MX2008000751A

MX2008000751A - 2-ciano-pirimidinas y -triazinas, como inhibidores de cisteina-proteasa.

Info

Publication number: MX2008000751A
Application number: MX2008000751A
Authority: MX
Inventors: Johann Zimmermann; Stefanie Flohr; Patricia Imbach; Pascal Furet; Ulrich Hommel; Hans-Ulrich Litscher; Shirley Gil Parrado; Ulrich Hassiepen
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-18
Filing date: 2006-07-17
Publication date: 2008-03-13
Also published as: CA2615516A1; US7700605B2; KR20080031287A; BRPI0613419A2; GB0514684D0; CN101228136A; WO2007009715A1; AU2006271946A1; EP1907368A1; JP2009501741A; RU2008105621A; US20080214548A1

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I): (ver formula (I)) y sus sales, a un proceso para su fabricacion, a su uso en el tratamiento de enfermedades (especialmente dependientes de cisteina-proteasa, tal como UCH-L3 y/o USP-2), o para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas contra esas enfermedades; a metodos para tratar animales de sangre caliente, que comprenden administrar los compuestos y/o sus sales, a dichos animales; y a preparaciones farmaceuticas, especialmente para el tratamiento de las enfermedades, que comprenden los compuestos y/o sus sales.

Description

2-CIANO-PIRIMID1NAS Y -TRIAZINAS. COMO INHIBIDORES DE CISTEÍNA-PROTEASA Campo de la invención La invención se refiere a derivados de 2-ciano-plrimidina y -triazina y a sus sales; a un proceso para su fabricación; a su uso en el tratamiento de enfermedades (especialmente las dependientes de cisteína-proteasa, tales como UCH-L3 y/o USP-2), o para la fabricación de formulaciones farmacéuticas contra estas enfermedades; a métodos para el tratamiento de animales de sangre caliente, que comprende administrar los compuestos o sus sales a dichos animales, y a preparaciones farmacéuticas, especialmente para el tratamiento de enfermedades, que comprenden dichos compuestos y/o dichas sales. Antecedentes de la invención Las enzimas desubiquitinadoras son una familia de cisteína-hidrolasas que dividen específicamente los substratos derivados de ubiquitina con la estructura general Ub-L. Ub es ubiquitina(ila); L (en el extremo C de Ub), puede ser cualquier cantidad de grupos suprimibles que van desde pequeños tioles y aminas hasta Ub u otras proteínas. UCH-L3 es uno de los miembros de esta familia de hidrolasas desubiquitinadoras. La ubiquitina es una proteína pequeña (aproximadamente 8.6 kDa) que es sumamente conservada y es especialmente bien conocida por su papel en apuntar a proteínas para la degradación de la proteasa 26S. Se ha informado que la proteína está involucrada en muchos procesos celulares; entre otros, el control del ciclo celular; la degradación de oncoproteína, la función receptora, la apoptosis, la regulación de la transcripción, las respuestas a tensión, la reparación del ADN, el mantenimiento de la estructura de cromatina, las trayectorias de señalización, la presentación de antígeno y la degradación de las proteínas anormales. Se sabe que la enzima E1 activadora de Ub activa la ubiquitina monomérica y forma una ligadura tioléster con el extremo C de Ub. La ligación del extremo C de Ub a las cadenas laterales de lisina de las proteínas receptoras, es catalizada entonces por las familias de enzimas E2 (conjugadora de Ub) y E3 (Ub-ligasa). Las proteínas de blanco o destino pueden ser monoubíquitinadas o poliubiquitinadas (estas últimas, por ejemplo, en el caso de apuntar a la degradación de la proteasa 25S). Además de a las cadenas laterales de lisina, el extremo C de Ub también puede encontrarse unido a grupos alfa-amino en ligaduras peptídicas, ya que todos los genes Ub conocidos codifican proteínas de fusión en las que Ub está seguida por una extensión del extremo C. El procesamiento proteolítico en el extremo C de Ub está catalizado por "enzimas DesUBiquitinadoras" (DUBS). Se han identificado numerosas DUB y se catalogan en dos familias; las proteasas específicas para la ubiquitina (USP) y las hidrolasas del extremo C de ubiquitina (UCH). Estas enzimas dividen todas la ligadura peptídica en el extremo C de Ub. UCH-L3 rompe las extensiones peptídicas de hasta 20 residuos de Ub, con elevada eficiencia y baja preferencia de secuencia. Las extensiones plegadas mayores no son divididas. Se supone así que las UCH funcionan en la regeneración de Ub activa de los aductos con nucleófilos pequeños. Se expresa UCH-L3 especialmente en células hematopoyéticas. UCH-L3 está implicada en diversos trastornos, incluyendo enfermedades inmunológicas o proliferantes, tales como cáncer, especialmente tumores sólidos, por ejemplo, cánceres de colon, cáncer de pulmón o similares La familia USP2 incluye varias ¡soformas. UBP41 fue encontrada primero en pollos; luego se encontraron otras isoformas de pollo (UBP46, UBP52, UBP66), y todas mostraron similitud de secuencia en la región de núcleo enzimáticamente activo, mientras que mostraron diferencias por extensión del extremo N o del extremo C. Se ha demostrado que varios substratos de prueba ubiquitinilados son hidrolizados por estas enzimas. Se identificaron secuencias de ADN que codifican homólogos de USP2 para humanos, así como para múridos; ver Genbank. Para USP2 humana se han descrito dos isoformas: una variante 1 de transcripción larga, y una variante 2 de transcripción corta. La función USP anormal puede conducir a cáncer y enfermedades. Por ejemplo, se ha demostrado que USP2a está presente en cantidades elevadas en células de cáncer de próstata, y la inactivación de la proteasa provoca la degradación de la sintetasa de ácido graso de enzima (que, por lo demás, ayuda a las células tumorales a resistir la apoptosis y a sobrevivir bajo condiciones de desarrollo no óptimas (véase FOCUS, 16 de abril de 2004, Pat McCaffrey, New from Harvard Medical, Dental & Public Health Schools, Research Briefs, http://focus.hms.Harvard.edu/2004/ April16_2004/research_briefs.html. Se demostró que hUBP 41 estaba regulada ascendente o descendentemente en varias células tumorales, por ejemplo, en células de tumor de mama, de útero, de ovarios, de riñon, de colon, de estómago, de recto y de pulmón. Las enfermedades proliferantes y otras enfermedades que dependen de desviaciones de las trayectorias de regulación, por ejemplo, las trayectorias de señalización y/o las trayectorias metabólicas, son una causa muy común de decesos en humanos, y también en otros animales de sangre caliente. Por lo tanto, el problema que se va a solucionar por medio de la presente invención consiste en poner a disposición nuevos inhibidores que sean farmacológicamente ventajosos y/o especialmente que sean efectivos por medio de nuevos mecanismos de acción. Breve descripción de la invención Se ha encontrado ahora que los compuestos derivados de 2-ciano-pirimidina y -triazina, de acuerdo con la presente invención, mostrados más adelante, proveen una nueva clase de compuestos que tienen propiedades ventajosas desde el punto de vista farmacéutico, en especial por lo que respecta a que son dependientes de cisteína-proteasas, en particular UCH-L3 y/o USP2. Por medio de su capacidad de modular, especialmente inhibir, la actividad de las cisteína-proteasas, especialmente de UCH-L3 y/o de USP2, estos compuestos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que dependen de la actividad de dichas cisteína-proteasas, especialmente en aquellas enfermedades que se mencionan con mayor detalle más adelante. Descripción detallada de la invención La invención se refiere en especial a un compuesto de la fórmula I: en la que: X es CH, CR o N; Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, o amino que está sin sustituir o que está sustituido con una o dos porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y cada cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mencionado como un sustituyente Y mencionado o que forma parte de él, está sin sustituir o está sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- ó N,N-di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino, nitro o ciano; Z está ausente (de modo que las dos ligaduras que unen Z forman una sola ligadura, es decir, -Z es una ligadura), o es -OCH2 o NH-CH2 (estando el O ó el N unidos al fenilo que lleva (-R)n; y el CH2 unido al anillo lleva (-R)m, respectivamente); T es CH2 o, de preferencia, O ó NQ, donde Q es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por lo menos uno de Ra y Rb es amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo o aminoetilo, hidrazino, amidino, amidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amidinometilo o amidinoetilo; guanidino o guanidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como guanidinometilo o guanidinoetilo; donde, en cada amino, hidrazino, amidino o guanidino mencionados, cada grupo imino y/o cada grupo amino presente, independientemente de los demás, está sin sustituir o está sustituido con uno, o en el caso del amino con dos, porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; mientras que el otro es también una de estas porciones o es hidrógeno o R; cada R, si está presente (es decir, si n y/o m son de 1 a 4, respectivamente, o X es CR), independientemente de las otras, está reemplazando un hidrógeno en el anillo correspondiente de la fórmula I, y está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, halógeno, hidroxi, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxi, naftoxi, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxi, naftoiloxi, amino que está sin sustituir o está sustituido con una o dos porciones, seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo, naftoílo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, carboxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 10 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoíl de 1 a 7 átomos de carbono, benzoíl, naftoíl, cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono y/o cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) carbamoílo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono y/o cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-sulfamoílo, nitro o ciano; n es de 0 a 4; y m es de 0 a 4; o una sal de él (de preferencia aceptable para uso farmacéutico).

La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula I como se define más arriba o más adelante, para uso en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico en un animal de sangre caliente o un humano, especialmente de una enfermedad o trastorno que depende, más específicamente, que responde a la modulación, especialmente a la inhibición, de una cisteína-proteasa, especialmente UCH-L3 y/o USP2 y/o una o más formas alteradas o mutadas de cualquiera o cualesquiera de éstos. Otra modalidad de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se define más arriba o más adelante, o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico, en por lo menos un material portador aceptable para uso farmacéutico. Otra modalidad más de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que depende de (especialmente la actividad inapropiada de) una cisteína-proteasa, en especial una o más seleccionadas del grupo que consiste de UCH-L3 y/o USP2, y/o una o más formas alteradas o mutadas de cualquier o cualesquiera de ellas; o el uso de dichos compuestos en el tratamiento de una enfermedad que depende de (la actividad especialmente inapropiada de) una cisteína-proteasa, en especial una o más seleccionadas del grupo que consiste de UCH-L3 y/o USP2, y/o una o más formas alteradas o mutadas de cualquiera o cualesquiera de ellas. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad dependiente de o proliferante, en especial que depende de (la actividad especialmente inapropiada de) una cisteína-proteasa, especialmente UCH-L3 y/o USP2, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, en especial a un humano. Otras modalidades de la invención pueden ser encontradas en la descripción que sigue. Se mencionan a continuación las definiciones de varios términos usados para describir los compuestos de la presente invención, así como su uso y su síntesis; los materiales de partida y los intermediario, y otros similares. Estas definiciones, que reemplazan una, más de una o todas las expresiones o símbolos generales usados en la presente descripción y, por lo tanto, que producen las modalidades preferidas de la invención, se aplican de preferencia a los términos que son usados en toda la memoria descriptiva, a menos que estén limitados de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente, o como parte de un grupo mayor. En otros términos: independientemente entre sí, una o más de las expresiones generales puede ser reemplazada por las definiciones más específicas, conduciendo así a las modalidades preferidas de la invención. El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una porción con hasta, e inclusive, un máximo de siete, especialmente hasta e inclusive un máximo de cuatro átomos de carbono; siendo dicha porción ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando unida mediante un átomo de carbono terminal o no terminal. Por ejemplo, alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o, de preferencia, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo. Cuando está presente un sustituyente (por ejemplo, en cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono u otros similares), este sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de la cadena; más preferible, en un átomo de carbono terminal ("w"-) Halo o halógeno, de preferencia son flúor, cloro, bromo o yodo; muy preferible, flúor, cloro o bromo, a menos que se defina de otra manera. Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono de preferencia es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. De preferencia, T es O ó NH.

Halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono puede ser alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (o de preferencia, de 1 a 4 átomos de carbono) con uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes halo, por ejemplo, trifluorometilo. Halo-alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono (o de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, con uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes halo, por ejemplo, trifluoroacetilo. Alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono de preferencia es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi o etoxi. De preferencia, m es 0, 1 o 2; más preferible, 0 (cero). De preferencia, n es 0, 1 o 2, más preferible 0 (cero). Las sales son especialmente las sales aceptable para uso farmacéutico, de los compuestos de la fórmula I. Se pueden formar, cuando están presentes grupos formadores de sal, tales como grupos básico o ácidos, que pueden existir en forma disociada al menos parcialmente; por ejemplo, en una escala de pH de 4 a 10, en ambiente acuoso, o se pueden aislar especialmente en forma sólida.

Se forman dichas sales, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales aceptables para uso farmacéutico. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico; aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico; ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metansulfónico o etansulfónico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido N-ciclohexilsulfám¡co, ácido N-metil-, N-etil- ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, o sales de amonio, con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo, trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina; o con bases heterocíclicas, por ejemplo, N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, el compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para fines de aislamiento o de purificación, también es posible usar sales no aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo se emplean sales o compuestos libres aceptables para uso farmacéutico (cuando sea aplicable, comprendidos en las preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto, se prefieren éstos. En vista de la relación íntima entre los compuestos que están en forma libre y los que están en forma de sus sales, incluyendo las sales que pueden ser usadas como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o en la identificación de los compuestos o sus sales, se debe entender cualquier referencia a "compuestos" (incluyendo también los materiales de partida y los "intermediarios"), en lo que antecede y en lo que viene más adelante, especialmente al compuesto o los compuestos de la fórmula I, que se refieren también a una o más sales de ellos, o a una mezcla del compuesto libre y una o más de sus sales, cada una de las cuales está considerada que incluye también cualquier solvato, precursor metabólico, como el éster o la amida del compuesto, especialmente de la fórmula I, o la sal de cualquiera o cualesquiera de ellos, cuando sea apropiado y expediente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas cristalinas y diferentes solvatos, y también pueden estar incluidas, especialmente en el caso de un compuesto de la fórmula I Cuando se usa la forma en plural para los compuestos, las sales, las preparaciones farmacéuticas, las enfermedades, los trastornos y otras similares, se pretende que incluyan también un compuesto, una sal, una preparación farmacéutica, una enfermedad u otra similar, individuales; cuando se utiliza "un" o "una", esto significa que se refiere al artículo indefinido o, de preferencia, al numeral "uno". En algunos casos, un compuesto de la presente invención puede comprender uno o más centros quirales en los sustituyentes, o mostrar otra asimetría (que conduce a los enantiómeros) o puede ser capaz de existir, de otra manera, en la forma de uno o más de un estereoisómero, por ejemplo, debido a más de un centro quiral o más de una de otro tipo de asimetría, o debido a anillos o a dobles ligaduras que permitan el isomerismo Z/E (o cis-trans) (diastereómeros). La presente invención incluye tanto mezclas de dos o más de esos isómeros, tales como mezclas de enantiómeros, especialmente de racematos, así como de isómeros de preferencia purificados, especialmente enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente. Como se señaló con anterioridad aquí, los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas. En especial son útiles en el tratamiento de (una o más) enfermedades que dependen de (una o más) cisteína-proteasas, especialmente UCH-L3 y/o USP2. Los términos "tratamiento" o "terapia" (especialmente de enfermedades o trastornos dependientes de la cisteína-proteasa, que de preferencia significa UCH-L3 y/o USP2, siempre que se mencione aquí), se refieren al tratamiento profiláctico (incluyendo preventivo, por ejemplo, en pacientes en los que se han encontrado mutaciones o cambios que indican que son o pueden ser proclives al desarrollo de una enfermedad) o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero sin limitación, paliativo, curativo, aliviador de síntomas, reductor de síntomas, supresor de enfermedad o de síntoma, retardador de avance, regulador de cisteína-proteasa y/o inhibidor de cisteína-proteasa) de dichas enfermedades, especialmente de cualquiera o cualesquiera de las enfermedades que se mencionan más adelante.

El término "curativo", cuando se usa en la presente, significa la eficacia en el tratamiento de episodios seguidos que involucran la actividad (especialmente desregulada) de cisteína-proteasa. El término "profiláctico" significa la prevención del inicio de la recurrencia de enfermedades que implican la actividad (especialmente desregulada) de cisteína-proteasa. El término "retardo en el avance", cuando se usa en la presente, significa especialmente la administración del compuesto activo a pacientes que están en una etapa previa o en una fase temprana de la enfermedad que se va a tratar, en la que a los pacientes, por ejemplo, se ha diagnosticado una preforma de la enfermedad correspondiente, o pacientes que están en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico o una condición resultante de un accidente, en la que es probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente o cuando, por ejemplo, puede esperarse una formación de metástasis sin tratamiento. Un animal (o paciente) de sangre caliente, más preferiblemente es un mamífero, en especial un humano. Cuando en lo que antecede o en lo que sigue se menciona el término "uso" (como verbo o como sustantivo) (en relación con el uso de un compuesto de la fórmula I, o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico), esto incluye (si no se indica de manera diferente o si no está sugerido de manera diferente por el contexto) cualquier o cualesquiera de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se indica de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la actividad de cisteína-proteasa (especialmente desregulada), tal como UCH-L3 y/o USP2; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para usarlas en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la cisteína-proteasa (especialmente desregulada), tal como UCH-L3 y/o USP2; métodos de uso de uno o más compuestos de la fórmula I, en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cisteína-proteasa (especialmente desregulada), tal como UCH-L3 y/o USP2 y/o proliferante; en preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I, para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cisteína-proteasa (especialmente desregulada), tal como UCH-L3 y/o USP2, y uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de dicha enfermedad dependiente de cisteína-proteasa (especialmente desregulada), tal como UCH-L3 y/o USP2, cuando sea apropiado y expediente, si no está indicado de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar y, por lo tanto, son preferidas para el "uso" de un compuesto de la fórmula I, están seleccionadas de una de las enfermedades dependientes (aquí y en todos los demás sitios en que se usa en la presente, "dependiente" significa también "soportado", no únicamente "sólo dependiente", lo que incluye también situaciones en las que una enfermedad está respondiendo a la modulación, especialmente la inhibición de una cisteína-proteasa, especialmente UCH-L3 y/o USP2) de cisteína-proteasa (especialmente desregulada), tales como UCH-L3 y/o USP2 mencionadas más adelante, especialmente las enfermedades proliferantes mencionadas más adelante. Cuando se menciona una cisteína-proteasa, ésta se refiere a cualquier tipo, incluyendo una o más formas alteradas, mutadas o alélicas, de cualquiera o cualesquiera de ellas (por ejemplo, las que dan por resultado la conversión de un proto-oncógeno respectivo a un oncógeno, tal como mutantes constitutivamente activados). Especialmente está comprendida una forma relativamente superactiva y/o mutada, expresada anormalmente de manera elevada, constitutivamente activada o normal, pero relativamente superactiva en el contexto dado de otro mecanismo en un paciente. Por ejemplo, siempre que se mencione UCH-L3 y/o USP2, incluso si no se menciona explícitamente, esto puede comprender las formas natural normal, así como cualquier o cualesquiera formas alteradas o mutadas, o cualquiera o cualesquiera de estas enzimas. Se puede demostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención en la modulación, especialmente como inhibidores, de cisteína-proteasas, de manera especial y paradigmática, mediante los siguientes sistemas de análisis: Expresión recombinante y purificación de UCH-L3 y USP-2 Se expresa UCH-L3 en E. coli en forma soluble. El uso de la etiqueta GST en el primer paso de purificación da por resultado una purificación rápida y conveniente. Sin embargo, la exposición prolongada de la proteasa con el regulador de elución que contiene GSH debe evitarse debido a la inactivación de la cisteína colateralmente activa, por GSH. Después de este paso de purificación se retira la etiqueta GST utilizando el lado de división con trombina, calculado por ingeniería, entre la etiqueta y la proteína madura. El paso de purificación final (filtración en gel) produce proteína con pureza superior al 95 por ciento, cuando se determina mediante electroforesis en SDS y gel de poliacrilamida. Se reúnen las fracciones que contienen actividad de UCH-L3 y se almacena la solución congelada a -80°C. En detalle, el plásmido de expresión para UCH-L3 (que se subclona del plásmido de banco de GenBank N27190 mediante reacción en cadena de polimerasa, en los sitios EcoRI/Shol de pGEX-4T1 (Amersham) que codifica una proteína de fusión GST-UCH-L3) se transforma en la cepa BL21 (DE3)pLysS de E. coli, que se cultiva en medio LB que contiene 100 µg/mL de ampicilina y 34 µg/mL de cloranfenicol, y se induce a una OD60o de 0.5 con 0.5 mM de IPTG. Después de cinco horas de inducción, se cosechan las células por centrifugación. Se efectúan todos los pasos de purificación a 4°C, a menos que se indique de otra manera. Se vuelven a suspender las células del cultivo de células 4-L de E. coli en regulador PBS a pH 7.3 que contiene 1 por ciento (en peso/volumen) de PMSF y 2 mM de DTE, y se rompen por tratamiento sónico (4 x 30 s a 60 por ciento de amplitud; sonificador Branson Digital W 450D). Después de la centrifugación del homogenizado a 75,000 g durante 15 minutos, se aplica el sobrenadante a una columna de glutationa-sefarosa (GSTPrep® FF 16/10; Amersham) equilibrada con PBS a un caudal de 2 mL/min. Después de lavar con tres volúmenes de columna, se eluye UCH-L3 a un caudal de 3 mL/min con PBS suplementado con 10 mM de GSH. Se analizan la fracciones mediante SDS-PAGE (4-20 por ciento) y se reúnen las fracciones que contienen UCH-L3 y se concentran a alrededor de 10 mL. Inmediatamente después de la concentración se aplica a una columna de cromatografía por exclusión de tamaño (Superdex 75®, HiLoad® 26/60, Amersham), equilibrada con PBS para evitar la exposición prologada de GSH a la proteína. Se retira la etiqueta de GST-fusión incubando la muestra durante una semana con trombina (10 U/mg de proteína) a 10°C. Después de la incubación se aplica la muestra a una columna de glutationa-sefarosa (GSTPrep FF 16/10, Amersham), para eliminar la proteína de fusión remanente, no digerida. Se aplica el flujo pasante que contiene trombina y UCH-L3 madura, a una columna de cromatografía por exclusión de tamaño (Superdex 75®, HiLoad® 26/60, Amersham) equilibrada con regulador C (10 mM de Tris, 100 mM de NaCI, pH 8.0) a un caudal de 2.5 mL/min. Se reúnen las fracciones que contienen UCH-L3, se gotean en nitrógeno líquido y se almacenan a -80°C. Se cultiva la cepa de E. coll BL21 (DE3)pLysS que aloja el plásmido de expresión USP2 humano (gene de USP humano FSM800224 insertado en pET24, número de construcción: PIMB-0219-pET24a-hu USP-2 ST corto, anotación de Plasnova NPL005152, ID único de Protrack PP03-003234) en medio LB que contiene 30 µg/mL de kanamicina y se induce a una OD600 de 0.5, con 0.5 mM de IPTG. Después de cinco horas de inducción se cosechan las células por centrifugación. Se efectúan todos los pasos de purificación a 4°C, a menos que se indique de otra manera. Se vuelven a suspender las células del cultivo de 4 litros de células de E. coli, en 50 mM de regulador Tris/HCl a pH 8.0, y se rompe mediante tratamiento sónico (4 veces por 30 segundos a 60 por ciento de amplitud: sonificador Branson Digital W-450D). Después de centrifugar el homogenizado a 16500 g durante 15 minutos, se aplica el sobrenadante a una columna Strep-Tactin® (16/10, IBA, Goettingen, Alemania) equilibrada con regulador A (10 mM de Tris/HCl, 100 mM de NaCI, pH 8.0), a un caudal de 2 mL/min. Después de lavar con tres volúmenes de columna, se eluye USP2 a un caudal de 3 mL/min con regulador B (regulador A suplementado con 2.5 mM de destiobiotina, pH 8.0). Se analizan las fracciones mediante SDS-PAGE (4-20 por ciento) y se reúnen las fracciones que contienen USP2 y se concentran a alrededor de 5 mL. Se aplica la muestra a una columna de cromatografía por exclusión de tamaño (Superdex® 75, HiLoad® 26/60, Amersham) equilibrada con regulador A, a un caudal de 2.5 mL/min. Se reúnen las fracciones que contienen USP2, se gotean en nitrógeno líquido y se almacenan a -80°C. Análisis de polarización por fluorescencia Materiales Regulador de análisis: 75 mM de Tris/HCl, pH 7.5, 150 mM de NaCI, 0.05 por ciento (en peso/volumen) de CHAPS, 5 mM de DTE, 1.5 mM de EDTA. Substrato: Ubiquitina-TAMRA (solución maestra, 12.5 µM) Compuesto: Solución maestra, 100 mM en DMSO. Enzima: UCH-L3 recombinante humana (solución maestra 70 uM) USP2 recombinante humana, dominio catalítico (solución maestra 14.6 uM). Dispositivo de filtro: 535/595, TAMRA dicro (TECAN). Placa: Labsystems Microtiter, 384 concavidades. Métodos Se preincuba UCH-L3 humana (12 pM) o USP2 (4 nM) en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de compuestos de prueba de la fórmula I, que van de 1 nM a 100 µM (dilución 1/3) durante cuatro horas a la temperatura ambiente, en un volumen total de 20 µL de regulador de análisis. Se inicia la reacción enzimática añadiendo 10 µL de substrato que llega a una concentración final de 40 nM. Se vigila la hidrólisis del substrato usando un sistema de lectura de polarización por fluorescencia (Fluoroskan Ascent), regulado a 535 nm, para la excitación, y 595 nm para la emisión. Se recogen las lecturas de polarización por fluorescencia cada 30 segundos (hasta los 136 minutos). Se obtiene el efecto del compuesto sobre la actividad enzimática a partir del curso lineal del tiempo. Se calcula la constante de inhibición aparente IC50 a partir del gráfico del porcentaje de inhibición frente a la concentración del inhibidor, usando un software para análisis de regresión no lineal (XLfit, versión 2.0.9; ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, Reino Unido). ubiquitina-TAMRA Se obtiene el valor KM de mediciones efectuadas a concentración constante de enzima (5 pM- UCH-L3 2 nM- USP-2), y las diferentes concentraciones de substrato (0, 10, 20, 40, 80, 150, 250, 500, 750, 1000 nM). Bajo condiciones en las que la concentración del substrato (S) es significativamente mayor que la concentración de enzima, la velocidad enzimática, v, es de acuerdo con la ecuación de Michaelis-Menten: v = (Vmax*[S]/([S[+KM) ecuación 1 en la que vmax es la velocidad máxima a las concentraciones de saturación del substrato. Se puede aplicar la ecuación 1 a la curva obtenida graficando las velocidades medidas de la enzima contra la concentración del substrato correspondiente, lo que conduce a los valores para K y max, mediante un ajuste de regresión no lineal. Se define entonces el valor kcat como: kcat = vmax/[E0], ecuación 2 en la que [E0] es la concentración total de la enzima.

Las abreviaturas usadas significan: Medio LB: Medio de Luria-Bertani, IPTG = isopropil-ß-galacto-piranosida; Strept-Tactin® = estreptavidina diseñada por ingeniería, que une la etiqueta Strep II; CHAPS = ácido 3-[(3-cloramidopropil)-dimetilamonio)-propansulfónico; DTE = ditiotreitol; TAMRA = tetrametilrodamina; PMSF = fluoruro de fenilmetilsulfonilo; PBS = solución salina regulada con fosfato; DMSO = sulfóxido de dimetilo.

En estos sistemas de prueba, los compuestos de la fórmula I de preferencia muestran constantes de inhibición aparente, IC50, en la escala de 100 nM a 50 µM; más preferible, de 100 nM a 10 µM, para la inhibición de UCH-L3 y/o de 100 nM a 100 µM, más preferible, de 100 nM a 50 µM para la inhibición de USP2. Se puede demostrar la eficiencia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores del desarrollo de tumores, utilizando diversos modelos in vivo. Con estos tipos de modelo es posible mostrar la inhibición del desarrollo de tumores con los compuestos de la fórmula I, si se prueban. En vista de sus propiedades de modulación (especialmente inhibición) de cisteína-proteasa, y/o posiblemente otros mecanismos todavía desconocidos, es posible el uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de una variedad de enfermedades proliferantes, incluyendo las mencionadas más adelante, y/o enfermedades que dependen de la actividad (especialmente inapropiada) de la cisteína-proteasa. Por ejemplo, se pueden usar los compuestos de la presente invención en el tratamiento de diferentes tumores sólidos (especialmente primarios, pero también derivados) (incluyendo los tipos benignos o especialmente malignos), tales como sarcomas (por ejemplo, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, o sarcomas en parte blanca, tales como dermatofibrosarcomas protuberantes), tumores estromales gastrointestinales (GIST), seminoma, carcinoides, tumores de célula troncal, carcinomas de pulmón, tales como carcinomas de pulmón de célula pequeña o grande, carcinomas bronquiales, tales como carcinoma bronquial de células pequeñas, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliales testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma de tiroides papilar/folicular, linfomas malignos, linfoma que no sea de Hodgkin, neoplasia tipo 2 endocrina múltiple (MEN 2), feocromocitoma, carcinoma de la tiroides, por ejemplo, carcinoma de tiroides medular, hiperplasia/adenoma de paratiroides, carcinoma de mama, cáncer de colon, adenoma colorrectal, cáncer de los ovarios, carcinoma de la próstata, glioblastoma, tumores cerebrales, carcinoma de próstata (incluyendo también adenocarcinomas y metástasis ósea), gliomas malignos (astrocitomas/glioblastomas anaplásticos), cáncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma del riñon, del hígado, de la glándula adrenal, de la vejiga, del estómago (especialmente tumores gástricos), del recto, de la vagina, del cuello de la matriz, del endometrio, mieloma múltiple, tumores del cuello y de la cabeza, por ejemplo, carcinoma escuameoso de la cabeza y del cuello, incluyendo neoplasias, especialmente de naturaleza epitelial, por ejemplo, en el caso de carcinomas mamarios, nefroesclerosis maligna, o adicionalmente de otras hiperplasias o enfermedades proliferantes. Adicionalmente pueden ser útiles como inmunosupresores, como una ayuda en la. cicatrización de heridas, sin dejar cicatrices, y para el tratamiento de manchas causadas por la edad y en dermatitis por contacto. Proceso de fabricación Se puede preparar un compuesto de la fórmula I de manera análoga a los métodos que son conocidos en principio en la técnica para otros compuestos, de modo que para los compuestos novedosos de la fórmula I el proceso es novedoso como proceso de analogía, de preferencia: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II: (II) en la que D es un grupo suprimióle y X, A, Z, T, T, Ra, Rb, m y n tienen los significados dado para un compuesto de la fórmula I en la reivindicación 1 ; con un reactivo que introduzca cianuro; y, si se desea, transformando un compuesto obtenible de la fórmula I a un compuesto diferente de la fórmula I, transformando una sal de un compuesto obtenible de la fórmula I, al compuesto libre o a una sal diferente; transformando un compuesto libre obtenible de la fórmula I, a una sal de él, y/o separando una mezcla obtenible de isómergs de un compuesto de la fórmula I, a isómeros individuales; donde, en cualquier material de partida de la fórmula II, los grupos funcionales que no participan en la reacción de fabricación y/o de conversión, pueden estar presentes en forma protegida, y se eliminan los grupos protectores para obtener un compuesto de la fórmula I. De preferencia un grupo suprimióle D en un compuesto de la fórmula II es halo, más preferible, cloro. Un reactivo que introduce cianuro de preferencia es un cianuro metálico, por ejemplo, un cianuro de metal alcalino, tal como cianuro de sodio o de potasio. De preferencia tiene lugar la reacción en presencia de un catalizador, tal como 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). De preferencia la reacción tiene lugar la reacción en un solvente o en una mezcla de solventes, por ejemplo, en agua y/o sulfóxido de dimetilo, por ejemplo, a temperaturas en la escala de 0 a 50°C, por ejemplo, a temperaturas inferiores, en la escala de 0 a Cuando está presente un grupo protector en un compuesto protegido resultante de la fórmula I, este grupo protector es eliminado posteriormente, por ejemplo, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en los textos comunes y corrientes, mencionados más adelante bajo el encabezado "Condiciones generales de proceso". Por ejemplo, se puede eliminar el terbutoxicarbonilo como grupo protector de amino o imino mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido fórmico o ácido trifluoroacético, por ejemplo, a una temperatura en la escala de 0 a 50°C, por ejemplo, a 0 a 25°C. Reacciones y conversiones opcionales Se pueden convertir los compuestos de la fórmula I, o sus formas protegidas, obtenidas directamente de acuerdo con el procedimiento precedente, o después de introducir de nuevo grupos protectores, que son incluidos a continuación como materiales de partida para las conversiones, así como si no se mencionan específicamente, a diferentes compuestos de la fórmula I, de acuerdo con procedimientos conocidos, cuando sea necesario, después de eliminar los grupos protectores. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I (en forma libre o en forma protegida), en el que está presente un nitrógeno con un átomo de hidrógeno, por ejemplo, en el caso de T = NH, Y es amino o Ra o Rb es amino o imino, o los comprende, los sustituyentes correspondientes mencionados más atrás o más adelante, pueden ser introducidos por medio de una reacción con los haluros correspondientes, por ejemplo, yoduros, bromuros o cloruros, bajo condiciones de reacción usuales. Se pueden convertir los grupos carboxi, por ejemplo, R en la fórmula I, a los grupos alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono correspondientes, mediante reacción con los alcoholes correspondientes, bajo condiciones habituales de condensación o de esterificación. Se puede convertir una sal de un compuesto de la fórmula I, de una manera común y corriente, al compuesto libre; se pueden convertir las sales de metal y de amonio, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados y se pueden preparar las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos se pueden usar cambiadores de iones adecuados. Se pueden separar las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las mezclas de diastereómeros, a sus isómeros correspondientes, de una manera conocida per se, por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, se pueden separar las mezclas diastereoméricas a sus diastereómeros individuales, por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en solvente y procedimientos similares. Esta separación puede efectuarse ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o en un propio compuesto de la fórmula I. Se pueden separar los enantiómeros por medio de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo, mediante formación de sal con un ácido quiral con pureza de enantiómero, o por medio de cromatografía, por ejemplo, mediante HPLC, usando substratos cromatográficos con ligandos quirales. Se pueden elaborara los intermediarios y los productos finales y/o se los puede purificar de acuerdo con métodos comunes y corrientes, por ejemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización, y similares. Materiales de partida Se pueden preparar los materiales de partida, incluyendo los intermediarios, para los compuestos de la fórmula I, tales como los compuestos de la fórmula II, por ejemplo, de acuerdo con métodos que son conocidos en la técnica, de acuerdo con métodos descritos en los ejemplos o con métodos análogos a los descritos en los ejemplos, y/o son conocidos o pueden ser obtenidos en el comercio.

En la descripción siguiente de los materiales de partida y los intermediarios en su síntesis, X, A, Z, T, T, Ra, Rb, m y n tienen los significados dados más arriba para los compuestos de la fórmula I, o en los ejemplos para los respectivos materiales de partida o intermediarios, si no está indicado de otra manera directamente o por el contexto. Se pueden introducir y retirar los grupos protectores, si no se menciona específicamente, en pasos apropiados, a fin de prevenir que los grupos funcionales, cuya reacción no es deseable en el paso o los pasos de reacción correspondientes, empleando grupos protectores, métodos para su introducción y su eliminación, tal como se describe más arriba o más adelante, por ejemplo, en las referencias mencionadas bajo el encabezado "Condiciones generales del proceso". Quien tenga experiencia en la materia será capaz fácilmente de decidir si son útiles o requeridos los grupos protectores y cuáles lo son. Se puede preparar un material de partida de la fórmula II, en el que Z es O-CH2 ó NH-CH2 (y los demás símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula II), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto hidroxi de la fórmula lll: en la que G es O ó NH y D y los demás símbolos son como se definió para un compuesto de la fórmula II, con un compuesto de la fórmula IV: en la que E es un grupo nucleofugal, y los demás símbolos son como fueron definidos para un compuesto de la fórmula II. De preferencia tiene lugar la reacción en presencia de una base, especialmente de un carbonato de metal alcalino, más especialmente carbonato de cesio, en especial si G es O, o una base nitrogenada, por ejemplo, una base de nitrógeno terciario, tal como trietilamina, por ejemplo, si G es NH. Un grupo nucleofugal E de preferencia es halo, tal como cloro, bromo o yodo. De preferencia tiene lugar la reacción en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, por ejemplo, en N, N-dimetilformamida, y una sal de amonio cuaternario, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio, y las temperaturas pueden estar, por ejemplo, en la escala de 0 a 50°C, por ejemplo, aproximadamente a la temperatura ambiente. Se puede preparar un compuesto de la fórmula lll, en la que T es O ó NQ, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V: en la que las D (donde las dos D no necesitan ser idénticas) es un grupo suprimible y, así como los demás símbolos, es como se definió para un compuesto de la fórmula II; con un compuesto de la fórmula VI: en la que T es NQ ó O, en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, por ejemplo, agua y/o acetona, a temperaturas, por ejemplo, de -10 hasta 50°C, por ejemplo, de 0 a 25°C. Se puede preparar un material de partida de la fórmula II, en la que Z está ausente (es decir, un compuesto de bifenilo de la fórmula II en la que -Z- es una ligadura) y T es O ó NQ, y los demás símbolos son como se los definió para un compuesto de la fórmula II, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V, como se dio y definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula Vil: en la que T es O ó NQ; Z está ausente (lo que significa que -Z- es una ligadura) y los demás símbolos son como fueron definidos para un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio o de sodio, de preferencia en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, tal como N,N-dimetilformamida y/o acetonitrilo, por ejemplo, a temperaturas en la escala de -10 a 50°C, por ejemplo, de 0 a 25°C. Se puede preparar un compuesto de la fórmula Vil, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido borónico de la fórmula Vlll: (Vlll) en la que T y los demás símbolos son como se definió para un compuesto de la fórmula II o de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula IX: en la que halo es halógeno, por ejemplo, cloro o bromo; y los demás símbolos son como se definió para un compuesto de la fórmula II o de la fórmula I, en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, y de un catalizador, por ejemplo acetato de paladio(ll), y de tri-ciclohexilfosfina, en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, por ejemplo, agua y/o dioxano, a temperaturas elevadas, por ejemplo, de 50°C a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, por ejemplo, de 90 a 100°C (por ejemplo, con calentamiento por microondas). Se puede preparar un compuesto de la fórmula II, en el que Ra y/o Rb, especialmente Ra o Rb es amidino, a partir de un análogo de un compuesto de la fórmula II, en el que, en lugar de Ra y Rb diferente de hidrógeno o R como se definió para un compuesto de la fórmula I, está presente un grupo ciano en la posición de Ra y/o Rb, especialmente de Ra o Rb. La conversión de un grupo ciano a un grupo amidino puede tener lugar bajo condiciones habituales, especialmente formando primero el éster imido correspondiente, en presencia de un alcohol, tal como un hidroxi-alcano de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, etanol, en ausencia o presencia de otro solvente, tal como diclorometano o cloroformo, en presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, por ejemplo, a temperaturas de -10°C a 50°C, por ejemplo, de 0 a 5°C y, a continuación, (con o sin aislamiento del éster imido resultante con amoniaco o N-mono- ó N,N-di(-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y/o cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-amina (de preferencia en presencia de una sal de amonio correspondiente, por ejemplo, un halogenuro, tal como cloruro), en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, a temperaturas en la escala de, por ejemplo, 10 a 50°C, por ejemplo, de 0 a 25°C, al compuesto amidino correspondiente de la fórmula II, en el que Ra y/o Rb es amidino o N-mono- o N,N-di(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y/o cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-amidino. Cualquiera de los materiales de partida de la fórmula II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll O IX, cuando se desee o se requiera, puede llevar grupos protectores en los grupos funcionales, que no estén destinados a tomar parte en las reacciones respectivas de los compuestos de esas fórmulas, que puedan ser eliminados del producto final de la fórmula I y/o en cualquier etapa intermedia apropiada. La introducción y la eliminación de los grupos protectores, tales como ter-butoxicarbonilo para los grupos amino que se van a proteger, también tiene lugar bajo condiciones habituales, por ejemplo, como se describió en los libros de texto comunes y corrientes, citados bajo el encabezado "Condiciones generales del proceso"; y se puede usar los grupos protectores descritos allí cuando sea apropiado. Por ejemplo, puede efectuarse la introducción de un grupo protector terbutoxicarbonil-amino con anhidrido terbutoxicarbónico, en presencia de una base tal como carbonato de sodio, en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, por ejemplo, tetrahidrofurano y/o agua, por ejemplo, a temperaturas de 0 a 50°C. Otros materiales de partida, por ejemplo, los de la fórmula II o de la fórmula lll, en las que T es CH2, de la fórmula V, de la fórmula VI, de la fórmula Vlll, de la fórmula IX y otros, son conocidos en la técnica, pueden ser obtenidos en el comercio y/o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos o comunes y corrientes, por ejemplo, de manera análoga o, o por medio de los métodos descritos en los ejemplos. Condiciones generales del proceso Lo que sigue se aplica, en general, a todos los procesos mencionados aquí con anterioridad y posteriormente; mientras que se prefieren las condiciones de reacción mencionadas específicamente más atrás o más adelante. En cualquiera de las reacciones mencionadas con anterioridad o posteriormente, se pueden usar grupos protectores cuando sea apropiado o deseado; aun si esto no está mencionado específicamente, para proteger los grupos funcionales que no están destinados a tomar parte de alguna reacción dada; y pueden ser introducidos y/o eliminados en etapas apropiadas o deseadas. Las reacciones que comprenden el uso de grupos protectores, por lo tanto, están incluidas como posibles, siempre que se describan en esta memoria descriptiva reacciones sin mención específica de protección y/o desprotección. Dentro del alcance de esta descripción únicamente un grupo fácilmente desprendible, que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I está designado como "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales mediante dichos grupos protectores, los propios grupos protectores y las reacciones apropiadas para su eliminación, están descritos, por ejemplo, en obras de referencia comunes y corrientes, tales como J. F. W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; en T. W. Geene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999; en The Peptides, volumen 3 (editores E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York, 1981; en Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, cuarta edición, tomo 15/1,; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; en H. D. Jakubke y H. Jeschkeít, Aminosáuren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea, 1982; y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate (Química de los carbohidratos: Monosacáridos y derivados); Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Una característica de los grupos protectores es que pueden ser eliminados fácilmente (o sea, sin ocurrencia de reacciones secundarias indeseables), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción fotolisis o, alternativamente, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante división enzimática). Todos los pasos de proceso mencionados más arriba pueden ser llevados a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas per se; de preferencia, las mencionadas específicamente, en ausencia o, corrientemente, en presencia de solventes o diluyentes; de preferencia, solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos usados y los disuelvan, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización; por ejemplo, cambiadores de iones, tales como cambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en una escala de temperaturas de alrededor de -100°C a alrededor de 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo, a temperaturas de -80 a -60°C, a la temperatura ambiente, a temperaturas de -20 a 40°C, o a la temperatura de reflujo; bajo presión atmosférica, o en un recipiente cerrado, cuando se apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo atmósfera de argón o de nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que son adecuados para alguna reacción particular, incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo: agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo; éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, éter dietílico; o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno; alcoholes, como metanol, etanol o 1- o 2-propanol; nitrilos, como acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo; amidas de ácido, como dimetilformamida o dimetilacetamida; bases, como las bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo, piridina o N-metilpirrolidin-2-ona; anhídridos de ácido carboxílico, como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo, anhidrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, como ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de ellos, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Dichas mezclas de solventes también pueden ser usadas en el tratamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o por división. Los intermediarios y los productos finales pueden ser tratados y/o purificados de acuerdo con métodos comunes y corrientes, por ejemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización, destilación (bajo presión normal o reducida), destilación con vapor, y similares. La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en las que se usa un compuesto obtenible como intermediario en cualquier etapa del proceso, es usado como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en el que se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se usa en forma de un derivado, por ejemplo, en forma protegida o en forma de una sal, o se produce un compuesto obtenible mediante el proceso de acuerdo con la invención, bajo las condiciones de proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, se usan preferiblemente aquellos materiales de partida que dan por resultado compuestos de la fórmula I descritos como preferidos. Se da preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los ejemplos. La invención se refiere también a intermediarios novedosos, así como a sus sales, cuando están presentes grupos formadores de sal, así como a su síntesis. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención En las modalidades preferidas siguientes, así como en las modalidades precedentes y siguientes, de alcance más general, se puede reemplazar cualquiera o cualesquiera expresiones generales, o todas ellas, por las definiciones más específicas correspondientes provistas más arriba y más abajo, produciendo de esa manera modalidades más fuertemente preferidas de la invención. La invención se refiere en especial a un compuesto de la fórmula I en el que: X es CH, CR ó N; Y es hidrógeno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, o amino que no está sustituido o que está sustituido con una o dos porciones, seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Z está ausente (de modo que las dos ligaduras que unen Z forman una sola ligadura), o es O-CH2 ó NH-CH2; T es CH2, O ó NQ; donde Q es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; por lo menos uno de Ra y Rb es amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como aminometilo o aminoetilo; hidrazino, amidino, amidino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como amidinometilo o amidinoetilo; guanidino o guanidino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como guanidinometilo o guanidinoetilo; donde, en cada amino, hidrazino, amidino o guanidino; cada R, si está presente (es decir, si n y/o m son 1 a 2, respectivamente o X es CR), independientemente de los otros, está reemplazando un hidrógeno en el anillo correspondiente de la fórmula I, y está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, hidroxi, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, amino que está sin sustituir o que está sustituido con una o dos porciones, seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, sulfamoílo, nitro y ciano; n es de 0 a 2, de preferencia 0 o 1; y m es de cero a 2, de preferencia 0 o 1; o una sal de él (de preferencia aceptable para uso farmacéutico). La invención se refiere muy especialmente a un compuesto de la fórmula I, en el que: X es CH ó N; Y es hidrógeno; Z está ausente (de modo que las dos ligaduras que unen Z forman una sola ligadura) o es O-CH2"; T es O ó NH; Ra es aminometilo, 2-aminoetilo, amidino o guanidino; y Rb es hidrógeno; o Ra es hidrógeno y Rb es aminometilo, 2-aminoetilo, amidino o guanidino; y cada una de n y m es cero; o una sal de él (de preferencia aceptable para uso farmacéutico).

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I , o sus sales (especialmente las aceptables para uso farmacéutico); los materiales de pa rtida novedosos y los procesos novedosos mencionados en los ejemplos. Las com posicio nes farmacéuticas La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden u n compuesto de la fórmula I , al uso de un compuesto de la fórmula I , en el trata miento terapéutico (en un aspecto más a mplio de la invención , tam bién profiláctico), o a un método de tratamiento de u na enfermedad o trastorno, q ue depende de la actividad (especialmente i napropiada ) de cisteína-proteasa o que responde a la modulación , especialmente la inhibición, de dicha ciste ína proteasa , especialmente los trastornos o enfermedades mencionadas como preferidas más atrás ; a los compuestos para dicho uso, y a las preparaciones fa rmacéuticas y a su fabricación , especialmente para d ichos usos. Más en general , las preparaciones farmacéuticas son útiles en caso de los compuestos de la fórmula I , que también pueden estar presentes en la forma de sus sales (especialmente las aceptables para uso farmacéutico) y, de esa manera , son u na modalidad de la invención . Los compuestos farmacológicamente activos de la fórmula I pueden estar presentes en , o pueden ser empleados, por ejemplo , para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal de el las, aceptable para uso farmacéutico, como ingrediente activo, junto con, o en mezcla con, uno o más portadores (por ejemplo, inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos) aceptables para uso farmacéutico (materiales portadores). La invención se refiere también a una composición farmacéutica que es adecuada para administración a un animal de sangre caliente, en especial un humano (o a células o líneas de células derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, por ejemplo, linfocitos), para el tratamiento (esto, en un aspecto más amplio de la invención, incluye también la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la modulación, especialmente la inhibición de la actividad de cisteína-proteasa, que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, de preferencia en una cantidad que es efectiva contra dicha enfermedad, junto con al menos un portador aceptable para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las que sirven para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, como intra-articular, subcutánea, intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (especialmente un humano), que comprenden una dosis farmacéuticamente efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad importante de un portador aceptable para uso farmacéutico. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso del cuerpo, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se va a tratar y del modo de administración. La invención se refiere también al método de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de una enfermedad que depende de la actividad (especialmente inapropiada) de una cisteína-proteasa, que comprende administrar una cantidad profilácticamente efectiva, o en especial terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, a un animal, especialmente a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un humano, que por causa de una o más de las enfermedades mencionadas, tenga necesidad de dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la fórmula I, o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, administrada a los animales de sangre caliente, por ejemplo los humanos, de aproximadamente 70 kg de peso del cuerpo, de preferencia es de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g; más preferible, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.5 g; muy preferible, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg/persona/día, dividida, de preferencia, en una a tres dosis individuales que, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 96 por ciento, de o preferencia de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 95 por ciento, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas. Se preparan las composiciones farmacéuticas de la presente invención de manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezclado, granulación o confección. De preferencia se usan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones y, especialmente, soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, de ser posible, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo, manitol, que dichas soluciones o suspensiones sean producidas antes del uso. Se pueden esterilizar las composiciones farmacéuticas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores; y se preparan de manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias que incrementen la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como componente oleoso, los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para fines de inyección. Se pueden mencionar, como tales, especialmente los esteres líquidos de ácido graso que contienen, como componente ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, en especial, de 12 a 22 átomos de carbono; por ejemplo: ácido láurico, ácido tridecílíco, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico; si se desea, con adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ß-caroteno o 3,5-di-terbutil-4-hidroxitolueno. El componente alcohol de esos esteres de ácido graso tiene un máximo de seis átomos de carbono, y es un monohidroxi o polihidroxi, por ejemplo, un alcohol mono-, di- o trihidroxílico, por ejemplo: metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol, o sus isómeros; pero en especial, glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de esteres de ácido graso, por lo tanto, deben mencionarse: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenglicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados, con longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania); pero en especial, aceites vegetales, tales como aceite de pepita de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de soya y aceite de cacahuate. Se preparan las composiciones para inyección o infusión de la manera habitual, bajo condiciones estériles; lo mismo se aplica también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Se pueden obtener composiciones farmacéuticas para administración oral combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea, granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, a tabletas, núcleos para gragea o cápsulas. También es posible incorporarlos en portadores plásticos que permitan que se difundan o liberen los ingredientes activos en cantidades medidas. Los portadores adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón usando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz o de papa; gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones mencionados más arriba y/o carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico o una sal de él, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. Se proveen los núcleos para gragea con revestimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otros, soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en solventes orgánicos adecuados o, para la preparación de revestimientos entéricos, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas rellenas en seco, hechas de gelatina, y cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender el ingrediente activo en forma de granulos, por ejemplo, con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio y, si se desea, con estabilizantes. En las cápsulas blandas el ingrediente activo de preferencia está disuelto o suspendido en excipiente oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos; siendo posible también que se añadan estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los revestimientos de tabletas o grageas o a los cascos para cápsula, por ejemplo, para fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo. También se puede usar ventajosamente un compuesto de la fórmula I en combinación con otros agentes activos, contra una enfermedad que se va a tratar, especialmente con agentes antiproliferantes. Dichos agentes antiproliferantes incluyen, pero sin limitación a ellos, los inhibidores de aromatasa, los antiestrógenos, los inhibidores de topoisomerasa I, los inhibidores de topoisomerasa II, los agentes activos microtubulares, los agentes alquilantes, los inhibidores de histona-desacetilasa, los compuestos que inducen los procesos de diferenciación de células, los inhibidores de cicloxigenasa, los inhibidores de MMP, los inhibidores de mTOR, los antimetabolitos antineoplásticos, los compuestos de platino, los compuestos que apuntan/disminuyen la actividad de una proteína o una quinasa de lípido, y otros compuestos anti-angiógenos adicionales; compuestos que apuntan, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o de fosfatasa de lípidos; agonistas de gonadorelina, antiandrógenos, inhibidores de metionina-aminopeptidasa, bisfosfonatos, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos antiproliferantes, inhibidores de heparanasa, inhibidores de isoformas oncógenas Ras, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasoma, agentes usados en el tratamiento de malignidades hematológicas, compuestos que apuntan, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3, inhibidores de Hsp90, y temozolomida (TEMODAL®) La estructura de los agentes activos que pueden ser identificados mediante números de código, nombres genéricos o comerciales, puede tomarse de la edición actualizada del compendio estándar The Merck Index o de bases de datos, por ejemplo, patentes internacionales (publicaciones del IMS World). Los compuestos mencionados más arriba, que pueden ser usados en combinación con un compuesto de la fórmula I, pueden ser preparados y administrados como se describió en la técnica, tal como en los documentos citados más arriba. También se puede usar un compuesto de la fórmula I, ventajosamente, en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas, radiación y/o cirugía. Se quiere dar a entender por "combinación" una combinación fija, en forma de una unidad de dosis, o como un estuche de partes para la administración combinada, en donde se pueden administrar independientemente un compuesto de la fórmula I y un partícipe de la combinación, al mismo tiempo o separadamente, dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los partícipes de la combinación muestren un efecto cooperante, por ejemplo, un efecto sinergístico, o utilizando patrones de administración que representan cualquier combinación de ellos. Por ejemplo, también pueden estar presentes combinaciones en la forma de un estuche de partes, es decir, un producto que permita la administración simultánea, secuencial y/o independiente de por lo menos un compuesto de la fórmula I y uno o más partícipes de combinaciones, por ejemplo, seleccionados de los agentes antiproliferantes mencionados más atrás. Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin limitar su alcance. Se miden las temperaturas en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente. Se usan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético aq = acuoso salmuera solución de cloruro de sodio saturada a la temperatura ambiente. DABCO 1 ,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano DCM diclorometano DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo d6-DMSO DMSO perdeuterado ES electroaspersión ESI ionización por electroaspersión EtOAc acetato de etilo h hora(s) HPLC cromatografía de líquido de alto rendimiento MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometría de masa RMN resonancia magnética nuclear Rl Proporción del valor de frentes ta = temperatura ambiente TFA trifluoroacetato tret tiempo de retención.

Cuando no se menciona la temperatura una reacción es llevada a cabo a la temperatura ambiente. Se usan las siguientes marcas comerciales: Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial de Macherey & Nagel, Duren, Alemania, para aditamentos para columna de HPLC. EXTUBE = EXTUBE®, marca comercial de Varian, Inc., Palo Alto, California, para cartuchos de extracción líquido-líquido. Lichroprep = LiCroprep®, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, para aditamentos para columna de cromatografía. Condiciones de la cromatografía en capa delgada (TLC) Los valores R, que indican la proporción de la distancia a que se mueve cada sustancia, con respecto a la distancia a que se mueve el frente de eluyente, son determinados en placas de capa delgada de gel de sílice, de 5 x 10 cm, placas TLC, gel de sílice F254(Merck, Darmstadt, Alemania) mediante cromatografía en capa delgada, usando los sistemas solventes indicados más adelante. Condiciones analítica para HPLC Sistema 1 : Gradiente lineal, 20-100% de CH3CN (0.1 por ciento de TFA) y H2O (0.1 por ciento de TFA) en 5 minutos; luego 1.5 minutos a 100 por ciento de CH3CN (0.1 por ciento de TFA); detección a 215 nm, caudal, 1 mL/min a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18HD (70 x 4.0 mm). Ejemplo 1 4-(4'-aminometil-bifen¡l-3-iloxi)-pirimidin-2-carbonitrilo, sal con ácido fórmico. Se agita a la temperatura ambiente durante 1 h, una solución de 10 mg de éster terbutílico del ácido [3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-ilmetil]-carbámico en 0.154 mL de ácido fórmico. Se evapora esta solución a presión reducida. Se trata el aceite restante con éter dietílico para obtener cristales de 4-(4'-aminometil-bifenil-3-iloxi)-pirimidin-2-carbonitrilo, como su sal con ácido fórmico. MS (ESI + ): 303 (M + Na); Rf: (DCM/MeOH = 9/1, 1% de NH3 acuoso): 0.45, 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): delta = 8.88 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.50 (m, 8H); 7.32 (d, 1H), 3.85 (s, 2H). Se preparan los materiales de partida de la siguiente manera: Etapa 1.1: Éster terbutílico del ácido (3'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)carbámico. Se mantiene a 90°C bajo condiciones de microondas, durante 230 minutos, una mezcla de 600 mg de éster terbutílico del ácido (4-bromo-bencil)carbámico, 373 mg de ácido 3-hidroxibencenborónico, 333 mg de carbonato de sodio, 10 mg de acetato de paladio(ll) y 13 mg de triciclohexilfosfina en 3.5 mL de agua y 14 mL de dioxano. Se enría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de una columna de extracción EXTUBE con 200 mL de EtOAc. Se evapora el filtrado y se purifica el producto crudo resultante sobre 90 g de sílice, con cicIohexano/EtOAc 95:5 a 70:30, para producir el éster terbutílico de ácido (3'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)-carbámico. MS (ESI + ): 322 (M + Na); Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.28. Etapa 1.2: Éster terbutílico del ácido [3'-(2-cloro-pirimidin-4- iloxi)bifenil-4-ilmetil]-carbámico Se agita a la temperatura ambiente una mezcla de 435 mg de éster terbutílico del ácido (3'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)-carbámico, 221 mg de 2,4-dicloropirimidina y 295 mg de carbonato de potasio en 10 mL de DMF, durante 20 horas. Se inactiva esta mezcla con salmuera y se extrae dos veces con EtOAc. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio; se evapora el solvente y se purifica el producto crudo resultante sobre 90 g de sílice, con cicIohexano/EtOAc 80/20, para producir el éster terbutílico de ácido [3'-(2-cloro-pirimid in-4-i loxi )-bifenil-4- ilmetil] carbámico puro. MS (ESI + ): 434 (M + Na): Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.30. Etapa 1.3: Éster terbutílico del ácido [3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-ilmetil]-carbámico Se deja a 5°C durante cuatro horas una mezcla de 161 mg de éster terbutílico del ácido [3'-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-ilmetilj-carbámico, 76 mg de cianuro de potasio y 13 mg de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en 0.4 ml DE AGUA Y 2 Ml DE DMSO. Se acidifica esta mezcla con AcOH a pH 4-5; se inactiva con salmuera y se extrae dos veces con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente y se purifica el producto crudo sobre 15 g de sílice con cicIohexano/EtOAc = 5/1, para producir el éster terbutílico del ácido [3'-(2-c¡ano-pipmid¡n-4-¡loxi)-b¡fenil-4-il meti l]-carbá mico. MS (ESI + ): 425 [M + Na], Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.27. Ejemplo 2: Sal de 4-(4'-aminometil-bifenil-3-ilamino)- f1,3,51triazin-2-carbonitrilo, con ácido fórmico Se agita a 5°C durante 4.5 horas, una solución de 43 mg de éster terbutílico del ácido [3'-(4-ciano-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-4-¡lmetil]-carbámico en 1 mL de ácido fórmico. Se evapora esta solución a presión reducida. Se trata el aceite restante con éter dietílico para obtener cristales crudos de la sal de 4-(4'-aminometil-bifenil-3-ilamino)-[1 ,3,5]triazin-2-carbonitrilo, con ácido fórmico. MS (ESI + ): 303 (M + H); Rf: (DCM/MeOH = 9/1, 1% de NH3 acuoso): 0.33, 1H-RMN (300 MHZ, d6-DMSO): delta = 8.88 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.92 (s, ancha, 1H); 7.65-7.4 (m, 7H); 3.98 (s, 2H). Se preparan los materiales de partida de la siguiente manera: Etapa 2.1 : Éster terbutílico del ácido [3'-(4-cloro-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-4-ilmetil]-carbámico. Se agita a 0°C durante siete horas una mezcla de 48 mg de éster terbutílico del ácido (3'-amino-bifenil-4-ilmetil)-carbámico, 20 mg de 2,4-diclorotriazina y 1.5 mL de carbonato de sodio en acetonitrilo. Se filtra esta mezcla y se purifica mediante HPLC preparatoria (gradiente de agua, 0.1% de TFA/acetonitrilo, 0.1% de TFA, de 80/20 a 0/100, en columna de Nucleosil 100-10 C18). Se hacen básicas las fracciones que contienen el producto, con carbonato de sodio; se evapora y se filtra a través de una columna de extracción EXTUBE con 80 mL de EtOAc. Se evapora el filtrado para producir el éste terbutílico de ácido [3'-(4-cloro-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-4-ilmetil]-carbámico puro. MS (ESI-): 410 (M-H); Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.31.

Etapa 2.2: Éster terbutílico del ácido [3'-(4-ciano-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-4-ilmetil]carbámico. Se agita a 5°C durante 1.5 horas una mezcla de 55 mg de éster terbutílico del ácido [3'-(4-cloro-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-4-¡ImetilJ-carbámico, 22 mg de cianuro de potasio y 4 mg de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano en 0.3 mL de agua y 1.3 mL de DMSO. Se acidifica esta mezcla con 3 gotas de AcOH, se inactiva con salmuera y se extrae tres veces con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se extrae tres veces con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente y se purifica el producto crudo sobre 4 g de sílice con cicIohexano/EtOAc = 4/1, para producir el éster terbutílico del ácido [3'-(4-ciano-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-4-ilmetilj-carbámico puro. MS (ESI + ): 425 (M + Na); Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.33. Ejemplo 3: Ácido N-r3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)bifenil-4-¡n-guanidina; sal con ácido trifluoroacético. Se agita a la temperatura ambiente durante 2.5 horas una mezcla de 66 mg de N-[3'-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)bifenil-4-il]-guanidina, 35 mg de cianuro de potasio y 6 mg de 1 ,4-diazabiciclo [2.2.2]octano en 0.2 mL de agua y 1 mL de DMSO. Se acidifica esta mezcla con ácido trifluoroacético a pH 4-5, y se purifica mediante HPLC preparatoria (gradiente de agua, 0.1 por ciento de TFA/acetonitrilo, 0.1 por ciento de TFA, de 80/20 a 0/100 sobre columna de Nucleosil 100-10 C18). Se liofilizan las fracciones que contienen producto, lo que da la sal trifluoroacetato de N-[3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)bifen¡l-4-il]-guanidina. MS (ESI + ): 331 (M + H); Rf: (EtOAc/AcOH = 10/1): 0.22. Etapa 3:1 N-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)guanidina Se mantiene a 100°C una mezcla de 644 mg de carbonato de 4-clorofenilguanidina, 373 mg de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 495 mg de carbonato de sodio, 14 mg de acetato de paladio(ll) y 19 mg de triciclohexilfosfina en 1.2 mL de agua y 5.7 mL de dioxano; bajo condiciones de microondas, durante 200 minutos. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente, se hace básica con NaOH 1N a pH 10.5, y se extrae cuatro veces con EtOAc. Se lavan con salmuera las fases orgánicas combinadas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente para producir N-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)guanidina cruda. MS (ESI + ): 228 (M + H). Etapa 3.2: N-[3'-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)bifenil-4-il]-guanidina Se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas una mezcla de 550 mg de N-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)guanidina, 146 mg de 2,4-dicloropirimidina y 196 mg de carbonato de potasio en 8 mL de DMF. Se purifica esta mezcla mediante HPLC preparatoria (gradiente de agua, 0.1 por ciento de TFA/acetonitrilo, 0.1 por ciento de TFA, de 80/20 a 0/100 sobre columna de Nucleosil 100-10 C18). Se hacen básicas las fracciones que contienen producto, con NaOH 1N, a pH 8; se evapora y se seca a presión reducida. Se agita el residuo en etanol, se evapora el solvente y se seca a presión reducida, para producir la N-[3'-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)bifenil-4-il]-guanidina cruda. MS (ESI + ): 340 (M + H). Ejemplo 4: r4-(4'-aminoetil-bifen¡l-3-iloxi)-pir¡midin-2-carbon¡tri-lo, sal con ácido fórmico Se agita a la temperatura ambiente durante una hora una solución de 38 mg de éster terbutílico del ácido {2-[3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-il]-etil}-carbámico en 0.35 mL de ácido fórmico. Se evapora esta solución a presión reducida. Se trata el aceite restante con éter dietílico, para obtener cristales de 4-(4'-aminoetil-bifenil-3-iloxi)-pirimidin-2-carbonitrilo, como sal con ácido fórmico. MS (ESI + ): 317 (M + Na); Rf (DCM/MeOH = 9/1, 1% de NH3 acuoso): 0.36, 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): delta = 8.88 (d, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.70-7.30 (m, 9H); 3.06 (m, 2H); 2.92 (m, 2H). Se preparan los materiales de partida de la siguiente manera: Etapa 4.1 : Éster terbutílico del ácido [2-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)-etilj-carbámico. Se mantiene a 90°C, bajo condiciones de microondas, durante 180 minutos, una mezcla de 500 mg de éster terbutílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-etil]-carbámico, 296 mg de ácido 3-hidroxi-bencen-borónico, 265 mg de carbonato de sodio, 7 mg de acetato de paladio (II) y 10 mg de triciclohexilfosfina en 3 mL de agua y 12 mL de dioxano. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de una columna de extracción EXTUBE (Varian) con 200 mL de EtOAc. Se evapora el filtrado y se purifica el producto crudo resultante sobre 150 g de sílice con cicIohexano/EtOAc 5/1, para producir el éster terbutílico de ácido [2-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)-etilj-carbámico, puro. MS (ESI + ): 336 (M + Na): Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.28 Etapa 4.2: Éster terbutílico del ácido {2-[3'-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-il]-etil}-carbámico Se agita a la temperatura ambiente, durante 20 horas, una mezcla de 552 mg de éster terbutílico del ácido [2-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)-etil]-carbámíco, 189 mg de 2,4-dicloropirimidina y 252 mg de carbonato de potasio en 10 mL de DMF. Se inactiva esta mezcla con salmara y se extrae dos veces con EtOAc. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se evapora el solvente y se purifica el producto crudo resultante sobre 60 g de sílice con cicIohexano/EtOAc 80/20, para producir el éster terbutílico del ácido {2-[3'-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-il]-etil}-carbámico puro. MS (ESI + ): 448 (M + Na); Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.35. Etapa 4.3: éster terbutílico del ácido {2-[3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-il]-etil}-carbámico. Se deja a 5°C durante cuatro horas una mezcla de 150 mg de éster terbutílico del ácido {2-[3'-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-bifenil-4-il]-etil}-carbámico, 76 mg de cianuro de potasio y 13 mg de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en 0.4 mL de agua y 2 mL de DMSO. Se acidifica esta mezcla con AcOH a pH 4-5; se inactiva con salmuera y se extrae dos veces con éter dietílico. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se evapora el solvente y se purifica el producto crudo sobre 15 g de sílice, con cicIohexano/EtOAc = 5/1, para producir el éster terbutílico del ácido {2-[3'-(2-ciano-pir¡m¡din-4-iloxi)-bifenil-4-il]-etil}-carbámico puro. MS (ESI + ): 439 [M + Na]; Rf: (EtOAc/hexano = 1/2): 0.26. Ejemplo 5: 4-f3-(4-aminomet¡l-benciloxi)-fenoxi1-pirimidin-2-carbonitrilo, sal con ácido fórmico. Se disuelve 68 mg (0.157 mmol) de éster terbutílico del ácido {4-[3-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-fenoximetil]-bencil}-carbámico (ver ejemplo 5, paso 5.3) a la temperatura ambiente en 1.5 mL de ácido fórmico, bajo atmósfera de argón, y se agita a 65 min. Se libera la mezcla de reacción del solvente a presión reducida y a la temperatura ambiente. Se recoge el residuo en 20 mL de dioxano y se liofiliza para obtener el compuesto del título como la sal formiato. ES-MS [M + H]\ m/z = 333 (M + H)+; HPLC Atre, = 3.49 min (sistema 1 ). Se preparan los materiales de partida de la siguiente manera: Etapa 5.1 : 3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenol Se disuelve 1.68 g (40 mmoles) de hidróxido de sodio (en polvo, 98 por ciento de pureza) en 30 mL de agua, se enfría a 0°C y se trata con 4.4 g (40 mmol) de benceno-1 ,3-diol. Dentro del término de 15 minutos, se añade a gotas 5.95 g (40 mmoles) de 2,4-dicloropirimidina disueltos en 50 mL de acetona, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5°C. Después de 15 minutos a 0°C se retira el baño de hielo y se sigue agitando la reacción durante otras 17.5 horas. Después de separar por filtración el precipitado se elimina el solvente a presión reducida. Se recoge el aceite residual en EtOAc, se lava con solución al 10 por ciento de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera, y se seca sobre Na2SO . Después de filtrar se aisla el producto crudo como un aceite y se purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyendo con CH2CI2 / MeOH; 0-5 por ciento) para dar el compuesto del título de la etapa 5.1, como un sólido color crudo. ES-MS: [M + H] + , m/z = 223; Rf (CH2CI2 / MeOH 9:1) = 0.57; HPLC: AtRet = 3.50 min. Etapa 5.2: Éster terbutílico del ácido {4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-i loxi )-fenoxi meti l]-bencil}-carbá mico Se disuelve, bajo atmósfera de argón, 177 mg (0.8 mmol) de 3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenol (etapa 5.1) en 4 mL de DMF, seguidos por la adición de 1.30 g (4.0 mmoles) de Cs2CO3, y se continúa agitando durante 20 minutos. Se añade 203 mg (0.8 mmol) de éster terbutílico del ácido (4-clorometil-bencil)-carbámico y 20 mg de yoduro de tetrabutilamonio; y se continúa la reacción durante otra hora con 50 minutos. Se vierte la mezcla de reacción sobre salmuera, se recoge con EtOAc, se lava con agua y con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Después de filtrar se elimina el solvente a presión reducida y se purifica el producto crudo mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 80:20) para dar el compuesto del título de la etapa 5.2, como un aceite.

ES-MS: [M + H] + , m/z = 442; R, (hexano/EtOAc 1:1) = 0.50; HPLC AtRet = 5.29 min. Etapa 5.3: Éster terbutílico del ácido {4-[3-(2-ciano-pirimidin-4-i loxi )-fen oxi meti l]-bencil]-carbá mico. Se disuelven 126 mg (0.285 mmoles) de éster terbutílico del ácido {4-[3-(2-cloro-pi rim idi n-4-¡ loxi )-fenoxi meti l]-bencil}-carbá mico (etapa 5.2), 16 mg (0.143 mmol) de DABCO y 38 mg (0.584 mmol) de KCN, en 4 mL de DMSO/agua 4:1, a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón. Después de 20 minutos se añaden otros 16 mg de DABCO y se continúa la reacción durante un total de una hora y 50 minutos. Se vierte la mezcla de reacción sobre salmuera, se recoge en EtOAc, se lava con agua y con salmuera y se seca (Na2SO ). Después de filtrar se elimina el solvente bajo presión reducida y se purifica el producto crudo mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 80:20) para dar el compuesto del título de la etapa 5.3, como un aceite. ES-MS: [M + H]-; m/z = 431, Rf (hexano/EtOAc 1:1) = 0.45; HPLC: AtRe, = 5.19 min. Ejemplo 6: 4-r3-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-fenox¡met¡p-benzamidi-na, sal con TFA. Se disuelve bajo atmósfera de argón, 46 mg (0.13 mmol) de 4- [3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenoximetil]-benzamidina (etapa 6.2) en 1.2 mL de DMF/agua 5:1, después de lo cual se añade 7 mg (0.065 mmol) de DABCO y 17 mg (0.267 mmol) de KCN a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 3.5 horas a la temperatura ambiente, se ajusta la mezcla de reacción a pH 6, usando ácido acético diluido, y se purifica la mezcla cruda en cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa (Lichroprep RP 18; 15-25 µm), eluyendo con agua (0.1 por ciento de TFA), y luego con agua/acetonitrilo (40/60) (0.1 por ciento de TFA en ambos). Después de concentrar la solución, se aisla el compuesto del título mediante liofilización, como la sal de TFA. ES-MS: [M + H]+; m/z = 346; HPLC: AtRet = 3.44 min. Se preparan los materiales de partida de la siguiente manera: Etapa 6.1: 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenoximetil]-benzoni-trilo. Se prepara el compuesto del título como se describe en el ejemplo 5, etapa 5.2, usando 4-clorometil-benzonitrilo en lugar del ácido (4-clorometil-bencil)-carbámico. Compuesto del título: ES-MS [M + H]+; m/z = 338; R, (hexano/EtOAc 1:1) = 0.43; HPLC: AtRe, = 4.98 min. Etapa 6.2: 4-[3-(2-cloro-pi rim idi n-4-i loxi )-f enoxi meti I]- benzamidina. Se disuelven 169 mg (0.5 mmol) de 4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenoximetil]benzonitrilo (ejemplo 6, etapa 6.1) en 5 mL de CHCI3 y 0.5 mL de EtOH, y se enfría a 0°C. Se burbujea suavemente, a esa temperatura HCl gaseoso durante 20 minutos. Se mantiene la mezcla de reacción a 4-5°C durante 72 horas. Después de este tiempo se añaden 10 mL de pentano y se continúa agitando durante una hora a 0°C. Se separa el sobrenadante por decantación y se suspende el residuo (producto intermediario) en 2 mL de MeOH. Se añade a 0°C 0.375 mL (0.75 mmol) de NH3, como solución 2M en MeOH y se añade 27 mg (0.5 mmol) de NH CI, y se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 horas 15 minutos. Se añaden otros 0.375 mL (0.75 mmol) de NH3, como solución 2M en MeOH, así como éter dietílico. Después de eliminar los solventes a presión reducida se recoge el residuo en EtOAc/agua, se extrae con agua y con salmara y se seca (sobre sulfato de sodio). Después de filtrar se elimina el solvente a presión reducida para obtener una cantidad pequeña del compuesto del título, como base libre. Puesto que la mayor parte del producto está en la capa acuosa, se liofiliza ésta y se purifica el residuo dos veces sobre sílice de fase inversa (Lichroprep RP18, 15-25 µm), eluyendo con agua/acetonitrilo (0->43 por ciento) (0.1 por ciento de TFA en ambos). Después de concentrar la solución se aisla el compuesto del título por medio de liofilización, como la sal de TFA. ES-MS: [M + H] + , m/z = 355; HPLC: AtRet = 3.43 min. Ejemplo 7: 3-r3-(2-ciano-pirimidin-4-ilox¡)-f enoxi met i ll -benzamidina, sal con TFA Se prepara el compuesto del título como se describió en el ejemplo 6, usando 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenoximetil]-benzamidina (etapa 7.2) en lugar del análogo 4. Se aisla el compuesto del título como la sal de TFA. ES-MS:[M + H]+; m/z = 346; HPLC: ATRe, = 3.43 min. Se preparan los materiales de partida de la siguiente manera: Etapa 7.1: 3-[3-(2-cloro-pi rim idi n-4-i loxi )-f enoxi meti l]-benzoni-trilo. Se prepara el compuesto del título como se describió en el ejemplo 5, etapa 5.2, usando 3-bromometil-benzonitrilo en lugar del ácido (4-clorometil-bencil)-carbámico. El compuesto del título se obtiene con: ES-MS: [M + H] + ; m/z = 338; Rf (EtOAc) = 0.44; HPLC: AtRe, = 4.96 min. Etapa 7.2: 3-[3-(2-cloro-pi ri midi n-4-i loxi )-f en oxi meti l]-benzami-dina. Se prepara el compuesto del título como se describió en el ejemplo 6, etapa 6.2, usando 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-ilox¡)-fenoximetil]-benzonitrilo (ejemplo 7, etapa 7.1), en lugar del análogo 4. Se obtiene el compuesto del título como la sal de TFA. ES-MS: [M + H] + ; m/z = 355; HPLC: AtRet = 3.41 min. Ejemplo 8 - Cápsulas de relleno seco Se preparan 5000 cápsulas, cada una de las cuales comprende, como ingrediente activo, 0.25 g de uno de los compuestos de la fórmula I, mencionados en los ejemplos precedentes, de la siguiente manera: Composición Ingrediente activo 1250 g Talco 180 g Almidón de trigo 120 g Estearato de magnesio 80 g Lactosa 20 g Proceso de preparación: Se pulverizan las sustancias mencionadas y se las fuerza a través de un tamiz de 0.5 mm de tamaño de malla. Se introducen porciones de 0.33 g de la mezcla en cápsulas de gelatina, usando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 9: Cápsulas blandas Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una de las cuales comprende, como ingrediente activo, 0.05 g de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes, de la siguiente manera: Composición Ingrediente activo 250 g PEG 400 1 litro Tween 80 1 litro Proceso de preparación: Se pulveriza el ingrediente activo y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un Mf de aproximadamente 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza), y Tween® 80 (monolaurato de polioxietilensorbitán, Atlas Chem. Ind. Inc., E. U. A., suministrado por Fluka, Suiza), y se muele en un pulverizador en húmedo, a un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 µm. Luego se introducen porciones de 0.43 g de la mezcla en las cápsulas de gelatina blanda, usando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: (I) en la que: X es CH, CR o N; Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, o amino que está sin sustituir o que está sustituido con una o dos porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y cada cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mencionado como un sustituyente Y mencionado o que forma parte de él, está sin sustituir o está sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- ó N,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino, nitro o ciano; Z está ausente, de modo que las dos ligaduras que unen Z forman una sola ligadura, o es O-CH2 ó NH-CH2; T es CH2 o, de preferencia, O ó NQ, donde Q es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por lo menos uno de Ra y Rb es amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amínometilo o aminoetilo, hidrazino, amidino, amidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amidinometilo o amidinoetilo; guanidino o guanidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como guanidinometilo o guanidinoetilo; donde, en cada amino, hidrazino, amidino o guanidino mencionados, cada grupo imíno y/o cada grupo amino presente, independientemente de los demás, está sin sustituir o está sustituido con uno, o en el caso del amino con dos, porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; mientras que el otro es también una de estas porciones o es hidrógeno o R; cada R, si está presente, independientemente de las otras, está reemplazando un hidrógeno en el anillo correspondiente de la fórmula I, y está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, halógeno, hidroxi, alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxi, naftoxi, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxi, naftoiloxi, amino que está sin sustituir o está sustituido con una o dos porciones, seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo, naftoílo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, carboxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 10 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoíl de 1 a 7 átomos de carbono, benzoíl, naftoíl, cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono y/o cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) carbamoílo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono y/o cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-sulfamoílo, nitro o ciano; n es de 0 a 4; y m es de 0 a 4; o una sal de él. 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en el que: X es CH, CR ó N; Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono o amino que está sin sustituir o está sustituido con una o dos porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Z está ausente (de modo que las dos ligaduras que unen Z forman una sola ligadura) o es O-CH2 ó NH-CH2; T es CH2, O ó NQ, donde Q es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o naftil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; por lo menos uno de Ra y Rb es amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como aminometilo o aminoetilo, hidrazino, amidino, amidino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como amidínometilo o amidinoetilo, guanidina o guanidino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como guanidinometilo o guanidinoetilo; donde en cada amino, hidrazino, amidino o guanidino; cada R, si está presente (es decir, si n y/o m son 1 o 2, respectivamente, o X es CR), independientemente de los demás, está reemplazando un hidrógeno en el anillo correspondiente de la fórmula I, y está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, hidroxi, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi, amino que no está sustituido o que está sustituido con una o dos porciones seleccionadas independiente-• «. mente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, sulfamoílo, nitro y ciano; n es de 0 a 2, de preferencia 0 o 1; y m es de cero a 2, de preferencia 0 o 1; o una sal de él. 3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en el que: X es CH ó N; Y es hidrógeno; Z está ausente (de modo que las dos ligaduras que unen Z forman una sola ligadura), o es O-CH2; T es O ó NH; Ra es aminometilo, 2-aminoetilo, amidino o guanidino, y Rb es hidrógeno; o Ra es hidrógeno y Rb es aminometilo, 2-aminoetilo, amidino o guanidino; y cada uno de n y m es cero; o una sal de él. 4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: r-[4'-aminometil-bifenil-3-iloxi)-pirimidin-2-carbonitrilo; 4-(4'-aminometil-bifenil-3-ilamino)-[1 ,3,5]triazin-2-carbonitrilo; N-[3'-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)bifenil-4-il]-guanidina; [4-(4'-a mi noeti I-bife n ¡ l-3-i loxi )-pi rim id ¡n-2-carbo nitplo; 4-[3-(4-a mi no meti l-benci loxi )-fenoxi]-piri midi n-2-carbonitri lo; y 4-[3-(2-cia no-p i ri midi n-4-i loxi )-fenoxi meti l]-benza midi na; o una sal de ellos. 5. Una sal aceptable para uso farmacéutico, de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 6. Una preparación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un material portador aceptable para uso farmacéutico. 7. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en la que la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad que responde a la modulación de una o más cisteína-proteasas, especialmente UCH-L3 y/o USP2, así como sus formas aberrantes, tales como formas mutantes o variantes alélicas. 8. Un compuesto de la fórmula I, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el diagnóstico o el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, especialmente un humano. 9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, que sufre de una enfermedad que responde a la modulación, especialmente la inhibición, de una o más cisteína-proteasas, especialmente UCH-L3 y/o USP2, así como sus formas aberrantes, tales como las formas mutantes o las variantes alélicas. 10. El uso de un compuesto de la fórmula I, o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el tratamiento o en la fabricación de una formulación farmacéutica útil en el tratamiento de una modulación, especialmente inhibición, de una o más cisteína-proteasas, especialmente UCH-L3 y/o USP2, así como sus formas aberrantes, tales como formas mutantes o variantes alélicas. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en el tratamiento o en la fabricación, útil en el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de tumores sólidos (incluyendo los tipos benignos o especialmente los malignos), especialmente sarcoma, tumores estromales gastrointestinales, seminoma, carcinoides, tumores de células troncales, carcinomas de pulmón, carcinomas bronquiales, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliales testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma papilar/folicular de la tiroides, linfomas malignos, linfoma que no sea de Hodgkin, neoplasia endocrina múltiple tipo 2, feocromocitoma, carcinoma de la tiroides, hiperplasia/adenoma paratiroidal, carcinoma de mama, cáncer de colon, adenoma colorrectal, cáncer de los ovarios, carcinoma de la próstata, glioblastoma, tumores cerebrales, carcinoma de la próstata, gliomas malignos, cáncer pancreático, mesotelioma maligno de la pleura, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma del riñon, del hígado, de la glándula adrenal, de la vejiga, del estómago, del recto, de la vagina, del cuello del útero, del endometrio, mieloma múltiple, tumores del cuello y de la cabeza, neoplasias y otras hiperplasias o enfermedades proliferantes. 12. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de la actividad (especialmente inapropiada) de cisteína-proteasa, o que responde a la modulación, especialmente la inhibición de dicha cisteína-proteasa, especialmente los trastornos o enfermedades mencionados en la reivindicación 11, que comprende administrar una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de n compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, a un animal, en especial a un animal de sangre caliente, más en especial a un humano, que, debido a una o más de las enfermedades mencionadas, tiene necesidad de dicho tratamiento. 13. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I o de una sal de él, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en la que D es un grupo suprimióle y X, A, Z, T, T, Ra, Rb, m y n tienen los significados dados para un compuesto de la fórmula I, en la reivindicación 1 , con un reactivo que introduzca cianuro; y, si se desea, transformar un compuesto obtenible de la fórmula I, a un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto obtenible de la fórmula I al compuesto libre o a una sal diferente; transformar un compuesto libre obtenible de la fórmula I, a una sal de él, y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de la fórmula I, a los isómeros individuales; donde, en cualquier material de partida de la fórmula II, los grupos funcionales que no toman parte en la fabricación y/o en una reacción de conversión, pueden estar presentes en forma protegida, y se eliminan los grupos protectores para obtener un compuesto de la fórmula I.