente agitada se le adicionó lentamente el cloruro de 3- (N-acetil) -4-metilbencensulfonilo (22.22 mmoles, 5.86 g) , manteniendo ,1a temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 2 horas más. Al término de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua helada mientras se mantenía la agitación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y obtuvieron 5.8 g de aceite crudo viscoso. El compuesto se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo y n-hexano (5 a 50%) como eluyentes y se obtuvieron 1.3 g de un sólido pegajoso.

Descripción 11 : 1- (3-amino-4-metil)bencensulfonil indol Se adicionó 1- (3- (N-acetamido) -4- 52-486 metil) bencensulfonil-lH-indol (3.96 mmoles, 1.3 g) a un matraz de tres bocas de fondo redondo de 50 mL que contenía 3 mL de etanol. La solución anterior se calentó en un baño de aceite a 50-55°C y gota a gota se adicionó ácido clorhídrico (9.9 mmoles, 1.21 g, 30% de pureza) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 80-85°C durante 3 horas. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se basificó con una solución de NaOH al 40% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 60 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y obtuvieron 1.5 g de aceite crudo viscoso.

Ejemplo 1: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-lH-indol A la solución de 1- (3-aminobencensulfonil) indol (4.49 mmoles, 1.0 g) en 20 mL de ácido acético se le adicionó N-metil 4-piperidona (8.99 mmoles, 1.01 g) y sulfato de sodio (44.98 mmoles, 6.388 g) a 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 25°C durante 1 hora. Después de 1 hora, se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (13.47 mmoles, 3.3 g) en pequeñas porciones y en un periodo de 30 minutos, al término de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio la reacción se mantuvo en agitación a 250°C durante 24 horas. Al término de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua, se basificó con una solución de NaOH al 20% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron en sulfato de magnesio anhidro. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se obtuvo un aceite crudo viscoso. El compuesto se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo y trietilamina (0.2 a 1.0%) como eluyentes y obtuvieron 494 mg de un sólido cristalino. Espectro IR (Cm" x ) : 1129, 1172, 1600, 2940, 3406; Masa (m/z): 370.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.40-1.46 (2H, m) , 1.89-1.93 (2H, m) , 2.07-2.12 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.76-2.79 (2H, d, J = 11.48 Hz), 3.17-3.19 (1H, m) , 3.77-3.79 (1H, d, J = 7.76 Hz), 6.64-6.65 (2H, m) , 6.95- 6.96 (1H, t, J = 1.96 y 1.84 Hz), 7.12-7.13 (2H, m) , 7.22-7.32 (2H, m) , 7.52-7.54 (2H, m) , 7.99-8.01 (1H, d, J = 8.28 Hz).

Ejemplo 2: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-metoxi indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cirf1) : 1145, 1225, 1336, 3374; Masa (m/z): 400.4 (M+H)+; ^-NMR (d, ppm): 1.39- 1.48 (2H, m) , 1.90-1.97 (2H, m) , 2.09-2.17 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.79-2.82 (2H, m) , 3.18-3.2 (1H, m) , 3.75-3.77 (1H, d, J = 7.74 Hz), 3.81 (3H, s) , 6.57-6.58 (1H, d, J = 3.66 Hz), 6.61-6.66 (1H, m) , 6.90-6.93 (2H, m) , 6.97-6.979 (1H, d, J = 2.416 Hz), 7.098 - 7.18 (2H, m) , 7.482 -7.491 (1H, d, J = 3.65 Hz), 7.881- 7.9 (1H, d, J = 9.1 Hz).

Ejemplo 3: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-isopropoxi indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (CI?T1) : 1147, 1455, 1601, 2936, 3403; Masa (m/z): 428.4 (M+H)+ ; XH-NMR (d, ppm): 1.31-1.33 (d, 6H, J = 6.07 Hz), 1.41-1.47 (2H, m) , 1.9-1.93 (2H, d, J = 12.06 Hz) , 2.08-2.14 (2H, m) , 2.31 (3H, s), 2.79-2.81 (2H, d, J = 11.32 Hz), 3.18-3.2 (1H, m) , 3.76-3.78 (1H, d, J = 7.71 Hz), 4.48-4.52 (q, 1H) , 6.55-6.55 (1H, d, J = 3.58 Hz) , 6.63-6.66 (1H, dd) , 6.88-6.91 (1H, d, J = 2.43, 2.4 y 9.0 Hz), 6.92- 6.92 (1H, t, J = 1.82 y 1.62 Hz) , 6.97-6.98 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.07-7.18 (2H, m) , 7.46- 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.86-7.88 (1H, d, J = 9.03 Hz) .

Ejemplo 4: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-bromoindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm-1) : 1129, 1600, 2936, 3254; Masa (m/z): 448, 450 (M+H)+; ^-N R (d, ppm): 1.42-1.47 (2H, m) , 1.89-1.93 (2H, m) , 2.08- 2.14 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.79-2.82 (2H, d, J = 11.52 Hz) , 3.17-3.19 (1H, m) , 3.79-3.81 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J = 3.64 Hz), 6.65-6.69 (1H, dd) , 6.89-6.9 (1H, t, J = 2.08 y 2.0 Hz), 7.65-7.11 (1H, ) , 7.15-7.18 (1H, t, J = 8.0 y 7.92 Hz), 7.38-7.41 (1H, dd, J = 1.92 y 8.8 Hz) , 7.52-7.53 (1H, d, J = 3.68 Hz), 7.66-7.67 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.87-7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz).

Ejemplo 5: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm_1):1130, 1367, 1600, 2939, 3255; Masa (m/z): 404.3, 406.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.39-1.48 (2H, m) , 1.89-1.92 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.08-2.14 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.79-2.82 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.17-3.18 (1H, m) , 3.79-3.81 (1H, d, J = 6.88 Hz) , 6.58-6.59 (1H, d, J = 3.72 Hz) , 6.67-6.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.9-6.91 (1H, t, J = 2.0 y 1.76 Hz) , 7.07-7.19 (2H, m) , 7.24-7.27 (1H, dd, J = 2.0 y 8.8 Hz) , 7.5-7.5 (1H, d, J 52-486 = 1.96 Hz), 7.54-7.55 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.91-7.94 (1H, d, J = 8.84 Hz) . Ejemplo 6: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-fluoroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cirf1) : 1139, 1363, 1693, 2933, 3265; Masa (m/z): 388.3 (M+H)+; ^-N R (d, ppm): 1.38-1.47 (2H, m) , 1.89-1.93 (2H, m) , 2.07- 2.12 (2H, m) , 2.3 (3H, s), 2.77-2.8 (2H, d, J = 11.52 Hz), 3.17-3.22 (1H, m) , 3.8-3.82 (1H, d, J = 7.82 Hz) , 6.6-6.61 (1H, d, J = 3.97 Hz), 6.65-6.69 (1H, d) , 6.91-6.92 (1H, t, J = 2 Hz), 7.09-7.19 (4H, m) , 7.56-7.57 (1H, d, J = 3.65 Hz), 7.92-7.96 (1H, m) .

Ejemplo 7 : 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-4-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cirf1) : 1135, 1475, 1600, 2935, 3252; Masa (m/z): 404.3, 406.3(M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.38-1.47 (2H, m) , 1.9-1.93 (2H, m) , 2.09-2.17 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.77-2.8 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.15- 3.22 (1H, m) , 3.79- 3.81 (1H, d, J = 7.76 Hz) , 6.66-6.68 (1H, dd, J = 1.64, 1.56 y 8.0 Hz), 6.77-6.77 (1H, d, J = 3.64 Hz), 6.92-6.93 (1H, t, J = 1.96 y 1.88 Hz) , 7.09 - 7.23 (4H, m) , 7.58-7.59 (1H, d, J = 3.72 Hz) , 7.88-7.93 (1H, m) . Ejemplo 8: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-6-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1128, 1176, 1510, 1601, 3415; Masa (m/z): 404.3, 406.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.41-1.49 (2H, m) , 1.92-1.96 (2H, m) , 2.11-2.16 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.79-2.82 (2H, d, J = 11.48 Hz) , 3.21-3.23 (1H, m) , 3.83- 3.85 (1H, d, J = 7.68 Hz), 6.6-6.61 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.65- 6.69 (1H, dd) , 6.97- 6.98 (1H, t, J = 2.04 y 1.92 Hz) , 7.08-7.22 (3H, m) , 7.42-7.44 (1H, d, J = 8.36 Hz), 7.51-7.52 (1H, d, J = 3.68 Hz) , 8.03-8.03 (1H, d, J = 1.24 Hz) , Ejemplo 9: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonilindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1133, 1170, 1365, 1516, 2933, 3428; Masa (m/z): 384.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.36-1.45 (2H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.04 (3H, s) , 2.11-2.11 (2H, t, J = 11.0 y 10.32), 2.32 (3H, s) , 2.76-2.79 (2H, d, J = 11.28 Hz) , 3.19-3.28 (1H, m) , 3.48-3.5 (1H, d, J = 7.36 Hz), 6.62-6.63 (1H, d, J = 3.76 Hz), 6.90-6.91 (1H, d, J = 1.72 Hz), 7.03-7.05 (1H, d, J = 7.84 Hz), 7.08-7.12 (1H, dd) , 7.18-7.31 (2H, m) , 7.5 - 7.55 (2H, m) , 8.01-8.03 (1H, d, J = 8.32 Hz) Ejemplo 10: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-metoxi indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1147, 1364, 1467, 1928, 3412; Masa (m/z): 414.4 (M+H)+; H-NMR (ppm): 1.42-1.48 (2H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.04 (3H, s) , 2.1-2.17 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.81- 2.84 (2H, t, J = 10 Hz) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.47- 3.52 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.55-6.56 (1H, d, J = 3.56 Hz), 6.86-6.86 (1H, d, J = 1.52 Hz), 6.88-6.91 (1H, dd, J = 2.52, 2.48 y 9.02 Hz), 6.96-6.96 (1H, d, J = 2.48 Hz), 7.02-7.04 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.066 - 7.09 (1H, dd, J = 1.68,1.72 y 7.82 Hz) , 7.477 - 7.486 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.9-7.92 (1H, d, J = 8.96 Hz) .

Ejemplo 11: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-isopropoxi indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Masa (m/z): 443 (M+H)+.

Ejemplo 12: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-bromoindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1129, 1368, 1439, 1680, 2936, 3419; Masa (m/z): 462.2, 464.2 (M+H)+; 1H- NMR (d, ppm): 1.38-1.49 (2H, m) , 1.84-1.92 (2H, m) , 2.05 (3H, s), 2.14-2.17 (2H, m) , 2.34 (3H, s), 2.8-2.84 (2H, m) , 3.16-3.22 (1H, m) , 3.49-3.55 (1H, m) , 6.57-6.57 (1H, d, J = 3.53 Hz), 6.83-6.84 (1H, d, J = 1.26 Hz) , 7.04- 7.07 (2H, m) , 7.37-7.4 (1H, dd, J = 1.92 y 8.8 Hz), 7.52-7.53 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.65- 7.66 (1H, d, J = 1.87 Hz) , 7.89-7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz) .

Ejemplo 13: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Masa (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.

Ejemplo 14: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-fluoroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1138, 1170, 52-486 1367, 1459, 2940, 3422; Masa (m/z): 402.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.39-1.46 (2H, m) , 1.88-1.91 (2H, m) , 2.05 (3H, s), 2.11-2.16 (2H, m) , 2.33 (3H, s), 2.78-2.8 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.17-3.28 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J = 3.68 Hz) , 6.83-6.87 (1H, m) , 6.98-7.1 (3H, m) , 7.15-7.18 (1H, dd, J = 2.5 y 8.77 Hz), 7.56-7.56 (1H, d, J = 3.61 Hz), 7.94- 7.98 (1H, dd, J = 4.65, 4.39 y 9.06 Hz) .

Ejemplo 15: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-4-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Masa (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.

Ejemplo 16: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-6-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Masa (m/z): 419 (M+H)+, 421 (M+H)+.

Ejemplo 17: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-lH-indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó 52-486 el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1130, 1165, 1525, 2937, 3412; Masa (m/z): 398.4 (M-H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.35-1.45 (2H, m) , 1.86-1.89 (2H, m) , 2.08- 2.14 (2H, m) , 2.31 (3H,s), 2.75-2.78 (2H, d, J = 11.36 Hz), 3.15-3.2 (1H, m) , 3.8 (3H, s) , 4.2- 4.22 (1H, d, J = 7.92 Hz), 6.61-6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65-6.68 (1H, d, J = 8.48 Hz) , 6.86-6.87 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.18-7.22 (2H, m) , 7.26-7.28 (1H, m) , 7.5-7.53 (2H, m) , 8.01-8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz).

Ejemplo 18: 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-metoxi indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Crn-1) : 1148, 1169, 1521, 2941, 3400; Masa (m/z): 430.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.37-1.46 (2H, m) , 1.86-1.9 (2H, m) , 2.1- 2.16 (2H, m) , 2.33 (3H, s), 2.782 - 2.811 (2H, m) , 3.152 - 3.171 (1H, m) , 3.808 - 3.815 (6H, d) , 4.2-4.22 (1H, d, J = 7.91 Hz), 6.54-6.55 (1H, d, J = 3.62 Hz), 6.65-6.67 (1H, d, J = 8.47 Hz) , 6.82-6.83 (1H, d, J = 2.22 Hz) , 6.88-6.91 (1H, dd, J = 2.48 y 9.02 Hz), 6.95-6.96 (1H, d, J = 2.25 Hz) , 7.15-7.18 (1H, dd, J = 2.25 y 8.42 Hz) , 7.47-7.48 (1H, d, J = 3.59 Hz), 7.9- 7.92 (1H, d, J = 8.96 Hz). 52-486 Ejemplo 19: 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-isopropoxi indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1147, 1454, 1519, 2937, 3403; Masa (m/z): 457.8 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.31-1.32 (d, 6H, J = 6.08 Hz) , 1.39-1.44 (2H, m) , 1.86-1.89 (2H, m) , 2.08-2.14 (2H, m) , 2.31 (3H, s), 2.76-2.79 (2H, m) , 3.15-3.17 (1H, m) , 3.81 (3H, s), 4.2-4.22 (1H, d J = 7.84 Hz), 4.47-4.53 (q, 1H) , 6.52-6.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65-6.67 (1H, d, J = 8.52 Hz) , 6.83-6.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.86-6.89 (1H, dd, J = 2.44 y 8.98 Hz) , 6.95-6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.18 (1H, dd, J = 2.24 y 8.4 Hz), 7.46-7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.88-7.9 (1H, d, J = 9.0 Hz) .

Ejemplo 20: 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-bromoindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. XH-NMR (d, ppm): 1.39-1.45 (2H, m) , 1.84-1.88 (2H, m) , 2.07-2.13 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m) , 3.13-3.15 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.24-4.26 (1H, d, J = 7.88 Hz), 6.55-6.55 (1H, d, J = 3.76 Hz) , 6.66-6.68 (1H, d, J = 8.44 Hz), 6.79-6.8 (1H, d, J = 2.24 Hz), 52-486 7.16-7.19 (1H, dd, J = 2.28 y 8.4 Hz), 7.36-7.39 (1H, dd, J = 1.92 y 8.8 Hz) , 7.52-7.53 (1H, d, J = 3.68 Hz) , 7.64-7.64 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.89-7.92 (1H, d, J = 8.84 Hz).

Ejemplo 21 : 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1129, 1166, 1519, 2940, 3418; Masa (m/z): 434.4 (M+H)+, 436.4 (M+2)+; 1H- NMR (d, ppm): 1.38-1.44 (2H, m) , 1.85-1.89 (2H, d) , 2.09- 2.15 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.79-2.81 (2H, m) , 3.09-3.20 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 4.23-4.25 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.55-6.56 (1H, m) , 6.67-6.69 (1H, d, J = 8.48 Hz), 6.8-6.81 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.16-7.19 (1H, dd, J = 2.4,2.32 y 8.48 Hz), 7.23-7.26 (1H, m) , 7.48- 7.49 (1H, d, J = 2.04 Hz), 7.5-7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.94-7.96 (1H, d, J = 8.92 Hz) .

Ejemplo 22: 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-fluoroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1147, 1167, 1518, 2942, 3395; Masa (m/z): 418.5 (M+H)+, XH-NMR (d, ppm): 52-486 1.37-1.47 (2H, m) , 1.86-1.9 (2H, m) , 2.09- 2.14 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.77-2.8 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.15-3.17 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 4.23-4.25 (1H, d, J = 7.84 Hz) , 6.57-6.58 (1H, d, J = 3.56 Hz), 6.67-6.69 (1H, d, J = 8.48 Hz) , 6.82-6.82 (1H, d, J = 2.28 Hz), 6.99-7.05 (1H, m) , 7.15-7.19 (2H, m) , 7.56-7.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.94-7.96 (1H, m) .

Ejemplo 23: 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-4-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1132, 1162, 1519, 2936, 3421; Masa (m/z): 434.3 (M+H)+, 436.3 (M+2)+; 1H-NMR (d, ppm): 1.37-1.47 (2H, m) , 1.87-1.91 (2H, m) , 2.09-2.17 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.77-2.8 (2H, d, ) , 3.13-3.2 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 4.24-4.26 (1H, d, J = 7.84 Hz), 6.67-6.69 (1H, d, J = 8.44 Hz), 6.74-6.75 (1H, d, J = 3.92 Hz), 6.83-6.84 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.18-7.22 (3H, m) , 7.58-7.59 (1H, d, J - 3.76 Hz) , 7.9-7.94 (1H, m) .

Ejemplo 24: 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-6-cloroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1135, 1268, 52-486 1520, 2937, 3423; Masa (m/z): 434.5, 436.5 (M+H)+; ^-NMR (d, ppm): 1.4-1.49 (2H, m) , 1.91-1.95 (2H, m) , 2.14-2.19 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.78-2.81 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.17-3.21 (1H, m) , 3.83 (3H, s), 4.25-4.27 (1H, d, J = 7.72 Hz) , 6.58-6.59 (1H, d, J = 3.56 Hz), 6.66-6.71 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.9-6.9 (1H, d, J = 2.28 Hz) , 7.17-7.2 (2H, m) , 7.41-7.43 (1H, d, J = 8.36 Hz) , 7.51- 7.52 (1H, d, J = 3.64 Hz), 8.05-8.06 (1H, d, J = 1.56 Hz).

Ejemplo 25: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-fluoro] bencensulfonilindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Espectro IR (Cm"1) : 1130, 1375, 1522, 2939, 3404; Masa (m/z): 388.3 (M+H)+; XH-NMR (d, ppm): 1.4-1.47 (2H, m) , 1.85-1.9 (2H, m) , 2.1- 2.15 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.77-2.79 (2H, m) , 3.13-3.22 (1H, m) , 3.92-3.95 (1H, m) , 6.65- 6.66 (1H, m) , 6.92-6.94 (1H, d, J = 8.4), 6.95-6.97 (1H, d, 8.44), 7.0-7.3 (1H, dd, J = 2.28 y 7.74 Hz), 7.09-7.13 (1H, m) , 7.21-7.5 (1H, td) , 7.27-7.33 (1H, td, J = 0.64 y 7.36), 7.5- 7.51 (1H, d, J = 3.68), 7.52-7.55 (1H, d, 9.6), 7.99-8.22 (1H, dd, J = 0.6 y 7.36). 52-486 Ejemplo 26: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromoindol Para obtener este derivado, el l-[3-(l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonilindol se sometió a bromación conforme a los métodos reportados en la literatura. Masa (m/z): 449 (M+H)+, 451 (M+H)+.

Ejemplo 27 : 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-3-bromoindol Para obtener este derivado, el l-[3-(l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonilindol se sometió a bromación conforme a los métodos reportados en la literatura. Masa (m/z): 479 (M+H)+, 481 (M+H)+.

Ejemplo 28: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromo-5-fluoroindol Para obtener este derivado, el l-[3-(l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-flúoroindol se sometió a bromación conforme a los métodos reportados en la literatura. Masa (m/z): 467 (M+H)+, 469 (M+H)+.

Ejemplo 29: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromo-4-cloroindol Para obtener este derivado, el l-[3-(l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-4-cloroindol se 52-486 sometió a bromación conforme a los métodos reportados en la literatura. Masa (m/z): 484 (M+H)+, 486 (M+H)+.

Ejemplo 30: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonilindol Este derivado se preparó con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y utilizando la materia prima modificada, 1- [3-metilamino] bencensulfonilindol, y algunas variaciones no críticas. Masa (m/z) : 384 (M+H)+.

Ejemplo 31: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonil-5-metoxi-indol Este derivado se preparó con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y utilizando la materia prima modificada, 1- [3-metilamino] bencensulfonil-5-metoxi indol, y algunas variaciones no críticas. Masa (m/z) : 414 (M+H)+.

Ejemplo 32: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonil-5- luoroindol . Este derivado se preparó con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 1 y utilizando la materia prima modificada, 1- [3-metilamino] bencensulfonil-5- 52-486 fluoroindol, y algunas variaciones no críticas. Masa (m/z) : 402 (M+H)+.

Ejemplo 33: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) acetamido] bencensulfonil-5-fluoroindol El 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-fluoroindol se acetiló con cloruro de acetilo y diclorometano conforme a los métodos reportados en la literatura. Masa (m/z): 430 (M+H)+.

Ejemplo 34: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) acetamido] bencensulfonilindol El 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonilindol se sometió a acilación reductiva con cloruro de acetilo conforme al procedimiento del Ejemplo 33 y el mismo se sometió a reducción in si tu con borohidruro de sodio en ácido acético. Masa (m/z): 412 (M+H)+.

Ejemplo 35: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)etilamino] bencensulfonil-5-fluoroindol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 34 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado mencionado. Masa (m/z): 416 (M+H)+. 52-486 Ejemplo 36: Sal clorhidrato de 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino]bencensulfonil-5-fluoroindol El 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-fluoroindol (Ejemplo 6, 100 mg) se disolvió en una cantidad mínima de isopropilamina (IPA) y la solución se enfrió. La solución saturada de ácido clorhídrico (13.5%) en IPA se adicionó lentamente a esta solución fría y se mantuvo en agitación. Se separó la sal blanca cristalina, la cual se filtró y se lavó con IPA fría.

Ejemplo 37: Sal clorhidrato de 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi]bencensulfonil-lH-indol Con un procedimiento similar al de la preparación del Ejemplo 36, se preparó esta sal del compuesto del Ejemplo 17.

Ejemplo 38 : Medición de la ingesta de alimentos (modelo conductual) Se utilizaron ratas macho Wistar (120-140 g) adquiridas en el Instituto Nacional de Nutrición, Hyderabad, India (N.I.N. o National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) . El efecto crónico de los compuestos de fórmula general (I) sobre la ingesta de alimento en ratas 52-486 bien alimentadas, se determinó de la forma que se describe a continuación. Las ratas se alojaron en sus jaulas individuales durante 28 días. Durante este periodo, se les administró por vía oral o i.p. (intraperitoneal) una composición que contenía un compuesto de fórmula (1) o una composición correspondiente (vehículo) sin el compuesto (grupo de control), una vez a día. Las ratas tuvieron acceso libre al alimento y al agua. En los días 0, 1°, 7o, 14°, 21° y 28°, se le dejaron a los animales cantidades de comida pesados previamente. La ingesta de alimento y el aumento de peso se midieron según la rutina. En la literatura también se expone un método de ingestión de alimento (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, y Turnball et . Al., Diabetes, Vol. 51, August, 2002, y algunas modificaciones internas) . Las respectivas partes de las descripciones se consideran parte de la presente, como referencia y forman parte de la exposición. Algunos compuestos representativos mostraron una disminución estadísticamente significativa en la ingesta de alimento, cuando se llevó a cabo en la forma mencionada y en dosis de 10 mg/kg o 30 mg/kg o ambas. 52-486 Ejemplo 39: Tableta que contiene un compuesto de fórmula (I) Los ingredientes se combinan y se someten a granulación con un solvente como el metanol. Luego, la formulación se seca y se preparan en forma de tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) utilizando una máquina tableteadora apropiada.

Ejemplo 40 : Composición para administración oral Los ingredientes se mezclan y se suministran en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula sería casi la dosis diaria total. 52-486 Ejemplo 41: Formulación liquida oral Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ejemplo 42 : Formulación parenteral El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua inyectable. Luego, para hacer la solución isotónica se añade una cantidad suficiente de cloruro de sodio, mientras se mantiene agitación. La solución se afora con el resto del agua inyectable, se filtra a través de una membrana filtrante de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles . 52-486 Ejemplo 43: Formulación para supositorios Los ingredientes se funden juntos, se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moldes que se llenan con un peso total de 2.5 g.

Ejemplo 44: Formulación tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60 °C aproximadamente y se mantienen en agitación. Luego, se adiciona una cantidad suficiente de agua a 60 °C aproximadamente mientras se mantiene agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, después se añade agua c.b.p 100 g aproximadamente. 52-486 Ejemplo 45: Modelo de labor de reconocimiento de un objeto Las propiedades de los compuestos de esta invención por las cuales aumentan la cognición, se evaluaron utilizando un modelo animal de cognición: el modelo de tarea de reconocimiento de un objeto. Se utilizaron como animales experimentales ratas macho Wistar (230 - 280 g) adquiridas en el N.I.N.

(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) . Se alojaron cuatro animales en cada jaula. Un día antes, los animales se mantuvieron privados de 20% de alimento, tuvieron acceso libre al agua en todo el experimento y se mantuvo un ciclo de 12 h luz/oscuridad. También, las ratas se habituaron a arenas individuales durante 1 hora en ausencia de objetos. Un grupo de 12 ratas recibieron vehículo (1 mL/kg) por vía oral y otro grupo de animales recibieron el compuesto de fórmula (I) por vía oral o i.p., una hora antes de la prueba familiar (TI) y de elección (T2). El experimento se llevó a cabo en un campo abierto de 50 x 50 x 50 cm hecho de acrílico. En la fase de familiarización, (TI), las ratas se colocaron individualmente en el campo abierto durante 3 min, en el cual dos objetos idénticos (botellas de plástico, 12.5 cm de alto x 5.5 cm de diámetro) cubiertos con cinta adhesiva amarilla (al y a2) se colocaron en dos esquinas adyacentes, a 10 cm de las 52-486 paredes. Después de 24 horas de la prueba (TI) para memoria a largo plazo, las mismas ratas se colocaron en la misma arena en la que estaban en la prueba TI. A las ratas de la fase de elección (T2) se les dejó explorar el campo abierto durante 3 min en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto nuevo (b) (botella de vidrio de color ámbar, 12 cm de altura y 5 cm de diámetro) . Los objetos familiares tenían texturas similares, colores y tamaños. Durante las pruebas TI y T2, la exploración de cada objeto (definida como olfateo, lamido, masticación o movimiento de los bigotes mientras dirigían la nariz hacia el objeto a una distancia menor de 1 cm) se registró por separado con cronómetro. Sentarse en un objeto no se consideró como actividad exploratoria, sin embargo, rara vez se observó. TI es el tiempo total utilizado para explorar los objetos familiares (al + a2). T2 es el tiempo total utilizado para explorar el objeto familiar y el objeto nuevo (a3 +b) . La prueba de reconocimiento del objeto se hizo conforme a lo descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of emory in rats- Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59. Algunos compuestos representativos mostraron efectos positivos que indicaron, por ejemplo, un aumento en el reconocimiento del objeto nuevo; más tiempo de 52-486 exploración del objeto nuevo e índice más alto de discriminación. Los datos para uno de los compuestos, el del Ejemplo 6, se representan en la Figura 1.

Ejemplo 34 : Inducción de masticación/bostezo/estiramiento por antagonistas de 5HT6R Se utilizaron ratas macho Wistar con un peso de 200-250 g. A las ratas se les administraron inyecciones de vehículo y se colocaron en cámaras transparentes individuales durante 1 h cada día durante 2 días antes del día de la prueba para habituarlas a las cámaras de observación y al procedimiento de prueba. El día de la prueba, las ratas se colocaron en las cámaras de observación inmediatamente después de administrarles el medicamento y se observaron en forma continua para detectar conductas de bostezos, estiramiento y masticación de 60 a 90 min después de las inyecciones de medicamento o vehículo. 60 minutos antes de la administración del medicamento a todos los animales se les administró fisostigmina, 0.1 mg/kg i.p. Se registró el número promedio de bostezos, estiramientos y movimientos de masticación en vacío durante 30 min de observación. Los ejemplos representativos como el Ejemplo 1, Ejemplo 6 y Ejemplo 17 demostraron un aumento de 40-60% en conductas de estiramiento, bostezo y masticación en 52-486 comparación con los grupos tratados con vehículo, a 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg.

REFERENCIAS : 1. King M. V., Sleight A., J. , Woolley M. L., and et. Al. Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. 2. Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J. , British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542.

Ejemplo 35: Laberinto de agua El aparato de laberinto de agua consistía en una pileta circular (1.8 m de diámetro, 0.6 m de altura) construida en Perspex (TSE systems, Alemania) que contenía agua (24 ± 2°C) y colocada debajo de una cámara de video con gran angular para seguir al animal. La plataforma de Perspex de 10 cm2, que estaba a 1 cm por debajo de la superficie del agua, se colocó en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, lo cual fue constante para todas las ratas. El Perspex negro utilizado en la construcción del laberinto y la plataforma no tenía claves intralabepnto que guiaran a una conducta de escape. Por el contrario, el cuarto de entrenamiento ofrecía intensas claves visuales extralaberinto para ayudar a la formación del mapa espacial necesario para el aprendizaje de escape. 52-486 Se empleó un sistema de rastreo automatizado, [Videomot 2 (5.51), TSE Systems, Alemania]. Este programa analiza imágenes de video adquiridas mediante la cámara digital y un teclado de adquisición de imágenes que determinó la longitud de la trayectoria, la velocidad de nado y el número de entradas y duración del tiempo de nado empleado en cada cuadrante del laberinto de agua.

REFERENCIAS : 1. Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791. 2. Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A. , et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.

Ejemplo 35: Aparato de evitación pasiva Los animales se entrenaron en un paradigma de evitación pasiva en una prueba simple, por pasos, con luz-oscuridad. El aparato de entrenamiento consistía de una cámara de 300 mm de longitud, 260 mm de ancho y 270 mm de altura, construida conforme a un diseño establecido. El frente y la parte superior eran transparentes, lo cual permitió al experimentador observar la conducta del animal dentro del aparato. La cámara se dividió en dos 52-486 compartimientos, separados por un postigo central que tenía una pequeña abertura de 50 mm de ancho y 75 mm de alto cerrada al frente de la cámara. El más pequeño de los compartimientos medía 9 mm de ancho y contenía una fuente de iluminación de baja potencia (6V). El compartimiento más grande que medía 210 mm de ancho no estaba iluminado. El piso de este compartimiento oscuro consistía de una rejilla formada con 16 barras horizontales de acero inoxidable que tenían 5 mm de diámetro y separadas entre sí por 12.5 mm. Un generador de corriente suministró 0.75 mA al piso de rejilla, que se activó una vez cada 0.5 seg a través de las 16 barras. Se calculó un intervalo de resistencia de 40 a 60 microohms para un grupo de ratas de control y el aparato se calibró en consecuencia. Un circuito electrónico que detectaba la resistencia del animal garantizó un suministro exacto de corriente por variación automática del voltaje con el cambio de resistencia.

Procedimiento experimental Éste se llevó a cabo tal como se describió previamente (Fox et al., 1995). Se utilizaron ratas adultas Wistar con un peso de 200 a 230 g. Los animales se llevaron al laboratorio 1 h antes del experimento. El día del entrenamiento, los animales se colocaron de cara a la parte posterior del compartimiento iluminado del aparato. El 52-486 temporizador comenzó a funcionar una vez que el animal se volteó completamente de cara hacia el frente de la cámara. Se registró el tiempo de latencia para entrar a la cámara oscura (por lo general <20 seg) y cuando ya había entrado por completo al compartimiento oscuro se aplicó en la pata del animal una descarga inevitable de 0.75 mA durante 3 seg. Luego, los animales se regresaron a sus jaulas. Entre cada sesión de entrenamiento, los dos compartimientos de la cámara se limpiaron para eliminar cualquier clave olfativa que los confundiera. El recuerdo de este estímulo inhibitorio se evaluó a las 24 h, 72 h y el día 7 después del entrenamiento, regresando a la cámara iluminada y registrando el tiempo de latencia para entrar a la cámara oscura, se empleó un criterio de tiempo de 300 seg. Algunos de los compuestos mostraron un significativo aumento del tiempo de latencia para llegar a la zona oscura, a una dosis oral de 10 mg/kg. Los datos representativos para el Ejemplo 6 se muestran en la Figura 2 en forma gráfica. Los datos que se muestran en la Figura 2 demuestran que los compuestos de la presente invención mejoran la cognición y más específicamente, la consolidación de la memoria, en el modelo de interrupción inducida por tiempo. 52-486 REFERENCIA: 1. Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for Neuroscience, 2004. 2. Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J. , Regan C. M., Journal of Neurochem stry, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Ejemplo 46: Ensayo de unión por tamizaje Nova para el receptor 5-HTg humano Los compuestos con datos farmacológicos se pueden probar conforme a los siguientes procedimientos.

Materiales y métodos : Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células HEK293 Radioligando: [3H]LSD (60-80 Ci/m ol) Concentración final del ligando - [1.5 nM] Determinante inespecífica : Mesilato de metiotepina - [0.1 µM] Compuesto de referencia: Mesilato de metiotepina Control positivo: Mesilato de metiotepina Condiciones de incubación: Las reacciones se llevaron a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contenía MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37°C. La 52-486 reacción se terminó por filtración a vacío rápida en filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radioactividad que quedó en los filtros y se comparó con los valores de control para comprobar cualquier interacción de los compuestos de prueba con el punto de unión a 5HT6 de la serotonina clonada.

Literatura de referencia: Monsma F.J.J., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993). 52-486 Ejemplo 47: Ensayo cAMP La propiedad antagonista de los compuestos en los receptores 5-HT6 humanos, se determinó analizando su efecto en la acumulación de cAMP en células HEK293 establemente transfectadas. La unión de un agonista al receptor 5-HT6 humano dará lugar a un aumento en la actividad de la adenil ciclasa. Un compuesto que sea agonista mostrará un aumento en la producción de cAMP y un compuesto que sea antagonista bloqueará el efecto agonista. Los receptores 5-HTß humanos se clonaron y se expresaron establemente en células HEK293. Estas células se depositaron en placas de 6 pozos en un medio DMEM/F12 con suero fetal de bovino al 10% (FCS) y 500 ug/mL de G418 y se incubaron a 37 °C en un incubador con C02. Las células se dejaron en crecimiento aproximadamente a 70% de confluencia antes del comienzo del experimento. El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó y las células se lavaron una vez con medio libre de suero (SFM) . Se le adicionaron dos mL de medio SFM+IBMX y se incubaron a 37 °C durante 10 minutos. El medio se eliminó y se adicionó en los pozos apropiados un medio SFM+IBMX recién preparado que contenía varios compuestos y 1 uM de serotonina (como antagonista) y se incubaron durante 30 minutos. Después de la incubación, se eliminó el medio y las células se lavaron una vez con 1 mL de PBS (solución 52-486 salina amortiguada de fosfato) . Cada pozo se trató con 1 mL de etanol al 95% frío y EDTA 5 mM (2:1) a 4°C durante 1 hora. Las células se rasparon y se transfirieron a tubos Eppendorf. Los tubos se centrifugaron durante 5 min a 4°C y los sobrenadantes se almacenaron a 4°C hasta el momento del análisis . El contenido de cAMP se determinó por IAE (inmunoanálisis enzimático) utilizando el estuche Amersham Biotrak cAMP EIA (Amersham RPN 225) . El procedimiento se llevó a cabo conforme a las indicaciones del estuche. En resumen, el cAMP se determinó por la competencia entre el cAMP sin marcar o etiquetar y una cantidad fija de cAMP marcado con peroxidasa por los puntos de unión en un anticuerpo anti-cAMP. El anticuerpo se inmovilizó en pocilios de microvaloración de poliestireno recubiertos previamente con un segundo anticuerpo. La reacción se inició al adicionar 50 uL de cAMP marcado con peroxidasa a la muestra (100 uL) preincubada con el antisuero (100 uL) durante 2 horas a 4°C. Después de 1 hora de incubación a 4°C, el ligando sin unir se separó mediante un procedimiento de lavado simple. Luego, se adicionó un sustrato de enzima, la trimetilbencidina (1) y se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 uL de ácido sulfúrico 1.0 M y el color resultante se leyó en un espectrofotómetro de 52-486 placas de microvaloración a 450 nM a los 30 minutos. En el ensayo de adenilil ciclasa funcional, se encontró que algunos de los compuestos de esta invención son antagonistas competitivos con buena selectividad respecto a varios receptores que incluyen otros receptores de serotonina como los receptores 5-HT?A y 5-HT7. 52-486

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : Un compuesto que tiene la Fórmula (I) Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : -Ar representa cualquier grupo seleccionado entre fenilo, naftilo o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales también puede estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y por los sustituyentes definidos como Ri; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C?~ C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; Ri y R de manera independiente representan una o varias sustituciones en el anillo benceno, e incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, (C1-C3) alquilo, halo(C?-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, halo (C1-C3) alcoxi, ciclo (C3- 52-486 C6) alquilo o ciclo (C3-C6) alcoxi; si R2 está presente, representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo, halo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi o halo (C1-C3) alcoxi; si R3 está presente, representa hidrógeno, (Ci- C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; R5 y R? representan hidrógeno o metilo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo, naftilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranoilo, benzotienilo o benzimidazolilo . 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri y R4 son hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, (C1-C3) alquilo, halo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, halo (C1-C3) alcoxi, alcoxi (C1-C3) alcoxi, hidroxi (C1-C3) alcoxi, ciclo (C3-C6) alquilo o ciclo (C3-Cß) alcoxi 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2, representa hidrógeno, (C1-C3) alquilo, halo(C?~ C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi o halo (C1-C3) alcoxi . 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 representa hidrógeno, (C1-C3) alquilo o halo(C?-C3) alquilo. 52-486 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R5 y Re representan hidrógeno. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo formado por: 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-lH-indol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-metoxi indol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-isopropoxi indol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-bromoindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil- 5-fluoroindol; 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-4-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-6-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonilindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-metoxi indol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] 52-486 bencensulfoni1-5-isopropoxi indol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-bromoindol ; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-cloroindol; 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-5-flúoroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfonil-4-cloroindol; 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metil] bencensulfoni1-6-cloroindol ; 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-1H-indol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-metoxi indol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-isopropoxi indol; 1- [ (3- ( l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-brornoindol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-cloroindol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-5-flúoroindol; 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-4-cloroindol; 52-486 1- [ (3- (l-metilpiperidin-4-il) amino) -4-metoxi] bencensulfonil-6-cloroindol ; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-fluoro] bencensulfonilindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil- 3-bromoindol ; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-3-brornoindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromo-5-fluoroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-3-bromo-4-cloroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonilindol; 1- [3- ( l-metilpiperidin-4-il) metilamino] bencensulfonil-5-metoxi-indol ; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il)metilamino] bencensulfonil-5-fluoroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) acetamido] bencensulfoni1-5-fluoroindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) acetamido] bencensulfonilindol; 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) etilamino] bencensulfoni1-5-fluoroindol; sal de clorhidrato de 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino] bencensulfonil-5-fluoroindol; sal de clorhidrato de 1- [3- (l-metilpiperidin-4-il) amino-4-metoxi] bencensulfonil-lH-indol; y un estereoisómero de los mismos; y una sal de los mismos. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : -Ar representa cualquier grupo seleccionado entre fenilo, naftilo o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales también puede estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y por los sustituyentes definidos como Ri; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C?~ C3) alquilo o halo (C?-C3) alquilo; Ri y R4 de manera independiente representan una o varias sustituciones en el anillo benceno, e incluyen un hidrógeno, halógeno, ciano, (C1-C3) alquilo, halo(C?-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, halo (C1-C3) alcoxi, ciclo (C3-C6) alquilo o ciclo (C3-C6) alcoxi; si R2 está presente, representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo, halo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi o halo (C1-C3) alcoxi; si R3 está presente, representa hidrógeno, (C?~ C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; R5 y Re representan hidrógeno o metilo; el proceso consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula (a) , en donde Ri, R y Ar son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un derivado de piperidona de fórmula (b) : Compuesto de fórmula (I) en donde, R5, Rß y R son tal como se definieron primero, llevando a cabo aminación reductiva con un agente reductor/ catalizador adecuado, en presencia de un solvente inerte y a temperatura ambiente, para obtener un compuesto de fórmula (I) . 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I). o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: -Ar representa cualquier grupo seleccionado entre fenilo, naftilo o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales también puede estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y por los sustituyentes definidos como Ri; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo (Ci- C3) alquilo o halo (C?~C3) alquilo; Ri y R4 de manera independiente representan una o varias sustituciones en el anillo benceno e incluyen 52-486 hidrógeno, halógeno, ciano, (C1-C3) alquilo, halo(C?~ C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, halo (C1-C3) alcoxi, ciclo (C3-C6) alquilo o ciclo (C3~C6) alcoxi; • si R2 está presente, representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo, halo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi o halo (C1-C3) alcoxi; si R3 está presente, representa hidrógeno, (C?~ C3) alquilo o halo (C1-C3) alquilo; R5 y Rß representan hidrógeno o metilo; el proceso consiste en llevar a cabo una sustitución nucleofílica en un compuesto de fórmula (a) , Ri, R4 y Ar son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un haluro de piperidinilo de fórmula (c) : Compuesto de fórmula (I) <a> (c) en donde R5, R6 y R son tal como se definieron primero; X representa un átomo de halógeno como flúor, cloro o yodo, y utilizando una base adecuada y un solvente inerte a una temperatura adecuada. 11. Un proceso según las reivindicaciones 9 ó 10, que opcionalmente incluye: 52-486 a. convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), b. eliminar cualquier grupo protector; o c. formar una sal, solvato o precursor del mismo, farmacéuticamente aceptables. 12. Un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con el receptor 5-HTg o en el que éste influye, en un paciente que lo necesite, el método consiste en proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 13. Un método según la reivindicación 12, en donde el trastorno es un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo o un trastorno neurodegenerativo. 14. Un método según la reivindicación 12, en donde el trastorno es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. 15. Un método según la reivindicación 12, en donde el trastorno es un trastorno por déficit de atención o un trastorno obsesivo-compulsivo. 16. Un método según la reivindicación 12, en donde el trastorno es accidente cerebrovascular o traumatismo craneoencefálico . 17. El método según la reivindicación 12, en 52-486 donde el trastorno es un trastorno de la alimentación u obesidad. 18. Una composición farmacéutica, que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 19. Un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, destinado a utilizarse como medicamento. 20. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso relacionado con el receptor 5-HTg o en el que éste influye. 21. Un método para analizar antagonistas y antagonistas con selectividad por el receptor 5-HTg, el método consiste en: administrar un compuesto según la reivindicación 1 y observar la respuesta de los animales; comparar las respuestas con los animales de control; y administrar otros compuestos de actividad desconocida a los animales experimentales. 52-486