MX2008000363A - Composicion y el uso de la misma para el tratamiento de infecciones virales - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones mejorados para tratar infecciones virales y otras enfermedades y condiciones que inducen una crisis de citosina.La presente invención también se refiere a nuevas composiciones que comprenden quercitina o derivados de la misma, al menos un componente bloqueador del canal de calcio, un componente anti-convulsivo, un componente de quinolina o derivados de los mismos y un componente multi-vitamínico, en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en la célula o sujeto.

Description

COMPOSICIÓN Y EL USO DE LA MISMA PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones mejorados para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades y condiciones que inducen una crisis de citosina. La presente invención también se refiere a nuevas composiciones que comprenden quercetina o derivados de la misma, al menos un componente del bloqueador del canal de calcio, un componente anti-convulsivo, un componente de quinolina o derivados del mismo y un componente multi-vitaminico, en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en la célula o sujeto. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones mejorados para el tratamiento de infecciones virales incluyendo retrovirus y hepadnavirus, tales como VIH y Hepatitis C, en sujetos infectados. La enfermedad ahora conocida como sindrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS) (SIDA) se reconoció primeramente hace tanto como en 1979. El número de casos reportados a los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) ha aumentado dramáticamente cada año desde entonces, y en el 1982, el CDC declaró al SIDA como una nueva epidemia. Se ha estimado que a más de 40 millones de - - personas se les ha diagnosticado el SIDA. Los retrovirus se propusieron como el agente causal del SIDA, surgiendo el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) como el nombre preferido para el virus responsable de la progresión del SIDA. Los anticuerpos para el VIH se encuentran presentes en más del 80% de los sujetos diagnosticados con SIDA o sindrome de pre-SIDA y también se ha encontrado con alta frecuencia, en grupos identificados como grupos de alto riesgo de SIDA. El SIDA se caracteriza por un sistema inmune comprometido atribuido a la reducción sistémica de los Linfocitos T CD4+ (Células-T) , así como a la falta de respuesta e incompetencia de las células T CD4+ restantes en el sistema inmune. El nivel de células T CD4+ sirve como un indicador de diagnostico de la progresión de la enfermedad. Se sabe que las células T CD4+ infectadas con VIH son directamente citopáticas a otras células T CD4+ y este único evento eliminador de células se inicia mediante interacciones entre la interacción de la proteína de envoltura del VIH (gp 120/41) y la molécula receptora CD4 en células huésped. Las cepas aisladas de VIH altamente virulentas inducen los sincitios (definidos como núcleos >4 dentro de una membrana celular común) , un proceso asociado con la rápida perdida de células T CD4+ y la progresión de la enfermedad. La infección por VIH en humanos ocasiona inmunosupresión general y pueden involucrar otros trastornos, tales como ceguera, mielopatía y trastornos neurológicos demenciales, tales como, por ejemplo, el complejo de demencia por SIDA, una causa común e importante de morbilidad en sujetos en estados avanzados de infección. Se ha documentado la infección por VIH en varias áreas del CNS, incluyendo la corteza cerebral, médula espinal y retina. Price et al . , (1988, Science 239:586) y Ho et al . , (1989, Annals in Infernal Medicine (Anales de Medicina Interna) 111:400) revisaron los aspectos clínicos, epidemiológicos y patológicos del complejo de demencia por SIDA y sugieren que el mecanismo que subyace bajo la disfunción neurológica puede ser un daño indirecto del tejido ya sea por sustancias tóxicas de derivación viral o celular liberadas por las células infectadas. Existe una dificultad considerable en diagnosticar el riesgo de desarrollo de SIDA. Se sabe que el SIDA eventualmente se desarrolla en casi todos los individuos infectados con HIV. A un sujeto generalmente se le diagnostica con SIDA cuando un adulto previamente sano con un sistema inmune intacto adquiere la inmunidad deteriorada de la célula-T. La inmunidad deteriorada aparece usualmente a lo largo de un periodo de 18 meses a 3 años. Como resultado de esta inmunidad deteriorada, el sujeto se vuelve susceptible a las infecciones oportunistas, varios tipos de cáncer, tales como el sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkins, y otros trastornos asociados con un funcionamiento reducido del sistema inmune. El VIH se replica a través de un intermediario de ADN. Cada partícula de virus contiene dos moléculas de ARN monocatenario, idénticas rodeadas por la proteína viral nucleocápside . La parte restante del núcleo del virus se compone del cápcide y proteínas de matriz. Las enzimas requeridas para la replicación en integración de los materiales genéticos virales en las células huésped se encuentran también contenidas adentro del cápcide. La envoltura externa de la partícula del virus comprende glicoproteínas de envoltura viral y una membrana derivada de la célula huésped. No se encuentra disponible un tratamiento lo suficientemente efectivo, capaz de evitar la progresión hacia el SIDA aunque la HAART (terapia anti-retroviral altamente activa) ha invertido en parte la inmunodeficiencia causada por el SIDA. Esencialmente, todos los sujetos con infecciones oportunistas y aproximadamente la mitad de los sujetos con sarcoma de Kaposi han muerto dentro de los dos años desde el diagnóstico. Los intentos por revivir el sistema inmune en los sujetos con SIDA han sido, hasta ahora, substancialmente infructuosos. Aunque la 3' azido-3' desoxitimidina (AZT) se ha utilizado más frecuentemente en el tratamiento de infección por VIH y SIDA, esta tiene unos efectos colaterales considerablemente negativos, tales como una toxicidad reversible de la médula ósea y el desarrollo de resistencia viral al AZT por parte del sujeto. Por lo tanto son altamente deseables otros métodos de tratamiento. El virus de la influenza, como el de HIV, es un virus de ARN monocatenario envuelto. Los virus de la influenza pertenecen a la familia de virus Orthomyxoviridae . Existen tres serotípos de virus de influenza: A, B y C. La influenza A ocurre más frecuentemente y es también la forma más virulenta, siendo responsable de la mayoría de las epidemias y pandemias de influenza. La influenza A puede además catalogarse como sub-tipo en base a los antígenos H (hemaglutinina- la proteína responsable de unir el virus de la influenza a las células huésped) de superficie y N (neuraminidasa) , que son los principales determinantes antigénicos. Las cepas de influenza también pueden clasificarse en base a la ubicación geográfica de la primera cepa aislada, número de serie y año de aislamiento. En años recientes, los brotes de la cepas H5N1 altamente patogénicas de especies de influenza aviar (un tipo de influenza A) han ocasionado una preocupación importante. En 1997 un brote de H5N1 en Hong Kong se difundió rápidamente a través de aves de corral y como resultado millones de estas - - fueron desechadas. El virus H5N1 se ha continuado difundiendo, dando como resultado brotes en las aves de corral a través de toda Asia y también, más recientemente, en Rusia, Rumania y Turquía. Es particularmente preocupante el hecho que el virus H5N1 puede atravesar la barrera de las especies. Ha habido ya numerosos casos de transmisión directa del virus a partir de las aves de corral hacia los humanos, dando como resultado casi un 50% de tasa de mortalidad entre aquellos humanos infectados. El H5N1 infecta las células epiteliales y causa una respuesta inmune pro-inflamatoria desenfrenada que induce la así llamada "crisis de citocina". La inducción de esta crisis de citocina es una de las causas principales de patogenicidad puesto que lleva a la muerte de las células epiteliales, a un síndrome de dificultad respiratoria aguda y en muchos casos a la muerte. Existe la preocupación de que el virus H5N1 pueda evolucionar a través de una variación antigénica menor para generar una forma capaz de transmisión de humano-a-humano. Por lo tanto, existe una gran preocupación acerca de la posibilidad de una futura pandemia humana que podría dar como resultado millones de muertes en todo el mundo. El inhibidor de neuraminidasa Oseltamivir (Tamiflu™) es en la actualidad la principal opción de tratamiento para la influenza aviar, y el acopio de existencias de esta droga es parte de los planes de - preparación pandémicos en los E.U. y en otras partes. Sin embargo, recientemente se aislaron unas variantes de H5N1 resistentes al Tamiflu™ en dos pacientes que murieron por la infección (de Jong et al . , New England Journal of Medicine, Volumen 353, Diciembre 2005, p. 2667-2672) . Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica para desarrollar nuevos tratamientos capaces de tratar y/o mejorar los efectos de la infección por influenza aviar en sujetos, incluyendo sujetos humanos y aviares. Los virus tradicionalmente no responden a la terapia antibiótica. Por lo tanto, se prefieren otros tratamientos cuando se tratan infecciones virales. Una de tales terapias gira alrededor del uso de inhibidores de proteasa para interrumpir el ciclo de replicación viral. La terapia inhibidora de proteasa tiene el potencial para utilizarse en el tratamiento de un amplio rango de enfermedades, incluyendo infecciones virales, tales como aquellas causadas por retrovirus ( e . g. , HIV) , hepadnavirus ( e . g. , virus de la hepatitis C) , herpesvirus ( e . g. , virus de herpes simple y citomegalovirus) y mixovirus (e.g., virus de la influenza), así como protozoarios parásitos ( e . g. , Cryptospor idi um y Plasmodi um) , en quimioterapia para el cáncer y varios trastornos patológicos. Sin embargo, los inhibidores de proteasa utilizados en HAART han dado como resultado complicaciones significativas incluyendo lipodistrofia, falla hepática y enfermedad de la arteria coronaria . De manera acorde, sería un avance altamente deseable en la técnica el proporcionar composiciones y métodos mejorados para el tratamiento de infecciones virales que no produzcan los indeseables efectos colaterales asociados con los tratamientos antivirales conocidos. Los inventores de la presente solicitud consideran que las nuevas composiciones descritas en la presente son útiles en el tratamiento y/o mejora de los efectos de la infección por VIH y la cepa H5N1 de la influenza aviar. Las composiciones de la invención pueden también ser útiles en el tratamiento de las infecciones virales causadas por otros virus de ARN monocatenario y en el tratamiento de otras enfermedades y condiciones médicas que inducen la "crisis de citocina" . La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no consiste en una admisión de que tal documento se encuentre disponible como técnica anterior con respecto a la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las nuevas composiciones que comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de quercetina o uno de sus derivados, un componente anti-convulsivo, tal como fenitoina, con al menos un - - componente del bloqueador del canal de calcio (o metabolitos de los mismos) , un componente de quinolina, componente de quinolina-quinona o intermediarios o derivados tales como cloroquina, en combinación con un componente multivitamínico. Los componentes combinan e interactúan de manera que tratan efectivamente los virus reduciendo la actividad viral en sujetos infectados. De manera acorde, un aspecto de la presente invención proporciona una composición antiviral que comprende: (1) quercetina o uno de sus derivados; (2) al menos un componente bloqueador de canal de calcio; (3) un componente anti-convulsivo; (4) un componente de quinolina o derivados del mismo; y (5) un componente multivitamínico; en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en un sujeto infectado. En otro aspecto de la invención, la proporción en peso del componente del bloqueador del canal de calcio con respecto al componente de quinolina, al componente anticonvulsivo es de aproximadamente 100-240 mg hasta aproximadamente 200-250 mg hasta aproximadamente 100-300 mg. En aún otro aspecto de la invención, los componentes se encuentran en forma de partículas y tabletas - - con portadores o agentes de formación de tabletas farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, los componentes se encuentran en combinación con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Además, la composición puede comprender aproximadamente de 100 a 240 mg del componente del bloqueador del canal de calcio y aproximadamente de 200 a 250 mg del componente de quinolina.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para reducir la actividad viral en un sujeto infectado, que comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende quercetina o uno de sus derivados, al menos un bloqueador del canal de calcio, un anti-convulsivo, una quinolina o derivados de la misma, y multivitamínicos, en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en el sujeto. En otro aspecto, se proporciona un método para reducir la actividad viral en un sujeto infectado que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención. En un aspecto preferido, la invención proporciona métodos para reducir la actividad viral en sujetos infectados con un virus de ARN monocatenario recubierto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva - - de la composición de la invención. En otra modalidad preferida, la invención proporciona métodos para reducir la activación y la inflamación inmunes en sujetos que sufren de una condición médica o enfermedad que induce una crisis de citosina, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención. En modalidades adicionalmente preferidas la invención proporciona métodos para reducir la actividad de VIH en un sujeto infectado por VIH que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención. En otras modalidades preferidas la invención proporciona métodos para reducir la actividad del virus de la influenza aviar H5N1 en sujetos infectados que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención. En otros aspectos, las composiciones de la presente invención se administran en combinación con las composiciones descritas en la Patente de E.U. 6,262,019, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia. Las composiciones descritas en la Patente de E.U: 6,262,019 elevan la concentración de glutation en las células y puede administrarse de manera benéfica a pacientes infectados por varias infecciones virales, tales como VIH o influenza aviar, incluyendo la cepa H5N1 de la influenza aviar. Estas - composiciones se describen como siendo una composición de interés, que comprende una mezcla de N-acetilcisteina; N-acetil-d-glucosamina vitamina C por medio de la cual la cantidad de vitamina C se encuentra en una cantidad de al menos 1000 mg. o mayor para facilitar la absorción de la N-acetilcisteina a través de la membrana celular; y un portador farmacéuticamente aceptable para la administración oral. Opcionalmente, estas composiciones pueden además contener uno o más de, ácido alfa-lipoico, silmarina, quercitina, 1-glutamina, un probiótico, proteína dietética o saborizantes. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para aumentar los niveles de glutation en un sujeto viralmente infectado, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición que comprende quercetina o uno de sus derivados, al menos un componente del bloqueador del canal de calcio, un componente anti-convulsivo, un componente de quinolina o derivados de la misma, y un componente multivitamínico, en cantidades suficientes para aumentar los niveles de glutation en el sujeto. Los componentes de quercetina, bloqueador del canal de calcio, anti-convulsivo y de quinolina funcionan sinergisticamente con el componente multivitamínico para aumentar los niveles de glutation. El anti-convulsivo (tal como dilantina o fenitoina) junto con el componente del bloqueador del canal de calcio (tal como verapamil) "deprime" - el sistema inmune disminuyendo la afluencia de calcio que conduce a una disminución en la fosforilación Jak y Stat, disminuyendo así la activación de la célula. El componente multivitamínico hace sinergia con esto, por ejemplo disminuyendo los niveles de glutation y de DHEA, los cuales a su vez disminuyen la tensión oxidativa, disminuye la interieucina 1 (IL1), interieucina 6 (IL6) y la producción del factor alfa de necrosis tumoral (TNF alfa) que disminuye la actividad viral. En otro aspecto, se proporciona un método para aumentar los niveles de glutation en un sujeto viralmente infectado, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la presente invención en conjunto con el componente multivitamínico. Se anota además que la invención no pretende abarcar dentro del alcance de la invención ningún producto, proceso de elaboración del producto o método para utilizar el producto, que cumpla la descripción escrita y requerimientos de habilitación de la USPTO (35 U.S.C. 112, primer párrafo) o el EPO (Artículo 83 del EPC) , de manera que el/los solicitante/s se reserva/n el derecho y por este medio exponen/n una renuncia sobre cualquier producto, método de elaboración del producto o proceso para utilizar el producto previamente descritos. Estas y otras modalidades se describen y resultan - obvias o se abarcan por la siguiente Descripción Detallada. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La siguiente Descripción Detallada, dada a manera de ejemplo, pero que no propuesta para limitar la invención a las modalidades específicas descritas, puede entenderse en conjunto con las Figuras adjuntas, incorporadas en la presente mediante la referencia, en las cuales: La Figura 1 es una gráfica que representa los resultados de 100 experimentos sobre los efectos de una composición de acuerdo con la invención sobre la carga viral (medida por p24gag ICD) de linfocitos de sangre periférica infectados con un virus de VIH adaptado en laboratorio (H9) ; La Figura 2 es un gráfica que representa los resultados de 20 experimentos sobre los efectos de las composiciones de acuerdo con las modalidades de la invención, sobre la carga viral (medida por p24gag ICD) de linfocitos de sangre periférica infectados con una cepa aislada viral clínica altamente activa resistente a la terapia anti-retroviral (HAART) ; y La Figura 3 es una gráfica que muestra los efectos del verapamil y quercetina sobre la cuenta de CD4 y la carga viral de un sujeto hipertenso que rehusó la terapia anti-retroviral . La Figura 4 es una gráfica que ilustra los efectos de la administración de las composiciones descritas en la - - Patente de E.U. 6,262,019, cuyos contenidos se encuentran incorporados en la presente mediante la referencia, sobre los niveles de glutation (GSH) en los linfocitos de pacientes humanos infectados por VIH, HCV u otros virus. La Figura 5 es una gráfica que ilustra los números de células CD4+ detectados utilizando citomertía de flujo en células que se etiquetaron con anticuerpos anti-CD4 en muestras de pacientes que se habían tratado ya sea con HAART o PBS119. Se utilizó el tratamiento de las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) con Nonidet P40 para retirar PBS119 no-especificadamente unido antes de la incubación con anticuerpos de anti-CD4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta descripción, "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y lo similar pueden tener el significado a ellos atribuido en la ley de Patentes de E.U. y pueden significar "incluye", "que incluye", y lo similar; de igual modo "que consiste esencialmente de" o "consiste esencialmente" tienen el significado que se les atribuyó en la ley de Patentes de E.U. y el término se encuentra abierto permitiendo la presencia de más significados de los que se encuentran citado, siempre y cuando las características nuevas o básicas de lo que se cita no se cambien por la presencia de más de lo que se cita, sino excluyendo las modalidades de la técnica anterior.

- Un "sujeto" en el contexto de la presente invención puede ser un vertebrado, tal como un mamífero; más ventajosamente un humano o un animal de compañía o domesticado o productor de alimento o productor de alimentación o ganado o de caza o de carrera o deporte o de laboratorio tales como murinos, primates, bovinos, caninos, felinos, caprinos, ovinos, porcinos o equinos. Además un "sujeto" en el contexto de la presente invención, puede ser un sujeto aviar, tal como por ejemplo las especies de aves de corral. Así como se utiliza en la presente, el término "aves de corral" se refiere a aquellas aves típicamente criadas para la producción de carne o huevo, tales como gallinas, pavos, patos o gansos. Preferentemente, el sujeto es un humano. Un "sujeto infectado" es un sujeto que ha sufrido por una infección viral o se ha infectado de otra manera con un virus. Un término similar utilizado en el contexto de la presente invención es "sujeto viralmente infectado". Se ha sorprendentemente demostrado que las composiciones que comprenden quercetina o uno de sus derivados, anti-convulsivos, tales como fenitoina, con bloqueadores de canal de calcio (o metabolitos de los mismos) , quinolina, quinolina-quinona o intermediarios o derivados tales como cloroquina en combinación con multivitamínicos, pueden ser terapéuticamente efectivos en tratar una infección viral. La presente invención - proporciona también unos métodos para disminuir la actividad viral y unos métodos para incrementar los niveles de glutaniona utilizando las composiciones de la invención cuando se suministren a un sujeto en necesidad de las mismas. Las composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse ventajosamente par inhibir las enfermedades virales, tales como, pero no limitándose a, HIV, virus de herpes simple 1 (HSV1), virus de herpes simple 2 (HSV2), virus de varicella soster (herpes soster) , virus de viruela, virus de hepatitis A, B, y C, citomegalovirus, Epstein Barr, virus de papiloma, influenza viral incluyendo la influenza aviar, en particular la influenza aviar de cepa H5N1 altamente virulenta, parainfluenza viral, adenovirus, encefalitis viral, meningitis viral, arbovirus, arenavirus, picornavirus, coronavirus, y virus sinciciales, entre muchas otras especies de virus. Además, las composiciones y métodos de la invención podrían utilizarse para tratar enfermedades parasíticas, tales como por ejemplo, malaria la cual es causada por parásitos protozoarios del género • Plasmodium (incluyendo Plasmodi um falciparum, Plasmodi um vivax, Plasmodium ovale y Plasmodi um malaria ) . La presente invención descrita en la presente demuestra que los multivitamínicos, cuando suministradas en combinación con quercetina o uno de sus derivados, un anti-convulsivo tal como fenitoina, un bloqueador del canal de calcio tal como verapamil, y una quinolina, quinolina-quinona o intermediarios o derivados, pueden desacelerar la progresión del VIH hacia el SIDA (Fawzi, W. . et al . , (2004) N.Engl. J. Med. 351:23-32). Aún más, la glutation disminuida, presente en un porcentaje significativo de sujetos afligidos por VIH, es un predictor independiente de muerte por VIH: la glutation (GSH) es un antioxidante frecuente en humanos y reduce el estrés oxidativo en VIH (Herzenberg, L. A. et al, (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U. 94; 1967-1972). Las composiciones y métodos de la presente invención sustancialmente detienen o evitan la reducción de glutation, mejorando así la calidad de vida y retardando la progresión viral en sujetos viralmente infectados . Las composiciones de la presente invención pueden también utilizarse en el tratamiento o mejoría de otras infecciones virales, tales como infección por influenza aviar y otras infecciones causadas por virus de ARN monocatenario. Además, las composiciones de la presente invención pueden también utilizarse para reducir la activación inmune y una "crisis de citosina", tal como puede inducirse mediante una variedad de otras enfermedades y en una variedad de estados de enfermedad. Por ejemplo, las composiciones y métodos de la presente invención reducen sustancialmente la respuesta inflamatoria en las células tratadas con un substituto para el altamente patógeno cepa H5N1 de la influenza aviar.

- - El término "crisis de citosina" es bien conocido en la técnica y se refiere a una respuesta inflamatoria excesivamente vigorosa caracterizada por una producción excesiva de citosinas pro-inflamatorias tales como interferonas, interleucinas y factores de necrosis tumorales. La inducción de una crisis de citosina es una característica conocida de la infección con la cepa H5N1 de la influenza aviar (véase, por ejemplo, ong et al . , "Infecciones por virus de influenza aviar en humanos" Chest; Enero 2006; Volumen 129(1), páginas 156-68 y Yuen et al . , "Infección humana por H5N1 de influenza aviar A" Diario Médico de Hong Kong. Junio 2005, Volumen 11(3), páginas 189-99). De hecho, se cree que la crisis de citosina sea una de las razones para los severos síntomas y hasta para la mortalidad causada por la infección por H5N1. Además, se ha reportado la inducción de una crisis de citosina en muchas otras enfermedades, incluyendo enfermedades causadas por agentes patógenos tales como virus y bacterias, enfermedades autoinmunes y cáncer. (Véase, por ejemplo, Link et al . , "La crisis de citosina en esclerosis múltiple", Esclerosis Múltiple. Febrero 1998; 4(1): 12-5; Makhija et al . , "Crisis de citosina en pancreatitis aguda" Diario de Cirugía Pancreática Hepatobiliar 2002; 9(4):401-10; Faulkner et al . , "El mecanismo de shock tóxico mediado-por-superantígeno : no una simple crisis de citosina Thl". Diario - Inmunológico 15 de Noviembre 2005; 175 (10) : 6870-7. Además, se ha notado la ocurrencia de una crisis de citosina después del trasplante de un órgano y otros tipos de cirugía (véase, por ejemplo, Aikawa, N. "Crisis de citosina en la patogénesis del síndrome de disfunción de órgano múltiple asociada con agravios quirúrgicos" Nipón Geka Gakkai Zasshi 91 ( 9 ) -. 111-111 , 1996. Las composiciones de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de todas tales enfermedades y condiciones médicas caracterizadas por una inducción de una crisis de citosina. El término "bajos niveles de glutation" así como se utiliza en la presente significa un nivel de glutation en la sangre por debajo de 440 µg de glutation/1010 eritrocitos, como se determina mediante el método colorimétrico de Beutler et al . , (Método mejorado para la Determinación de Glutation en la Sangre, (1963) Diario de Laboratorio Clínico Médico, 61:882-8). Los niveles normales en humanos pueden fluctuar desde aproximadamente 440 a aproximadamente 654 µg de glutation/1010 eritrocitos. La inclusión de anticonvlsivos que incluyen pero no se limitan a carbamazepina, valproato, fenobarbital, primidona, etsuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida y fenitoina (también conocida en la técnica como Dilantin) o derivados de los mismos en las composiciones que comprenden un bloqueador - - del canal de calcio, una quinolina, quinolina-quinona o derivados de los mismos, y opcionalmente, quercetina, pueden dar como resultado una absorción de Vitamina A y Vitamina C disminuida (Tuchweber, B. et al . , (1976) 100(2): 100-5). Las multivitamínicos, tales como vitaminas A y C, son antioxidantes importantes que mejoran la función de la fenitoina como agente antiviral (Dubick, M.A. y Keen, C.L. (1985) Diario de Nutr. 115(11): 1481-7). Adicionalmente, la quercetina promueve la conversión del ß-caroteno, presente en las composiciones de la presente invención, a Vitamina A (Gomboeva, S.B. et al : , (1998) Bioquímica (Moscú) 63(2): 185-90), lo cual mejora también la función de la fenitoina. Los anti-convulsivos tales como fenitoina, mefenitoina y etotoina pueden utilizarse ventajosamente en las composiciones y métodos de la presente invención. Aunque la fenitoina se describe en la presente, puede utilizarse cualquier anti-convulsivo en las composiciones y métodos de la invención. El sodio de fenitoina es un compuesto antiepiléptico conocido. La fenitoina, sodio de fenitoina, y procedimientos para su manufactura son bien conocidos, véase por ejemplo la Patente de E.U. No. 4,696,814; Patente de E.U. No. 4,642,316; y Patente de E.U. No. 2,409,754, cuyos contenidos se incorporan en la presente mediante la referencia. La fenitoina es un nombre genérico para la 5,5- - difenil-2 , 4-imidazolidinediona . Es también conocida como difenilhidantoina . Se utiliza extensivamente para tratar trastornos convulsivos tales como epilepsia. Debido a que la fenitoina es escasamente soluble en mezclas acuosas, no puede utilizarse efectivamente en soluciones inyectables, o aún en preparaciones sólidas para uso oral. El compuesto generalmente se utiliza como sal de sodio, que es rápidamente soluble en agua. El sodio de fenitoina se encuentra comercialmente disponible como composición farmacéutica oral de liberación extendida. El sodio de fenitoina es bien conocido y también es referido en la técnica como la sal de monosodio de 5,5-difenil hidantoinato (fenitoina). El sodio de fenitoina se encuentra comercialmente disponible en numerosas formas polimórficas. En el contexto de' la presente invención, el sodio de fenitoina incorporado en la actual invención puede ser cualquier mezcla polimórfica comercialmente disponible. Cualquier sal de fenitoina puede utilizarse en el contexto de la presente invención; el término "derivado (s) del/de los mismo/s" se refiere a cualquier sal de fenitoina, hidrocloruros, malatos, tartratos, maleatos, succinatos, quelatos, entre muchas otras formas. Las sales de fenitoina son solubles-en-agua mientras que la fenitoina es insoluble en agua. La diferencia de solubilidad entre las sales de fenitoina y la - - fenitoina es un factor importante cuando se preparan las preparaciones farmacéuticas porque la solubilidad influenciará o dictará los tipos y cantidades de otros ingredientes a utilizarse en la preparación farmacéutica. El sodio de fenitoina es altamente soluble-en-agua . Con respecto a los niveles de dosificación, el anti-convulsivo debe encontrarse presente en una cantidad correspondiente a las dosificaciones para humano adulto generalmente recomendadas para un anti-convulsivo particular. Los niveles de dosificación específicos para los anti-convulsivos puede utilizarse en la presente como se dan, ín ter alia , en la "Referencia de Escritorio de Médicos", 1995 Edición (Compañía de Producción de Datos Económicos Médicos, Montvale, N.J.) así como en otros trabajos de referencia incluyendo "La Base de Base de la Terapéutica" y "Las Ciencias Farmacéuticas de Remington" de Goodman y Gilman. Dada la amplia variación en el nivel de dosificación del anti-convulsivo, que depende en gran parte del anti-convulsivo específico que está siendo suministrado, puede similarmente haber una amplia variación en el nivel de dosificación del componente del bloqueador del canal de calcio , componente de quinolina, componente multivitamínico y componente de quercetina o derivados de los mismos agregados a la composición para proporcionar un efecto antiviral. Estas cantidades pueden determinarse para una particular combinación de droga de acuerdo con esta invención - empleando pruebas experimentales de rutina. Aunque el componente anti-convulsivo, el componente del bloqueador del canal de calcio, componente de quinolina, componente multivitamínico y componente de quercetina o derivados de los mismos necesitan no ser suministrados juntos, estos deben encontrarse presentes juntos en el sujeto en niveles efectivos al mismo tiempo. Aunque se encuentra en el alcance de la invención el administrar separadamente el componente anti-convulsivo, el componente del bloqueador del canal de calcio, el componente de quinolina o derivados de los mismos, para efecto de conveniencia, se prefiere que estos componentes se suministren en una forma de dosificación única . Las multivitamínicos pueden servir como catalizadores, iniciadores fotoquímico, suplementos nutricionales y portadores auxiliares. El componente multivitamínico puede comprender uno o más de los siguientes: una vitamina soluble en agua, una vitamina soluble en grasa, vitamina A, complejo de vitamina B, (complejo de vitamina B) , vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina Bl, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12, vitamina B15, niacinamida, folacina, ácido fólico, dehidroepiandrosterona (DHEA), ß-caroteno, N-acetilcisteina, glucosalina, N-acetil-D-glucosamina, silimarina, biotina, ácido para-aminobenzoico (PABA) , botaina, ácido a-lipioco, - calcio, cobre, magnesio, manganesio, selenio (i.e., selenometionina) , zinc, boro, y piconolato de cromo, pero no se limita a estos ejemplos. En una modalidad de la invención, el componente multivitamínico comprende al menos ß-caroteno, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E, N-acetilcisteina, glucosalina, N-acetil-D-glucosamina, calcio, magnesio, boro, zinc, y piconolato de cromo. Lo metales de transición y de tierra alcalinos tales como el calcio pueden administrarse como carbonato, citrato, ascorbato, pantotenato, fosfato o sal de cloruro. Similarmente, el zinc y el magnesio pueden administrarse como un carbonato, glicinato, fosfato, piconolato o sal de cloruro. Un experto artesano considerará prever para determinar cuales vitaminas son particularmente adecuadas para la inclusión en las composiciones de la presente invención, sin una experimentación indebida. En una modalidad el componente multivitamínico descrito en la presente como "Inmuno Vitalidad", es una formulación en tableta que comprende multivitamínicos en las siguientes cantidades. Las composiciones de la presente invención pueden comprender la administración de Inmuno Vitalidad, en donde las tabletas de Inmuno Vitalidad pueden agregarse a las composiciones descritas en la presente o tomarse simultáneamente con el componente del bloqueador del canal de calcio, componente de quinolina, componente anti-convulsivo y - - opcionalmente, componente de quercetina. En otra modalidad de la invención, el componente multivitamínico, que puede ser Inmuno Vitalidad, se suministra en la cantidad de cuatro cápsulas por suministro de las composiciones antivirales de la invención. Tabla 1 : Componentes de Inmuno Vitalidad - Se ha determinado que los bloqueadores de canal de calcio pueden tener un efecto de tratamiento positivo en los sujetos infectados con SIDA. Se estudiaron los efectos in vi tro de los bloqueadores de canal de calcio sobre la infección por VIH ambos en líneas de células adaptadas de VIH (HUT/H9) así como en linfocitos de sangre periférica agudamente infectados. Además estos experimentos revelaron un 50-60% de reducción en la producción del VIH (por detección de ARN de VIH mediante la reacción de cadena de polimerasa) y antígeno de ICD p24gag en concentraciones farmacológicamente alcanzables. Estos resultados respaldados por otra investigación sobre los bloqueadores de canal de calcio . La inhibición día afluencia de calcio (Ca2+) durante la activación de la - - célula bloqueando los canales de Ca2+ de voltaje regulado puede dar como resultado unos síntomas disminuidos en los sujetos que sufren de inmuno sistemas hiperactivos . Se ha también demostrado que el bloqueo de canal de Ca2+ de voltaje regulado reduce significadamente los síntomas debilitadores en la fatiga crónica y síndrome de inmunodeficiencia (CFIDS) . Además, hubo una disminución concordante en la activación de la T-célula sin ningún cambio en el inmuno efecto o mecanismos (i.e., citotoxicidad de la célula asesina natural, niveles de IgG) . Esta activación disminuida involucra una síntesis de interieucina disminuida y una reactividad mitógena disminuida. La adición de quinolinas, tales como quinolina-quinonas, o intermediarios de las mismas, tales como cloroquina, ha demostrado efectos sinergísticos cuando combinadas con bloqueadores de canal de calcio , multivitamínicos, y anti-convulsivos, como se proporcionan en las composiciones de la presente invención. En una modalidad de la invención, el componente de quinolina comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloroquinina, efloquinina, hidrocloruro de mefloquinina, primaquina, fosfato de primaquina, carboxiprimaquina y derivados de los mismos. La cloroquina y sus análogos, incluyendo hidroxicloroquina, han demostrado inhibir una variedad de - infecciones virales, así como reducir la inmunoreactividad. Ambos efectos se encuentran mediados mediante un cambio en el pH intracelular, que inhibe lo viral, así como las enzimas celulares involucradas en la activación. Pueden utilizarse hidroxicloroquina (HCQ) , un agente antimalarial, para tratar sujetos con enfermedad de autoinmunidad, y pueden suprimir la replicación del virus de inmunodeficiencia (HIV) in vi tro en las T-células y monolitos inhibiendo la modificación post-transcripcional del virus. La cloroquina es una droga de opción para el tratamiento de la malaria aguda causada por las cepas sensibles-a-quinolina . La cloroquina mata a los merozoitos, reduciendo así la parasitemia, pero no afecta los hipnozoitos de Plasmodi um vivax y Plasmodium ovales en el hígado. Estos son eliminados por la primaquina, que puede utilizarse en el tratamiento de la malaria para evitar recaídas. La cloroquina, que puede administrarse en forma sólida o líquida, combinada con portadores farmacéuticamente efectivos conocidos, es una 4-aminoquinolina sintética formulada como sal de fosfato para uso oral y como hidroclururo para uso parenteral. Las sales, hidrocloruros, tartratos, maleatos, malatos, succinatos, quelatos y otras formas de ingredientes activos descritos en la presente se encuentran incorporados en el término "derivados". Por lo tanto, las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir cloroquina y - derivados de la misma. La cloroquina es rápidamente y casi completamente absorbida por el tracto intestinal, alcanza unas concentraciones de plasma máximas (50-65%) unidas a proteína en aproximadamente 3 horas, y se distribuye rápidamente en los tejidos. Debido a que se encuentra concentrada en los tejidos, tiene un muy grande volumen aparente de distribución de aproximadamente 13,000 L. Desde estos lugares, se libera y metaboliza lentamente. La droga atraviesa rápidamente la placenta. Se excreta con la orina con una vida media de 3-5 días. Aumenta la excreción renal mediante la acidificación de la orina. Debido a su gran volumen de distribución, una dosis de carga debería darse cuando se necesite urgentemente un nivel de plasma squizonticidal efectivo de cloroquina en el tratamiento de ataques agudos. Para evitar una toxicidad que amenace la vida cuando se da la cloroquina de manera parenteral, debería proporcionarse mediante una lenta infusión intravenosa o mediante pequeñas dosis increméntales de manera intramuscular. Una concentración de plasma terapéuticamente efectiva parece ser de aproximadamente 30 µg/L contra P. vivax . La cloroquina se absorbe rápidamente y completamente después de un suministro oral. Usualmente 4 días de terapia son suficientes para curar la enfermedad. La - droga concentra en los eritrocitos, hígado, bazo, riñon y pulmón así como en los leucocitos. De esta manera, tiene un gran volumen de distribución. Persiste en los eritrocitos. La droga penetra también en el sistema nervioso central y atraviesa la placenta. La cloroquina se dealquilata mediante las oxidasas hepáticas de función mixta, pero algunos productos metabólicos retienen la actividad anti-malarial . Ambas la droga madre y los metabolitos se excretan predominantemente en la orina. La proporción de excreción se intensifica al tiempo que le orina se acidifica. La cloroquina es un esquizonticida de la sangre altamente efectivo y es la droga de 4-aminoquinolina que se utiliza más ampliamente en la quimioprofilaxis y en el tratamiento de ataques por P. vivax, P. ovale, y otras especies de agentes causantes de malaria. La cloroquina no es activa contra la Plasmodi um preeritocítica y no erradica las infecciones de P. vivax o la P. ovale porque no elimina las etapas persistentes del hígado de aquellos parásitos. No es ha determinado el mecanismo exacto d la acción antimalarial . La cloroquina puede actuar bloqueando la síntesis enzimática del ADN y ARN en ambos mamíferos y células protozoales y formando un complejo con ADN que evita la replicación o transcripción hacia el ARN. Adentro del parásito, la droga se concentra en las vacuolas y aumenta el pH de estas organelas, interfiriendo con la habilidad del - - parásito de metabolizar y utilizar la hemoglobina de. La droga puede también disminuir la síntesis del ADN en el parásito interrumpiendo la estructura terciaria del ácido nucleico. La interferencia con el metabolismo fosfolípido adentro del parásito depende de un mecanismo concentrador de cloroquina en las células parasitadas. La concentración de cloroquina en los eritrocitos normales es 10-20 veces más que en el plasma; los eritrocitos parasitados, su concentración es aproximadamente 25 veces más que aquella en los eritrocitos normales. Los sujetos usualmente toleran bien la cloroquina cuando esta se utiliza en la profilaxis (incluyendo uso prolongado) o tratamiento para la malaria. Los síntomas gastrointestinales, ligero dolor de cabeza, prurito, anorexia, malestar, visión borrosa y urticaria no son inusuales. Tomar la droga después de los alimentos puede reducir algunos efectos adversos. Unas reacciones raras incluyen hemolisis en personas con deficiencia de dehidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G5PD) , audición dañada, confusión, psicosis, convulsiones, discrasia de la sangre, reacciones de la piel, alopecia, descoloramiento del pelo e hipotensión. La cloroquina es contraindicada en sujetos con una historia de daño hepático, alcoholismo, o trastornos neurológicos o hematológicos . Ciertos antiácidos y agentes - - anti-diarréicos (caolina, carbonato de calcio y trisilicato de magnesio) pueden interferir con la absorción de la cloroquina y no deberían tomarse durante las aproximadamente 4 horas después día administración de la cloroquina. La quinina, un alcaloide de sabor amargo, se absorbe rápidamente, alcanza los niveles pico de plasma en 1-3 horas y se distribuye ampliamente en los tejidos corporales. Aproximadamente el 80% de la quinina de plasma se encuentra ligada a proteína; los niveles de célula de sangre roja son aproximadamente el 20% del nivel de plasma y las concentraciones de fluido cerebroespinal de aproximadamente el 7%. La eliminación de vida media de la quinina es 7-12 horas en personas normales pero 8-21 horas en personas infectadas con malaria en proporción a la severidad la enfermedad. Aproximadamente el 80% de la droga se metaboliza en el hígado y se excreta en su mayor parte en la orina. La excreción se acelera en la orina acida. Con dosis diarias constantes, las concentraciones de plasma usualmente alcanzan un plato en el tercer día. En una infección normal o ligera, las dosis orales estándar dan como resultado unos niveles de aproximadamente 7 µm/mL; en una malaria severa, se alcanzan unos niveles de plasma más altos. Una mala concentración de plasma de más de aproximadamente 5 µm/mL es efectiva para eliminar los parásitos asexuales de la malaria P. vivax y una - - concentración algo más alta para la malaria P. falciparum . Las concentraciones más bajas que 2 µm/mL tienen poco efecto, mientras que las concentraciones de más de 7 µm/mL se acompañan generalmente con reacciones adversas de "cinchonismo" . Debido al estrecho rango terapéutico de aproximadamente 2-7 µm/mL, las reacciones adversas son comunes durante el tratamiento con quinina para la malaria P. falciparum . La quinina actúa rápidamente, es un esquizonticida de la sangre altamente efectivo contra cuatro parásitos de la malaria. La droga es gametocidal para la P. vivax y P. ovale, pero no es muy efectiva contra los gametocitos de la P. falciparum . La quinina no tiene ningún efecto en los esporozoites o las etapas del hígado de cualquiera de los parásitos. El mecanismo molecular de la droga no es claro. Se sabe que la quinina deprime muchos sistemas de enzimas. Forma también un complejo ligado a hidrógeno con ADN de filamento doble que inhibe la separación del filamento, la trascripción y síntesis de proteína. Se utiliza la mefloquina en la profilaxis y tratamiento de malaria P. falciparum resistente a cloroquina y resistente a multidroga. Es también efectiva en la profilaxis contra P. vivax y presumiblemente contra la P. ovale y P. malaria . El hidrocloruro de mefloquina es un derivado de metanol sintético de 4-quinolina químicamente - relacionado con la quinina. Se da generalmente solo oralmente debido a la intensa irritación local que puede ocurrir con el uso parenteral. Se absorbe bien, y se alcanza la concentración de plasma pico en 7-24 horas. Una única dosis oral de 250 mg de la sal da como resultado una concentración de plasma de 290-340 ng/mL, mientras que la continuación de esta dosis diariamente da como resultado unas malas concentraciones de plasma de régimen permanente de 560-1250 ng/mL. Los niveles de plasma de 200-300 ng/mL pueden ser necesarios para lograr una quimio-supresión en las infecciones por P. falciparum . La droga es altamente ligada a las proteínas de plasma, concentrada en las células de sangre roja, y extensivamente distribuida en los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. La mefloquina se disipa en hígado. Sus metabolitos ácidos se excretan lentamente, principalmente con las heces. Su vida media de eliminación, que varía de 13 días a 33 días, tiende a acortarse en sujetos con malaria aguda. La droga puede detectarse en la sangre por meses después del cese de dosificación. El fosfato de primaquina es un derivado sintético de la 8-aminoquinolina . Después día administración oral, la droga se absorbe usualmente bien, alcanzando niveles de plasma pico en 1-2 horas y luego se metaboliza casi completamente y se excreta en la orina. La vida media del - plasma de primaquina es de 3-8 horas y su concentración de suero pico es de 50-66 ng/mL; cantidades de indicio en los tejidos pero únicamente una pequeña cantidad se une en ellos. Su mayor metabolito es un derivado deaminatado, carboxiprimaquina, que alcanza concentraciones de plasma más de diez veces mayores que aquellas del compuesto madre, se elimina lentamente (vida media de 22-30 horas) , y se acumula con dosificación diaria; las concentraciones de suero pico después de 14 dosis diarias son 432-1240 ng/mL. No se ha determinado si la primaquina o uno de sus metabolitos sea el compuesto activo. No se comprende bien el mecanismo de la acción antimalarial de la primoquina. Los intermediarios de quinolina-quinona derivados de la primaquina son compuestos de redox portadores de electrón que pueden actuar como oxidantes. Se piensa que estos intermediarios producen la mayor parte de la hemolisis y metemoglobinemia asociados con el uso de primaquina. La quercetina [2- (3, 4-Dihidroxifenil) -3, 5, 7-trihidroxi-4H-l-bensopiran-4-ona] y derivados de la misma son un flavonoide natural y se utiliza por su habilidad par eliminar compuestos tóxicos encontrados en el hígado. Tiene propiedades anti-hepatotóxicas, antivirales, antiinflamatorias y antibacteriales y tiene la formula estructural representada a continuación: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. Los derivados de quercetina incluyen pero no se limitan a compuestos en donde uno o más de R1, R2, R3, R4 y R5 acilo, alcoxi, glicosilo o combinaciones de los mismos. En una modalidad de la invención, el acilo incluye pero no se limita a C1-C4 acilo. En otra modalidad de acilo, el acilo es acetilo. En una modalidad de la invenció, el alcoxi incluye pero no se limita a C1-C4 alcoxi, fenilalcoxi o benzilalcoxi . En aún otra modalidad de la invención, el glicosilo incluye pero no se limita a, alosilo, altrosilo, glucosilo, manosilo, gulosilo, idosilo, galactosilo o talosilo. En otra modalidad de glicosilo, el glicosilo es glucosilo o galactosilo. Los derivados de quercetina incluyen también compuestos en donde los anillos de la quercetina tienen mitades de hidroxi adicionales que a su vez pueden derivarse como descrito anteriormente. En una modalidad de este derivado de quercetina, un grupo de hidroxi adicional se - encuentra en la posición 6 del anillo de benzopirano (también conocido como cuercetagetina) . La quercetina puede sintetizarse mediante el método de Shakhova, I.K. et al . , (1962) Zh. Obsheh. Khim. 32:390, incorporado mediante la referencia. La quercetina puede inhibir la unión de VIH con los receptores de CD4 en células huésped, así como la inhibición de ambas la integrasa viral y transcriptasa viral revertida, y ha mostrado también que inhibe la actividad del HIV. El Ejemplo 8 de la presente solicitud proporciona datos que demuestran la habilidad de composiciones que comprenden quercetina para unirse a las Tcélulas CD4+ en pacientes infectados por VIH. Se cree que la eficacia de las composiciones de la presente invención contra otras enfermedades virales, tales como la influenza aviar y en particular la cepa H5N1 de la influenza aviar, puede mediarse, al menos en parte, mediante la unión de la quercetina a la superficie de las células evitando así que los virus se unan a estas células. Por ejemplo, se cree que las composiciones de la presente invención que comprenden quercetina pueden también unirse a/bloquear las células epiteliales bloqueando así la unión de los virus de influenza aviar. Se cree también que las composiciones de la presente invención que comprenden quercetina puedan tener efectos antivirales contra otras enfermedades virales mediante la unión a/bloqueo de las células usualmente infectadas por - - aquel virus. Por ejemplo, se cree que la unión/bloqueo de hepatocitos mediante la quercetina puede bloquear o inhibir la unión del virus de la Hepatitis C. La quercetina es una flavona que ocurre naturalmente, se encuentra frecuentemente en material de plantas que consumen los animales, incluyendo los humanos, diariamente. La quercetina, un constituyente común de las plantas, se identificó a partir de un extracto de medicina tradicional China (TCM) que se determinó que era un antagonista de receptor de hidrocarbono de arilo (Ah) . La configuración química de la quercetina, como generalmente las flavonas, se compone de dos anillos de benceno unidos a través de un anillo de pirina heterocíclica . La quercetina ha demostrado ser un compuesto genotóxico que puede iniciar la actividad carcinogénica en ciertos tejidos si se suministra en altas dosis por un periodo prolongado, (Dunnick, J.K., y Hailey, J.R. (1992), Fundam. Appl. Toxicol. 19 (3) : 423-31) . Se ha demostrado que cuando en presencia de células de cáncer transformadas, la quercetina tiene un efecto anti-proliferativo sobre aquellas células cancerosas transformadas. (Scambia, G. et al . , (1993) Int. J. Cáncer 54 (3) :462-6) . Los derivados de quercetina pueden aislarse ya sea a partir de productos naturales o pueden sintetizarse a partir de quercetina utilizando técnicas sintéticas conocidas - por aquellos expertos en la técnica ( e . g. , Grupos Protectivos en Sin tesis Orgánicas , Tercera Edición, editores Greene & Wuts, John Wiley & Hijos, Inc., 1999 - Capitulo 2 Protección para el Grupo de Hidroxilo, Incluyendo 1,2- y 1,3-Dioles - páginas 23-148 (Éteres) y páginas 149-200 (Esteres) ; Química de Carbohidra to Prepara tiva , ed . Stephen Hanessian, Marcel Dekker, Inc., 1996 - Capitulo 3 - Síntesis Química de compuestos de O- y N-glicosilo y de oligosacáridos) . Se ha reportado que la fentoina disminuye los niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) (Levesque, L.A. et al . , (1986) Diario de Metabolismo Endocrinológico Clínico 63(l):243-5) y GSH (Ono, H. et al . , (2000), Clin. Chim. Acta 298 (1-2) : 135-43) , dando como resultado una proporción de cortisol/DHEA acrecentada en sujetos epilépticos (Ono, H. et al . , (3000) clin. Chim. Acta 298 ( 1-2) : 135-43; Gallagher, E.P. y Sheehy, K.M., (2001) Ciencias de Toxicología 59:118-126), que se asocia con una lipodistrofia incrementada, aún en ausencia de una terapia anti-retroviral (ART) (Shevitz, A. et al . , (2001) SIDA 15 (15) : 1917-30; Kotler, D.P:§ (2003) SIDA Read. 13(4 Suppl) : S5-9) . Se han reportado también que unos niveles de DHEA disminuyen la calidad de vida en un VIH avanzado (Piketty, C. et al . , (2001) Clínica Endocrinológica . (Oxford) 55 (3) : 325-30) . Una disminución en KHEA se asocia ulteriormente a niveles disminuidos de CD4 (de la Torre, G. et al . , (1997) Clin. Exp. Rheumatol. 15(l):87-90) y cargas - - virales de VIH incrementadas (Christeff N. et al . , (1999) Nutrición 15 (7-8 ): 534-9) . Una actividad de VIH incrementada asociada con un DHEA disminuido se ha relacionado con un aumento en la producción de interleuquin-6 (IL-6) (Centurelli, M.A. y Abate, MaA. (1997) Ann. Pharmacother . 31 (5) : 639-42 ) y una disminución en la producción de IL-2, un distintivo de la progresión de HIV/SIDA (Ferrando, S.J. et al . , (1999) J. Acquir. Im une Defic. Syndr. 22 (2 ): 146-54 ; Yang, J. Y. et al . , (1993) SIDA Res. Hum. Retroviruses 9 (8 ) : 747-54 ) . Los aumentos en la producción de IL-6 subsecuentemente aumenta la actividad de VIH así como aumenta los niveles decitosinas IL-1 pro-inflamatorias y necrosis tumoral factor-a(TNF ) , que permite la reactivación de VIH latente en las células. Sin desear estar limitados por ninguna teoría, se cree que la presente composición y métodos descritos en la presente disminuyen IL-1, TNTa, y la secreción de IL-6 e impiden la sobre-regulación del gen informador repetidor de terminal larga requerido para la activación del VIH latente Christeff, N. et al . , (2000) Ann. NY Acad. Sci. 917:962-70). Una proporción de cortisol/DHEA elevada se asocia también a perdida de peso en VIH (Christeff, N. et al . , (1997) Psiconeuroendocrinología 22 Suppl . 1 : Sll-18 ;Ono, H. et al . , (2000) Clin. Chim. Acta 298 ( 1-2 ): 135-43) . Además, el uso de fenitoina disminuye la absorción de Zn2+, Cu2+ y Mg2+ y la producción de glutation reducida - - (Wells, P.G., et al . , (1997) Mutat . Res. 396 ( 1-2 ): 65-78 ) . La reducción en la producción de GSH pueden también revertirse mediante quercetina, la cual aumenta la producción de GSH al 50% (Myhrstad, M. C. et al . , (2002) 32 (5) : 386-93) estimulando los eventos corriente abajo que promueven la producción de GSH (Fiorani, M. et al . , (2001) Free Radie. Res. 34(6) :639-48). Se ha reportado que la glutation reducida es un predictor independiente de muerte en sujetos HIV/SIDA en última etapa (Herzeberg, L. A. et al . , (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de America 94:1967-1972). Las razones de esto son variadas, pero incluyen una disminución en los niveles de GSH, dando ultimadamente como resultado un estrés oxidativo incrementado en el HIV. Un objeto de la presente invención, proporciona un método para incrementar los niveles de glutation en sujetos viralmente infectados, comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones de la presente invención. El estrés oxidativo puede agravarse mediante la disminución de Vitamina A, C y DHEA en sujetos que toman fenitoina (Dubick, M. A. y Keen, C. L. (1985) J. Nutr. 115(11:1481-7; Ono, H. et al . , (2000) Clin. Chim. Acta 298(1-2) : 135-43) . También resulta en una mayor apoptosis de células T CD4+ infectadas non-HIV (Fiorani, M. et al . , (2001) Free Radie. Res. 34 ( 6) : 639-48 ) . Las apoptosis de las células CD4+ - disminuyen también mediante la quercetina que se encuentra protegida de la oxidación mediante la vitamina C (Vrijsen, R. et al . , (1988) J. Gen. Virol. 69:1749-51). Se ha demostrado en la técnica la importancia de la disminución de la apoptosis acelerada reportada en HIV, lo cual describe que los corticosteroides disminuyen la apoptosis y incrementan las cuentas de CD4 en VIH sin un aumento significativo en la actividad viral del VIH (Yang, J. Y. et al . , (1993) AIDS Res. Hum. Retroviruses 9(8): 747-54; Christeff, N. et al . , (2000) Ann. NY Acad. Sci. 917:962-70. Además, la presencia de multivitamínicos, tales como N-acetilcisteina, glucosalina y Vitamina C protege la quercetina de la oxidación y mejora su función anti-HIV mediante una producción incrementada de GSH (Myhrstad, M. C. et al . , (2002) Free Radie. Bio. Med. 32(5): 396-93; Jan, C. Y. et al . , (1991) Biochim. Biophys. Acta 1086 ( 1) : 7-14 ) . El GSH reduce también la teratogenicidad asociada con la administración de fenitoina (Wells, P. G., et al . , (1997) Mutat. Re. 396 (1-2 ): 65-78 ) y evita que la fenitoina se vuelva un radical libre inducido por el sistema P450 de citocroma hepático (Jan, C. Y. et al . , (1991) Biochim. Biophys. Acta 1086 (1) : 7-14 ) . Esto puede reducir el metabolismo acelerado de muchas drogas mediante fenitoina disminuyendo la activación incrementada de la fenitoina del sistema P450 del citocromo hepático. Además, la glutation (GSH) restaura el - impedimento electrofisiológico de la función neuromuscular asociada con la fenitoina (Raya, A. et al . , (1995) Free Radie. Biol. Med. 19(5):665-7) y no se espera que contribuya a la neuropatía periférica asociada a la infección por VIH. La vitamina K (Raya, A. et al . , (1995) Free Radie.

Biol. Med. 19(5):665-7) es otra multivitamínica sujeta a oxidación y es por lo tanto propensa a la producción de radicales libres asociados con una actividad VIH incrementada. Esta oxidación puede evitarse mediante Vitamina C (Myhrstad, M. C. et al . , (2002) Free Radie. Bio.

Med. 32 (5) :396-93; Boots, A. W. et al . , (2003) Biochem.

Biophys. Res. Commun. 308 ( 3 ): 560-5; Kubow, S. y Wells, P. G. (1989) Mol. Pharmacol. 35 (4 ): 504-11) , que también protege la quercetina de la oxidación. La quercetina tiene múltiples funciones, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a, protección contra la disfunción de célula endotelial (Centurelli, M. A. y Abate, M. A., (1997) Ann. Pharmacother . 31 (5) : 630-42; Nooroozi, M. et al . , (1988) Am. J. Clin. Nutr. 67 ( 6) : 1210-8 ) inducida por resistencia a la insulina que se ha reportado en infección por VIH sin terapia antiretroviral (Shevitz, A. et al . , (2001) AIDS 15(15:1917-30), pero únicamente si se encuentra protegida de la oxidación. La quercetina no solo aumenta la producción de GSH, sino que también reduce la peroxidación de lípido, que es la mayor fuente de estrés oxidativo y aumenta la actividad VIH - - (Su, J. F. et al . , (2003) Biomed. Environ. Sci. 16(1) :l-8), ambos sistemáticamente y en el tracto Gl, una mayor reserva de infección VIH (Washington, C. B. et al . , (1998) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. (19 (3) : 203-9; Kotler, D. P. (1989) Adv. Intern. Mde . 34:43-71). El GSH y la quercetina pueden restablecer el estado antioxidante gastrointestinal normal en 7 días (Galvez, J. et al., (1994) Gen. Pharmacol. 25 ( 6) : 1237-43) . Además, el GSH y la quercetina mejoran el estado antioxidante del hígado aumentando la producción de glutation que es importante en sujetos co-infectados por hepatitis C y/o B (Molina, M. F. et al . , (2003) Biol. Pharm. Bull. 26 (10) : 1398-1402 ) cuando protegido de la oxidación mediante Vitamina C. Además, la quercetina, cuando protegida de la oxidación, disminuye las rupturas de filamento de ADN en linfocitos activados lo cual se ha reportado, da como resultado una función CD4+ y CD8+ de T-célula disminuida, muerte de linfocitos incrementada y actividad VIH incrementada (Noroozi, M. et al . , (1998) Am. J. Clin. Nutr. 67 (6) : 1210-8; Szeto, Y. T. y Benzoe, I. F. , (2002) Free Radie. Res. 36(1): 113-8). Las vitaminas C, B6 GSH protegen las neuronas sensoriales cutáneas, las cuales pueden dañarse mediante la fenitoina y, como se notó anteriormente para el GSH, puede mitigar la neuropatía periférica asociada con la infección por VIH (Wells, P. G. et al . , (1997) Mutat. Res. 396 (1-2 ): 65-78 ) .

- - También se ha reportado que la quercetina disminuye la absorción de la Vitamina C (Fiorani, M. et al . , (2001) Free Radie. Res. 34 ( 6) : 1749-51; Vrijsen, R. et a l . , (1988) J. Gen. Virol. 69 (Pt. 7) 1749-51), lo cual a su vez se requiere para evitar la oxidación de la quercetina, así como reducir la absorción de la Vitamina E (Jan, C. Y. et al . , (1991) Biochim. Biophys. Acta 1086 ( 1) : 7-14 ) . Esto se evita mediante las composiciones de la presente invención y es particularmente importante ya que la Vitamina C y la Vitamina E ambas regeneran el GSH reducido después de la oxidación, un proceso que de otra manera se inhibiría reduciendo la actividad de la reductasa de glutation (Mak, S. et al . , (2002) Am. J. Physiol. Herat Cir. Physiol. 282 : H2414-H2421; Noroozi, M. et al . , (1998) Am. J. clin. Nutr. 67 ( 6) : 1210-8 ) y, de ser protegida por las Vitaminas C y E, fomentarían la oxidación de GSH y perdida de sus funciones antioxidantes. La quercetina (Hu, H. L. et al . , (2000) Mech. Aging Dev. 121 ( 1-3) : 217-30) ha también mostrado disminuir la aberrante función de la célula B en VIH así como disminuir la disfunción endotelial cuando protegida de la oxidación mediante la Vitamina C & E, lo cual es importante ya que la disfunción endotelial se asocia a la resistencia a la insulina (Fiorani, M. et a l . , (2001) 34 ( 6) : 639-48 ) y el 35% de los sujetos con HIV, aún sin ART, tienen una tolerancia a la glucosa impedida (Shevitz, A. et al . , (2001) SIDA 15 - - (15) .1917-30; Kotler, K. P. (2003) SIDA Read. 13(4 Suppl):S5-S9) . Además, se ha reportado que disminuye la neuropatía diabética (Anjaneyulu, M. y Chopra, K. (2004) clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31 (4 ): 244-248 ; Coldiron, A. D. Jr . , et al . , (2002) J. Bioche. Mol. Toxicol. 16(4): 197-202) y se cree que protege contra la neuropatía del HIV. Aún más, la quercetina se absorbe bien en el yeyuno (66%) (44), mientras el resto se excreta. El regreso a un estatus oxidativo normal en el tracto gastrointestinal (una mayor reserva de HIV) después de 7 días (Myhrstad, M. C. et al . , (2002) Free Radie. Biol. Med. 32 (5) :386-93; Galvez, J. et a l . , (1994) Gen Pharmacol. 25 (6) : 1237-43) en animales tratados con quercetina puede explicarse, en parte, debido al aumento en los niveles de GSH inducido por la quercetina. La quercetina puede también disminuir la absorción de glucosa (Song, J. et al ., (2002) J. Biol. Chem. 277 ( 18 ): 15252-60) si se encuentra protegida de la oxidación mediante Vitamina C, y puede sinergizar con el efecto de la fenitoina (Cudworth, A. G. y Barber, H. E., (1975) Eur. J. Pharmacol. 31(l):23-8), que disminuye la liberación de insulina del páncreas (Fuenmayor, N. T., et al . , (1997) J. Cardiovasc. Pharmacol. 30 ( 4 ) : 523-7 ) . Además, la presencia de un bloqueador del canal de calcio, tal como verapamil, incrementa la sensibilidad a la insulina. Juntos estos componentes funcionan para proteger, al menos - parcialmente, contra la resistencia a la insulina, la tolerancia a la glucosa impedida (Wahl, M. A. et al . , (1998) Esp. Clin. Endocrinol. Diabetes 106 ( 3) : 173-7 ) y da como resultado una disfunción endotelial y eventos cardiovasculares incrementados (Mak, I. T. et al . , (1995) Biochem. Pharmacol. 50 (9) : 1531-4 ) en el VIH reportado aún en ausencia de ART (Shevitz, A. et al . , (2001) AIDS 15(15) :1917-30; Kotler, D. P. (2003) AIDS Read. 13 (4Suppl) : S5-S9) . Además, un número de componentes que comprenden las composiciones de la presente invención refuerzan o son aditivos /sinergísticos para el mecanismo mencionado en la presente. Estos incluyen, pero no se limitan a, reemplazo de Mg2+ y Zn2+, que son disminuidos por la fenitoina (Wells, P. G. et al . , (1997) Mutat. Res. 396 ( 1-2 ): 65-78 ) . Mg2+ disminuye el factor nuclear ?B(NF- KB) , IL-1, IL-6 y necrosis tumoral factor-a (TNF- a) producción y excreción, que junto con Verapamil (Yokohama, T. et al . , (2003) Life Sci. 72(110:1247-57) y DHEA, disminuyen la actividad de VIH así como protegen contra la disfunción endotelial (Shogi, T. et al . , (2003) Magnes. Res. 16 (2) : 111-9) . La disfunción endotelial puede asociarse con la resistencia a la insulina y eventos cardiovasculares incrementados disminuyendo el estrés oxidativo (Rubio-Luengo, M. A. et al . , (1995) Am. J. Hypertens. 8 (7 ): 689-695) . La adición de Ca2+, Mg2+, borona y Vitamina D en las - composiciones de la presente invención puede también proteger contra la pérdida de hueso asociada con un uso a largo término de fenitoina y que ocurre en el VIH aún en ausencia de ART (Shevitz, A. et al . , (2001) AIDS 15 ( 15) : 1917-30) . Además, el piconolato de cromo en las composiciones inventivas de la invención puede incrementar la actividad de insulina mediante la interacción con los receptores de insulina de la superficie de la célula (Kims, D. S. et al . , (2002) Metabolism 51 (5) : 589-94 ) y aumenta la translocación del trasportador de glucosa GLUT-4 requerida para maximizar la actividad de la insulina (Cefalu, W. T. et al . , (2002) J. Nutr. 132 (6) : 1107-14) . Más aún, reduciendo la resistencia a la insulina mediante el aditivo o mecanismo sinergístico descrito en la presente, se reduce la disfunción endotelial, se disminuyen los niveles de triglicéridos y disminuye la agregación de plaquetas (Diabetes Educ. (2004) Suppl:2-14). La adición de cromo puede inhibir el estrés oxidativo reactivo mejorando la función de la insulina y mejorando o reforzando la función inmune (Shrivastava, R. et al . , (2002) FEMS Immunol. Med. Microbiol. 34(1) :l-7) mientras el Zn2+ en las composiciones de la invención tiene efectos aditivos en la disminución de resistencia a la insulina, niveles de baja densidad de lipoproteína, que disminuyen la aterogénesis y aumenta las aberraciones cardiovasculares y cerebrales que se han reportado en HIV/SIDA aún en ausencia - - de ART (Shevitz, A. et al . , (2001) SIDA 15 (15) : 1917-30; Kotler, D. P. (2003) AIDS Real. 13(4 Suppl) _S5-S9) . El verapamil tiene un número de otras funciones que incluyen actividad anti-HIV, así como reduce algunas de las disfunciones metabólicas que son parte obligada de la infección de HIV. Evita también la excreción biliar de Vitamina E (Mustacich, D. J. et al . , (1998) Arch. Biochem. Biophys. 350 (2) : 183-92) , lo cual se requiere para reponer la glutation reducida y restaura la sensibilidad del parásito de malaria Plasmodi um falciparum a la terapia de cloroquina mediante el bloqueo de la bomba de resistencia a multidroga, la P-glicoproteína (Vezmar, M. y George, E. (1998) Biochem.

Pharmacol. 56 ( 6) : 733-42 ; Siddiqi, N. J. y Alhomida, A. S. (1999) In Vivo 13 ( 6) : 547-50) . Esta restauración de sensibilidad puede incrementarse mediante ambas la DHEA y la glutation (Freilich, D. et al . , (2000) Am. J. Trop. Med. Hyg. 63 (5-6) : 280-3) . Esta restauración es particularmente ventajosa ya que disminuye el estrés oxidativo incrementado en la población Africana infectada por varias formas de malaria y adicionalmente co-infectada con VIH que, de dejarse sin tratamiento, puede dar como resultado una anemia y un aumento obligado del estrés oxidativo así como una progresión del HIV. El estrés oxidativo disminuido en sujetos coinfectados por VIH y malaria puede también disminuirse ulteriormente mediante la inclusión o suministro de Vitaminas - - A, C y E, que se reducen en ambas la malaria (Farombi, E. 0. et al . , (2003) Drug Chem. Toxicol. 26(l):21-6) y VIH (Fawzi, W. W. et al . , (2004) N. Engl. J. Med. 351:23-32). La cloroquina, especialmente en altas dosis (>2250 mg por día; PDR Volumen #59, página 2984) o utilizada a lo largo de un periodo prolongado puede dar como resultado una toxicidad hepática, renal y retinal. El ácido -lipoico es otro componente multivitamínico que puede incluirse en las composiciones y métodos de la presente invención. El ácido a-lipoico protege contra la toxicidad hepática (Pari, L. y Murugavel, P. (2004) J. Appl. Toxicol. 24(l):21-6; Murugavel, P. y Pari, L. (2004) Ren. Fail. 26 (5) : 517-24 ) y renal (Toler, S. M. (2004) Exp. Biol Med. (Maywood) 229(7): 607-15) asociada con el uso a largo plazo o en altas dosis de cloroquina, aunque la Vitamina C, E, GSH y otros antioxidantes en las composiciones de la invención descrita en la presente protegen contra la retinopatía inducida por cloroquina causada por un estrés oxidativo incrementado (Dale, M. M. y Ladd, R. (1984) Br. J. Pharmacol. 83(1) :293-8) . Esto es particularmente significativo ya que la cloroquina aumenta el pH lisosomal, disminuyendo así la activación del linfocito y actividad del VIH (Choo, E. F. et al . , (2000) Drug Metab. Dispos. 28 ( 6) : 655-660) . Esta función y la disminución reportada en el brote de ciertos herpesvirus - mediante la cloroquina, que se ha reportado que incrementa la replicación de VIH del más último en parte incrementando la producción y excreción de IL-6 (Washington, C. B. et al . , (1998) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 19(3):203-9; Mocroft, A. et al . , (1999) AIDS 13 ( 8 ): 943-50) actúan juntos par reducir la producción y excreción de IL-6 y la disminución obligada en la replicación de HIV. Estos mecanismos se refuerzan mediante la función en la DHEA, que también disminuye la producción de IL-1, IL-6 y TNF (Meierjohann, S. et al . , (2002) Biochem. J. 368 (Pt. 3):761-8; Mak, I. T. et al . , (1994) Am. J. Physiol. 267(5Pt.l): C1366-70; Magwere, T. et al . , (1997) free Radie. Biol. Med. 22(1-2):321-7; Abdel-Gayoum, A. A. et al . , (1992) Pharmacol. Toxicol. 71(3 Pt.l) :161-4) . Además de su rol de redactor de replicación de HIV, la cloroquina tiene un número de otras funciones. En poblaciones Africanas con una alta frecuencia de malaria y anemia obligada que surge de la infección de malaria, es un predictor independiente de progresión de VIH (Belperio, P. S. y Rhew, D. C. (2004) Am. J. Med. 116 Suppl. 7A:27S-43S) y ultimadamente disminuye la calidad de vida. El tratamiento con cloroquina con o sin la conversión de malaria resistente mediante verapamil (Vezmar, M. y George, E. (1988) Biochem. Pharmacol. 56 ( 6) : 733-42 ; Siddiqi, N. J. y Alhomida, A. S. (1999) In Vivo 13 ( 6) : 547-50) , cuando suministrado con DHEA y GSH (Safeukui, I. et al . , (3004) Biochem. Pharmacol. 68 (10) : 1903-10) , puede revertir la anemia y restaurar los niveles de GSH. Similarmente, la actividad de la cloroquina puede incrementarse mediante la GSH (Galvez, J. et al . , (1994) Gen. Pharmacol. 25 (6):1237-43) disminuyendo el estrés oxidativo notado en la deficiencia de Mg2+ y la infección alarial que es común en el VIH (Herzenberg, L. A. et al . , (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U. 94:1967-1972; Tuchweber, B. et al . , (1976) Arch. Pathol. Lab. Med. 100 (2 ): 100-5) y remplazado por IV. Aún más, se ha reportado que el uso a largo plazo de cloroquina en estudios animales reduce la GSH y niveles de selenio (Herzenberg, L. A. et al . , (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U. 94:1967-1972). Esto es importante ya que una GSH y niveles de selenio reducidos (Herzenberg, L. A. et al . , (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U. 94:1967-1972) aumentan la actividad y progresión del HIV. Este efecto potencial puede prevenirse mediante los componentes que comprenden las composiciones de la presente invención. Las composiciones de interés, de acuerdo con las modalidades preferidas de la invención, pueden comprender en una mezcla: quercetina o uno de sus derivados, un componente anti-convulsivo, al menos un componente bloqueador de canal de calcio ; un componente de quinolina, un componente multivitamínico; derivados de estos componentes, tales como - - sales farmacéuticamente aceptables, hidrocloruros, tartratos, malatos, maleatos, quelatos y metabolitos de los mismos y un portador sistémico farmacéuticamente aceptable para la administración oral. La invención comprende también una combinación de los metabolitos de estos componentes. Los componentes pueden proporcionarse de forma sólida o líquida, como suspensiones de partículas o en soluciones con base de agua o alcohol. Las composiciones pueden formularse para suministro oral, tópico, intratecal, intramuscular, subcutáneo, epicutáneo, intranasal, en nebulizador, o parenteral, aunque se prefiere la administración oral. Los componentes de la composición deberían proporcionarse en cantidades terapéuticamente efectivas para tratar los virus, tales como el HIV. En una proporción en peso de aproximadamente 100-240 mg Ca2+ de bloqueador de canal (o metabolito) : aproximadamente 200-250 mg de cloroquina, quinolina, quinolina/quinona : aproximadamente 100-300 mg de anti-convulsivo: y aproximadamente 1200-2400 mg de quercetina . La invención comprende también la administración de una composición de acuerdo con las modalidades preferidas de la invención, a un mamífero que sufra de infección viral tal como HIV, en una dosis suficiente para reducir y tratar tal infección. Se ha demostrado que la inhibición de influjo de - - calcio (Ca2+) durante la activación de la célula bloqueando los canales de Ca2+ de voltaje regulado, da como resultado unos síntomas disminuidos en sujetos que sufren por sistema inmunes hiperactivos . Esta activación disminuida involucra una síntesis de interieucina disminuida y una reactividad de mitógeno disminuida. Los estudio in Vitro del efecto de los bloqueadores de canal de Ca2+ sobre la infección por VIH en ambas las líneas de célula adaptada al VIH (HUT/H9) así como en los linfocitos de sangre periférica agudamente infectados reveló un 50-60% de reducción en la producción de VIH (HIV PCR ARN) y un antígeno ICD p24gag en concentraciones farmacológicamente factibles. Se buscó una segunda, no-competitiva complementaria clase de drogas que proporcionaría un efecto aditivo o resultante sinergístico . En experimentos similares a aquellos descritos anteriormente, la adición de cantidades efectivas de cloroquina a ambas las células infectadas por H4T o células mononucleares de sangre periférica agudamente infectadas (PBMC), redujo la actividad viral (replicación) del 20-40%. En cultivos similares con concentraciones farmacéuticamente factibles de verapamil, un bloqueador de calcio y cloroquina, se redujo la actividad viral en un 75-85%. Por lo tanto conjuntamente con el bloqueador de canal de Ca2+, el efecto neto es el de reducir la activación de NF-?B de la célula así como del motor de HIVTAT y suspender el virus descubierto en - - el ambiente hostil del citosol. Se ha demostrado en múltiples estudios que el virus no traducido, no integrado es muy susceptible a la degradación y más se mantiene el virus en este estado vulnerable, menos competente se vuelve para la replicación. En experimentos similares a aquellos descritos anteriormente, un extracto estandarizado de quercetina (conteniente 1-10 µg/ml de quercetina disponible con Sigma Aldrich) reveló un 5-20% de reducción en la actividad del HIV. Cuando se agregó a concentraciones preferidas (30 µg/ml de verapamil y 10 µg/ml de cloroquina) la composición logró un 85-95% de reducción de la actividad del HIV. Se cree que la quercetina disminuya la actividad viral inhibiendo débilmente la unión de CD4 así como la conversión de ARN a ADN evitando la integración del ADN viral en el genoma. Esto ocurrió de una manera no citotóxica con concentraciones in vi tro, que se logran fácilmente in vivo y que dan como resultado al menos una disminución de dos logaritmos en la actividad viral. Esta es una disminución más grande comparada con las drogas para el VIH actuales tales como AZT, D4T, DDI, en donde la actividad viral disminuye por 0.4-0.7 log. Este descubriendo de interacción significativa entre los bloqueadores de canal de Ca2+ y la cloroquina y sus análogos así como el perfil de efecto secundario benigno de - la quercetina, representa una alternativa segura, potencialmente efectiva, y económica para la terapia para el VIH actual para los más de 40,000,000 de sujetos afligidos en todo el mundo que no pueden permitirse la terapia HAART actual. Los estudios iniciales en adultos indican que la siguiente proporción para unidades de dosificación para cada uno de los ingredientes sería apropiada. Fenitoina 100-300 mg Verapamil 5-500 mg, preferentemente 100-240 mg Cloroquina 200-250 mg Quercetina 1200-2400 mg Multivitamínico cuatro cápsulas de Immuno Vitalidad o composición equivalente Estas dosificaciones deberían administrarse 1-4 veces por día, preferentemente una vez por día. Se considera también que unas dosificaciones más bajas podrían ser apropiadas para niños. El ajuste de las dosificaciones de acuerdo con peso y metabolismo corporales debería ser aparente para aquellos expertos en la técnica. Las composiciones incluyendo los ingredientes activos enumerados anteriormente pueden ser efectivas en reducir la actividad viral en mamíferos. Se prefiere que cada componente se encuentre presente en una proporción en peso de 100 a 240 mg de bloqueador de canal de Ca2+ a aproximadamente 200 a 250 mg - - de quinolina, quinolina/quinona o intermediario a aproximadamente 1200-2400 mg de quercetina. Así como utiliza en la presente, la identificación de una droga u otro compuesto terapéutico se concibe para referirse también a formas farmacéuticamente efectivas de la droga, tales como formas de sal, hidrocloruros, tartratos, maleatos, malatos, sucinatos, quelatos y así sucesivamente para establecer una liberación sostenida de uno o más de los ingredientes activos, que se utilizan en la administración de la droga. Cualquier antagonista adecuado, generalmente de canales de Ca2+ de voltaje dependiente neuronales puede ser efectivo bajo ciertas condiciones. En una modalidad de la invención los antagonistas de canal de calcio incluyen, pero no se limitan a, drogas que son capaces de cruzar la barrera sanguínea del cerebro, por ejemplo, nimodipina (Miles Pharmaceuticals, West Haven, CT) , Smith Kline droga No. 9512 (Smith Kline, French-Beecham, Philadelphia, PA) , y diproteverina (Smith Kline, French-Beecham) . En otra modalidad de la invención, los bloqueadores de canal de calcio son antagonistas que son menos permeables al CNS, por ejemplo, verapamil (Calan, G. D. Searle & Co., Chicago, 111.; Isoptin, Knoll, Whippany, N.J.), nitrendipina y diltiazem (Cardizem, Marión, Kansas City, Mo) . Otros antagonistas de canal de Ca2+ que pueden ser útiles son mioflazina, flunarizina, bepridilo, lidoflazina, CERM-196, R-58735, R- - - 56865, ranolazinam nisoldipina, nicardipina, PN200-110, felodipina, amlodipina, R- (-) -202-791, y R-(+)Bay K-8644 (Miles, Bayer) o derivados de los mismos, cuyas formulas químicas se describen en Boddeke et al . , Trenes Pharm. Sci. (1989) 10:397 y Triggle et al . , Trenes Pharm. Sci. (1989) 10:370, incorporado mediante la referencia. El verapamil es conocido como bloqueador de canal de Ca2+ y es un inhibido competitivo de la P-glicoproteína, como descrito por Inoue et al . , (1993) J. Biol. Chem, 268 (8) :5894-8; Hunter, J. et al . , (1993) Pharm,. Res. 10(5):743-9; Hori, R. et al . , (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 266 (3) : 1620-5; Pourtier-Manzanedo et al . , (1992) Oncol. Res. 4 (11-12) ;473-80; Boesch, D. & Loor, F. (1994) Anticancer Drugs 4(2):223-9; Zacherl et al . , (1994) Cáncer Chemother. Pharmacol. 34 (2 ) : 125-32. ; Shirai et al . , (1991); Morris et al . , (1991); Muller et al . , (1994) Int J Cáncer. 56(5) :749-54; y Miyamoto et al . , (1992) Anticancer Res. 12 (3) : 649-53. Thalhammer et al . , ((1994) Eur. J. Pharmacol. 270 (2-3) : 213-20) mostraron que el transporte mediado por la P-glicoproteína del tinte catiónico naranja acridínico a través de los canalículos biliares, se inhibió mediante la cicloesporina A y el verapamil. Se estudió también el transporte dependiente de ATP-15 de los cationes amfílicos a través de la membrana canalicular de hepatocito mediante la p-glicoproteína, por parte de Muller et al . , (1994). El - - transporte de cationes amfílicos permanentemente cargados se inhibió mediante el verapamil, quinidina y el antibiótico, daunorubicin. Bear (1994) demostró que el verapamil, colchicina, vinblastina y daunomicina (50 µm) bloqueaban un canal de cloruro que se rectifica hacia fuera, y se propuso que se este último se asociaba a la expresión p-glicoproteína. Ohi et al., (1992) Cáncer Chemother. Pharmacol. 30 Suppl: S50-4) utilizó el bloqueador del canal de calcio, verapamil con adriamicina en quimioterapia para un cáncer de vejiga superficial. Se administraron cinco ampulas (10 ml) de verapamil inyectable. El hidroclururo de verapamil es benzeneacetonitrilo-a- [3- [ [2- (3, 4-dimetoxipenil) etil] -metilamino] propil] -3, 4-dimetoxi-a- ( 1-metiletil) hidrocloruro; también denominado CALAN™ e ISOPTIN™, y disponibles con Searle, Knoll y Parke-Davis. El verapamil se absorbe en más del 90%, pero únicamente del 20 al 35% de la dosis alcanza el sistema debido al extensivo primer paso del metabolismo hepático. Se une en aproximadamente el 90% a las proteínas del plasma. El hígado lo metaboliza rápidamente en nor-verapamil y en indicios de numerosos otros metabolitos. Aproximadamente el 70% de una dosis se excreta en la orina en forma de metabolitos, y el 16% de una dosis aparece en las heces a lo largo de 5 días; menos del 5% se excreta sin cambios. Los efectos del verapamil son evidentes a lo largo de 30 a 60 - - minutos a partir de una dosis oral. Los efectos pico del verapamil ocurren a lo largo de 15 minutos a partir de su suministro intravenoso. La vida media es de 1.5 a 5 horas en personas normales pero puede exceder las 9 horas durante una terapia crónica. En sujetos con cirrosis del hígado, la vida media puede incrementarse de 14 a 16 horas. La vida media se incrementa en sujetos con enfermedad del hígado, debido, en parte, a un volumen de distribución incrementado. Se ha observado la cinética de saturación después de dosis repetidas. La dosis preferida incluye: intravenosa, adultos, inicialmente de 5 a 10 mg (0.075 a 0.15 mg/kg) a lo largo de un periodo de 2 min. (3 min en los ancianos), seguida por 10 mg (0.150 mg/kg) después de 30 min. de ser necesario; niños, hasta 1 año, inicialmente de 0.1 a 0.2 mg/kg a lo largo de 2 min. (con monitoreo ECG), repetido después de 30 min., de ser necesario; de 1 a 15 años, inicialmente de 0.1 a 0.3 mg/kg, sin exceder los 5 mg, repetidos después de 30 min., de ser necesario. Oral, adultos 80 mg 3 o 4 veces por día o 240 mg una vez al día en forma de liberación sostenida, incrementada gradualmente hasta 480 mg por día, de ser necesario. El verapamil se encuentra disponible en formas de dosificación inyectable de 5 mg/2mL y de 10 mg/4mL; formas de dosificación en tableta de 40 mg, 80 mg y 120 mg; y tabletas de liberación sostenida de 240 mg. Las cantidades preferidas de verapamil - - en las composiciones y métodos de la presente invención se encuentran en el rango de 100-240 mg. Esta invención se refiere también a las formas de unidad de dosificación farmacéutica para un suministro sistémico (oral, suministro tópico, transdermico incluyendo liberación controlada del medicamento para tratamiento o profilaxis de largo plazo) , que son útiles en el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos. El término "forma de unidad de dosificación" así como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de los ingredientes activos esenciales discutidos en la presente, calculados para producir el efecto deseado en combinación con los medios farmacéuticos requeridos que se adaptan a dicho ingrediente para la administración sistemático. Las formas de unidad de dosificación pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas. Remington-The Science and Practi ce of Pharmacy (La Ciencia y Práctica de la Farmacia) (21 ° Edi ción) (2005) , Goodman & Gilman ' s The Pharma cologi cal Basis of Therapeutics (Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica) (11 ° Edición) (2005) y Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems - - CFormas de Dosificación Farmacéutica y Sistemas de Suministro de Droga de Ansel) (8 ° Edición) , editada por Alien et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005) . Los ejemplos de formas de unidad de dosificación de acuerdo con esta invención son tabletas, capsulas, polvos, grageas, y preparaciones líquidas en vehículos líquidos para suministro oral, elíxires, nebulizadores, aerosoles, supositorios, y preparaciones secas o liofilizadas para la reconstitución extemporánea de las preparaciones secas en un vehículo líquido o para la administración nasal mediante inhalación. Preferentemente, las composiciones pueden combinarse y administrarse simultáneamente o en conjunto con un surfactante, un portador, solvente, excipiente o diluente. Tales aditivos son conocidos por aquellos expertos en la técnica y pueden encontrarse en el Manual de Excipientes Farmacéuticos (4o Edición, Rowe, R. C. (editores) Pharmaceutical Press (Prensa Farmacéutica), Chicago, IL) . Como un ejemplo, tales portadores pueden incluir hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio y plastificadotes tales como glicol de polietileno, óxido de polietileno, entre otros. Los diluentes sólidos o portadores para las formad de unidad de dosificación farmacéutica oral sólida se seleccionan del grupo que consiste de lípidos, carbohidratos, proteínas y sólidos minerales, por ejemplo, almidón, - sacarosa, lactosa, manitol, caolina, fosfato de dicalcio, polivinilpirrolidona, crospovidona, gelatina, acacia, goma de xantán, jarabe de maíz, almidón de maíz, almidón micronizado, silicio coloidal, talco y similares. Las cápsulas, ambas duras y suaves, se formulan con diluents y excipientes convencionales, por ejemplo, aceites comestibles, talco, carbonato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio y similares. Las preparaciones farmacéuticas líquidas para suministro oral pueden prepararse en agua o soluciones acuosas, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, acacia, pirrolidona de polivinilo, crospovidona, alcohol de polivinilo y similares. Tales preparaciones deberían ser estables bajo las condiciones de manufactura y almacenaje, y ordinariamente contienen además del solvente básico o líquido de suspensión, unos preservativos de naturaleza bactericida y agentes fungicidas, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, alcohol de benzilo, fenol, timerosal, y similares. En muchos casos es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares tales como lactosa o manitol o cloruro de sodio. Los portadores y vehículos incluyen aceites vegetales, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua, etanol y poliolas, por ejemplo, glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno líquido, óxido de polietileno y similares.

- Las formas de unidad de dosificación farmacéutica se preparan de acuerdo con la precedente descripción general para proporcionar una cantidad efectiva de los ingrfedinetes activos esenciales por forma de unidad de dosificación con el medio de adaptación para la administración sistémico. En general, la forma de dosificación unitaria contendrá del 3 al 73% por peso de los ingredientes activos esenciales. Se apreciará que la dosificación exacta del ingrediente activo esencial que constituye una cantidad efectiva para el tratamiento de un mamífero de acuerdo al método de la invención, variará grandemente dependiendo de la naturaleza específica de la condición clínica a tratarse, la severidad de la condición, especie del mamífero, edad, pero y condición del mamífero, modo de suministro de la forma de dosificación y la formulación específica que se está administrando. La dosis exacta requerida para una situación dada puede determinarse mediante la administración de una dosis de prueba y observación de la respuesta clínica. En general, una cantidad efectiva a administrarse se encontrará en un rango de desde aproximadamente 0.1 mg por kg. a mg por mg por kg de peso corporal del receptor, diarios. Preferentemente, se proporcionan de 0.5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg diarios. En muchos casos, un único mes de suministro afectará una respuesta notable y arrojará el resultado deseado. En casos tales como el tratamiento de - - condiciones inmunológicas sin embargo, puede ser deseable repetir los suministros numerosas veces diariamente a lo largo de periodos de tiempo. Las composiciones de la invención son capaces de lograr aproximadamente un 50%-90% de disminución en la activación inmune como se mide mediante el número de células positivas de CD4/CD69 divididas por el número total de células positivas de CD4 (las células positivas se determinan mediante la exposición las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) por los anticuerpos anti CD4 y anti-CD69 lo cual se explica con mayor detalle en el Ejemplo 5 a continuación) . En otra modalidad de la invención, las composiciones son capaces de lograr aproximadamente un 60%-80% de disminución en la activación inmune. En otra modalidad de la invención, las composiciones son capaces de lograr aproximadamente un 65%-75% de disminución en la actividad inmune. La invención se describirá ahora ulteriormente por medio de los siguientes Ejemplos no-limitantes, dados por medio de ilustración de varias modalidades de la invención y no se conciben para limitar de ninguna manera la presente invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 Una mezcla de los siguientes ingredientes se - - preparó mezclando manualmente: Una dosificación dada oralmente, 1-4, preferentemente 1-2 veces por día es útil en el alivio de la inmunodeficiencia en humanos adultos provocada por enfermedad infecciosa, u otras causas etiológicas. Cuando se suministra a un adulto humano que sufre de HIV, de 1 a 4 unidades de dosificación diarias, el nivel se ajusta hacia arriba hacia un rango normal. Se ha demostrado que la administración de la unidad de dosificación anterior mezclada 1-4 veces (preferentemente 1 o 2 veces) por día es útil en el alivio de la inmunodeficiencia en humanos adultos provocada por enfermedad infecciosa, u otras causas etiológicas. Ejemplo 2 Se preparó lo siguiente: - Se muestran los efectos de la administración de lo anterior después de 4 días de suministro sobre la carga viral de los linfocitos de sangre periférica infectados con un virus de VIH adaptado a laboratorio, en la Figura 1. Como puede verse, MP-1: MIX: y ' MP-1 : [fracción (1/2)]MIX exhibió un efecto terapéutico sinergístico y sobrepasó la efectividad del AZT. Ejemplo 3 Se muestran los efectos de la administración de lo anterior después de 4 días de suministro sobre la carga viral de linfocitos de sangre periférica infectada por una cepa aislada viral clínica resistente al HAART, en la Figura 2. Se demostró nuevamente un efecto terapéutico sinergístico y una superioridad al AZT. Ejemplo 4 Se muestran los efectos del verapamil SR 180 y quercetina (150 mg) sobre la cuenta de CD4 y carga viral de un sujeto hipertenso que rehusó la terapia anti-retroviral, en la Figura 3. Se entiende que las proporciones e ingredientes pueden ajustarse con la etapa de enfermedad así como con la tolerancia del sujeto a los componentes individuales. Además, se entiende que pueden utilizarse los metabolitos de un bloqueador del canal de calcio o quinolina en formas - - adecuadas. Además se entiende también que pueden extraerse y utilizarse los componentes activos de la quercetina tales como polifenoles, glicosidas, flavonoides, y bio-flavonoides, en proporciones apropiadas para producir los resultados deseados. Ejemplo 5 Como se describió anteriormente, ambos el VIH y el filamento de H5N1 de la influenza aviar son virus de ARN monocatenario, envueltos. Existen numerosos otros paralelos entre el VIH y el H5N1. Por ejemplo, después de una entrada ambos el VIH y el virus de H5N1 promueven un enérgico influjo de calcio. Además, se cree que los niveles de glutation sean predictivos de muerte en ambos las infecciones por VIH y H5N1, y la GSH tiene efectos protectivos contra el H5N1 in vi tro . Aún más, ambas infecciones por VIH y H5N1 causan una enérgica respuesta inmune mayor. El VIH infecta los monolitos y células CD4 y mata estas últimas mediante ambas citotóxicidad directa y apoptosis que atenúa la respuesta inmune. El H5N1 infecta las células epiteliales y causa una respuesta inmune pro-inflamatoria descontrolada que induce una así llamada "crisis de citosina". Esta inducción de esta crisis de citosina es una de las causas principales de patogenicidad ya que lleva a la muerte de las células del epitelio, síndrome de agotamiento respiratorio agudo y, en muchos casos la muerte.

- - En vista de las anteriores similaridades, se hipotizó que las nuevas composiciones de la presente invención podrían ser efectivas contra ambas las infecciones de VIH y H5N1 y que además, las composiciones de la presente invención podrían ser efectivas en el tratamiento o mejoría de otras enfermedades causadas por virus de ARN monocatenario, y/o otras enfermedades y condiciones médicas caracterizadas por la inducción de una "crisis de citosina". Los experimentos se realizaron en las células mononucleares de sangre periférica ("PBMCs") que se trataron in vi tro ya sea con cuentas de vidrio o con la fitohemaglutinina de lectina de planta ("PHA") que es similar a la hemaglutinina A de la Influenza y también se trataron con una composición de la presente invención referida con "PBS119" que comprende verapamil 120 mgs, dilantina 200 mgs, cloroquina 100 mgs y quercetina 1200 mg. El tratamiento de células con cuentas de vidrio y/o dextranos de unión cruzada tales como Sephadex G-25 en una respuesta inflamatoria que incluye una activación de macrófagos y la liberación de citosinas pro-inflamatorias de las células. (Véase Blanckmeister & Sussdorf, "Macrophage activation by cross-linked dextran" (Activación de los macrófagos mediante dextrano de unión cruzada) , Diario de biología del Leucocito, Volumen 37(2), páginas 209-219). Se sabe que el tratamiento de células con PHA estimula la - liberación de citosina. (Véase Greaves & Janossy, Transplant. Rev. Volumen 11, páginas 87 1972). Por lo tanto, el tratamiento de las células con ya sea cuentas de vidrio y/o PHA, proporciona un útil sustituto para el tipo de activación inmune y crisis de citosina inducida por la infección por H5N1. Además, debido a que se cree que la "crisis de citosina" es una de las causas principales de muerte por infección de H5N1, la habilidad de una droga para reducir la crisis de citosina sugiere que aquella droga será útil en el tratamiento de la infección por H5N1, y también de la infección por otros agentes que causan una crisis de citosina . Se utilizaron aproximadamente 1 millón de PBMCs en medio Completo (que consiste en los 1640 medios del Instituto Memorial del Parque Roswell que contienen un 10% de suero fetal de becerro (FCS), penicilina/estreptomicina) para cada grupo experimental. Se expusieron las células a ya sea 2 µg de PHA-L o 10 millones de cuentas de vidrio. Luego las células en los grupos experimentales se trataron con PBS119. Las células en ambos grupos de control (no tratadas) y experimentales se incubaron por 96 horas a 37° en un 5% de atmósfera de C02. Luego se cosecharon las células, se lavaron tres veces con salina amortiguada con fosfato fisiológico, se aglomeró mediante centrifugación y se expuso a 100 µgs de anticuerpos anti-CD4 y anti-CD69 (Becton - - Dickinson, Mountainview, CA) . Se etiquetaron los anticuerpos anti-CD4 con un marcador fluorescente verde y se etiquetaron los anticuerpos anti-CD69 con un marcador fluorescente rojo. Se realizó entonces la citometría de flujo utilizando un citometro de flujo FACS-Caliber (Becton Dickinson, Mountainview, CA) para detectar el verde y rojo fluorescentes. La cantidad de células activadas se cuantificó dividiendo el número de células positivas CD4/CD69 por el número total de células positivas CD4. Las células tratadas con las composiciones de la presente invención exhibieron de un 67 a un 75% de disminución en la activación inmune en comparación con controles no tratados. Los datos sugieren que las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para disminuir la reactividad inmune asociada con la infección por H5N1, y para reducir u obliterar la "crisis de citosina" y el resultante desarrollo de agotamiento respiratorio agudo y posiblemente la muerte en los individuos infectados por H5N1. Los datos sugieren también que las composiciones de la presente invención podrían ser útiles en el tratamiento de otras infecciones y enfermedades caracterizadas por la reactividad inmune y la inducción de una crisis de citosina. Debería notarse que las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden variar desde las cantidades y proporciones exactas utilizadas en este ejemplo. Por - - ejemplo, las composiciones pueden utilizarse y en ellas la cantidad de verapamil se encuentra en el rango de aproximadamente 80-240 mgs, la cantidad de dilantina se encuentra en el rango de aproximadamente 100-300 mgs, la cantidad de cloroquina se encuentra en el rango de aproximadamente 100-250 mgs y la cantidad de quercetina se encuentra en el rango de aproximadamente 1200-2400 mg. Pueden también utilizarse otras cantidades de estos componentes. Además, pueden utilizarse otros bloqueadores de canal de calcio en lugar del verapamil, pueden utilizarse otros anti-convulsivos adecuados en lugar de la dilantina, pueden utilizarse otras quinolinas adecuadas en lugar de la cloroquina y pueden utilizarse derivados de quercetina en lugar de la quercetina. Se entiende que las proporciones e ingredientes exactos pueden ajustarse dependiendo de varios factores incluyendo la etapa de enfermedad así como las tolerancias del sujeto hacia los componentes individuales. Debería también notarse que cuando se traten los pacientes, debería también utilizarse un componente multivitamínicos ya que esto disminuirá las consecuencias de los componentes de PBS119. El componente multivitamínicos tiene numerosos efectos benéficos por ejemplo aumenta los niveles de Glutation, DHEA, selenio, zinc, vitaminas C, A y beta caroteno. Ejemplo 6 Las cantidades terapéuticamente efectivas de las composiciones de la presente invención, incluyendo aqeullas descritas en cada uno de los ejemplos anteriores y a través de la especificación de la presente invención, se administran a pacientes infectados por influenza aviar, incluyendo la influenza aviar de cepa H5N1 con el fin de tratar la infección. Se entiende que las proporciones e ingredientes pueden ajustarse dependiendo de los varios factores incluyendo la etapa de enfermedad así como las tolerancias del sujeto hacia los componentes individuales. Ejemplo 7 Las composiciones descritas en la Patente de E.U. 6,262,019 elevan los niveles de glutation (GSH) y pueden ser beneficiosamente suministradas a pacientes infectados por varias infecciones virales, tales como HIV, HCV (hepatitis C) u otras infecciones virales. Esto se ilustra en la Figura 4 la cual proporciona una gráfica que ilustra los efectos de la administración de las composiciones descritas en la Patente de E.U. 6,262,019 sobre los niveles GSH en linfocitos de pacientes humanos. Puede verse que el nivel de GSH se reduce grandemente en pacientes infectados por VIH, HCV u otros virus y que el tratamiento con las composiciones de la Patente de E.U: 6,262,019 restaura los niveles de GSH a la normalidad o hasta a niveles mayores que los normales. Puede también verse que dos meses después del cese del tratamiento, - los niveles de GSH disminuyen a alrededor de los niveles pre-tratamiento. Las composiciones de la presente invención se administran beneficiosamente en combinación con las composiciones descritas en la Patente de E. U. 6,262,019 a pacientes infectados por influenza aviar, incluyendo la influenza aviar de cepa H5N1, con el fin de tratar la infección. Se entiende que las proporciones e ingredientes pueden ajustarse dependiendo de los varios factores incluyendo la etapa de enfermedad así como las tolerancias del sujeto hacia los componentes individuales. Ejemplo 8 Se cree que los efectos antivirales y otros de las composiciones de la presente invención se encuentran mediados, al menos en parte, por la unión de la quercetina a las células CD4+ T. Esta hipótesis se probó en un experimento utilizando cepas aisladas de PBMCs de pacientes que se habían tratado con una composición de la presente invención referida como "PBS119". La composición PBS119 utilizada comprendía verapamil 120 mgs, dilantina 200 mgs, cloroquina 100 mgs, y quercetina 1200 mg. Los pacientes también recibieron un componente multivitamínicos que es útil en la disminución de las consecuencias metabólicas de los componentes de PBS119. El componente multivitamínicos tiene numerosos efectos beneficiosos por ejemplo incrementa los - niveles de Glutation, DHEA, selenio, zinc, vitaminas C, A y beta caroteno. Las muestras consistentes de lxlO6 PMBCs se separaron mediante separación gradiente de densidad ficoll-hypaque (Sigma-Aldrich) (gravedad específica 1.078). Luego las células se suspendieron en 1 ml de salina amortiguada con fosfato (PBS), ya sea con o sin adición de 1% de Nonidet P40 (Sigma Aldrich) . Las células se incubaron por 30 minutos en una atmósfera de 5% de C02 a 37 grados humidificada. El Nonidet P49 es un detergente no iónico suave, un tratamiento con el cual se retiran las sustancias no especificadamente ligadas de la superficie de la célula. Entonces las células se lavaron tres veces en PBS y se suspendió el granulo de célula en 100 lambda de anti-CD3/CE4 (Becton Dickinson) . Las células se incubaron en la presencia de los anticuerpos por 30 minutos a temperatura ambiente y luego fueron sujetas a un análisis citométrico de flujo. Se utilizó el etiquetado de CD16/CD45 para confinar (separar) los linfocitos. Se emplearon controles (Becton Dickinson) de subclase IGG de ratones adecuados. Se ilustran los resultados de los datos de un único paciente tratado con PBS119 en la Figura 5. Puede verse que se detectó un número mayor de células CD4+ en la muestra de célula que había sido tratada con 1% de Nonidet P40. Se cree que esto sea debido a que el PBS119, en particular el - componente de quercetina del PBS119, ha sido "lavado" mediante el NP-40 permitiendo así que el anticuerpo de anti-CD4 se una a las células. Viceversa, puede verse que se detectó un número menor de células CD4+ en la muestra de célula que no se trató con 1% de NP40, la razón es porque el PBS119, en particular el componente de quercetina del PBS119,no se une especificadamente a las células evitando así que el anticuerpo anti-CD4 se una. A modo de control, la Figura 5 muestra también los datos ' de un único paciente tratado con HAART e ilustra que no existe una diferencia significativa en la unión del anti-CD4 a estas células que han sido tratadas con Nonidet P40, presumiblemente debido a que no había una sustancia no especificadamente unida a estas células que bloqueaba la unión con el anti-CD4. La gráfica representada en la Figura 5 representa a uno entre un número de experimentos comparativos. No fue posible combinar los datos de múltiples pacientes debido a las grandes variaciones en las cuentas de célula CD4 inicial. Se cree que la actividad antiviral de las composiciones de la presente invención que comprenden quercetina contra otros virus, tales como el virus de la influenza aviar puede mediarse, al menos en parte, mediante una unión de quercetina a la superficie de otros tipos de célula además de las células T. Por ejemplo, se cree que las composiciones de la presente invención que comprenden quercetina se unen también a células tales como las células epiteliales. Se cree también que las composiciones de la presente invención que comprenden quercetina pueden unirse a la superficie de otros tipos de célula. Por ejemplo, se cree que las composiciones de la presente invención que comprenden quercetina pueden unirse a/bloquear los hepatocitos y por lo tanto bloquear o inhibir la unión del virus de la Hepatitis C. Debería notarse que las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden variar a partir de las cantidades exactas utilizadas para tratar los pacientes en este ejemplo. Por ejemplo, las composiciones pueden utilizarse y en ellas la cantidad de verapamil se encuentra en el rango de aproximadamente 80-240 mgs, la cantidad de dilantina se encuentra en el rango de aproximadamente 100-300 mgs, la cantidad de cloroquina se encuentra en el rango de aproximadamente 100-250 mgs, la cantidad de quercetina se encuentra en el rango de aproximadamente 1200-2400 mg. Pueden también utilizarse otras cantidades de estos componentes. Además, pueden utilizarse otros bloqueadores de canal de calcio adecuados en lugar del verapamil, otros anti-convulsivos adecuados pueden utilizarse en lugar de la dilantina, otras quinolinas adecuadas pueden utilizarse en lugar de la cloroquina, y derivados de quercetina pueden utilizarse en lugar de la quercetina. Se entiende que las - proporciones e ingredientes exactos pueden ajustarse dependiendo de varios factores incluyendo la etapa de enfermedad así como las tolerancias del sujeto hacia los componentes individuales. Habiendo así descrito en detalle las modalidades preferidas de la presente invención, debe entenderse que la invención definida por las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse por los detalles particulares establecidos en la descripción anterior ya que son posibles muchas variaciones aparentes de las mismas sin alejarse del espíritu o alcance de la misma.

Claims (48)

1. -
2. REIVINDICACIONES 1. Una composición antiviral que comprende al menos un componente del bloqueador del canal de calcio, un componente anti-convulsivo, un componente de quinolina o derivados de la misma, y un componente multivitamínico en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en un sujeto infectado. 2. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un componente de quercetina o derivados de la misma.
3. 3. La composición de la reivindicación 1, en donde la proporción en peso del componente del bloqueador del canal de calcio con respecto al componente de quinolina con respecto al componente anti-convulsivo es de aproximadamente 100-240 mg hasta aproximadamente 200-250 mg hasta aproximadamente 100-300 mg.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde el componente anti-convulsivo comprende fenitoina o derivados de la misma.
5. 5. La composición de la reivindicación 1, en donde el componente de quinolina comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloroquina, mefloquina, hidrocloruro de mefloquina, primaquina, fosfato de primaquina, carboxiprimaquina y derivados de los mismos.
6. 6. La composición de la reivindicación 1, en - - donde el componente del bloqueador del canal de calcio comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de verapamil, nimodipina, diproteverina, droga No. 9512 de SmithKIine, isoptina, nitrendipina, diltiazam, mioflazina, flunarizina, bepridil, lidoflazina, CERM-196, R-58735, R-56865, ranolazina, nisoldipina, nicardipina, PNZ00-110, felodipina, amlodipina, R- (+) -202-791, R-(+) Bay K-8644, y derivados de los mismos.
7. 7. La composición de la reivindicación 1, en donde el componente multivitamínico comprende ß-caroteno, N-acetilcisteína, glucosamina, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E, calcio, magnesio, boro, zinc, y piconolato de cromo.
8. 8. La composición de la reivindicación 1, en donde los componentes se encuentran en forma de partícula y de tableta con portadores o agentes de formación de tableta farmacéuticamente aceptables.
9. 9. La composición de la reivindicación 1, en donde los componentes se encuentran en combinación con un portador líquido farmacéuticamente aceptable.
10. 10. La composición de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 100-240 mg del componente del bloqueador del canal de calcio y aproximadamente 200-250 mg del componente de quinolina.
11. 11. Un método para reducir la actividad viral en un sujeto infectado, que comprende la administración al - - sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un componente del bloqueador del canal de calcio, un componente anticonvulsivo, un componente de quinolina o derivados de la misma, y un componente multivitamínicos, en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en un sujeto.
12. 12. El método de la reivindicación 11, que comprende además un componente de quercetina o derivados de la misma.
13. 13. El método de la reivindicación 11, en donde la proporción en peso del componente del bloqueador del canal de calcio con respecto al componente de quinolina y el componente anti-convulsivo es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg.
14. 14. El método de la reivindicación 11, en donde el componente anti-convulsivo comprende fenitoina o derivados de la misma.
15. 15. El método de la reivindicación 11, en donde el componente de quinolina comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloroquina, mefloquina, hidrocloruro de mefloquina, primaquina, fosfato de primaquina, carboxiprimaquina y derivados de los mismos.
16. 16. El método de la reivindicación 11, en donde el componente del bloqueador del canal de calcio comprende al - menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de verapamil, nimodipina, diproteverina, droga No. 9512 de SmithKIine, isoptina, nitrendipina, diltiazam, mioflazina, flunarizina, bepridil, lidoflazina, CERM-196, R-58735, R-56865, ranolazina, nisoldipina, nicardipina, PNZ00-110, felodipina, amlodipina, R- (+) -202-791, R-(+) Bay K-8644, y derivados de los mismos.
17. 17. El método de la reivindicación 11, en donde el componente multivitamínico comprende ß-caroteno, N-acetilcisteína, glucosamina, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E, calcio, magnesio, boro, zinc, y piconolato de cromo.
18. 18. El método de la reivindicación 11, en donde los componentes se encuentran en forma de partícula y de tableta con portadores o agentes de formación de tableta farmacéuticamente aceptables.
19. 19. El método de la reivindicación 11, en donde los componentes se encuentran en combinación con un portador líquido farmacéuticamente aceptable.
20. 20. El método de la reivindicación 11 que comprende aproximadamente 100-240 mg del componente del bloqueador del canal de calcio y aproximadamente 200-250 mg del componente de quinolina.
21. 21. Un método para reducir la actividad viral en un sujeto infectado, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de la - composición de la reivindicación 1.
22. 22. Un método para incrementar los niveles de glutation en un sujeto viralmente infectado, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un componente del bloqueador del canal de calcio, un componente anti-convulsivo, un componente de quinolina o derivados de la misma, y un componente multivitamínicos, en cantidades suficientes para incrementar los niveles de glutation en el sujeto.
23. 23. El método de la reivindicación 22 que comprende además un componente de quercetina o derivados de la misma.
24. 24. El método de la reivindicación 22 en donde la proporción en peso del componente del bloqueador del canal de calcio con respecto al componente de quinolina y el componente anti-convulsivo es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg.
25. 25. El método de la reivindicación 22 en donde el componente anti-convulsivo comprende fenitoina o derivados de la misma.
26. 26. El método de la reivindicación 22 en donde el componente de quinolina comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloroquina, mefloquina, hidrocloruro de mefloquina, primaquina, fosfato - - de primaquina, carboxiprimaquina y derivados de los mismos.
27. 27. El método de la reivindicación 22 en donde el componente del bloqueador del canal de calcio comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de verapamil, nimodipina, diproteverina, droga No. 9512 de SmithKIine, isoptina, nitrendipina, diltiazam, mioflazina, flunarizina, bepridil, lidoflazina, CERM-196, R-58735, R-56865, ranolazina, nisoldipina, nicardipina, PNZ00-110, felodipina, amlodipina, R- (+) -202-791, R-(+) Bay K-8644, y derivados de los mismos.
28. 28. El método de la reivindicación 22 en donde el componente multivitamínico comprende ß-caroteno, N-acetilcisteína, glucosamina, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E, calcio, magnesio, boro, zinc, y piconolato de cromo.
29. 29. El método de la reivindicación 22 en donde los componentes se encuentran en forma de partícula y de tableta con portadores o agentes de formación de tableta farmacéuticamente aceptables.
30. 30. El método de la reivindicación 22 en donde los componentes se encuentran en combinación con un portador líquido farmacéuticamente aceptable.
31. 31. El método de la reivindicación 22 que comprende aproximadamente 100 a 240 mg del componente del bloqueador del canal de calcio y aproximadamente 200 a 250 mg del componente de quinolina. -
32. 32. Un método para incrementar los niveles de glutation en un sujeto viralmente infectado, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1.
33. 33. Un método par reducir la actividad de un virus de ARN monocatenario en una célula infectada por el virus o un sujeto infectado por el virus, que comprende la administración a la célula o sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende: (i) quercetina o derivados de la misma; (ii) al menos un componente del bloqueador de canal de calcio ; (iii) un componente anti-convulsivo; (iv) un componente de quinolina o derivados de la misma; y (v) un componente multivitamínicos, en cantidades suficientes para tratar y reducir la actividad viral en la célula o sujeto.
34. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el virus de ARN monocatenario se selecciona del grupo que comprende VIH y un virus de influenza aviar.
35. 35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el virus de influenza aviar es un H5N1 de virus de influenza aviar.
36. 36. Un método para reducir una respuesta pro- - inflamatoria y/o crisis de citosina en una célula o en un sujeto, que comprende la administración a la célula o sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende: (i) quercetina o derivados de la misma; (ii) al menos un componente del bloqueador de canal de calcio ; (iii) un componente anti-convulsivo; (iv) un componente de quinolina o derivados de la misma ; y (v) un componente multivitamínicos, en cantidades suficientes para tratar y reducir la respuesta pro-inflamatoria y/o crisis de citosina en la célula o sujeto .
37. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 36 en donde la respuesta pro-inflamatoria y/o crisis de citosina son el resultado de una infección de la célula o sujeto con un agente patógeno.
38. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 37 en donde el agente patógeno es un virus.
39. 39. El método de acuerdo con la reivindicación 38 en donde el virus es un virus de influenza aviar.
40. 40. El método de acuerdo con la reivindicación 39 en donde el virus de influenza aviar es el virus de influenza aviar H5N1.
41. 41. El método de la reivindicación 33 en donde: la cantidad de quercetina o un derivado de la misma es desde aproximadamente 1200-2440 mg; la cantidad de al menos un componente del blóqueador del canal de calcio es desde aproximadamente 80-240 mg; la cantidad de un componente anti-convulsivo es desde aproximadamente 100-300 mg; y la cantidad del componente de quinolina o derivado de la misma es desde aproximadamente 100-250 mg;
42. 42. El método de acuerdo con la reivindicación 33 en donde : la quercetina o derivado de la misma es quercetina; el al menos un componente del bloqueador del canal de calcio es verapamil; el componente de quinolina o derivado de la misma es cloroquinina; y el componente anti-convulsivo es dilantina.
43. 43. El método de acuerdo con la reivindicación 41 en donde: la quercetina o derivado de la misma es quercetina; el al menos un componente del bloqueador del canal de calcio es verapamil; el componente de quinolina o derivado de la misma es cloroquinina; y - el componente anti-convulsivo es dilantina.
44. 44. El método de acuerdo con la reivindicación 33 en donde la disminución en la activación inmune es desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90%.
45. 45. El método de la reivindicación 36 en donde: la cantidad de quercetina o derivado de la misma es desde aproximadamente 1200-2440 mg; la cantidad de al menos un componente del bloqueador del canal de calcio es desde aproximadamente 80-240 mg; la cantidad de un componente anti-convulsivo es desde aproximadamente 100-300 mg; y la cantidad del componente de quinolina o derivado de la misma es desde aproximadamente 100-250 mg .
46. 46. El método de acuerdo con la reivindicación 36 en donde: la quercetina o derivado de la misma es quercetina; el al menos un componente del bloqueador del canal de calcio es verapamil; el componente de quinolina o derivado de la misma es cloroquinina; y el componente anti-convulsivo es dilantina.
47. 47. El método de acuerdo con la reivindicación 46 en donde: la quercetina o derivado de la misma es quercetina; - - el al menos un componente del bloqueador del canal de calcio es verapamil; el componente de quinolina o derivado de la misma es cloroquinina; y el componente anti-convulsivo es dilantina.
48. 48. El método de la reivindicación 36 en donde la disminución en la activación inmune es desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90%.