MX2008001350A

MX2008001350A - Composiciones y metodos para emulsificar un perfluorocarbono con un agente tensioactivo portador de oxigeno.

Info

Publication number: MX2008001350A
Application number: MX2008001350A
Authority: MX
Inventors: Thomas C Drees
Original assignee: Thomas C Drees
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-09-09
Also published as: WO2007014328A3; JP2009502956A; BRPI0615985A2; CN101242808A; CA2616986A1; WO2007014328A2; US20070026024A1

Abstract

Una composición en emulsión de perfluorocarbono fisiológicamente aceptable que incluye perfluorodecalin y un agente tensioactivo fluorado portador de oxígeno que forma una emulsión estable en una fase acuosa continua. El agente tensioactivo fluorado portador de oxígeno puede fraccionarse para incrementar su compatibilidad fisiológica y puede incluir además un radical de ácido graso perfluorado para incrementar su capacidad portadora de oxígeno. La composición en emulsión de perfluorocarbono de la presente invención exhibe así estabilidad y eficiencia mejoradas, ampliando su aplicación y efectividad como un portador artificial de oxígeno.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EMULSIONAR UN PERFLUOROCARBURO CON UN AGENTE TENSOACTIVO PORTADOR DE OXÍGENO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a emulsiones de perfluorocarburo y más particularmente se refiere a composiciones y métodos para emulsionar un perfluorocarburo con un agente tensoactivo portador de oxigeno para producir un portador de oxigeno intravascular fisiológicamente aceptable . DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA La demanda de sangre se encuentra siempre en aumento en America como en todo el mundo, con las personas nacidas durante los 20 años después de la segunda guerra mundial (baby boomers) que se están aproximando a la edad de retiro y el conflicto en el extranjero que da como resultado inevitables victimas. Las victimas de accidentes y quemaduras, pacientes con cáncer y otros pacientes que se someten a cirugías y tratamientos médicos requieren también inmensas cantidades de sangre y hemodrivados sobre una base diaria. De hecho, uno de veinte americanos requerirá una transfusión sanguínea en algún momento de su vida. La increíble e incesante demanda de sangre, combinada con seria escasez en el suministro de sangre de donantes, ha hecho que el logro de un hemoderivado sintético fisiológicamente aceptable sea un apreciable objetivo de la investigación biomédica, especialmente en años recientes. Los perfluorocarburos son químicamente inertes, moléculas sintéticas que consisten principalmente de átomos de carbono y flúor que forman un líquido incoloro. Debido a su capacidad para disolver físicamente cantidades significativas de gases, incluyendo oxígeno y dióxido de carbono, los perfluorocarburos parecen un sustituto lógico para la sangre. Sin embargo, a pesar de tan favorables propiedades, los perfluorocarburos son hidrófobos y por lo tanto no miscibles con agua. Por consiguiente, los perfluorocarburos deben emulsionarse antes del uso intravenoso. Durante la Guerra de Vietnam, los militares buscaron con afán el desarrollo de un sustituto sanguíneo a base de hemoglobina para utilizarse en el campo de batalla. Durante este mismo periodo de tiempo, el Dr. Leland Clark del Hospital Para Niños de Cincinnati fue el primero en experimentar con perfluorocarburos como un hemoderivado sintético alternativo. Aunque la milicia no fue inmediatamente exitosa en desarrollar un sustituto sanguíneo a base de hemoglobina clínicamente aceptable, el trabajo inicial del Dr. Clark, Robert Geyer, Henry Sloviter y otros condujo a la producción de Fluosol DA por la Corporación de la Cruz Verde de Japón, un portador de oxígeno puramente sintético de primera generación que demostró ser una considerable promesa para el uso humano. Sin embargo, el Flusol DA, fue problemático en que la emulsión de perfluorocarburos en una fase acuosa fue inherentemente inestable, tanto termodinámica como cinéticamente. Esta inestabilidad requirió almacenamiento de la emulsión en estado congelado y requirió además un proceso laborioso y tardado para mezclar la emulsión con otras soluciones auxiliares inmediatamente antes de utilizarse. Además, el suficiente suministro e intercambio de oxigeno requirió mantener al paciente en 70-100% de oxigeno durante el tratamiento con Fluosol DA. Los portadores de oxigeno sintéticos de segunda generación han mejorado en Fluosol DA al utilizar moléculas de perfluorocarburo de cadena más pequeña para emulsionar más efectivamente los perfluorocarburos , permitiendo mediante esto mayores concentraciones de agente activo en la emulsión y asi mayor capacidad portadora de oxigeno. Las emulsiones de segunda generación son también más estables que el Fluosol DA, permitiendo el almacenamiento a 4° C durante varios meses sin degradación significativa de la actividad. A pesar de estas mejoras, la elaboración y estabilización de los portadores sintéticos de oxigeno permanecen siendo grandes desafios tecnológicos ya que solamente pequeñas gotas de aproximadamente 0.16 o menor de diámetro se toleran bien en los sistemas fisiológicos. Además, las emulsiones en base a perfluorocarburo son inmiscibles y por lo tanto inherentemente inestables en agua. Los agentes emulsionantes conocidos tales como fosfolipidos de yema de huevo y lecitina también incluyen componentes extraños que amenazan la estabilidad de un producto final útil como un portador de oxigeno intravenoso. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad por composiciones y métodos para emulsionar un perfluorocarburo con un agente tensoactivo que contiene oxigeno para producir un portador artificial de oxigeno fisiológicamente aceptable. Benéficamente, tales composiciones y métodos producirían una fina emulsión de perfluorocarburo que tiene un diámetro de partícula pequeño, afinidad incrementada entre los perfluorocarburos y ambas fases de agua y de perfluorocarburo de la emulsión y capacidad portadora de oxígeno incrementada. Tales composiciones y métodos se describen y reivindican en la presente . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se ha desarrollado en respuesta al presente estado de la técnica y en particular, en respuesta a los problemas y necesidades en la técnica que no han sido todavía resueltos completamente mediante las composiciones y métodos actualmente disponibles para emulsionar un perfluorocarburo con un agente tensoactivo para producir un portador artificial de oxigeno fisiológicamente aceptable. De acuerdo con lo anterior, se ha desarrollado la presente invención para proporcionar composiciones y métodos para emulsionar un perfluorocarburo con un agente tensoactivo portador de oxigeno que supera muchas o todas de las desventajas anteriormente tratadas en la técnica. La composición en emulsión de perfluorocarburo de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención incluye perfluorodecalin y un agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno que forma una emulsión estable del perfluorodecalin en una fase acuosa continua. El perfluorodecalin puede proporcionarse en una cantidad entre aproximadamente cinco y aproximadamente ochenta y cinco por ciento por peso de la composición, mientras el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno puede proporcionarse en una cantidad entre aproximadamente cinco y aproximadamente cincuenta por ciento por peso de la composición. El agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno puede incluir un ácido graso que tiene entre seis y doce átomos de carbono y en algunas modalidades puede perfluorarse para incrementar su capacidad portadora de oxigeno. En una modalidad, la composición en emulsión de perfluorocarburo incluye lecitina de soya como el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno. En otras modalidades, el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno puede incluir una de fosfatidil colina, fosfatidil inositol y fosfatidiletanolamina, donde cada uno de los anteriores se deriva de la lecitina de soya. Un método para elaborar la composición en emulsión de perfluorocarburo puede incluir proporcionar lecitina de soya, sustituyendo en la lecitina de soya un radical de ácido graso y fluorando el radical de ácido graso para producir- un agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno. El método puede incluir entonces, emulsionar, dentro de una fase acuosa continua, el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno y el perfluorodecalin para producir un portador artificial de oxigeno fisiológicamente aceptable. En una modalidad, el radical de ácido graso sustituido en la lecitina de soya puede incluir una cadena de carbono que tiene entre aproximadamente doce y aproximadamente veintidós átomos de carbono. En algunas modalidades, el radical de ácido graso puede ser perfluorado para incrementar su capacidad portadora de oxigeno. La referencia a través de toda esta especificación a las características, ventajas o el lenguaje similar, no implica que todas las características y ventajas que pueden realizarse con la presente invención deban ser o estar en cualquier modalidad de la invención. Más bien, el lenguaje que se refiere a las características y ventajas debe entenderse que significa que la peculiaridad, ventaja, o característica específica descrita en relación con una modalidad se incluye en al menos una modalidad de la presente invención. De este modo, la exposición de las características y ventajas y el lenguaje similar, a través de toda esta especificación puede, pero no necesariamente, referirse a la misma modalidad. Además, las peculiaridades, ventajas, y características descritas de la invención pueden combinarse en cualquier manera adecuada en una o más modalidades. Un experto en la técnica relevante reconocerá que la invención puede practicarse sin una o más de las características o ventajas específicas de una modalidad particular. En otros casos, las características y ventajas adicionales pueden reconocerse en ciertas modalidades que pueden no estar presentes en todas las modalidades de la invención. Estas características y ventajas de la presente invención serán más completamente aparentes a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones anexas o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención como se establece de aquí en adelante. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La referencia a través de toda ésta especificación a "una modalidad", "la modalidad" o lenguaje similar se refiere a que la peculiaridad, estructura o característica particular descrita en relación con la modalidad se incluye en al menos una modalidad de la presente invención. Asi, la aparición de las frases "en una modalidad", "en la modalidad" y lenguaje similar a través de toda esta especificación puede, pero no necesariamente, referirse todo a la misma modalidad . Además, las peculiaridades, estructuras, o características descritas de la invención pueden combinase de cualquier manera adecuada en una o más modalidades. En la siguiente descripción, se describen numerosos detalles específicos para proporcionar un entendimiento completo de las modalidades de la presente invención. Sin embargo, un experto en la técnica relevante reconocerá, que la invención puede practicarse sin uno o más de los detalles específicos, o con otros métodos, componentes, materiales, y así sucesivamente. En otros casos, las estructuras, materiales, u operaciones muy conocidos no se muestran o describen en detalle para evitar oscurecer aspectos de la invención. Como se usa en esta especificación, el término "perfluorocarburo" se refiere a un compuesto de carbono-fluoro caracterizado por una alta capacidad disolvente de gas, baja viscosidad e inertidad química y biológica. El término "perfluorado" se refiere a una estructura orgánica en donde cada uno de los átomos de hidrogeno asociados con un átomo de carbono se remplaza por flúor.

La presente invención incluye composiciones y métodos para emulsionar un perfluorocarburo con un agente tensoactivo portador de oxigeno para producir un portador sintético de oxigeno que cumple los criterios para utilizarse en sistemas fisiológicos. Específicamente, un portador sintético de oxígeno producido de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención puede formar una emulsión fina estable que no es tóxica, no mutagénica y compatible con la sangre y células endoteliales , que tienen actividad farmacológica, fisiológica y bioquímica insignificantes y que se excretan sin cambios o forman metabolitos inofensivos en sistemas fisiológicos. Las indicaciones para composiciones y métodos de acuerdo con la presente invención pueden incluir pérdida sanguínea quirúrgica aguda, angioplastía de alto riesgo, conservación del páncreas, transporte de tejido de transplante, incluyendo célula de isletas , viabilidad de células de isletas/ transplante de pre-células de isletas para diabetes mellitus, aumento en la radiosensibilidad tumoral, cirugía retinal, infarto agudo al miocardio, ataque isquémico agudo, diversos síndromes de insuficiencia cardiocirculatoria y/o algunas otras indicaciones conocidas para los expertos en la técnica. En realidad, además de utilizarse en sistemas fisiológicos como un sustituto sanguíneo, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser particularmente ventajosas para conservar el tejido de transplante durante la transportación. Los transplantes de isletas, por ejemplo, tienen el potencial para normalizar los niveles de azúcar en la sangre y evitar las complicaciones asociadas con la diabetes mellitus. Sin embargo la naturaleza frágil de las células de isletas, significa que una porción significativa de ellas son propensas a morir durante la recolección, almacenamiento, transporte, y el transplante subsecuente. Por consiguiente, los métodos de conservación y recuperación de isletas que tienen alta producción de isletas son críticos para el éxito final de un procedimiento de un transplante de isleta. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse como una solución conservadora para preservar una sola capa de células de isleta almacenada y así mejorar la producción de isletas mediante minimizando la reducción de oxígeno. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden incluir un perfluorocarburo que comprende el componente farmacéutico activo. En algunas modalidades, por ejemplo, el perfluorocarburo puede comprender un ciclohidrocarburo perfluorado. En una modalidad, el perfluorocarburo incluye al menos uno de los isómeros cis y trans de perfluorodecalin, una molécula inorgánica, bien caracterizada que tiene la formula empírica de Cío F18 y un peso molecular de 462.08. El perfluorodecalin, también conocido como octadecafluorodecahidronaftaleno, perflunafeno y/o perfluorodecahidronaftaleno, tiene un punto de ebullición de 142° C, un punto de fusión de -10 a 142° C, un punto de inflamación de 40°C, y una densidad de masa de 1.917 Kg./l a 25 °C. Aunque el perfluorodecalin no es soluble en agua, las modalidades de la presente invención que utilizan perfluorodecalin como el componente farmacéutico activo puede evidenciar baja viscosidad y tamaño de partícula pequeño, facilitando mediante esto una emulsión fina, estable que parece a simple vista, ser una solución físicamente homogénea., El perfluorodecalin u otro perfluorocarburo puede purificarse para uso médico. En algunas modalidades, el perfluorodecalin puede comprender entre aproximadamente cinco y ochenta y cinco por ciento (5-85%) de la emulsión por peso de la composición. En otras modalidades, la composición puede incluir además un segundo componente farmacéutico activo tal como, por ejemplo, un segundo, ciclohidrocarburo perfluorado en donde el segundo ciclohidrocarburo perfluorado se encuentra presente también en una cantidad entre aproximadamente cinco y ochenta y cinco por ciento (5-85%) por peso de la composición. En aún otras modalidades, el perfluorodecalin u otro componente farmacéutico activo primario puede sustituirse completamente o en parte por un agente tensoactivo portador de oxígeno perfluorado o altamente fluorado, como se describe en más detalle abajo. En realidad, en ciertas modalidades, la composición puede incluir un agente tensoactivo que tiene un contenido de flúor significativo y propiedades de dispersibilidad en agua que pueden purificarse para uso medico. En algunas modalidades, el agente tensoactivo puede exhibir una alta capacidad portadora de oxigeno suficiente para permitir su función dual como un agente tensoactivo asi como el componente farmacéutico activo. El agente tensoactivo puede prepararse a partir de materiales precursores que se presentan de manera natural tales como lecitina, a partir de una contraparte sintetizada de materiales derivados de lecitina, o a partir de cualquier otro material conocido por los expertos en la técnica. En una modalidad, el agente tensoactivo comprende lecitina de soya, tal como Phospholipon 90® G. La lecitina de soya es una mezcla compleja de fosfolipidos , glicolipidos , triglicéridos , esteróles, y pequeñas cantidades de ácidos grasos, carbohidratos, y esfingolipidos . Los componentes fosfolipidos primarios de lecitina de soya incluyen fosfatidil colina (13-18%), fosfatidiletanolamina (10-15%), fosfatidil inositol (10-15%), ácido fosfatidico (5-12%) . La lecitina que se presenta de manera natural, que incluye lecitina de soya, puede modificarse de su estado natural para reducir la presencia de aditivos espurios en la emulsión los cuales se encuentran contraindicados para el uso como portador sintético de oxigeno en sistemas fisiológicos. La cantidad de agente tensoactivo incluido en la composición puede variar de acuerdo a las concentraciones de los componentes farmacéuticos activos y dependiendo de las propiedades especificas de la emulsión buscada, aunque en la mayoría de los casos el agente tensoactivo puede comprender entre aproximadamente cinco y ochenta y cinco por ciento (5-85%) por peso de la composición. En algunas modalidades, el agente tensoactivo puede hacerse reaccionar para formar derivados que exhiban mayor compatibilidad con el agua y las fases de perfluorocarburo de la emulsión. En una modalidad, el agente tensoactivo incluye fracciones de lecitina modificadas para incrementar la afinidad con las fases de perfluorocarburo y /o de agua de la emulsión. Como se menciona en lo anterior con referencia particular a la lecitina de soya, las fracciones de lecitina pueden incluir, por ejemplo, fosfatidil colina, fosfatidiletanolamina, inositol, colina, cefalina, y/o otras fracciones de lecitina conocida por los expertos en la materia. Las fracciones de lecitina pueden modificarse mediante fluoración o al agregar radicales de éster altamente dispersibles en agua a la molécula base. En algunas modalidades, las fracciones de lecitina pueden comprender fosfatidil colina fluorada, éster de fosfatidiletanolamina, y/o mezclas de los mismos. En una modalidad, el agente tenso activo se prepara al esterificar la fracción de lecitina de la fosfatidil colina con un glicerilo de ácido graso fluorado. Específicamente, los radicales de ácido graso fluorado pueden sustituirse en la colina en los hidroxilos de glicerilo aunque dejando el radical de fosfatidilo. Alternativamente, los componentes de acido graso que se presentan de manera natural en la fosfatidil colina pueden esterificarse con un alcohol graso fluorado a los mismos esteres. En cualquier caso, el acido graso o el alcohol utilizado para la esterificación puede incluir entre aproximadamente seis y ocho átomos de carbono. Una reacción de esterificación de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención puede llevarse a cabo al preparar una primera solución que incluye aproximadamente diez por ciento (10%) por peso de un acido fluorado o perfluorado Cío, ue incluye aproximadamente noventa por ciento (90%) por peso de de un solvente perfluorado C2o para el acido, y que incluye aproximadamente 0.1 por ciento (0.1%) por peso de acido mineral tal como acido clorhídrico o sulfúrico. La primera solución puede prepararse al aplicar calor moderado de entre aproximadamente cincuenta y sesenta grados Centígrados (50-60°C) . Una segunda solución puede prepararse al saponificar fosfatidil colina a fosfatidil colina de glicerilo. La reacción de esterificación pueden entonces inducirse al agregar lentamente la segunda solución a la primera solución a entre aproximadamente cincuenta y sesenta grados Centígrados (50-60°C) para efectuar la esterificación . En otras modalidades, puede realizarse de manera similar un proceso de esterificación de alcohol, excepto que la etapa que requiere la eliminación de los grupos ácidos de la colina antes de la reacción con un alcohol graso fluorado puede omitirse. Una emulsión que incluye la fosfatidil colina de glicerilo esterificada con acido graso fluorado preparada en lo anterior, puede formarse al agregar una cantidad adecuada de agua para formar una emulsión. La cantidad de agua puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente cincuenta y setenta por ciento (50-70%) por peso de composición. Ciertas modalidades de la composición de acuerdo con la presente invención pueden incluir además ingredientes inactivos tal como anticoagulantes, conservadores, antioxidantes y/o cualquier otro ingrediente activo conocido por los expertos en la técnica para evitar la degradación de la composición a través del tiempo o para facilitar el uso efectivo de la composición en sistemas fisiológicos. En una modalidad, por ejemplo, la composición incluye los siguientes ingredientes activos e inactivos: La presente invención puede incorporarse en otras formas especificas sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas deben considerarse en todos los aspectos únicamente como ilustrativas y no restrictivas. El alcance de la invención, por lo tanto, se indica por las reivindicaciones anexas más que por la descripción anterior. Todos los cambios que caen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones deben abarcarse dentro de su alcance.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición en emulsión de perfluorocarburo en una fase acuosa continúa fisiológicamente aceptable, comprendiendo la composición: perfluorodecalin; y un agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno en una cantidad entre quince y cien por ciento por peso de la composición, formando el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno una emulsión estable del perflurodecalin en la fase acuosa continua.
2. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el perfluorodecalin se encuentra presente en una cantidad entre cinco y ochenta y cinco' "por ciento por peso de la composición.
3. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno se encuentra presente en una cantidad entre cincuenta y ochenta y cinco por ciento por peso de la composición.
4. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno comprende un ácido graso que tiene entre seis y doce átomos de carbono.
5. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxígeno es perfluorado.
6. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxígeno comprende lecitina de soya.
7. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxígeno comprende fosfatidil colina.
8. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxígeno comprende fosfatidil inositol.
9. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxígeno comprende fosfatidiletanolamina .
10. Una composición en emulsión de perfluorocarburo para utilizarse como un portador artificial de oxígeno fisiológicamente aceptable, comprendiendo la composición : perfluorodecalin; y una lecitina de soya fluorada en una cantidad entre quince y cien por ciento por peso de la composición, formando la lecitina de soya fluorada una emulsión estable del perfluorodecalin en una fase acuosa continua.
11. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 10, en donde el perfluorodecalin se encuentra presente en una cantidad entre cinco y ochenta y cinco por ciento por peso de la composición.
12. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 10, en donde la lecitina de soya fluorada se encuentra presente en una cantidad entre cincuenta y ochenta y cinco por ciento por peso de la composición .
13. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 10, en donde la lecitina de soya fluorada comprende fosfatidil colina.
14. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 13, en donde la fosfatidil colina es perfluorada .
15. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 10, en donde la lecitina de soya fluorada comprende un ácido graso.
16. La composición en emulsión de perfluorocarburo de la reivindicación 15, en donde el ácido graso comprende una cadena de carbono que tiene una longitud entre doce y veintidós átomos de carbono.
17. Un método para elaborar una composición en emulsión de perfluorocarburo adaptada para utilizarse como un portador artificial de oxigeno fisiológicamente aceptable, comprendiendo el método: proporcionar lecitina de soya; sustituir en la lecitina de soya un radical de ácido graso; fluorar el radical de ácido graso para producir un agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno; y emulsionar, dentro de una fase acuosa continua, el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno y el perfluorodecalin para producir un portador artificial de oxigeno fisiológicamente aceptable, en donde el agente tensoactivo fluorado portador de oxigeno comprende entre quince y cien por ciento por peso de la composición.
18. El método de la reivindicación 17, en donde la lecitina de soya comprende uno de fosfatidil colina, fosfatidil inositol y fosfatidiletanolamina .
19. El método de la reivindicación 17, en donde sustituir en la lecitina de soya un radical de ácido graso comprende seleccionar un radical de ácido graso que tiene una cadena de carbono entre doce y veintidós átomos de carbono.
20. El método de la reivindicación 17, en donde fluorar el radical de ácido graso comprende perfluorar el radical de ácido graso.