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MX2008000665A - Inhibidores de proteina epitelial glomerular 1 en el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios. - Google Patents

Inhibidores de proteina epitelial glomerular 1 en el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios.

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Publication number
MX2008000665A
MX2008000665A MX2008000665A MX2008000665A MX2008000665A MX 2008000665 A MX2008000665 A MX 2008000665A MX 2008000665 A MX2008000665 A MX 2008000665A MX 2008000665 A MX2008000665 A MX 2008000665A MX 2008000665 A MX2008000665 A MX 2008000665A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
benzyl
acid
ethynyl
alkyl
Prior art date
Application number
MX2008000665A
Other languages
English (en)
Inventor
Agnes Bombrun
Catherine Jorand-Lebrun
Van Huijsduijnen Rob Hooft
Pierre-Alain Vitte
Patrick Gerber
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of MX2008000665A publication Critical patent/MX2008000665A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de un inhibidor de Glepp-1 para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio.

Description

INHIBIDORES DE PROTEINA EPITELIAL GLOMERULAR 1 EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS AUTOINMUNES Y/O INFLAMATORIOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con el uso de los inhibidores Glepp-1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína-tirosina fosfatasas (PTPs) desempeñan un papel importante en la regulación in de la fosforilación de las proteínas y representa la contraparte de la cinasas. Entre las PTPs clásicas, existen dos tipos: (i) PTPs no receptor o ¡ntracelulares y (ii) PTPs semejantes a receptor. La mayoría de las PTPs intracelulares contiene un dominio catalítico solamente, mientras que la mayoría de las enzimas semejantes al receptor contienen dos. El dominio catalítico consiste de aproximadamente 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1 B for the treatment of diabetes; Current Opinión in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)). Se ha mostrado que las proteína-tirosina fosfatasas participan en diversos trastornos. Por ejemplo la PTP1 B generalmente se considera como relacionada a la señalización por insulina y por lo tanto se cree que participa en trastornos semejantes a la diabetes mellitus tipo II. En Nature, Vol. 5, enero 2005, Tomas Mustelin et al presentaron un resumen de lo que se sabe con respecto a a las proteína-tirosina fosfatasas y la respuesta inmune: un ratón que tiene una mutación en SHP1 ha provisto un primer ejemplo de una enfermedad autoinmune ocasionada por un defecto en una PTP. Lo mismo es cierto para los mutantes CD45 así como para PEP (el ortólogo de ratón de LYP). GLEPP-1 (también conocida como proteína epitelial glomerular 1 , PTP-U2, PTPRO, PTP-ALFA, PTP-BK, PTP-F; acceso GenBank U20489) se descubrió como un gen cuya expresión en una línea celular de leucemia U937 se sobre-expresó por éster de forbol. Eligen se expresa en macrófagos, riñon, cerebro (Seimiya y Tsuruo 1993) y células B (Aguiar, Yakushijin et al. 1999). La proteína epitelial glomerular 1 (Glepp-1) es una receptor tirosina fosfatasa presente sobre la superficie celular apical del podocito glomerular. El podocito (células epitelial glomerular visceral) es uno de los tipos celulares principales responsables del mantenimiento de la estructura y función del filtro glomerular. El agua, iones y moléculas pequeñas a partir de la sangre atraviesan fácilmente el filtro mientras que se minimiza el paso de proteínas sanguíneas más grandes (por ejemplo albúmina). Glepp-1 tiene un dominio transmembranal particular, un dominio fosfatasa intracelular particular y un dominio extracelular grande que comprende repetidos semejantes a la fibronectina tipo lll Los ratones mutantes de Gleppl son sanos y viablea. Estos animales solamente han sido estudiados para la morfología renal y la funcionalidad. Aunque se observaron cambios morfológicas sutiles, la funcionalidad renal en los ratones mutantes es normal (Wharram, Goyal et al. 2000). El trabajo en macrófagos muestra que la expresión de Gleppl se regula por CSF-1 (factor estimulante de la colonia). Gleppl defosforila a paxilina y se requiere para la motilidad celular (quimiotaxis y extravasación; Pixley, Lee et al. 1995; Pixley, Lee et al. 2001). El trabajo reciente muestra que el gen Gleppl frecuentemente está hipermetilado y permanece en silencio en los cánceres de pulmón y de colon (Morí, Yin et al. 2004; Motiwala, Kutay et al. 2004). Sin embargo, no se hace mención de la incidencia incrementada del tumor en los ratones knockout para Gleppl (Wharram, Goyal et al. 2000).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al uso de un inhibidor Glepp- 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes párrafos proveen definiciones para las diversas porciones químicas que componen los compuestos de conformidad con la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la especificación y reivindicaciones a menos que otra definición expresamente establecida proveía una definición más amplia. "Glepp-1" se refiere a proteína epitelial glomerular 1 y tiene los siguientes sinónimos: PTP-ALFA (conejo), PTPRO, PTP-U2, PTP-U2L, PTP-U2S, PTP-phi. "Alquilo de Ci-Ce" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, fer-butilo, n-pentilo, n-hexilo y los similares. "Alquilo de C-?-C8" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo y los similares. "Alquilo de C-?-C-?2" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, rer-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3- nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-undecilo, n-dodecilo y los similares. "Alquilo de C6-C15" se refiere a grupos alquilo que tienen 6 a 15 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-undecilo, n-dodecilo y los similares. "Alquilo de C7-C?5" se refiere a grupos alquilo que tienen 7 a 15 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-undecilo, n-dodecilo y los similares. "Alquilo de C8-C12" se refiere a grupos alquilo que tienen 8 a 12 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-dodecilo y los similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y los similares. "Alquilo de C?-C6 arilo" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y los similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monociclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o un grupo heteroaromático tricíclico de anillo fusionado. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidrojbenzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, napthyridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo. "Alquilo de C C6 heteroarilo" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1 H-indol-3-il)etilo y los similares. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y los similares. "Alquenilo de C2-C6 arilo" se refiere a grupos alquenilo de C2.C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y los similares.
"Alquenilo de C2.C6 heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo de C2.Cß que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-(3-piridinil)vinilo y los similares. "Alquenilo de C2.C-?2" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 12 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2), una variedad de isómeros butenilo, crotonilo, isopentenilo, y los similares. "Alquenilo de C2-C15" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 15 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2), una variedad de isómeros butenilo, crotonilo, isopentenilo, y los similares. "Alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y los similares. "Alquinilo de C2-C6 arilo" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y los similares. "Alquinilo de C2-C6 heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y los similares.
"Alquinilo de C2-C?2" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen de 2 a 12 átomos de carbono y que tienen al menos 1- 2 sitios de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), 6-heptinilo, 7-octinilo, 8-noninilo, y los similares. "Alquinilo de C2-C15" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen de 2 a 15 átomos de carbono y que tienen al menos 1- 2 sitios de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C°CH), propargilo (-CH2C=CH), 6-heptinilo, 7-octinilo, 8-noninilo, y los similares. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, ciciohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornilo). Los cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y los similares. "Cicloalquilo de alquilo de Ci-Cß" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y los similares. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-Cß de conformidad con la definición anteriormente mencionada, en el cual 1 a 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos a partir del grupo que consiste de O, S, NR, R siendo definido como hidrógeno o alquilo de C Ce- Los heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, y los similares. "Alquilo de CrC6 heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo de C-i-Cß que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y los similares. "Acido carboxílico" se refiere al grupo -C(0)OH. "Alquilo de C C6 carboxi" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y los similares. "Acilo" se refiere al grupo -C(O)R en donde R incluye H, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6M, "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C-?-C6 arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de d-Cß cicloalquilo", "alquilo de C?-C6 heterocicloalquilo". "Alquilo de C-?-C6 acilo" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y los similares. "Aril acilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y los similares. "Heteroaril acilo" se refiere a grupos hetereoarilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilpiridilo y los similares. "(Hetero)cicloalquilo de C3-C8 acilo" se refiere a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tienen un sustituyente acilo.
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R en donde R incluye H, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C C6 arilo" o "alquilo de C?-C6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de C C6 cicloalquilo", "alquilo de C Cß heterocicloalquilo". "Alquilo de C?-C6 aciloxi" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2-(acetiloxi)etil y los similares. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C-?-C6 arilo" o "alquilo de C C6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de C C6 cicloalquilo", "alquilo de C Ce heterocicloalquilo". "Alquilo de C-i-Cß alcoxi" se refiere a grupos alquilo de C-i-Cß que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y los similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR en donde R incluye "alquilo C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C C6 arilo" o "alquilo de C-?-C6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de C-i-Cß cicloalquilo", "alquilo de C-i-Cß heterocicloalquilo".
"Alquilo de CrCe alcoxicarbonilo" se refiere a grupos alquilo de CrCe que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y los similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCß", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrC6 arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de C C6 heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCß aminocarbonil" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y los similares. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCe", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrCe heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrC6 cicloalquilo", "alquilo de Cr C6 heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCß acilamino" se refiere a grupos alquilo de CrCe que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y los similares.
"Ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR'R" en donde cada R, R', R" es independientemente hidrógeno, "alquilo de C Ce", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrCe heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de C C6 heterocicloalquilo", y en donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilo de CrCß ureido" se refiere a grupos alquilo de CrCß que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2-(?/'-metilureido)etilo y los similares. "Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCe", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrCß heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de C Ce heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCß carbamato" se refiere a grupos alquilo de CrCß que tienen un sustituyente carbamato. "Amino" se refiere al grupo -NRR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCe", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCß arilo" o "alquilo de CrCe heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrC6 cicloalquilo", "alquilo de Cr C6 heterocicloalquilo", y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilo de CrCe amino" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y los similares. "Amonio" se refiere a un grupo positivamente cargado -N+RR'R", en donde cada R, R',R" es independientemente, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de C C6 cicloalquilo", "alquilo de CrC6 heterocicloalquilo", y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilo de CrCe amonio" se refiere a grupos alquilo CrCß que tienen un sustituyente amonio, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y los similares. "Halógeno" se refiere a átomos fluoro, cloro, bromo y iodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO2-R en donde R se selecciona a partir de H, "alquilo de C C6", "alquilo CrCß" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OSO2-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrCe heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de CrC6 heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCe sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y los similares. "Sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO2-R" en donde R se selecciona a partir de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe", "alquilo de C C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO2-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C Cß arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de Cr C6 heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCß sulfonilo" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y los similares. "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en donde R se selecciona a partir de H, "alquilo de CrCe", "alquilo de CrCe" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C8 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrC6 cicloalquilo", "alquilo de CrC6 heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCe sulfinilo" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y los similares. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R en donde R incluye H, "alquilo de CrCe", "alquilo de CrCe" opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -S-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de Cr C6 arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrC6 cicloalquilo", "alquilo de CrC6 heterocicloalquilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metiisulfanilo, etilsulfanilo, y los similares. "Alquilo de CrCe sulfanilo" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y los similares. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCe", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrC6 arilo" o "alquilo de CrCe heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de C Ce heterocicloalquilo". "Alquilo de CrC6 sulfonilamino" se refiere a grupos alquilo de C C& que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y los similares. "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe arilo" o "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquenilo de C2-C6 arilo", "alquenilo de C2-C6 heteroarilo", "alquinilo de C2-C6 arilo", "alquinilo de C2-C6 heteroarilo", "alquilo de CrCe cicloalquilo", "alquilo de C Ce heterocicloalquilo". "Alquilo de CrCe aminosulfonilo" se refiere a grupos alquilo de CrCe que tienen un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y los similares. "Sustituido o no sustituido": A menos que se restrinja de otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos anteriormente establecidos, semejantes a "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquilo de CrC6 arilo", "alquilo de CrC6 heteroarilo", "alquilo de CrCß cicloalquilo", "alquilo de CrCe heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "ácido carboxilico", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y los similares. Alternativamente, dicha sustitución también podría comprender situaciones en donde los sustituyentes adyacentes han sido sometidos al cierre del anillo, de manera notable cuando participan los sustituyentes funcionales vecinos, formando asi, por ejemplo, lactamos, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminales formados por cierre del anillo por ejemplo en un esfuerzo para obtener un grupo protector. Las "sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales o complejos de los complejos especificados a continuación de fórmula (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil). Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se restringen a, sales de adición básica formadas mediante la reacción de los compuestos de fórmula (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tales como aquellos seleccionados en el grupo que consiste de metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales térreos alcalinos (por ejemplo calcio o magnesio), amoniaco, o con una alquilamina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1 ,2-etandiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina, arginina, colina, lisina y los similares se contemplan dentro del alcance de la presente invención. También se comprenden las sales que se forman a partir de sales de adición acidas formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y los similares), así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalen disulfónico, y ácido poli-galacturónico. "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que después de la administración al recipiente, es capaz de proveer directamente o indirectamente, la actividad descrita en la presente invención. El término "indirectamente" también incluye profármacos que se pueden convertir hacia la forma activa del fármaco vía enzimas endógenas o metabolismo. Dicho profármaco está comprendido del compuesto fármaco activo mismo y un grupo de enmascaramiento químico. Dicho grupo de enmascaramiento puede ser una porción éster (por ejemplo obtenido mediante enmascaramiento de un ácido carboxílico o una porción hidroxi de los compuestos de fórmula (I). "Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, es decir una síntesis que incluye materias primas no racémicas y/o reactivos o una sintesis que comprende al menos un paso enantioselectivo, por medio de la cual se produce un exceso de un enantioméro en el orden de al menos aproximadamente 52% ee. Un "interferón" o "IFN", como se utiliza en la presente invención, se pretende que incluya cualquier molécula definida como tal en la literatura, que comprende por ejemplo cualesquiera tipos de IFNs mencionados en la sección anterior "antecedentes de la invención". En particular, IFN-a, IFN-b y IFN-g se incluyen en la definición anteriormente mencionada. IFN-b es el IFN preferido de conformidad con la presente invención. El IFN-b adecuado de conformidad con la presente invención está comercialmente disponible por ejemplo como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering). El término "interferón-beta (IFN-beta o IFN-b)", como se utiliza en la presente invención, se pretende que incluya interferón fibroblasto en particular de origen humano, como se obtiene mediante aislamiento a partir de fluidos biológicos o como se obtiene por técnicas de ADN recombinante a partir de células hospederas procariontes o eucariontes, así como sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos. Preferiblemente, IFN-beta sepretende que signifique un interferón beta-1a recombinante. IFN-b adecuado de conformidad con la presente invención está comercialmente disponible por ejemplo como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering). El uso de interferones de origen humano también se prefiere de conformidad con la presente invención. El término interferón, como se utiliza en la presente invención, se pretende que incluya sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos de los mismos. Los compuestos utilizados en la presente invención también comprenden su tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereoisómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Las sales preferidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos utilizados en la presente invención son sales de adición básicas formadas por la reacción de compuestos con bases farmacéuticamente aceptables semejantes a N-metil-D-glucamina, trometamina, lisina, arginina, coline, sales de sodio, potasio o calcio de carbonatos, bicarbonatos o hidróxidos. La presente invención se refiere al uso de inhibidores Glepp-1 para el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio solo o en combinación con un fármaco adicional el cual es activo en el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios. Cualquier trastorno autoinmune y/o inflamatorio está comprendido por la presente invención. Los trastornos particulares comprendidos son: enfermedades de intestino inflamatorio, enfermedades de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, síndrome de intestino irritable por desviación debida a colitis, neuroinflamación incluyendo esclerosis múltiple; síndrome de Guillan Barré, polineuropatía inflamatoria crónica (CIPN), enfermedades pulmonares incluyendo sindrome de dificultad respiratoria aguda; enfermedades de las articulaciones y de los huesos incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedades hepáticas incluyendo fibrosis hepática, cirrosis y enfermedad hepática crónica; enfermedades fibróticas incluyendo, lupus, glomerulosclerosis, esclerosis sistémica fibrosis de la piel, fibrosis post-radiación y fibrosis quística; patologías vasculares incluyendo ateroesclerosis, cardiomiopatía e infarto del miocardio; restenosis; y enfermedades degenerativas del sistema nervioso central incluyendo esclerosis lateral amiotrófica o trastornos inflamatorios de la piel incluyendo escleroderma y psoriasis. En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, por ejemplo enfermedades desmielinizantes tal como esclerosis múltiple, solos o en combinación con un co-agente útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Un co-agente adecuado para el tratamiento de una enfermedad desmielinizante se selecciona a partir de los siguientes compuestos: (a) interferones, por ejemplo interferones pegilados o no pegilados, por ejemplo administrados mediante rutas subcutáneas, intramusculares u orales, preferiblemente interferón beta; (b) Glatiramer, por ejemplo en la forma de acetato; (c) Inmunosupresores opcionalmente con actividad antiproliferative/antineoplástica, por ejemplo mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, o esteroides, por ejemplo metilprednisolona, prednisona o dexametasona, o agentes que secretan esteroide, por ejemplo ACTH; (d) inhibidores de la adenosina deaminasa, por ejemplo Cladribina; Los inhibidores de la expresión de VCAM-1 o antagonistas de su ligando, por ejemplo antagonistas ode la a4/ß1 integrina VLA-4 y/o alfa-4-beta-7 integrinas, por ejemplo natalizumab (ANTEGREN). Rebif® (interferón recombinante-ß) es el último desarrollo en la terapia con interferón para la esclerosis múltiple (MS) y representa un avance significativo que el tratamiento. Rebif® es interferón (IFN)-beta 1a, producido a partir de líneas celulares de mamífero. Se estableció que el interferón beta-1 a proporcionados subcutáneamente tres veces a la semana es eficaz en el tratamiento de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS). El interferón beta-1 a puede tener un efecto positivo sobre el curso a largo plazo de la MS al reducir el número y severidad de las recurrencias y reduciendo la carga de la enfermedad y la actividad de la enfermedad como se mide por MRI. La dosificación de IFN-beta en el tratamiento de MS recurrente-remitente de conformidad con la invención depende del tipo de IFN-beta utilizado. Los agentes antiinflamatorios adicionales (en particular para enfermedades desmielinizantes tal como esclerosis múltiple) se describen a continuación: Un agente antiinflamatorio adicional es Teriflunomide el cual se describe en Incluso un agente antiinflamatorio adicional es Fingolimod el cual se describe en EP-727,406 y WO 2004/028251.
Incluso un agente antiinflamatorio adicional es Laquinimod el cual se describe Incluso un agente antiinflamatorio adicional es Tensirolimus el cual se describe en WO 02/28866. Quiral Incluso un agente antiinflamatorio adicional es Xaliprodeno el cual se describe en WO 98/48802.
Incluso un agente antiinflamatorio adicional es Deskar Pirfenidona el cual se describe en WO 03/068230.
Incluso un agente antiinflamatorio adicional es el derivado benzotiazol a continuación el cual se describe en WO 01/47920.
Incluso un agente antiinflamatorio adicional es el derivado del ácido hidroxámico a continuación el cual se describe en WO 03/070711.
Incluso un agente antnnflamatorio adicional es MLN3897 el cual se describe en WO2004/043965 Incluso un agente antnnflamatorio adicional es CDP323 el cual se describe en WO 99/67230 Incluso un agente antnnflamatorio adicional es Simvastatin el cual se describe en WO 01/45698 Quiral Incluso un agente antnnflamatorio adicional es Famppdme el cual se describe en US-5540938 En una primera modalidad el inhibidor de Glepp-1 el cual se puede utilizar es un ácido carboxílico de fórmula (I): asi como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) así como su preparación se describen en WO 2005/097773. Los sustituyentes A, B, D y R en la fórmula (I) se definen como sigue: A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Cr C-?2 o alquilo de CrC8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C C6 amina sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 saturado o insaturado sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCß sustituido o no sustituido arilo, alquilo de CrC6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-Ce heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C Ce cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 cicloalquilosustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido , alquinilo de C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad preferida A es alquilo de C4-C6 arilo, y en particular n-butilfenilo. R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de CrCe sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alcoxi de CrCß, halógeno. En una modalidad específica R1 es H. B es ya sea una amina seleccionada a partir del grupo que consiste de: B1 B2 B 1 1 B12 o un éter de la fórmula: B 1 0 o una carboxamida seleccionada a partir del grupo que consiste de: B3 B4 B5 B13 B14 B22 o una sulfonamida seleccionada a partir del grupo que consiste de: B6 B7 B8 B15 B16 B17 B18 o una porción urea seleccionada a partir del grupo que consiste de: B9 B19 B20 B21 en donde D es cualquiera seleccionado a partir del grupo que consiste de D1 , D2, D3 a continuación D 1 D2 D3 con m siendo un entero seleccionado a partir de 0, 1 o 2 y n siendo un entero seleccionado a partir de 1 o 2 y R3 es H o alquilo de CrC6; o D4 D4 con n siendo un entero seleccionado a partir de 0 o 1 , y en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de CrC?2 o alquilo de CrC8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi de CrCß sustituido o no sustituido (incluyendo éteres o poliéteres), alquilo de CrCß amina sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 saturado o insaturado sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 aril sustituido o no sustituido (por ejemplo un grupo bencilo), alquilo de CrCß heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCß cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-CT heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. Las porciones arilo o heteroahlo en R y A incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, benzo(1 ,2,5)oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzodioxolilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, 2H-benzo[d]1 ,3-dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolidinilo, 1 ,2,5-oxadiazolidinilo, 1 ,3,4-oxadiazolidinil o isoxazolidinilo. En una modalidad específica las porciones arilo o heteroarilo son: fenilo, piridilo, pirazolilo, benzodioxolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo. Las porciones cicloalquilo en R y A incluyen en particular ciclopentilo, o grupos ciciohexilo.
Una modalidad específica adicional consiste en ácido carboxílico de fórmula (I), en donde B es cualquiera de B1 B2 B3 B4 B5 D y en una modalidad preferida B es cualquier B1 o B2 o B3 . En otra modalidad específica de conformidad con la fórmula (I) B es cualquiera de B12, B16, B17, B20 o B22. Una modalidad específica adicional consiste en ácido carboxílico de fórmula (I), en donde D es cualquiera de: En una modalidad específica adicional D es En incluso una modalidad específica adicional R es un alquilo de C4-C6-alquilo, por ejemplo un grupo hexilo. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmula (I), en donde A es un grupo fenilo sustituido por un alquilo de CrC4 o un halógeno; B es cualquier B1 , B2, B3, B12; R es un alquilo de C4-C6 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, un alquilo de CrC6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo- un metilo sustituido por cicloalquilo de C3-C8 (semejante a una porción ciclopentilo o una porción ciclopropilo); y D es Una modalidad específica adicional se relaciona a los compuestos de fórmula (la) en donde el sustituyente etinil-A se encuentra en la posición para como se establece a continuación: (la) Una modalidad específica consiste en ácido carboxílico de fórmula (la) en donde A es una porción arilo, en particular un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Un fenilo específico podría ser un fenilo que está sustituido por un alquilo de CrC8, más preferiblemente por un alquilo de d-C4, un halógeno o un grupo alcoxi, por ejemplo un butilo, grupo trifluorometilo o un cloro. Una modalidad específica adicional se relaciona a los compuestos de fórmula (Ib) y (le) en donde el sustituyente etinil-A se encuentra en la posición para o en la posición como se establece a continuación (Ib) (le) en donde A es un alquilo de CrC6 arilo, tiazolilo; B es B1 , B3, B4, B5, B11 , B14, B18; R y D son como se definieron anteriormente. Los inhibidores Glepp-1 específicos de conformidad con la fórmula (I) se seleccionan a partir del grupo de: ácido 5-[{4-[(4-butilíenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}metil)benzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-fenilpropil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1-naftilmetil)amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-((4-ter-butilbencil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}benzóico ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-(hexil{4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-[hexil(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopentilmetil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pentil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]amino}-2-fluorobenzóico ácido 2-fluoro-5-[[4-(feniletinil)bencil](propil)amino]benzóico ácido 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino]benzóico ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)benzóico ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-carboxiciclopropil)metil]amino}-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-ter-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil)fenil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(isobutil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-[(1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzóico ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]- 2-hidroxibenzóico En una modalidad adicional el inhibidor de Glepp-1 es una alquinil aril carboxamida de conformidad con la fórmula (II), cuya fórmula (II) se selecciona a partir de cualesquiera de las fórmulas (lia), (llb), (He) o (lid): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con la fórmula (lia), (llb), (He) y (lid) así como su preparación se describen en WO 2005/012280. En dichas fórmulas: A es un alquinilo de C2-C1 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido. Cy es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido o grupo heterociclo sustituido o no sustituido Dichas porciones arilo o heteroarilo en Cy incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, benzo(1 ,2,5)oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzo-pirimidinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3/-/-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, 2H-benzo[d]1 ,3-dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolidinilo, 1 ,2,5-oxadiazolidinilo, 1 ,3,4-oxadiazolidinil o isoxazolidinilo. De conformidad con una modalidad, Cy es un fenilo sustituido o no sustituido. También están comprendidas las porciones di-arilo (por ejemplo bifenilo), o di-heteroarilo, o aril-heteroarilo (por ejemplo fenil-tiazolilo, o heteroaril-arilo (por ejemplo tiazolil-fenilo). n es 0 ó 1. R1 y R2 se seleccionan cada una de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrogen o alquilo de CrCß sustituido o no sustituido. De conformidad con una modalidad tanto R1 como R2 son hidrógeno. R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi de CrCe sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe amina sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe alcoxi sustituido o no sustituido, alquilo de CrCß carboxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido saturado o insaturado, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, porción acilo, alquilo de CrC6 arilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCß heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C -C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular R1 y R2 son cada uno H, Cy es un grupo fenilo, A es una porción de la fórmula -C=C-R6 en donde R6 es fenilo, alquilo de C C?2 fenilo, alquenilo de C2-C6 fenilo, alquinilo de C2-C6 fenilo. Los inhibidores Glepp-1 específicos se seleccionan a partir del grupo que consiste de: ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxi-benzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-((4-ter-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benciI}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-((1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-((1 -benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-benzóico ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(c¡clohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzóico ácido 4-[{4-[(4-ter-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico En una modalidad adicional el inhibidor de Glepp-1 es una aril dicarboxamida de conformidad con la fórmula (lll), dicha fórmula (lll) se selecciona a partir de cualesquiera de las fórmulas (Illa), (lllb) o (lile): asi como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con las fórmulas (Illa), (lllb) y (lile) así como su preparación se describen en WO 2005/011685. En dichas fórmulas: A es una porción aminocarbonilo de la fórmula -CO-NHR6 en donde R6 es alquilo de C6-C15, alquenilo de C2-C15, alquinilo de C2-C15, un cicloalquilo de C3-C8, alquilo de CrC6-cicloalquilo de C3-C8, fenilo, alquilo de C C?2 fenilo, alquenilo de C2-C6 fenilo, alquinilo de C2-C6 fenilo. Cy es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroaril-arilo sustituido o no sustituido, aril-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o grupo heterociclo sustituido o no sustituido. Dicho arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, benzo(1 ,2,5)oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro)benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3/-/-indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, 2H-benzo[d]1 ,3-dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolidinilo, 1 ,2,5-oxadiazolidinilo, 1 ,3,4-oxadiazolidinilo o isoxazolidinilo. De conformidad con una modalidad Cy es un fenilo sustituido o no sustituidoo, tiazolilo sustituido o no sustituido, fenil-tiazolilo sustituido o no sustituido, tiazolil-fenilo sustituido o no sustituido, n es cualquier 0 ó 1. R y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de CrCe sustituido o no sustituido. De conformidad con una modalidad tanto R1 como R2 son hidrógeno. R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de d-C? sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C -C6 sustituido o no sustituido, alcoxi de CrCß sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 amina sustituido o no sustituido, alquilo de CrCß alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido saturado o insaturado, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, porción acilo, alquilo de CrCe arilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrCe cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo de CrC6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad específica R1 y R2 son cada uno H, Cy se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, tiazolilo, fenil-tiazolilo, tiazolil-fenilo y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C8-C12, alquilo de C C fenilo el cual puede estar sustituido por alquilo de d-C8 o fenoxi. Los inhibidores Glepp-1 específicos se seleccionan a partir del grupo que consiste de: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-bencil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-((4-cianobenzoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético ácido (4-{[[(2-{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1 ,3-tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoil)-amino]metil}fenoxi)acético En incluso una modalidad adicional el inhibidor de Glepp-1 es un derivado sustituido de metilen amida de fórmula (IV): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con la fórmula (IV) así como su preparación se describen en WO 03/064376. En dicha fórmula: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C C?2 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo de C C?2 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido o hetero-cicloalquilo, alquilo de CrC?2 arilo sustituido o no sustituido o alquilo que C C?2 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C?2 arilo sustituido o no sustituido o -heteroarilo, alquinilo de C2-C?2 arilo sustituido o no sustituido o -heteroarilo. R2a y R b se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de CrC-?2 sustituido o no sustituido.
Cy es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o grupo heterociclo sustituido o no sustituido. En una modalidad específica R2a y R2b son cada uno H; R1 es-CA-|A2A3 con A-i, A , A3 siendo hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fenilo o tienilo, opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -NO2, trifluorometilo; y Cy es un tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -SO2R3, -CO-NR3R3' en el cual R3' es H y R3 es alquilo de C7-C15, particularmente alquilo de C8-C?5 y más particularmente un grupo dodecilo el cual puede estar sustituido por un halógeno, con la condición de que al menos dos de A-i, A2, A3 no son hidrógeno o metilo, etilo, propilo. En una modalidad específica adicional el inhibidor de Glepp-1 tiene la fórmula (V): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con la fórmula (V) así como su preparación se describen en WO 03/064376. En dicha fórmula: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de CrCß o un grupo cicloalquilo; Cy es un grupo fenilo o un grupo bifenilo sustituido con una porción seleccionada a partir del grupo que consiste de -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, o un grupo oxadiazol sustituido con R3, en donde R3 es alquilo de C7-C?5, particularmente alquilo de C8-C?5 y más particularmente un grupo dodecilo. Los inhibidores Glepp específicos de conformidad con la fórmula (IV) y (V) se seleccionan a partir del grupo que consiste de: ácido {{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}- (oxo)acético ácido (bencil{4- [(pentadecilamino)carbonil]bencil}amino)(oxo)acético ácido ({[1 -(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinil]metil}{4-[(dodecilamino)carbonil]bencil}-amino)(oxo)acético ácido oxo{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}acético, ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acético ácido oxo{(4-tetradec-1-inilbencil)[4- (trifluorometil)bencil]amino}acético ácido {(4-dodec-1-inilbencil)[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido oxo{{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-amino}acético ácido ([(2-butil-1-benzofuran-3-il)metil){4- [(dodecilamino)carbonil]bencil}amino)-(oxo)acético ácido {(4-{[(4-octilfenil)amino]carbonil}bencil)[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)-acético ácido {{ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4- (tridecanoilamino)bencil]amino}-(oxo)acético ácido oxo([4-(trifluorometil)bencil]{[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 -naftil]metil}-amino)acético ácido {{ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}(oxo)acético ácido ([2-(3-clorofenil)etil]{4-[(1Z)-dec-1-enil]bencil}amino)(oxo)acético ácido {[2-(3-clorofenil)etil][4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}(oxo)acético ácido oxo{{(1 R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-amino}acético ácido oxo{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acético ácido oxo{{(1 S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-amino}acético ácido ((4-dec-1 -inilbencil){1 -[4- (trifluorometil)fenil]etil}amino)(oxo)acético ácido {{1 -metil-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]etil}[4-(3-undecil- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-bencil]amino}(oxo)acético ácido {{[4-(dodeciloxi)-1-naftil]metil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido ((4-dec-1-inilbencil){1 -metil-1 -[4- (trifluorometil)fenil]etil}amino)(oxo)acético ácido {(4-dec-1-inilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][3-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acético ácido {(4-dodecilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {(3,5-diclorobencil)[4-(tridecanoilamino)bencil]amino}(oxo)acético ácido {{4-[(4-octilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][4-(5-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]amino}acético ácido {{4-[2-(4-octilfenil)etil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {(4-{[4-(heptiloxi)fenil]etinil}bencil)[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido [[2-(3-clorofenil)etil](4-dodec-1-inilbencil)amino](oxo)acético ácido {(4-{[4-(benciloxi)fenil]etinil}bencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {{4-[2-(4-hexilfenil)etil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {{4-[2-(4-hexilfenil)etil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {[4-(11-hidroxiundecil)bencil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {(4-dodec-1-inilbencil)[4- (trifluorometil)fenil]amino}(oxo)acético ácido {{4-[(4-octilbenzoil)amino]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {[(3-dec-1 -inil-1 -benzofuran-5-il)metil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {[(3-dodec-1-inil-1-benzofuran-5-il)metil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido oxo{({3-[(4-propilfenil)etinil]-1-benzofuran-5-il}metil)[4- (trifluorometil)bencil]-amino}acético ácido [(4-dodec-1-inilbencil)(4-fluorobencil)amino](oxo)acético ácido [bis(4-oct-1-inilbencil)amino](oxo)acético ácido {[(6-dodec-1 -inilpiridin-3-il)metil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {[(4-dodec-1-inil-1-naftil)metil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido ([1-(3-clorofenil)-1-metiletil]{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}amino)(oxo)acético ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][4-(4-undecil-1 ,3-tiazol-2-il)bencil]amino}acético ácido ({4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-(oxo)acético ácido {[4-(5-ciclohexilpent-1 -inil)bencil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {{3-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {(4-dec-1-inilbencil)[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético Inhibidores adicionales de Glepp-1 que no se describen específicamente en WO 03/064376 son: ácido {(4-dodec-1-in-1-ilfenil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido ((3-clorobencil){4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}amino)(oxo)acético ácido {{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[2- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido ((4-clorobencil){4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}amino)(oxo)acético ácido {{2-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4- (tr¡fluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {[4-(11-fluoroundec-1-in-1-il)bencil][4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido {(4-non-1-in-1-ilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido ({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{1 -metil-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-etil}amino)(oxo)acético ácido [{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(difenilmetil)amino](oxo)acético ácido {{4-[(4-hexilfenil)etinil]fenil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido oxo{{4-[(4-pentilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}acético ácido {{4-[(4-heptilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético ácido 5-[(carboxicarbonil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]-2-hidroxibenzóico Incluso inhibidores adicionales de Glepp-1 se pueden seleccionar a partir de la fórmula (VI) así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con la fórmula (VI) así como su elaboración se describen en WO 02/102359. En la fórmula (VI), R2 es un fenilo no sustituido o sustituido el cual se fusiona con un arilo o un heteroarilo, o R2 es un tienilo no sustituido o sustituido o furanilo no sustituido o sustituido, mientras que R3 es iodo o fenilo no sustituido o sustituido, n es un entero de 0-4, preferiblemente 1. Incluso inhibidores adicionales de Glepp-1 se pueden seleccionar a partir de la fórmula (Vil) (Vil) así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los compuestos de conformidad con la fórmula (Vil) así como su elaboración se describen en WO 03/037328. En la fórmula (Vil), m" es 0, 1 o 2 y p es un entero de 1 a 3. A es O, o un enlace, B se selecciona a partir del grupo que consiste de arileno sustituido o no sustituido, heteroarileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido o cicloalquileno sustituido o no sustituido, adicionalmente B es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. R8 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H, halógeno, hidroxi, acilo, amino, carboxi, ciano, nitro, un alquilo de CrCe no sustituido o sustituido, un alquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, un alquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, un alquilo de CrC6 carboxi no sustituido o sustituido, un alquilo de CrCß acilo no sustituido o sustituido, un alquilo de CrCe alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido, un alquilo de CrCe aminocarbonilo no sustituido o sustituido, un alquilo de CrCß aciloxi no sustituido o sustituido, acilamino, un alquilo de CrCe acilamino no sustituido o sustituido, ureido, un alquilo de CrCe ureido no sustituido o sustituido, un alquilo de CrC6 carbamato no sustituido o sustituido, un alquilo de CrCe amino no sustituido o sustituido, alcoxi de CrC6, un alquilo de CrC6 alcoxi no sustituido o sustituido, sulfanilo, un alquilo de CrCß sulfanilo no sustituido o sustituido, sulfinilo, un alquilo de CrCß sulfinilo no sustituido o sustituido, sulfonilo, sulfonilamino, un alquilo de CrCß sulfonilo no sustituido o sustituido, un alquilo de d-Cß sulfonilaminoarilo no sustituido o sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido o heterocicloalquilo, un alquilo de CrC6 arilo no sustituido o sustituido, un alquilo de CrCe heteroarilo no sustituido o sustituido, un alquenilo de C2-C6 arilo no sustituido o sustituido o -heteroarilo, un alquinilo de C2-C6 arilo no sustituido o sustituido o -heteroarilo. Un aspecto adicional de la presente invención consiste del uso de un inhibidor de Glepp-1 para el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios. Incluso un aspecto adicional de la presente invención consiste de inhibidores de Glepp-1 para el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios. Los inhibidores de Glepp pueden ser identificados mediante los métodos de ensayos descptos a continuación (el ensayo de unión a Glepp-1 (ensayo in vitro)). Cuando se emplean como farmacéuticos, los inhibidores de Glepp-1 de la presente invención típicamente se administran en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de fórmula (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente por lo tanto también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica está consciente de una gran variedad de dichos compuestos vehículos, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrada típicamente se determinará por un doctor, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y los similares. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante convencionalmente empleado, vehículo, diluyente o excipiente se pueden disponer en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitaria de los mismos, y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para administración parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcionado con el intervalo de dosis diario pretendido a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones se pueden administrar mediante una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones líquidas masivas o suspensiones, o polvos masivos. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosis unitarias para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosis unitarias" se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de un material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosis unitarias típicas incluyen ampolletas o jeringas pre-rellenas, pre-medidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o las similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el ácido carboxílico de conformidad con la invención usualmente es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el remanente siendo diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosis deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes para suspensión y agentes para dispersión, colorantes, saborizantes y los similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicón coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, metil salicilato, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables típicamente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina con pH regulado con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil) en dichas composiciones típicamente son un componente menor, frecuentemente con un intervalo entre 0.05 a 10% en peso con el remanente siendo el vehiculo inyectable y los similares. Los componentes anteriormente descritos para composiciones oralmente administradas o inyectables someramente representativos. Los materiales adicionales así como técnicas de procesamiento y las similares se establecen en la parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, el cual se incorpora en la presente invención como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida se puede encontrar en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.
EJEMPLO 1 Ensayos biológicos A continuación se presenta un ensayo que permite la identificación de los inhibidores Glepp-1. También, se deben presentar los ensayos ejemplares que apoyan el efecto antiinflamatorio de los inhibidores Glepp-1. Los compuestos de fórmula (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil), se pueden someter a los siguientes ensayos: (1) ensayo de unión a Glepp-1 (in vitro) (2) Ensayo(s) in vitro: efecto funcional celular. Efectos sobre la quimiotaxis inducida por MCP-1 en las células THP-1 (3) Reclutamiento de linfocitos mediante tioglicolato (modelo in vivo para la inflamación) (4) Artritis inducida por colágena (CÍA) en ratones (modelo in vivo para la inflamación) (5) Hipersensibilidad por contacto (CHS es un modelo a través de la célula T de inflamación de la piel) (6) EAE (modelo in vivo para MS) (7) colitis ulcerativa (1) El ensayo de unión a Glepp-1 (ensayo in vitro) Los ensayos para la determinación de la actividad inhibidora de PTP de los compuestos prueba se conocen bien por una persona experta en la técnica. Un ejemplo de dicho ensayo se describe a continuación: El ensayo de enzima PTP tiene el objetivo de determinar el grado de inhibición de Glepp-1 en la presencia de un compuesto prueba. La inhibición se ilustra por los valores IC5o que denotan la concentración del compuesto prueba necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de Glepp-1 utilizando la siguiente concentración del sustrato para Glepp-1 DiFMUP: - 30 µM de DiFMUP para GLEPP-1. a) Clonación de PTPs La clonación y expresión del dominio catalítico por ejemplo de Glepp-1 , se puede llevar a cabo como se describe en S. Wáchli et al.: J. Biol. Chem. 2000, 275 (13), pp 9792-9796. b) Materiales y métodos El ensayo DiFMUP permite seguir la defosforilación de DiFMUP (6,8-D¡Fluoro-4-MetilUmbeliferil fosfato) -el cual es el sustrato de Glepp-1 -mediada por Glepp-1 hacia su producto de hidrólisis estable, es decir DiFMU (6,8-difluoro-7-hidroxi cumarina). Debido a su más bien bajo pKa y su alto rendimiento en cantidad, DiFMU permite medir tanto las actividades de la fosfatasa acida como de la fosfatasa alcalina con una gran sensibilidad. Los ensayos se llevaron a cabo en un formato de placa de 96 pozos, utilizando el núcleo catalítico de una Glepp-1 recombinante de humano como la enzima y 6,8-DiFluoro-4-MetilUmbeliferil fosfato (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567) como un sustrato. Los compuestos a ser evaluados se disolvieron en 100% de DMSO a una concentración del 2 mM. Las diluciones subsecuentes de los compuestos prueba (para producir una concentración de 100, 30, 10, 3, 1 ,0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.001 µM) se llevaron a cabo en 60 % de DMSO manualmente. 8 µl del compuesto diluido o del vehículo (60% de DMSO = control) se distribuyó a una placa Costar negra de 96 pozos. 42 µl de la enzima Glepp-1 recombinante de humano diluida en un regulador de pH para el ensayo (20 mM de Tris HCl pH 7.5, 0.01 % de IGEPAL CA-630, 0.1 mM de ácido etilendiaminatetracético, 1 mM de DL-Ditiotreitol) se pueden añadir a las diluciones del compuesto o al vehículo (distribuido en una placa Costar negra de 96 pozos), seguido por 50 µl de DiFMUP diluida en el regulador de pH para el ensayo. La reacción se procesó por 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer la intensidad de la fluorescencia (integral o intensidad) en un espectrofluorómetro Perkin-Elmer Víctor 2 (la excitación de 6,8-dífluoro-7-hidroxi cumarina es a 355 nm, la emisión a 460 nm, por 0.1 s). El porcentaje de inhibición se determinó mediante la medición de la ausencia del ion por fluorescencia relativa de un compuesto prueba (inhibidor de PTP), es decir con el solvente solo (5% de DMSO). Los valores IC50 para la inhibición se determinaron por triplicado. Los compuestos evaluados de conformidad con la fórmula (I) exhiben una inhibición (ilustrada por los valores IC50) con respecto a Glepp-1 de preferiblemente menos de 20 µM, más preferiblemente menos de 5 µM.
CUADRO 1 Valores ICgo para los compuestos prueba (inhibidores de Glepp-1 ) (2) Ensavo(s) in vitro: efecto funcional de la célula. Quimiotaxis in vitro. El ensayo se llevó a cabo como sigue: después de la inanición de las células THP1 en medio libre de suero por 3 horas, 107 células/ml en medio que contenía 0.5% de BSA, e inhibidores, cuando fueran indicados. 100 ml de las células se aplicaron a la cámara superior (placas transwell con tamaño de poro de 5 mm, COSTAR, New York) y 600 ml de medio que contenía MCP-1/CCL2, en la ausencia o presencia de los compuestos prueba, se añadieron a la cámara inferior. Después de la incubación a 37°C y 5% de CO2 por 3 horas, las células que pasaron a través de la membrana se recolectaron y se contaron en un Beckman Coulter® AcT 5diffTM. Los compuestos prueba ácido ({{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)-bencil]amino}-(oxo)acético, ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico, ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico) bloquearon la quimiotaxis de los linfocitos con EC50 entre 1 y 15 uM.
Quimiotaxis in vitro utilizando monocitos de humano: El ensayo se llevó a cabo como sigue: Material: 1 Medio (RPMl 1640 sin rojo fenol), que contenía L-glutamina, 0.3% de DMSO y 2% de suero de ternera fetal. 2 placas con filtro de 96 pozos (Neuro Probé Inc, ChemoTX #101-5) con un tamaño de poro de 5 mieras. 3 placas con embudo de 96 pozos (Neuro Probé Inc, FP1). 4 placas negras para lectura de 96 pozos (Costar # 3915). 5 Quimocina (MCP-1 , R&D systems), se utilizó a 1 micro molar. 6 Equipo para CyQUANT Cell Proliferation Assay (Molecular Probé Inc. # C7026). 7 cubiertas amarillas para la preparación de monocitos mediante clasificación por MACS. 8 Equipo para purificación autoMACSÓ (Miltenyi Biotec # 130- 091-153).
Método: 1 preparar los monocitos a partir de una cubierta amarilla particular mediante eliminación negativa utilizando el equipo para clasificación de célula magnética por autoMACSÓ para la preparación de los monocitos no modificados. 2 Incubar los monocitos (1 X 106 células/ml) con los compuestos prueba para elegir la concentración(es) final por 20 minutos a 37° C. 3 preparar la placa para quimiotaxis: añadir la quimocina a las cámaras inferiores de los pozos para quimiotaxis (durante este tiempo es aconsejable colocar el filtro a un lado, dentro de la cubierta de la placa, y evitar tocar el filtro). 4 añadir los compuestos prueba, cuando sea apropiado, a las cámaras inferiores de los pozos para quimiotaxis con la quimocina (N.B. los compuestos están presentes entonces tanto en la cámara superior como en la cámara inferior durante la quimiotaxis). 5 Distribuya los monocitos (20,000 células por pozo en un volumen total de 20 micro litros) en la parte superior del filtro de la placa teniendo cuidado de evitar las burbujas de aire, devolver la cubierta a la placa. 6 incubar a 37°C por 2 horas. 7 Cuidadosamente remover la placa a partir de la incubadora y remover la cubierta. Lavar el filtro con 10 ml de PBS con el objeto de remover las células que no han migrado. Esto se logra al utilizar una pipeta de 10 ml e inclinando la placa a 45°. Sin tocar el filtro mismo, dejar correr el PBS sobre el filtro mediante golpeteo suave de la punta de la pipeta en contra del borde de metal. 8 Transferir las células que han migrado a partir de la placa de transmigración hacia una placa negra para lectura con la ayuda del ensamblaje en embudo y al centrifugar a 2000 rpm por 2 minutos. 9 colocar una cubierta adhesiva tipo placa sobre las placas y dejar a -80°C durante toda la noche. 10 Al siguiente dia, descongelar las placas y añadir CyQUANT. 11 Leer las placas en un Wallac Víctor Fluorescent Counter (excitación a 480 nm, emisión a 520 nm). (3) Reclutamiento de linfocitos mediante tioglicolato (modelo in vivo para la inflamación) El siguiente ensayo pretende determinar el efecto antiinflamatorio de los inhibidores Glepp-1 en un modelo de reclutamiento de linfocitos por una prueba con tioglicolato (es decir un agente antiinflamatorio) en ratones, in vivo. El ensayo se llevó a cabo como sigue: Se utilizó un total de 6 ratones C*H (cruzados en enero aproximadamente 8-9 semanas; obtenidos a partir de IFFACREDO, l'Arbreste, Francia). Se formaron 2 grupos, cada uno que consiste de 6 animales: • Grupo 1 : A los animales se les administró (per os) una dosis de 30 mg/kg de dexametasona (control positivo). • Grupo 2: A los animales se les administró (per os) una dosis de 30 mg/kg de inhibidor de Glepp-1 solubilizado en el vehículo. • Grupo 3: control negativo (vehículo) • Grupo 4: No tratados o línea basal: los animales, recibieron el vehículo de la GLEPP y solución salina ("vehículo" de tioglicolato).
Protocolo experimental: Las ratonas C3H de 8-9 semanas de edad se mantuvieron en ayuno durante 18 horas. 15 minutos antes de la inyección intraperitoneal de tioglicolato (1.5%, 40 ml/kg), los ratones se trataron oralmente con un inhibidor de Glepp-1. Las ratonas control recibieron CMC/Tween como vehiculo (10 ml/kg). Las ratonas se sacrificaron entonces mediante inhalación de C02 y la cavidad peritoneal se lavó dos veces con 5 ml de PBS enfriado con hielo/1 mM de EDTA. Los lavados se realizaron a las 4 horas o 48 horas después de la prueba con tioglicolato para evaluar el reclutamiento de neutrófilos o macrófagos, respectivamente. Los leucocitos (neutrófilos, linfocitos o macrófagos) se contaron utilizando un Beckman Coulter ® ACT 5diff™. La dexametasona se utilizó como el fármaco de referencia.
CUADRO 2 Reducción de los neutrófilos, linfocitos y macrófagos en sangre (ratones) después del tratamiento con el inhibidor de Glepp-1 co o 1^ (SEM = error estándar de la media) (4) Artritis inducida por colágena (CÍA) en ratones (modelo in vivo para la inflamación) El siguiente ensayo pretende determinar el efecto antiinflamatorio de inhibidores Glepp-1 en un modelo de artritis inducida por colágena en ratones, in vivo. El ensayo se llevó a cabo como sigue: La inducción de la poliartritis crónica en ciertas cepas de roedores se puede provocar mediante dos inyecciones de colágena heteróloga tipoll (artritis inducida por colágena; CÍA) when cuando se mezcla con un aceite adyuvante (1-3). La artritis inducida por colágena (CÍA) se considera como un modelo animal validado de artritis reumatoide. En este modelo, se indujo artritis periférica crónica mediante inyección intradermal de colágena homologa o heteróloga (de bovino, pollo) tipo II (Cll) en adyuvante dentro de ratas o ratones. En los roedores, se ha mostrado que la susceptibilidad a CÍA se controla principalmente por los genes del MHC. Se ha acumulado evidencia con respecto a que CÍA es dependiente de la activación de la célula T, incluyendo la respuesta proliferativa de la célula T al ratón Cll en los ratones inmunizados, la transferencia adoptiva exitosa de la enfermedad con células inmunes del bazo, y la resistencia de los animales desnudos atímicos a la inducción de la patología (1-2). Animales: ratones; Cepa: DBA/1J (Charles River, Calco, Italia); Sexo: Macho; Edad: 8 a 9 semanas.
Aclimatación: mínimo de cinco días en el bioterio del laboratorio en donde el experimento se llevará a cabo. Alojamiento y alimentación: los ratones se mantendrán bajo condiciones estándares de laboratorio (libre de patógeno no específico) con alimento y agua ad libitum.
Inducción de CÍA: CÍA tipo II de murino se puede inducir como se describió en otro lugar en donde (4-5). Los fármacos control positivo tales como dexametazona y las inhibidores específicos a TNF-alfa son igualmente efectivos en la artritis inducida por C tipo II en pollo y bovino. Brevemente, Cll de pollo se disolvió en 0.01 M de ácido acético a una concentración de 2 mg/ml mediante agitación durante toda la noche a 4°C. CFA se preparó mediante la adición de Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco, Detroit, MI)) a una concentración de 5 mg/ml. Antes de la inyección Cll se emulsificaron con un volumen igual de CFA. Para inducir CÍA, los ratones se inyectaron intradermalmente en la base de la cola con 100 ul de una emulsión que contenía 100 ug de Cll. Al día 21 , se administró una segunda inyección de Cll en CFA.
Tratamiento terapéutico Para la parte terapéutica del estudio se crearon 5 grupos de ratones con animales que presentaban una evaluación inicial > 1 y que serán tratados por 10 días como sigue: Grupo 1 : compuesto prueba a 15 mg/kg p.o. dos veces al día Grupo 2: compuesto prueba a 30 mg/kg p.o. dos veces al día Grupo 3: compuesto prueba a 45 mg/kg p.o. dos veces al día Grupo 4: ratones tratados con el vehículo (0.5% de Methocel A4M/0.25% de Tween-20 en agua) Grupo 5: dexametasona, 0.3 mg/kg como grupo control positivo Cada grupo consiste de 10 ratones. Los animales serán sacrificados después del último día de tratamiento. Evaluación clínica de CÍA: los ratones se evaluaron diariamente para artritis de conformidad con un sistema de evaluación macroscópica (3-4): 0= sin signos de artritis; 1= hinchazón y/o enrojecimiento de la almohadilla de la pata o de 1 dígito; 2= participación de las 2 articulaciones; 3= participación de > 2 articulaciones, y 4= artritis severa de toda la almohadilla de la pata y de los dígitos. Un índice de la artritis se calcula para cada ratón al sumar las evaluaciones para las almohadillas de las patas individuales. Se determinó la severidad clínica al cuantificar los cambios en el volumen de la almohadilla de la pata. Se utilizaron pletismometría para cuantificar el volumen de ambas almohadillas de las patas traseras.
Evaluación del daño por la artritis: Los ratones se sacrificaron al día 28 después de la inmunización. La sangre se recolectó mediante punción intracardiaca y las almohadillas y las rodillas se removieron y se fijaron en 10% de formalina para examen histológico por un observador que no estaba consciente del régimen de tratamiento de los ratones. Los cambios histológicos se se examinaron mediante microscopia tanto de las almohadillas como de las rodillas fijadas en formalina. Las almohadillas serán fragmentadas en solución de descalcificación por 24 horas, se embebieron en parafina, se seccionaron a 5 mieras, se tiñeron con hematoxilin y eosina y se estudiaron utilizando microscopía de luz (4-5). Se utilizaron los siguientes criterios morfológicos: 0= sin daño; 1 = edema; 2 = presencia de células inflamatorias, y 3= reabsorción de hueso (4- 5) La evaluación histológica de la erosión del cartílago articular se llevó a cabo mediante tinción con eosina hematoxilina utilizando los mismos criterios para la evaluación con tinción de safranina, como se describe a continuación.
Erosión del cartílago articular: La evaluación se basa en la clasificación numérica, incrementando con la severidad y extensión de la lesión. Estos números se refieren a la evaluación general de toda la sección: 0 = sin erosión; cartílago articular intacto 1-2 = erosión localizada del cartílago articular 3 = erosiones más extendidas del cartílago articular 4 = destrucción difusa y masiva del cartílago articular Los parámetros histológicos se miden en todos los grupos de ratones tratados de manera profiláctica.
Toma de muestras de la sangre En el caso de los hallazgos de mejoría durante el período de observaciones clínicas, dos horas después del último tratamiento, las muestras de sangre se recolectaron a partir de cada animal (antes del sacrificio) de los grupos tratados. (5) Hipersensibilidad por contacto (CHS es un modelo mediado por célula T de inflamación de la piel) El siguiente ensayo pretende determinar el efecto antiinflamatorio de los inhibidores Glepp-1 en un modelo de inflamación de la piel en ratones, in vivo. El ensayo se llevó a cabo como sigue: Material: • Ratonas Balb/C entre 8 semanas y 12 semanas de edad. • Solvente: mezcla de Acetona/aceite de oliva (4:1) • Hapteno: DNFB (Dinitrofluorobenceno, Sigma #D1529). • Solución para sensibilización: 0.5% de DNFB en solvente, recientemente preparado.
• Solución de prueba: 0.2% de DNFB en solvente, recientemente preparado. • Calibrador vernier (Mitutoyo, Urdorf, Suiza) • Isoflurano Métodos Día 0: sensibilización de CHS: Para la inducción de los grupos CHS 72 ratones se pintan en la espalda rasurada una vez con 35 ml de 0.5 % de DNFB en acetona/aceite de oliva (4:1). 6 ratones sirvieron como control negativo (animales no sensibilizados) Dia 5: inducción de CHS: Los animales sensibilizados y no sensibilizados control se probaron (CH) al día +5 mediante la aplicación de 10 ml de 0.2% de DNFB en acetona/aceite de oliva (4:1) a cada lado de la oreja derecha. Como control, la oreja izquierda será pintada con una cantidad idéntica del vehículo hapteno. 1. n=12 dosificados con 0.5% de Metocel A4M/0.25% de Tween-20 en dH2O p.o. 1 hora antes de CH 2. n=12 dosificados con 1 mg/kg de compuesto prueba p.o. 1 h antes de CH 3. n=12 dosificados con 3 mg/kg de compuesto prueba p.o. 1 h antes de CH 4. n=12 dosificados con 10 mg/kg de compuesto prueba p.o. 1 h antes de CH 5. n=12 dosificados con 30 mg/kg de compuesto prueba p.o. 1 h antes de CH 6. n=12 dosificados con 1 mg/kg de Metotrexato s.c. 1 hora antes de CH Las orejas derechas se removieron parcialmente y se fijaron en formalina y parcialmente se fijaron el nitrógeno líquido (para la determinación de citoquina). Dia 6: evaluación de la hinchazón de la oreja (lectura básica) Se midió el grosor de la oreja de ambas orejas en tres posiciones cada una, la hinchazón se evaluó de conformidad con la siguiente fórmula: [(Tn - T5) oreja derecha] - [(Tn - T5) oreja izquierda] en donde Tn y T5 representan valores del grosor promedio de la oreja al día n de investigation y al día 5 pre prueba, respectivamente. (6) EAE (modelo in vivo para MS) El siguiente ensayo pretende determinar el efecto antiinflamatorio de inhibidores de Glepp-1 en un modelo de EAE, in vivo. El ensayo se llevó a cabo como sigue: Efecto para prevenir el tratamiento de un inhibidor de GLEPP en un ratón con EAE crónica (encefalitis autoinmune experimental).
Materiales Ratones: la colonia C57 BL/6N fue suministrada por Charles River Italia (Calco, Lecco, Italia). Con aclimatación: al menos 5 dias antes del inicio del estudio. En este periodo los animales serán observados diariamente para evaluar su buena condición física para el estudio. Edad de aproximadamente 8-semanas de edad; 18-22 g.
Alojamiento: - 10 animales/jaula en cuartos con aire acondicionado. Temperatura: 22°C ± 2 Humedad relativa: 55% ± 10 Cambios de aire: aproximadamente 15-20/horas filtrado en HEPA 99.99%. - Luz: ciclo de 12 horas (7 a.m. - 7 p.m.) Jaula: Jaula Makrolon® de 42.5x26.6x15h cada cada una ajustada con una rejilla para cubierta con zona de alimentación de acero inoxidable. Se insertó una rejilla en la parte inferior de la jaula. Los desechos que caían a través de la rejilla hacia la parte inferior de la jaula se eliminaron de manera periódica.
Diseño del estudio El estudio incluirá 5 grupos de 13 animales cda uno. Todos los grupos se asignaron a los siguientes tratamientos: Vehículo: Methocel 4C/Tween (0.25%) en agua se utilizará para diluir el compuesto prueba (un inhibidor de Glepp) a la concentración apropiada.
Ruta de administración: Un compuesto prueba (un inhibidor de Glepp) a la dosis de 3, 10 y 30 mg/kg se administrará p.o. en un volumen de 10 mL/kg. El grupo 1 será dosificado p.o. con el vehículo (Methocel 4C/Tween (0.25%) en agua) en un volumen de 10 mL/kg. El tratamiento curativo iniciará al día 7 después de la inmunización y se continuará por 21 días.
Observaciones clínicas: Iniciando a partir del día 7 post-inmunización los animales serán examinados individualmente para la presencia de parálisis por medio de una evaluación clínica como sigue: 0 = sin signo de enfermedad 0.5 = parálisis parcial de la cola 1 = parálisis de la cola 1.5 = parálisis de la cola + parálisis parcial unilateral de la extremidad trasera 2 = parálisis de la cola + debilidad de la extremidad trasera o parálisis parcial de la extremidad trasera 2.5 = parálisis de la cola + parálisis parcial de la extremidad trasera (pelvis hacia abajo) 3 = parálisis de la cola + parálisis completa de la extremidad trasera 3.5 = parálisis de la cola + parálisis completa de la extremidad trasera + incontinencia 4 = parálisis de la cola + parálisis de la extremidad trasera + debilidad o parálisis parcial de las extremidades delanteras 5 = moribundo o muerte (7) colitis ulcerativa inducida por sulfato de Dextrán sódico en ratones El ensayo se llevó a cabo como sigue: La colitis ulcerativa (UC) indujo en ratonas (Balb/c, 20-22g, Elevage Janvier) mediante sulfato de dextrán sódico (DSS al 4%) administrado en el agua para beber. Los ratones tuvieron libre acceso a DSS durante 7 días. El peso corporal se determinó diariamente. La severidad de la UC se evaluó mediante una clasificación clinica (intervalo de 0 a 4) estimando la consistencia de las heces (0= firme, 1= suave, 2= diarrea) y la presencia de sangre (0= sin sangre, 1= sangre oculta, 2= sangrado rectal evidente). Siete días después de la inducción de la enfermedad, los animales fueron sacrificados. Se determinó la longitud y el peso del colon y se calculó la relación peso/longitud/100 g de peso corporal. También se determinó el peso del bazo. El compuesto de la invención (10, 30 & 100 mg/kg, po) se suspendió en 0.5% de metocel / 0.25% de tween 20 y se administró dos veces al día a los dias 3, 4, 5 y 6 después de la inducción de la UC. Se utilizó sulfasalazina (200 mg/kg, po) como compuesto de referencia.
Resultados Acido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico (10, 30 & 100 mg/kg, po) previno significativamente la reducción del colon, estimada por la relación peso/longitud, (-22%*, -28%** & -35%***, respectivamente). La esplenomegalia se redujo significativamente (-31 %* & -65%***) y se mejoró la evaluación clínica (-29% a -54% & -21% a -54%) cuando se administró ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico a la dosis de 30 & 100 mg/kg, po, respectivamente. También se previno la pérdida de peso corporal mediante ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico (10, 30 & 100 mg/kg, po). Acido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico (10& 30mg/kg, po) previno significativamente la reducción del colon, estimada por la relación peso/longitud, (-47%***& -50%***, respectivamente). La esplenomegalia se redujo significativamente (-25%* & -45%**) y se mejoró la evaluación clínica (-9% a -29% & -14% a -29%) cuando se administró ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico a la dosis de 10 & 30 mg/kg, po, respectivamente. También se previno la pérdida de peso corporal mediante ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico (10 & 30 mg/kg, po). *: p < 0.05, **: p < 0.01 , ***: p < 0.001 (grupos tratados con el fármaco versus grupo tratado con el vehículo).
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Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un inhibidor Glepp-1 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio.
2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de enfermedades de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocitica, síndrome de intestino irritable por desviación debida a colitis, neuroinflamación incluyendo esclerosis múltiple; síndrome de Guillan Barré, polineuropatia inflamatoria crónica (CIPN), enfermedades pulmonares incluyendo síndrome de dificultad respiratoria aguda; enfermedades de las articulaciones y de los huesos incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedades hepáticas incluyendo fibrosis hepática, cirrosis y enfermedad hepática crónica; enfermedades fibróticas incluyendo, lupus, glomeruloesclerosis, esclerosis sistémica fibrosis de la piel, fibrosis post-radiación y fibrosis quísticas; patologías vasculares incluyendo ateroesclerosis, cardiomiopatía e infarto del miocardio; restenosis; y enfermedades degenerativas del sistema nervioso central incluyendo esclerosis lateral amiotrófica o trastornos inflamatorios de la piel incluyendo escleroderma y psoriasis.
3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (I): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C C?2 o alquilo de C Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilo de C?-C6 amina, alquilo de C-pCß alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 saturado o insaturado, heterocicloalquilo, alquilo de C-?-C6 arilo, alquilo de C C6 heteroarilo, alquenilo de C2-C6 arilo, alquenilo de C2-C6 heteroarilo, alquinilo de C2-C6 arilo, alquinilo de C2-C6 heteroarilo, alquilo de C Cß cicloalquilo, alquilo de C?-C6 heterocicloalquilo, alquenilo de C2-C6 cicloalquilo, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, halógeno; B se selecciona a partir del grupo que consiste de: B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B10 B11 B12 B13 B14 B8 B9 B15 B16 B17 B18 B19 B20 B21 B22 D es cualquiera seleccionado a partir del grupo que consiste de D1 , D2, D3: D1 D2 D3 con m siendo un entero seleccionado a partir de 0, 1 o 2 y n siendo un entero seleccionado a partir de 1 o 2; y R3 es H o alquilo de C-i-Cß; o D4 D4 con n siendo un entero seleccionado a partir de 0 o 1 ; R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C C12 o alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C?-C6, alquilo de C-?-C6 amina, alquilo de C C6 alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 saturado o insaturado, heterocicloalquilo, alquilo de C?-C6 arilo, alquilo de C Ce heteroarilo, alquenilo de C2-C6 arilo, alquenilo de C2-C6 heteroarilo, alquinilo de C2-C6 arilo, alquinilo de C2-C6 heteroarilo, alquilo de C C6 cicloalquilo, alquilo de C-?-C6 heterocicloalquilo, alquenilo de C2-C6 cicloalquilo, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo.
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (la): en donde A, B y D son como se definieron en la reivindicación 3.
5.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en donde A es alquilo de C4-Cß arilo, particularmente n-butilfenilo.
6.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde B es B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B12, B16, B17, B20 o B22, particularmente B1 , B2 o B3. 7 - El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde R es un alquilo de C -C6. 8.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde A es un grupo fenilo sustituido por un alquilo de CrC4 o un halógeno; B es cualquier B1 , B2, B3 o B12; R es alquilo de C4-C6, cicloalquilo de C3-C8 o alquilo de C Ce cicloalquilo; y D se selecciona a partir de: 9 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (Ib) o de fórmula (le): (Ib) (le) en donde A es un alquilo de CrC6 arilo, tiazolilo; B es B1 , B3, B4, B5, B11 , B14 o B18; y D es como se definió en la reivindicación 3. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de Glepp se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}-metil)benzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-fenilpropil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1-naftilmetil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-((4-ter-butilbencil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}benzóico; ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-(hexil{4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[hexil(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopentilmetil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pentil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-{butil[4- (feniletinil)bencil]amino)-2-fluorobenzóico; ácido 2-fluoro-5-[[4- (feniletinil)bencil](propil)amino]benzóico; ácido 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino]benzóico; ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)benzóico; ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-carboxiciclopropil)metil]amino}-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-ter-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(isobutil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-[(1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentíl)oxi]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzóico; ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzóico; ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzóico 11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Glepp-1 es una alquinil aril carboxamida de conformidad con la fórmula (II), dicha fórmula (II) se selecciona a partir de cualesquiera de las fórmulas (lia), (llb), (lie) o (lid): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde A es un alquinilo de C2-C-?5, alquinilo de C2-C6 arilo, alquinilo de C2-C6 heteroarilo; Cy es un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C3-C8 o un grupo heterociclo; n es 0 o 1 ; R1 y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de C C6; 3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, alquilo de CrC6 amina, alquilo de C Ce alcoxi, alquilo de CrCß carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 saturado o insaturado, heterocicloalquilo, porción acilo, alquilo de CrCe arilo, alquilo de CrCe heteroarilo, alquenilo de C2-C6 arilo, alquenilo de C2-C6 heteroarilo, alquinilo de C2-C6 arilo, alquinilo de C2-Ce heteroarilo, alquilo de CrCe cicloalquilo, alquilo de CrCß heterocicloalquilo, alquenilo de C2-C6 cicloalquilo, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo. 12 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde R1 y R2 son cada uno H, Cy es un grupo fenilo, A es una porción de la fórmula -C=C-R6 en donde R6 es fenilo, alquilo de CrC-?2 fenilo, alquenilo de C2-C6 fenilo, alquinilo de C2-C6 fenilo. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el inhibidor de Glepp se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxi-benzoico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-((4-ter-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-((1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-([(benciloxi)acetíl]{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico; ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético; ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil)bencil}(3-ciclopent¡lpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-carboxílico; ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-benzóico; ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzóico; ácido 4-[{4-[(4-ter-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-h¡droxibenzóico; ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Glepp-1 es una aril dicarboxamida de conformidad con la fórmula (lll), dicha fórmula (lll) se selecciona a partir de cualesquiera de las fó así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde A es una porción aminocarbonilo de la fórmula -CO-NHR6 en donde R6 es alquilo de C6-C?5, alquenilo de C2-C15, alquinilo de C2-C15, un cicloalquilo de C3-C8, alquilo de CrC6-cicloalquilo de C3-C8, fenilo, alquilo de C C?2 fenilo, alquenilo de C2-C6 fenilo, alquinilo de C2-C6 fenilo; Cy es un grupo arilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-arilo, cicloalquilo o heterociclo; n es cualquier 0 o 1 ; R1 y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de C C6; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, alquilo de CrC6 amina, alquilo de CrCe alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 saturado o insaturado, heterocicloalquilo, porción acilo, alquilo de CrC6 arilo, alquilo de CrC6 heteroarilo, alquenilo de C2-C6 arilo, alquenilo de C2-C6 heteroarilo, alquinilo de C2-C6 arilo, alquinilo de C2-C6 heteroarilo, alquilo de CrCe cicloalquilo, alquilo de CrCß heterocicloalquilo, alquenilo de C2-C6 cicloalquilo, alquenilo de C2-C6 heterocicloalquilo, alquinilo de C2-C6 cicloalquilo, alquinilo de C2-C6 heterocicloalquilo. 15 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde R1 y R2 son cada uno H, Cy se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, tiazolilo, fenil-tiazolilo, tiazolil-fenilo y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C8-C12, alquilo de CrC4 fenilo el cual puede estar sustituido por alquilo de CrC8 o fenoxi. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el inhibidor de Glepp-1 se selecciona a partir del grupo que consiste de: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-bencil)amino]-2-hidroxibenzóico; ácido 5-((4-cianobenzoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico; ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético; ácido (4-{[[(2-{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1 ,3-tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético 1
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Glepp-1 es un derivado de metilen amida sustituida de fórmula (IV): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C?2, alquinilo de CrC?2, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo, alquilo de CrC-12 arilo o alquilo de C C?2 heteroarilo, alquenilo de C2-C?2 arilo o -heteroarilo, alquinilo de C2-C-?2 arilo o -heteroarilo; R2a y R2b se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de CrC-?2; Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo. 1
8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde: R2a y R2b son cada uno H; R1 es -CA?A2A3 por medio del cual de cada uno de A-t, A2, A3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fenilo o tienilo, el cual puede estar sustituido por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -NO2, trifluorometilo; y Cy es un tienilo, fenilo o bifenil que está sustituido por -SO2R3, -CO-NR3R3 en el cual R3 es H y R3 es alquilo de C7-C?5, particularmente alquilo de C8-C?5 y más particularmente un grupo dodecilo el cual puede estar sustituido por un halógeno, por medio del cual sin embargo al menos dos de A-i, A2, A3 no son hidrógeno o metilo, etilo, propilo. 19 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el inhibidor de Glepp-1 tiene la fórmula (V): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de CrCe o un grupo cicloalquilo; Cy es un grupo fenilo o un grupo bifenilo sustituido con una porción seleccionada a partir del grupo que consiste de -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, o un grupo oxadiazol sustituido con R3, en donde R3 es alquilo de C7-C15, particularmente alquilo de C8-C-?5 y más particularmente un grupo dodecilo. 20.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 18 y 19, en donde inhibidor de Glepp-1 se selecciona a partir del grupo que consiste de: ácido {{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}-(oxo)acético; ácido (bencil{4-[(pentadecilamino)carbonil]bencil}amino)(oxo)acético; ácido ({[1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinil]metil}{4-[(dodecilamino)carbonil]-bencil}amino)(oxo)acético; ácido oxo{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}acético; ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}-acético; ácido oxo{(4-tetradec-1-inilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}acético; ácido {(4-dodec-1-inilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido oxo{{1-[4- (trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acético; ácido ([(2-butil-1-benzofuran-3-il)metil]{4- [(dodecilamino)carbonil]bencil}amino)-(oxo)acético; ácido {(4-{[(4-octilfenil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}-(oxo)acético; ácido {{ciclopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(tridecanoilamino)bencil]-amino}(oxo)acético; ácido oxo([4-(trifluorometil)bencil]{[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 -naftil]-metil}amino)acético; ácido {{ciclopentil[4- (trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}(oxo)acético; ácido ([2-(3-clorofenil)etil]{4-[(1Z)-dec-1-enil]bencil}amino)(oxo)acético; ácido {[2-(3-clorofenil)etil][4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}-(oxo)acético; ácido oxo{{(1 R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acético; ácido oxo{[4-(trifluoromet¡l)fenil][4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}-acético; ácido oxo{{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acético; ácido ((4-dec-1-inilbencil){1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)(oxo)acético; ácido {{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {{[4-(dodeciloxi)-1-naftil]metil}[4- (trifluorometil)bencil]amino)(oxo)acético; ácido ((4-dec-1-inilbencil){1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-(oxo)acético; ácido {(4-dec-1-inilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][3-(3-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-amino}acético; ácido {(4-dodecilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {(3,5-diclorobencil)[4-(tridecanoilamino)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {{4-[(4-octilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético, ácido oxo{[4-(trifluorometil)bencil][4-(5-undecil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]amino}-acético; ácido {{4-[2-(4-octilfenil)etil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {(4-{[4-(heptiloxi)fenil]etinil}bencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)-acético; ácido {{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido [[2-(3-clorofenil)etil](4-dodec-1- inilbencil)amino](oxo)acético; ácido {(4-{[4-(benciloxi)fenil]etinil}bencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}-(oxo)acético; ácido {{4-[2-(4-hexilfenil)etil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {{4-[2-(4-hexilfenil)etil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acét¡co; ácido {[4-(11-hidroxiundecil)bencil][4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {(4-dodec-1-inilbencil)[4-(trifluorometil)fenil]amino}(oxo)acético; ácido {{4-[(4-octilbenzoil)amino]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {[(3-dec-1-inil-1-benzofuran-5-il)metil][4-(trifluorometil)bencil]amino}-(oxo)acético, ácido {[(3-dodec-1-inil-1-benzofuran-5-il)metil][4-(trifluorometil)bencil]amino}-(oxo)acético; ácido oxo{({3-[(4-propilfenil)etinil]-1-benzofuran-5-il}metil)[4-(trifluorometil)-bencil]amino}acético; ácido [(4-dodec-1 -inilbencil)(4-fluorobencil)amino](oxo)acético; ácido [bis(4-oct-1 -inilbencil)amino](oxo)acético; ácido {[(6-dodec-1-inilpiridin-3-il)metil][4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido [(4-dodec-1-¡nil-1-naft¡l)met¡l][4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido ([1-(3-clorofenil)-1-metiletil]{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}amino)-(oxo)acético; ácido oxo{[4- (trifluorometil)bencil][4-(4-undecil-1 ,3-tiazol-2-il)bencil]amino}acético; ácido ({4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)(oxo)acético; ácido {[4-(5-ciclohexilpent-1-inil)bencil][4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {{3-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {(4-dec-1-inilbencil)[4- (trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {(4-dodec-1-in-1-ilfenil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido ((3-clorobencil){4-[(4- hexilfenil)etinil]bencil}amino)(oxo)acético; ácido {{4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[2-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético, ácido ((4-clorobencil){4-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}amino)(oxo)acético; ácido {{2-[(4-hexilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {[4-(1 1-fluoroundec-1-in-1-il)bencil][4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido {(4-non-1-in-1-ilbencil)[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido ({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)(oxo)acético; ácido [{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(difenilmetil)amino](oxo)acético; ácido {{4-[(4-hexilfenil)etinil]fenil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido oxo{{4-[(4-pentilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}acético, ácido {{4-[(4-heptilfenil)etinil]bencil}[4-(trifluorometil)bencil]amino}(oxo)acético; ácido 5-[(carboxicarbonil)(4-dec-1 -in-1-ilbencil)amino]-2-hidroxibenzóico 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Glepp-1 es un compuesto de fórmula (VI) así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R2 es un fenilo el cual se fusiona con un arilo o un heteroarilo, o R es un tienilo o furanilo, mientras que R es iodo o fenilo, n es un entero de 0-4. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde n es 1. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de Glepp-1 es un compuesto de fórmula (Vil) así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantioméros, diaestereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde m* es 0, 1 o 2 y p es un entero de 1 a 3; A es O, o un enlace, B es arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno o fenilo; R8 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H, halógeno, hidroxi, acilo, amino, carboxi, ciano, nitro, alquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilo de CrCe carboxi, alquilo de CrCß acilo, alquilo de CrCß alcoxicarbonilo, alquilo de CrCß aminocarbonilo, alquilo de CrC6 aciloxi, acilamino, alquilo de CrCe acilamino, ureido, alquilo de CrCß ureido, alquilo de CrC6 carbamato, alquilo de CrC6 amino, alcoxi de CrCß, alquilo de CrC6 alcoxi, sulfanilo, alquilo de CrC6 sulfanilo, sulfinilo, alquilo de C C6 sulfinilo, sulfonilo, sulfonilamino, alquilo de CrCe sulfonilo, alquilo de C C6 sulfonilaminoarilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo, alquilo de CrC6 arilo, alquilo de CrC6 heteroarilo, alquenilo de C2-C6 arilo o -heteroarilo, alquinilo de C2-C6 arilo o -heteroarilo. 24.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en combinación con un co-agente útil en el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio. 25.- Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Glepp-1 , un co-agente útil en el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el co-agente es interferón beta.
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