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MX2008000081A - Derivados de quinolina como agentes antibacteriales. - Google Patents

Derivados de quinolina como agentes antibacteriales.

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MX2008000081A
MX2008000081A MX2008000081A MX2008000081A MX2008000081A MX 2008000081 A MX2008000081 A MX 2008000081A MX 2008000081 A MX2008000081 A MX 2008000081A MX 2008000081 A MX2008000081 A MX 2008000081A MX 2008000081 A MX2008000081 A MX 2008000081A
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MX
Mexico
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alkyl
compound
formula
hydrogen
halo
Prior art date
Application number
MX2008000081A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jerome Emile Georges Guillemont
Leo Jacobus Jozef Backx
Ismet Dorange
David Francis Alain Lancois
Magali Madeleine Simone Motte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Publication date
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Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

Uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana siempre que la infeccion bacteriana sea distinta de una infeccion por Micobacterias, dicho compuesto es un compuesto de formula (Ia) o (lb) (ver formulas) una de sus sales de adicion con acido o base farmaceuticamente aceptables, una de sus formas esteroquimicamente isomericas, una de sus formas tautomericas o uno de sus N-oxidos, en los cuales R1 es hidrogeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es 1, 2, 3 o 4; R2 es hidrogeno, hidroxi, mercapto alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de formula (ver formula); R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es 1, 2 o 3; R4 y R5 son hidrogeno, alquilo, bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual estan unidos pueden formar un anillo; R6 es hidrogeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinales puede unirse para formar un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH-; r es 1, 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrogeno, alquilo Ar o Het; R8 es hidrogeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=.

Description

DERIVADOS DE QUINOL1NA COMO AGENTES ANTIBACTERIALES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana. La resistencia a los agentes antibióticos de primera línea es un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, salmonelas resistentes a múltiples fármacos. Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones provocadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, lo que produce enfermedades prolongadas y un mayor riesgo de muerte. Los fracasos del tratamiento también conducen a períodos más prolongados de infección, lo que aumenta la cantidad de personas infectadas que se mueven en la comunidad y así la exposición de la población en general al riesgo de contraer una infección de cepa resistente. Los hospitales son un componente critico del problema de resistencia anti-microbiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso intensivo y prolongado de agentes antimicrobianos y las infecciones cruzadas ha producido infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes. La auto-medicación con agentes anti-microbianos es otro factor importante que conduce a la resistencia. Los agentes anti-microbianos auto-administrados pueden ser innecesarios, con frecuencia se administran en dosis inadecuadas, o pueden no contener las cantidades adecuadas de fármaco activo. El cumplimiento de los pacientes con el tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de enfrentar un tratamiento completo, por lo cual se crea un ambiente ideal para que los microbios se adapten en lugar de ser destruidos. Debido a la emergente resistencia a los antibióticos múltiples, los médicos se enfrentan con infecciones para las cuales no existe tratamiento efectivo. La morbilidad, mortalidad, y costos financieros de dichas infecciones imponen una carga creciente para los sistemas del cuidado de la salud a nivel mundial. Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, en especial para el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes. La WO 2004/011436 describe derivados sustituidos de quinolina que tienen actividad contra Micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto particular de estos derivados sustituidos de quinolina se describe en Science (2005), 307, 223-227. Ahora se ha encontrado que los derivados de quinolina descritos en la WO 2004/011436 también muestran actividad contra bacterias diferentes de Micobacterias. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, dicho compuesto es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o uno de sus ?/-óxidos, en los cuales R es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquílo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 o 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula donde Y es CH , O, S, NH o ?/-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a 1 , 2 o 3; R4 y R5 son, cada uno en forma independíente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alqui!o; o dos radicales R6 vecinales pueden unirse para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar sustituido en forma opcional con hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de /V-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclíco seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranílo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo de halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, y Ar-carbonilo; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo; siempre que la infección bacteriana sea distinta de una infección por Micobacterias. La presente invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección bacteriana en un mamífero, en particular un mamífero de sangre caliente, más particularmente un humano, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al mamífero.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y (Ib) están inter-relacionados en el sentido que por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ib), con R9 igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (la) con R2 igual a hidroxi (tautomería ceto-enólica). En el contexto de esta solicitud, alquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar sustituido en forma opcional con hidroxi, alquiloxi u oxo. Con preferencia, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo, con mayor preferencia metilo o etilo. Una modalidad interesante de alquilo en todas las definiciones usadas con anterioridad o a continuación aquí es alquilo C-i^ que representa un radical de hidrocarburo recto o ramificado, saturado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y similares. Un sub-grupo preferido de alquilo C?-6 es alquilo C -4 que representa un radical de hidrocarburo recto o ramificado, saturado, que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares.
En el contexto de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Con preferencia, Ar es naftilo o fenilo, cada uno sustituido en forma opcional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente halo o alquiloxi. En el contexto de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de ?/-fenoxipiperidiniIo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo de halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi y Ar-carbonilo. Con preferencia, Het es furanilo, piperidinilo, piridinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo. En el contexto de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo. Con preferencia, halo es bromo, fluoro o cloro y con preferencia, haloalquilo es polihaloalquiloC?-6 que se define como alquilo C?-6 mono- o polihalosustítuido, por ejemplo, metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometílo o trifluorometilo, 1 ,1-difluoro-etilo y similares. En el caso que más de un átomo de halo esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de haloalquilo o polihaloalquiloC1-6, pueden ser iguales o diferentes. En la definición de Het, se pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2/-/-pirrolilo. El Ar o Het mencionado en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) (ver por ejemplo R3) como se mencionó con anterioridad o a continuación aquí puede unirse al resto de la molécula de fórmula (la) o (Ib) a través de cualquier átomo o heteroátomo del anillo según corresponda, si no se especifica de otro modo. De este modo, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Las líneas que parten de los sustituyentes a los sistemas anulares indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos apropiados del anillo. Cuando dos radicales R6 vecinos se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-, esto significa que los dos radicales R6 vecinos forman, junto con el anillo de fenilo al cual están unidos, un naftilo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) son aquellos en los cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables farmacéuticamente pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea las farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición con ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionó con anterioridad o se mencionará a continuación pretenden comprender las formas de sal de adición con ácido no tóxica terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (la) o (Ib). Los últimos pueden obtenerse de manera conveniente mediante el tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico malónico, succínico, maleico, fumárico, málic, tartárico, 2-hidrox¡-1 ,2,3-propanetricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metil-bencensulfónico, ciclohexanesulfámico, 2-hidroxíbenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición con amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal alcalina apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales alcalinas y de metales alcalino-térros, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases inorgánicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, diethanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-A7-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina, la benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanediol, sales de hidrabamina sales, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal pude convertirse por tratamiento con ácido en la forma de ácido libre. El término sal de adición también comprende las formas de hidratos y formas de adición con solvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (la) o (Ib). Algunos ejemplos de dichas formas son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (la) o (Ib) donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado ?/-óxido. Los compuestos de fórmula (la) y (Ib) pueden convertirse en las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno traivalente en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo en general haciendo reaccionar el material inicial de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo-sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidrp-peróxido de t.butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (la) y (Ib) y sus ?/-óxidos o sales de adición pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) y algunos de los compuestos intermediarios invariablemente tienen por lo menos dos centros estereogénicos en su estructura que pueden conducir a por lo menos 4 estructuras estereoquímicamente diferentes. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usó con anterioridad o se usará a continuación aquí define todas las formas estereoquímicas posibles que son pudan poseer los compuestos de fórmula (la) y (Ib), y sus N-óxidos, sales de adición o derivados fisiológicamente funcionales. Salvo que se mencione o se indique de otro modo, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen todos los diasterómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) cíclicos bivalentes saturados pueden tener tanto la configuración cis como trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son conocidos para una persona con experiencia en la técnica. Las formas estereoquímicamente isomérica de los compuestos de fórmula (la) y (Ib) obviamente pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención. Siguiendo convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (en base a la norma de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R* ] o [R*,S*\, donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R* indica centros con la misma quiralidad y [í?*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral con numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estéreo-descriptor podría especificarse como S-[f?*,S*j. Si se usan "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular que tiene el número del anillo más bajo, siempre se encuentra en forma arbitraria en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema anular relativo a la posición del sustituyente con prioridad más alta en el átomo de referencia se denomina "a", si se encuentra del mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "ß", si se encuentra del otro lado del plano medio determinado por el sistema anular. Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir asociada con menos del 50%, con preferencia menos del 20%, con mayor preferencia menos del 10%, aun con mayor preferencia menos del 5%, inclusive con preferencia menos del 2% y por sobre todo con preferencia menos del 1 % del(de los) otro(s) isómero(s). De este modo, cuando un compuesto de fórmula (la) o (Ib) se especifica, por ejemplo, como (aS, ßR), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (aR, ßS). Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) pueden convertirse en las correspondientes formas salinas diasteómeras por reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas salinas diastereómeras posteriormente se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas con álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) incluye cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra en forma estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Las formas tautoméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) pretenden comprender aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) en los que por ejemplo, un grupo enólico se convierte en un grupo ceto (tautomería ceto-enólica). La invención comprende, además, compuestos derivados (usualmente denominados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (aunque no siempre) de potencia más baja en el receptor blanco que los compuestos a los cuales se degradan. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede ser escasamente transportado a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una vida media plasmática indeseablemente corta. Puede encontrarse un tratamiento adicional sobre pro-fármacos en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán en general compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib), sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, y sus formas de ?/-óxido, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. Se incluyen en dichos grupos esterificados los grupos de la fórmula -COORx, donde Rx es un alquilo C?-6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -CONRyRz, donde Ry es H, alquilo C1-6, fenilo o bencilo y R2 es -OH, H, alquilo C-?-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa. Siempre que se use aquí, el término "compuestos de fórmula (la) o (Ib)" pretende incluir, además, sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas de -óxido, sus formas tautoméricas o sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de fórmula (la) o (Ib) que son estereoquímicamente puros. Una primera modalidad interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la-1) o (lb-1) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. Una segunda modalidad interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la-2) o (lb-2) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímícamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. Una tercera modalidad interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la-3) o (lb-3) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. Una cuarta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 o 4; en particular 1 o 2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxíalquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula donde Y es O; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het; q es un número entero igual a 1 o 2; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o R6 es hidrógeno, halo o alquilo; o dos radicales R6 vecinales pueden unirse para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r es un número entero igual a 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar sustituido en forma opcional con halo o hidroxi; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de ?/-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 alquilo o Ar-carbonilo sustituyentes; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo. Una quinta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (ia) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquilo o alquiloxi; con preferencia, R1 es hidrógeno, halo, Ar o Het, en particular, R1 es hidrógeno, halo, fenilo, furanilo o piperidinilo; con mayor preferencia, R1 es halo o Het; con la mayor preferencia, R1 es halo, en particular bromo. Una sexta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual p es igual a 1 ; con preferencia donde p es igual a 1 y R1 es distinto de hidrógeno. Una séptima modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual p es igual a 1 y dicho sustituyente R1 se ubica en la posición 5, 6 o 7 del anillo de quinolina; con preferencia en la posición 6. Una octava modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio o un radical de fórmula ; con preferencia, R2 es hidrógeno, alquiloxí o alquiltio; con mayor preferencia, R2 es alquiloxi o alquiltio; aun con mayor preferencia alquiloxi, en particular alquiloxi C- ; con la mayor preferencia, R2 es metiloxi. Una novena modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R3 es Ar, Het, Ar-alquilo, Het-alquilo o alquilo, cada uno sustituido en forma opcional con 1 o 2 sustituyentes, ese sustituyente con preferencia es un halo, alquilo, haloalquilo o alquiloxi, en particular R3 es alquilo C1-4, naftilo, fenilo sustituido en forma opcional con alquilo o alquiloxi, piridinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, -CH2-(CH2)n-R3a donde R3a es ciciohexilo, fenilo, naftilo o furanilo, R3a sustituido en forma opcional con alquilo, y donde n es 0 o 1 ; con preferencia, R3 es Ar, Het o Aralquilo, cada uno sustituido en forma opcional con 1 o 2 sustituyentes, ese sustituyente con preferencia es un halo, haloalquilo o alquiloxi, siendo con mayor preferencia un halo o alquiloxi, con mayor preferencia es un halo; con preferencia, R3 es Ar o Het, cada uno sustituido en forma opcional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo o alquiloxi; con mayor preferencia, R3 es naftilo, fenilo o Het; aun con mayor preferencia R3 es naftilo, fenilo, piridinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; con la mayor preferencia, R3 es naftilo, en particular 1-naftilo o 2-naftilo, o fenilo. Es otra modalidad preferida es aquella en la cual R3 representa Ar-alquilo sustituido en forma opcional con halo, alquilo, haloalquilo o alquiloxi. Una décima modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo o bencilo; con preferencia hidrogen o alquilo, en particular hidrógeno o alquilo C1-4; con mayor preferencia alquilo C-u 4; con la mayor preferencia metilo. Una decimoprimera modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; con preferencia R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pírrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinílo, piperazinílo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; con mayor preferencia R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; aun con mayor preferencia, R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, amino o mono- o di(alquil)amino. Una decimosegunda modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R6 es hidrógeno, alquilo, alquiloxi, halo o Ar, en particular R6 es hidrógeno, halo, alquiloxi, alquilo o fenilo sustituido en forma opcional con alquiloxi; con preferencia, R6 es hidrógeno, alquilo, alquiloxi o halo; con mayor preferencia, R6 es hidrógeno o halo; el más preferido para R6 es hidrógeno. Una decimotercera modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual r es 1 o 2; con preferencia r es 1. Una decimocuarta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual R7 es hidrógeno o metilo; con preferencia R7 es hidrógeno. Una decimoquinta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual, para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib) solamente, R8 es alquilo, con preferencia metilo, y R9 es oxígeno. Una decimosexta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante en la cual el compuesto es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (la). Una decimoséptima modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante donde se aplican una o más, con preferencia todas, las siguientes definiciones: R1 es hidrógeno, halo, alquilo, Ar o Het; en particular hidrógeno, halo, alquilo C- , fenilo, furanilo o piperidinilo; con preferencia R1 es halo o Het, en particular bromo o furanilo; P = 1; R2 es alquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula con preferencia alquiloxi o alquiltio, en particular alquiloxi C1-4 o alquiltio C- ; R3 es alquilo, Ar, Het, Ar-alquilo o Het-alquilo; en particular alquilo C-?-4, naftilo, fenilo sustituido en forma opcional con alquilo o alquiloxi, piridinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, -CH2-(CH2)n-R3a donde R3a es ciciohexilo, fenilo, naftilo o furanilo, R3a sustituido en forma opcional con alquilo, y donde n es 0 o 1; q = 1 , 2 o 3; en particular 1 o 2; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo o bencilo, en particular hidrógeno o alquilo C- ; O R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de pirrolidinílo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo o mono- o di(alquíl)amino; R6 es hidrógeno, halo, alquiloxi, alquilo o fenilo sustituido en forma opcional con alquiloxi; con preferencia hidrogen o halo; con mayor preferencia hidrógeno; r es igual a 1 o 2; en particular 1 ; R7 es hidrógeno. Una decimooctava modalidad interesante es el uso de un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva y/o gram-negativa. Una decimonovena modalidad interesante es el uso de un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva. Una vigésima modalidad interesante es el uso de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-negativa. Una vigesimoprimera modalidad interesante es el uso de un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas como se mencionó aquí con anterioridad como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en la cual el compuesto de fórmula (la) o (Ib) tiene una IC90 <15 µl/ml contra por lo menos una bacteria, en particular una bacteria gram- positiva, con preferencia un valor de ICgn <10 µl/ml, con mayor preferencia un valor de IC90 <5 µl/ml; donde el valor de IC90 se determina como se describe más adelante.
Con preferencia, en los compuestos de fórmula (la) y (Ib) o cualquier sub-grupo de éstas mencionado aquí con anterioridad como modalidad interesante, el término "alquilo" representa alquilo C-?-6, con mayor preferencia alquilo C1-4. Los compuestos preferidos se seleccionan de los siguientes: una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. En especial los compuestos preferidos son los compuestos 17, 24, 25, 23, 20, 22, 18, 21 , 19, 44, 50, 48, 47, 51 , 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 y 83, en especial los compuestos 163, 164, 70, 107, 103, 53, 159, 75, 74, 173, 158, 72, 82 y 83, (ver los Cuadros a continuación), una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de N-óxido. La presente invención se refiere también a cualquier compuesto individual de los Cuadros 1 a 8 que siguen a continuación. La presente invención se refiere también a un compuesto seleccionado de: Ar Datos físicos sal/puntos de fusión y estereoquímica 3-piridinilo (A) 3-piridinilo (B) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. En especial, la presente invención se refiere también a un compuesto seleccionado de una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. La presente invención se refiere también a un compuesto seleccionado de una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. Con preferencia, el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es un diasteroisómero particular (sustancialmente libre de los otros diasteroisómero(s)). En el caso que el compuesto de fórmula (la) o (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuesto es una mezcla racémica de los enantiómeros (R,S) y (S,R) o una mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S). A partir de aquí, las mezclas racémicas de 2 enantiómeros se indican como diasteroísómero A o B. Que la mezcla racémica se indique como A o B depende de si se aisla primero en el protocolo de síntesis (es decir A) o segundo (es decir B). Con mayor preferencia, el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es un enantiómero particular (sustancialmente libre de los otros enantiómeros). En el caso que el compuesto de fórmula (la) o (Ib) tenga dos centros quirales esto significa que el compuesto es el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S). A partir de aquí, dichos enantiómeros particulares se indican como A1 , A2, B1 o B2. Que el enantiómero se indique como A1 , A2, B1 o B2 depende de si se aisla primero o segundo en el protocolo de síntesis. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en WO 2004/011436, que se incorporan aquí a modo de referencia. En general, los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por aplicación de una sucesión de pasos, cada uno de los cuales resulta conocido para las personas expertas. En particular, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (II) con un compuesto intermediario de fórmula (lll) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (1a): ESQUEMA 1a (ll) (lll) Usando n-BuLi en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base apropiada, tal como por ejemplo diisopropil amina, donde todas las variables se definen como en la Fórmula (la). La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre -20 y -70°C. El mismo procedimiento de reacción puede usarse para sintetizar los intermediarios de fórmula (l-b). Los compuestos de fórmula (la) también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1b: ESQUEMA 1b donde todas las variables son como se las definió aquí con anterioridad. En el esquema 1 b, un intermediario de fórmula (IV) donde q es 0, 1 o 2, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un catalizador apropiado, tal como por ejemplo Rh(cod)2BF4, en forma opcional en presencia de un segundo catalizador (para la reducción), tal como por ejemplo lr(cod)2BF4, en presencia de un ligando apropiado, tal como por ejemplo Xantphos, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y un alcohol, por ejemplo, metanol, en presencia de CO y H2 (a presión) a temperatura elevada. Esta reacción se realiza con preferencia para los intermediarios de fórmula (IV) donde q es 1. Los compuestos de fórmula (la) también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1c: ESQUEMA 1c (V) (la) donde todas las variables son como se las definió aquí con anterioridad. En el esquema 1c, un intermediario de fórmula (V) donde W2 representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, cloro o bromo, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria apropiada HNR4R5. El mismo procedimiento de reacción puede usarse para sintetizar los intermediarios de fórmula (l-b). Los materiales de partida y los compuestos intermediarios de fórmula (II) y (lll) son compuestos que o bien se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el intermediario los compuestos de fórmula (ll-a) a (ll-d) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (2): ESQUEMA 2 (ll-d) donde todas las variables se definen como en la Fórmula (la). El esquema de reacción (2) comprende el paso (a) en el cual una anilina sustituida en forma apropiada se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenpropionilo o cloruro de p-clorobencenpropionilo, en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina y un solvente apropiado que sea inerte para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b) el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POC!3) en presencia de ?/,?/-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguida de ciclación). La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (c-1), un grupo R2 específico, donde R2 es, por ejemplo, un radical alquiloxi C?-6 se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermediario obtenido en el paso (b) con -O-alquilo C?_6 en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo HO-alquilo C?-6. El compuesto intermediario obtenido en el paso (b) también puede convertirse en un compuesto intermediario en el cual R2 es, por ejemplo, un radical alquiltio C-?-6 a través de la reacción con S=C(NH2)2 en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol (paso (c-2)) seguido de reacción con alquil C -6-l en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo K2C03 y un solvente apropiado, tal como por ejemplo 2-propanona. El compuesto intermediario obtenido en el paso (b) también puede convertirse en un compuesto intermediario en el cual R2 es N(R2a)(alquilo) donde R2a es hidrógeno o alquilo, a través de la reacción con una sal apropiada de NH(R2a)(alquilo) en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetonitrilo (paso (c-3)). El compuesto intermediario obtenido en el paso (b) también puede convertirse en un compuesto intermediario en el cual R2 es alquiloxialquiloxi sustituido en forma opcional con alquiloxi, dicho R2 está representado por R2 , a través de la reacción con alquiloxialquilOH sustituido en forma opcional con alquiloxi en presencia de NaH y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (paso (c-4)). Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Fórmula (ll-e) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (3), donde en un primer paso (a) una indol-2,3-diona sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído sustituido en presencia de una base apropiada tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), luego de la cual el compuesto con estructura de ácido carboxílico en un paso siguiente (b) se descarboxila a temperatura elevada en presencia de un solvente apropiado que sea inerte para la reacción tal como difeniléter.
ESQUEMA 3 (ll-e) Es evidente que en las reacciones que anteceden y las que siguen, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse en forma adicional de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tal como extracción, cristalización y cromatografía. Resulta además evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla por aplicación de técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diasteroisómeros individuales o enantiómeros individuales también pueden obtenerse por Cromatografía Fluida Supercrítica (SFC). Los compuestos intermediarios de fórmula (lll) son compuestos que o bien se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermediarios de fórmula (lll) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (4): ESQUEMA 4 (lll) El esquema de reacción (4) comprende el paso (a) en el cual R3, por ejemplo un Ar sustituido en forma apropiada, en particular un fenilo o naftilo sustituidos en forma apropiada, se hace reaccionar por reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 5-clorovalerilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis apropiado, tal como por ejemplo AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4 o ZnCI2 y un solvente apropiado que sea inerte para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b) un grupo amino (-NR4R5) se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermediario obtenido en el paso (a) con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base apropiada, tal como por ejemplo K2C03.
Los compuestos intermediarios de fórmula (lll) también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (5): ESQUEMA 5 (lll) El esquema de reacción (5) comprende el paso (a) en el cual R3-C(=0)-H, por ejemplo un Ar-carboxaldehído sustituido en forma apropiada, más particularmente un fenil- o naftil-carboxaldehído sustituido en forma apropiada, se hace reaccionar con un compuesto intermediario apropiado de fórmula (IV) tal como por ejemplo 1-bromo-4-clorobutano, en presencia de reactivo de Grignard y un solvente apropiado, tal como por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura baja, por ejemplo 5°C. En un paso siguiente (b) se realiza una oxidación en presencia de reactivo de Jones en un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona. En un paso siguiente (c), un grupo amino (-NR4R5) se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermediario obtenido en el paso (b) con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base apropiada, tal como por ejemplo K2CO3. Los compuestos intermediarios de fórmula (lll) también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (6): ESQUEMA 6 (lll) El esquema de reacción (6) comprende el paso (a) en el cual por ejemplo un ácido apropiado se hace reaccionar con NH(CH3)(OCH3) en presencia de 1 ,1'-carbonildiimidazol y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH2CI2. En un paso siguiente (b), el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard apropiado por ejemplo, bromuro de 4-clorobutilmagnesío en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En un paso siguiente (c), un grupo amino (-NR4R5) se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermediario obtenido en el paso (b) con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base apropiada, tal como por ejemplo K2C03. Los intermediarios de fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 7: ESQUEMA 7 El esquema de reacción 7 comprende el paso de hacer reaccionar una quinolina sustituida en forma apropiada donde Wi representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo, con una desoxibenzoína sustituida en forma apropiada en presencia de un catalizador apropiado, tal como por ejemplo diacetato de paladio, un ligando apropiado, tal como por ejemplo X-PHOS, una base apropiada, tal como por ejemplo carbonato de cesio, un solvente apropiado, tal como por ejemplo xileno, bajo corriente de N2. En un paso siguiente (b), el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard apropiado (por ejemplo, CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, tal como por ejemplo bromuro de alilmagnesio, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Los intermediarios de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 8: (IV) (ll) En el esquema de reacción 8, un intermediario de fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (VI), para su síntesis se hace referencia a los esquemas 4, 5 y 6, en presencia de n-BuLi en un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base apropiada, tal como por ejemplo diisopropil amina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre -20 y -70°C. La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (V) (V) donde W2 representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo o cloro, y R1, R2, R3, R6, R7, q, p y r son como se los definió para los compuestos de fórmula (la). De un modo alternativo, la presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) donde W2 representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo o cloro, y R1, R3, R6, R7, R8, R9, q, p y r son como se los definió para los compuestos de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) también puede convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica, que comprenden aquellas que se describen aquí a continuación. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (la) o (Ib) donde R1 es halo, en particular bromo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (la) o (Ib) donde R1 es hidrógeno, a través de la reacción con HCOONH4 en presencia de un catalizador apropiado tal como por ejemplo paladio sobre carbón activado, y en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) donde R o R6 representa halo, en particular bromo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (la) o (Ib) donde R1 o R6 representa Ar o Het, a través de la reacción con Ar-B(OH)2 respectivamente Het-B(OH)2 en presencia de Pd(PPh3) o Pd(PPh3)4CI2, una base apropiada, tal como por ejemplo K2C03 o Na2C03, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol, por ejemplo, metanol. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) donde R1 representa halo, en particular bromo, también puede convertirse en un compuesto de fórmula (la) o (Ib) donde R1 representa Het, a través de la reacción con en presencia de Pd(PPh3) , una base apropiada, tal como por ejemplo K2C03, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol, por ejemplo, metanol. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) donde R1 es halo, en particular bromo, también puede convertirse en un intermediario en el cual R1 es formilo a través de la reacción con ?/,?/-dimetilformamida en presencia de n-BuLi y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos intermediarios pueden convertirse luego en un compuesto de fórmula (la) o (Ib) donde R1 es -CH2-OH a través de la reacción con un agente reductor apropiado, tal como por ejemplo NaBH4 y en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) donde R4 es bencilo pueden convertirse en un compuesto de fórmula (la) o (Ib) en el cual R4 es hidrógeno, a través de la reacción con cloroformiato de 1-cloroetilo en un solvente apropiado, tal como por ejemplo 1 ,2-dicloroetano. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos gram-positivos o gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad contra patógenos gram-positivos y gram-negativos se consideran generalmente como poseedores de un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran activos contra los patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos. En particular, los presentes compuestos son activos contra por lo menos una bacteria gram-positiva, con preferencia contra varias bacterias gram-positivas, con mayor preferencia contra una o más bacterias gram-positivas y/o una o más bacterias gram-negativas. Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática. Algunos ejemplos de bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas, incluyen Estafilococos, por ejemplo S. aureus; Enterococos, por ejemplo E. faecalis-, Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilli, por ejemplo Bacillus subtilis-, Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalls; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar, por ejemplo de un ámbito hospitalario, una vez establecidos. Algunos ejemplos de. tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), estafilococos de coagulasa negativa resistentes a la meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium de resistencia múltiple. Los compuestos de la presente invención también muestran actividad contra cepas bacterianas resistentes. Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y/o Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistente, tal como por ejemplo resistente a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA), en especial contra Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistente. Los presentes compuestos tienen en especial buena actividad contra SPN 6305 (Streptococcus pneumoniae (ATCC6305)) y/o STA 29213 (Staphylococcus aureus (ATCC29213)). En particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento apropiado de la F1 F0 ATP sintasa. Sin pretender ligarse a ninguna teoría, se enseña que la actividad de los presentes compuestos radica en la inhibición de la F1 F0 ATP sintasa, en particular la inhibición del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, más particularmente la inhibición de la sub-unidad c del complejo FO de la F1F0 ATP sintasa, conduciendo a la destrucción de las bacterias por disminución de los niveles celulares de ATP de las bacterias. Siempre que se haya usado con anterioridad o se use a continuación aquí, la afirmación de que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana, se entiende que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas. Siempre que se haya usado con anterioridad o se use a continuación aquí, la afirmación de que la infección bacteriana es una distinta a una infección por Micobacterias, se entiende que la infección bacteriana es distinta de una infección con una o más cepas de Micobacterias. La dosificación exacta y la frecuencia de administración de los presentes compuestos depende del compuesto particular de fórmula (la) o (Ib) usado, la afección particular sometida a tratamiento, la severidad de la afección sometida a tratamiento, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el horario de administración y la condición física general del paciente en particular, el modo de administración, como también otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como resulta conocido para los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. El compuesto de la presente invención puede administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable en forma opcional en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos y composiciones que comprenden los compuestos pueden administrase por vías tales como la vía tópica, local o sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método de introducir el compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración ¡ntratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. La dosificación específica de compuesto antibacterial que se administrará, como también la duración del tratamiento, puede ajustarse según la necesidad. Las infecciones bacterianas que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones del seno craneano, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, las encías y la mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones de la piel y estructura ósea, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis anti-bacterial de cirugías, y profilaxis antibacterial en pacientes inmuno-suprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes con transplante de órganos.
Dado que los compuestos de fórmula (la) o (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes anti-bacteriales para combatir en forma efectiva las infecciones bacterianas. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes anti-bacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes antibacteriales adicionales sean distintos de los agentes anti-micobacteriales. La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes anti-bacteriales adicionales sean distintos de los agentes anti-micobacterianos, para usar como medicamento. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como componente activo, una cantidad efectiva terapéuticamente de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes anti-bacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes anti-bacteriales adicionales sean distintos de los agentes antimicobacterianos, también se incluye en la presente invención. La presente invención se refiere también al uso de una combinación o composición farmacéutica como se definió con anterioridad para el tratamiento de una infección bacteriana. La presente composición farmacéutica puede adoptar diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas para administrar los medicamentos en forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de los compuestos particulares, en forma opcional en forma de sal de adición, como componente activo, se combina en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientes en forma de dosificación unitaria apropiadas, en particular, para administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico usual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de los polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de administración unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en una gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para contribuir a la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso se emplearán vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen, además, preparaciones de forma sólida destinadas a convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones de forma líquida. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, con preferencia, desde 0.05 hasta 99% en peso, con mayor preferencia desde 0.1 hasta 70% en peso de los componentes activos, y, desde 1 hasta 99.95% en peso, con mayor preferencia desde 30 hasta 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde todos los porcentajes se basan en la composición total. La relación peso a peso entre (a) el compuesto de fórmula (la) o (Ib) y (b) el(los) otro(s) agente(s) antí-bacterial(es) cuando se administra como combinación puede determinarla una persona con experiencia en la técnica. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (la) o (Ib) y el(los) otro(s) agente(s) antibacteriales) usados, la afección particular sometida a tratamiento, la severidad de la afección sometida a tratamiento, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el horario de administración y la condición física general del paciente particular, el modo de administración como también otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como resulta conocido para aquellas personas expertas en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) y el uno o más agentes anti-bacteriales adicionales pueden combinarse en una preparación única o pueden formularse en preparaciones separadas de modo que puedan administrarse en forma simultánea, separada o consecutiva. De este modo, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes anti-bacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes anti-bacteriales adicionales sean distintos de los agentes anti-micobacteriales, como preparación combinada, para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de una infección bacteriana. La composición farmacéutica puede contener en forma adicional varios componentes adicionales conocidos en la técnica, por ejemplo un lubricante, un agente estabilizante, un agente regulador del pH, un agente emulsionante, un agente regulador de la viscosidad, un tensioactivo, un preservador, un saborizante o un colorante. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y sus múltiples segregados. La dosificación diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, y la enfermedad bacteriana indicada. Los agentes anti-bacteriales adicionales que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (I) son agentes anti-bacteriales conocidos en la técnica. Los agentes anti-bacteriales adicionales comprenden antibióticos del grupo de las ß-lactamas, tales como penicilinas naturales, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacepemas, ácidos clavulánicos, penemas, carbapenemas, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos; nucleósidos tales como ?/-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos anulares de 12 miembros, macrólidos anulares de 14 miembros, macrólidos anulares de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimíxinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de anillo voluminoso que contienen enlaces lactona, actinomicinas, amfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidins, micamicina, neocarzinoestatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloramfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas. Los antibióticos específicos que pueden combinarse con los presentes los compuestos de fórmula (la) o (Ib) son, por ejemplo, bencilpenicilina (potásica, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potásica), feneticilina potásica, propicilina, carbenícilina (disódica, fenil sódica, indanil sódica), sulbenicílina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicílina, mezlocilina, piperacilina de sodio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sódica, clorhidrato de talampicilina, clorhidrato de bacampicilina, pivmecilinaam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetril sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizína, cefoperazona sódica, cefamandol, clorhidrato de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, clorhidrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, clorhidrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicína, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomícina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clorhidato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetansulfonato de sodio, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinoestatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, amfotericina B, nístatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, palmitato de clindamicina clorhidato, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloramfenicol, palmitato de cloramfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Parte Experimental De algunos compuestos, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del(de los) átomo(s) de carbono estereogénico(s) presente(s). En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero se designa "A" y la segunda "B", sin mayor referencia a la configuraición estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas en forma unívoca por una persona con experiencia en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso que "A" y "B" sean mezclas estereoisoméricas, éstas pueden separarse en forma adicional por lo cual las respectivas primeras fracciones aisladas se designan "A1" respectivamente "B1" y la segunda "A2" respectivamente "B2", sin mayor referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A1", "A2" y "B1", "B2" pueden ser caracterizadas en forma unívoca por una persona con experiencia en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. De aquí en adelante, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DIPE" se define como diisopropil éter, "DME" se define como 1 ,2-dimetoxietano, "DMF" se define como ?/,?/-dimetilformamida, "CDI" se define como 1 ,1'-carbonilbis-7H-imidazol.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1A Preparación del intermedio 1 A una solución agitada de reactivo de Grignard a 5°C, preparada a partir de residuos de Mg (0.14 mol) y 1-bromo-4-cIorobutano (0.14 mol) en dietiléter (150 ml), se agregó gota a gota una solución de 2-naftilcarboxaldehído (0.0935 mol) en THF (150 ml). Antes de agitar la mezcla durante 4 horas a 5°C se agregó una solución de cloruro de amonio (10% acuoso) lentamente. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc: 90/10; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 8.2 g del intermediario 1 (35%).
Preparación del intermedio 2 Se agregó Reactivo de Jones (0.024 mol), preparado por disolución de 40 g de Cr03 en 80 ml de agua y 20 ml de ácido sulfúrico concentrado, gota a gota a una solución enfriada del intermediario 1 (0.061 mol) en acetona (120 ml). Luego de la incorporación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con dietiléter. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 3.8 g del intermediario 2 (96%). c) Preparación del intermediario 3a Una mezcla del intermediario 2 (0.0308 mol), clorhidrato de dimetilamina (0.123 mol) y carbonato de potasio (0.154 mol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó a reflujo hasta la mañana siguiente luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se extrajo con HCl 1 N, se alcalinizó con NaOH 3N y se extrajo con dietiléter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 4.2 g del intermediario 3a (53%). d) Preparación del intermediario 3b El intermediario 3b se preparó 3 pasos de acuerdo con el mismo protocolo que el intermediario 3a, pero comenzando con 1-bromo-5-cloropentano y 2-naftiIcarboxaldehído. e) Preparación del intermediario 3c Una mezcla del intermediario 2b (0.0153 mol) (ver Ejemplo A1B), ?/-metil-bencilamina (0.0168 mol) y carbonato de potasio (0.0229 mol) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a reflujo durante 72 horas luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se extrajo con HCl 1N. La fase acuosa resultante se alcalinizó con NaOH 3N y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. Rendimiento: 2.9 g del intermediario 3c (68%). f) Preparación del intermediario 3d El intermediario 3d se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el intermediario 3c. Rendimiento: 4.73 g (55%). g) Preparación del intermediario 3e El intermediario 3e se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el intermediario 3c. Rendimiento: 1.2 g del intermediario 3e (96%).
EJEMPLO A1B Preparación del intermediario 2a Una solución de naftaleno (0.156 mol) en CH2CI2 (100 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de cloruro de 5-clorovalerilo (0.156 mol) y cloruro de aluminio (0.172 mol) en CH2CI2 (100 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en hielo/agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se lavó con K2CO3 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/Ciclohexano: 40/60; 20-45µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 20 g del intermediario 2a (52%). El intermediario 2b se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, pero comenzando con benceno.
El intermediario 2a y 2b pueden convertirse en un derivado amino (N(CH3)2) de acuerdo con el protocolo descrito en A1c.
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 4 Una solución de 2-metoxinaftaleno (0.19 mol) en CH2CI2 (100 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de cloruro de 5-clorovalerilo (0.19 mol) y cloruro de aluminio (0.208 mol) en CH2CI2 (200 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C luego se vertió en hielo/agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se lavó con K2C03 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se tomó en diisopropiléter, se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 27.9 g del intermediario 4 (59%). b) Preparación del intermediario 5 El intermediario 5 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el intermediario 3a, pero comenzando con el intermediario 4.
EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 6 A una solución de ácido bencen propanoico (20 g, 0.13 mol) en CH2CI2 (200 ml), CDl (32.4 g, 0.26 mol, 2 equiv) se agregó a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. Se agregó ?/.O-dimetil-hidroxilamina (clorhidrato) (19.6 g, 0.26 mol, 2 equiv) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa de HCl (1 N). Se extrajo la mezcla con CH2CI2. La fase orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2; Si02 15-40µm). Rendimiento: 26 g del intermediario 6. b) Preparación del intermediario 7 El intermediario 6 se agregó a 0°C a una mezcla de bromuro de 4-clorobutil magnesio (1.5 equiv.) en THF (35 ml). La mezcla se reflujo luego durante 5 horas, y se desactivó con NH4CI. Se extrajo la mezcla con EtOAc.
La fase orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 20.5 g del intermediario 7 (rendimiento cuantitativo). c) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 7 (20.5 g, 0.09 mol), ?/-metilbencil amina (11.7 ml, 0.09 mol, 1 equiv.), K2C03 (13.8 g, 0.1 mol, 1.1 equiv) en acetonitrilo (200 ml) se reflujo hasta la mañana siguiente. La mezcla luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregaron agua y Et20. Se extrajo la mezcla con Et2?. La fase orgánica separada se lavó con una solución acuosa de HCl (1 N) y luego con una solución acuosa de NaOH (3N). La fase orgánica se secó y se evaporó el solvente. Rendimiento: 7.86 g del intermediario 8 (29 %). d) Preparación del intermediario 9 El intermediario 9 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento que el intermediario 8. Rendimiento: 10%.
EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 10 Se agregó cloruro de bencenpropanoílo (0.488 mol) gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 4-bromobencenamina (0.407 mol) en Et3N (70 ml) y CH2CI2 (700 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La mezcla se vertió en agua y NH4OH concentrado, y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de dietiléter. El residuo (119.67 g) se absorbió en CH2CI2 y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 107.67 g del intermediario 10. b) Preparación del intermediario 11 La reacción se llevo a cabo dos veces. Se agregó POCI3 (1.225 mol) gota a gota a 10°C a DMF (0.525 mol). Luego el intermediario 10 (0.175 mol) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 80°C, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 77.62 g del intermediario 11 (67%). c) Preparación del intermediario 12 H Una mezcla del intermediario 11 (0.045 mol) y tiourea (0.05 mol) en etanol (150 ml) se agitó y se reflujo durante 8 horas y luego se llevó hasta alcanzar la temperatura ambiente. Una solución de KOH (0.068 mol) en agua (15 ml) se agregó. La mezcla se agitó y se reflujo durante 1 hora y se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con H20 y se secó. Rendimiento: 11 g del intermediario 12 (74%). d) Preparación del intermediario 13 Se agregó CH3I (0.037 mol) lentamente a temperatura ambiente a una mezcla del intermediario 12 (0.033 mol) y K2C03 (0.037 mol) en 2-propanona (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. Rendimiento: 11.2 g. Parte de esta fracción (2 g) se cristalizó a partir de dietíléter. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 1.45 g del intermediario 13 (70%).
EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 14 Se agregó cloruro de bencenpropanoílo (0.67 mol) gota a gota a 5°C a una mezcla de 3-bromobencenamina (0.58 mol) y Et3N (0.72 mol) en CH2CI2 (1000 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua helada y NH OH. La fase orgánica se lavó con HCl N, luego con K2CO3 10%, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente hasta sequedad. Rendimiento: 190 g del intermediario 14. b) Preparación del intermediario 15 y 16 intermediario 15 intermediario 16 Se agregó POCI3 (2.3 mol) gota a gota a 5°C a DMF (0.98 mol). La mezcla se llevó hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó el intermediario 14 (0.33 mol). La mezcla se agitó a 85°C durante 6 horas, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua helada. Se agregó CH2CI2. Ambas fases se agitaron durante 2 horas. Se extrajo la mezcla con CH2CI2. La fase orgánica se lavó, con K2CO3 10%, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (84 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ciclohexano 30/70; 20-45µm). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. Rendimiento: 34.1 g del intermediario 15 (31%) y 9 g del intermediario 16 (8%). c-1) Preparación del intermediario 17 Una mezcla del intermediario 15 (0.1 mol) y NaOCH3 (0.53 mol) en metanol (340 ml) se agitó y se reflujo durante 20 horas, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con CH CI2. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 79% del intermediario 17. (pf. 100°C) c-2) Preparación del intermediario 18 El intermediario 18 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el intermediario 17, pero comenzando con el intermediario 16. Rendimiento: 96% del intermediario 18. (pf. 96°C) c-3) Preparación del intermediario 19 Una mezcla del intermediario 11 (0.233 mol) en CH3ONa (30%) en metanol (222.32 ml) y metanol (776 ml) se agitó y se reflujo hasta la mañana siguiente, luego se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ciclohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 25 g del intermediario 19 (33%) (punto de fusión: 84°C). c-4) Preparación del intermediario 20 El intermediario 20 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que el intermediario 19. Rendimiento: 90%.
EJEMPLO A6 Preparación del intermediario 21 Intermediario 21 (dia B) Se agregó n-BuLi (1.6M en hexano, 4.4 ml, 0.00283 mol) gota a gota a -70°C bajo corriente de nitrógeno a una solución de compuesto final 18 (0.00283 mol) en THF (17 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos a -70°C y luego se agregó ?/,?/-dimetil-formamida (0.014 mol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -70°C y luego se agregó agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua luego salmuera y se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. Rendimiento: 0.82 g del intermediario 21 (54%).
EJEMPLO A7 a) Preparación del intermediario 22 Intermediario 22 (mezcla dia A y dia B) Se agregó n-BuLi (38 ml, 0.03 mol, 2 equiv) gota a gota a -20°C a una solución de diisopropilamina (8.6 ml, 0.03 mol, 2 equiv) en THF (30 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, y luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (10 g, 0.015 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h, y luego se agregó una solución del intermediario 2b (7.8 g, 0.019 mol, 1.3 equiv) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: Ciciohexano/ EtOAc: 95/5; 20-45 µm) para dar lugar a la aparición del intermediario 22 (15.2 g, 95%) (mezcla de dia A y dia B).
EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 23 Una mezcla del intermediario 2 (0.00405 mol), /V-(ter-butoxicarbonil)piperaz¡na (0.0081 mol) y carbonato de potasio (0.012 mol) en acetonitrilo (12 ml) se agitó a reflujo durante 2 días y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 5:1 hasta 1 :1 ; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.76 g del intermediario 23 (47%). b) Preparación del intermediario 24 Una solución del intermediario 23 (0.00191 mol) y ácido trifluoroacético (0.019 mol) en CH2CI2 (6 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente luego se vertió en agua. Se agregó hidróxido de sodio (perlas) hasta obtener un pH alcalino y se extrajo la mezcla con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.50 g del intermediario 24 (88%).
EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario 25 Intermediario 25 Una mezcla de deoxibenzoína (1 mmol), 3-bromoquinolina (1 mmol), XPHOS (0.08 mmol), díacetato de paladio (0.04 mmol), carbonato de cesio (2 mmol) en xileno (4 ml) se enjuagó con N2 y se calentó a 145°C durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregaron 2 ml de H20 y 10 ml de CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por HPLC sobre RP con regulador de pH NH4HCO3. Rendimiento: 87 mg (27%) del intermediario 25. b) Preparación del intermediario 26 Intermediario 26 El intermediario 25 (0.269 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y una solución de bromuro de alilmagnesio (1 M en Et2?, 1 mmol) se agregó a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó 3 ml de solución saturada de NH Cl y se continuó con la agitación durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con CH2CI2, se separaron las fases sobre extrelute y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase reversa con regulador de pH de NH4HCO3. Rendimiento: 25 mg (25%) del intermediario 26.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación de los compuestos 1 y 2 Compuesto 1 (dia A) Compuesto 2 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0035 mol) gota a gota a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletiI)-2-propanamina (0.0035 mol) en THF (7 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 13 (0.003 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 5-(dimetilamino)-1-fenil-1 -pentanona (preparada de acuerdo con A1Ac), (0.0035 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. Se agregó H2O. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 2% del compuesto 1 (diasteroisómero A). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.174 g del compuesto 2 (11%) (diasteroisómero B).
Preparación de los compuestos 3 y 4 Compuesto 3 (dia A) Compuesto 4 (dia B) Estos compuestos (compuesto 3, diasteroisómero A y compuesto 4, diasteroisómero B) se prepararon de acuerdo con B1 , comenzando con el intermediario 3a y el intermediario 13.
EJEMPLO B2a Preparación de los compuestos 5 y 6 Compuesto 5 (dia A) Compuesto 6 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0073 mol) gota a gota a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0073 mol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0061 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 5 (0.0073 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, luego se vertió sobre hielo a -20°C y se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (4.6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4?H 96/4/0.3; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento del residuo 1 : 0.95 g del compuesto 5 (25%) (díasteroisómero A); (punto de fusión: 96°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.44 g del compuesto 6 (12%). (diasteroisómero B; punto de fusión: 164°C).
Preparación de los compuestos 7 y 8 Compuesto 7 (dia A) Compuesto 8 (dia B) Estos compuestos (compuesto 7, diasteroisómero A y compuesto 8, diasteroisómero B) se prepararon de acuerdo con el mismo protocolo, pero comenzando con 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetíl)quinolina y 1-(6-bromo-naftalen-2-il)-5-dimetilamino-pentan-1-ona (preparada de acuerdo con A1Ac).
EJEMPLO B2b Preparación de los compuestos 9 y 10 Compuesto 9 (dia A) Compuesto 10 (dia B) Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0031 mol) en THF (10 ml) gota a gota a -70°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina, litio (0.0035 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de (0.0041 mol), (preparada de acuerdo con A1Ac) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vertió en -30°C y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.084 g del compuesto 9 (9%); (diasteroisómero A; punto de fusión: 98°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.126 g del compuesto 10 (14%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 110°C). 5 EJEMPLO B2c Preparación de los compuestos 11 y 12 Compuesto 11 (dia A) ? c Compuesto 12 (dia B) Se agregó p-BuLi 1.6M en hexano (0.0041 mol) gota a gota a - 20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0041 mol) en THF (8 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0034 mol) 20 en THF (12 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 1-(3,5-difluoro-fenil)-5-dimetilamino-pentan-1-ona (0.0041 mol) (preparada de acuerdo con A1Ac) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 4 horas. Se agregó H2O. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.17 g del compuesto 11 (9%); (diasteroisómero A; punto de fusión: 157°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.21 g del compuesto 12 (11%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 175°C).
EJEMPLO B2d Preparación de los compuestos 13 y 14 Compuesto 13 (dia A) Compuesto 14 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0041 mol) gota a gota a - 20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0041 mol) en THF (8 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0034 mol) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 1-(2,5-difluorofenil)-5-dimetilamino-pentan-1-ona (0.0041 mol), (preparada de acuerdo con A1Ac) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 4 horas. H20 se agregó. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.13 g del compuesto 13 (7%); (diasteroisómero A; punto de fusión: 166°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DI PE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.15 g del compuesto 14 (8%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 157°C).
EJEMPLO B2e Preparación de los compuestos 15 y 16 Compuesto 15 (dia A) Compuesto 16 (dia B) Se agregó A7-BuL¡ 1.6M en hexano (0.0072 mol) gota a gota a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0072 mol) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0066 mol) en THF (21 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 5-dimetilamino-1-piridin-3-il-pentan-1-ona, (preparada de acuerdo con A1Ac) (0.0092 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. H20 se agregó a -30°C. Se extrajo la mezcla con dietiléter. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. La fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.065 g del compuesto 15 (3%); (diasteroisómero A; punto de fusión: 150°C).
La fracción 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó.
Rendimiento: 0.062 g del compuesto 16 (3%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 98°C).
EJEMPLO B2f Preparación de los compuestos 17 y 18 Compuesto 17 (dia A) Compuesto 18 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0073 mol) a -20°C a una mezcla de ?/-(1-metíl-etil)-2-propanamina (0.0073 mol) en THF (10 ml) bajo flujo de N . La mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió hasta - 70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.006 mol) en THF (10 ml) lentamente. La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución del intermediario 3a (0.0091 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. H20 se agregó. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (4.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 90/10/0.5; 15-40µm). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. La fracción 1 se cristalizó a partir de ¡PrOH/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.214 g del compuesto 17 (diasteroisómero A; punto de fusión: 170°C). La fracción 2 se cristalizó a partir de ¡PrOH/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.039 g del compuesto 18 (diasteroisómero B; punto de fusión: 145°C).
EJEMPLO B2q Preparación del compuesto 19 Compuesto 19 (dia A) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.002 mol) a -20°C a una solución de ?/-(1-metil-etil)-2-propanamina (0.002 mol) en THF (6 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.002 mol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 5-dimetilamino-1-naftalen-1-il-pentan-1-ona (0.0024 mol) (preparada de acuerdo con el procedimiento de A1Ac) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó H 0. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100; 15-40 µm). Se recolectó la primera fracción deseada y se evaporó el solvente. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre ge! de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.029 g del compuesto 19 (diasteroisómero A).
EJEMPLO B2h Preparación de los compuestos 20 y 21 Compuesto 20 (dia A) Compuesto 21 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0547 mol) gota a gota a -78°C bajo corriente de N2 a una mezcla de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0547 mol) en THF (70 ml). La mezcla se llevó hasta 0°C y luego se enfrió nuevamente hasta -78°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0365 mol) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 5-dimetilamino-1-fenil-pentan-1-ona (0.043 mol) (preparada de acuerdo con A1Ac), en THF (70 ml). La mezcla se llevó hasta -30°C mientras se continuaba agitando, luego se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (22.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1). Se recolectaron dos fracciones puras y se evaporaron sus solventes. La fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.56 g del compuesto 20 (5%) (diasteroisómero A). La fracción 2 se cristalizó a partir de dietiléter. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 1.2 g del compuesto 21 (9.7%) (diasteroisómero B).
EJEMPLO B2i Preparación de los compuestos 22, 23, 24 y 25 Compuesto 22 (Bl) Compuesto 23 (B2) Compuesto 24 (Al) Compuesto 25 (A2) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0117 mol) gota a gota a - 20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0117 mol) en THF (100 ml) bajo corriente de N . La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0097 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 3a (0.0117 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, luego se llevó a -20°C, se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (6.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH30H/NH40H 96/4/0.4; 15- 40 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. La fracción 1 se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOH/Trietilamina 97/3/0.1 ; 20 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.13 g del compuesto 24 (11%); (punto de fusión: 101°C) y 0.13 g del compuesto 25 (11%). (punto de fusión: 96°C).
La fracción 2 se purificó en forma adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOH/Trietilamina 99/1/0.1 ; 20µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.156 g del compuesto 22 (7%); (punto de fusión: 166°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.15 g del compuesto 23 (7%). (punto de fusión: 169°C).
EJEMPLO B2i Preparación de los compuestos 60 y 61 Compuesto 60 (dia A) Compuesto 61 (dia B) Se agregó n-BuLi (0.0103 mol) gota a gota a -20°C a una solución de diisopropilamina (0.0103 mol) en THF (20 ml) bajo corriente de N2.
La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.00859 mol) en THF (28 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y luego se agregó una solución del intermediario 3c (0.0103 mol) en THF (29 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc: 65/35; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.55 g del compuesto 60 (11 %) (fracción 1 , dia A) y 0.71 g del compuesto 61 (14%) (fracción 2, dia B).
EJEMPLO B2k Preparación de los compuestos 62, 63, 64, 65 y 66 Compuesto 62 (mezcla de dia A y dia B) Compuesto 63 (Al) Compuesto 64 (A2) Compuesto 65 (Bl) Compuesto 66 (B2) Una solución del intermediario 20 (0.00661 mol) en THF (20 ml) se agregó a una solución de diisopropilamida de litio (disponible en el mercado, 2M en THF/heptano, 0.00793 mol) en THF (27 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. Se agregó una solución del intermediario 3a (0.00661 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH: 50/1 ; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: Compuesto 62 (una mezcla de dia A y dia B) (30%).
A fracción del compuesto anterior 62 se purificó por cromatografía en columna quiral sobre gel de sílice (Cromatografía Fluida SuperCrítica, chiralpack AD, eluyente: C02/MeOH: 80/20). Se recolectaron cuatro fracciones y se evaporó el solvente para obtener compuesto 63 (A1 , 5%), compuesto 64 (A2, 4%), compuesto 65 (B1 , 5%) y compuesto 66 (B2, 5%).
EJEMPLO B2I Preparación de los compuestos 106 y 107 Compuesto 106 (dia A) Compuesto 107 (dia B) Una solución del intermediario 19 (0.00169 mol) en THF (5 ml) se agregó a una solución de diisopropilamida de litio (disponible en el mercado, 2M en THF/heptano, 0.00202 mol) en THF (7 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. Se agregó una solución del intermediario 24 (0.00169 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1 ; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.055 g de una mezcla de dia A y dia B (5 %). Esta mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Sunfire C18- 5µm, MeOH / NH4HCO3 ac. 0.5%: 80 / 20. Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.008 g del compuesto 106 (1 %) (fracción 1 , dia A) y 0.01 g del compuesto 107 (1 %) (fracción 2, dia B).
EJEMPLO B3a Preparación de los compuestos 26 y 27 Compuesto 26 (dia A) Compuesto 27 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0073 mol) gota a gota a - 20°C a una solución de ?/-(1-metileti!)-2-propanamina (0.0073 mol) en THF (15 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 17 (0.0061 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 5 (0.0073 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. Se agregó H20. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3.6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4; 15-40µm. Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.33 g del compuesto 26 (diasteroisómero A; punto de fusión: 164°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DI PE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 1.35 g del compuesto 27 (36%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 180°C).
EJEMPLO B3b Preparación de los compuestos 28 y 29 Compuesto 28 (dia A) Compuesto 29 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0036 mol) gota a gota a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0036 mol) en THF (7 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 17 (0.003 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 3a (0.0036 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 4 horas. Se agregó H20. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20, luego con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH30H/NH40H 94/6/0.3; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó a 65°C al vacío. Rendimiento: 0.091 g del compuesto 28 (5%); (diasteroisómero A; punto de fusión: 170°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.11 g del compuesto 29 (6%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 173°C).
EJEMPLO B4a Preparación de los compuestos 30 y 31 Compuesto 30 (dia A) Compuesto 31 (dia B) Se agregó /7-BuLi 1.6M en hexano (0.0073 mol) gota a gota a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0073 mol) en THF (15 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 18 (0.0061 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario. 5 (0.0073 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. Se agregó H2O. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3.9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3?H/NH4OH 96/4/0.4; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. El residuo 1 se cristalizó a partir de DI PE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.52 g del compuesto 30 (14%); (diasteroisómero A; punto de fusión: 160°C). El residuo 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.24 g del compuesto 31 (7%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 174°C).
EJEMPLO B4b Preparación de los compuestos 32 y 33 Compuesto 32 (dia A) Compuesto 33 (dia B) Se agregó p-BuLi 1.6M en hexano (0.0036 mol) gota a gota a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0036 mol) en THF (7 ml) bajo corriente de N . La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 18 (0.003 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 3a (0.0036 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 4 horas. Se agregó H20. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20, luego con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.18 g del compuesto 32 (10%) (diasteroisómero A). La fracción 2 se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó a 65°C al vacío. Rendimiento: 0.2 g del compuesto 33 (11%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 198°C).
EJEMPLO B5a Preparación del compuesto 34 Compuesto 34 (dia B) Una mezcla del compuesto 6 (0.0002 mol), HC02"NH + (0.0012 mol) y Pd/C (0.15 g) en metanol (3 ml) se agitó y se reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró y se lavó con CH2CI2. El filtrado se lavó con H20, luego con NaCI saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Esta fracción se secó a 60°C al vacío. Rendimiento: 0.054 g del compuesto 34 (42%o). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 179°C).
Preparación del compuesto 35 Compuesto 35 (dia A) El compuesto 35 (diasteroisómero A) se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, pero comenzando con el compuesto 5.
EJEMPLO B5b Preparación del compuesto 36 Compuesto 36 (dia A) Una mezcla del compuesto 17 (0.0001 mol), HC02"NH4+ (0.0008 mol) y Pd/C (0.1g) en metanol (3 ml) se agitó y se reflujo durante 1 hora, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró sobre celite. Se lavó el Celite con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con H20, luego con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.11 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 hasta 90/10/1 ; 3.5µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.037 g del compuesto 36 (43%) (diasteroisómero A; punto de fusión: 105°C).
EJEMPLO B5c Preparación del compuesto 37 Compuesto 37 (dia B) Una mezcla del compuesto 33 (0.0001 mol), HC02"NH4+ (0.0008 mol) y Pd/C (0.1 g) en metanol (3 ml) se agitó a 65°C durante 1 hora, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró sobre celite. Se lavó el Celite con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, luego con NaCl saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.071 g del compuesto 37 (83%) (diasteroísómero B).
EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 38 Compuesto 38 (dia B) Una mezcla del compuesto 18 (0.0003 mol), ácido 2-furanilborónico (0.0005 mol) y Pd(PPh3)4 (0.00003 mol) en DME (4 ml), metanol (2 ml) y K2C03 2M (0.34 ml) se agitó en un horno de microondas a 65°C durante 15 minutos (P = 300W), luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió completamente en H 0 y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 90/10/0.1 ; 5µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.05 g del compuesto 38 (26%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 182°C).
Preparación del compuesto 39 Compuesto 39 (dia A) El compuesto 39 (diasteroisómero A) se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, pero comenzando con el compuesto 17.
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 40 Compuesto 40 (dia A) Una mezcla del compuesto 17 (0.0003 mol), ácido fenilborónico (0.0005 mol) y Pd(PPh3)4 (0.04 g) en DME (4 ml), K2C03 (0.34 ml) y metanol (2 ml) se agitó en un horno de microondas (P = 300W) a 65°C durante 15 minutos, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. H2O luego CH2CI2 se agregaron. La mezcla se filtró. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre cromasilo (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 90/10/1 ; 5µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Esta fracción se secó a 58°C al vacío. Rendimiento: 0.1 g del compuesto 40 (diasteroisómero A).
Preparación del compuesto 41 Compuesto 41 (dia B) El compuesto 41 (diasteroisómero B) se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, pero comenzando con el compuesto 18.
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 42 Compuesto 42 (dia B) Una mezcla del compuesto 21 (0.0003 mol), 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.0005 mol) y Pd(PPh3)4 (0.00003 mol) en DME (4 ml), metanol (2 ml) y K2C03 (0.38 ml) se agitó en un horno de microondas a 75°C durante 10 minutos (P=300W), luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió completamente en H 0, se extrajo con CH2CI2 y se filtró. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.17 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 hasta 90/10/1 ; 3.5µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.073 g del compuesto 42 (37%). (Diasteroisómero B; punto de fusión: 203°C).
Preparación del compuesto 43 Compuesto 43 (dia A) El compuesto 43 (diasteroisómero A) se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, pero comenzando con el compuesto 20.
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 53 compuesto 53 (dia A) Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (0.00108 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del compuesto 60 (0.0009 mol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. Se evaporó el solvente. Se agregó MeOH (10 ml) al residuo y la mezcla se agitó y se reflujo durante 1 hora. Se evaporó el solvente. El residuo (2.8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4?H 95/5/0.5 hasta 85/15/1.5; kromasíl 5 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Produciendo: 0.21 g del compuesto 53 (45 %) (dia A, punto de fusión: 121 °C).
EJEMPLO B10 Preparación del compuesto 55 Compuesto 55 (dia B) Se agregó borohidruro de sodio (0.00038 mol) a 5°C a una solución del intermediario 21 (0.00038 mol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 5°C. Luego se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua luego salmuera y luego se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 a 88/12/1.2; kromasil Si 5 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.095 g del compuesto 55 (47 %, punto de fusión: 174°C).
EJEMPLO B11 Preparación de los compuestos 56 y 57 Compuesto 56 (dia A) Compuesto 57 (dia B) Una mezcla del compuesto 62 (mezcla de dia A y B) (0.00103 mol), ácido fenilborónico (0.00154 mol) y Pd(PPh3)2CI2 (0.00005 mol) en dimetoxietano (1.5 ml), MeOH (1.5 ml) y Na2C03 2M (0.77 ml) se agitó en un horno de microondas a 90°C durante 2 veces 9 minutos (P=300 W). La mezcla luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió completamente en H20. Se agregó CH2CI2 y la mezcla se filtró sobre un taco corto de celite. El filtrado se decantó y la fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH: 5:1 ; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 30% del compuesto 56 y 28% del compuesto 57. Una fracción del compuesto 57 se separó por cromatografía en columna quiral sobre gel de sílice (SFC, chiralpack AD, eluyente: C02/MeOH: 80/20). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente para obtener el compuesto 175 (B1 , 10%) y el compuesto 176 (B2, 10%).
EJEMPLO B12 Preparación de los compuestos 58 y 59 Compound 58 (dia A) Compound 59 (dia B) Se agregó n-BuLi (4.86mmol) gota a gota a -20°C a una solución de diisopropilamina (4.86mmol) en THF (10 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.00405 mol) en THF (11 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y luego una solución del intermediario 3b en THF (10 ml) se agregó. La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.2, S¡02 15-40µm luego CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3 kromasil Si 10 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.25g del compuesto 58 (10 %) (fracción 1 , dia A) y 0.19g de fracción 2 (8 %) (dia B). La fracción 2 se cristalizó a partir de DIPE. Rendimiento: 0.09g del compuesto 59 (4 %) (dia B, punto de fusión: 132°C).
EJEMPLO B13a Preparación del compuesto 67 Compuesto 67 (mezcla de dia A y dia B) Una solución del intermediario 19 (4.54 g, 0.0138 mol) en THF (30 ml) se agregó lentamente a -70°C bajo corriente de N2 a una solución de Diisopropilamida de litio (12.7 ml, 0.0166 mol) en THF (19 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 90 minutos. Se agregó lentamente una solución del intermediario 3d (0.0166 mol) en THF (45 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH; 99/1 ; 15-40µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 4.9 g del compuesto 67 (60 %) (mezcla de diasteroisómeros A y B).
EJEMPLO B13b Preparación del compuesto 54 Compuesto 54 (mezcla de dia A y dia B) Se agregó GJ-BULÍ (15.6 ml, 0.025 mol, 1.2 equiv) gota a gota a -20°C a una solución de diisopropilamina (3.5 ml, 0.025 mol, 1.2 equiv) en THF (40 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, y luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución de el intermediario 19 (6.8 g, 0.021 mol) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, y luego se agregó una solución del intermediario 8 (7.86 g, 0.025 mol, 1.2 equiv) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (21 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI / isopropanol/ NH OH: 98/2/0.1 ; 15-40 µm) para generar el compuesto 54 (2.5 g) (mezcla de dia A y dia B).
EJEMPLO B14a Preparación de los compuestos 68 y 69 Compuesto 68 (dia A) Compuesto 69 (dia B) Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (0.86 ml, 0.008 mol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto 67 (4.9 g, 0.008 mol) en dicloroetano (58 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora, luego se llevó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. Se agregó metanol (58 ml). La mezcla se agitó y se reflujo durante 30 minutos, luego se llevó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo (4.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0.5; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Cada fracción se cristalizó a partir de diisopropiléter/dietil éter. Rendimiento: 0.72 g del compuesto 68 como un sólido blanco (18%) (diasteroisómero A, punto de fusión 188°C) y 1.1 g del compuesto 69 como un sólido blanco (27%) (diasteroisómero B, punto de fusión 204°C).
EJEMPLO B14b Preparación de los compuestos 70 y 71 Compuesto 70 (dia A) Compuesto 71 (dia B) Se agregó cloroformiato de 1-cIoroetilo (0.42 ml, 0.0039 mol, 1 equiv) a temperatura ambiente a una mezcla del compuesto 54 (2.5 g, 0.0039 mol) en 1 ,2-dicloroetano (29 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora, y luego se evaporó el solvente. Se agregó MeOH (29 ml) al residuo y la mezcla se reflujo durante 1 hora. Se evaporó el solvente. El residuo (4.6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4?H 93/7/0.5; kromasil 5 µm) para obtener dos fracciones. Rendimiento: 0.22 g del compuesto 70 (11 %) (fracción 1, dia A) y 0.18 g del compuesto 71 (9%) (fracción 2, dia B).
EJEMPLO B15 Preparación de los compuestos 72 y 73 Compuesto 72 (dia A) Compuesto 73 (dia B) Se agregó n-BuLi 1.6M en hexano (0.0034 mol) gota a gota a -20°C a una solución de diisopropilamina (0.0034 mol) en THF (7 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 19 (0.0028 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución del intermediario 9 (0.0034 mol) en THF (11 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, luego se vertió sobre hielo a -30°C y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente. Cada fracción se cristalizó en forma separada a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Rendimiento: 0.2 g del compuesto 72 (11%) (fracción 1 , dia A, punto de fusión: 138°C) y 0.07 g del compuesto 73 (4%) (fracción 2, dia B, punto de fusión 116°C).
EJEMPLO B16 Preparación de los compuestos 179 y 180 Compuesto 179 (dia A) Compuesto 180 (dia B) Una mezcla del intermediario 22 (0.5 g, 9.5 mmol) y ?/-metiletil amina (0.41 ml, 48 mmol, 5 equiv) se calentó hasta 135°C en un microondas (Biotage Initiator 60 exp) durante 12 min. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua. La extracción con EtOAc, seguido de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95/5/0.1 ; kromasil 5 µm: 95/5; 10µm). Se obtuvieron dos fracciones: F1 : 0.06 g del compuesto 179 (dia A) (11%) y F2: 0.09 g del compuesto 180 (dia B) (16%).
EJEMPLO B17 Preparación de los compuestos 181 y 182 Compuesto 181 (dia A) Compuesto ] 82 (dia B) Una mezcla del intermediario 26 (0.068 mmol), dimetilamina (0.069 mmol), Rh(cod)2BF (0.005 mmol) lr(cod)2BF4 (0.01 mmol), Xantphos (0.02 mmol) en THF (15 ml) y MeOH (15 ml) bajo CO (7atm) y H2 (33atm) se calientan en un autoclave a 100°C durante 48 horas. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en CH2Cl2 y se filtra la solución a través de una columna Silica SCX (IST 530-0100-C) para capturar el compuesto. La columna se lavó con CH2CI2/MeOH: 90/10 y se libera el producto con CH2CI2/ NH3 en MeOH: 70/30. Se concentra la solución al vacío y se purifica por HPLC sobre RP con regulador de pH de NH HC03. Rendimiento: 2 isómeros del compuesto 181 (dia A) y el compuesto 182 (dia B). Los Cuadros 1 hasta 8 enumeran los compuestos de fórmula (la) o (Ib) que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores (Ej.
No.) (Siempre que se indique el Ej. N°. B2 o B3 significa que el compuesto se sintetiza de acuerdo con los protocolos análogos B2a a B2k o B3a-B3b). CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 * Estos compuestos se prepararon como se describe en WO2004/011436 de acuerdo con el Ejemplo B1. ** Estos compuestos se prepararon como se describe en WO2004/011436 de acuerdo con el Ejemplo B7.
CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 Parte analítica La masa de algunos compuestos de la presente invención se registró con CLEM (cromatografía líquida espectrometría de masa). Los métodos usados se describen a continuación y los Rt (tiempos de retención) y picos de origen se mencionan a continuación en el Cuadro 9.
Procedimiento general A El gradiente de HPLC se obtuvo de un sistema Alliance HT 2795 (Waters) formado por un bombeador cuaternario con eliminador de gases, un auto-muestreador, y detector de DAD. Se dirigió el flujo de la columna al detector de EM. Se configuraron los detectores de EM con una fuente de ionización por electroaspersión. El voltaje de la aguja de capilares fue de 3 kV y se mantuvo la temperatura de origen a 100°C en el LCT (Espectrómetro de masa por aspersión Tiempo de Vuelo-Z de Waters) y 3.15 kV y 110°C en el ZQ (espectrómetro de masa por aspersión Z con cuadripolos simples de Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B El gradiente de HPLC se obtuvo de un sistema Alliance HT 2790 (Waters) formado por un bombeador cuaternario con eliminador de gases, un autosampler, un horno de columna (fijado a 40 °C) y detector de DAD. Se dirigió el flujo de la columna al detector de EM. Se configuraron los detectores de EM con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de masa se adquirieron por barrido desde 100 hasta 1000 en 1 segundo usando un tiempo de detención de 0.1 segundo. El voltaje de la aguja de capilares fue de 3 kV y se mantuvo la temperatura de origen a 140°C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método de CLEM 1 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4.6 x 150 mm) con un caudal de flujo de 1.0 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% de acetonitrilo; fase móvil C: 0.2% de ácido fórmico + 99.8% agua ultra pura) se emplearon para correr una condición gradiente desde 30% A, 40% B y 30% C (mantenido durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibrado con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 5 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva. Se adquirieron los espectros de masa por barrido desde 100 hasta 900 en 0.8 segundos usando un retardo entre barridos de 0.08 segundos.
Método de CLEM 2 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo inicial de 0.8 ml/mín. Dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6.5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) se emplearon para correr una condición gradiente desde 100% A (mantenido durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, se mantuvo a 100% B a un caudal de flujo de 1.2 ml/min durante 4 minutos y reequilibrado con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Se adquirieron los espectros de masa por barrido desde 100 hasta 1000 en 0.4 segundos usando un retardo entre barridos de 0.3 segundos.
Método de CLEM 3 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo inicial de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 25% acetato de amonio 6.5mM + 50% acetonitrilo +25% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) se emplearon para correr una condición gradiente desde 100% A (mantenido durante 1 minuto) hasta 100%o B en 4 minutos, se mantuvo a 100% B a un caudal de flujo de 1.2 ml/min durante 4 minutos y reequilibrado con las condiciones iniciales durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Se adquirieron los espectros de masa por barrido desde 100 hasta 1000 en 0.4 segundos usando un retardo entre barridos de 0.3 segundos.
Método de CLEM 4 Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra EM C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo de 1.6 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 70% metanol + 30% H20; fase móvil B: 0.1 % de ácido fórmico en H20/metanol 95/5) se emplearon para correr una condición gradiente desde 100% B a 5% B + 95% A en 12 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para modo de ionización negativo.
Método de CLEM 5 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4.6 x 150 mm) con un caudal de flujo de 1.0 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato de amonio 7 M; fase móvil B: 100% de acetonitrilo; fase móvil C: 0.2% de ácido fórmico + 99.8% agua ultra pura) se emplearon para correr una condición gradiente desde 30% A, 40% B y 30% C (mantenido durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibrado con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 5 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Se adquirieron los espectros de masa por barrido desde 100 hasta 900 en 0.8 segundos usando un retardo entre barridos de 0.08 segundos.
Método de CLEM 6 Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4.6 x 50 mm) con un caudal de flujo de 2.6 ml/min. Se usó un ciclo de gradiente desde 95% agua y 5% de acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 6.80 minutos.
Método de CLEM 7 Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4.6 x 50 mm) con un caudal de flujo de 2.6 ml/min. Se usó un ciclo de gradiente desde 95% agua y 5% de acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 9.3 minutos.
CUADRO 9 Resultados de CLEM (tiempo de retención tR (minutos) y peso molecular como MH+ Parte farmacológica Preparación de suspensiones bacterianas para evaluación de susceptibilidad: Las bacterias usadas en este estudio se cultivaron hasta la mañana siguiente en matraces que contenían 100 ml de caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. no. 275730) en agua desmineralizada estéril, con agitación, a 37°C. Se almacenaron solución madre (0.5 ml/tubo) a -70°C hasta su uso. Se realizaron titulaciones de bacterias en placas de microtitulación y se determinaron las unidades formadoras de colonias (UFC). En general, se usó un nivel de inoculo de aproximadamente 100 UFC para la evaluación de susceptibilidad.
Evaluación de Susceptibilidad anti-bacterial: Determinación de lC§o Ensayo en placas de microtitulación Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pozos con 180 µl de agua desmineralizada estéril, suplementada con 0.25% de BSA. Posteriormente, se agregaron soluciones madre (7.8 x concentración final de la prueba) de los compuestos en 45 µl volúmenes en la columna 2. Se realizaron diluciones a la quinta parte seriales (45 µl en 180 µl) directamente en las placas de microtitulación de la columna 2 para alcanzar la columna 11. Las muestras de control no tratadas con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo se incluyeron en cada placa de microtitulación. Dependiendo del tipo de bacterias, aproximadamente 10 hasta 60 CFU por pozo de inoculo de bacterias (100 TCID50), en un volumen de 100 µl en 2.8x medio de cultivo de Mueller-Hinton, se agregó a las hileras A a H, excepto la columna 12. El mismo volumen de medio de cultivo sin inoculo se agregó a la columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 24 horas bajo atmósfera normal (incubador con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento de las bacterias. Por lo tanto se agregó resazurina (0.6 mg/ml) en un volumen de 20 µl a todos los pozos 3 horas después de la inoculación, y se incubaron nuevamente las placas hasta la mañana siguiente. Un cambio de color de azul a rosa indicó el crecimiento de bacterias. Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El % de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. El IC90 (expresado en µg/ml) se definió como el 90% de concentración inhibidora para el crecimiento de bacterias. Los resultados se muestran en el Cuadro 10 a continuación.
Método de dilución con agar Los valores de MIC99 (la concentración mínima para obtener el 99% de inhibición del crecimiento de bacterias) puede determinarse realizando un método de dilución con Agar estándar de acuerdo con estándares de NCCLS* donde los medios usados incluyen agar de Mueller-Hinton. * Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sexta edición Ensayos de Destrucción con el Tiempo La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos puede determinarse en un ensayo de matanza en el tiempo usando el método de microdilución de caldo*. En un ensayo de destrucción con el tiempo en Staphylococcus aureus y S. aureus resistente a la meticilina (MRSA), el inoculo inicial de S. aurues y MRSA es 106 CFU/ml en caldo de Muller Hinton. Los compuestos anti-bacteriales se usan a una concentración de 0.1 hasta 10 veces la MIC (es decir IC90 según se determina en el ensayo de placa de microtitulación). Los pozos que no reciben agente anti-bacterial constituyen el control de crecimiento del cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de prueba se incuban a 37°C. Luego de 0, 4, 24, y 48 hrs de incubación se retiran las muestras para determinación de recuentos viables por dilución seriada (10~1 hasta 10"6) en PBS estéril y se colocan en placas (200 µl) sobre agar de Mueller Hinton. Las placas se incuban a 37°C durante 24 horas y se determina el número de colonias. Las curvas de matanza pueden construirse por trazado de gráficos de log10CFU por ml versus tiempo. Un efecto bactericida se define comúnmente como una reducción 3-log10 en el número de CFU por ml comparado con el inoculo no tratado. El potencial efecto de transporte de los fármacos se elimina por diluciones seriales y se realiza el recuento de las colonias a la dilución más alta usada para la colocación en placas. No se observa efecto de transporte a la dilución de 10"2 usada para la colocación en placas. Esto produce un límite de detección de 5 X 102 CFU / ml o <2.7 log CFU/ml.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Resultados Se realizó un ensayo de destrucción con el tiempo con el compuesto 18 y el fármaco de control ciprofloxacina. El compuesto 18 demostró actividad bactericida sobre S. aureus, como lo hizo el antibiótico de control ciprofloxacina. Se observaron actividades bactericidas a 1 y 10 veces la MIC90 (1 y 10 X MIC es igual a 12 y 120 µg/ml para el compuesto 18). A 0.1 veces la MIC, las muestras tratadas siguieron el control en cultivo. Además para MRSA, el compuesto 18 demostró una marcada actividad bactericida comparado con ciprofloxacina para la cual estas cepas han desarrollado resistencia. MRSA es resistente no sólo a la meticilina sino también a las fiouroquinolinas como ciprofloxacina y como tales no se observó efecto usando este fármaco.
Determinación de los niveles celulares de ATP Para analizar el cambio en la concentración total de ATP celular (usando el kit de bioluminiscencia de ATP, Roche), se llevaron a cabo ensayos desarrollando un cultivo de patrón de S. aureus (ATCC29213) en matraces de Mueller Hinton de 100 ml e incubando en un incubador-agitador durante 24 horas a 37°C (300 rpm). Medir DO405 nm y calcular el CFU/ml. Diluir los cultivos hasta 1 x 106 CFU/ml (concentración final para medición de ATP: 1 x 105 CFU/100 µl por pozo) y agregar compuesto de prueba a 0.1 hasta 10 veces la MIC (es decir IC90 determinado en ensayo de placa de microtitulación). Incubar estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37°C. Usar 0.6 ml de suspensión bacteriana de tubos de tapa a presión y agregar a tubos nuevos de 2 ml tipo eppendorf. Agregar 0.6 ml de reactivo de lisis celular (kit de Roche), pasar por vórtex a máxima velocidad e incubar durante 5 minutos a temperatura ambiente. Enfriar sobre hielo. Dejar que el luminómetro entibie hasta 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Llenar una columna (= 6 pozos) con 100 µl de la misma muestra. Agregar 100 µl de reactivo Luciferase a cada pozo usando el sistema inyector. Medir la luminiscencia durante 1 seg.
CUADRO 10 Valores de ICgg (ug/ml) determinados de acuerdo con el ensayo en placas de Microtitulación BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Amberes). ATCC significa cultivo de tejido tipo americano.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, dicho compuesto es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o uno de sus N-óxidos, en los cuales R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 o 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a 1 , 2 o 3; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinílo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxí, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden unirse para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar sustituido en forma opcional con hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independíente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de ?/-fenoxipiperidin¡Io, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo de halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi y Ar-carbonilo; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical de hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo; siempre que la infección bacteriana sea distinta de una infección por Micobacterias. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es un compuesto que tiene la siguiente fórmula una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es un compuesto que tiene la siguiente fórmula una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es un compuesto que tiene la siguiente fórmula una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. 5.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het o alquilo. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde R1 es hidrógeno, halo, Ar o Het. 7 '.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde R1 es halo o Het. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde R1 es halo. 9.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde p es igual a 1. 10.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde R2 es alquiloxi o alquiltio. 11.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde R2 es alquiloxi C- . 12.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde R3 es Ar, Het Ar-alquilo o Het-alquilo. 13.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde R3 es alquilo C?_4, naftilo, fenilo sustituido en forma opcional con alquilo o alquiloxi, piridinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, -CH2-(CH2)n-R3a en el cual R3a es ciciohexilo, fenilo, naftilo o furanilo, R3a está sustituido en forma opcional con alquilo, y donde n es 0 o 1. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde R3 es naftilo o fenilo. 15.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4. 16.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo, amino o mono- o di(alquil)amino. 17.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde R6 es hidrógeno o halo. 18.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R6 es hidrógeno. 19.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde r es igual a 1. 20.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde R7 es hidrógeno. 21.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde el compuesto es un compuesto de conformidad con la Fórmula (la). 22.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (la) en el cual R es hidrógeno, halo, alquilo, Ar o Het; p = 1 ; R2 es alquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula R j3 es alquilo, Ar, Het, Ar-alquilo o Het-alquilo; q = 1 , 2 o 3; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido en forma opcional con alquilo o mono o di(alquil)amino; R6 es hidrógeno, halo, alquiloxí, alquilo o fenilo sustituido en forma opcional con alquiloxi; r es igual a 1 o 2; R7 es hidrógeno. 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos: una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. 24.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde la infección bacteriana es una infección con una bacteria gram-positiva. 25.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde la bacteria gram-positiva es Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae. 26.- Un compuesto en el cual el compuesto se selecciona de: una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas tautoméricas o una de sus formas de ?/-óxido. 27.- Una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, y (b) uno o más agentes antibacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes antibacteriales adicionales sean distintos de agentes anti-micobacteriales. 28.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como componente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y (b) uno o más agentes antibacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes antibacteriales adicionales sean distintos de agentes anti-micobacteriales. 29.- El uso de una combinación de conformidad con la reivindicación 27 o una composición farmacéutica de conformidad con la ^ reivindicación 28 para el tratamiento de una infección bacteriana. 30.- Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y (b) uno o más agentes antibacteriales adicionales siempre que el uno o más agentes antibacteriales adicionales sean distintos de agentes anti-micobacteriales, como preparación combinada para uso simultáneao, separado o consecutivo en el tratamiento de una infección bacteriana. 31.- Un compuesto de fórmula (V) en el cual W2 representa un grupo saliente apropiado, y R1, R2, R3, R6, R7, q, p y r son como se los define en la reivindicación 1. 32.- Un compuesto de fórmula (Vil) en el cual W2 representa un grupo saliente apropiado, y R1, R3, R6, R7, R8, R9, q, p y r son como se definen en la reivindicación 1. 33.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (la), caracterizado porque se hace reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con una amina apropiada de fórmula HNR4R5 en presencia de CO y H2, un catalizador apropiado, en forma opcional un segundo catalizador, un ligando apropiado y un solvente apropiado en el cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, p y r son como se definen en la reivindicación 1 y en el cual q es 0, 1 o 2. RESUMEN PE LA INVENCIÓN Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana sea distinta de una infección por Micobacterias, dicho compuesto es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) una de sus sales de adición con ácido o base farmacéuticamente aceptables, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas o uno de sus N-óxidos, en los cuales R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es 1 , 2, 3 o 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula ' R3 es a'clu''0' Ai", Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es 1 , 2 o ; R4 y R5 son hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un anillo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinales pueden unirse para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r es 1 , 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=. 31 B P07/2301 F
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