MX2008001136A

MX2008001136A - Composiciones para afectar la perdida de peso.

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Publication number: MX2008001136A
Application number: MX2008001136A
Authority: MX
Inventors: Gary Tollefson; Anthony A Mckinney; Michelle S Higgin; John M Mccall
Original assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2008-03-13
Also published as: AU2006275914A1; WO2007016108A1; US20070117827A1; BRPI0613911A2; CN101237886A; CA2614539A1; IL188442A0; JP2009502931A; RU2007147609A; WO2007016108B1; KR20080042092A; EP1907005A1

Abstract

Se revelan composiciones para afectar la perdida de peso que comprenden un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona, tal como 6-(-naltrexol o un profarmaco de un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto provoca agonismo incrementado de un receptor de melanocortina 3 (MC3-R) y un receptor de melanocortina 4 (MC4-R) y/o incrementa la concentracion de (-MSH en el sistema nervioso central. Tambien se revelan metodos para afectar la perdida de peso, incrementar el gasto de energia, incrementar la saciedad en un individuo o suprimir el apetito de un individuo, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y tratamiento de aquel individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioide con un metabolito de naltrexona, tal como 6-(-naltrexol o un profarmaco de un metabolito de naltrexona y tratamiento de aquel individuo para mejorar la actividad de (-MSH, por ejemplo, mediante la administracion de un segundo compuesto que provoca agonismo incrementado de MC3-R y7o MC4-R y/o incrementa la concentracion de (-MSH en el sistema nervioso central.

Description

COMPOSICIONES PARA AFECTAR LA PERDIDA DE PESO Campo de la Invención La presente invención es concerniente con el campo de composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de la obesidad y para afectar la pérdida de peso en individuos.

Antecedentes de la Invención La obesidad es una alteración caracterizada por la acumulación de grasa en exceso en el cuerpo, la obesidad ha sido reconocida como una de las causas principales de enfermedad y es emergente como problema global . Instancias incrementadas de complicaciones tales como hipertensión, diabetes mellitus no dependiente de insulina, arteriosclerosis, dislipidemia, ciertas formas de cáncer, apnea del sueño y oesteoartritis han sido relacionadas con instancias incrementadas de obesidad en la población general. La obesidad ha sido definida en términos de Índice de masa corporal (BMI). El BMI es calculado como peso (Kg) / [altura (m)]2. De acuerdo con las directrices de los Centros Estadounidenses para el Control y Prevención de Enfermedad (CDC) y la Organización Mundial de la Salud (WHO) , para adultos de más de 20 años, el BMI cae en una de estas categorías: menores de 18.5 se considera de bajo peso, 18.5 - 24.9 es considerado normal, 25.0 - 29.9 es considerado sobrepeso y 30.0 y mayor se considera obeso (Organización Mundial de la Salud.

Estatus Físico: The use and interpretation of anthropometry . Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series ) . Antes de 1994, la obesidad era considerada en general como problema psicológico. El descubrimiento de la hormona adipostática leptina en 1994 trajo la realización de que en ciertos casos, la obesidad puede tener una base bioquímica (Zhang et al . , "Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue," Nature, 372:425-432 (1994)). Un corolario a esta realización fue la idea de que el tratamiento de la obesidad puede ser obtenida mediante procedimientos químicos. Desde entonces, un número de tales tratamientos químicos han entrado al mercado. Los más famosos de estos intentos fueron la introducción de Fen-Phen, una combinación de fenfluramina y fentermina. Desafortunadamente, se descubrió que la fenfluramina provocaba complicaciones de válvula cardiaca, que en algunos casos daba como resultado la muerte del usuario. Desde entonces la fenfluramina ha sido retirada del mercado. Ha habido algún éxito y limitado con otros procedimientos de terapia de combinación, particularmente en el campo de alteraciones de limitación psicológica, un ejemplo de tales es Devlin, et al . , Int. J. Eating Disord. 28:325-332 (2000), en el cual una combinación de fentermina y fluoxetina mostró algo de eficacia en el tratamiento de alteraciones de alimentación por gula.

Además de aquellos individuos que satisfacen una definición estricta de obesidad médica, una porción significativa de la población adulta tiene sobrepeso. Estos individuos con sobrepeso, también como individuos en riesgo de tener sobrepeso u obeso, también se beneficiarían la disponibilidad de una composición de pérdida de peso efectiva. Por consiguiente, hay una necesidad en el arte sin satisfacer sin proporcionar composiciones farmacéuticas que puedan impedir la ganancia de peso y/o afectar la pérdida de peso de tener efectos laterales adversos significativos.

Breve descripción de la invención Una modalidad proporciona composiciones para afectar la pérdida de peso, incrementar el gasto de energía, incrementar la saciedad en un individuo y/o suprimir el apetito de un individuo que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto provoca agonismo incrementado de un receptor de melanocortina 3 (MC3-R) y/o receptor de melanocortina 4 (MC4-R) y/o incrementa la concentración de a-MSH en el sistema nervioso central. El metabolito de naltrexona puede ser naltrexol (por ejemplo, 6-ß-naltrexol ) o un compuesto de la fórmula (II) : (II) en donde al menos uno de R1 y R2 en la fórmula (II) es un grupo P03H o una sal del mismo, o un grupo orgánicos de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 20 átomos de carbono, que es seleccionado para formar un derivado de 3-O-éster, un derivado de 6-O-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster, un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato o un derivado de 3, 6-dicarbonato. Preferiblemente, uno o ninguno de R1 y R2 es H. Por ejemplo, en una modalidad, uno o ninguno de R1 y R2 es H y por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes: Otra modalidad proporciona métodos para afectar la pérdida de peso, incrementar el gasto de energía, incrementar la saciedad de un individuo y/o suprimir el apetito de un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo, tratar aquel individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioide con un metabolito de naltrexona y tratar el individuo para mejorar la actividad de a-MSH. En una modalidad, el tratamiento del individuo comprende administrar un primer compuesto que es un metabolito de naltrexona y un segundo compuesto que incrementa el agonismo de MC3-R y/o MC4-R y/o incrementa la concentración de a-MSH en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, los primeros y segundos compuestos son administrados sustancialmente de manera simultánea, por ejemplo, mediante la administración sustancialmente de manera simultánea separada de los dos compuestos o mediante la administración de la composición descrita anteriormente. En otras modalidades, los dos compuestos son administrados secuencialmente, ya sea en un orden u otro. El metabolito de naltrexona puede ser un naltrexol (por ejemplo, 6-ß-naltrexol ) o un compuesto de la fórmula ( II) . Otra modalidad proporciona compuestos novedosos de fórmula (II), en donde uno o ninguno de R1 y R2 es H y en donde por lo Otra modalidad proporciona una composición para aceptar la pérdida de peso, incrementar el gasto de energía, incrementar la saciedad en un individuo y/o suprimir el apetito de un individuo, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) y un portador aceptable farmacéuticamente. En modalidades preferidas, el compuesto de formula (II) es un metabolito de naltrexona (por ejemplo, un profármaco de un metabolito de naltrexona). En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto novedoso como se describe anteriormente. En algunas modalidades, la composición comprende además un segundo compuesto que incrementa el agonismo de MC3-R y/o MC4-R y/o incrementa la concentración de a-MSH en el sistema nervioso central. Otra modalidad proporciona un método para afectar la pérdida de peso, incrementar el gasto de energía, incrementar la saciedad en un individuo y/o suprimir el apetito en un individuo, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II), por ejemplo, mediante administración de una composición que comprende un compuesto de la fórmula (II) y un portador aceptable farmacéuticamente como se describe anteriormente. En modalidades preferidas, el método comprende además administrar una cantidad de un segundo compuesto que incrementa el agonismo de MC3-R y/o MC4-R y/o incrementa la concentración de a-MSH en el sistema nervioso central, por ejemplo, mediante administración en una composición que comprende el compuesto de fórmula (II), en el segundo compuesto y el portador aceptable farmacéuticamente como se describe anteriormente . En algunas modalidades descritas en la presente, el primer compuesto comprende 6-ß-naltrexol y/o un profármaco de un metabolito de naltrexona (tal como un compuesto de fórmula (II)) . En algunas modalidades reveladas en la presente, el primer compuesto puede antagonizar un receptor de opioide en un mamífero, en donde el receptor de opioide es seleccionado de un grupo que consiste en un receptor µ-opioide, un receptor K-opioide y un receptor d-opioide. En algunas modalidades descritas en la presente, el segundo compuesto es por lo menos uno seleccionado de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C y un agonista de serotonina IB. En algunas modalidades, el segundo compuesto es por lo menos uno seleccionado de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sales o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otras modalidades, el segundo compuesto es seleccionado de sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zomitriptan y elitriptan. En algunas modalidades, el segundo compuesto es seleccionado de un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista del receptor de GABA, un antagonista de canal de GABA y un anticonvulsivo. En algunas modalidades, el segundo compuesto es seleccionado de zonisamida, topuramato, nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoina, fenitoina, carbamazepina, valproato, felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metsuximida y etosuxmida. En algunas modalidades, el segundo compuesto es seleccionado de un agonista de dopamina, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un liberador de norepinefrina y un agonista de norepinefrina. En algunas modalidades, el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, fentermina, bupropion, tionicoxetina, reboxetina, dietilpropion, fendimetrazina y benzfetamina. En cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el segundo compuesto puede ser bupropion . estas y otras modalidades son descritas en mayor detalle posteriormente en la presente.

Descripción detallada de las modalidades preferidas Las neuronas del núcleo arqueada son sensibles a un amplio conjunto de hormona y nutrientes, en los que se incluyen leptina, insulina, esteroides gonadales y glucosa. Además de mecanismos de transporte potenciales, las sustancias periféricas pueden tener acceso a estas neuronas vía cuerpos celulares arqueados en y proyecciones a la eminencia mediana, una región considerada de órgano circunventricular, que carece de una barrera de sangre -cerebro (Cone et al . , "The arcuate nucleus as a conduit for diverse signáis relevant to energy homeostasis" , Int'l Journal of Obesity 25, Suplemento 5, S63- S67 (2001) ) . la administración de leptina exógena activa un número de neuronas diferentes en grupos celulares hipotalámicos y de tallo cerebral que llevan receptor de leptina. Las neuronas sensibles a leptina en el núcleo arqueado incluyen tanto aquellos que contienen neuropéptido Y (NPY) y péptido agutí-relacionado (AgRP) en la parte media del núcleo y aquellas que contienen tanto pro-opiomelanocortina (POMC) y sus derivados, en los que se incluyen hormona estimulante de a-melanocito (a-MSH) , también como cocaína y transcripto anfetamina-relacionado (CART) (Saper et al . , "The need to feed: Homeostatic and hedonic control of eating'J Neuron, 36: 199-211 (2002)). Las neuronas POMC sensibles a leptina en el núcleo arqueado se cree que provocan anorexia y reducción de peso mediante la acción de a-MSH sobre MC3-R y/o MC4-R. El nivel de expresión de MC3-R más alto está en el hipotálamo y sistema límbico, mientras que ARNm de MC4-R es expresado en virtualmente todas las regiones del cerebro mayores. Algunos de los efectos metabólicos resultantes de la estimulación de MC4-R son disminuidos por la ingestión de alimento y un incremento del gasto de energía por medio de la estimulación hormona liberadora de tirotropina y activación del sistema nervioso simpático. La cancelación apuntada del gen MC4-R produce obesidad, hiperfagia, hiperinsulinemia y gasto de energía reducido, la cancelación apuntada de MC3-R da como resultado adiposidad incrementada debido al gasto de energía disminuido (Korner et al . , "The emerging science of body weight regulation and its impact on obesity treatment", J. Clin. Invest. 111(5): 565-570 (2003)). Así, se cree que las concentraciones incrementadas de a-MSH en el sistema nervioso central (CNS) incrementa su acción sobre MC3-R y/o MC4-R, dando como resultado un apetito suprimido. Las neuronas POMC también liberan ß-endorfina, cuando liberan a-MSH. la ß-endorfina es un agonista endógeno de los receptores µ-opioides (MOP-R) , encontrados en las neuronas de POMC. La estimulación de MOP-R disminuye la liberación de a-MSH. Este es un mecanismo de biorretroalimentación que bajo condiciones fisiológicas normales controlan la concentración de a-MSH en el CNS. Así, el bloqueo de MOP-R mediante antagonistas opioides romperá el mecanismo de retroalimentación, que da como resultado secreción continua de a-MSH y un incremento en su concentración en el CNS. Una segunda población de neuronas en el núcleo arqueado inhibe tónicamente las neuronas POMC. las neuronas inhibidoras de POMC segregan NPY, el neurotransmisor ácido ?-aminobutírico (GABA) y AgRP. NPY y GABA inhiben las neuronas POMC, vía receptores de NPY Yl y receptores GABA, respectivamente. Así, dentro del núcleo arqueado NPY y GABA inhiben la liberación de a-MSH y por consiguiente son estimuladores de alimentación. Es conocido que la leptina inhibe la liberación de GABA de terminales de NPY de sinapsis sobre neuronas POMC, mientras que grelina, un péptido orexigénico, estimula los receptores de grelina sobre las neuronas de NPY e incrementan la secreción NPY y GABA sobre las células POMC, que a su vez inhiben la liberación de a-MSH. AgRP estimula la ingestión de alimento en las ratas por medio de antagonismo de la interacción de la a-MSH en MC4-R. La expresión del gen AgRP es suprimida mediante leptina. La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina o 5-HT, activa las neuronas POMC para segregar a-MSH. Sin embargo, la serotonina es absorbida y removida de la acción mediante transportadores específicos, de tal manera que una sola molécula de serotonina tiene efectos a corto plazo. Es conocido que los inhibidores de re-absorción de serotonina selectivos (SSRI) inhiben la absorción de serotonina e incrementan sus consideraciones en el CNS. Así, los SSRI también incrementan la secreción de a-MSH y sus concentraciones en el CNS. La dopamina también incrementan la actividad de neuronas del POMC para segregar a-MSH. Como la serotonina, la dopamina es también absorbida y removida de la acción de tal manera que una sola molécula de dopamina tiene efecto de corto plazo. Los inhibidores de reabsorción de dopamina, que impiden o reducen la absorción de dopamina, también incrementan la secreción de a-MSH y sus concentraciones en el SNC.

Por consiguiente, la secreción incrementada de a-MSH por medio de varios mecanismos, tales como inhibición de reabsorción de serotonina, están entre las estrategias que los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden involucrar para producir un efecto anorexigénico bioquímico. En algunos aspectos, la presente invención proporciona un procedimiento de terapia de combinación multifacético al problema de pérdida de peso. Trata no sólo de moléculas individuales, mensajeros o receptores, si no que en lugar de esto actúa sobre múltiples puntos en la ruta de alimentación y saciedad. Aspectos de la presente invención fueron concernientes con incrementar las concentraciones de a-MSH en el CNS al estimular la liberación de a-MSH, suprimiendo su metabolismo, reduciendo el antagonismo de liberación en MC4-R y suprimiendo los mecanismos de retroalimentación para frenarlo o retener su liberación. Aspectos de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas cuyos componentes obtienen una o más de estas funciones. Se ha descubierto que una combinación de dos o más de los compuestos revelados en la presente da como resultado un efecto sinergístico que afecta la pérdida de peso más rápidamente y en una base más permanente. Aquellos experimentados en el arte apreciarán las varias discusiones de los mecanismos para la supresión del apetito y/o pérdida de peso proporcionada en la presente y reconocen que aquellas descripciones no restringen el alcance de la invención descrita en la presente, que no están limitadas por la teoría de operación. varias combinaciones han sido reveladas como útiles para ayudar a promover la pérdida de peso. Por ejemplo, una composición para el tratamiento de obesidad puede comprender un antagonista de opioide y un compuesto que provoca el agonismo incrementado de MC3-R o MC4-R en comparación con condiciones fisiológicas normales, véase Solicitud de Patente Estadounidense Publicación No. 2004/0254208, publicada el 16 de diciembre de 2004, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Se ha descubierto que antagonistas de opioide particulares, tales como metabolitos de naltrexona, por ejemplo, 6-ß-naltrexol, pueden tener propiedades especialmente benéficas cuando son usados en combinación con un agente que mejora la afinidad de a-MSH. Así, una modalidad proporciona una composición para el tratamiento de obesidad y/o para afectar la pérdida de peso, que comprenden un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona o una sal o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. Similarmente, también se contempla un método para promover la pérdida de peso utilizando el metabolito de naltrexona. En algunas modalidades, el metabolito de naltrexona es metabolizado solo o sin otros compuestos promotores de pérdida de peso con el fin de promover la pérdida de peso. En otras modalidades, el metabolito de naltrexona es suministrado con un anticonvulsivo, tal como zonisamida o topiramato. En ciertas modalidades, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol. La estructura química de 6-ß-naltrexol es demostrada a continuación en la Fórmula (I) .

Fórmula (I) En ciertas modalidades, el segundo compuesto provoca actividad incrementada de las neuronas de POMC, conduciendo a un mayor agonismo en MC3-R y/o MC4-R. En ciertas modalidades, el metabolito de naltrexona antagoniza un receptor µ-opioide (MOP-R) en un mamífero. El mamífero puede ser seleccionado del grupo que consiste de ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, perros, gatos, oveja, cabras, vacas, primates, tales como changos, chimpancés y simios y humanos. Un método para sintetizar 6-ß-naltrexol es descrito en la Patente Estadounidense No. 4,089,855. Adicionalmente, una discusión del uso de 6-ß-naltrexol en el tratamiento de dependencia a fármacos se puede encontrar en la Patente Estadounidense No. 6,713,488. /Ambas Patentes Estadounidenses 4,089,855 y 6,713,488 son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad, incluyendo cualesquier dibujos. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al cual es administrada y no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto. Sales farmacéuticas al hacer reaccionar un compuesto con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los semejantes. Las sales farmacéuticas pueden también ser obtenidas al hacer reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalina (sal como una sal de sodio o potasio) , una sal de metal alcalinotérreo (tal como una sal de calcio o magnesio) , una sal de una base orgánica (tal como diciciohexilamina, N-metil-D-glucamina y/o sal de tris (hidroximetil) metilamina) o una sal de un aminoácido (tal como una sal de arginina o lisina) . Un "profármaco" se refiere a un agente que es convertido al fármaco original in vivo . Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que en algunas situaciones pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden por ejemplo ser más biodisponibles mediante administración oral que el original. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original o pueden demostrar agradabilidad al paladar incrementar por ser más fáciles de formular. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un éster de un metabolito de naltrexona que facilita la transmisión a través de la membrana celular en donde la solubilidad en agua es perjudicial a la movilidad, pero que luego es hidrolizado metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez al interior de la célula en donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco es un metabolito de naltrexona que contiene un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo ácido en donde el péptido es metabolizado para proporcionarla porción activa. Referencias en la presente a la composición original que contienen el metabolito de naltrexona o métodos para usar tales metabolitos de naltrexona se comprenderá por aquellos experimentados en el arte que incluyen aquellos profármacos de aquellos metabolitos a no ser que el contexto lo determine claramente de otra manera. Por ejemplo, en una modalidad, un metabolito de naltrexona útil en los métodos y/o composiciones descritos en la presente es un profármaco de naltrexol de la fórmula general (II): Fórmula (II) En la fórmula (II), por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo P03H o sal del mismo, o un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 20 átomos de carbono, que es seleccionado para formar un derivado de 3-O-éster; un derivado de 6-O-éster; un derivado de 3-0, 6-O-diéster ; un derivado de 3-carbamato; un derivado de 6-carbamato; un derivado de 3, 6-dicarbamato; un derivado de 3-carbonato; un derivado de 6-carbonato o un derivado de 3, 6-dicarbonato. Por ejemplo, en una modalidad, por lo menos uno de R1 y R2 en la fórmula (II) es seleccionado de: un grupo P03H o sal del mismo; un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 20 átomos de carbono, que es seleccionado para formar un derivado de 3-O-éster, un derivado de 6-O-éster o un derivado de 3-0, 6-0-diéster; y un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono que es seleccionado para formar un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato o un derivado de 3, 6-dicarbonato. La referencia en la presente a composiciones o métodos que contienen o utilizan metabolitos de naltrexona se comprenderá que incluyen tales profármacos de naltrexol de formula general (II) • Ejemplos de derivados de 3-0-éster, derivados de 6-0-éster y derivados de 3-0, 6-O-diéster de la fórmula (II) incluyen esteres de mono- y di-metilo, esteres de mono- y di-etilo, esteres de mono- y di-propilo, esteres de mono- y diisopropilo, esteres de mono- y di-dimetilaminoetilo, esteres de mono- y di-ter-butilo, esteres de mono- y di-isobutilo, esteres de mono- y di-fenilo opcionalmente aril-sustituido y esteres de mono- y di-succinilo . Los esteres de fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente sobre el (los) anillo (s) de arilo con uno o más sustituyentes tales como halo, C?_6 alcoxi y C?_6 alquilo. Los esteres pueden ser esteres mezclados, por ejemplo, 3-O-metilo, 6-O-etiléster de 6-ß-naltrexol . En una modalidad, la fórmula (II) representa un profármaco de éster o diéster de un naltrexol (tal como 6-ß-naltrexol) en el cual uno o ninguno de R1 y R2 es H y en el cual por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes: Ejemplos de derivados de 3-carbamato, derivados de 6-carbamato y derivados de 3, 6-dicarbamato de la fórmula (II) incluyen carbamatos de mono- y di-metilo, carbamatos de mono- y di-etilo, carbamatos de mono- y di-propilo, carbamatos de mono-y di-isopropilo, carbamatos de mono- y di- (dimetilamino) etilo, carbamatos de mono- y di-ter-butilo, carbamatos de mono- y di-isobutilo y carbamatos de mono- y di-fenilo opcionalmente aril-sustituido. Los carbamatos de fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el (los) anillo (s) de arilo con uno o más sustituyentes tales como halo, C?_6 alcoxi y C?_6 alquilo. Los carbamatos pueden ser carbamatos mezclados, por ejemplo, carbamato de 3-metilo, 6-etilo de 6-ß-naltrexol . En una modalidad, la Fórmula (II) representa un profármaco de carbamato o dicarbamato de naltrexol en el cual uno o ninguno de R1 y R2 es H y en el cual por lo menos es uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes.

Ejemplos de derivados de 3-carbonato, derivados de 6-carbonato y derivados de 3, 6-dicarbonato de la fórmula (II) incluyen carbonatos de mono- y di-metilo, carbonatos de mono- y di-etilo, carbonatos de mono- y di-propilo, carbonatos de mono-y di-isopropilo, carbonatos de mono- y di- (dimetilamino) etilo, carbonatos de mono- y di-ter-butilo, carbonatos de mono- y di-isobutilo, carbonatos de mono- y di-bencilo y carbonatos de mono- y di-fenilo. Los carbonatos de bencilo y fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente sobre el (los) anillo (s) de arilo con uno o más sustituyentes tales como halo, C?-6 alcoxi y C?-6 alquilo. Los carbonatos pueden ser carbonatos mezclados, por ejemplo, carbonatos de 3-metilo, 6-etilo de 6-ß-naltrexol . En una modalidad, la Fórmula (II) representa un profármaco de carbonato o dicarbonato de naltrexol en el cual uno o ninguno de R1 y R2 es H y en el cual por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes: Los profármacos de la fórmula (II) pueden ser elaborados al hacer reaccionar naltrexol con el agente derivatizante apropiado. Aquellos experimentados en el arte, guiados por las descripciones proporcionadas en la presente, serán aptos de fabricar tales fármacos utilizando experimentación de rutina. Por ejemplo, derivados de 3-0-éster, derivados de 6-0-éster y derivados de 3-0, 6-0-diéster de la fórmula (II) pueden ser elaborados de varias maneras. En una modalidad, los derivados de 3-0-éster pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano (THF) o DMF) , desprotonación al reaccionar con un equivalente de una base (por ejemplo, metóxido de solidio o di-isopropilamina de litio) y reacción con un equivalente del agente acilante apropiado, tal como cloruro de 2-dimetilaminoacetilo o el anhídrido del ácido apropiado (por ejemplo, anhídrido acético, propiónico, butírico, isobutírico, succínico o benzoico) con agitación a temperatura ambiente o con calentamiento moderado. El trabajo se puede llevar a cabo al repartir entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso, seguido por bicarbonato de sodio acuoso, seguida por secado sobre sulfato de sodio y concentrado para producir el 3-0-éster deseado. Los derivados de 6-0-éster pueden ser preparados de manera similar. En una modalidad, los derivados de 3-0, 6-0-diéster pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno o dimetilformamida (DMF) ) y al hacerlo reaccionar con un exceso apropiado de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo o el anhídrido de ácido apropiado (por ejemplo, 4 equivalentes de anhídrido acético, propiónico, butírico, isobutírico, succínico o benzoico) con agitación a temperatura ambiente o con calentamiento moderado en presencia de base en exceso (por ejemplo, 4.5 equivalentes de trietilamina). El trabajo se puede llevar a cabo mediante extracción con bicarbonato de sodio, seguido por secado con sulfato de sodio y concentración para producir el éster deseado. Los profármacos de dicarbonato de Fórmula (II) pueden también ser fabricados de varias maneras. En una modalidad, los derivados de 3-carbamato pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente adecuado (tal como THF o DMF) , desprotonación al hacer reaccionar con un ligero exceso (por ejemplo, 1.1 equivalentes) de una base (por ejemplo, diisopropilamina de litio) a 0°C y hacer reaccionar un ligero exceso (por ejemplo, 1.1 equivalentes) de un isocianato apropiado (por ejemplo, isocianato de metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo) con agitación. El trabajo se puede llevar a cabo mediante repartición entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso secado sobre sulfato de sodio acuoso y concentración para producir el 3-carbamato deseado. Los derivados de 6-carbamato correspondiente pueden ser preparados de manera similar. En una modalidad, los carbamatos de 3- (dimetilamino) etilo pueden ser preparados al disolver 6-ß- naltrexol en un solvente apropiado (tal como THF o DMF) , desprotonación al reaccionar con un equivalente de una base (por ejemplo, di-isopropilamina de litio) a 0°C y reacción con un ligero exceso (por ejemplo, 1.1 equivalentes) de cloruro de dimetilcarbamoilo con agitación. El trabajo se puede efectuar mediante repartición entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso, seguido por secado sobre sulfato de sodio y concentración para producir el carbamato de 3- (dimetilamino) etilo deseado. Los derivados de carbamato de 6- (dimetilamino) etilo correspondientes pueden ser preparados de manera similar. En una modalidad, los derivados de 3,6-dicarbonato pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente apropiado (tal como THF o DMF) y hacer reaccionar con un exceso de un isocianato apropiado (por ejemplo, 2.5 equivalente de isocianato de metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo) con agitación a temperatura ambiente o calentamiento moderado. El trabajo se puede llevar a cabo la repartición entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso, seguido de secado de la capa de cloruro de metileno sobre sulfato de sodio y concentración para producir el 3, 6-dicarbamato deseado. En una modalidad, los carbamatos de 3, 6-di- (dimetilamino) etilo pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente apropiado (tal como THF o DMF) y reacción con un exceso (por ejemplo, 2.5 equivalentes) de cloruro de dimetilcarbamoilo en presencia de un exceso de base (por ejemplo, 3 equivalentes de trietilamina) con agitación a 0°C. El trabajo se puede llevar a cabo mediante repartición entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso seguido por secado de la capa de cloruro de metileno sobre sulfato de sodio y concentración para producir el carbamato de 3, 6-di-(dimetilamino) etilo deseado. Los profármacos de dicarbonato de fórmula (II) pueden también ser elaborados de varias maneras. En una modalidad, los derivados de 3-carbamato pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente apropiado (tal como THF o DMF), desprotonación mediante el tratamiento con un ligero exceso de una base (por ejemplo, 1.2 equivalentes de di-isopropilamina de litio a 0°C), luego hacer reaccionar con un ligero exceso de un cloroformiato apropiado (por ejemplo, 1.1 equivalentes de cloroformiato de metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo) . El trabajo se puede llevar a cabo mediante repartición entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso, seguido por secado de la capa de cloruro de metileno sobre sulfato de sodio y concentrado para producir el 3-carbonato deseado. El 6-carbonato correspondiente puede ser preparado de manera similar. En una modalidad, los derivados de 3, 6-dicarbonato pueden ser preparados al disolver 6-ß-naltrexol en un solvente apropiado (tal como THF o DMF) y reacción con un exceso de un cloroformiato deseado (por ejemplo, 3 equivalentes de cloroformiato de metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo) en presencia de base en exceso (por ejemplo, 4 equivalentes de trietilamina) con agitación a 0°C. El trabajo se puede llevar a cabo mediante repartición entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso, seguido por secado de la capa de cloruro de metileno sobre sulfato de sodio y concentración para producir el 3, 6-dicarbonato deseado. En algunas modalidades, el segundo compuesto en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente dispara la liberación de a-MSH. El segundo compuesto puede incrementar las concentraciones de serotonina extracelulares en el hipotálamo. En algunas modalidades, el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C y un agonista de serotonina IB. En modalidades adicionales, el segundo compuesto es seleccionado por ejemplo del grupo que consiste de fluoxetina, fluoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sales o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos . Los términos "receptor de serotonina IB ", "receptor de serotonina 2C", "receptor de 5-HTlb" y "receptor de 5-HT2c" se refieren a receptores encontrados más comúnmente en roedores. Se comprenderá por aquellos de habilidad en el arte que otros mamíferos tienen receptores de serotonina sobre varias neuronas que son análogos en función y forma a estos receptores.

Agonistas o antagonistas en estos receptores de serotonina no de roedores, preferiblemente humanos, están dentro del alcance de la presente invención. En ciertas modalidades, el segundo suprime la expresión del gen AgRP o la producción o liberación de proteína agutí-relacionada (AgRP) . En algunas de estas modalidades, el segundo compuesto suprime la actividad de neuronas que expresan AgRP. En otras modalidades, el segundo compuesto suprime la expresión del gen NPY o la producción o liberación de neuropéptido Y (NPY) . En algunas de estas modalidades, el segundo compuesto suprime la actividad de neuronas que expresan NPY. En modalidades adicionales, el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de antagonistas de NPY, antagonistas de grelina y leptina. En ciertas otras modalidades, el segundo compuesto agoniza el receptor NPY Y2. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellas en las cuales el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista del receptor GABA y un antagonista del canal GABA. "Inhibidor de GABA" significa un compuesto que reduce la producción de GABA en la célula, reduce la liberación de GABA en las células o reduce la actividad de GABA sobre sus receptores, ya sea al impedir el enlace de GABA a receptores de GABA o al minimizar el efecto de tal enlace. El inhibidor de GABA puede ser un agonista de 5-HTlb u otro agente que inhibe la actividad de neuronas de NPY/AgRP/GABA. Además, el inhibidor de GABA puede suprimir la expresión del gen AgRP o el inhibidor de GABA puede suprimir la producción o liberación de AgRP. Sin embargo se comprenderá que un agonista de 5-HTlb puede inhibir la neurona de NPY/AgRP/GABA (y por consiguiente activar neuronas de POMC) sin actuar como inhibidor de la ruta GABA. En ciertas otras modalidades, el inhibidor de GABA incrementa la expresión del gen POMC. En algunas de estas modalidades, el inhibidor de GABA incrementa la producción o liberación de la proteína de pro-opiomelanocortina (POMC). En ciertas de estas otras modalidades, el inhibidor de GABA incrementa la actividad sobre las neuronas que expresan POMC. En algunas modalidades, el inhibidor de GABA es topiramato. En otras modalidades, el segundo compuesto es un inhibidor de reabsorción de dopamina. La fentermina es un ejemplo de un inhibidor de reabsorción de dopamina. En ciertas otras modalidades, el segundo compuesto es un inhibidor de reabsorción de norepinefrina. Ejemplo de inhibidores de reabsorción de norepinefrina incluyen tionisoxetina y reboxetina. Otras modalidades incluyen aquellas en las cuales el segundo compuesto es un agonista de dopamina. Algunos agonistas de dopamina que están disponibles comercialmente incluyen cabergolina, amantadina, lisuride, pergolide, ropirinol, pramipexol y bromocriptina. En modalidades adicionales, el segundo compuesto es un liberador de norepinefrina, por ejemplo, dietilpropion o un inhibidor de reabsorción de dopamina/norepinefriña mezclado, por ejemplo, bupropion y atomoxatina. En ciertas otras modalidades, el segundo compuesto es un agonista de -HTlb, tal como sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zomitriptan y elitriptan . En modalidades adicionales, el segundo compuesto es un anticonvulsivo. El anticonvulsivo puede ser seleccionado del grupo que consiste de zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoina, fenitoina, carbamazepina, valproato, felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metsuximida y etosuxmida. En ciertas modalidades, el segundo compuesto en sí mismo puede ser una combinación de dos o más compuestos o el segundo compuesto puede ser un solo compuesto que tiene dos o más funciones. Por ejemplo, el segundo compuesto puede ser una combinación de un inhibidor de reabsorción de dopamina y un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, por ejemplo, bupropion y mazindol. Alternativamente, el segundo compuesto puede ser una combinación de un SSRI y un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, tal como sibutramina, venlafaxina y duloxetina.

En ciertas modalidades, el segundo compuesto es un activador de las neuronas de POMC. Ejemplos de activadores de POMC incluyen Ptxl e interleucina beta, (IL-ß). En algunas modalidades, el primer compuesto es 6-ß-naltrexol o un profármaco de la fórmula (II) y el segundo compuesto es bupropion. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para afectar la pérdida de peso, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y tratar aquel individuo para antagonizar la actividad de receptor de opioide y para mejorar la actividad de a-MSH. En algunas modalidades, la actividad del receptor opioide es antagonizada al administrar un metabolito de naltrexona o una sal o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, se usan otros metabolitos de un antagonista de opioide. En algunas modalidades, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol . En ciertas modalidades, el individuo tiene un índice de masa corporal (BMI) mayor de 25. En otras modalidades, el individuo tiene un BMI mayor de 30. En todavía otras modalidades, el individuo tiene un BMI mayor de 40. Sin embargo, en algunas modalidades, el individuo puede tener un BMI menor de 25. En estas modalidades, puede ser benéfico por propósitos de salud o cosméticos afectar la pérdida de peso, reduciendo mediante esto el BMI aún más.

En algunas de las modalidades resumidas anteriormente, la actividad de a-MSH es mejorada al administrar un segundo compuesto, en donde el compuesto dispara la liberación de a-MSH o incrementa la actividad en neuronas que expresan a-MSH. El primer compuesto es 6-ß-naltrexol o un profármaco de fórmula (II) . En algunas modalidades, el segundo compuesto es un inhibidor de reabsorción de dopamina o norepinefrina, que es seleccionado preferiblemente del grupo que consiste de bupropion, tionisoxetina, atomoxetina y reboxetina. En ciertas modalidades, el segundo compuesto es bupropion. Los individuos que sufren de depresión pueden ganar peso como resultado de su depresión. Además, ciertos individuos deprimidos ganan peso como efecto secundario de la terapia de depresión. En ciertas modalidades, el método de la invención resumido anteriormente se lleva a la práctica con la condición de que el individuo no esté sufriendo de depresión. En algunas modalidades, el estado de sobrepeso del individuo no fue provocado por el tratamiento por depresión. Ciertos fármacos antidepresivos provocan ganancia de peso en individuos que los toman. En algunas modalidades, los métodos de la invención están dirigidos para impedir la ganancia de peso asociada con la administración de antidepresivos. En otras modalidades, los métodos de la invención están dirigidos para provocar la pérdida de peso en individuos que han ganado peso como resultado de la terapia antidepresiva . En algunas modalidades, la etapa de tratamiento del método anterior comprende administrar al individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona, tal como 6-ß-naltrexol o un profármaco de fórmula (II) y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. En algunas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados sustancialmente de manera simultánea. En otras modalidades, el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto. En todavía otras modalidades, el primer compuesto es administrado subsecuente al segundo compuesto. En otras modalidades, uno de los compuestos es administrado en tanto que el otro compuesto es administrado. En ciertas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados individualmente. En otras modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto son enlazados covalentemente entre sí de tal manera que forman una sola entidad química. Luego, la entidad química única es digerida y es metabolizada en dos entidades químicas fisiológicamente activas separadas, una de las cuales es el primer compuesto y la otra es el segundo compuesto. En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención son seleccionadas de las siguientes combinaciones de compuestos: un SSRI en combinación con 6-ß-naltrexol; serotonina en combinación con 6-ß-naltrexol ; un inhibidor de reabsorción de dopamina en combinación con 6-ß-naltrexol; un inhibidor de reabsorción de dopamina/norepinefriña en combinación con 6-ß-naltrexol; un agonista de dopamina en combinación con 6-ß-naltrexol; un compuesto de la fórmula (II) en combinación con bupropion . Ejemplos de agonistas de norepinefrina incluyen fendimetrazina y benzfetamina. Ejemplos de compuestos de adenosina incluyen todos los derivados de xantina tales como adenosina, cafeína, teofilina, teobromina y aminofilina. Un ejemplo de un antagonista de receptor colinérgico es nicotina. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para incrementar saciedad en un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y tratamiento de aquel individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioides con un metabolito de naltrexona y para mejorar la actividad a-MSH. En algunas modalidades, el tratamiento del individuo comprende administración al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH.

En algunas modalidades, el primero y el segundo compuestos son administrados sustancialmente de manera simultánea. En otras modalidades, el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto. En todavía otras modalidades, el compuesto es administrado subsecuente al segundo compuesto. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un método para suprimir el apetito de un individuo que comprende .identificar un individuo en necesidad del mismo y tratamiento de aquel individuo para antagonizar la actividad de receptor de opioide y para mejorar la actividad de a-MSH. En algunas modalidades, el tratamiento del individuo comprende administrar al individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. En algunas modalidades, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para incrementar el gasto de energía en un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de aquel individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioide y para mejorar la actividad de a-MSH. En algunas modalidades, el tratamiento del individuo comprende administrar al individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un primer metabolito de naltrexona y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. En ciertas modalidades reveladas en la presente, se da al individuo una composición farmacéutica que comprende una combinación de dos o más compuestos para afectar la pérdida de peso. En algunas de estas modalidades, cada compuesto es una entidad química separada. Sin embargo, en otras modalidades, los dos compuestos son unidos conjuntamente mediante un enlace químico, tal como un enlace covalente, de tal manera que los dos compuestos diferentes forman partes separadas de la misma molécula. El enlace químico es seleccionado de tal manera que después de la entrada al cuerpo, se rompe el enlace, tal como mediante acción enzimática, hidrólisis acida, hidrólisis básica o lo s semejantes y luego los dos compuestos separados son formados. Así, en otro aspecto, la presente invención proporciona rutas científicas a nuevas moléculas en las cuales el 6-ß-naltrexol está enlazado mediante un enlazador flexible a un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI). En otro aspecto, la invención es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una combinación de un metabolito de naltrexona y un compuesto que provoca agonismo incrementado de MC3-R y/o MC4-R en comparación con condiciones fisiológicas normales, como se describe anteriormente o que comprende una molécula enlazada, como se describe en la presente y un portador, diluyente o excipiente aceptable fisiológicamente o una combinación de los mismos. El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples técnicas para administrar un compuesto en el arte en los que se incluyen pero no limitadas a administración oral, inyección, aerosol, administración parenteral y administración tópica. Composiciones farmacéuticas pueden también ser obtenidas al formar derivados de los compuestos descritos en la presente, por ejemplo, al reaccionar con ácidos orgánicos e inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los semejantes. El término "portador" se refiere a un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto a células o tejidos. Por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un portador utilizado comúnmente ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos a las células o tejidos de un organismo. El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos diluidos en agua que disolverá el compuesto de interés también como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. Sales disueltas en soluciones de pH regulado son utilizadas como diluyentes en el arte. Una solución de pH regulado usada comúnmente es solución salina de pH regulado de fosfato debido a que imita las condiciones de sal de la sangre humana. Puesto que las sales de pH regulado pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente de pH regulado raramente modifica la actividad biológica de un compuesto . El término "aceptable fisiológicamente" • define un portador o diluyente que no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser administradas a un paciente humano per se o en composiciones farmacéuticas en donde son mezcladas con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación o portadores o excipiente (s) apropiado (s) . Técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición, 1990. Rutas de administración adecuadas pueden por ejemplo, incluir la administración oral, rectal, transmucosal o intestinal; administración parenteral, en las que se incluyen inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, también como inyecciones intratecales, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o intraocular . Alternativamente, se puede administrar el compuesto de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en el área renal o cardiaca, frecuentemente en un depósito o formulación de liberación sostenida. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármaco apuntado, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico del tejido. Los liposomas serán apuntados y absorbidos selectivamente por el órgano. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser manufacturadas de una manera que es en sí misma conocida, por ejemplo, por medio de mezclas, disolución, regulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o proceso de aprobación de tabletas convencionales . Las composiciones farmacéuticas como se describen en la presente pueden ser formuladas de manera convencional utilizando uno o más portadores aceptables fisiológicamente que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos a preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores y excipientes pueden ser usados como sea apropiado y como se comprenderá en el arte, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences anterior. Para inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en soluciones reguladoras del pH compatibles fisiológicamente como solución de Hank, solución de Ringer o solución reguladora del pH regulado salina fisiológica. Para la administración transmucosal, penetrantes apropiados a la barrera a ser permeada son usados en la formulación. Tales penetrantes son en general conocidos en el arte. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores aceptables farmacéuticamente bien conocidos en el arte. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas , líquidos, geles, jarabes, pastas aguadas, suspensiones y los semejantes, para ingestión oral para un paciente a ser tratado. Preparaciones farmacéuticas de uso oral pueden ser obtenidas al mezclar uno o más excipientes sólidos con combinación farmacéutica de la invención, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares apropiados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes apropiados son en particular rellenos tales como azúcares, en los que se incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, agentes desintegrantes pueden ser agregados, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato de sodio. Los núcleos de grageas son provistos con recubrimientos apropiados. Para este propósito se pueden usar soluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes. Tintes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o recubrimientos de gragea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas oralmente incluyen cápsulas de empuje-encaje fabricadas de gelatina, también como cápsulas selladas blandas fabricadas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de empuje-encaje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos so suspendidos en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones apropiadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar tabletas o trociscos formulados de manera convencional. Para administración mediante inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención, fueron suministrados convenientemente en forma de una presentación de atomización en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroheptano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula para administrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelastina para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base de un polvo asociada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones de la invención pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de multidosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosa apropiadas. Solventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o éster de ácido graso sintético tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrana. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores apropiados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.

Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga duración pueden ser administrados mediante implantes (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de co-solventes que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico no miscible en agua y una fase acuosa, un sistema de co-solventes común usado es el sistema de co-solventes de VPD, que es una solución de 3% en peso/volumen de alcohol bencílico, 8% en peso/volumen del surfactante no polar PolysorbatedO™ y polietilenglicol 300 al 65% peso/volumen compensado al volumen en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema de co-solvente pueden ser variadas considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad.

Además, la identidad de los componentes de co-solvente pueden ser variadas: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden ser usados en lugar de POLYSORBATE 80™; el tamaño de fracción del polietilenglicol que puede hacer variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir para dextrosa. Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de administración para fármacos hidrofóbicos. Ciertos solventes orgánicos tales como dimetiisulfóxido también pueden ser empleados, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden ser administrados utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por aquellos experimentados en el arte. Cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.

Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas de la invención pueden ser provistos como tales con contraiones compatibles farmacéuticamente. Dales farmacéuticamente compatibles pueden ser formadas con muchos ácidos, en los que se incluyen pero no limitados a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que no son las correspondientes formas de ácido o base libres. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para el uso de la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para contener su propósito planeado. Más específicamente, una cantidad efectiva o terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto efectiva para impedir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que es tratado. La determinación de una cantidad efectiva está dentro de la capacidad de aquellos experimentados en el arte, especialmente a la luz de la revelación detallada proporcionada en la presente. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación para las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser incluidas por el médico individual en vista de la condición del paciente. Véase, por ejemplo, Fingí et al . , 1975 en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1, pag. 1. Comúnmente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0.5 a 1000 mg/Kg del peso corporal del paciente. La dosificación puede ser una sola o una serie de dos o más dadas en el curso de uno o más días, como sea necesario por el paciente. Nótese que para casi todos los compuestos específicos mencionados en la presente revelación, dosificaciones humanas para el tratamiento de por lo menos una condición han sido establecidas. Así, en la mayoría de las instancias, la presente invención usará aquellas mismas dosificaciones o dosificaciones que están entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferiblemente de aproximadamente 25% y 250% de la dosificación humana establecida. En donde ninguna dosificación humana está establecida, como se da el caso para los compuestos farmacéuticos recién descubiertos, una dosificación humana apropiada puede ser inferida a partir de los valores ED50 o ID50 u otros valores derivados apropiados a partir de estudios in vi tro o in vivo, como es calificado por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales. Aunque la dosificación exacta será determinada en una base de fármaco en fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden realizar algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. El régimen de dosificación diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo una dosis oral de entre 0.1 mg y 500 mg de cada ingrediente, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, por ejemplo, 5 a 200 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada ingrediente entre 0.01 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 60 mg, por ejemplo 1 a 40 mg de cada ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma calculada como la base libre, la composición es administrada 1 a 4 veces por día. Alternativamente, las composiciones de la invención pueden ser administradas mediante inclusión intravenosa continua, preferiblemente a una dosis de cada ingrediente de hasta 400 mg por día. Así, la dosificación diaria total mediante la administración oral de cada ingrediente estará comúnmente en el intervalo de 1 a 2000 mg y la dosificación diaria total mediante administración parenteral estará comúnmente en el intervalo de .l a 400 mg . Apropiadamente, los compuestos serán administrados por un período de terapia continua, por ejemplo, por una semana o más o por meses o años. En algunas modalidades, la cantidad de metabolito de naltrexona (por ejemplo, un naltrexol tal como 6-ß-naltrexol, 2-hidroxi-3-metoxi-6-b-naltrexol o 2-hidroxi-3-metil-naltrexona o un profármaco de naltrexol) es minimizada, pero está presente en una cantidad suficiente para permitir un efecto benéfico sobre el peso o sobre el apetito del sujeto. En algunas modalidades, la cantidad del metabolito de naltrexona es una cantidad efectiva para reducir el peso y aquella cantidad es menor que la cantidad de naltrexona u otro antagonista de opioide que no es 6-ß-naltrexol que podría ser usado de otra manera. En algunas modalidades, la cantidad del metabolito de naltrexona usado es una cantidad de no más de la cantidad que induce efectos secundarios indeseables. En algunas modalidades, el metabolito de naltrexona es administrado en una cantidad que no induce efectos secundarios asociados con naltrexona, por ejemplo, efectos secundarios que ocurren a dosis de 50-100 mg de naltrexona. En algunas modalidades, los efectos secundarios incluyen náuseas, dolor de cabeza, mareo, fatiga, insomnio, ansiedad y sueño. En algunas modalidades, la cantidad del metabolito de naltrexona administrado o en la composición es entre 200 y 50 mg . En otras modalidades, la cantidad del metabolito de naltrexona es de entre 1 y 50 mg, por ejemplo, 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45 y 45-50 mg. En algunas modalidades, la cantidad de metabolito de naltrexona usado es más de la cantidad de naltrexona que puede ser usada in efectos secundarios perjudiciales, por ejemplo, más de 50 mg de 6-ß-naltrexol pueden ser usados. Por ejemplo, en algunas modalidades, la cantidad de metabolito de naltrexona usado es de 50 mg, 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400 o más miligramos de 6-ß-naltrexol . En algunas modalidades, el hecho de que un metabolito de naltrexona (en lugar de naltrexona) se ha utilizado es ventajoso en el sentido que el método o medios de administración del primer compuesto al paciente puede ser ajustado. Por ejemplo, un método que podría tomar normalmente más tiempo para que el compuesto sea efectivo, por ejemplo, administración por partes (por ejemplo, en comparación con I . V J puede ser usado para administrar el metabolito de naltrexona en una situación en donde un método mas rápido podría ser requerido utilizando naltrexona en sí misma . La cantidad e intervalo de dosificación pueden ser ajustados individualmente para proporcionar niveles en el plasma de a porción activa que son suficientes para mantener los efectos moduladores o concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variará para cada compuesto pero puede ser encimada a partir de datos m vi tro . Las dosificaciones necesarias para obtener la MEC dependerá de las características individuales y ruta de administración. Sin embargo, análisis HPLC o bioanálisis pueden ser usados para determinar las concentraciones en el plasma. Los intervalos de dosificación pueden también ser determinados utilizando el valor MEC. Las composiciones deben ser administradas utilizando un régimen que mantiene niveles en el plasma por encima de la MEC por 10-905 del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90%. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en el plasma. La cantidad de composición administrada será dependiente por supuesto del sujeto que es tratado, del peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe. Las composiciones pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete puede comprender por ejemplo, metal u hoja delgada de plástico, tal como un paquete vesicular. El paquete o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para la administración. El paquete o surtidor puede también estar acompañado con una notificación asociada con el recipiente en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de farmacéuticos, tal notificación refleja la aprobación de la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. tal notificación por ejemplo, puede ser la etiqueta apropiada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de América para fármacos de prescripción o el inserto del producto aprobado. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible pueden también ser preparadas, colocadas en un recipiente apropiado y etiquetadas para el tratamiento de una condición indicada, . Se comprenderá por aquellos de habilidad en el arte que numerosas y varias modificaciones se pueden realizar sin desviarse del espíritu de la presente invención. Por ejemplo, se debe entender claramente que las formas de la presente invención son ilustrativas solamente y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Algunas modalidades de la Invención Algunas de las modalidades de la presente invención son como sigue: En la primera modalidad, la invención es concerniente con una composición para afectar la pérdida de peso que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto provoca 1) agonismo incrementado de MC3-R y/o MC4-R en comparación con condiciones fisiológicas normales y/o 2) mejora la actividad de a-MSH. En una modalidad preferida de la primera modalidad, el primer compuesto es 6-ß-naltrexol . En la segunda modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el primer compuesto antagoniza un receptor de opioide en un mamífero. En la tercera modalidad, la invención es concerniente con la composición de la segunda modalidad, en donde el receptor de opioide es seleccionado de un receptor de µ-opioide (MOP-R) , un receptor K-opioide, un receptor d-opioide. En la cuarta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la segunda modalidad, en donde el primer compuesto antagoniza un receptor de µ-opioide (MOP-R) en un mamífero. En la quinta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto dispara la liberación de hormona estimulante de a-melanocito (a-MSH) . En la sexta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la quinta modalidad, en donde el segundo compuesto incrementa las concentraciones extracelulares de serotonina en el hipotálamo. En la séptima modalidad, la invención es concerniente con una composición de la sexta modalidad, en donde el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C y un agonista de serotonina IB. En la octava modalidad, la invención es concerniente con la composición de la séptima modalidad, en donde el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sales o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. En la novena modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto suprime la expresión del gen AgRP o la producción o liberación de la proteína agutí relacionada (AgRP) . En la décima modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto suprime la actividad de neuronas que expresan AgRP. En la enésima modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto suprime la expresión del gen NPY o la producción o liberación del neuropéptido Y (NPY) . En la décimo segunda modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto suprime la actividad de neuronas que expresan NPY. En la décimo tercera modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de agonistas del receptor NPY Yl, antagonistas de grelina y leptina. En la decimocuarta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto agonista del receptor NPY Y2. En la decimoquinta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de inhibidor de ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista del receptor GABA y un antagonista del canal de GABA. En la decimosexta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la decimoquinta modalidad, en donde el inhibidor de GABA es un agonista de 5-HTlb, que puede ser seleccionado de sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zomitriptan y elitriptan. En la decimoséptima modalidad, la invención es concerniente con la composición de la decimoquinta modalidad, en donde el inhibidor GABA suprime la expresión del gen AgRP. En la decimoctava modalidad, la invención es concerniente con la composición de la decimoquinta modalidad, en donde el inhibidor de GABA suprime la producción o liberación de AgRP.

En la decimonovena modalidad, la invención es concerniente con la composición de la decimoquinta modalidad, en done el inhibidor de GABA incrementa la expresión del gen POMC. En la vigésima modalidad, la invención es concerniente con la composición de la decimoquinta modalidad, en donde el inhibidor de GABA incrementa la producción o liberación de a-MSH de neuronas de pro-opiomelanocortina (POMC). En la vigésimo primera modalidad, la invención es concerniente con la composición de la decimaquinta modalidad, en donde el inhibidor de GABA incrementa la actividad en neuronas que expresan POMC. En una modalidad preferida de la vigésimo primera modalidad, el inhibidor de GABA es topiramato.

En la vigésimo segunda modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es un inhibidor de reabsorción de dopamina . En la vigésimo tercera modalidad, la invención es concerniente con la composición de la vigésimo segunda modalidad, en donde el inhibidor de reabsorción de dopamina es fentermina . En la vigésimo cuarta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es un inhibidor de reabsorción de norepinefrina . En la vigésimo quinta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la vigésimo cuarta modalidad, en donde el inhibidor de reabsorción de norepinefrina es seleccionado de bupropion, tionisoxetina y reboxetina . En la vigésimo sexta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es un agonista de dopamina. En la vigésimo séptima modalidad, la invención es concerniente con la composición de la vigésimo sexta modalidad, en donde el agonista de dopamina es seleccionado del grupo que consiste de cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol y bromocriptina.

En la vigésimo octava modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es un liberador de norepinefrina. En la vigésimo novena modalidad, la invención es concerniente con la composición de la vigésimo octava modalidad, en donde el liberador de norepinefrina es dietilpropion . En la trigésima modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es una combinación de un inhibidor de reabsorción de dopamina y un inhibidor de reabsorción de norepinefrina. En la trigésima primera modalidad, la invención es concerniente con la composición de la trigésima modalidad, en donde el segundo compuesto es seleccionado de bupropion y mazindol. En la trigésima segunda modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es una combinación de un SSRI y un inhibidor de reabsorción de norepinefrina. En la trigésima tercera modalidad, la invención es concerniente con la composición de la trigésima segunda modalidad, en donde el segundo compuesto es seleccionado de sibutramina, venlafaxina y duloxetina. En la trigésima cuarta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la primera modalidad, en donde el segundo compuesto es fluoxetina. En la trigésima quinta modalidad, la invención es concerniente con la composición de la trigésima cuarta modalidad, en donde el metabolito de naltrexona (por ejemplo, 6-ß-naltrexol) o un compuesto de la fórmula (II)) es una formulación de liberación en el tiempo mientras que la fluoxetina está en una formulación de liberación inmediata. En la trigésima sexta modalidad, la invención es concerniente con un método para afectar la pérdida de peso, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y tratamiento de aquel individuo para antagonizar la actividad de receptor de opioide por medio de la administración de un metabolito de naltrexona y la mejora de la actividad de a-MSH. En una modalidad preferida de la trigésima sexta modalidad, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol o un compuesto de fórmula ( II ) . En la trigésima séptima modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima sexta modalidad, en donde el individuo tiene un índice de masa corporal mayor de 25. En la trigésima octava modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima sexta modalidad, que comprende además administrar un agonista opioide parcial seleccionado del grupo que consiste de pentacozina, buprenorfina, nalorfina, propiram y lofexidina.

En la trigésima novena modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima sexta modalidad por medio de la trigésima octava modalidad, en donde la actividad de a-MSH es mejorada mediante la eliminación de un compuesto, en donde el compuesto dispara la liberación de a-MSH o incrementa la actividad de neuronas que expresan a-MSH. En la cuadragésima modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima novena modalidad, en donde el compuesto es un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI) o un agonista del receptor de 5-HT específico. En la cuadragésima primera modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima modalidad, en donde el receptor de 5-HT es seleccionado del receptor de 5-HTlb y el receptor de 5-HT2c.

En la cuadragésima segunda modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima modalidad, en donde el SSRI es seleccionado de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citaprolam, escitaprolam, sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sales o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. En la cuadragésima tercera modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima novena modalidad, en donde el segundo compuesto es un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) .

En la cuadragésima segunda modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima tercera modalidad, en donde el inhibidor GABA es un receptor 5-HTlb. En la cuadragésima quinta modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima tercera modalidad, en donde el inhibidor de GABA suprime la expresión del gen AgRP. En la cuadragésima sexta modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima tercera modalidad, en donde el inhibidor de GABA suprime la producción o liberación de AgRP. En la cuadragésima séptima modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima novena modalidad, en donde los agonistas de 5-HT inhiben las neuronas de AgRP. En la cuadragésima octava modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima tercera modalidad, en donde el inhibidor de GABA suprime la actividad de las neuronas que expresan AgRP. En la cuadragésima novena modalidad, la invención es concerniente con el método de la cuadragésima tercera modalidad, en donde el inhibidor de GABA es topiramato. En la quincuagésima modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima novena modalidad, en donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un agonista de dopamina, un liberador de norepinefrina, una combinación de un inhibidor de reabsorción de dopamina y un inhibidor de reabsorción de norepinefrina y una combinación de un SSRI y un inhibidor de reabsorción de norepinefrina. En la quincuagésima primera modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima modalidad, en donde el compuesto no es fentermina. En la quincuagésima segunda modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima sexta modalidad, con la condición de que el individuo no está sufriendo del síndrome de Prader-Willi . En la quincuagésima tercera modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima sexta modalidad, con la condición de que la a-MSH no es estimulada con fluoxetina. En la quincuagésima cuarta modalidad, la invención es concerniente con el método de la trigésima sexta modalidad, en donde la etapa de tratamiento comprende la administración al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un antagonista de opioide y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. En la quincuagésima quinta modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima cuarta modalidad, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados casi simultáneamente.

En la quincuagésima sexta modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima quinta modalidad, en donde el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto. En la quincuagésima séptima modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima quinta modalidad, en donde el primer compuesto es administrado subsecuente al segundo compuesto. En la quincuagésima octava modalidad, la invención es concerniente con un método para incrementar la saciedad en un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de aquel individuo con un primer compuesto, el primer compuesto comprende un metabolito de naltrexona para antagonizar la subunidad del receptor de opioide y un segundo compuesto para mejorar la actividad de a-MSH. En una modalidad preferida de la quincuagésima octava modalidad, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol . En otra modalidad preferida de la quincuagésima octava modalidad, el metabolito de naltrexona es un compuesto de fórmula (II). En la quincuagésima novena modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima octava modalidad, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados sustancialmente de manera simultánea. En la sexagésima modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima octava modalidad, en donde el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto.

En la sexagésima primera modalidad, la invención es concerniente con el método de la quincuagésima octava modalidad, en donde el primer compuesto es administrado subsecuente al segundo compuesto. En la sexagésima segunda modalidad, la invención es concerniente con un método para incrementar el gasto de energía de un individuo, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y tratamiento del individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioide y para mejorar la actividad de a-MSH, en donde el tratamiento del individuo comprende administrar al individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. En una modalidad preferida de la sexagésimo segunda modalidad, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol . En la sexagésima segunda modalidad, el metabolito de naltrexona es un compuesto de fórmula (II). En la sexagésima tercera modalidad, la invención es concerniente con el método de la sexagésima segunda modalidad, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados casi simultáneamente. En la sexagésima cuarta modalidad, la invención es concerniente con el método de la sexagésima segunda modalidad, en donde el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto . En la sexagésima quinta modalidad, la invención es concerniente con el método de la sexagésima segunda modalidad, en donde el primer compuesto es administrado subsecuente al segundo compuesto. En la sexagésima sexta modalidad, la invención es concerniente con un método para suprimir el apetito de un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de aquel individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioide y para mejorar la actividad de a-MSH, en donde el tratamiento del individuo comprende administración al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un metabolito de naltrexona y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH. En una modalidad preferida de la sexagésima sexta modalidad, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol . En otra modalidad preferida de la sexagésima sexta modalidad, el metabolito de naltrexona es un compuesto de fórmula (II). En la sexagésima séptima modalidad, la invención es concerniente con el método de la sexagésima sexta modalidad, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados casi simultáneamente. En la sexagésima octava modalidad, la invención es concerniente con el método de la sexagésima sexta modalidad, en donde el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto . En la sexagésima novena modalidad, la invención es concerniente con el método de la sexagésima sexta modalidad, en donde el primer compuesto es administrado subsecuente al segundo compuesto. En la septuagésima modalidad, la invención es concerniente con un método para afectar la pérdida de peso en un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y tratamiento de aquel individuo con una combinación de un metabolito de naltrexona y un SSRI, a condición de que el individuo no sufra de síndrome de Prader-Willi o alteración de alimentación por gula. En una modalidad preferida de la septuagésima modalidad, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol o un compuesto de fórmula (II) y el SSRI es fluoxetina. En la septuagésima primera modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima modalidad, en donde el individuo tiene un BMI mayor de 30. En la septuagésima segunda modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima modalidad, en donde el individuo tiene un BMI mayor de 25. En la septuagésima tercera modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima modalidad, en donde el metabolito de naltrexona (por ejemplo, 6-ß-naltrexol o un compuesto de fórmula (II)) está en una formulación de liberación e el tiempo, mientras que el SSRI (por ejemplo, fluoxetina) está en una formulación de liberación inmediata. En la septuagésima cuarta modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima tercera modalidad, en donde el nivel de concentración en el plasma tanto del metabolito de naltrexona y SSRI siguen un perfil de concentración similar. En la septuagésima quinta modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima tercera modalidad, en donde el metabolito de naltrexona y SSRI son administrados sustancialmente de manera simultanea. En la septuagésima sexta modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima tercera modalidad, en donde el metabolito de naltrexona es administrado antes del SSRI . En la septuagésima séptima modalidad, la invención es concerniente con el método de la septuagésima tercera modalidad, en donde el metabolito de naltrexona es administrado subsecuente al SSRI . En la septuagésima octava modalidad, la invención es concerniente con cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad de metabolito de naltrexona administrada es menor que una cantidad de naltrexona que tendría que ser administrada para detener sustancialmente la misma cantidad de pérdida de peso. En la septuagésima novena modalidad, la invención es concerniente con cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad de metabolito de naltrexona (por ejemplo, 6-ß-naltrexol) o compuesto de fórmula (II) administrados es seleccionado del grupo que consiste de 50, 40, 45, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 y 1 mg . En la octagésima modalidad, la invención es concerniente con cualquiera de las composiciones anteriores, en donde la cantidad de metabolito de naltrexona (por ejemplo, 6-ß-naltrexol o compuesto de fórmula (II)) en la composición es menor que la cantidad de naltrexona que tendría que ser administrada para tener sustancialmente la misma cantidad de pérdida de peso con la composición particular. En la octagésima primera modalidad, la invención es concerniente con cualquiera de las composiciones anteriores, en donde la cantidad de metabolito de naltrexona (por ejemplo, 6-ß-naltrexol o compuesto de fórmula (II)) en la composición es seleccionada del grupo que consiste de 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 y 1 mg. En la octagésima segunda modalidad, la invención es concerniente con un método para afectar la pérdida de peso que comprende administrar al paciente o sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un metabolito de naltrexona. En una modalidad preferida, el metabolito de naltrexona es 6-ß-naltrexol . En la octagésima tercera modalidad, la invención es concerniente con un método o composición de cualquiera de la primera a octagésima segunda modalidades, en las cuales el metabolito de naltrexona es un profármaco, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II). En la octagésima cuarta modalidad, la invención es concerniente con un método o composición de cualquiera de la primera a octagésima tercera modalidades en las cuales el 6-ß-naltrexol es un profármaco. En la octagésima quinta modalidad, la invención es concerniente con un compuesto de fórmula (II) en la cual por lo menos uno de R1 y R2 es seleccionado de un grupo P03H o sal del mismo; un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 20 átomos de carbono, que es seleccionado para formar un derivado 3-0-éster, un derivado de 6-0-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster y un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 20 átomos de carbono, que es seleccionado para formar un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato, o un derivado de 3, 6-dicarbonato . En la octagésima sexta modalidad, la invención es concerniente con un compuesto de la octagésima quinta modalidad en la cual uno o ninguna de R1 y R2 es H y en el cual por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes : En la octagésima séptima modalidad, la invención es concerniente con un método o composición de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el metabolíto de naltrexona es el compuesto de la octagésimo quinta u octagésimo sexta modalidad. En la octagésima octava modalidad, la invención es concerniente con un método para manufacturar un medicamento utilizando cualquiera de los compuestos o composiciones relacionados en la presente para el tratamiento de una enfermedad, condición o par afectar un resultado benéfico en donde la enfermedad, condición o resultado benéfico incluye: obesidad, afectar la pérdida de peso, incrementar el gasto de energía, incrementar la saciedad en un individuo o suprimir el apetito de un individuo.

Ejemplos Los ejemplos a continuación no son limitantes y son solamente representativos de varios aspectos de la invención.

Ejemplo 1: Combinación de 6-ß-naltrexol y bupropion: Individuos que tienen un BMI mayor de 25 son identificados. Se instruye a cada individuo que tome 20 a 50 mg de 6-ß-naltrexol en una base diaria. Además se instruye a cada individuo que tome bupropion. La dosis de adulto usual es de 300 mg por día, dada 3 veces al día. La dosificación debe comenzar a 200 mg por día, dada como 100 mg dos veces al día. En base a la respuesta clínica, esta dosis puede ser incrementada a 300 mg por día, dada como 100 mg tres veces diariamente. Ninguna dosis individual excederá de 150 mg . Los individuos son monitoreados por un período de meses, es recomendado que la dosificación se a ajustada de tal manera que cada individuo pierda peso a una velocidad de 10% de peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la velocidad de pérdida de peso puede ser ajustada por el médico de tratamiento en base a las necesidades particulares del individuo.

Ejemplo 2: Combinaciones con 6-ß-naltrexol: En una prueba clínica de multicentro, aleatorizada, ciego, controlada con placebo con 6 grupos, las siguientes combinaciones de fármaco son probadas: • Grupo 1: Fluoxetina 60 mg po QD más 6-ß-naltrexol 50 mg po QD. • Grupo 2: Fluoxetina 60 mg po QD más N-placebo po QD. • Grupo 3: Bupropion-SR 150 mg po BID más 6-ß-naltrexol 50 mg po QD. • Grupo 4: Bupropion-SR 150 mg po BID más N-placebo po QD.

• Grupo 5: P-placebo po BID más 6-ß-naltrexol 50 mg po QD. • Grupo 6: P-placebo po BID más N-placebo po QD. En cualquiera de los grupos anteriores, la dosificación de fluoxetina puede estar en el intervalo de entre 6 mg y 60 mg, por ejemplo, 6 mg, 10 mg, 12 mg, 18, mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 42 mg, 45 mg, 48 mg, 54 mg y 60 mg. El bupropion puede ser administrado en dosis en el intervalo entre 30 mg y 300 mg, por ejemplo, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 1120 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg y 300 mg . El 6-ß-naltrexol puede ser administrado en dosis en el intervalo entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg y 50 mg . Los sujetos son evaluados como pacientes externos durante este estudio. Todos los sujetos en este estudio reciben instrucción de dieta, recomendación de modificación de conducta e instrucción para incrementar su actividad, un régimen mostrado para dar pérdida de peso. Los sujetos son aleatorizados para recibir fármacos de estudio en varias combinaciones. Los sujetos en el Grupo 5 y 6 se cruzan para el tratamiento con fluoxetina más 6-ß-naltrexol o bupropion-SR más 6-ß-naltrexol después de la semana 16 para la extensión del período de tratamiento que proporciona datos adicionales en cuanto a seguridad de las terapias de combinación. El punto final primario es porciento y cambio absoluto de la referencia en peso corporal a 16 semanas. Los puntos finales secundarios incluyen pérdida de peso a las semanas 24, 36 y 48, número y proporción de sujetos que obtienen por lo menos una pérdida de peso del 5% y una pérdida de peso del 10% (análisis de respondedor) , cambios en factores de riesgo cardiovascular asociados con la obesidad (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, glucosa e insulina) y circunferencia de cintura y seguridad y tolerabilidad. Los eventos adversos, parámetros de laboratorio, signos vitales y la Escala de Ansiedad y Depresión de Hospital (HAD) son usados para monitorear la seguridad y tolerabilidad.

Ejemplo 3: 6-ß-naltrexol contra naltrexona en la pérdida de peso : Individuos que tienen un BMI mayor de 25 son identificados. Los individuos son divididos en dos grupos. Se instruye al primer grupo que tome una tableta de 50 mg de 6-ß-naltrexol en una base diaria. Se instruye al segundo grupo que tome una tableta de 50 mg de naltrexona en una base diaria. Los individuos son monitoreados por un período de meses. Se recomienda que la dosificación sea ajustada de tal manera que cada individuo pierde peso a una velocidad de 10% de peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la velocidad de pérdida de peso par cada individuo puede ser ajustada por el médico de tratamiento en base a las necesidades particulares del individuo. Si la dosificación inicial no es efectiva, entonces ya sea una u otra dosificación puede ser incrementada por 20 mg por día, aunque nunca excediendo 80 mg totales por día. Si la dosificación inicial da como resultado una pérdida de peso más rápida que la velocidad anterior, la dosificación de uno u otro puede ser reducida. Esto puede demostrar que el 6-ß-naltrexol puede ser más efectivo para promover la pérdida de peso que naltrexona.

Ejemplo 4: Dosis de 6-ß-naltrexol permisible Este ejemplo permitirá determinar el intervalo de niveles de seguridad de 6-ß-naltrexol para administrar a un paciente. Se administra a un paciente primero 40 mg de naltrexol y luego es examinado en un período de tiempo para determinar si hay efectos secundarios indeseables. En seguida de este período de tiempo, si no hay efectos secundarios indeseables, la dosificación es incrementada a 50, 60, 70 mg, etc., para determinar la cantidad de 6-ß-naltrexol que un paciente puede recibir. Además del examen de efectos secundarios influenciables (por ejemplo, aquellos exhibidos de altas dosis de naltrexona) el peso del paciente puede también ser examinado. En particular, cualquier disminución en el peso del paciente debe ser monitoreado también como cualquier disminución en el apetito del paciente. Esto puede permitir además que la efectividad de 6-ß-naltrexol sea examinada en el paciente. En seguida de estas rondas iniciales, un segundo compuesto, por ejemplo, uno que mejora la actividad de a-MSH, puede ser agregado y titulado similarmente, con cualesquier efectos secundarios indeseables y pérdida de peso o apetito del sujeto que son examinados. En una alternativa, en lugar de elevar el nivel de 6-ß-naltrexol, se puede titular la cantidad hacia abajo y obtener mediante esto una cantidad mínima de 6-ß-naltrexol requerida para obtener los resultados favorables.

Se apreciará por aquellos experimentados en el arte que varias modificaciones y cambios se pueden realizar sin desviarse del alcance de las modalidades reveladas en la presente. Se pretende que tales modificaciones y cambios caigan dentro del alcance de las modalidades reveladas en la presente, como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición para afectar la pérdida de peso caracterizada porque comprende un primer compuesto y un segundo compuesto; en donde el primer compuesto es seleccionado del grupo que consiste de 6-ß-naltrexol y un compuesto de fórmula (II) en donde por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo P03H o una sal del mismo o un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono que es seleccionado para formar un derivado de 3-0-éster, un derivado de 6-0-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster, un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato, o un derivado de 3, 6-dicarbonato; y en donde el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo, un agonista de serotonina 2C, un agonista de serotonina IB, un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) , antagonista de receptor GABA, un antagonista de canal de
GABA, un anticonvulsivo, un agonista de dopamina, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un liberador de norepinefrina y un agonista de norepinefrina. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo compuesto es bupropion.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer compuesto es 6-ß-naltrexol .
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer compuesto es un* compuesto de fórmula ( II ) : en donde al menos uno de R1 y R2 es un grupo P03H o una sal del mismo o un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono que es seleccionado para formar un derivado de 3-O-éster, un derivado de 6-0-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster, un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato, o un derivado de 3, 6-dicarbonato íffi
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque uno o ninguno de R1 y R2 es H; y en donde al menos uno de R1 y R2 es de un grupo seleccionado de losa siguientes:
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citaprolam, escitaprolam, sibutramina, duloxetina, venlafaxina, sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zomitriptan, elitriptan, zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoina, fenitoina, carbamazepina, valproato, felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metsuximida, etosuxmida, carbegolina, amantadina, lisuride, pergolide, roponorol, pramopexol, bromocriptina, fentermina, bupropion, tionisoxetina, reboxetina, dietilpropion, fendimetrazina, benzfetamina y sales o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el segundo compuesto es bupropion.
8. Un método para afectar la pérdida de peso, caracterizado porque comprende: identificar un individuo en necesidad del mismo; administrar una cantidad efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 1.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer compuesto es 6-ß-naltrexol .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el segundo compuesto es bupropion.
11. Un compuesto de la fórmula (II) : i en donde uno o ninguno de R1 y R2 es H; y en donde por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes:
12. Un método para afectar la pérdida de peso, caracterizado porque comprende: identificar un individuo en necesidad del mismo; administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 11.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad efectiva de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C, un agonista de serotonina IB, un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista de receptor de GABA, un antagonista de canal de GABA, un anticonvulsivo, un agonista de dopamina, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un liberador de norepinefrina y un agonista de norepinefrina.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el segundo compuesto es bupropion.
15. Una composición para afectar la pérdida de peso caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 y un portador aceptable farmacéuticamente.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además una cantidad efectiva de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C, un agonista de serotonina IB, un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista de receptor de GABA, un antagonista de canal de GABA, un anticonvulsivo, un agonista de dopamina, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un liberador de norepinefrina y un agonista de norepinefrina.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el segundo compuesto es bupropion.
18. Un método para afectar la pérdida de peso, caracterizado porque comprende: identificar un individuo en necesidad del mismo; y administrar una cantidad efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 16.
19. Un método para afectar la pérdida de peso, caracterizado porque comprende: identificar un individuo en necesidad del mismo; y administrar una cantidad efectiva de un primer compuesto y un segundo compuesteen donde el primer compuesto es seleccionado del grupo que consiste de 6-ß-naltrexol y un compuesto de fórmula (II): ím en donde por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo P03H o sal del mismo o un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono que es seleccionado para formar un derivado de 3-0-éster, un derivado de 6-0-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster, un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato, o un derivado de 3,6-dicarbonato; y en donde el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C, un agonista de serotonina IB, un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista de receptor de GABA, un antagonista de canal de GABA, un anticonvulsivo, un agonista de dopamina, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un liberador de norepinefrina y un agonista de norepinefrina .
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados sustancialmente de manera simultánea.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer compuesto es administrado antes del segundo compuesto.
22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer compuesto es administrado subsecuentemente al segundo compuesto.
23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer compuesto es 6-ß-naltrexol .
24. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer compuesto es un compuesto de fórmula ( II ) : ím en donde por lo menos un grupo de R1 y R2 es P03H o sales del mismo o un grupo orgánicos que contiene de 2 a 20 átomos de carbono que es seleccionado para formar un derivado de 3-0-éster, un derivado de 6-0-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster, un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato, o un derivado de 3,6-dicarbonato.
25. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un agonista de serotonina 2C y un agonista de serotonina IB.
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sales o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zomitriptan y elitriptan.
28. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del ácido ?-aminobutírico (GABA) , un antagonista de receptor de GABA, un antagonista de canal de GABA y un anticonvulsivo.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoina, fenitoina, carbamazepina, valproato, felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metsuximida y etosuxmida .
30. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de un agonista de dopamina, un inhibidor de absorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina, un liberador de norepinefrina y un agonista de norepinefrina .
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el segundo compuesto es seleccionado del grupo que consiste de cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, fentermina, bupropion, tionisoxetina, reboxetina, dietilpropion, fendimetrazina y benzfetamina.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el segundo compuesto es bupropion.
33. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque uno o ninguno de R1 y R2 es H; y en donde por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes: y
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el segundo compuesto es bupropion.
35. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer compuesto es un compuesto de la fórmula ( II) : ím en donde por lo menos uno de R1 y R2 es P03H o sales del mismo o un grupo orgánico que contiene de 2 a 20 átomos de carbono que es seleccionado para formar un derivado de 3-0-éster, un derivado de 6-0-éster, un derivado de 3-0, 6-0-diéster, un derivado de 3-carbamato, un derivado de 6-carbamato, un derivado de 3, 6-dicarbamato, un derivado de 3-carbonato, un derivado de 6-carbonato, o un derivado de 3,6-dicarbonato.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque uno o ninguno de R1 y R2 es H; y en donde por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo seleccionado de los siguientes: