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MX2007015511A - Sales novedosas de farmacos sicotropicos conjugados y procesos para prepararlas. - Google Patents

Sales novedosas de farmacos sicotropicos conjugados y procesos para prepararlas.

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Publication number
MX2007015511A
MX2007015511A MX2007015511A MX2007015511A MX2007015511A MX 2007015511 A MX2007015511 A MX 2007015511A MX 2007015511 A MX2007015511 A MX 2007015511A MX 2007015511 A MX2007015511 A MX 2007015511A MX 2007015511 A MX2007015511 A MX 2007015511A
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MX
Mexico
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acid
residue
chemical
addition salt
conjugate
Prior art date
Application number
MX2007015511A
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English (en)
Inventor
Abraham Nudelman
Ada Rephaeli
Irit Gil-Ad
Abraham Weizman
Shlomit Halachmi
Eran J Benjamin
Original Assignee
Univ Ramot
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Ramot filed Critical Univ Ramot
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
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    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
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Abstract

Se divulgan conjugados quimicos novedosos de un residuo de farmaco sicotropico y un residuo de acido organico que contiene amino seleccionado para reducir los efectos secundarios inducidos por el farmaco sicotropico cuando se administra per se, para aumentar la actividad terapeutica del farmaco sicotropico y/o para ejerce actividad antiproliferativa, en los cuales el grupo amino esta en la forma de una sal de adicion del acido del mismo y que se caracterizan por alta estabilidad. Ademas se divulgan procesos para preparar los conjugados quimicos y sales de adicion de los mismos, composiciones farmaceuticas que contienen los conjugados quimicos y metodos que utilizan los conjugados quimicos para tratar varias condiciones medicas.

Description

SALES NOVEDOSAS DE F RMACOS SICOTROPICOS CONJUGADOS Y PROCESOS PARA PREPARARLAS CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a conjugados químicos novedosos de fármacos sicotrópicos y ácidos orgánicos, preparación y usos de los mismos. Más particularmente, la presente invención se relaciona a sales de adición de ácido novedosas de tales conjugados químicos, que se caracterizan particularmente por estabilidad ex-vivo alta, a procesos novedosos para preparar los conjugados y las sales de adición de ácido de los mismos y a usos de los mismos en el tratamiento de desórdenes y enfermedades sicotrópicas y/o o proliferata vas y en la quimiosensibilización . Los fármacos sicotrópicos son agentes farmacológicos que actúan principalmente en el sistema nervioso central (CNS) al modular la transducción de señales neuronales. Los fármacos sicotrópicos son por lo tanto conocidos, y son referidos en Ja presente, como agentes farmacológicos, que son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) y ejercen una actividad en el CNS para de esta manera tratar los deterioros asociados al CNS e incluyen, por ejemplo, fármacos antisicóticos (tanto fármacos antisicóticos típicos y fármacos neurolépticos atípicos), antidepresivos, anticonvulsivos, ansiolíticos, inhibidores de enzimas derivadas del cerebro y los similares. Los fármacos neurolépticos típicos, que también son conocidos como agentes neurolépticos o neurolépticos, son fármacos antisicóticos clásicos que se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades y desordenes sicóticos del sistema nervioso central, tal como, por ejemplo, esquizofrenia. La eficacia antisicótica de los neurolépticos es atribuida a su habilidad para antagonizar/bloquear los receptores de dopamina centrales. Los fármacos neurolépticos son conocidos como fármacos antisicoticos típicos e incluyen por ejemplo, fenotiazinas, entre los cuales son alifáticas (por ejemplo, clorpromazina) , pipepdinas (por ejemplo, tioridazma) y piperazinas (por ejemplo, flufenazina) ; butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) ; tioxantenos (por ejemplo, flupentixol) ; oxoindoles (por ejemplo, molmdona) ; dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina) y difenilpiperidmas (por ejemplo, pimozída) . Desafortunadamente, la administración de neurolépticos se acompaña generalmente por efectos secundarios adversos que incluyen particularmente síntomas extrapiramidales, que se manifiestan como rigidez, temblor, bradiquinesia (movimiento lento) , y bradifrema (pensamiento lento) , así como disquinesia tardía, reacciones distónicas agudas y acatisia. Una clase diferente de fármacos antisicóticos incluye los antisicóticos atípicos. Los fármacos antisicóticos atípicos tienen un perfil de enlace de receptor que incluye enlazar receptores 2 de serotonina centrales (5-HT2) además de receptores D2 de dopamma. Fármacos antisicóticos atípicos incluyen por ejemplo, clozapina, olanzapina y risperidona, y se caracterizan generalmente por la actividad antiserotomna alta y afinidad relativamente baja a los receptores D2 de dopamina . Algunos fármacos antisicóticos atipa cos, tal como clozapina, son conocidos por antago izar adicionalmente receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos . Diferente a los neurolépticos, los antisicóticos atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y así raramente causan disquinesias tardías, acatisia o reacciones distónicas agudas. Sin embargo, la administración de los mismos involucra otros efectos secundarios tal como incremento de peso corporal, diabetes, nivel de lípidos elevado, perturbaciones de estado de ánimo, disfunción sexual, sedación, hipotensión ortostática, hipersalivación, umbral de ataque disminuido y agranulocitosis . Los efectos secundarios severos que se asocian con tanto fármacos antisicóticos típicos como atípicos, que son referidos colectivamente en la presente como antisicóticos, establecen una limitación mayor a su uso y se han hecho esfuerzos extensivos por desarrollar fármacos antisicóticos sin estos efectos secundarios. Otros fármacos sicotrópicos también se asocian típicamente con efectos secundarios adversos tales como ataques, dolores de cabeza, fatiga, hiperactividad, mareo, hipotensión ortostática, boca seca, disfunción sexual, ganancia de peso, intervalos QTc prolongados, fotosensibilidad, síndrome de la pierna inquieta, sedación y mucho más, que frecuentemente limitan criticamente el uso del mismo. Una lista compresiva de tales efectos secundarios se puede encontrar, por ejemplo en "The Merck Manual of Medical Information" (Merck & Co. Inc.). Estudios recientes sobre el desarrollo de síntomas extrapiramidales como resultado del tratamiento con fármacos antisicóticos, principalmente neurolépticos , han sugerido un mecanismo que involucra un desequilibrio en los receptores dopaminérgicos DI y D2 , que se acompaña adicionalmente por actividad disminuida del sistema de ácido ?-aminobutírico (GABA) en el cerebro. El GABA es un neurotransmisor inhibidor importante en el cerebro, que es conocido por tener actividad estabilizante de estado de ánimo, actividad angiolítica y actividad relajante muscular, y además es conocido por ser relacionado a algunos desórdenes y enfermedades del sistema nervioso central (CNS). Estudios recientes sobre los síntomas extrapiramidales sugieren que los agonistas GABA se pueden utilizar adicionalmente para reducir los efectos secundarios inducidos neurolépticos y así tener un potencial terapéutico adicional . Previos estudios ya han sugerido que los agonistas GABA pueden interferir con otros neurotransmisores del cerebro y, en particular, con el sistema de dopamina . Así, se encontró que los agonistas GABA pueden antagonizar el incremento inducido neuroléptico de la sensibilidad de los receptores de dopamina y son por lo tanto capaces de mejorar la disqumesia inducida neuroléptica [Lloyd, K.G. y colaboradores, Farma co l . Biochem . Beha v. 1983, 18, 957- 66]. Además, se encontró que algunos agonistas GABA directos conocidos (por ejemplo, muscimol y SL 76002) causan un efecto bifásico sobre la catalepsia inducida por haloperidol, tal que mientras las dosis bajas de agonista inhiben el comportamiento de catalepsia estereotípica, las dosis altas de agonista hacen más potente la catalepsia inducida por halopepdol. Otros estudios han reportados que los agonistas GABA tienen actividad anticonvulsiva [Capasso, A. y colaboradores, Eur . Neuropsychofarma col . 1997, 7, 57-63]. El uso de los agonistas GABA se limita puesto que incluyen grupos funcionales hidrofílicos (por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y por lo tanto no cruzan fácilmente la BBB. Sin embargo, se encontró que la conjugación química de tales compuestos con aminoácidos grasos o péptidos podrían facilitar sustancialmente su pasaje a través de la BBB [Toth, L, J Drug Target. 1994, 2, 217-39] . Los documentos WO 03/026563, WO 05/092392, y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541, que se incorporan por referencia como si se exponen completamente en la presente, divulgan conjugados químicos novedosos de varios agentes sicotrópicos y varios ácidos orgánicos. Estos conjugados químicos se diseñaron para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico, para aumentar la eficacia terapéutica de los fármacos sicotrópicos y/o para ejercer una actividad antiproliferativa sinergística, particularmente en el cerebro. Como se enseña en estas solicitudes de patente, algunos de los conjugados mucho más potentes son conjugados que comprenden un residuo de GABA covalentemente enlazado a un fármaco sicotrópico. Tales conjugados se encontraron altamente activos como agentes sicotrópicos mediante los cuales los efectos secundarios que se asociaron con el fármaco sicotrópico cuando se administraron solos se minimizaron sustancialmente. Mientras que los conjugados GABA enseñados en el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541 incluyen un grupo amina libre que se deriva del residuo de GABA, y se caracterizan por lo tanto por inestabilidad química, estos compuestos de acuerdo a las enseñanzas de las solicitudes de patente mencionadas en lo anterior, se prepararon y se practicaron en la forma de la sal HCl de los mismos. Sin embargo, como sera reconocido en la técnica, las sales HCl de compuestos que contienen amina pueden ser inestables ex-vivo al ser susceptibles a la absorción y degradación de humedad rápida. Estas características poseen algunas limitaciones a la preparación y almacenamiento de tales formas de sal y mas importantemente, a su uso como agentes farmacéuticos, que requieren nivel de pureza alto. Por consiguiente, mientras que el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541 enseñan conjugados altamente benéficos de fármacos sicotrópicos y ácidos orgánicos, particularmente GABA, el uso terapéutico de tales conjugados podría ser limitado por la estabilidad pobre de los conjugados que incluyen un grupo amina libre. Asi, existe todavía una necesidad ampliamente reconocida por, y sería altamente ventajoso tener, conjugados de fármacos sicotropicos, y métodos para preparar los mismos, que se caracterizan por la actividad terapéutica mejorada y efectos secundarios reducidos, y que se caracterizan adicional ente al durar ex-vivo, asi como estabilidad in -vivo . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona una conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química es un residuo de fármaco sicotrópicos y además en donde la segunda porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino, el residuo de ácido orgánico que se selecciona para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer actividad antiproliferativa, mientras que el grupo amino está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo, con la condición de que la sal de adición de ácido no sea una sal de adición de HCl. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el conjugado químico descrito en la presente, es químicamente estable bajo almacenamiento a una temperatura que varía de -50°C y 50°C durante un período de tiempo de por lo menos 7 días, y más preferiblemente, durante un período de tiempo de por lo menos 14 días. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas un cambio en la pureza del conjugado químico en almacenam ento es menor que 4 por ciento de la pureza inicial del conjugado, y más preferiblemente menor que 1 por ciento de la pureza inicial del conjugado. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el conjugado químico se caracteriza como no higroscópico tal que un cambio en un contenido de agua del conjugado químico en almacenamiento a una temperatura que varía de -50°C y 50°C es menor que 0.4 por ciento en peso del peso total del conjugado, y más preferiblemente menor que 0.2 por ciento en peso del peso total del conjugado. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el almacenamiento es para un período de tiempo de por lo menos 14 días, y más preferiblemente para un período de tiempo de por lo menos 24 días. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, la sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste de sal de adición de ácido acético, sal de adición de ácido ascórbico, sal de adición de ácido bencensulfónico, sal de adición de ácido canforsulfónico, sal de adición de ácido cítrico, sal de adición de ácido maleico, sal de adición de ácido metanosulfónico, sal de adición de ácido naftalensulfónico, sal de adición de ácido oxálico, sal de adición de ácido fosfórico, sal de adición de ácido succínico, sal de adición de ácido sulfúrico, sal de adición de ácido tartárico y sal de adición de ácido toluensulfónico. Preferiblemente, la sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste de sal de adición de ácido maleico, sal de adición de ácido metanosulfónico, sal de adición de ácido bencensulfónico, sal de adición de ácido naftalensulfónico, sal de adición de ácido toluensulfónico y sal de adición de ácido oxálico. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas la segunda porción química es un residuo de agonista GABA. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas la segunda porción química se enlaza covalentemente a la primera porción química por la vía de un enlace de éster seleccionado del grupo que consiste de un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster alquiloxi carboxílico, un enlace de amida y un enlace de tioéster. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el residuo de fármaco sicotrópico se selecciona del grupo que consiste de un residuo de fármaco antisicóticos, un residuo de fármaco angiolítico, un residuo antidepresivo, un residuo de fármaco anticonvulsivo, un residuo de fármaco antiparkmsoniano, un residuo de inhibidor de acetilcolina esterasa, un residuo de inhibidor MAO, un residuo de fármaco sicotrópico tpcíclico, un residuo de fármaco sicotrópico bicíclico, un residuo de fármaco sicotrópico monocíclico, un residuo de fenotiazina, un residuo de benzodiazepina y un residuo de butirofenona . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el residuo de fármaco sicotrópico es un residuo de fármaco antisicótico . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el residuo de fármaco antisicótico se selecciona del grupo que consiste de un residuo de fármaco antisicótico típico y un residuo de fármaco sicótico atípico. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el residuo de fármaco sicotrópico se selecciona del grupo que consiste de un residuo de clorpromazma, un residuo de perfenazina, un residuo de flufenazma, un residuo de zuclopentixol, un residuo de tiopropazato, un residuo de haloperidol, un residuo de benperidol, un residuo de a bromperidol, un residuo de droperidol, un residuo de espiperona, un residuo de pimozída, un residuo de piperacetazma, un residuo de amilsulprido, un residuo de a sulpipdo, un residuo de clotiapina, un residuo de ziprasidona, un residuo de remoxippda, un residuo de sultoppda, un residuo de alizaprida, un residuo de nemonaprida, un residuo de clozapma, un residuo de olanzapina, un residuo de ziprasidona, un residuo de sertindola, un residuo de quetiapina, un residuo de fluoxetina, un residuo de fluvoxamina, un residuo de desipramina, un residuo de paroxetina, un residuo de sertralina, un residuo de ácido valproico, un residuo de temazepam, un residuo de fíutemazepam, un residuo de doxefazepam, un residuo de oxazepam, un residuo de lorazepam, un residuo de lormetazepam, un residuo de cinolazepam, un residuo de flutazolam, un residuo de lopirazepam, un residuo de meprobamato, un residuo de carisoprodol, un residuo de acetofenazma, un residuo de carfenazma, un residuo de dixirazina, un residuo de priciazina, un residuo de pipotiazina, un residuo de homofenazina, un residuo de perimetazma, un residuo de pertipentilo, un residuo de fiupentixol, un residuo de piflutixol, un residuo de teflutixol, un residuo de oxipetepina, un residuo de tpfluperidol, un residuo de penfluridol, un residuo de meclobemida, un residuo de norclomipramma, un residuo de amoxapina, un residuo de nortriptilma, un residuo de protriptilma, un residuo de reboxetina, un residuo de tacpna, un residuo de rasagilina, un residuo de amantadina, un residuo de fenobarbital y un residuo de fenitoina.
Preferiblemente, el residuo de fármaco sicotrópico es un residuo de perfenazina.
De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el residuo de agonista GABA se selecciona del grupo que consiste de un residuo de baclofeno ( + ) , un residuo de ácido ?-aminobutípco (GABA) , un residuo de ácido ?-hidroxibutípco, un residuo de ácido aminooxiacético, un residuo de acido ß- (4-clorofenil) -?-ammobutírico, un residuo de ácido isonipecótico, un residuo de ácido p?pepd?n-4-sulfónico, un residuo de ácido 3-aminopropilfosfonoso, un residuo de ácido 3-aminopropilfosfínico, un residuo de ácido 3- (aminopropil ) metilfosfínico, un residuo de ácido 1- (aminometil) ciclohexanoacético (gabapentina) , un ácido y-vinil-?-aminobutírico (y-vinil GABA, vigabatrina) y un residuo de ácido 3- (2-?rtu dazolil ) -4-am?nobutano?co . Preferiblemente, el residuo de agonista GABA es un residuo de ácido ?-aminobutípco (GABA) . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas la segunda porción química es un residuo de ácido ?-aminobutírico (GABA) . De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico descrito en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas enseguida, la composición farmacéutica se empaca en un material de empacamiento y se identifica en la impresión, sobre o en el material de empaquetamiento, para el uso en el tratamiento de un desorden o enfermedad del CNS, un desorden o enfermedad proliferativa y/o para el uso en la quimiosensibilización, en combinación con un agente quimioterapéutico y/o en una condición médica para la cual la quimiosensibilización es benéfica . De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas el desorden o enfermedad del CNS se selecciona del grupo que consiste de un desorden o enfermedad sicótica, un desorden de ansiedad, un desorden disociativo, un desorden de personalidad, un desorden de estado de ánimo, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo, un desorden convulsivo, un desorden límite y una enfermedad o desorden mental. Preferiblemente la enfermedad del CNS se selecciona del grupo que consiste de esquizofrenia, paranoia, sicosis de la niñez, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, depresión maníaca, ansiedad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y epilepsia. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas el desorden o enfermedad proliferativo se selecciona del grupo que consiste de un tumor cerebral, una metástasis cerebral y un tumor periférico. Preferiblemente, el desorden proliferativo es cáncer, y más preferiblemente, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar un desorden o enfermedad del CNS en un sujeto, como se presenta en la presente, el método que comprende administrar sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado químico de la presente invención. De acuerdo a todavía un aspecto adiciona de la presente invención se proporciona un método para tratar o prevenir un desorden o enfermedad proliferativa en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado químico de' la presente invención. De acuerdo a todavía un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para químiosensibilizar, que comprende administrar a un sujeto en necesidades del mismo una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de por lo menos un agente quimioterapéutico y una cantidad efectiva quimiosensibilizante del conjugado químico de la presente invención. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el sujeto tiene cáncer, preferiblemente un cáncer resistente a múltiples fármacos. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el conjugado químico se administra intraperitonealmente. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el conjugado químico se administra oralmente. Por consiguiente, se proporciona un uso del conjugado químico descrito en la presente en la manufactura de un medicamento, mediante el cual el medicamento puede ser parar tratar una enfermedad o desorden del CNS, para tratar una enfermedad o desorden proliferativo y/o para la quimiosensibilización (en combinación con un agente quimioterapéutico) . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas el desorden o enfermedad del CNS se seleccionad del grupo que consiste de una enfermedad o desorden sicótico, un desorden de ansiedad, un desorden disociativo, un desorden de personalidad, un desorden de estado de ánimo, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo, un desorden convulsivo, un desorden límite y una enfermedad o desorden mental . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas la enfermedad del CNS se selecciona del grupo que consiste de esquizofrenia, paranoia, sicosis de niñez, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, depresión maniaca, ansiedad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y epilepsia . De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el desorden o enfermedad prolifera tiva se selecciona del grupo que consiste de un tumor cerebral, una metástasis cerebral y un tumor periférico. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un conjugado químico, que comprende una primera porción química que se enlaza covalentemente a una segunda porción química, en donde la primera porción química es un residuo de fármaco sicotrópico y además en donde la segunda porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino, el residuo de ácido orgánico se selecciona para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer actividad antiproliferativa, mientras que el grupo ammo esta en la forma de una sal de adición de ácido del mismo. El proceso, de acuerdo a este aspecto de la presente invención comprende: proveer un conjugado químico N-protegido que incluye una primera porción química que se enlaza covalentemente a una segunda porción química, mientras que el grupo amino se protege por un grupo de N-protección; remover el grupo de N-protección para mediante el cual proporcionar una forma de base libre del conjugado químico; y poner en contacto la forma de base libre del conjugado químico con un primer ácido. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas la remoción del grupo de protección y la puesta en contacto se realizan exitosamente. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas Ja remoción del grupo de protección se efectúa al poner en contacto en conjugado químico con un segundo ácido. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas el segundo ácido se selecciona del grupo que consiste de acido tpfluoroacético y ácido metanosulfónico. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas el primer ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido ascórbico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico y ácido tartárico. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas la remoción del grupo de protección y la puesta en contacto del conjugado químico con un ácido se realizan concomitantemente sin el aislamiento de Ja forma de base libre del conjugado. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas el primer ácido es ácido clorhídrico. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas el primer ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido bencenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, y ácido toluenosulfónico. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención presentadas enseguida, el proceso además comprende, subsecuente a poner en contacto el conjugado químico con un ácido, adicionar un antisolvente mediante el cual precipitar la sal de adición del conjugado químico . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el antisolvente se selecciona del grupo que consiste de hexano, heptano, octano, benceno, tolueno, xileno, y cualquier mezcla de los mismos. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas remover y poner en contacto el conjugado químico N-protegido y el primer ácido se realiza en la presencia de un solvente, que se selecciona tal que el primer ácido y el conjugado químico N-protegido son disolvibles en el mismo y el conjugado químico se precipita sobre del mismo. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la presente invención, las sales de adición de ácido de los conjugados químicos tienen una pureza que iguala a o es mayor que 97 por ciento. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, proporcionar el conjugado químico N-protegido comprende hacer reaccionar el fármaco sicotrópico con un ácido orgánico N-protegido, como se detalla enseguida en la presente. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un conjugado químico que comprende una primera porción química que se enlaza covalentemente a una segunda porción química, en donde la primera porción química es un residuo de fármaco sicotrópico y además en donde la segunda porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino, el residuo de ácido orgánico se selecciona para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer actividad antiproliferativa . El proceso, de acuerdo a este aspecto de la presente invención comprende: hacer reaccionar el ácido orgánico con un grupo de N-protección, mediante el cual obtener un ácido orgánico N-protegido; hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico; y remover el grupo de N-protección, de esta manera obteniendo el conjugado en una forma de base libre del mismo. De cuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el proceso además comprende, previo hacer reaccionar el fármaco sicotrópico con un ácido orgánico N-protegido, hacer reaccionar el ácido orgánico N-proteg do con un haluro de acilo mediante el cual obtener un derivado anhídrido mezclado del ácido orgánico N-protegido. Preferiblemente, el haluro de acilo se selecciona del grupo que consiste de cloruro de pivaloilo, cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo y cloruro de 3, 3-d?met?l-but?r?lo . De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con el haluro de acilo se realiza en la presencia de una base orgánica. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas hacer reaccionar el derivado de anhídrido mezclado del ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico se realiza durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20 horas . De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas hacer reaccionar el derivado de anhídrido mezclado del ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico se realiza una temperatura inferior que 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas una relación molar de la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido varía de aproximadamente 1.3:1 a aproximadamente 1:1. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas hacer reaccionar el ácido orgánico con el haluro de acilo se realiza en la presencia de un solvente. Preferiblemente, el solvente es tetrahidrofurano (THF) . De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas hacer reaccionar el fármaco sicotrópico con un ácido orgánico N-protegido se realiza en la presencia de un solvente, una base orgánica y un agente deshidratante. Preferiblemente el solvente es diclorometano; preferiblemente la base orgánico se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, dietilamma, N-metilmorfolma y piperidina; y preferiblemente el agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste de N, N' -diciclohexilcarbodumida (DCC), N,N'-dusopropilcarbodiimida (DIC), l-et?l-3-(3-dimetilammopropil) carbodumida (EDC) y N,N'-carbo ildumidazol (CDI). De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas la reacción se realiza durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas la reacción se realiza a una temperatura inferior que 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente a una temperatura ligeramente elevada. De acuerdo a caracter sticas adicionales en las modalidades preferidas descritas una relación molar de la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido varía de aproximadamente 0.3:1 a aproximadamente 0.5:1. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas el proceso además comprende, previo a la reacción, mezclar el fármaco sicotrópico, la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, mediante el cual obtener una suspensión; adicionar el agente deshidratante a la suspensión y dejar la suspensión calentarse a temperatura ambiente. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas la reacción de ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico se realiza durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 12 horas . De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas descritas el grupo de N-protección se seleccionad del grupo que consiste de' benciloxicarbonilo (CBz), t-butoxicarbonilo (t-BOC), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftalimida ( Ft ) y bencensulfonilo (Ts). La presente invención dirige exitosamente las desventajas de las configuraciones actualmente conocidas al proporcionar formas de sal de adición de ácido novedosas de conjugados químicos de fármacos sicotrópicos, que se caracterizan mediante la estabilidad mejorada y por lo tanto pueden ser utilizados benéficamente en el tratamiento de una variedad de condiciones médicas y al proporcionar adicionalmente un proceso novedoso para preparar sales de tales conjugados químicos, así como la forma de base libre correspondiente de estos conjugados. A menos que de otra manera se defina, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, métodos y materiales adecuados se describen enseguida. En caso de conflicto, la especificación de patente, que incluye las definiciones, lo controlará. Además, solamente los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos y no se proponen ser limitativos. El término "que comprende" significa que otras etapas e ingredientes que no afectan el resultado final se pueden adicionar. Este término abarca los términos "que consiste de", "que consiste esencialmente de". La frase "ingrediente activo" se refiere a un agente farmacéutico que incluye cualquier sustancia química natural o sintética que subsecuente a su aplicación tiene, al menos, por lo menos un efecto farmacéutico terapéutico deseado . Como se utiliza en la presente, la forma singular "un", "uno", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Por ejemplo, el término "un compuesto" o "por lo menos un compuesto" pueden mcJuir una pluralidad de compuestos, que incluyen mezclas de los mismos. Por toda esta descripción, varios aspectos de esta invención se pueden presentar en un formato de alcance. Se debe entender que Ja descripción en el formato de alcance es meramente para conveniencia y brevedad y no debe ser considerada como una limitación inflexible sobre el alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción de un intervalo debe ser considerada que tiene específicamente divulgado sobre los subintervalos posibles así como valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 debe ser considerado que tiene subintervalos específicamente divulgados tal como de 1 a 3, de 1 a , de 1 a 5, de 2 a , de 2 a 6, de 3 a 6 etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, y 6. Esto aplica sin considerar la extensión del intervalo. Siempre que un intervalo numérico se indica que la presente, se propone incluir cualquier número citado (fraccional o integral) dentro del intervalo indicado. Las frases "que varía/varía entre) un primer número indicado y un segundo número indicado y "que varia/varía de" un primer número indicado "a" un segundo número indicado se utilizan en la presente intercambiablemente y se proponen incluir el primero y segundo número indicados y todos los números fracciónales e integrales entre los mismos. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PRETERIDAS La presente invención es de formas de sal novedosas de conjugados químicos de fármacos sicotrópicos y ácidos orgánicos, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y usos de los mismas en el tratamiento de desórdenes y enfermedades sicotrópicas, desórdenes y enfermedades proliferativas y como quimiosens bilizantes . La presente invención es además de procesos novedosos y mejorados para preparar sales de adición de ácido de conjugados químicos de fármacos sicotrópicos y ácidos orgánicos y para preparar las formas de base libre correspondientes de los mismos. Los principios y operación de los conjugados químicos, los procesos, las composiciones y los métodos de acuerdo a la presente invención pueden ser mejor entendidos con referencia a las descripciones acompañantes. Antes de explicar por lo menos una modalidad de la invención en detalle, va a ser entendido que la invención no se limita en su aplicación a los detalles de construcción y el arreglo de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados por los ejemplos. La invención es capaz de otras modalidades o de ser practicado o llevado a cabo de varias maneras. También, va a ser entendido que la fraseología y terminología empleada en al presente es para el propósito de descripción y no debe ser considerada como limitativa . Como se discute en detalle en el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541, los conjugados químicos que acoplan cova.lentemente un fármaco sicotrópico (que puede tener tanto actividad antiproliferativa y/o quimiosensibiJ izante) y un ácido orgánico, preferiblemente que es un agonista GABA o un agente antiproliferativo, se encontraron que ejercen actividad sicotrópico alta y/o terapéutica antiproliferativa, así como actividad de quimiosensibiJ ización, asociadas con los efectos secundarios adversos minimizados. Algunos de los conjugados mucho más potentes divulgados en el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541 son conjugados que acoplan un a fármaco sicotrópico y GABA. Sin embargo, como se discute en detalle en lo anterior en la presente, mientras que GABA es un ácido orgánico que incluye un grupo amino libre, la forma de base libre (amina) de conjugados que contienen GABA de fármacos sicotrópicos así como la sal HCl de los mismos se caracterizan por la nestabilidad relativa que limita la preparación y almacenamiento de tales conjugados así como el uso terapéutico y la eficacia de los mismos. Como se demuestra en la sección de ejemplos que sigue, la forma de base libre y la sal de adición de ácido clorhídrico de un conjugado químico ejemplar de perfenazina y GABA, se encontraron que son higroscópicos y por consiguiente inestables, que absorben rápidamente agua y que se descomponen a perfenazma, GABA y otras sustancias, y por lo tanto requieren preparación especial condiciones de almacenamiento . Mientras que la higroscopicidad alta de tales conjugados químicos afecta adversamente la preparación, almacenamiento, y pureza resultante de los compuestos, la inestabilidad de los conjugados, que se manifiesta mediante la degradación a las porciones químicas a partir de las cuales los conjugados se componen, especialmente, el fármaco sicotrópico y el ácido orgánico (por ejemplo, GABA) , afecta adversamente la permeabilidad de la BBB del conjugado y particularmente aquella de GABA, así como el efecto terapéutico de los conjugados, particularmente, en términos para reducir los efectos secundarios inducidos por los fármaco sicotrópicos. Tal inestabilidad puede además afectar adversamente otros parámetros farmacocinéticos y terapéuticos de los conjugados. La inestabilidad de los conjugados químicos divulgados en el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541, y particularmente la inestabilidad de tales conjugados que incluyen un grupo amino libre, como en el caso de los conjugados que contienen GABA y otros ácidos orgánicos que contienen amino, por lo tanto pueden limitar su de otra manera efecto terapéutico altamente benéfico . En una búsqueda para los conjugados químicos de fármacos sicotrópicos que serían caracterizados mediante el desempeño ex-vivo e m-vivo mejorado, y mientras considerando la eficacia terapéutica alta de tales conjugados químicos que incluyen un ácido orgánico que contiene amino tal como GABA, acoplado al fármaco sicotrópico, los presentes inventores han diseñado y preparado exitosamente conjugados químicos novedosos de fármaco sicotrópicos, en los cuales el fármaco sicotrópicos se acopla a un ácido orgánico que incluye un grupo amino, tal como GABA, mediante el cual el grupo amino está en una forma de una sal de adición de ácido del mismo. Al concebir la presente invención, se hipotetizó que tales sales de adición de ácido de los conjugados químicos serían caracterizados, además del efecto terapéutico benéfico de los conjugados, por estabilidad alta y no higroscopicidad y así que las limitaciones asociadas con los conjugados presentemente conocidos serían circunvenidos. Como se demuestra en la sección de ejemplos que sigue, al reducir la presente invención a la práctica, varias sales de adición de ácido de conjugados que contienen GABA de fármacos sicotrópicos se han preparado exitosamente y se encontraron tanto altamente estabJes como no higroscópicos, al mantener las ventajas terapéuticas de los mismos. Por consiguiente, de acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporcionan conjugados químicos novedosos. Cada uno de estos conjugados químicos comprende una primera porción química, que es un residuo de fármaco sicotrópico, covalentemente enlazado a una segunda porción química, que es un residuo de ácido orgánico que contiene amino. La segunda porción química se selecciona para reducir los efectos secundarios que se inducen por el fármaco sicotrópico cuando se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer la actividad antiproliferativa . En cada uno de los conjugados químicos de acuerdo a la presente invención, el grupo amino en el residuo de ácido orgánico está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo. Las sales de adición de ácido clorhídrico de tales grupos amino se excluyen del alcance de este aspecto de la presente invención . Como se utiliza en la presente, el término "porción química" se refiere a un residuo derivado de un compuesto químico, que retiene su funcionalidad. El término "residuo" se refiere en la presente a una porción mayor de una molécula que se enlaza covalentemente a otra molécula, como es bien aceptado en la técnica . Así, la frase "residuo de fármaco sicotrópico" se refiere a una porción mayor de un fármaco sicotrópico como es definido enseguida en la presente, que se enlaza covalentemente a otra porción química, como este término se define en lo anterior en la presente. Como se describe en lo anterior en la presente, la frase "fármaco sicotrópico" abarca cualquier agente o fármaco que ejerce una actividad en el sistema nervioso central y mediante el cual se puede utilizar en el tratamiento de varias enfermedades o desórdenes del sistema nervioso central. La descripción y ejemplos adicionales de fármacos sicotrópicos se presenten enseguida en la presente. La frase "residuo de ácido orgánico" se refiere a un residuo, como se define en la presente, que se deriva de un ácido orgánico que incluye un grupo carboxílico libre. El término "grupo carboxílico libre" describe un grupo -C(=0)OH ya sea como se encuentra en su estado protonado o en su estado ionizado o de sal. La frase "residuo de ácido orgánico que contiene amino" describe un residuo, como se describe en la presente, que se deriva de un ácido orgánico que incluye un grupo carboxílico libre, mediante el cual el residuo de ácido orgánico además incluye un grupo amino libre. Esta frase también se refiere en la presente, intercambiablemente, como "un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino". Los términos "amina" y "amino", que se utilizan en la presente intercambiablemente, describen un grupo -NRXR2R3, donde cada uno de Ri, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalicíclico y heteroarilo, ya que estos términos se definen enseguida en la presente. Como es bien conocido en la* técnica, la frase "sal de adición de ácido" describe un complejo de dos porciones íonizables, una base y un ácido, que, cuando interactúan en una porción estoquiométpca particuJar y ba o condiciones adecuadas, forman una sal que comprende uno o más cationes de la porción base y uno o más aniones de la porción de ácido. Como se utiliza en la presente, la frase "sal de adición de ácido" se refiere a tal complejo como se describe en lo anterior en la presente, en que la porción va a ser la amina, como se define enseguida en la presente, tal que la sal comprende una forma catiónica de la amina y una forma amónica de un ácido. Dependiendo de las proporciones estequiométricas entre la base y el ácido en el complejo de sal, como se detalla enseguida en la presente, las sales de adiciones de ácido pueden ser ya sea sales de mono adición o sales de poli adición . La frase "sal de mono adición", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo de sal en el que la relación estequi ométpca entre el anión e ácido y el catión de amina es de 1:1, tal que la saJ de adición de ácido incluye un equivalente molar de ácido por un equivalente molar de ácido por un equivalente molar del conjugado. La frase "sal de poli adición", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo de sal en el que la relación estequiométpca entre el anión de ácido y el catión de amina es mayor que 1:1 y es, por ejemplo, 2:1, 3:1, 4:1 y así sucesivamente, tal que la sal de adición de ácido incluye dos o más equivalentes molares del ácido por un equivalente molar del conjugado. Las proporciones estequiométricas entre la base y el ácido del complejo de sal, de acuerdo a las modalidades preferidas de la presente invención, varían preferiblemente de equivalentes de base: ácido de 6:1 a 1:6 más preferiblemente de equivalente de base: ácido de 4:1 a 1:4 más preferiblemente de equivalentes de base: ácido de 3:1 a 1:3 y más preferiblemente de equivalentes de base: ácido de 1:1 a 1:3. Las sales de adición de ácido de un conjugado químico de acuerdo a la presente invención son por lo tanto complejos formados entre uno o más grupos amino del fármaco y uno o más equivalentes de un ácido. Las sales de adición de ácido pueden incluir una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, tal como, pero no se limitan a, ácido acético que permite una sal de adición de ácido acético, ácido ascórbico que permite una sal de adición de ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico que permite una sal de adición besilada, ácido canforsulfónico que permite una sal de adición de ácido canforsulfónico, ácido cítrico que permite una sal de adición de ácido cítrico, ácido maleico que permite una sal de adición de ácido maleico, ácido metanosulfónico que permite una sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilato) , ácido naftalenosulfónico que permite una sal de adición de ácido naftalenosulfónico, ácido oxálico que permite una sal de adición de ácido oxálico, ácido fosfórico que permite una sal de adición de ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico que permite una sal de adición de ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico que permite una sal de adición de ácido succinico, ácido sulfúrico que permite una sal de adición de ácido sulfúrico, ácido tartárico que permite una sal de adición tartárico y ácido trifluoroacético que permite una sal de adición de ácido trifluoroacético . Cada una de estas sales de adición de ácido puede ser ya sea una sal de adición de mono ácido o una sal de adición de poli ácido, como ya que estos términos se definen en lo anterior en la presente. Como se demuestra en la sección de ejemplos que sigue, los conjugados químicos ejemplares de acuerdo a la presente invención, que incluyen la sal de adición de ácido mono o polimaléico, la sal de adición de ácido mono o polimetanosulfonico, la sal de adición de ácido mono o polinaftilsulfónico, la sal de adición de ácido mono o politoluenosulfónico, la sal de adición de ácido mono o polibencenosulfónico y la sal de adición de ácido mono o polioxálico del grupo amino en un conjugado de perpenazina-GABA, se prepararon exitosamente tanto en procesos de pequeña escala como de gran escala. Estos conjugados químicos se encontraron altamente de manera química estables y no higroscópicos bajo varias condiciones, particularmente en comparación con la forma de base libre correspondiente y la forma de sal de adición de HCl de un conjugado de perfenazina-GABA. La frase "químicamente estable", como se utiliza en la presente, describe un atributo de una sustancia química que se caracteriza por su susceptibilidad baja a reacciones química y físicas tales como, por ejemplo, descomposición, degradación, conjugación, polimerización, oxidación o cualquiera de otras alteraciones, que pueden conducir a cambios químicos de una porción sustancial de la sustancia y así pueden afectar sustancialmente su pureza, a través del tiempo. Por "porción sustancial" se propone más de 5 por ciento y una más de 2 por ciento de la sustancia. En otra palabra, esta frase describe un atributo de una sustancia química que permanece químicamente sin cambio a través del tiempo. Por "a través del tiempo" se propone un período de tiempo relativo (por ejemplo, de unas pocas horas a unas pocas semanas) en la cuales la sustancia permanece químicamente sin cambio cuando se mantiene bajo varias condiciones, como se detalla enseguida en al presente.
La estabilidad química de los conjugados químicos de la presente invención se reflejan particularmente por la tendencia de los conjugados a someterse a la degradación de las porciones químicas de las cuales los compuestos es componente, esto es, el fármaco sicotrópico y el ácido orgánico. Como se discute en lo anterior en el presente, tal degradación afecta adversamente la pureza farmacológica de los conjugados, así como la eficacia terapéutica de los mismos . Así, como se demuestra en la sección de ejemplos que sigue, los conjugados ejemplares mencionados en lo anterior de acuerdo a la presente invención se encontraron altamente estables cuando se mantienen bajo varias condiciones. Las varias condiciones se reflejaron mediante la atmósfera en el contenedor en el que los conjugados se mantuvieron, el sello del contenedor, la temperatura en la cual los conjugados se mantuvieron y/o el período de tiempo probado . La estabilidad química de los conjugados se determinó mediante análisis de HPLC y se midió por las área pico relativas de la sustancia y de por lo menos uno de sus productos de degradación. Así, como se amplifica adicionalmente en la sección de ejemplos que sigue, la estabilidad química de los conjugados ejemplares descrita en lo anterior se midió durante períodos de tiempo que variaron típicamente de un día a 24 días, mediante los cuales los conjugados se mantuvieron en contenedores sellados o abiertos, con o sin atmósfera de nitrógeno, y a un intervalo de temperatura de -20°C a 40°C. Como se detalla en la sección de ejemplos que sigue, los conjugados permanecieron químicamente sin cambio durante períodos de tiempo prologando de más de dos semanas, por lo menos cuando se mantuvieron en un contenedor sellado a bajas tempera uras, tal que la suma de todas las impurezas que incluyen, por ejemplo, perfenazina, que se formaron durante el período de tiempo probado, no excedieron 4 por ciento, y principalmente no excedieron 2 por ciento de la pureza original de los conjugados, como se determina por el análisis HPLC. Por consiguiente, de acuerdo a una modalidad de la presente invención, los conjugados químicos descritos en al presente son químicamente estables durante un período de tiempo durante por lo menos 7 días, preferiblemente por lo menos 10 días, más preferiblemente por lo menos 14 días, más preferiblemente por lo menos 24 días, y hasta unos pocos meses, cuando se mantuvieron a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 50°C. Como se utiliza en la presente el término "aproximadamente" se refiere a ± 10%. Como se discute en lo anterior en la presente, tal estabilidad química se observó cuando los conjugados se mantuvieron a tales temperaturas ya sea en un contenedor abierto, un contenedor sellado y un contenedor sellado que tiene una atmósfera de nitrógeno. Como se amplifica adicionalmente en la sección de ejemplos que sigue, los conjugados químicos de acuerdo a la presente invención se encontraron no higroscópicos. El término "no higroscópico" como se utiliza en la presente se refiere a un atributo de una sustancia química que, que no exhibe un cambio sustancial en su contenido de agua a través del tiempo { vicie supra ) . Por "cambio sustancial" se propone un cambio de más de 5 por ciento y aun más de 1 por ciento en el contenido de agua de la sustancia. Como se demuestra en la sección de ejemplos que sigue, los conjugados de acuerdo a la presente invención se probaron para la higroscopicidad de Jos mismos en almacenamiento durante varios períodos de tiempo bajo varias condiciones, como se detalla en lo anterior en la presente. Se encontró que el cambio en el contenido de agua de los conjugados, por lo menos cuando se mantuvieron en un contenedor sellado a temperatura ba a, en algunos casos cuando se mantuvieron a temperaturas más altas y/o el contenedor abierto, fue menor que 1 por ciento, y aun menor que 0.2 por ciento, como se determina por los análisis HPLC. La característica de no higroscopicidad de los conjugados químicos descritos en la presente es altamente benéfica en términos de facilidad de manejo y almacenamiento de los conjugados químicos. Esa característica no obstante puede proporcionar adicionalmente la estabilidad mejorada de los conjugados químicos puesto que se postula que uno de los factores que afectan la descomposición y degradación de los conjugados químicos de los fármacos sicotrópicos y los ácidos orgánicos es la absorción de agua alta de los mismos que conduce a la hidrólisis del enlace que acopla estas dos porciones y/o, a la de-esterificación en los casos de un enlace de acoplamiento de éster. Debe ser notado, sin embargo, que otros factores, tal como, por ejemplo, una barrera de energía libre más altas para las interacciones químicas, atribuyen a la estabilidad mejorada de los conjugados químicos de la presente invención. En cada uno de los conjugados químicos descritos en la presente, el residuo de ácido orgánico, de acuerdo al a presente invención y como se detalla en el documento WO 03/026563 y la solicitud de Patente Norteamericana No. 10/808,541, se selecciona para reducir los efectos laterales que podrían ser inducidos por el fármaco sicotrópico y se administra solo, para aumentar la eficacia terapéutica del fármaco sicotrópico al proporcionar como valor terapéutico adicionado al conjugado químico y/o para ejercer la actividad anti-proliferati a. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el residuo de ácido orgánico, pude ser, por ejemplo, un residuo que tiene una fórmula general -R-C(=0)-, donde R puede ser, por ejemplo, un residuo de hidrocarburo que tiene 1-20 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de estos átomos de carbono se sustituye o interrumpe por un grupo amino, como se define en la presente. El término "hidrocarburo" como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto orgánico que incluye, como su esqueleto base, una cadena saturada o insaturada, cíclica o acíclica, recta o ramificada de átomos de carbono y átomos de hidrógeno que se enlazan covalentemente. Así, el residuo de hidrocarburo de acuerdo a la presente invención puede ser alquilo o cicloalquilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene uno a veinte átomos de carbono. Siempre que un intervalo numérico, por ejemplo, "1-20", se establece en la presente, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede comprender 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbonos. El alquilo es un alquilo de tamaño medio, que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, el alquilo tiene 3 a 5 átomos de carbono . Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" incluye un grupo de anillos monocíclicos o funcionados todos de carbono (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en donde uno de más de los anillos no tiene un sistema de pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. El residuo de hidrocarburo, de acuerdo a la presente invención, puede ser recto o ramificado. El residuo de hidrocarburo puede ser adicionalmente saturado o insaturado. Cuando es insaturado, el residuo de hidrocarburo puede incluir uno o más enlaces dobles y/o uno o más enlaces triples en su cadena de carbono, un residuo de hidrocarburo insaturado puede incluir adicionalmente un arilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "arilo" se refiere a unos grupos policíclicos de anillos monocíclicos fusionados todos de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo incluyen fenilo, naftalenilo y antracenilo . El residuo de hidrocarburo se puede sustituir adicionalmente, además del (os) grupo (s) amino mencionado en lo anterior, mediante uno o más sustituyentes tales como, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, arílo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halo, oxo y amido, ya que estos términos se define en la presente. Un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tienen el anillo (s) uno o más átomos, tal como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tienen un sistema pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos sin limitación, de grupos heteroarilo, incluyen pirrólo, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina y purina. El grupo heteroarilo puede ser sustituido o insustituido. Cuando es sustituido, el grupo sustituyente puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halo, oxo, amido y amino. Un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o fusionados que tienen en el anillo (s) uno o más átomos tal como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema pi-electrón completamente conjugado. El heteroalicíclico puede ser sustituido o insustituido. Cuando es sustituido, el grupo sustituido puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, oxo, amido y amino. Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Un grupo "alcoxi" se refiere a tanto un grupo -0-alquilo y un -O-cicloalquilo, como se define en la presente. Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -0-arilo y un -O-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "oxo" se refiere a un grupo -C(=0)-R' , donde R' puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo o arilo . Un grupo "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo . Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CX - en donde X es un grupo halo como se define en la presente . Un grupo "amido" o "amida" se refiere a un grupo -C(=0) -NRaRb, donde Ra y Rb pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo'. El residuo de hidrocarburo, de acuerdo a la presente invención, puede incluir adicionalmente uno o más heteroátomos interdispersados dentro de su cadena. Los heteroátomos pueden ser, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Cuando tal residuo de hidrocarburo es aromático, el residuo de hidrocarburo puede ser un heteroarilo, como se define en lo anterior en la presente. El residuo de hidrocarburo puede ser adicionalmente un residuo que tiene una fórmula general -Z-C (K) ) 0-CHR2-R3, donde Z puede ser, por ejemplo, un solo enlace o un residuo de hidrocarburo sustituido o insustituido como se describe en lo anterior en la presente; R2 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un residuo de alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono; y R3 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un residuo de hidrocarburo como se define en lo anterior en la presente. Algunos de los residuos de ácido orgánico descritos en lo anterior se caracterizan por una actividad antiproliferativa. Por consiguiente, de acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, la segunda porción química en los conjugados químicos de la presente invención es un residuo de agente antiproliferativo, en el que el grupo amino está en una forma de una sal de adición de ácido del mismo. El término "residuo de agente antiproliferativo", como se utiliza en la presente, se refiere a un residuo, como se define en la presente, de un compuesto caracterizado por una actividad antiproliferativa. Además, algunos de los residuos de ácido orgánico descritos en lo anterior son conocidos como analgésicos. Así, de acuerdo a otra modalidad preferida de la presente invención, la segunda porción química en los conjugados químicos de la presente invención es un analgésico en el que el grupo amino está en una forma de una sal de adición de ácido del mismo. La incorporación de analgésicos de los conjugados químicos de la presente invención puede proporcionar actividad farmacológica doble, especialmente, actividad sicotrópica y mitigación de dolor, como se describe en detalle en la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,540, además de la estabilidad alta de los conjugados químicos descritos en la presente. Alternativamente, y de acuerdo a una modalidad presentemente mucho más preferida de la presente invención, en la segunda porción química en los conjugados químicos de la presente invención es un residuo de agonista GABA. Como se utiliza en la presente, la frase "residuo de agonista GABA" se refiere a un residuo, ya que este término se define en lo anterior en la presente, de un agonista GABA, mientras que el término "agonista GABA" describe compuestos que son capaces de activar el sistema GABA en el cerebro ya sea directa o indirectamente, incluyendo compuestos que enlazan directamente el receptor GABA o a cualquier otro receptor que afecte el sistema GABA y se relacionan por lo tanto farmacológicamente al GABA. El término "agonista GABA" por consiguiente se entiende que incluye pero no se restringe a, GABA por si mismo, mientras que el término "residuo de agonista GABA" por consiguiente se entiende que incluye, pero no se restringe a, un residuo de GABA. Así, los residuo de agonista GABA, de acuerdo ala presente invención, incluyen, además del residuo GABA por sí mismo (ácido ?-aminobutírico) , residuos de otros agonistas GABA que se pueden acoplar covalentemente a un fármaco antisicótico e incluyen adicionalmente un grupo ammo libre. Ejemplos de tales residuos de agonistas GABA incluyen, sin limitación, un residuo de ácido aminooxiacético, un residuo de ácido ß- (4-clorofenil) -?-aminobutírico, un residuo de ácido p pepdm-4-sulfónico, un residuo de ácido 3-am?noprop?lfosfonoso, un residuo de ácido 3-am?noprop?lfosfínico, un residuo de ácido 3- (aminopropil) metilofosfínico, un residuo de ácido 1- (aminometil) ciclohexanoacético (gabapentina) , un residuo de ácido 4-am?no-5-hexeno?co (?-vinil GABA, vigabatrina) y un residuo de ácido 3- (2-?m?dazol?l ) -4-am?nobutano?co . Como se describe en lo anterior en la presente, en cada uno de los conjugados químicos descritos en la presente, el residuo de ácido orgánico se acopla covalentemente a un residuo de fármaco sicotrópico, el residuo de fármaco sicotrópico, de acuerdo a la presente invención, puede ser, por ejemplo, un residuo derivado de fármacos antisicóticos, fármacos ansiolíticos, inhibidores MAO, antidepresivos, fármacos anticonvulsivos, fármacos anti-parkinsonianos, e inhibidores de acetilcolina esterasa. Los fármacos sicotrópicos pueden ser tricíclicos, bicíclicos o monocíclicos . De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, los residuos de fármaco sicotrópico se derivan preferiblemente de fármacos ant isicóticos, que incluyen fármacos sicóticos típicos y atípicos. Particularmente preferidos los fármacos sicotrópicos, de acuerdo a la presente invención, son aquellos que tienen un grupo amina, un grupo tol o un grupo hidroxilo, ya que estos términos se definen enseguida en la presente, que se pueden hacer reaccionar con el ácido orgánico o un derivado reactivo del mismo. Tales grupo pueden estar presentes en el fármaco sicotrópico ya sea como un grupo funcional libre o como parte de otro grupo funcional, por ejemplo, un grupo amida, un grupo de ácido carboxílico y los similares, ya que estos términos se definen enseguida en la presente. Otros fármacos sicotrópicos, que tienen otros grupos funcionales, también se pueden utilizar, al convertir un grupo funcional del mismo a un grupo hidroxilo, tiol o amina . Ejemplos representativos de residuos de tales fármacos sicotrópicos incluyen, sin limitación, un residuo de perfenazina, un residuo de flufenazma, un residuo de zuclopentixol, un residuo de tiopropazato, un residuo de haloperidol, un residuo de benperidol, un residuo brompepdol, un residuo de droperidol, un residuo de espiperona, un residuo de pimozída, un residuo de piperacetazma, un residuo de amilsulprido, un residuo de sulpirido, un residuo de clotiapina, un residuo de ziprasidona, un residuo de remoxiprida, un residuo de sultoppda, un residuo de alizappda, un residuo de nemonaprida, un residuo de clozapina, un residuo de olanzapma, un residuo de ziprasidona, un residuo de sertindola, un residuo de quet apina, un residuo de fluoxetina, un residuo de fluvoxamina, un residuo de desipramina, un residuo de paroxetina, un residuo de sertralina, un residuo de acido valproico un residuo de temazepam, un residuo de flutemazepam, un residuo de doxefazepam, un residuo de oxazepam, un residuo de lorazepam, un residuo de lormetazepam, un residuo de cinolazepam, un residuo de flutazolam, un residuo de lopirazepam, un residuo de meprobamato, un residuo de carisoprodol, un residuo de acetofenazm, un residuo de carfenazina, un residuo de dixirazina, un residuo de priciazina, un residuo de pipotiazina, un residuo de homofenazina, un residuo de pepmetazina, un residuo de pertipentilo, un residuo de flupentixol, un residuo de piflutixol, un residuo de teflutixol, un residuo de oxipetepina, un residuo de triflupepdol, un residuo de penfluridol, un residuo de meclobemida, un residuo de norclomipramina, un residuo de amoxapina, un residuo de nortriptilina, un residuo de protriptilina, un residuo de reboxetina, un residuo de tacpna, un residuo de rasagilina, un residuo de amantadina, un residuo de fenobarbital y un residuo de fenitoina. De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, el residuo de fármaco sicotrópico además ejerce actividad antriproliferativa . Tales fármacos sicotrópicos activos dobles incluyen, por ejemplo, fenotiazinas y derivados de la mismas. De acuerdo a otra modalidad preferida de la presente invención, el residuo de fármaco sicotrópico además ejerce actividad de quimiosensibi ización . Tales fármacos sicotrópicos activos dobles incluyen, por ejemplo, fenotiazinas y derivados de las mismas, tioxantenos y derivados de los mismos, clozapina, clomipramina y paroxetina . Como se utiliza en la presente, el término "quimiosensibilización" significa un incremento o un aumento de la citotoxicidad media de un agente quimioterapéutico sobre células cancerosas, particularmente células cancerosas resistentes a múltiples fármacos, en la presencia de un agente quimiosensibilizante, como se compara al nivel de citotoxicidad ejercida por el agente quimioterapéutico en la ausencia del agente quimiosensibilizante . Los términos "agente quimiosensibilizante" y "quimiosensibilizante", que se utiliza en la presente intercambiablemente, describen compuestos que vuelven las células cancerosas más sensibles a la quimioterapia. La segunda porción química en los conjugados químicos de la presente invención se enlazan covalentemente a la primera porción química preferiblemente por la vía de un enlace de éster. En enlace de éster puede ser un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster oxialquilcarboxílico, un enlace de amida o un enlace de tioéster. Como se utiliza en la presente, la frase "enlace de éster carboxílico" incluye un enlace de "-0-C(=0)-". Como se utiliza en la presente, la frase "enlace de éster oxialquilcarboxílico" incluye un enlace de "O-R-O-C(=0) -", donde R es un alquilo, ya que se define en lo anterior en la presente. Preferiblemente R es metilo. La frase "enlace de amida" incluye un enlace de "-NH-C(=0) -". La frase "enlace de tioéster" incluye un enlace de "-S-C(=0>". Tales enlaces de éster son conocidos por ser hidrolizables por las enzimas derivadas del cerebro, tal como esterasas y amidasas, y por consiguiente los conjugados químicos de la presente invención pueden actuar como profármacos que se metabolizan en el cerebro y mediante lo cual liberan simultáneamente el fármaco sicotrópico y el ácido orgánico, de esta manera, proporcionando ventajas co-farmacocinéticas para el fármaco sicotrópico y el ácido orgánico. Esta característica es altamente ventajosa puesto que proporciona (i) una acción simultánea del fármaco sicotrópico y el ácido orgánico, que sinergísticamente da por resultado efectos secundarios reducidos inducidos por el fármaco y en la actividad doble de ambas porciones; (ii) afinidad más alta del profármaco a los receptores dopaminérgicos que da por resultado sinergísticamente actividad sicotrópico más alta y actividades antiproliferativa sinergísticamente más alta hacia desórdenes proliferativos del cerebro; y (iii) permeabilidad del cerebro mejorada de ambas porciones químicas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar los conjugados químicos presentados en especialmente la presente, un proceso para preparar las sales de adición de ácido de los conjugados químicos que incluyen dos porciones químicas que se enlazan covalentemente entre sí, donde una porción química es un residuo de fármaco sicotrópico y la otra porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino. El proceso, de acuerdo a este aspecto de la presente invención se efectúa generalmente al proporcionar una forma N-protegida del conjugado químico (en el que el grupo amina de la segunda porción se protege mediante un grupo de N-protección) ; remover el grupo de N-protección, mediante el cual proporciona una forma de base libre del conjugado químico; y poner en contacto esta forma de base libre del conjugado químico con un ácido, preferido en la presente como el primer ácido, mediante el cual proporcionar la sal de adición de ácido del conjugado químico. Ejemplos no limitativos de ácidos que son adecuados para el uso como el primer ácido en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido naftelenosulfónico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido toluenosulfónico y ácido tpfluoroacético. La frase "grupo de N-protección" como se utiliza en la presente describe una porción química que se enlaza covalentemente al átomo de nitrógeno de un grupo amina de una sustancia química, tal que este grupo amina se vuelve inactivo, o se bloquea de la reacción con otras especies químicas mientras que el grupo de protección se une al mismo. El grupo de protección se selecciona tal que puede ser fácilmente removido en ciertas condiciones químicas y/o físicas bien conocidas, que no afectan otros grupos en el compuesto. Típicamente, cada grupo de protección se puede remover bajo condiciones que son específicas al mismo. Un grupo de protección adecuado se selecciona por lo tanto frecuentemente en estas condiciones, mediante lo cual estas condiciones determinan la habilidad para remover con seguridad el grupo de protección sin afectar otras características químicas y estructurales del compuesto. Tales condiciones químicas y/o físicas pueden ser, por ejemplo, temperatura, pH, presión y los similares. La remoción del grupo de N-protección, de acuerdo a las modalidades preferidas de la presente invención, se lleva a cabo bajo condiciones acídicas. Las condiciones acídicas incluyen, por ejemplo, un medio ambiente acídico que comprende un ácido (orgánico e inorgánico) . Ejemplos no limitativos de grupos de N-protección que son adecuados para el uso en el contexto de la presente invención incluyen benciloxicarbonilo (CBz), t-butoxicarbonilo (t-BOC), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftalimidas ( Ft ) y benzenosulfonilo (Ts). Como se discute en la presente, la formación de una sal de adición de ácido de la forma de base libre del conjugado químico ocurre una vez que el grupo de N-protección se remueve del grupo amino del residuo de ácido orgánico.
Preferiblemente, la remoción del grupo de protección se efectúa por medio de hacer reaccionar el conjugado de N-protegido con un ácido. Una vez que el grupo de protección ha sido removido, la base libre resultante puede ser primero aislada y/o ser reaccionada directamente con el primer ácido para obtener la sal de adición final y deseada. Por consiguiente, de acuerdo a modalidades preferidas, la remoción del grupo de N-protección se efectúa previo a poner en contacto la forma de base libre obtenida del conjugado químico con un primer ácido a la sal de adición tal que el conjugado químico, en su forma de base libre, primer se aisla y después se hace reaccionar con el primer ácido para formar la sal de adición de ácido sucesivamente. De acuerdo a otra modalidad preferida de la presente invención, la remoción del grupo de protección se puede efectuar al poner en contacto el conjugado químico N-protegido con un segundo ácido, tal como, pero no se limita a, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico. Una vez que la desprotección se efectúa por el segundo ácido, el segundo ácido se enfría rápidamente y se remueve y la forma de base libre del conjugado químico se aisla. Después el primer ácido se introduce para formar la sal de adición de ácido . Ácidos ejemplares que son adecuados para preparar las sales de adición de los conjugados químicos de acuerdo a esta modalidad de la presente invención en la desprotección sucesiva y la formación de sal incluyen, y sin limitación, ácido acético, ácido ascórbico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico y ácido tartárico. Como se discute en la presente, la forma de base libre de los conjugados químicos descritos en la presente puede ser altamente inestable, como se demuestra por el conjugado de perfenazina-GABA en la sección de ejemplos que sigue. Por consiguiente, alternativamente, la remoción del grupo de protección se efectúa concomitantemente con la formación de la sal de ácido de adición, tal que el ácido I utilizado para el procedimiento de desprotección también sirve como el primer ácido que forma la sal de adición deseada final, sin aislar la forma de base libre del conjugado químico. Así, de acuerdo a todavía otra modalidad preferida, la remoción del grupo N-protección y la puesta en contacto de la base libre obtenida con el ácido de la sal de adición se efectúan concomitantemente, más preferiblemente bajo las mismas condiciones de reacción y en el mismo recipiente de reacción, especialmente, m situ. Ácidos ejemplares que son adecuados para preparar sales de adición de los conjugados químicos de acuerdo a esta modalidad de la . presente invención, en la desprotección concomitante y la formación de sal, incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bencenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido toluenosulfónico. Remover el grupo de N-protección y/o hacer reaccionar la forma de base libre del conjugado con el primer ácido se realizan preferiblemente bajo tales condiciones que no afectarían las características estructurales y químicas del conjugado. La tensión especial se toma con respecto a enlace de unión del residuo de fármaco sicotrópico y el residuo de ácido orgánico. Así, preferiblemente, el proceso para preparar la sal de adición de ácido se realiza bajo tales condiciones que no conducirían a la formación de los productos de degradación del conjugado. Estos incluyen, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno seca, temperaturas bajas (menor que 50°C) , y los similares, como se detalla enseguida en la presente. La apariencia de los productos de degradación se monitorea preferiblemente (por ejemplo, mediante la HPLC) durante el proceso. Se llevaron a cabo estudios de efecto de solvente para encontrar el solvente más adecuado que afecta la precipitación de la sal de adición de ácido (el producto deseado) . Estos estudios determinaros que entre los solventes probados, los solventes adecuados incluyen diclorometano, acetonitrilo y THF, mediante los cuales el solvente presentemente mucho más adecuado, de acuerdo a las presentes modalidades, acetonitrilo. El proceso de la protección concomitante y la formación de sal de adición pueden incluir adicionalmente la adición de una antisolvente, que sirve para promover la precipitación de la sal de adición de ácido además dirigir la reacción hacia la terminación. Antisolventes ejemplares que son adecuados para el uso en este contexto de la presentes modalidades incluyen, sin limitación, hexano(s), heptano(s), octano(s), benceno, tolueno, xileno(s) y cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el antisolvente es heptano y/o tolueno . El proceso de la desprotección concomitante y formación de sal de adición se puede realizar opcionalmente en tal solvente, en el cual el conjugado químico N-protegido y el primer ácido ambos son disolvibles, mediante lo cual durante la reacción, el producto de sal de adición de ácido formado se precipita fuera de la solución, de esta manera conduciendo la reacción hacia la terminación. Solventes adecuados ejemplares incluyen, sin limitación, acetona, acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de isobutilo) y una combinación de los mismos. Como se demuestra en la sección de ejemplos que sigue, utilizando el proceso descrito en lo anterior, los conjugados químicos descritos en la presente se obtienen en una pureza que es igual o mayor que 97%, preferiblemente mayor que 98.5%, como se determina por los análisis de HPLC, y un rendimiento que es igual que mayor que 70%, preferiblemente mayor que 77%. En el curso para preparar las sales de adición de ácidos novedosos de los conjugados químicos presentados en la presente, la ruta sintéticas novedosas y renovadas se han desarrollado para prepara los conjugados de los fármacos sicotrópicos y ácido orgánicos, ínicialmente descritos en el documento WO 03/026563 y la solicitud de Patente Norteamérica No. 10/808,541. Estos procesos recientemente desarrollados además sirvieron para preparar una forma amino protegida de los conjugados de los fármacos sicotrópicos y los ácidos orgánicos que contienen amino que se utilizaron para preparar las diversas sales de adición descritas en lo anterior en la presente, incluyendo sales de adición de ácido clorhídrico (HCl) de estos conjugados. Así, de acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un conjugado químico que comprende un residuo de fármacos sicotrópico y un residuo de ácido orgánico que se selecciona para ejerces efectos terapéuticos adicionales sobre aquellos del fármaco sicotrópico, aumentar su eficacia y reducir los efectos secundarios del mismo. EJ proceso, de acuerdo a este aspecto de la presente invención, se puede atizar para preparar cualquiera de los conjugados descritos en el documento WO 03/026563 y la solicitud de Patente norteamericana No. 10/808,541, y es particularmente útil para preparar tales conjugados en los cuales los residuos de ácido orgánico comprenden un grupo amino. Este proceso de efectúa generalmente a convertir el ácido orgánico a un intermediario/derivado reactivo del mismo y hacer reaccionar este intermediario/derivado reactivo o con el fármaco sicotrópico, en la presencia de un solvente y una base orgánica. Los conjugados químicos obtenidos mediante el proceso de acuerdo con este aspecto de la presente invención, en que el ácido orgánico es un ácido orgánico que contiene amino, están en una forma de base libre del mismo. El proceso derivado en la presente se diseño para realizar esta reacción bajo condiciones leves, particularmente como es comparado descrito en el documento WO 03/026563 y la solicitud de Patente norteamericana No. 10/808,541. Durante la reacción de la reacción de acoplamiento, se forma un enlace entre el grupo de ácido carboxílico del ácido orgánico, y un grupo funcional del fármaco sicotrópico, que por ejemplo, un hidroxilo, un tiol o una amina para formar, por ejemplo, un enlace de éster en caso de un hidroxilo, un tioéster en el caso de un tiol y una amina en caso de un amina, entre el residuo de ácido orgánico y el residuo de fármaco sicotrópico. El proceso para preparar los conjugados químicos de acuerdo a este aspecto de la presente invención se basan sobre dos procedimientos, como sigue: Un procedimiento se basa sobre la reacción del ácido orgánico, preferiblemente un ácido orgánico que contiene amino N-protegido, con cantidades cuantitativas de un haluro de acilo en la presencia de una base orgánica para formar un derivado de anhídrido mezclado altamente reactivo del mismo, y después hacer reaccionar derivado de anhídrido o mezclado con el fármaco sicotrópico, para obtener el conjugado químico, preferiblemente una forma N-protegida del mismo . De acuerdo a modalidades preferidas de la presente invención, el haluro de acilo se selecciona del grupo que consiste de cloruro de pivaloilo, cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo y cloruro de 3, 3-dimetil-butirilo, y más preferiblemente el haluro de acilo es cloruro de pivaloilo. La presencia de la base orgánica es dirigir la promoción de las reacciones de formación del anhídrido y el conjugado y conducir a la terminación de la reacciones. Por consiguiente, ' la relación molar de la base orgánica y el ácido orgánico varía preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, más preferiblemente de aproximadamente 1.5:1 aproximadamente 1:1, más preferiblemente de aproximadamente de 1.3:1 a aproximadamente 1:1, y es preferiblemente de manera aproximada 1:1. Así, la base orgánica se adiciona preferiblemente en cantidades cuantitativas con respecto al ácido orgánico de partida y el fármaco sicotrópico. La reacción de conjugación se puede llevar a cabo en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), preferiblemente a temperatura ambiente, de otra manera a una temperatura ligeramente elevada, preferiblemente menos que 50°C, y durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20 horas. Bases orgánicas ejemplares que son adecuadas para el uso de este contexto de la presente invención incluyen trietilamina, 4-d?met?lam?nop?p dina , dietilamma, N-metilmorfolina y piperidina. Preferiblemente la base orgánica es tpetilamina . En otro procedimiento, hacer reaccionar el ácido orgánico y el fármaco sicotrópico se realiza en la presencia de un agente de deshidratación (de acoplamiento) un solvente, y una base orgánica. Hacer reaccionar el ácido orgánico con fármaco sicotrópico se realiza prefepbJ emente a temperatura ambiente, o de otra manera a temperatura ligeramente elevada, preferiblemente menor que 50°C. Los rendimientos y pureza del producto se compararon con aquellos obtenidos por el proceso descrito en el documento WO 03/026563 y la solicitud de Patente norteamericana No. 10/808,541. En las cuales el DMF se utilizo como el solvente para evaluar el proceso de solvente. Se encontró que el diclorometano es un solvente más adecuado para la perfenazina y mejor antisolvente para el subproducto formado 5, 6-d?h?drourac?lo (DHU) que se precipitó fácilmente en diclorometano como un sólido que fluye libre fino. Así, en modalidades preferidas, el solvente es diclorometano . La frase "agente de deshi dratación", como se utiliza en la presente, describe un reactivo que promueve una reacción de acoplamiento en la cual una o más moléculas de agua se liberan. Los agentes de deshidratación actúan típicamente al reducir la concentración de las moléculas de agua liberada en la mezcla de reacción, mediante lo cual dirigen la reacción hacia la formación de productos. Agentes de deshidratación de la presente invención ejemplares que son adecuados para el uso en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, N,N'-diciclohexilcarbodumida (DCC), N, N' diisopropilcarbonmida (DIC), 1, et?l-3 ( 3-d?met?lam?noprop?lo) carbodumida (EDC) y N, N' -carbonildnmidazolo (CDI). La base orgánica se utiliza en este proceso en cantidades catalíticas con respecto al aminoácido N-protegido de partida y al fármaco sicotrópico. Por consiguiente, preferiblemente, la relación molar de la base orgánica y el ácido orgánico varía de aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 0.5:1, más preferiblemente de aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 0.5:1, y más preferiblemente es de aproximadamente 0.3:1. Bases orgánicas que son adecuadas para el uso en este contexto de la presente invención que incluyen, sin limitación, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, dietilamina, N-metilmorfolina y piperidina. Preferiblemente la base orgánica es 4-dimetilaminopiridina . La reacción de acoplamiento conducida por el agente de deshidratación se llevo a cabo preferiblemente durante un periodo de tiempo que varia de 2 horas a 6 horas. Alternativamente, a una mezcla del fármaco sicotrópico, la base orgánica y el ácido orgánico se preparan en una forma de una suspensión previa a la reacción de acoplamiento. Preferiblemente, esta mezcla suspendida se prepara a una temperatura que varia de aproximadamente 0°C a 5°C. El agente de deshidratación se adiciona después de manera de porción a la suspensión y la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente. Tal reacción de acoplamiento se puede completar bajo la noche al agitar la mezcla a temperatura ambiente. Utilizando el proceso presentado en lo anterior, los conjugados químicos se obtienen en rendimientos y por ese más alto, particularmente como es comparada a los conjugados obtenidos por el proceso descrito en el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541. Dependiendo del procedimiento seleccionado, el rendimiento puede ser tal alto como 90% para el procedimiento anhídrido mezclado, y tan alto como 98% de rendimiento para el procedimiento del agente de deshidratación. Preferiblemente, la pureza del producto obtenida por el presente proceso, como se determina o la HPLC, es igual a o mayor que 98%, más preferiblemente la pureza es igual a o mayor que 99% y aun igual a o mayor que 99.5%. Estos procedimientos sintéticos nuevos y eficientes para preparar los conjugados químicos en una forma de base libre de los mismos, que se presentan y se demuestran en detalle en la sección de ejemplos que sigue, y simplificados por los ejemplos 3, 4 y 5, se utilizaron para preparar el conjugado químico N-protegido de partida que se utilizo subsecuentemente en la preparación de las sales de adición novedosas de Xos conjugados químicos presentados en la presente. Cualquiera de los procesos presentados en lo anterior en la presente se puede utilizar para preparar sales de adición de ácido clorhídrico de los mismos. Una sal de adición de ácido clorhídrico se puede obtener al hacer reaccionar un conjugado químico N-protegido, preferiblemente preparado como se describe en la presente, con ácido clorhídrico, mediante el cual la reacción se puede efectuar mediante cualquiera de uno de los procesos para preparar una sal de adición que se presentan en lo anterior en la presente, o mediante el proceso descrito en el documento WO 03/026563 y la solicitud de Patente norteamericana No. 10/808,541. De acuerdo a la presente invención además se proporciona una composición farmacéutica que comprende el conjugado químico de la invención, como un ingrediente activo, y además comprende un portador farmacéuticamente aceptable . Como se utiliza en la presente una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los conjugados químicos descritos en la presente, con otros componentes químicos tales como portadores y excipientes farmacéuticamente adecuados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un sujeto. Después en la presente, el término "portados farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o un diluyente que no causa irritación significante a un sujeto y no anula la activación biológica de las propiedades del compuesto .administrado. Ejemplos sin limitaciones, de portadores son propilenglicol, solución salina, emulsiones y mezclas de solventes orgánicos con agua. En la presente el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte adicionada a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Ejemplos, sin limitación, de excipientes que incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles . En una modalidad de Ja presente invención, la composición farmacéutica se formula como solución, para la administración mediante la inyección. De acuerdo a esta modalidad, el portador farmacéutico puede ser, por ejemplo, una solución acuosa de ácido láctico, por ejemplo, una solución al 1% de ácido láctico. En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica se formuJa para la administración oral ya sea como una solución, como se describe después en lo anterior en la presente, o como una forma de dosificación sólido. Cuando se formula para Ja administración oral, la composición farmacéutica puede estar en una forma de, por ejemplo, cápsulas, pildoras, y tabletas, como se detalla enseguida en la presente. En este aspecto, debe ser indicado que algunos de los conjugados químicos de la presente invención, de acuerdo a las modalidades preferidas, son fácilmente solubles en medios acuosos y son por lo tanto fácilmente formulados. Tal formulación conveniente proporciona una ventaja adicional de los conjugados químicos de la presente invención sobre los conjugados conocidos de fármacos sicotropicos, que incluye típicamente ácidos grasos de cadena larga y son por lo tanto no solubles en medios acuosos y se administran cono formulación aceitosa. Técnicas para la formuJ ación y administración de fármacos se pueden encontrar en "Remington' s Pharmaceutical Sciences," Mack publishing Co., Easton, PA, ultima edición, que se incorpora en la presente por referencia. Rutas adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir oral, rectal, transmucosal, suministro intestina o parenteral, que incluye intramuscular, inyecciones subcutáneas de intramedulares así como intratecales, intraventriculares directas, intravenosos, intrapeptoneales, intranasales, o inyecciones intraoculares . Composiciones faXmacéuticas de la presente invención se puede manufacturar mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de mezclado convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o procesos de liofílización . Composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención así se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Para la inyección, los conjugados químicos de la invención se pueden formular en soluciones acuosas preferiblemente en soluciones reguladoras fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o solución reguladora salina fisiológica con o sin solventes orgánicos tales como propilenglicol, polietilenglicol. Para la administración transmucosal, se utilizan penetrantes en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para la administración oral, los conjugados químicos se pueden formular fácilmente al conjugar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a las conjugadas de la invención a ser formulado con tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabe, suspensiones, mezclas líquidas, y los similares, para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral puede a ser utilizando un excipiente sólido, opcionalmente moler la mezcla resultante, y procesar la mezcla de granulas después adicionar auxiliares adecuados si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tale como azucares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitoJ ; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carbometilcelulosa de sodio y/o polímeros isiológicamente aceptables tales como polivinilpirrolidona (PVP). Se desea agentes de desintegración se pueden adicionar, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido orgánico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, la soluciones de azúcar concentradas se pueden utilizar los cual pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, de oxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos se pueden adicionar a los recubrimientos de tabletas o grageas para la identificación o para caracterizar combinaciones deferentes de dosis de compuesto activas. Composiciones farmacéuticas, que se pueden utilizar oralmente, incluyen cápsulas de fácil deglución hechas de gelatina así como cápsulas selladas, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de fácil deglución pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden suspender o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, los estabilizantes se pueden adicionar. Todas las formulaciones para la administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para la ruta elegida de administración . Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas rombo ticos formuladas de manera convencional. Para la administración por inhalación, los conjugados químicos para el uso de acuerdo a la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de roció de aerosol de un paquete nebulizador con el uso de un propelente, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetraoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla del polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los conjugados químicos descritos en la presente se pueden formular para la administración parenteral, mediante la inyección de bolos o infusión continua. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de multidosis con opcionalmente, un conservador adicionado. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas del compuesto activo en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones de inyección aceitosa apropiadas. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones e inyección acuosas pueden contener sustancias, que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol de dextrano. Opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los conjugados para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso. Los conjugados de químicos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que utilizan, bases de supositorios convencionales tales como mantequilla de cacao y otros glicéridos. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también pueden comprender portadores o excipientes de fase sólida de gel adecuados. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos se contienen en una cantidad efectiva para lograr el propósito propuesto. Más específicamente una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de conjugado químico efectivo para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que es tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está muy adentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente en vista de la descripción detallada proporcionada en la presente. Para cualquier conjugado químico utilizado en los métodos de la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva o dosis se puede estimar inicialmente de ensayos de actividad en cultivos celulares y/o animales. Por ejemplo, una dosis se puede formular en modelos animales para lograr una un intervalo de concentración circulante que incluye el IC50 como es determinado por los ensayos de actividad (por ejemplo, la concentración de compuesto de prueba, que logra una inhibición máxima a la mitad de la actividad de proliferación). Tal información se puede utilizar para determinar más con precisión dosis útiles en humanos. La eficacia de toxicidad y terapéutica de los conjugados químicos descritos en la presente que se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándares en animales experimentales, por ejemplo, determinar el IC50 y el LD50 (dosis letal que causa la muerte en 50% de los animales probados) para un compuesto sujeto. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de actividad y estudios animales se pueden utilizar en Ja formulación de un intervalo de dosificaciones para el uso en humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación de exacta, ruta de administración y dosificación se puede elegir por el medico individuo en vista de la condición del paciente. (Ver, por ejemplo, Fingí, y colaboradores, 1975, ín "The Farmacological Basis of Therapeutics", Ch . 1 p.l). La cantidad de dosificación y el intervalo se puede ajustar individualmente para proporcionar a niveles de plasma de la porción activa que son suficientes para mantener los efectos sicotrópicos y/o antiproliferativos, llamados la concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variara para cada preparación, pero se puede estimar de datos ín vi tro y/o m vivo, por ejemplo, la concentración necesaria para lograr 50-90% de inhibición de una proliferación de ciertas células se puede estimar utilizando lo ensayos descritos en la presente. La dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerá de las características individuales y ruta de administración. Los ensayos o vio ensayos de HPLC se pueden utilizar para determinar las concentraciones de plasma. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar utilizando el valor MEC. Las preparaciones deben ser administradas utilizando un régimen, que mantiene los niveles de plasma arriba de la MEC por 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y mucho más preferiblemente 50-90%. Dependiendo de la severidad y responsabilidad de la condición a ser tratada, la dosificación también puede ser una sola administración de una composición de liberación lenta descrita en lo anterior en la presente, con el curso del tratamiento que dura de varios días a varias semanas o hasta que la cura se efectué o la disminución del estado de enfermedad se logre. La cantidad de una composición a ser administrada, por supuesto, será dependiente sobre el sujeto que se trata, la severidad de la aflicción, la manera de administración, la estimación del médico que prescribe, etc. Composiciones de la presente invención pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un equipo aprobado por FDA que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El paquete, por ejemplo, puede comprender lámina delgada de metal o plástico, tal como un paquete de burbujas. El paquete o dispositivo dispensador se puede acompañar por instrucciones para la administración. El paquete e dispensador también se puede acompañar por un aviso asociado con eJ contenedor en una forma prescrita por un agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de las sustancias farmacéuticas, lo cual el aviso es reflexivo de al aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser de etiquetamiento aprobada por la administración de alimentos y fármacos de EUA para la descripción de fármacos o de un inserto de producto aprobado. Las composiciones que comprenden un conjugado químico de la invención formulado en un portador farmacéutico compatibles también se puede preparar, colocado en un contenedor apropiado, y etiquetado para tratamiento de un condición indicada. Condiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, enfermedades y desordenen del CNS tales como esquizofrenia, paranoia, sicosis de niñez, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, depresión maniaca, desórdenes de ansiedad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y epilepsia, desórdenes proliferativos del cerebro y cáncer de MDR, y quimiosensibilización, ya que este términos se define en lo anterior en la presente. Por consiguiente de acuerdo a modalidad de preferida de la presente invención, la composición farmacéutica descrita en la presente se empaca en un material de empaquetamiento y se identifica en la impresión, sobre o en el material de empaquetamiento, para uno o más de los siguientes usos: para el uso en el tratamiento de desórdenes de enfermedades del CNS, para el uso en el tratamiento desórdenes o enfermedades proliferativas del cerebro o periféricas, para el uso en el tratamiento de cáncer tal como cáncer MDR y para el uso en la quimiosensibilización, en combinación con una agente quimioterapéutico y/o en una condición medica para la cual la quimiosensibilización es benéfica . De acuerdo adicionalmente a la presente invención, se proporciona un método para tratar o prevenir un desorden o enfermedad CNS de un sujeto (por ejemplo, un ser humano) . El método se efectúa al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los conjugados químicos de la invención a un sujeto tratado. Como se utiliza en la presente, el término "métodos" se refiere a maneras, medios técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada que incluye, pero no se limita a aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocidos a, fácilmente desarrollados de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por profesionales de las técnicas químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y medicas. En la presente el término "tratando" incluye anular, inhibir sustancialmente, disminuir o invertir la presión de una enfermedad, mitigar sustancialmente síntomas clínicos de una enfermedad o prevenir sustancíalmente la apariencia de los síntomas clínicos de una enfermedad. Como se utiliza en la presente, la frase "desórdenes o enfermedades del CNS" se refiere a un desorden o enfermedad caracterizado por un deterioro en el sistema nervioso central. Ejemplos de desórdenes y enfermedades del CNS que son tratables utilizando los conjugados químicos de la invención, incluyen, sin limitación, desórdenes o enfermedades cirrót cas, desórdenes de ansiedad, desórdenes disociativos, desórdenes de personalidad, desórdenes de estado de animo, desórdenes afectivos, desórdenes o enfermedades de neurodegenerativas, desórdenes convulsivos, desórdenes de limite y enfermedades o desórdenes mentales. Ejemplos representativos de tales desórdenes o enfermedades del CNS incluyen, sin J imitación, esquizofrenia, paranoia, sicosis de niñez, enfermedad Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, depresión maniaca, ansiedad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y epilepsia . El término "administrar" como se utiliza en la presente se refiere a un método para llevar un conjugado químico de la presente invención en una área o sitio en el cerebro que es afectado por el desorden o enfermedad sicotrópica . El conjugado químico de la presente invención se puede administrar intraperitoneaJ mente . Más preferiblemente, se administra oralmente. El término "sujeto" se refiere a animales, típicamente mamíferos que tienen una barrera hematoencefálica, que incluyen seres humanos. Al término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad del conjugado químico que se administra el cual mitigara algún grado de uno o más de los síntomas del desorden o enfermedad sicótica que se trata. Una cantidad terapéuticamente efectiva de acuerdo a este aspecto de la presente invención varia preferiblemente entre 0.01 mg/kg corporal y 50 mg/kg corporal, más preferiblemente entre 0.01 mg/kg corporal y 25 mg/kg corporal, más preferiblemente entre 0.05 mg/kg corporal y 10 mg/kg corporal y mucho más preferiblemente de entre 0.05 mg/kg corporal y 5 mg/kg corporal. La presente invención se dirige así a conjugados químicos que ejercen actividad sicotrópica. Los conjugados químicos de la presente invención son altamente ventajosos puesto que ejercen actividad sicotrópica aumentada y se caracterizan adicionalmente mediante efectos laterales adversos minimizados y lucidos por los mismos. El término "efectos laterales" como se utiliza en la presente se refiere a síntomas adversos que se pueden desarrollar como resultado de administrar a un sujeto un cierto fármaco. Tales síntomas pueden incluir, por ejemplo, síntomas extrapiramidales, como se detalla en lo anterior en la presente, y se asocian típicamente con la administración de fármacos antisicóticos . Otros efectos secundarios que se asocian típicamente con los fármacos sicotrópicos, incluyen, por ejemplo, hipotensión ortostática, boca seca, disfunción sexual, ganancia de peso, intervalos de QTc prolongados, fotosensibilidad, síndrome de la pierna inquieta y sedación. De acuerdo adicionalmente a la presente invenció, se proporciona un .método para tratar o prevenir un desorden o enfermedad prolif ra ti va (por ejemplo, un ser humano) . El método se efectuó al administrar una cantidad terapéuticamente efectLva de uno o más de los conjugados químicos de la invención a un sujeto tratado. Como se utiliza en la presente, el término "desorden o enfermedad proliferativa" se refiere a un desordeno enfermedad caracterizada por la proliferación celular. Las condiciones de proliferación celular que se pueden prevenir o tratar por la presente invención incluyen por ejemplo, tumores malignos tales como cáncer y tumores benignos . Como se utiliza en la presente, el término "cáncer" se refiere a varios tipos de neoplasmas malignos, la mayoría de los cuales pueden invadir los tejidos circundante, y puede metastasizarse a sitios diferentes, como se define por Stedman medical Dictionary 25th edition (Hensyl ed., 1990).
Ejemplos de cánceres que pueden tratar por lo conjugados químicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, canceres de cerebro y piel. Estos canceres se pueden descomponer adicionalmente. Por ejemplo, los canceres de cerebro incluyen glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplástico, astrocitoma, ependioma, oligodendroglioma, meduloblastoma, meningioma, sarcoma, hemangioblastoma, y parenquimal pineal. Del mismo modo, los canceres de piel incluyen melanoma y sarcoma de Kaposi. Otros canceres de otras enfermedades cancerosas tratables utilizando los conjugados químicos de la presente invención incluyen papiloma, blastoglioma, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma celular escamoso, astrocitoma, cáncer de la cabeza, cáncer del cuello, cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de tiroides, cáncer pancreático, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, linfoma de Hodgkin y linfoma de Burkitt. Otros, desórdenes proliferativos no cancerosos también son tratables utilizando los conjugados químicos de la presente invención. Tales desórdenes proliferativos no cancerosos incluyen, por ejemplo, estenosis, restenosis, estenosis en estén, restenosis de injerto vascular, artritis, artritis reumatoide, retinopatías diabética, angiogénesis, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, neuropatía diabética, síndromes de microangiopatía trómbica y rechazo de transplante. Los conjugados químicos de la presente invención pueden ejercer adicionalmente actividad de quimiosensibilización cuando se utilizan en combinación con varios fármacos quimioterapéuticos. Por consiguiente, de acuerdo adicionalmente la presente invención se proporciona un método para quimiosensibilizar, ya que este término se define en lo anterior en la presente. El método se efectúa al minimizar el sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agente (s) quimioterapéutico y una cantidad efectiva de quimiosensibilización de conjugado químico de la presente invención . Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad efectiva de quimiosensibilización" describe una cantidad suficiente para quimiosensibilización medible en la presencia de cantidades terapéuticas de un agente quimioterapéutico. Este método es particularmente útil en casos donde el sujeto tiene cáncer de MDR tal como, pero no se limita a, leucemia, linfoma, carcinoma o sarcoma. De acuerdo a la presente invención el agente quiemioterapéutico puede ser, por ejemplo, uno d'e los siguientes: un agente de alquilación tal como una mostaza de nitrógeno, una etilenimina y una metilmelamina, un sulfonato de alquilo, una nitrosourea, y un triazeno; un antimetabolito tal como análogo de ácido fólico, un análogo de pipmidina, y un análogo de purina; un producto natural tal como un a Lcaloide vinca, una epipodofílotoxma, un antibiótico, una enzima, un taxano, y un modificador de respuesta biológica; agentes varios taJes como complejo de coordinación de platino, una antracendiona , una antraciclina, una urea sustituida, un derivado de metilhidrazina, o un supresor adrenocortical; o una hormona o un antagonista tal como un adrenocorticosteroide, una progestina, un estrógeno, un antiestrógeno, un andrógeno, un antiandrógeno, o un análogo de hormona de liberación de gonadotropina . Preferiblemente, el agente quimioterapéutico es una mostaza de nitrógeno, una epipodofíllotoxina, un antibiótico, o un complejo de coordinación de platino. Un agente quimioterapéutico más preferido es CispJ atina o Vincistina. Objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención llegarán a ser evidentes a uno de habilidad ord naria en la técnica en la exanimación de los siguientes ejemplos, que no se proponen ser limitativos. Ad c onalmente, cada una de las diversas modalidades y aspectos de la presente invención como se delinean en lo anterior en la presente y como se reclaman en la sección de reivindicaciones enseguida encuentran soporte experimental en los siguientes ejemplos. EJEMPLOS La referencia ahora se hace a los siguientes ejemplos que conjuntamente con las descripciones anteriores, ilustran la invención en una forma no limitativa. MATERIALES Y MÉTODOS EXPERIMENTALES Todos los reactivos y soJ ventes se adquirieron de vendedores comerciales tales como Aldrich, Sigma, Fluka y Merck. AN-197 y AN-168 se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos en el documento WO 03/026563, a menos que de otra manera se indique. Los análisis de HPLC se realizaron sobre un Módulo de Separaciones Water 2695, utilizando una columna de 50 mm x 4.6 mm x 3 um Luna C18 (2), un volumen de inyección de 5 µl y un detector de longitud de onda doble 2487 bajo las siguientes condiciones instrumentales: Fase A móvil: ácido fórmico al 0.1%; Fase B móvil: acetonitp lo; Velocidad de flujo: 0.5 ml por minuto; Gradiente de fase móvil: 0.0 minutos 90% A, 10% B, 14.0 minutos 20% A, 80% B, 15.0 minutos 90% A, 10% B y 20.0 minutos 90% A, 10% B; Tiempo de corrida: 20 minutos; Detección: UV a 254 nm; Temperatura de columna: 40 °C. Los espectros de NMR se registraron utilizando un dispositivo de 500 MHz Bruker-Avance . Las mediciones de absorción y contenido de aguja se llevaron a cabo utilizando un titulado Karl Fischer (KF) . La titulación Karl Fischer es un método clásico en la química analítica que utiliza la titulación calorimétrica para determinar el contenido de humedad de una muestra, que es específica a agua. La reacción de titulación que toma lugar en la presencia de una base y metanol: diclorometano al 50:50 como un solvente de titulación. I2 + 2H20 + S02 —> 2HI + H2S04 Titulación Karl Fischer La reacción química Karl Fischer toma lugar entre el yodo y el agua con los reactivos que están en una relación de 1 a 1 entre el yodo y el agua. Las muestras exactamente pesadas (cerca de 100 mg) del compuesto de prueba se colocaron en el titulador para determinar la cantidad de la muestra requerida para la medición 10-250 µg de agua, y el contenido de agua se calculó por consiguiente. SÍNTESIS, ANÁLISIS Y RESULTADOS QUÍMICOS EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Síntesis de perfenazina N-Boc-4 -aminobutirato (AN-197) de acuerdo a WO 03/026563 AN-197 AN-197 se preparó como se describe en el documento WO 03/026563 y la solicitud de patente norteamericana No. 10/808,541. En breve, una mezcla de ácido ?-aminobutírico N- Boc-protegido (Sigma, No. de Cat. 15294) (1 equivalente y carbonil diimidazol (CDI, Fluka, No. de Cat. 21860) (1.1 equivalentes) en DMF 10 ml (1 volumen) se agitó, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 1 hora. Se adicionó perfenazina (Sigma, No. de Cat. P6402) (1 equivalente) después y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno, a 90°C, durante 24 horas. La suspensión resultante se evaporó y se particionó entre acetato de etilo y agua, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó dos veces con NaHC03, dos veces con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto N-protegido se obtuvo como aceite amarillento. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, utilizando una mezcla de acetato de etilo: etanol al 20:1 como eluyente. El producto purificado se obtuvo como un aceite amarillento (rendimiento de 63%) . La pureza del producto final se probó y se encontró que es 98.83%, como se determina por la HPLC. XH-NMR (CDC13) : d = -1.43 (s, 9H, t-Bu), 1.82 (quinto, J = 7.18 Hz5 2H, CH2CH2NHBoC) , 1.90 (quinto, J - 7.18 Hz, 2H, ArNCH2CH2) , 2.35 (t, J = 8.97 Hz, 2H, C02CH2) , 2.42 (m, 10H, cinco NCH2) , 2.60 (t, J = 5.98 Hz, 2H, NCH2CH20) , 3.16 (q, J = 6.85 Hz, 2H, CH2NHBoC) , 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArNCH2) , 4.18 (t, J = 5.98 Hz, 2H, NCH2CH20) , 5.10 (bs, ÍH, NH) , 6.83 (m, 7H, Ar) ppm. 13C-NMR (CDC13) : d = 23.92 (CH2CH2NHBoc) , 24.98 (ArNCH2CH2) , 28.21 (t-Bu) , 39.50 (CH2C02) , 45.05 (ArNCH2) , 52.89 (dos NCH2) , 53.03 (dos NCH2) , 55.15 (ArNCH2CH2CH2) , 56.34 (NCH2CH20) , 60.13 (CIXNHBoc) , 61.29 (NCH2CH20) , 78.80 (CMe3) , 115.60 (Ci, Cío) , 121.96 (C3) , 122.65 (C8) , 123.22 (C5) , 124.45 (C6) , 127.21 (C7, C4) , 127.62 (C9) , 132.93 (C2) , 144.23 (Ci2) , 146.23 (Cu) , 155.79 (NC02) , 172.92 (C02) ppm. EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis de clorhidrato de perf enazina 4-aminobutirato (AN- 168) de acuerdo al documento WO 03/026563 AN-168 se preparó al remover el grupo de N-protección de perfenazina N-Boc-4 -aminobutira to (AN-197), como se describe en el documento WO 03/026563. Brevemente, una solución de HCl 4 N en acetato de etilo se adicionó a manera de goteo a una solución de producto N-protegido (perfenazina N-Boc-4-aminobutira o, AN-197) en acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío después y el residuo se secó adicíonalmente bajo alto vacío. El producto se obtuvo como una sala de clorhidrato en rendimiento cuantitativo y se recristalizó de una mezcla de 1:1 de metano y éter, se filtró y se secó. XH-NMR (CDCI3) : d = 1.93 (quinto, J = 7.14 Hz, 2H, CH2CH2NH2), 2.23 (m, 2H, ArNCH2CH2), 2.61 (t, J = 7.14 Hz, 2H, C02CH2) , 3.01 (m, 2H, CH2NH2), 3.33 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2) , 3.48-3.87 (m, 10H, cinco NCH2) , 4. JO (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2CH20) , 4.48 (m, 2H, ArNCH2) , 7-7.31 (m, 7H, Ar) ppm. 13C-NMR (CDC13) : d - 22.34 (CH2CH2NH2), 22.93 (ArNCH2CH2), 31.1J (CH2C02), 39.56 (CH2NH2) , 44.76 (ArNCH2) , 49.42 (dos NCH2) , 49.61 (dos NCH ) , 55.29 (ArCH2CH2CH2) , 56.08 (NCH2CH20) , 58.64 (NCH2CH20), 116.69 (Cío), 117.20 (Cx), 123.49 (C3) , 124.19 (C8), 125.44 (C5) , 126.42 (C6) , 128.20 (C7), 128.56 (C9) , 128.80 (C4), 134.23 (C2) , 144.97 (Ci2) , 147.37 (Cu), 173.04 (C02) ppm. MS (CUCH4) : m/z (%) - 403.09 (MH-H-C4H7NO, 100), 489.18 (MHl , 1.7) . El producto final se encontró que es higroscópico con contenido de agua de 1.05% peso/peso como es medido por el método de análisis de titulación KarJ Fischer (KF) . El procedimiento descrito en lo anterior se repitió sobre una escala similar excepto que después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, el caJor se aplicó y la mezcla se agitó a 40°C por 2 horas adicionales. La sal de HCl se obtuvo como un sólido pegajoso café después de la titulación bajo un flujo de nitrógeno. El producto final se encontró que tiene un contenido de agua de 12.5% en peso/peso como se determina por el análisis KF'. EJEMPLO 3 Síntesis del perfenazina N-Boc-4-aminobutirato (AN-197) - Ruta A N-Boc-GABA (1.44 equivalente) y tpet lamina (TEA, 1.44 equivalente) en una solución de THF (5 voJúmenes) se hicieron reaccionar con cloruro de pivaloilo (1.11 equivalente) para formar el reactivo mezclado con anhídrido piválico 4- ( ter-butoxicarbonilamino) butanoico . Este anhídrido luego se hizo reaccionar con perfenazina (1.0 equivalente) durante 16 horas a una temperatura abajo de 50°C. El producto se aisló en un rendimiento mayor que 90%. El análisis de HPLC del producto mostró que el pico principal del producto se contamina por una impureza (reflejada como un "saliente" en el cromatograma de HPLC) de aproximadamente 23% por área. EL análisis adicional mostró que esta impureza es pivalato de 2- (4- (3- (2-cloro-lOIl-fenot?azm-lO-? 1 ) propil ) pipera z?n-1-íl) etilo, el éster de pivalato de perfenazina. EJEMPLO 4 Síntesis del perfenazina N-Boc-4-aminobutirato (AN-197) - Ruta B ?/-Boc-GABA (1 equivalente) se hizo reaccionar con perfenazma (1 equivalente) en la presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 1 equivalente) y 4-dimetilammopiridi na (DMAP, 0.3 equivalente) en diclorometano anhidro (DCM) durante 4 horas. La mezcla se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite residual se disolvió en acetonitrilo, se enfrió a 0-5°C durante 1 horas y se filtró. El acetonitrilo se removió bajo vacío y el aceite residual se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó consecutivamente con solución de ácido cítrico, bicarbonato de sodio y salmuera y se concentró bajo vacío para permitir AN-197 como un aceite naranja (rendimiento de 97%) que tiene una pureza de 98.8% como se determina por la HPLC. EJEMPLO 5 Síntesis del perfenazina N-Boc-4-aminobutirato (AN-197) - Ruta C Perfenazina (10 gramos, 24.8 mmol, 1.0 equivalente) y diclorometano (60 ml, 6 volúmenes) se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 500 ml lavado con N2 seco limpio. 4-dimetilaminopiridma (DMAP, 0.91 gramos, 7.4 mmol, 0.3 equivalente) y N-Boc- GABA (6.04 gramos, 29.8 mmol, 1.2 equivalentes) se adicionaron y la suspensión de crema resultante se enfrió a 0-5°C para atenuar la reacción isotérmica. El diciclohexilcarbodiimida (DCC, 6.44 gramos, 31.2 mmol, 1.2 equivalentes) se adicionó después en porciones de un gramo y la suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, al monitorear el agotamiento del material de partida mediante la HPLC. Una vez que la reacción se completo, la suspensión se enfrió a 0-5°C durante 2 horas, el subproducto formado 5, 6-dihidrouracilo (DHU) se filtró y el filtrado se lavó con diclorometano (2 x 10 ml ) frío (0-5°C) . El filtrado lavado se concentró a un aceite bajo vacío a 40°C, y se redisolvió después en acetato de etilo (70 ml, 7 volúmenes) y se enfrió a 0-5°C durante 2 horas. Los sólidos de precipitación finos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo (2 x 10 ml ) frío (0-5°C) . La solución de acetato de etilo se lavó con 5% de solución de ácido cítrico (2 x 10 ml), solución de bicarbonato de sodio 1 M (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 50 ml) . La solución se concentró bajo vacío a 40°C para permitir al compuesto AN-197 como aceite naranja viscoso (rendimiento de 98%), que tiene una pureza de 99.47% como se determina por la HPLC. El procedimiento anterior se repitió tres veces más, utilizando diferentes cantidades del material de partida, perfenazina y se encontró que es altamente reproducible, al dar por resultado pureza similar y niveles de rendimiento del producto (AN-197). Específicamente, dos experimentos de repetición que comienzan con 50 gramos de perfenazina permitieron al AN-197 que tenga una pureza de 98.9% y 99.07%, en un rendimiento de 98% y 99%, respectivamente. En un experimento separado, comenzando con 100 gramos de perfenazina permitieron AN-197 que tenga una pureza de 99.53% y un rendimiento de 81%.
EJEMPLO 6 Estudios de estabilidad de AN-197 La estabilidad de AN-197 se determinó al realizar un análisis de HPLC diariamente durante un período de 24 días y determinar la apariencia de la perfenazina y el GABA, los productos de degradación de AN-197. Una muestra de AN-197, se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en lo anterior en el Ejemplo 4 (Ruta B) , se disolvió en la solución de fase móvil utilizada en el análisis de HPLC (acetoni triJ o : agua 2:1, pH=8) y se mantuvo a 20°C. Para comparación, una muestra de AN-197 neta se mantuvo ba o las mismas condiciones y se analizó similarmente . Los resultados mostraron que cuando se disuelven en la solución de fase móvil, el AN-197 exhibió una proporción mayor de degradación a la perfenazina y al GABA como es comparado a la degradación del aceite puro sobre el mismo período de tiempo. Así, el análisis de HPLC de la solución de AN-197 en la fase móvil de HPLC después de 24 días mostró un incremento en el contenido de perfenazina de 0.42% a 7.98%, mediante el cual el análisis de HPLC del aceite puro mostró solamente una descomposición J i gera a perfenazma y GABA durante el período de 24 días (un incremento en el contenido perfenazina de 0.42% a 0.79%). Para evaluar la estabiJ dad de AN-197 ba o condiciones de una producción a gran escala, se caracterizó por tiempos de procedimientos más largos, las muestras de AN-197, se prepararon de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 en lo anterior (Ruta B) , se disolvió en diclorometano, acetonitrilo o acetato de etilo se calentaron a 40°C durante la noche. El análisis de las muestras después de este período de tiempo mostró que ninguna degradación había ocurrido. Por lo tanto se concluyó que el AN-197 es estable bajo tales condiciones. Para evaluar la estabilidad de AN-197 bajo condiciones acídicas, una muestra de AN-197, se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (Ruta B) en lo anterior, se disolvió en acetato de etilo y se agitó en una solución de ácido cítrico durante la noche. El análisis de la solución de acetato de etilo antes y después de la agitación en la presencia de ácido cítrico no mostró hidrólisis del producto, demostrando que el ácido cítrico puede servir como el ácido para la elección en el procedimiento de desarrollo del producto de reacción. EJEMPLO 7 Estudios de estabilidad de AN-168 Para determinar la estabilidad de la sal de HCl del conjugado GABA (AN-168), se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 en lo anterior, tres muestras de sal se estudiaron mediante los análisis de HPLC. Así, las muestras de AN-168 como sal seca se mantuvieron a 5°C, 20°C y 40°C durante un período de 24 días y se analizaron por la HPLC para determinar la apariencia de los productos de degradación. Los resultados de estudios se presentan en la Tabla 2 enseguida. Tabla 2 Como se observa en la Tabla 2, el AN-168 se degradó en perfenazina y GABA y/o se sometió a la transesterificación a perfenazina y 2-pirrolidinona a través del tiempo, en cada una de las temperaturas probadas. EJEMPLO 8 Preparación de sales de adición de AN-197 con ácidos orgánicos - procedimiento general Las sales de adición ejemplares de ácidos inorgánicos y orgánicos de los conjugados químicos descritos en la presente se sintetizaron de acuerdo a la ruta sintética general ejemplificada en el Esquema 1 enseguida. La ruta sintética de estas sales incluye generalmente (i) hacer reaccionar los agentes sicotrópicos, (por ejemplo, perfenazina), con un ácido orgánico que contiene amino N-protegido (por ejemplo, ácido N-protegido-?-aminobutírico) , para obtener un conjugado químico N-protegido del mismo, como se describe en lo anterior en la presente; y (ii) hacer reaccionar el conjugado químico N-protegido formado con ácido inorgánico u orgánico, para permitir la sal de adición de ácido deseada del mismo. Esquema 1 Perfenazina *PG denota un grupo de protección Las sales de adición de varios ácidos orgánicos y AN-197 así se prepararon de acuerdo al siguiente procedimiento general: 3 gramos de AN-197 se disolvieron en un solvente orgánico, tal como diclorometano o acetato de etilo (10-20 ml, 2 volúmenes) bajo atmósfera de nitrógeno, al enfriar la solución 0-5°C. Una solución de ácido tpfluoroacético (6-8 equivalentes) se adicionó a la solución de AN-197, y la mezcla se de ó calentar a temperatura ambiente o hasta 35°C, para remover el grupo de N-protección del residuo GABA. Después de 3-16 horas, cuando no más de AN-197 se detectó por la HPLC, la reacción se concentró bajo vacío y el aceite resultante se redi solvió en 7 volúmenes de un solvente orgánico, y se enfrió rápidamente por medio de la adición de bicarbonato de sodio 1 M (6-8 equivalentes) a 0-5°C, para llevar el pH de la mezcla aproximadamente 8. El procedimiento de enfriamiento rápido se repitió 1-2 veces, para permitir la base Libre correspondiente de AN-197. Una solución de un ácido orgánico (1-3 equivalentes) en un solvente orgánico, tal como acetona o alcohol i soprop J ico, se adicionó a la solución de la base libre obtenida (amina) del conjugado y Ja mezcla luego se enfrió a 0-5°C, para precipitar la sal. La sal sólida filtrada se lavó con el solvente orgánico, se secó bajo vacío y se analizó a temperatura ambiente por la HPLC para rastros de perfenazina y la base libre del conjugado. Utilizando el procedimiento general descrito en lo anterior, varias sales de adición de ácido se prepararon y se analizaron para determinar la eficiencia sintética y la estabilidad del producto de las mismas. La Tabla 3 enseguida presente los resultados obtenidos. Tabla 3 EJEMPLO 9 Preparación de sal de adición de ácido maleico de AN-197 La sal de adición de ácido maleico de AN-197 se preparó de acuerdo al procedimiento general descrito en lo anterior. La ruta sintética se describe en el Esquema 2 enseguida . Esquema 2 AN-197 (1.0 equivalente) y diclorometano (DCM, 40 ml, 4 volúmenes) se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml lavado a chorro con N2 seco limpio y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió. La solución luego se enfrió a 10°C y el ácido trifluoroacético (TFA, 7.7 equivalentes) se adicionaron a manera de goteo mientras que mantiene la temperatura abajo de 20°C. Cuando la adición se completó, la mezcla resultante se calentó a 35°C y se mantuvo a esa temperatura durante 16 horas. La solución obtenida luego se concentró a 35°C bajo vacío, y el aceite resultante se redisolvió en DCM (7 volúmenes) y se adicionó a una solución agitada de solución de bicarbonato de sodio 1 M (7.7 equivalentes) a 0-5°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 15 minutos, las capas se separaron después y la capa orgánica inferior se adicionó a una solución agitada de solución de bicarbonato de sodio 1 M (7.7 equivalentes) a 0-5°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 15 minutos, las capas se separaron después y la capa orgánica se lavó con agua (5 volúmenes) . Las capas luego se separaron nuevamente y una solución de ácido maleico (3.0 equivalentes) en alcohol isopropílico (IPA, 2 volúmenes) se adicionó a la capa orgánica amarilla inferior, dando por resultado al precipitación de un sólido amarillo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se enfrió a' 0-5°C durante 1 horas, se filtró y el filtrado se lavó a través con IPA frío (2 x 1 volumen) . El sólido luego se secó bajo vacío a 40°C para permitir la sal de trimaleato como un sólido amarillo. El análisis de HPLC deí producto sólido mostró 98.31% de área pico para la sal, 0.82% de área pico para la perfenazina y 0.01% de área pico para el AN-197. La preparación de la sal de adición de ácido maleico presentada en lo anterior en la presente se escaló exitosamente hasta comenzar con 00 gramos de AN-197. La sal de maleato se aisló en un rendimiento de 98%. El análisis de HPLC del producto mostró 99.31% de área pico para la sal, y 0.25% de área pico para la perfenazina. El nivel de perfenazina en la preparación a gran El análisis de HPLC del producto mostró 99.31% de área pico para la sal, y 0.25% de área pico para la perfenazina. El nivel de perfenazina en la preparación a gran escala fue inferior que la previamente vista en una preparación de escala pequeña, posiblemente debido a niveles inferiores de ingreso de humedad en la preparación a grande escala . La preparación de la sal de adición de ácido maleico presentada en lo anterior en la presente se escaló adicionalmente hasta comenzando con 200 gramos de AN-197, para permitir la sal de trimaleato como un sólido amarillo con 97% de área pico de HPLC para la sal. EJEMPLO 10 Preparación de sal de adición de ácido oxálico de AN-197 La sal de adición de ácido oxálico de AN-197 se preparó de acuerdo al procedimiento general descrito en lo anterior. El análisis de HPLC del producto mostró 98.05% de área pico para la sal y 0.75% de área pico para la perfenazina . EJEMPLO 11 Preparación de sales de adición de AN-197 con ácidos organosulf ónicos -procedimiento general Sales de adición ejemplares de ácidos organosulfónicos de los conjugados químicos descritos en la presente se sintetizaron de acuerdo a la ruta sintética general e emplificada en el Esquema 3 enseguida. Las sales de adición de ácido organosulfónico de AN-197 se prepararon directamente de AN-197, sin separar la base libre correspondiente, como se ilustra en ei Esquema 3 enseguida. Esta desprotección de una etapa y la el procedimiento de formación de sal in situ además simplifica el proceso de formación de sal y minimiza la exposición de la base libre a la humedad que puede dar por resultado la hidrólisis de enlace de éster y por consiguiente en los productos de descomposición. Este proceso se hace posible con ácidos organosulfónicos puesto que estos ácidos son típicamente suficientemente fuertes para remover el grupo de N-protección sobre el grupo amino de los conjugados químicos, evitando la necesidad para el uso de TFA. Esquema 3 R = alquilo y arilo Las sales de adición de varios ácidos organosulfónicos y AN-197 así se prepararon de acuerdo al siguiente procedimiento general: AN-197 (1.0 equivalente) y un solvente orgánico (40 ml, 4 volúmenes) se adicionaron a un matraz de fondo redondo de 100 ml lavado a chorro con N2 seco, limpio y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió. La solución se calentó a 40°C y un ácido organosulfónico (3.0 equivalentes) se adicionó. La mezcla de reacción resultante se calentó a 40°C durante 5 horas, se enfrió a 0-5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró bajo nitrógeno, se lavó a través con acetonitrilo frío (0-5°C) (2 x 1 volúmenes) y se secó bajo vacío a 40°C para permitir la sal de triorganosulfonato como un sólido. EJEMPLO 12 Preparación de la sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilato) de AN-197 La sal de adición de ácido metanosulfónico de AN-197 se preparó de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 en lo anterior. AN-197 (1.0 equivalente) y acetonitrilo (MeCN, 40 ml, 4 volúmenes) se adicionaron a un matraz de fondo redondo de 100 ml lavado a chorro con N2 seco limpio y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió. La solución se calentó a 40°C y el ácido metanosulfónico (3.0 equivalentes) se adicionó. La mezcla de reacción resultante se calentó a 40°C durante 5 horas, se enfrió a 0-5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 horas. La suspensión resultante se filtró bajo nitrógeno, se lavó a través con acetonitrilo frío (0-5°C) (2 x 1 volúmenes) y se secó bajo vacío a 40°C pa a permitir la sal de trimesilato como un sólido blanco. El análisis de HPLC del producto mostró 97.91% de área pico para la sal, 1.39% de área pico para la perfenazina y 0.25% de área pico para el AN-197. El efecto del solvente se investigó al realizar la reacción en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, éter metil t-butílico o tolueno como el solvente de reacción. Cuando el acetato de isopropilo, el éter de metil terciario butílico y el tolueno se utilizaron como solventes, el producto de sal de adición no se precipitó y el producto ya sea permaneció en la solución o se formó como aceite de la solución. Así, el acetonitrilo y el tetrahidrofurano se encontraron que son los solventes mucho más adecuados, con acetonitrilo que se selecciona como un solvente ideal para estudios futuros. El procedimiento anterior se repitió tres veces con cantidad diferente de cantidades de partida, AN-197, para estimar su reproductividad. Las reacciones que comienzan 1 gramo, 3 gramos o 5 gramos de AN-197 se llevaron a cabo y se analizaron, dando por resultado 98.55%, 98.93% y 99.02% de área pico para la sal respectivamente, 0.29%, 0.2% y 0.39% de área pico para el AN-197 respectivamente, y 1.08%, 0.7% y 0.31% de área pico para la perfenazina respectivamente. Estos resultados se presentan en la Tabla 4 enseguida .
Tabla 4 La preparación de la sal de adición de ácido metanosulfónico presentada en lo anterior en la presente se escaló exitosamente. Comenzando con 100 gramos de AN-197 permitió la sal de ácido metanosulfónico con 97.8% de área pico de HPLC para la sal. En una Ruta alternativa, la sal de mesilato de AN-197 se preparó en acetona como sigue: AN-197 (1 gramo, 1.7 mmol) y acetona (4 ml ) se cargaron a una atmósfera de nitrógeno bajo un matraz seco limpio y la mezcla se calentó a 40°C. Después de 5 minutos, el AN-197 se disolvió completamente y una solución clara se obtuvo. Una solución de ácido metanosulfonico (385 µl, 5.94 mmol, 3.5 equivalentes), se disolvió en acetona (2 ml) luego se adicionó y la mezcla resultantes e agitó durante 4 horas a 40°C, bajo atmósfera de nitrógeno. El producto obtenido se precipitó de La solución durante el período de reacción, de esta manera cambiando la reacción hacia la formación del producto. El precipitado luego se filtró bajo presión reducida, se lavó con acetona y se secó bajo presión reducida, para permitir 1.05 gramos (rendimiento de 83%) de una sal de adición de mesilato que tiene una pureza de 99.4%, como se determina por la HPLC. EJEMPLO 13 Preparación de sal de adición de ácido p- toluenosulfónico de AN-197 La sal de adición de ácido p-toluenosulfónico de AN-197 se preparó de acuerdo a procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 en lo anterior, uti J i zando acetonitrilo como el solvente de reacción. El análisis de HPLC del producto mostró 57.92% de área pico para la sal, 17.20% para ?N-197, y 22.8% de área pico para la perfenazma. EJEMPLO 14 Preparación de sal de adición de ácido l-naf talenosulf ónico de AN-197 Ácido l-naftalenosulfónico se obtuvo como un dihidrato en alta pureza y se seco a un contenido de agua de 0.21 por ciento en peso antes de ser utilizado. La sal de adición de ácido l-naftalenosulfónico de AN-197 se preparó de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 en lo anterior, utilizando 100 gramos de AN-197 en 400 ml de acetonitplo, para permitir la sal de tri- ( 1) -napsiJ a to como un sólido blanco. El análisis de HPLC deJ producto mostró 99.2% de área pico para la sal y 0.4% de área pico para la perfenazina. EJEMPLO 15 Preparación de la sal de adición de ácido 2- naf talenosulf ónico de AN-197 Ácido de 2-naftalenosulfónico se obtuvo en alta pureza de 99% y en un contenido de agua original de 14.4%. El ácido se secó a un contenido de agua de 0.09 por ciento en peso antes de ser utilizado. La sal de adición de ácido de 2-na ftalenosulfónico de AN-197 se preparó de acuerdo al procedimiento general descrito en el EjempJo 11 en lo anterior, para permitir la sal de tri- (2 ) -napsilato . El análisis de HPLC del producto mostró 98.1% de área pico para la sal y 1.1% de área pico para la perfenazina . EJEMPLO 16 Preparación de la sal de adición de ácido bencenosulfónico (besilato) de AN-197 El ácido bencenosulfónico se obtuvo teniendo un contenido de agua original de B 1.4%, y el ácido se utilizó como se recibió. La sal de adición de ácido bencenosulfónico de AN-197 se preparó de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 11 en Jo anterior, para permitir la sal de tp-besilato . La reacción se completó después de 3 horas a 40°C; mediante lo cual el producto se separó de la solución como un aceite. La agitación adicional por 16 horas dio por resultado la solidificación y precipitación del producto como un sólido blanco . El análisis de HPLC del producto mostró 98.2% de área pico para la sal y 1.6% de área pico para la perfenazma . Puesto que la precipitación de esta sal fue lenta, experimentos adicionales se reaJ izaron en los cuales los antisolventes se utilizaron para ayudar en la precipitación del producto. Estos experimentos y los productos resultantes se presentan en la Tabla 5 enseguida. Tabla 5 (*) ácido bencenosulfónico azeotrópicamente seco a un contenido de agua de 0.3% w/w Como se muestra en la Tabla 5, la adición de ya sea heptano o tolueno dio por resultado la precipitación del producto como un sólido, aunque el tiempo requerido para la precipitación que ocurre varió de 2 horas a 16 horas. Los sólidos se aislaron en alta pureza con niveles de perfenazina generalmente menor que 1.5% en de área pico de HPLC. La estabilidades se estimó para los productos y generalmente, las sales que se precipitaron durante períodos más largos de tiempo se encontraron que son más estables se almacenan a temperatura ambiente en frasquitos de vidrio abiertos. En una ruta alternativa, la sal de adición besilada de AN-197 se preparó como sigue: AN 197 (10 gramos, 16.97 mmol) y una mezcla de 1:1 de acetato de isobutilo: acetona (40 ml) se cargaron a un matraz seco limpio bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 40°C. Después de 15 minutos, AN-197 se disolvió completamente y una solución clara se obtuvo. Una solución de ácido bencenosulfónico (9.96 gramos, 61.09 mmol, 3.6 equivalentes), se disolvió en una mezcla de 1:1 de acetato de isobutilo : acetona (20 ml) luego se adicionó y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 40°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. El producto obtenido se formó en aceite de la solución durante el período de reacción, de esta manera desplazando la reacción hacia la formación del producto, y en el final del tiempo de reacción, un sólido blanco se obtuvo como un precipitado. El precipitado luego se filtró bajo presión reducida, se lavó con una mezcla de 1:1 de acetato de isobutilo : acetona y luego con acetona y después se secó bajo presión reducida, para permitir 14.695 gramos (rendimiento al 90%) de una sal de adición de besilato que tiene una pureza de 99.85%, como se determina por la II I HPLC. EJEMPLO 17 Preparación a grande escala de sal de adición de ácido de bencenosulfónico de AN-197 El ácido bencenosulfónico (188 gramos, 3.5 equivalentes) y acetonitrilo (200 ml, 1 voJumen) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 3 litros equipado con agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo y volado por presión y ajustes de flujo de nitrógeno, y la mezcla se agitó hasta que el ácido se disolvió. El AN-197 (200 gramos, 1.0 equivalente) se disolvió en acetonitrilo (800 ml, 4 volúmenes) en un matraz de 2 litros separado al calentar Ja mezcla a 40°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución de AN-197 después se transfirió á embudo de goteo y se adicionó al a solución de ácido bencenosulfónico a manera de goteo para mantener la temperatura cerca de 40°C. la solución rosa resultante se agitó a 40°C durante 1 hora al monitorear el progreso de reacción por la HPLC. La suspensión aceitosa resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicionaJ . El heptano (800 ml, 4 volúmenes) luego se adicionó a la mezcla de reacción y la mezcla se enfrió a 0-5°C durante una hora. El tolueno (800 ml, 4 volúmenes) después se adicionó y la mezcla se agitó adi cíonalmente durante 2.5 horas a 0-5°C cuando un sólido comenzó a formarse y a precipitarse. La mezcla se dejó agitar durante 2.5 horas adicionales a 0-5°C, y después el sólido se filtró bajo atmósfera de nitrógeno y el precipitado se lavó con acetonitrilo (2 x 400 ml, 2 x 2 volúmenes) frío (0-5 °C) . El sólido se secó sobre el filtro durante 1 horas antes de ser suspendido nuevamente en acetonitrilo, se filtró y se secó bajo vacío a temperatura ambiente. El producto se aisló como un sólido blanco a 77% de rendimiento y un área pico de HPLC de 99.4% para la sal. EJEMPLO 18 Preparación de la sal de adición de ácido maleico de AN-197 por la vía de la desprotección mediante ácido metanosulfónico El proceso se diseñó para realizar una desprotección inicial de AN-197 con ácido metanosulfónico, seguido por la neutralización y precipitación de la sal de trimaleato, al evitar el uso de TFA.'' AN-197 (20 gramos, 1.0 equivalente) y diclorometano (DCM, 80 ml, 4 volúmenes) se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 500 ml lavado a chorro con N2 seco limpio y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió . El ácido metanosulfónico (3.5 equivalentes) se adicionó después a manera de goteo al mantener la solución a w 40°C. Después de agitar durante 4 horas la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió adicionalmente a 0-5°C y se mantuvo a esa temperatura durante una hora. La mezcla de reacción en una forma de una suspensión se filtró bajo atmósfera de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (4 x 1' volúmenes) frío (0-5°C) y el producto sólido resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2 litros. Un volumen de agua (20 ml ) se adicionó después para disolver la sal, seguido por la adición de diclorometano (4 volúmenes) . La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio (1 M, 2 x 7,7 equivalentes) para generar la base libre. La fase orgánica se lavó adicionalmente con un volumen de agua y se adicionó lentamente a tres equivalentes de ácido maleico disuelto en isopropanol (70 ml) . Un sólido amarillento precipitado y la suspensión se enfriaron a 4°C, se filtraron y se secaron a 40°C bajo vacío en un horno durante 24 horas. La sal de tri-maleato resultante se obtuvo en una pureza mayor que 96% como se determina por la HPLC. EJEMPLO 19 Estudios de estabilidad de la base libre (amina) del conjugado químico La estabilidad de la base libre pura del conjugado químico se determinó al realizar un análisis de HPLC diariamente durante un período de 24 días y determinar la apariencia de sus productos de degradación de perfenazina y 14 GABA. Las muestras de la base libre pura del conjugado se recolectaron después de la desprotección de AN-197 con TFA, como se describe en la preparación de las sales de maleato y oxalato, utilizando el procedimiento general descrito en lo anterior en el Ejemplo 9, se disolvieron en la solución de fase móvil que se utilizó en el análisis de HPLC (acetonitrilo: agua 2:1 pH 8) y se mantuvieron ya sea a 20°C o a 40°C. Los resultados se presentan en la Tabla 6 enseguida e indican que le material es altamente inestable a ambas temperaturas, como se demostró por los valores descendentes del área pico relativa de la base libre y los valores ascendentes del área pico relativa de la perfenazina. Durante las primeras 24 horas aproximadamente 5% de degradación de área pico relativa a la perfenazina se observó en la muestra mantenida a 20°C, al durar el mismo período de tiempo más de 20% de la base libre degradada a perfenazina en la muestra mantenida a 40°C. Tabla 6 15 EJEMPLO 20 Estabilidad e higroscopicidad de las sales de adición de oxalato del conjugado Una muestra de la sal de adición de oxalato se mantuvo en un contenedor abierto a temperatura ambiente durante un período de cinco semanas (aproximadamente 840 horas) y después se analizó. La higroscopicidad de la sal de oxalato se determinó al seguir el contenido de agua de la sal utilizando el método de análisis de titulación Karl Fischer (KF) y la estabilidad química de la sal de oxalato se determinó al seguir la apariencia de la perfenazina del producto de degradación en el análisis de HPLC. El contenido de agua inicial de la sal de oxalato fue de 1.36 por ciento en peso, y en el final del período de cinco semanas se incrementó a 1.90 por ciento en peso. La pureza inicial de la sal de oxalato, como se determina por la HPLC, fue de 98.05%, y en el final del período de cinco semanas disminuyó a 94.61%. El contenido de perfenazina inicial fue de 0.75%, y al final del período de cinco semanas se incrementó a 1.71%.
Este estudio mostró que la sal de adición de oxalato de AN-197 es una sal de adición más estable y menos higroscópica como es comparada al a sal de HCl (AN-168) . EJEMPLO 21 Estabilidad e higroscopicidad de las sales de adición de mesilato maleato del conjugado . Estudios de estabilidad higroscopicidad de las sales de mesilato y maleato del conjugado se llevaron a cabo bajo varias condiciones. La higroscopic dad de las sales se determinó al seguir el contenido de agua de la sal utilizando el método de análisis de titulación Karl Fischer (KF) . La estabilidad química de las sales se determinó al seguir la apariencia de la perfenazma del producto de degradación utilizando los análisis de HPLC. Las muestras se mantuvieron a -20°C bajo nitrógeno, a temperatura ambiente en un contenedor abierto, a temperatura ambiente en un contenedor sellado y a 40°C en un contenedor sellado. Las muestras se probaron al final del procedimiento de preparación (t=0), 72 horas después del tiempo de preparación (t = 72), 1 semana después del tiempo de preparación (t = 168) y do se manas después del tiempo de preparación (t = 336) . Los resultados obtenidos con la sal de adición de mesilato se presentan en al Tabla 7 enseguida. Los resultados obtenidos con la sa l de adición de maleato se presentan en la Tabla 7 enseguida . Tabla 7 II! Como se observa en la Tabla 7, la sal de mesilato fue principalmente estable cuando se mantuvo en un contenedor sellado a -20°C y bajo atmósfera de nitrógeno. Ningunos cambios significantes en la composición química y el contenido de agua se observaron para esta muestra. La última muestra estable fue la que se mantuvo en un contenedor abierto a temperatura ambiente, posiblemente debido a la rápida y significante absorción de agua de la sal que promovió la degradación y la desesterificación del producto. La sal de mesilato que se mantuvo a temperatura ambiente abierto a la atmósfera también llegó a ser pegajosa en textura y cambió de color rosa a negro. Tabla 8 19 Como se observa en la Tabla 8, la sal de maleato fue estable en todas las formas de muestra. La última muestra estable fue la que se mantuvo en un contenedor abierto a temperatura ambiente, en donde niveles ligeramente elevados de absorción de agua de la sal se detectaron. Bajo estas condiciones, la sal de maleato llegó a ser ligeramente descolorida, cambiando de amarillo a naranja claro pero permaneció como un sólido que fluye libre. La muestra de la sal de adición de maleato además se mantuvo en un contenedor abierto a temperatura ambiente durante un período de cinco semanas (aproximadamente 840 horas) y se analizó después. El contenido de agua de la muestra alcanzó 0.91%, la pureza disminuyó a 94.98%, y la perfenazina se incrementó a 1.46%. Este estudio mostró que la sal de adición de maleato es una sal de adición más estable y menos higroscópica menos comparada a la sal de HCl y de mesilato. EJEMPLO 22 Estabilidad e higroscopicidad de las sales de adición de 1- napsilato del conjugado Estudios de estabilidad de la sal de 1-napsilato, se condujeron como es descrito por las sales de adición de mesilato y maleato (ver, Ejemplo 21 en lo anterior en la presente) mostraron que esta sal es altamente estable cuando se almacenó a tanto -20°C como 0°C bajo nitrógeno en un contenedor cerrado durante un período de tiempo de dos semanas. La sal de 1-naps?lato fue estable cuando se mantuvo en tanto un contenedor sellado como uno abierto a temperatura ambiente, mostrando degradación mínima a la perfenazina como se observó durante un período de dos semanas. EJEMPLO 23 Estudios de solubilidad de las sales de adición de mesilato y maleato del conjugado 1.0 gramo de cada una de las sales de adición de mesilato y maleato preparadas como se describe en el presente se agitó en 10 ml de 1% en peso/volumen de solución de ácido láctico durante 1 hora a temperatura ambiente. Cualquiera de los sólidos que permanece después se fi ] tro y el filtrado se secó bajo vacío hasta que ningún cambio adiciona en el peso se detectó. La solubilidad calculada obtenida para la sal de maleato fue de 48 mg/ml. La solubilidad calculada obtenida para la sa] de mesilato fue más de 100 mg/ml. Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, para claridad, descritas en el contexto de las modalidades separadas, también pueden ser proporcionadas en combinación en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención, que son, para brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también se puede proporcionar separadamente o en cualquier subcombmación adecuada.
Aunque la invención ha sido descrita en conjunción con las modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, se propone abarcar todas tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente en su totalidad por referencia en la especificación, al mismo grado ya que si cada publicación individual, patente o solicitud de patente se indicó específica e individualmente a ser incorporada en la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no será considerada como una admisión que tal referencia sea disponible como técnica previa a la presente invención.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Un conjugado químico, caracterizado porque comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química es un residuo de fármaco sicotrópico y además en donde la segunda porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino, el residuo de ácido orgánico se selecciona para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotropico se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer actividad antiproliferativa, mientras que el grupo amino está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo, con la condición de que la sal de adición de ácido no sea una sal de adición de HCl. 2. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es químicamente estable ba o almacenamiento a una temperatura que varía de -50°C y 50°C durante un período de tiempo de por lo menos 7 días. 3. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un cambio en la pureza del conjugado químico en el almacenamiento es menor que 4 por ciento de la pureza inicia] del conjugado 4. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se distingue como no higroscópico . 5. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque un cambio en un contenido de agua del conjugado químico en el almacenamiento a una temperatura que varía de -50°C y 50 °C es menor que 0.4 por ciento en peso deL peso total deL conjugado. 6. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el almacenamiento es para un período de tiempo de por lo menos 14 días. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico de conformidad con la reivindicac ón 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque se empaca en un material de empacamiento y se identifica en impresión, sobre o en el material de empaquetamiento, para el uso en el tratamiento de un desorden o enfermedad del CNS, un desorden o enfermedad proliferativa y/o para el uso en la quimiosensibilización, en combinación con un agente quimioterapéutico y/o en una condición médica para la cual la quimiosensibilización es benéfica. 9. Uso del conjugado químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado para la manufactura de un medicamento para tratar un desorden o enfermedad del CNS. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden o enfermedad del CNS se selecciona del grupo que consiste de un desorden o enfermedad sicótica, un desorden de ansiedad, un desorden disociativo, un desorden de personalidad, un desorden de estado de ánimo, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo, un desorden convulsivo, un desorden límite y una enfermedad o desorden mental. 11. Uso del conjugado químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en la manufactura de un medicamento para tratar un desorden o enfermedad proliferativa . 12. Uso del conjugado químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en la manufactura de un medicamento para el uso, en combinación con un agente quimioterapéutico, como un quimiosensibilizante. 13. El conjugado químico, composición farmacéutica uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la sal de adición se selecciona del grupo que consiste de sal de adición de ácido acético, sal de adición de ácido ascórbico, sal de adición de ácido bencenosulfónico, sal de adición de ácido canforsulfónico, sal de adición de ácido cítrico, sal de adición de ácido maleico, sal de adición de ácido metanosulfónico, sal de adición de ácido naftalenosulfónico, sal de adición de ácido oxálico, sal de adición de ácido fosfórico, sal de adición de ácido succínico, sal de adición de ácido sulfúrico, sal de adición de ácido tartárico y sal de adición de ácido toluenosulfónico. 14. El conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con cualquiera de Jas reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste de sal de adición de ácido maleico, sal de adición de ácido metanosulfónico, sal de adición de ácido bencenosulfónico, sa] de adición de ácido naftalenosulfónico, sal de adición de ácido toluenosulfónico y sal de adición de ácido oxálico. 15. Cl conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-12, caracterizado porque la segunda porción química es un residuo de agonista GABA. 16. El conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la segunda porción química se enlaza covalentemente a la primera porción química por la vía de un enlape de éster seleccionado del grupo que consiste de un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster alquiloxi carboxílico, un enlace de amida y un enlace de tioéster. 17. El conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el residuo de fármaco sicotrópico se selecciona del grupo que consiste de un residuo de fármaco antisicótico, un residuo de fármaco angiolitico, un residuo antidepresivo, un residuo de fármaco anticonvulsivo, un residuo de fármaco antiparkmsoniano, un residuo de inhibidor de acetilcolma esterasa, un residuo de inhibidor MAO, un residuo de fármaco sicotrópico tp cíclico, un residuo de fármaco sicotrópico bicíclico, un residuo de fármaco sicotrópico monocíclico, un residuo de fenotiazma, un residuo de benzodiazepma y un residuo de butirofenona . 18. El conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el residuo de fármaco sicotrópico es un residuo de perfenazina. 19. El conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con la reivindicación ]5, caracterizado porque el residuo de agonista GABA es un residuo de ácido ?-arru nobutí rico (GABA) . 20. El conjugado químico, composición farmacéutica o uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la segunda porción química es un residuo de ácido ?-ammobutí rico (GABA). 21. Un proceso para preparar un conjugado químico que comprende una primera porción química que se enlaza covalentemente a una segunda porción química, en donde la primera porción química es un residuo de fármaco sicotrópico y además en donde la segunda porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino, el residuo de ácido orgánico se selecciona para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer actividad antiproliferativa , mientras que el grupo amino está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo, el proceso caracterizado porque comprende: proporcionar un conjugado químico N-protegido que incluye una primera porción química que se enlaza covalentemente a una segunda -porción química, mientras que el grupo amino se protege por un grupo de N-protección; remover el grupo de N-protección para mediante el cual proporcionar una forma de base libre del conjugado químico; y poner en contacto la forma de base libre del conjugado químico con un primer acido, de esta manera proporcionando el conjugado químico. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque proporcionar el conjugado químico N-protegido comprende: hacer reaccionar el fármaco sicotrópico con un ácido orgánico N-protegido. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque además comprende, previo a la reacción: hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con un haluro de ac lo para mediante el cual obtener un derivado de anhídrido mezclado del acido orgánico N-protegido. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la reacción se realiza en la presencia de un solvente, una base orgánica y un agente de deshidratación . 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende, previo a la reacción: mezclar el fármaco sicotrópico, la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, para mediante el cual obtener una suspensión; adicionar el agente de deshidratación a la suspensión; y permitir a la suspensión calentarse a temperatura arnbi ente . 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque remover el grupo de protección y poner en contacto se realiza exitosamente. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque remover el grupo de protección se efectúa al poner en contacto el conjugado químico con un segundo ácido. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el segundo ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el primer acido se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido ascórbico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico, y ácido tartárico. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque remover y poner en contacto se realizan concomitantemente sin aislar la forma de base libre del conjugado. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el primer ácido es ácido clorhídrico. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el primer ácido se selecciona del grupo que consiste de acido bencenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido toluenosulfónico. 33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el proceso además comprende, subsecuente al poner en contacto: adicionar un antisolvente para mediante el cual precipitar el conjugado químico. 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque remover y poner en contacto se realizan en la presencia de un solvente, el solvente se selecciona tal que el primer ácido y el conjugado químico N-protegido se disuelven en el mismo y el conjugado químico se precipita del mismo. 35. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-34, caracterizado porque el conjugado químico tiene una pureza que iguala a o es mayor que 97 por ciento. 36. Un proceso para preparar un conjugado químico que comprende una primera porción química que se enlaza covalentemente a una segunda porción química, en donde la primera porción química es un residuo de fármaco sicotrópico y además en donde la segunda porción química es un residuo de ácido orgánico que contiene un grupo amino, el residuo de ácido orgánico se selecciona para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotropico cuando el fármaco sicotrópico se administra per se, para aumentar la actividad terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para ejercer la actividad antiproíiterativa, el proceso caracterizado porque comprende: hacer reaccionar el ácido orgánico con un grupo de N-protección, para mediante el cual obtener un ácido orgánico N-protegido; hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico; y remover el grupo de N-protección, de esta manera obteniendo el conjugado. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque además comprende, previo a hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico: hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con un haluro de acilo, para mediante el cual obtener un derivado anhídrido mezclado del ácido orgánico N-protegído. 38. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con el fármaco sicotrópico se realiza en al presencia de un solvente, una base orgánica y un agente de deshidratación. 39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque además comprende, previo a hacer reaccionar: mezclar el fármaco sicotrópico, la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, para mediante el cual obtener una suspensión; adicionar el agente de deshidra tación a la suspensión; y permitir a la suspensión calentarse a temperatura ambiente . 40. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2
2-39, caracterizado porque la segunda porción química es un residuo de agonista GABA. 41. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-39, caracterizado porque la segunda porción química se enlaza covalentemente a la primera porción química por la vía de un enlace de éster seleccionado del grupo que consiste de un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster alquíloxi carboxílico, un enlace de amida y un enlace de tioéster. 42. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-39, caracterizado porque el residuo de fármaco sicotrópico se selecciona del grupo que consiste de un residuo de fármaco antisicótíco, un residuo de fármaco angiolítico, un residuo antidepresivo, un residuo de fármaco anticonvulsivo, un residuo de fármaco antiparkinsoniano, un residuo de inhibidor de acetilcolina esterasa, un residuo de inhibidor MAO, un residuo de fármaco sicotrópico tricíclico, un residuo de fármaco sicotrópico bicíclico, un residuo de fármaco sicotrópico monocíclico, un residuo de fenotiazma, un residuo de benzodiazepina y un residuo de butirofenona . 43. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-39, caracterizado porque el residuo de fármaco sicotrópico es un residuo de perfenazma. 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el residuo de agonista GABA es un residuo de ácido ?-ammobutírico (GABA) . 45. El proceso de conformidad con la reiv ndicación 43, caracterizado porque la segunda porción química es un residuo de ácido ?-aminobutípco (GABA) . 46. Un conjugado químico, caracterizado porque comprende un residuo de perfenazina que se enlaza covalentemente al residuo de acido ?-aminobutírico (GABA) , mientras que un grupo amino del residuo de ácido ?-ammobutípco (GABA) está en la forma de una sal de adición del mismo, con la condición de que la sal de adición de ácido no sea una sal de adición de HCl. 47. Un conjugado químico, caracterizado porque comprende un residuo de perfenazina que se enlaza covalentemente al residuo de ácido ?-aminobutírico (GABA) , mientras que un grupo amino del residuo de ácido ?-ammobutíp co (GABA) está en la forma de una sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilado) del mismo.
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