MX2007015838A - Dronabinol para el tratamiento de migranas. - Google Patents

Abstract

En varias modalidades, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden delta-9-tetrahidrocanna binol y metodos de administracion de tales composiciones para tratar migranas.

Description

DRQNABtNQL PARA EL TRATAMIENTO DE MDGRANAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/691 ,788 presentada el 20 de junio de 2005, el contenido completo de la cual está incorporado a la presente como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que comprenden delta-9-tetrahidrocannabinol ("delta-9-THC" o "THC") como un tratamiento para migrañas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La planta de marihuana tiene una larga historia de uso por sus propiedades medicinales. Los efectos médicos benéficos de la marihuana son atribuidos principalmente a los cannabinoides, los cuales son únicos a la planta de cannabis. El delta-9-THC es el principal cannabinoide activo responsable de las propiedades psicoactivas. Algunos de los efectos terapéuticos reportados del THC incluyen que es un analgésico, antiespasmódico, anticonvulsivo, anti-tremor, anti-sicótico, antiinflamatorio, antiemético y estimulador del apetito. Dos subtipos de receptores de cannabinoides selectivos, CB1 y CB2, han sido identificados. Los receptores CB1 están ampliamente distribuidos en el sistema nerviosos central ("CNS"), especialmente el sistema límbico y los circuitos de los ganglios básales de la región del tronco del encéfalo. Aunque menos abundantes, los receptores CB1 están también localizados en el sistema nervioso periférico, sistema reproductivo, células inmunes, y sistema gastrointestinal. Los receptores CB2 en el CNS están únicamente presentes en la microglia, mastocitos, y células CNS asociadas con las respuestas antiinflamatorias e inmunosupresivas. Las migrañas deben ser tratadas con la administración inmediata de analgésicos al inicio del ataque. Los fármacos de primera línea usados en el tratamiento agudo del ataque de migraña incluyen agentes no específicos y específicos a la migraña. Los productos fármacos no específicos, tales como aspirina, acetaminofén, agentes antiinflamatorios no esteroideos ("NSAIDs"), opiatos y analgésicos en combinación, son usados para tratar un amplio intervalo de trastornos de dolor. Los productos fármacos específicos para la migraña incluyen ergotamina, dihidroergotamina, y los triptanes. Los productos que contiene ergotamina fueron una vez el soporte de la terapia, pero han sido reemplazados considerablemente por los triptanes (e.g. , sumatriptán). Los triptanes, agonistas del receptor IB/ID de la serotonina, funcionan en parte contrayendo o estrechando los vasos sanguíneos cerebrales dolorosamente dilatados, pero llevan el potencial de causar un vasoespasmo coronario. A pesar de la introducción de los triptanes, la migraña sufre aún de una experiencia de eficacia inadecuada y frecuentes efectos secundarios molestos, particularmente aquellos involucrados con el sistema cardiovascular. Además, el uso de triptanes en sujetos con enfermedad arterial coronaria está contraindicado. Los pacientes tratados con derivados del ergot frecuentemente experimentan efectos vasoconstrictores erráticos y potentes, los cuales están asociados con eventos vasculares adversos (e.g. , apoplejía, infartos al miocardio), así como con un alto riesgo de síndromes por uso excesivo y dolores de cabeza repercutidos. Otros retos en la terapia para los dolores de cabeza de migraña incluyen la variabilidad de la respuesta entre los grupos de individuos prescritos con el mismo agente, y de dolor de cabeza a dolor de cabeza en el mismo individuo, así como la eficacia variable entre los agentes terapéuticos para diferentes manifestaciones clínicas de dolores de cabeza de migraña, tales como ausencia o presencia de aura, duración del dolor de cabeza, severidad e intensidad del dolor de cabeza. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente, que afecte un sistema receptor del cerebro diferente (e.s... el receptor CB1 ) y ofrezca una mejor alternativa con respecto a los productos fármacos existentes para el tratamiento agudo de dolores de cabeza de migraña. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden delta-9-THC y métodos de administración de tales composiciones a un paciente en necesidad de terapia con delta-9-THC. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden delta-9-THC y métodos de administración de tales composiciones para tratar migrañas. En aún otra modalidad, los dolores de cabeza de migraña aguda pueden ser tratados administrando un agonista del receptor de CB1 . Tal agonista puede ser un miembro de la familia de compuestos de los cannabinoides, tales como, por ejemplo, delta-9-tetrahidrocannabinol también conocido como dronabinol. En aún otra modalidad, los dolores de cabeza de migraña aguda pueden ser tratados administrando dronabinol vía una ruta pulmonar, tal como a través del uso de tecnologías de inhalación como inhaladores de dosis media o nebulizadores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la presente invención puede ser realizada en varias formas, la siguiente descripción de las diferentes modalidades está hecha con el entendimiento de que la presente divulgación sea considerada como una ejemplificación de la invención, y no tiene el propósito de limitar la invención a las modalidades específicas ilustradas. Los encabezados se proporcionan solo por conveniencia y no deben ser interpretados para limitar la invención de ninguna manera. Las modalidades ilustradas bajo cualquier encabezado pueden ser combinadas con modalidades ilustradas bajo cualquier otro encabezado. El uso de valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta solicitud, a menos que estén expresamente indicados de otra manera, están establecidos como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos establecidos estuvieran ambos precedidos por la palabra "alrededor de". De esta manera, ligeras variaciones por encima y debajo de los intervalos establecidos pueden ser usados para lograr sustancialmente los mismos resultados como valores dentro de los intervalos. Como se usan aquí, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" cuando se refieren a un valor numérico tendrán sus significados simples y ordinarios para un experto en la materia de las ciencias farmacéuticas o la técnica relevante para el intervalo o elemento en discusión. La cantidad de ampliación del límite estricto numérico depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores a ser considerados pueden incluir la forma crítica del elemento y/o el efecto que una cantidad dada de variación tendrá en el desarrollo de la materia reclamada, así como otras consideraciones conocidas para expertos en la técnica. Por lo tanto, como una generalidad, "alrededor de" y "aproximadamente" amplían el valor numérico. Por ejemplo, en algunos casos, "alrededor de" o "aproximadamente" pueden significar + 5%, o + 10%, o +20%, ó +30% dependiendo de la tecnología relevante. También, la divulgación de los intervalos está propuesta como un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y máximo mencionados. Debe entenderse que cualquiera de los intervalos, proporciones, e intervalos de las proporciones pueden estar formados por cualquiera de los números o datos aquí presentes representan además modalidades de la presente invención. Esto incluye intervalos que pueden estar formados que incluyen o no un límite finito superior y/o inferior. De conformidad, la persona calificada apreciará que tales proporciones, intervalos y valores son indudablemente derivables de los datos aquí presentados. Como se usa aquí, el término "prevenir" tendrá su significado simple y ordinario para un experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o médicas. Además, "prevenir" significará detener o impedir un dolor de cabeza de migraña. Como se usa aquí, el término "reducir" tendrá su significado simple y ordinario para un experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o médicas. Además, "reducir" significará atenuar o disminuir el número de ocurrencias, la duración, o la intensidad, de un dolor de cabeza de migraña. Como se usan aquí, los términos "tratar" y "tratamiento" tendrán su significado simple y ordinario para un experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o médicas. Además, "tratar" y "tratamiento" significarán prevenir o reducir un dolor de cabeza de migraña.

Como se usa aquí, el término "delta-9-THC" o "THC" se entiende que se refiere a delta-9-tetrahidrocannabinol (e.g. , dronabinol), ambos, natural y sintético, e incluye todas las sales, isómeros, enantiómeros, esteres, profármacos y derivados de delta-9-THC. Reportes de anecdotales han indicado el potencial de la marihuana para aliviar los dolores de cabeza de migraña. Aunque no existen datos clínicos concluyentes o estudios publicados acerca del efecto de los cannabinoides sobre las migrañas, existe un posible vínculo entre los cannabinoides y las migrañas según es sugerido por la abundancia de receptores de cannabinoides en la región gris periacueductal ("PAG") del cerebro. La región PAG es parte del sistema neural que suprime el dolor y está no obstante involucrada en la generación de dolores de cabeza de migraña. La evidencia de la implicación de la PAG en la antinocicepción inducida por cannabinoides ha sido demostrada en ratas. Adicionalmente, una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados aleatorizados indicaron que 5 mg a 20 mg de dosis orales de THC fueron tan efectivas como 50 mg a 120 mg de codeína. El tartrato de butorfanol (e.g. , Stadol®), un opiato agonista/antagonista ha demostrado ser benéfico para ataques de migraña agudos con inicio de alivio del dolor en 15 minutos. Los estudios han indicado ambas interacciones farmacológica y bioquímica entre los opioides y los cannabinoides. Así, la interacción potencial entre el endocannabinoide y los sistemas opiato para dronabinol pueden proporcionar el mismo beneficio que el tartrato de butorfanol en el tratamiento agudo de migrañas. Entre varias hipótesis, la hiperagregabilidad de las plaquetas y la liberación de la serotonina de las plaquetas han estado implicadas en la patogénesis de las migrañas. Los mediadores inflamatorios tales como bradiquinina, histamina, prostaglandinas, leucotrienos, etc., liberados como un resultado de la vasodilatación son potentes agonistas del receptor de plaquetas, los cuales son responsables de la activación de plaquetas a agregarse y liberar serotonina ("5HT"). La serotonina es una sustancia algésica potente cuya acción excitativa en los receptores 5HT3 de nociceptores en las terminaciones nerviosas aumenta la potencia de los efectos algésicos de los mediadores. Los cannabinoides han demostrado que inhiben la agregación de plaquetas y liberar serotonina. Una versión sintética de delta-9-THC, dronabinol, ha sido desarrollada para propósitos medicinales y ha sido comercializada en los E.U.A. y en otras partes como una formulación oral vendida bajo el nombre comercial, MARINOL®. MARINOL® ha sido aprobado para usarse en el tratamiento de náuseas y vómitos después de la quimioterapia de cáncer en los Estados Unidos desde 1985. El tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda (incluyendo migrañas con y sin aura asociada) y síntomas asociados, y métodos para proporcionar alivio de los síntomas asociados en sujetos pueden ser logrados administrando una cantidad efectiva de un receptor CB1 , tal como un cannabinoide, por ejemplo tal como dronabinol. Tal cantidad puede incluir, por ejemplo, dosificaciones altas, medias y/o bajas. Los regímenes de dosificación pueden ser en el inicio de los síntomas iniciales, o dentro de las dos horas después del inicio de un ataque de migraña y puede ser una sola dosis o múltiples dosis, por ejemplo cada dos horas, o aún cada cuatro, seis u ocho horas según sea necesario. En una modalidad, la dosis de delta-9-THC recibida por un paciente de conformidad con los métodos de la presente invención puede ser, por ejemplo, alrededor de 1 a alrededor de 50 mg, alrededor de 2 mg a alrededor de 20 mg, o alrededor de 2 mg a alrededor de 10 mg por día. Por ejemplo, un paciente de conformidad con los métodos de la presente invención puede recibir alrededor de 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.5, 13.6, 13.7, 13.8, 13.9, 14.0, 14.1, 14.2, 14.3, 14.4, 14.5, 14.6, 14.7, 14.8, 14.9, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0 ó 50.0 mg de delta-9-THC por día. Las dosis aquí descritas pueden ser administradas una vez a una pequeña pluralidad de veces al día, por ejemplo alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 veces al día. En una modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método de tratamiento de la intensidad del dolor asociado con dolores de cabeza de migraña aguda mediante la administración de dronabinol a sujetos que tienen clasificación de intensidad de dolor mayor de O, tal como, por ejemplo, una clasificación de intensidad de dolor de 1 , 2 ó 3. En otra modalidad, un tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método para proporcionar alivio de dolor, tal como el alivio de dolor asociado con dolores de cabeza de migraña aguda, en sujetos mediante la administración de dronabinol para minimizar o eliminar el dolor, por ejemplo, alcanzando o manteniendo una clasificación efectiva del alivio del dolor, tal como por ejemplo, una clasificación mayor de 0, tal como 1 ó 2, y más preferiblemente 3 ó 4. En aún otra modalidad, un tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método de tratamiento de náusea asociado con dolores de cabeza de migraña aguda en sujetos mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de intensidad de náusea, por ejemplo, una clasificación de intensidad de náusea menor de 2, tal como 1 , o preferiblemente 0. En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método de tratamiento de vómito asociado con dolores de cabeza de migraña aguda en sujetos mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de vómito, por ejemplo, una clasificación de vómito de 0. En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método de tratamiento de fotofobia asociado con dolores de cabeza de migraña aguda en sujetos mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de fotofobia, por ejemplo, una clasificación de fotofobia de 0.

En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método de tratamiento de fonofobia asociado con dolores de cabeza de migraña aguda en sujetos mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de fonofobia, por ejemplo, una clasificación de fonofobia de 0. En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir un método de tratamiento de incapacidad funcional asociado con dolores de cabeza de migraña aguda en sujetos mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de incapacidad funcional, por ejemplo, una clasificación de incapacidad funcional menor de 3, tal como 2, más preferiblemente 1 , o aún 0.

En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir mejorar la impresión global del paciente con un tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de la impresión global del paciente de mejoría, por ejemplo, una clasificación de impresión global del paciente de mejoría menor de 4, tal como 3 ó 2, más preferiblemente 1 . En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir proporcionar satisfacción global al paciente con un tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una clasificación efectiva de la impresión global del paciente de satisfacción del tratamiento, por ejemplo, una clasificación de la impresión global del paciente de satisfacción del tratamiento menor de 3, tal como 2, o más preferiblemente, 1 .

En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir reducir el uso de la medicación de rescate en un sujeto con dolores de cabeza de migraña aguda mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener una reducción efectiva del paciente en el uso de medicación de rescate en un sujeto con dolores de cabeza de migraña aguda, por ejemplo, una reducción de 1 o más usos, tal como una reducción a 1 uso o menos, tal como 0 usos. En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir disminuir el tiempo para el inicio de alivio significativo en un sujeto con dolores de cabeza de migraña aguda mediante la administración de dronabinol para alcanzar o mantener un tiempo efectivo para el inicio del alivio significativo en un sujeto con dolores de cabeza de migraña aguda, por ejemplo, un tiempo para el inicio del alivio significativo de 2 horas o menos, tal como 1 .5 horas, o 1 hora, o aún 0.5 horas. En otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir el tratamiento del aura asociada con dolores de cabeza de migraña aguda en sujetos mediante la administración de dronabinol para alcanzar la eliminación de o reducción del aura percibida por el paciente. En aún otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir el tratamiento de la región PAG del cerebro en sujetos administrando dronabinol en una cantidad efectiva. En aún otra modalidad, el tratamiento de dolores de cabeza de migraña aguda puede incluir la reducción o inhibición de la agregación de plaquetas y liberación de serotonina administrando dronabinol en una cantidad efectiva. En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en la forma de una unidad de dosificación suministrable oralmente. Los términos "administración oral" o suministrable oralmente" incluye aquí cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en donde el agente o la composición es colocada en la boca del sujeto, si o no el agente o composición sea deglutido. Por lo tanto, "administración oral" incluye administración bucal y sublingual así como esofágica. Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas como formas de dosificación sólidas, líquidas o semisólidas. En una modalidad, tales composiciones están en forma de dosis unitarias o unidades de dosificación discretas. Los términos "dosis", "dosis unitarias" y/o "unidad de dosificación" se refieren aquí a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una sola administración para proporcionar un efecto terapéutico. Tales unidades de dosificación pueden ser administradas de una hasta una pequeña pluralidad (e.g. 1 a aproximadamente 4) de veces al día, o muchas veces según sea necesario para producir una respuesta terapéutica. Una forma de dosificación particular puede ser seleccionada para acomodar cualquier frecuencia deseada de administración para alcanzar una dosis diaria específica. Típicamente una dosis unitaria, o una pequeña pluralidad (e.g. , hasta aproximadamente 4) de dosis unitarias, proporciona una cantidad suficiente del fármaco activo para dar por resultado una respuesta o efecto deseado. Alternativamente, las composiciones de la invención también pueden ser formuladas para administración vía rectal, tópica, transdérmica, o parenteral (e.g. , subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica o infusión). En una modalidad, las composiciones de la invención pueden ser formuladas como un parche, gel, loción, ungüento, crema o aerosol. En otra modalidad, una sola unidad de dosificación, sea sólida o líquida, comprende una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente efectiva de dronabinol. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a una cantidad de un compuesto o agente que es suficiente para producir la respuesta terapéutica y/o profiláctica, requerida o deseada, según lo requiera el contexto del tratamiento particular. Se entenderá que una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente efectiva de un fármaco para un paciente es dependiente inter alia del peso corporal del paciente. Un "paciente" en la presente, al cual se puede administrar un agente terapéutico o composición del mismo incluye un sujeto humano de cualquier sexo y de cualquier edad, y también incluye cualquier animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía, ilustrativamente un gato, perro o un caballo. En varias modalidades, las composiciones de la invención están en la forma de formas de dosificación sólidas o unidades de dosificación. Ejemplos no limitativos de formas de dosificación sólidas adecuadas incluyen tabletas (e.g. , tabletas de suspensión, tabletas de suspensión para morder, tabletas de dispersión rápida, tabletas masticables, tabletas efervescentes, tabletas bicapa, etc.), comprimidos de forma ovalada (caplets), cápsulas (e.g. , una cápsula de gelatina suave o dura), polvo (e.g. un polvo empacado, un polvo dispensable, o un polvo efervescente), pastillas, sachets o sobres, obleas, trociscos, pildoras, granulos, microgránulos, microgránulos encapsulados, formulaciones de aerosol en polvo, o cualquier otra forma de dosificación sólida razonablemente adaptada para administración oral. En otra modalidad, las composiciones de la invención pueden estar en la forma de unidades o formas de dosificación líquidas. Ejemplos no limitativos de formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, elixires, jarabes, formulaciones líquidas en aerosol, etc. En aún otra modalidad, las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de un inhalador de dosis medida ("MDI"), tal como el inhalador de dosis medida esbozado en la Solicitud Estadounidense copendiente No. 1 1/361 ,463, la cual está aquí incorporada como referencia. Específicamente, la presente invención puede estar en la forma de un inhalador de dosis medida que comprende alrededor de 0.5% de delta-9-THC, alrededor de 10% de etanol (alcohol deshidratado), y alrededor de 89.5% de Propelente HFA-134a (1 , 1 , 1 ,2 tetrafluroetano). En otra modalidad, la presente invención puede estar en la forma de un inhalador de dosis medida que comprende alrededor de 2.0% de delta-9-THC, alrededor de 10% de etanol (alcohol deshidratado), y alrededor de 88.0% del Propelente HFA-134a ( 1 , 1 , 1 ,2 tetrafluroetano). Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" aquí significa cualquier sustancia, no en si un agente terapéutico, usada como un portador o vehículo para suministrar un agente terapéutico a un sujeto o agregada a una composición farmacéutica para mejorar su manipulación o propiedades de almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición. Los excipientes ilustrativos incluyen antioxidantes, surfactantes, adhesivos, agentes para ajustar el pH y la osmolaridad, conservadores, agentes espesantes, colorantes, agentes de amortiguamiento, bacteriostatos, estabilizadores e intensificadores de la penetración. Generalmente hablando, un excipiente dado, si está presente, estará presente en una cantidad de alrededor de 0.001 % a alrededor de 95%, alrededor de 0.01 % a alrededor de 80%, alrededor de 0.02% a alrededor de 25%, o alrededor de 0.3% a alrededor de 10%, en peso. Los antioxidantes ilustrativos para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, metabisulfito de potasio, y los similares. Uno o más antioxidantes, si se desea, están típicamente presentes en una composición de la invención en una cantidad de alrededor de 0.01 % a alrededor de 2.5%, por ejemplo alrededor de 0.01 %, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.1 %, alrededor de 0.5%, alrededor de 1 %, alrededor de 1 .5%, alrededor de 1 .75%, alrededor de 2%, alrededor de 2.25%, o alrededor de 2.5%, en peso. En varias modalidades, las composiciones de la invención comprenden un conservador. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, metilo, etilo, propilo o butilparabeno, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, bencetonio, o combinaciones de los mismos. Típicamente, el conservador opcional está presente en una cantidad de alrededor de 0.01 % a alrededor de 0.5% o alrededor de 0.01 % a alrededor de 2.5%, en peso. En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden opcionalmente un agente de amortiguamiento. Los agentes de amortiguamiento incluyen agentes que reducen los cambios de pH. Las clases ilustrativas de agentes de amortiguamiento para usarse en varias modalidades de la presente invención comprenden una sal de un metal del grupo IA que incluye, por ejemplo, una sal de bicarbonato de un metal del Grupo IA, una sal de carbonato de un metal del Grupo IA, un agente de amortiguamiento de metal de tierra alcalina o álcali, un agente de amortiguamiento de aluminio, un agente de amortiguamiento de calcio, un agente de amortiguamiento de sodio, o un agente de amortiguamiento de magnesio. Los agentes de amortiguamiento adecuados incluyen carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos de cualquiera de los anteriores, por ejemplo fosfato de sodio o potasio, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato. Ejemplos no limitativos de agentes de amortiguamiento adecuados incluyen aluminio, hidróxido de magnesio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, , carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato de sodio dibásico, fosfato hidrógeno dipotásico, fosfato dipotásico, fosfato hidrógeno disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, cítrato de sodio, gluconato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, y trometarnol. (Basado en parte en la lista provista en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, NJ. (2001 )). Además, las combinaciones o mezclas de cualquiera de dos o más de los agentes de amortiguamiento antes mencionados pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas aquí descritas. Uno o más agentes de amortiguamiento, si se desea, están presentes en las composiciones de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% o aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 3%, en peso. Los excipientes anteriores pueden tener múltiples roles como se sabe en la técnica. Por ejemplo, algunos agentes de sabor pueden servir como edulcorante así como un agente de sabor. Por lo tanto, la clasificación de los excipientes anteriores no debe ser interpretada como una limitante de ninguna manera. Estos y otros muchos aspectos de la invención se harán completamente aparentes para un experto en la técnica en vista del ejemplo descrito a continuación. El ejemplo aquí provisto es ilustrativo y no debe interpretarse como limitativo de la invención de ninguna manera.

EJEMPLO OBJETIVOS DEL ESTUDIO El principal objetivo de este estudio será evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del MDl de dronabinol versus placebo para el tratamiento agudo de un ataque de dolor de cabeza de migraña simple moderado a severo. El primer parámetro de eficacia será definido como la proporción de sujetos que experimentan respuesta de dolor (puntos de intensidad de dolor de suave = 1 o ninguna = 0) en dos horas post-dosis sin el uso de ninguna medicación de rescate. Los objetivos secundarios serán para determinar la(s) dosis efectiva(s) potencial(es) del MDl de dronabinol para el tratamiento agudo de dolores de cabeza de migraña y para evaluar los efectos subjetivos de una sola dosis y la responsabilidad de abuso preliminar del MDl de dronabinol en sujetos con dolores de cabeza de migraña. SEGURIDAD Las evaluaciones de seguridad incluirán una historia médica, neurológica y de fármacos, examen físico, hematología clínica y evaluaciones bioquímicas, detección de alcohol y fármacos en orina, análisis de orina, rayos X del tórax, signos vitales, (velocidad del pulso, presión sanguínea y temperatura), monitoreo de telemetría continua durante el confinamiento, electrocardiograma ("ECG"), medicaciones concomitantes y monitoreo de eventos adversos. Adicionalmente, los efectos subjetivos de una sola dosis y la responsabilidad de abuso preliminar del MDl de dronabinol serán también evaluados. DISEÑO DEL ESTUDIO Este estudio será diseñado como un estudio de la eficacia, seguridad y tolerabilidad, multicentro, aleatorizado, doble ciego, de placebo controlado, para el tratamiento agudo de dolores de cabeza de migraña con o sin aura. Los sujetos que acceden a participar en el estudio y conocen los criterios de inclusión/exclusión en la visita de selección (ya sea SV1 o SV2) serán calificados. Los sujetos elegibles serán solicitados para reportar a la clínica dentro de dos horas después del inicio de un ataque de migraña para la vista de tratamiento ("TV1 "), la cual incluye un periodo post-dosis de observación obligatorio mínimo de 10 horas. Un total de 240 sujetos elegibles quienes se presentan en la clínica (TV1 ) con un dolor de cabeza de migraña moderado a severo y conocen los criterios del tratamiento serán aleatorizados en una relación 1 : 1 : 1 : 1 para recibir dosis de MDl de dronabinol alta (3.6 mg) o media (2.4 mg) o baja ( 1 .2 mg) o placebo. La entrega sistemática de dronabinol vía los pulmones será efectuada usando un MDl presurizado. Los sujetos serán instruidos para auto-administrarse una dosis de la medicación del estudio en la clínica con observación minuciosa hasta dos horas post-dosificación bajo la supervisión directa del Investigador o Sub-lnvestigador del sitio para el tratamiento de un ataque de dolor de cabeza de migraña moderada a severa. La intensidad del dolor de cabeza será definida usando una escala de cuatro puntos de no hay dolor o ninguno (0), suave ( 1 ), moderada (2) y severa (3). Además, personal del sitio médicamente calificado y entrenado monitoreará minuciosamente a los sujetos desde 2 horas hasta un mínimo de diez horas post-dosis. La medicación de rescate será permitida en dos horas o más post- administración de la medicación del estudio. Los sujetos médicamente estables serán elegibles para salir de la clínica no antes de diez horas post-tratamiento en la discreción del Investigador de conformidad con los criterios clínicos de descarga pre-definidos. La lista de control de los criterios de descarga requerirá que el Investigador o Sub-lnvestigador se asegure de que los parámetros cardiovasculares no están en el rango marcadamente anormal, cualquiera de los cambios de ECG han regresado a la normalidad, cualquier evento adverso serio ("SAE") ha sido tratado apropiadamente, y todos los eventos adversos ("AE") e indicadores de efectos sicotrópicos están apropiadamente evaluados antes de la salida. Los sujetos que salgan serán instruidos para regresar a la clínica 24 a 72 horas después de la dosificación para una visita de seguimiento ("FV1 "). Las evaluaciones de seguridad incluirán historia médica, neurológica y de fármacos, examen físico, hematología clínica y bioquímica, detección de alcohol y fármacos en orina, análisis de orina, rayos X del tórax, signos vitales, (velocidad del pulso, presión sanguínea y temperatura), ECG, monitoreo de telemetría continua durante el confinamiento, monitoreo de eventos adversos y uso de medicación concomitante en la selección, línea de base, durante el tratamiento del fármaco y/o en la visita de seguimiento. Durante el confinamiento médico, los sujetos serán monitoreados cercanamente para cambios de ECG o cambios de signos vitales marcados a través de telemetría continua con una evaluación de tiempo real mediante un cardiólogo centralizado en 0 (pre-dosis, línea de base), 5, 10, 15, 30, 45 minutos y en 1 , 1 .5 2, 2.5, 3, 4, 6, y 10 horas post-dosificación. Las evaluaciones de eficacia y efecto subjetivo para el ataque tratado será auto-clasificado usando diarios del sujeto antes de la dosificación (línea de base) y periódicamente en puntos de tiempo específicos hasta 24 horas post-dosís. Además, los eventos adversos, parámetros de seguridad cardiovasculares y psicotrópicos serán monitoreados cercanamente y registrados. El uso de medicaciones concomitantes también será registrado en los diarios del sujeto. Las evaluaciones de seguimiento serán completadas en la clínica durante la FV1 . Los diarios completados serán recogidos por el Investigador en la FV1 . Los sujetos elegibles que dejen de regresar a la clínica para una visita de tratamiento (TV1 ) dentro de seis semanas después de la(s) visita(s) de selección (ya sea SV1 o SV2) serán contactados por el Investigador para repetir el entrenamiento del tratamiento. Los sujetos que dejen de entrar al estudio dentro de tres meses después de calificar para el tratamiento serán terminados del estudio y no podrán volver a entrar. SELECCIÓN DE SUJETOS EVALUACIÓN DEL ESTUDIO Y CONDUCTA El programa total de las evaluaciones está resumido en la Figura Uno. La siguiente lista proporciona información específica en el Programa de Evaluaciones de la Figura Uno: a) la visita de selección (SV1 ) puede durar hasta 14 días para permitir que se repitan pruebas de laboratorio anormales u otras (SV2); b) los sujetos serán aleatorizados para recibir la mediación del estudio en la visita del tratamiento (TV1 ) únicamente después de se hayan confirmado los criterios del tratamiento; c) la visita de seguimiento de fin-del-estudio (FV1 ) en 24 a 72 horas después de la dosificación; d) evaluaciones de diagnostico basadas en los Criterios IHC para Migraña con o sin aura; e) examen físico para incluir altura (únicamente en la selección) y peso corporal; f) los signos vitales incluyen velocidad de pulso y presión sanguínea supinas, y temperatura (en la selección y seguimiento únicamente); g) efectuados en la visita de selección o dentro de 14 días antes de la selección; h) la evaluación de los eventos pre-línea de base pueden ser efectuadas en cualquier momento durante la TV1 - el número de ataques experimentados durante el periodo desde la selección hasta el ataque tratado será también recogido; i) evaluación para ser llevada a cabo previa a la medicación del estudio; j) las medicaciones profilácticas de migraña están permitidas hasta el inicio del dolor de cabeza para el ataque tratado; k) confirmación de la interrupción profiláctica de migraña; I) evaluación a ser llevada a cabo post medicación del estudio; m) evaluación a ser efectuada durante las horas que esté despierto; n) la prueba de embarazo en orina en la línea de base (pre-dosis) debe ser negativa antes de la aleatorización y dosificación; o) contactar mediante el personal clínico a los sujetos que dejen de regresar a la clínica dentro de 24 horas de la salida. EVALUACIONES DE EFICACIA La eficacia de la medicación del estudio será auto-evaluada por los sujetos del estudio usando tarjetas diarias. Las mediciones de eficacia incluyen: 1 ) intensidad de dolor; 2) uso de medicación de rescate; 3) alivio del dolor; 4) tiempo para el inicio del alivio significativo; 5) incapacidad funcional; 6) intensidad de la náusea; 7)vómito; 8) fotofobia; 9) fonofobia; 10) impresión global del paciente de mejoría ("PGT"); y 1 1 ) impresión global del paciente de satisfacción del tratamiento ("PGS"). Todas las medidas de eficacia, excepto el tiempo para el alivio significativo, PGI y PGS son determinados en 0 (pre-dosis, línea de base), 5, 10, 15, 30, 45 minutos y 1 , 1 .5 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas postdosificación (mientras esté despiertos). La intensidad de dolor será clasificada en una escala de 0= no hay dolor, 1 = dolor suave que permite una actividad normal, 2 = dolor moderado, el cual está molestando pero no prohibe la actividad normal y requiere de descanso en cama; y 3 = dolor severo, el cual prohibe actividad normal y requiere de descanso en cama. El alivio de dolor comparado con la línea de base será clasificado como 0 = no hay alivio; 1 = alivio ligero, 2 = alivio moderado; 3 = mucho alivio, y 4 = alivio completo. La intensidad de la nausea será clasificada como 0 = no hay náusea, 1 = náusea suave, 2 = náusea moderada y 3 = náusea severa. El vómito, fotofobia y fonofobia serán clasificados como 0 = ausente, 1 = presente. La incapacidad funcional será clasificada en la escala de 0 = sin incapacidad; capaz de funcionar normalmente, 1 = desarrollo de actividades cotidianas ligeramente deteriorado; puede permanecer haciendo cualquier cosa pero con dificultades, 2 = desarrollo de actividades cotidianas moderadamente deteriorado; incapaz de hacer algunas cosas y 3 = desarrollo de actividades cotidianas severamente deterioradas; no puede hacer la mayoría de las cosas o ninguna, debe estar necesariamente en cama. El tiempo para obtener un alivio significativo del dolor será definido subjetivamente por los sujetos usando el método del cronómetro. Los sujetos serán instruidos para indicar en las tarjetas diarias el tiempo relativo después de la dosificación cuando hayan sentido haber alcanzado el "alivio significativo". El periodo de evaluación será durante las primeras dos horas después de la administración de la medicación del estudio. La PGI será valorada en 1 , 2 y 24 horas post-dosis como un cambio del inicio del dolor de cabeza para evaluar la experiencia total y expectación con el tratamiento. La evaluación de la PG1 será clasificada como 1 = mucho muy mejorado; 2 = mucho mejor; 3 = mínimamente mejorado, 4 = sin cambio, 5 = mínimamente peor, 6 = mucho peor, y 7 = mucho muy mal. La PGS será valorada en 1 , 2, y 24 horas post-dosis como una calificación de la clasificación general de satisfacción con el tratamiento o la preferencia para usarlo otra vez. La PGS será clasificada como 1 = muy satisfecho, 2 = algo satisfecho, 3 = ni satisfecho ni insatisfecho, 4 = algo insatisfecho, y 5 = muy insatisfecho. Si el medicamento de rescate es necesario en dos o más horas postdosis durante las 24 horas del periodo de evaluación, los sujetos serán instruidos para registrar cada tiempo y el nombre respectivo del medicamento de rescate usado. EVALUACIONES DE LA RESPONSABILIDAD DEL ABUSO Ocho escalas de analogía visual ("VAS") con valores de incremento que varían de 0 (no hay efecto/nada) a 100 (máximo/muchísimo) serán usadas para evaluar el efecto subjetivo del MDl de dronabinol. Los sujetos serán cuestionados con las siguientes preguntas: ( 1 ) ¿Cuanto efecto del fármaco sientes?; (2) ¿Cuanto te gusta el fármaco?; (3)¿Cuánto te disgusta el fármaco?; (4) ¿Qué tan bien te sientes? (5) ¿Te gusta tomar más del fármaco?; (6) ¿Te sientes estimulado?; (7) ¿Te sientes ansioso?; y (8) ¿Te sientes sedado?. Estas evaluaciones serán conducidas en 0 (pre-dosis, línea de base); 10, 30 minutos y 2, 4, 10 y 24 horas post-dosis.

La forma corta del Inventario del Centro de Investigaciones de las Adicciones ("ARCI") también será usada para evaluar el efecto psicoactivo del MDl de dronabinol. La ARCI es un cuestionario de "verdadero-falso" desarrollado específicamente para medir la euforia inducida por drogas, sedación y disforia. Estas evaluaciones serán conducidas en 0 (pre-dosis, línea de base), 45 minutos y en 2, 4, 10, y 24 horas post-dosis. La ARCI será completada después de la VAS cuando ambas evaluaciones sean efectuadas en el mismo punto de tiempo. La asistencia verbal del personal de la clínica en estas evaluaciones será permitida. EVALUACIONES DE SEGURIDAD Las siguientes evaluaciones de seguridad serán incluidas en este estudio: (1 ) historia médica, neurológica y de fármacos; (2) examen físico para incluir altura (solo en la selección) y peso corporal; (3) evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, y análisis de orina; ß-HCG en orina para todas las mujeres); (4) detección de fármacos en orina y alcohol en sangre; (5) rayos X del tórax; (6) signos vitales para incluir velocidad del pulso y presión sanguínea después de cinco minutos de reposo en posición supina y temperatura; (7) electrocardiograma (ECG de 12 derivaciones) en la selección y seguimiento, y telemetría continua en la línea de base y durante diez horas después de la dosificación durante el confinamiento, (8) monitoreo de eventos adversos a través de todo el tratamiento; (9) evaluación del evento pre-línea de base desde la vista de selección; (10) enfermedades en la línea de base; (1 1 ) uso de medicación concomitante; y (12) actualización de eventos desde la selección hasta la línea de base. La historia médica, neurológica y de fármacos, examen físico, ECG de 12 derivaciones, rayos X del tórax, evaluaciones clínicas de laboratorio para incluir ß-HCG para mujeres únicamente (selección y línea de base); detección de fármacos y alcohol y signos vitales serán efectuados en la visita de selección inicial (SV1 ). La repetición de las pruebas de laboratorio anormales (u otras) serán efectuadas en la segunda visita de selección (SV2) según sea necesario. Los eventos adversos, que incluyen la línea de base y telemetría continua diez horas post-tratamiento, serán monitoreados después de la administración del fármaco del estudio y para el resto del estudio. Los rayos X del tórax, ECG de 12 derivaciones, examen físico, signos vitales, evaluaciones clínicas de laboratorio, detección de fármacos y alcohol y ß-HCG para mujeres únicamente serán efectuados en la visita de seguimiento. El Investigador y Sub-lnvestigador estarán presentes en la dosificación y durante hasta dos horas después de la dosificación par monitorear la seguridad del sujeto. Personal del sitio médicamente calificado y entrenado (e.g. , Investigador, Sub-investigador o coordinador del estudio) monitorearán minuciosamente a los sujetos después de dos horas y durante hasta un mínimo de diez horas después de la dosificación. Los sujetos deben estar médicamente estables de conformidad con los criterios clínicos de descarga pre-definidos en diez horas después de la dosificación para ser elegibles para abandonar la clínica. Después de abandonar la clínica, los sujetos serán provistos con un número telefónico en línea las 24 horas en el caso de que sea necesitada la asistencia médica antes de la visita de seguimiento programada. El personal del sitio llamará por teléfono a los sujetos que no han regresado a la clínica dentro de 24 horas después de la descarga y les recordarán de la visita de seguimiento programada (debida dentro de 72 horas de la salida). Será proporcionada transportación pre-organizada en una base de 24 horas para todos los sujetos a y desde la clínica para la dosificación, y hacia y desde la clínica para la evaluación post-dosificación. Adicionalmente, se entregarán credenciales de identificación a todos los sujetos cuando empleados y personal de aplicación de la ley les solicite confirmar su participación en el estudio. HISTORIA CLÍNICA Y EXAMEN MEDICO Una historia completa médica y neurológica y un examen médico serán llevados a cabo para cada sujeto en la visita de selección para determinar la elegibilidad para el estudio clínico. La historia médica y el examen físico que serán evaluados incluyen lo indicado en la lista de la Tabla 1 y Tabla 2, respectivamente. Tabla 1. Evaloaciomies de la Misiona Médica Trastornos del sistema sanguíneo y Trastornos del sistema nervioso linfático Trastornos cardiacos Condiciones de embarazo, puerperio y perinatal Trastornos genéticos/congénitos y Trastornos psiquiátricos familiares Trastornos del oído y laberinto Trastornos renal y urinario Trastornos endocrinos Trastornos del sistema reproductor y mama (incl. funcionamiento sexual) Trastornos gastrointestinales Trastornos respiratorio, torácico y mediastinal Trastornos generales y condiciones del Trastornos de la piel y tejido sitio de la administración subcutáneo Trastornos hepato-biliares Circunstancias sociales Trastornos del sistema inmune Sentidos especiales (visión, oído, gusto, olfato, tacto) Infecciones e infestaciones Procedimientos quirúrgicos y médicos Trastornos vasculares Investigaciones de lesión y Alergias (fármacos, no-fármacos) envenenamiento Trastornos del metabolismo y de Uso de fármacos recreacionales nutrición Trastornos musculoesqueléticos, del Abuso de drogas, hábitos de alcohol tejido conectivo y óseos y fumar Neoplasmas benignos y malignos Terapia/medicamentos previos y/o (incluyendo quistes y pólipos) actuales Tabla 2. Evaluaciones del Examen. Físico Cabeza, oídos, ojos, nariz, garganta Abdomen Cardiovascular Musculoesquelético Respiratorio Neurológicos total Ganglios linfáticos principales Piel Otros SIGNOS VITALES Los signos vitales (presión sanguínea, velocidad de pulso y temperatura) serán medidos mientras los sujetos están en reposo en posición supina durante por lo menos cinco minutos. La temperatura del sujeto será solo tomada en la selección y seguimiento.

ELECTROCARDIOGRAMA/TELEMETRÍA CONTINUA ECGs de 12 derivaciones estándares serán registrados después de cinco minutos de reposo en posición supina usando un dispositivo automático. Los diferentes intervalos de ECG (PQ, QRS, QT) y HR serán determinados. El intervalo QY será corregido para velocidad del corazón. Todos los ECGs serán transmitidos a un laboratorio centralizado para ser revisados por un cardiólogo calificado. La telemetría continua durante las diez horas del periodo de confinamiento incluirán una evaluación del tiempo real por el cardiólogo en el laboratorio centralizado con una retroalimentación fácilmente disponible de vuelta al sitio del Investigador dentro de dos horas. Además, todos los ECGs serán revisados periódicamente por un cardiólogo ampliamente certificado en el laboratorio centralizado para la tendencia de datos. Los datos que incluyen reportes estándares, despliegues de datos, gráficas y diagramas, así como el trazo del ECG real anotado estarán disponibles mediante un portal seguro de internet. EVALUACIONES FARMACOCINÉTICAS No está planeada ninguna evaluación farmacocinética para este estudio. EVALUACIONES DE LABORATORIO Las evaluaciones de laboratorio serán realizadas en la visita de selección y seguimiento. Todas las muestras del laboratorio serán procesadas vía un laboratorio centralizado. Una lista de evaluaciones de laboratorio está proporcionada en la Tabla 3. El Investigador anotará la revisión de los resultados de laboratorio empezando y fechando el reporte proporcionado por el laboratorio central en un modo cronológico. Los valores fuera de rango serán interpretados por el Investigador con un comentario de clínicamente no importante ("NCS") o clínicamente importante ("CS") con un comentario para la visita de seguimiento planeada. Los valores de laboratorio anormales clínicamente importantes deben ser repetidos, o dispuestos en la visita de seguimiento a la clínica por el Investigador de la clínica y documentada en el reporte de laboratorio, hasta ser estabilizados o haber regresado al rango aceptable sin importar la relación con la terapia de la medicación del estudio. Cualquier anormalidad clínicamente importante que continúe en la terminación será seguida conforme a los estándares médicos aceptados durante hasta 30 días o hasta la resolución de la anormalidad. Tabla 3 Evaluaciones de Laboratorio * Los sujetos deben ser excluidos si los resultados son positivos en la visita de selección. Las excepciones serán para medicaciones documentadas usadas como tratamiento agudo o profilaxis para dolor de cabeza de migraña. ** Los sujetos que son aleatorizados para recibir un tratamiento activo del fármaco o usar medicaciones de rescate durante el estudio pueden producir resultados positivos en la visita de seguimiento. *** Los sujetos deben ser excluidos si los resultados son positivos en la vista de selección. Se hará una segunda prueba de ß-HCG en la vista de tratamiento; los resultados no serán disponibles antes de la dosificación, pero no excluyen la dosificación. Una prueba de orina de embarazo también se efectuará en la visita de tratamiento. Los resultados de la prueba de embarazo en orina debe ser negativa antes de la aleatorización y dosificación.

VISITAS DE SELECCIÓN (SV1 y SV2) El periodo de selección dura hasta 14 días para permitir que se repitan las pruebas de laboratorio anormales u otras. La primera visita de selección es denotada como SV1 . La segunda visita de selección para repetir la evaluación de laboratorio es denotada SV2. La entrevista de selección incluirá: (1 ) consentimiento informado; (2) confirmación de diagnóstico de migraña; (3) revisión de criterios de inclusión/exclusión; (4) historia médica, neurológica y de fármacos completa que incluye el historial del uso de marihuana; (5) examen físico que incluye signos vitales (velocidad de pulso, presión sanguínea supina, y temperatura), altura y peso corporal; (6) ECG de 12 derivaciones; (7) rayos X del tórax (la evaluación llevada a cabo 14 días antes de la selección es aceptable); (8) evaluaciones clínicas de laboratorio que incluyen prueba de embarazo en suero para todas las mujeres; detección de alcohol en sangre y fármacos en orina (ver Tabla 3 para pruebas específicas); y (9) medicaciones previas y concomitantes dentro de los tres meses pasados; el régimen de dosis de medicaciones previas y actuales deben ser reportados además del resultado terapéutico. En la visita de selección, el diagnóstico de migraña será confirmado por uno de los siguientes tipos de documentación: (1 ) el registro médico del Investigador; (2) una copia del registro médico del médico privado del sujeto; (3) una carta del médico privado del sujeto; (4) una anotación de una llamada telefónica del médico privado del sujeto; (5) una carta de un especialista calificado que afirme que el diagnóstico del sujeto de migraña conformó los criterios IHS; o (6) sujetos recién diagnosticados durante la visita de selección en el sitio de estudio con documentos suficientes para soportar una historia mínima de un año. Los sujetos que califiquen para la participación en el estudio en la visita de selección serán entrenados sobre el uso del MDl con diarios de evaluación de eficacia y evaluaciones de responsabilidad de abuso al pie de la letra y una lista de control o revisión de los procedimientos del estudio. VISITA DE TRATAMIENTO (TV1 ) DENTRO DE LOS TRES MESES DESPUÉS DE LA CALIFICACIÓN El tratamiento de ataque de migraña de moderado a severo debe ser completado dentro de los tres meses después de la calificación para participar en el estudio. Los sujetos elegibles se pedirá reportarse al sitio de la clínica dentro de las dos horas después del inicio de un ataque de migraña. Los sujetos serán aleatorizados e instruidos para auto-administrarse los accionamientos según se define en la Tabla 4, al inicio de un ataque de migraña moderado a severo. La administración de la dosis será bajo la supervisión directa del Investigador o Sub-investigador, quien continuará observando directamente a los sujetos durante hasta dos horas después de la dosificación. Se requerirá a los sujetos completar los diarios de evaluaciones de eficacia y de responsabilidad de abuso auto-valoración para el ataque tratado. Además también se les pedirá a los sujetos completar una lista de de control o revisión de los procedimientos del estudio junto con documentación de medicación concomitante tomado en los dos días antes del ataque tratado. Una actualización de los eventos desde la vista de selección a la línea de base será completada durante la visita a la clínica. Se les permitirá a los sujetos tomar medicación de rescate en dos o más horas post-administración de la medicación de estudio si es necesario médicamente. El tiempo y nombre de la medicación de rescate usada cada vez durante las 24 horas del periodo de post-tratamiento serán registrados en los diarios además los eventos adversos también serán registrados en los diarios durante las 24 horas del periodo de tratamiento del estudio. VISITA DE SEGUIMIENTO (FV1 ) Cada sujeto deberá regresar a la clínica 24 a 72 horas después de la dosificación. El personal clínico telefoneará posteriormente a los sujetos quienes no han regresado a la clínica en 24 horas después de la salida y se les recordará que la visita de seguimiento deberá ser completada en las siguientes 48 horas. Cualquier evento adverso debe ser identificado en esta visita, el Investigador continuará dando seguimiento al sujeto. Las evaluaciones de seguridad a ser llevadas a cabo incluirán rayos X del tórax, ECG de 12 derivaciones, signos vitales, examen físico, monitoreo de efectos adversos, medicaciones concomitantes, evaluaciones clínicas de laboratorio para incluir ß-HCG para mujeres únicamente, detecciones de fármaco en orina y alcohol en sangre. Los diarios completos de los sujetos y la lista de control serán recogidos. MEDICACIÓN DEL ESTUDIO SUM INISTROS DEL FÁRMACO Solvay Pharmaceuticals, Inc. suministrará cantidades suficientes de MDl de dronabinol y MDl de placebo en este estudio. El compuesto activo en dronabinol es el THC. El nombre químico es (6aR-trans)-6a,7,8, 10a-tetrahidro-6,6,9- trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1 -ol. Con el fin de mantener el anonimato, los sujetos se auto-administrarán dosis pulmonares de cada tres MDIs (diseño de doble enmascaramiento). Los sujetos que son aleatorizados para recibir placebo serán administrados con el número exacto de accionamientos de aquellos que reciban la medicación del estudio activo. Además, todos los sujetos recibirán el mismo número de inhalaciones del mismo número de MDIs, ya sea activo y/o placebo, para proteger los procedimientos con anonimato. El número de accionamientos a ser administrados de cada MDl para cada grupo de tratamiento se proporciona en la Tabla 4.

Tabla 4. Número de Accionaimiieipil?os por Grupo de MDl No. 1 MDl No. 2 MDl No. 3 Tratamiento 3.6 mg 1 por MDl de 1 por MDl de 1 por MDl de dronabinol dronabinol dronabinol 2.4 mg 1 por MDl de 1 por MDl de 1 por MDl de placebo dronabinol dronabinol 1.2 mg 1 por MDl de 1 por MDl de placebo 1 por MDl de placebo dronabinol Placebo 1 por MDl de placebo 1 por MDl de placebo 1 por MDl de placebo MDl DE DRONABINOL El MDl de dronabinol a ser usado en este estudio está fabricado para suministrar 1 .2 mg de dronabinol por accionamiento por 50 µl. El MDl consiste de un recipiente presurizado (vía propelentes) de 10 ml y una válvula de dosis medida de 50 µl. El propelente y solvente empleados son 1 , 1 , 1 ,2 tetrafluoroetano 134a (HFA 1 34a) y etanol, respectivamente. Cada MDl es capaz de suministrar 100 accionamientos. La composición del MDl de dronabinol está proporcionada en la Tabla 5. La unidad es colocada dentro de una boquilla (adaptador oral, o "accionador") y con el accionamiento, una cantidad exacta del fármaco es expulsada en la distribución de tamaño de partícula apropiada. Tabla 5. Composición! del MDD de DromiabiipioD MDl DE PLACEBO Para mantener el anonimato, serán usados MDl de placebo de adaptación. El MDl del placebo es capaz de suministrar 100 accionamientos también. La composición del MDl del placebo está proporcionada en la Tabla 6. Tabla 6. Composición del MDD de Placebo INFORMACIÓN DE LA DOSIFICACIÓN Cada sujeto será aleatorizado e instruido para auto-administrarse una dosis pulmonar (correspondiente a tres accionamientos) de MDl de dronabinol y/o MDl de placebo (dependiendo del grupo de tratamiento, como de define en la Tabla 4) dentro de dos horas después del inicio de un ataque de migraña de moderado a severo. Todas las dosificaciones estarán bajo la supervisión directa del Investigador o Sub-investigador y confinadas a la clínica. La medicación de rescate será permitida en dos o más horas postadministración de la medicación del estudio si es médicamente necesario. Los sujetos usarán medicaciones de rescate prescritas por el Investigador. La selección de la medicación de rescate en la discreción del Investigador debe ser precavidos en contra de aquellos, específicamente la clase de triptanes, con un potencial para causar efectos secundarios cardiovasculares clínicamente importantes. Ningún medicamento de rescate será proporcionado por Solvay Pharmaceuticals, Inc. CUMPLIMIENTO La medicación del estudio será auto-administrada por los sujetos del estudio bajo supervisión del Investigador o Sub-investigador. El cumplimiento del tratamiento será evaluado mediante la documentación del fármaco del estudio usado registrado en los diarios de los sujetos. Además, el MDl será pesado por personal del estudio antes y después del tratamiento con el fin de asegurar el cumplimiento y contabilidad del fármaco. Cada MDl será pesado en el momento del empacamiento del fármaco en estudio. El peso de cada MDl regresado será verificado en la conciliación final del regreso. Es necesario alistar o probar el inhalador antes de su uso. Por lo tanto, el número de disparos de prueba será también registrado y contado. EVENTOS ADVERSOS DEFINICIÓN DE EVENTO ADVERSO Un evento adverso (AE) es cualquier ocurrencia médica desfavorable en un paciente o sujeto de la investigación clínica administrado con un producto farmacéutico y el cual no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Un AE puede por lo tanto ser cualquier señal desfavorable y casual (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio, por ejemplo), síntomas o enfermedad temporalmente asociada con el uso del fármaco de la investigación, si o no esté relacionado con el fármaco de la investigación.

Cualquier AE será registrado en la forma del reporte del caso y en los documentos originales. SEVERIDAD La severidad del AE será caracterizada como "suave, moderada o severa" de conformidad con las siguientes definiciones: ( 1 ) los eventos suaves son generalmente pasajeros y no interfieren con las actividades diarias del sujeto; (2) los eventos moderados introducen un nivel bajo de inconveniencia o interés al sujeto y puede interferir con las actividades diarias; y (3) los eventos severos interrumpen la actividad diaria usual del sujeto. RELACIÓN La relación causal entre la medicación del estudio y el AE tiene que estar caracterizada como no están relacionados, improbable, posible o probable. Todos los esfuerzos deben hacerse para clasificar los AE conforme a las categoría proporcionadas a continuación. Los eventos pueden ser clasificados como "no están relacionados" si no existe una posibilidad razonable de que la medicación del estudio causó el AE.

Una relación "improbable" sugiere que solo existe una conexión remota entre el fármaco de estudio y el AE reportado. Otras condiciones, que incluyen enfermedad crónica, evolución o expresión del estado de la enfermedad o reacción a la medicación concomitante, parecen explicar el AE reportado. Una relación "posible" sugiere que la asociación del AE con la medicación del estudio es desconocida, sin embargo, el AE no está soportado razonablemente por otras condiciones. Una relación "probable" sugiere que existe una secuencia temporal razonable del AE con la administración del fármaco y a juicio clínico del investigador, es probable que exista una relación causal entre la administración del fármaco y el AE, y otras condiciones (enfermedad concurrente, evolución o expresión del estado de la enfermedad o reacciones a la medicación concomitante), no parecen explicar el AE. ANÁLISIS ESTADÍSTICOS DEFINICIONES DE EFICACIA Las evaluaciones de eficacia empleadas en este estudio son ampliamente usadas y generalmente reconocidas como confiables, precisas y relevantes en la valoración de la respuesta y tolerancia a la terapia de migraña. Los siguientes términos serán usados en el análisis de eficacia. Respuesta al dolor está definida como una calificación de dolor de 0 (ninguno) o 1 (suave) en un punto de tiempo particular post-dosis sin el uso de medicación de rescate hasta ese punto de tiempo. Libre de dolor está definido como una calificación de dolor de 0 (ninguno) en un punto de tiempo particular post-dosis sin el uso de medicación de rescate hasta ese punto de tiempo. Diferencia de intensidad de dolor ("PID") está definida como la diferencia en la calificación de la intensidad de dolor en cualquier punto substraída de la calificación de intensidad de dolor en la línea de base. Suma de las diferencias de intensidad de dolor ("PID") está definido como la suma asignada de las diferencias de la calificación de la intensidad de dolor por periodos diferentes de la línea de base ajustada para el intervalo entre las evaluaciones. Alivio de dolor está definido como el alivio del dolor relativo subjetivo evaluado con respecto a la línea de base. Tiempo para el inicio del alivio significativo está definido como el intervalo de tiempo desde la línea de base hasta el momento del inicio del alivio de dolor significativo evaluado usando el método del cronómetro.

Recaída (re-incidencia) está definida como una respuesta de dolor (ninguna o suave) dentro de las primeras dos horas post-dosis, pero dolor empeorado a moderado o severo en el resto de las 24 horas del periodo de evaluación. Tiempo de recaída está definido como el intervalo de tiempo desde dos horas post-dosis hasta el momento de una calificación de dolor de 2 ó 3 o el uso de la medicación de rescate. Tiempo para rescate está definido como el momento desde la línea de base hasta el momento en que se usa la medicación de rescate. VARIABLES DE EFICACIA La primer medición de eficacia será la proporción de sujetos que experimenten una respuesta de dolor (calificación de intensidad de dolor de suave o ninguno) en dos horas post-dosis sin uso de ninguna medicación de rescate. Los parámetros de eficacia secundarios clave incluyen: (1 ) proporción con respuesta de dolor en una hora; (2) proporción libre de dolor libre en una hora y proporción libre de dolor en dos horas; (3) proporción con náusea en una hora y proporción en dos horas; (4) proporción con fotofobia en una hora y proporción en dos horas; (5) proporción con fonofobia en una hora y proporción en dos horas; (6) tiempo para el inicio del alivio significativo de dolor; (7) alivio de dolor en dos horas con respecto a la línea de base; (8) SPID en una hora; y (9) proporción usando medicación de rescate dentro de dos horas. Los parámetros de eficacia secundarios adicionales incluyen: ( 1 ) proporción con respuesta de dolor por punto de tiempo; (2) proporción libre de dolor por punto de tiempo; (3) proporción con nausea por punto de tiempo; (4) proporción con fotofobia por punto de tiempo; (5) proporción con fonofobia por punto de tiempo; (6) SPID en dos horas; (7) cambio en la calificación de la intensidad de dolor por punto de tiempo, con énfasis en una y dos horas; (8) proporción con recaída; (9) tiempo para la recaída; ( 10) tiempo para usar la medicación de rescate; (1 1 ) alivio de dolor por punto de tiempo; (12) proporción con calificación de deterioro funcional de 0 ó 1 en una hora y proporción en dos horas; ( 1 3) cambio en la intensidad de la náusea por punto de tiempo, con énfasis en una hora y en dos horas; (14) proporción con vómito por punto de tiempo, con énfasis en una hora y en dos horas; ( 15) proporción de sujetos con calificación de PGI mejorada (calificación de 1 ó 2); ( 16) proporción de sujetos con calificación de PGS mejorada (calificación de 1 ó 2); (1 7) calificación de PGI (usando siete puntos individuales) en cada punto de tiempo específico; y ( 18) calificación de PGS (usando cinco puntos individuales) en cada punto de tiempo específico. SEGURIDAD Los listados de los valores para cada sujeto serán presentados con valores anormales o fuera del rango para los signos vitales, mediciones clínicas de laboratorio, ECG/telemetría continua y examen físico. Las estadísticas descriptivas (N, medio, SD, mínimo, intermedio, máximo) serán proporcionadas para todas las variables de seguridad continuas. El ECG, rayos X del tórax y examen físico serán resumidos en tablas de fluctuación para mostrar los cambios desde la línea de base entre hallazgos normales y anormales. También se proporcionarán listados para uso de medicación concomitante, historia médica y de fármacos.

Adicionalmente, también se proporcionarán estadísticas descriptivas (N, media, SD, mínimo, intermedio, máximo) para el máximo cambio desde la línea de base en la velocidad de pulso supina y presión sanguínea en los puntos de tiempo pre-definidos desde el tiempo de la dosificación hasta 10 horas post-dosis. Aunque la invención ha sido descrita con respecto a la modalidades específicas y ejemplos, debe ser apreciado que otras modalidades que utilizan el concepto de la presente invención son posibles sin apartarse del alcance de la invención. La presente invención está definida por loe elementos reclamados y cualquier y todas las modificaciones, variaciones, o equivalentes que caen dentro del verdadero espíritu y alcance de los principios implícitos.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1 . Uso de una cantidad efectiva de dronabinol a través de un inhalador de dosis medida pata tratar dolores de cabeza de migraña en un sujeto en necesidad del mismo.
2. 2. El uso de la reivindicación 1 , en donde el inhalador de dosis medida comprende aproximadamente 0.5% de delta-9-THC, aproximadamente 10% de alcohol deshidratado, y aproximadamente 89.5% de 1 , 1 , 1 ,2 tetrafluoroetano.
3. 3. El uso de la reivindicación 1 , en donde el inhalador de dosis medida comprende aproximadamente 2.0% de delta-9-THC, aproximadamente 10% de alcohol deshidratado, y aproximadamente 88.0% de 1 , 1 , 1 ,2 tetrafluoroetano.
4. 4. El uso de la reivindicación 1 , en donde el inhalador de dosis medida es obtenido de un médico.
5. 5. Uso de una cantidad efectiva de dronabinol a través de una unidad de dosificación administrable oralmente para tratar dolores de cabeza de migraña en un sujeto en necesidad del mismo.
6. 6. El uso de la reivindicación 5, en donde la unidad de dosificación administrable oralmente es una cápsula.
7. 7. Uso de una cantidad efectiva de dronabinol a través de un sistema de administración transdérmica para tratar dolores de cabeza de migraña en un sujeto en necesidad del mismo.
8. 8. El uso de la reivindicación 7, en donde el sistema de administración transdérmica es un parche.
9. 9. Uso de una cantidad efectiva de dronabinol para tratar dolores de cabeza de migraña en un sujeto en necesidad del mismo que comprende tratar la región periacueductal del cerebro.
10. 10. Uso de una cantidad efectiva de dronabinol para tratar dolores de cabeza de migraña en un sujeto en necesidad del mismo que comprende reducir la agregación de plaquetas en el sujeto.