DERIVADOS HETEROARXLETEMI O, SU OBTEMCIOM Y UTILIZACXOM COMO AGENTES FARMACÉUTICOS CAMPO DE LA SW?BJCXOB*. La presente invención se refiere a nuevos derivados de heteroariletenilo, a un proceso para su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y su fabricación así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos . MJTECEDEDJTES DE LA I V?MCSOM El tratamiento de enfermedades cancerosas es de gran importancia en medicina. A nivel mundial existe demanda de terapias anticancerosas eficaces, tendientes a lograr un tratamiento que sea apropiado para el paciente y esté orientado a tal objetivo. Esto puede observarse en el gran número de estudios científicos, que se han publicado recientemente en los ámbitos de la oncología aplicada y de la investigación fundamental relativa a la terapia del cáncer. Los efectos de los inhibidores tumorales son debidos a una amplia variedad de mecanismos, de los cuales se conocen solamente unos pocos. Es frecuente el descubrir que los fármacos anticancerígenos conocidos tengan nuevos mecanismos de acción. Esto se espera también en el caso de los compuestos según la invención. Muchos fármacos antitumorales actúan por mecanismos tales como el bloqueo de la división celular, impidiendo que el tumor reciba el
Ref. 187545
suministro de nutrientes y de oxígeno (antiangiogénesis) , impidiendo las metástasis, impidiendo la recepción y el progreso de la transmisión de señales de crecimiento dirigidas a la célula tumoral o encarrilando a la célula tumoral hacia una muerte programada (apoptosis) . Debido a sus diferentes mecanismos de acción, incluida la interacción con los diferentes objetivos intracelulares, los agentes citostáticos clínicamente relevantes se administran con frecuencia en combinación, con el fin de lograr un efecto terapéutico sinergético. Hirooka, S. y col., Bull. Chem. Soc. Jap. 6_4, 1431-1433 (1991) describe la síntesis de derivados de heteroariletenil-sulfonamidas del tipo piridil- o tienil-etenilsulfonamidas . Se conocen ya algunos derivados de estirilsulfonamida como inhibidores de células neoplásticas por el documento US 6410584 Bl . En WO 99/00372 se describen derivados de estirilsulfonamida como hipoglucémicos y en US 4206142 se describen estirilsulfonamidas como compuestos intermedios de estirilsulfonilamidinas analgésicas. En WO 2003/035629 se describen tiofeno- y tiazol-sulfonamidas como agentes antineoplásicos. En los documentos WO 02/098848 y WO 2004/048329 se describen benzoilsulfonamidas como agentes antitumorales. SUMARIO DE LA SMVENCIOH La presente invención se refiere a
estirilsulfonamidas de la fórmula general I
fórmula I en donde R1 es un heteroarilo mono- o bicíclico que está opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo, o una o dos veces por halógeno, ciano, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado o amino; R2 es cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o metoxi ; R3 es cloro, bromo, flúor, metilo o trifluorometilo; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de esta invención presentan actividad antiproliferante e inhiben el crecimiento de células tumorales in vi tro e in vivo . Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas, diaestereoisómeros y racematos, la utilización de los mismos para inhibir el crecimiento tumoral, la obtención de los compuestos recién mencionados, composiciones farmacéuticas que los contienen y su
fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o prevención de enfermedades, en especial del cáncer, por ejemplo el cáncer colorectal, de mama, de pulmón, de próstata, de páncreas, gástrico, de vejiga, de ovarios, el melanoma, el neuroblastoma, cervical, cánceres de riñon o renales, las leucemias y los linfomas, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas correspondientes . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I VENCIÓN Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I , en donde R1 es un heteroarilo monocíclico que está opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo, o una o dos veces por halógeno, ciano, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado o amino; y R2 y R3 son cloro. El término "heteroarilo monocíclico" significa un anillo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene hasta 3 heteroátomos, con preferencia 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados con independencia entre sí entre N, O y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono. Dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces, con preferencia una o dos, por a) alquilo, y/o el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, con preferencia una
vez, por b) halógeno, c) ciano, d) alcoxi, e) alquilo halogenado, f) alcoxi halogenado o g) amino. Con preferencia, el grupo heteroarilo monocíclico puede estar sustituido por a) alquilo, b) halógeno, c) alcoxi, d) alquilo halogenado, e) alcoxi halogenado y con mayor preferencia por a) alquilo, b) halógeno, c) alcoxi o d) alquilo halogenado, y con preferencia especial por a) alquilo o d) alcoxi. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo monocíclicos el tienilo, por ejemplo el tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 4,5-dimetil-tiofen-2-ilo, 3-bromo-tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-3-ilo; el piridilo, por ejemplo el piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-trifluormetoxi-piridin-2-ilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, dimetilisoxazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y similares, con preferencia el tienilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, [1, 2 , 3 ] triazolilo, tiazolilo, furilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o [1, 3 , 5] triazinilo y con mayor preferencia el tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 4-bromo-tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-
2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-trifluormetoxi-piridin-2-ilo, l-metil-lH-imidazol-4-ilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 3-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, [1,3,5] triazin-2-ilo. El heteroarilo monocíclico se selecciona con preferencia entre el grupo formado por el tienilo, piridilo, isoxazolilo, pirimidilo y tiazolilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por a) alquilo, b) halógeno, c) alcoxi o d) alquilo halogenado. Los ejemplos de tales heteroarilos monocíclicos preferidos incluyen el tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 3-bromo-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo y tiazol-2-ilo . El término "heteroarilo bicíclico" significa un anillo aromático bicíclico que tiene 9 ó 10 átomos en el anillo, con preferencia 9 átomos en el anillo y que contiene hasta 3 heteroátomos, con preferencia 1 ó 2, seleccionados con independencia entre sí entre N, O y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono. Tales grupos heteroarilo
pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces, con preferencia una o dos, por a) alquilo, y/o el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, con preferencia una vez, por b) halógeno, c) ciano, d) alcoxi, e) alquilo halogenado f) alcoxi halogenado o g) amino. El grupo heteroarilo está con preferencia sin sustituir. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo bicíclicos incluyen el benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y similares, con preferencia el benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo y con preferencia especial el benzotiofenilo, por ejemplo el benzo [b] tiofen-3-ilo. El heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona con preferencia entre el grupo formado por el tienilo, piridilo, isoxazolilo, pirimidilo, tiazolilo y benzotiofenilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por a) alquilo, b) halógeno, c) alcoxi o d) alquilo halogenado. En tal grupo, el heteroarilo bicíclico está con preferencia sin sustituir, mientras que el heteroarilo monocíclico puede estar opcionalmente sustituido por a) alquilo, b) halógeno, c) alcoxi o d) alquilo halogenado. Los ejemplos de tales heteroarilos mono- o bicíclicos preferidos incluyen al tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 3-
bromo-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, tiazol-2-ilo y benzo[b] tiofen-3-ilo . En la definición de R1, el heteroarilo es con preferencia monocíclico. Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde el heteroarilo de la definición de R1 es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene 1 heteroátomo elegido con independencia de su aparición entre N, O y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono . Los ejemplos de tales grupos heteroarilo monocíclicos que contienen 1 heteroátomo son por ejemplo tienilo, piridilo, furilo o pirrolilo, con preferencia tienilo, piridilo o furilo, con preferencia especial tienilo o piridilo. Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde el heteroarilo de la definición de R1 es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene 2 heteroátomos seleccionados con independencia entre sí entre N, O y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo
monocíclicos que contienen 2 heteroátomos son por ejemplo pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, con preferencia pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, con más preferencia isoxazolilo, pirimidilo o tiazolilo y con preferencia especial isoxazolilo. Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde el heteroarilo de la definición de R1 es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene 3 heteroátomos seleccionados con independencia entre sí entre N, O y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo monocíclicos que contienen 3 heteroátomos son por ejemplo triazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, con preferencia triazinilo o triazolilo y con mayor preferencia triazolilo . Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde el heteroarilo de la definición de R1 es un anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 átomos en el anillo, con preferencia 9 átomos en el anillo, que contiene 1 heteroátomo elegido con independencia de su aparición entre N, O y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo bicíclicos
que contienen 1 heteroátomo son por ejemplo benzotiofenilo, indolilo o benzofuranilo, con preferencia benzotiofenilo o indolilo y con preferencia especial benzotiofenilo. El término "alquilo" empleado aquí significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 y con preferencia especial de 1 a 3 , por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metil-butilo, 2-metil-butilo, n-hexilo, 3-metil-pentilo, 2-etil-butilo, 3 , 3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo o 2 , 3-dimetil-butilo . El término "halógeno" empleado aquí significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor, cloro o bromo y en especial cloro o bromo. El término "alcoxi" empleado aquí significa un grupo alquilo, ya definido antes, que está unido mediante un oxígeno (-0-) . El término "alquilo halogenado" utilizado aquí significa un grupo alquilo, ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, en especial por flúor. Son ejemplos de ello el difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoretilo, perfluoroetilo y similares, con preferencia el trifluorometilo . El término "alcoxi halogenado" empleado aquí
significa un grupo alcoxi, ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, en especial por flúor. Son ejemplos de ello el difluorometoxi, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoretoxi, perfluoroetoxi y similares, con preferencia el trifluorometoxi y difluorometoxi y en especial el trifluorometoxi . Tal como se emplea en esta descripción en relación con la espectrometría de masas (EM) , el término "API+" indica un modo de ionización a presión atmosférica positiva, mientras que el término "API-" indica un modo de ionización a presión atmosférica negativa, el término "ESI+" indica el modo de ionización de electroaspersión positiva y el término "M+H" indica iones moleculares protonados. En relación con los procesos descritos aquí para la obtención de los compuestos de la presente invención, el término "activado antes" indica que el grupo ácido carboxílico se convierte en un derivado ácido carboxílico reactivo antes de la reacción. Tal activación se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C. Los métodos típicos aplicados para la activación son la cloración o la formación de una imidazolida. Los reactivos clorantes típicos que se emplean son el cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, N-clorosuccinamida-trifenilfosfina. Un método típico empleado para la irr dazolinación es la reacción con el N,N' -carbonil-diimidazol (CDl). Otros métodos típicos empleados para la activación incluyen los agentes de activación tales como la l-etil-3- (3 ' -dimetilamino-propil) carbodiimida (EDCl), el hidroxi-benzotriazol (HOBt) y similares . Como se utiliza en la presente, un "portador farmacéuticamente aceptable" pretende incluir cualquiera y todos los materiales compatibles con la administración farmacéutica incluyendo solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción, y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Excepto a tal grado que según cualquier medio convencional o agente sea compatible con el compuesto activo, el uso del mismo en las composiciones de la invención se contempla. También se pueden incorporar compuestos suplementariamente activos en las composiciones. Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un heteroarilo monocíclico que está opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo, o una o dos veces por halógeno, alcoxi, alquilo halogenado o
alcoxi halogenado. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un heteroarilo monocíclico que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi o alquilo halogenado. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un heteroarilo mono- o bicíclico que está opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo, o una o dos veces por halógeno, alcoxi o alquilo halogenado. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un tienilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi, alquilo halogenado o alcoxi halogenado; Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un tienilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi o alquilo halogenado. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo o alcoxi.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo, isoxazolilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo o alcoxi. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo; y R2 y R3 son cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por : 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico; y 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-3-il-etensulfónico. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo o isoxazolilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo; y R2 y R3 son cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por:
2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metil-tiofen-2-il) -etensulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (5-metil-tiofen-2-il) -etensulfónico; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-metil-tiofen-2-il) -etensulfónico; y 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -etensulfónico, sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo o alcoxi. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo o alcoxi; y R2 y R3 son cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por : 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-4-il-etensulfónico; sal sódica;
2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (6-metoxi-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; y 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (6-metil-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno o alquilo halogenado; y R2 y R3 son cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-bromo-tiofen-2-il) -etensulfónico; sal sódica; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-bromo-tiofen-2-il ) -etensulfónico; sal sódica; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (6-cloro-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; y 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es pirimidilo o tiazolilo; y
R2 y R3 son cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-pirimidin-5-il-etensulfónico; sal sódica; y 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-tiazol-2-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es benzotiofenilo; y R2 y R3 son cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2-cloro-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-benzo [b] tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-benzo [b] tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-fluoro-2-trifluorometi1-benzoilamida del ácido (E) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-ditrifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2-benzo [b] tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-benzo [b] tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; y 2-bromo-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-benzo [b] tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es cloro; y R3 es bromo. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por : 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico ; sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica; Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es cloro; y R3 es flúor. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2-cloro-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 2-cloro-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2-cloro-4-fluoro- benzoilamida del ácido (E)-2-(6-
metoxi-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; 2-cloro-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2-cloro-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica; y 2-cloro-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-(6-metil-piridin-2-il) -etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es bromo; y R3 es cloro. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es bromo; y R3 es flúor. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2-bromo-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 2-bromo-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-(6-metoxi-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; 2-bromo-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-(6-metil-piridin-2-il) -etensulfónico; sal sódica; 2-bromo-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; y
2-bromo-4-fluoro-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es bromo; y R3 es metilo. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por : 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; y 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metilo; y R3 es cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-
piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(6-metoxi-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(6-metil-piridin-2-il) -etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; y 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metilo; y R3 es bromo . Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; y 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde
R es metilo; y R3 es flúor. Tal compuesto puede seleccionarse, por ejemplo, como la: 4-fluoro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metilo; y R3 es metilo. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; y 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-4-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es trifluorometilo; y R3 es cloro. Otra modalidad de la invención son los compuestos
de la fórmula I, en donde R2 es trifluorometilo; y R3 es flúor. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por : 4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamida del ácido
(E) -2- (6-metoxi-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; 4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E) -2- (6-metil-piridin-2-il) -etensulfónico; sal sódica; y 4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es trifluorometilo; y R3 es metilo. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I , en donde R2 es trifluorometilo; y R3 es trifluorometilo. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por:
2, 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)- 2- (6-metoxi-piridin-3-il) -etensulfónico; sal sódica; 2, 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2- (6-metil-piridin-2-il) -etensulfónico; sal sódica; 2 , 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica; 2, 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica; y 2 , 4-bis-trifluorometil-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metoxi ; y R3 es cloro. Tales compuestos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-2-il-etensulfónico; sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-
tiofen-2-il-etensulfónico; sal sódica; y 4-cloro-2-meto?i-benzoilamida del ácido (E)-2-tiofen-3-il-etensulfónico; sal sódica. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metoxi ; y R3 es bromo . Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metoxi; y R3 es flúor. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metoxi ; y R3 es trifluorometilo. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I , en donde R3 es flúor. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi o alquilo halogenado; y R3 es flúor. Otra modalidad de la invención son los compuestos
de la fórmula I, en donde R1 es tienilo, por ejemplo tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo; R2 es cloro, bromo o trifluorometilo; y R3 es flúor. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi o alquilo halogenado; R2 es cloro, bromo o trifluorometilo; y R3 es flúor. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es cloro. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo o piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi o alquilo halogenado; y R3 es cloro. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tienilo, por ejemplo tiofen-2-ilo o tiofen-3-il?;
R2 es metilo o metoxi; y R3 es cloro. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I , en donde R1 es piridilo que está opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo, halógeno, alcoxi o alquilo halogenado; R2 es metilo o metoxi ; y R3 es cloro . Otra modalidad de la invención es un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I, que consta de los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
fórmula II, en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I y X es yodo o bromo, con (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico
para obtener los compuestos de la fórmula III,
fórmula III,
en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I, b) separar el grupo 1, 1, 3 , 3-tetrametil-butilo de los compuestos de la fórmula III para obtener las sulfonamidas libres de la fórmula IV,
fórmula IV, en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I, y c) hacer reaccionar las sulfonamidas de la fórmula IV con el ácido benzoico de la fórmula IX,
fórmula IX, que se ha activado previamente, y en donde R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, para obtener los compuestos de la fórmula I,
en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I . Otra modalidad de la invención es un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I, que consiste
en los pasos de: a) hace reaccionar un compuesto de la fórmula V
formula V, en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I , con N- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -metansulfonamida,
para obtener los compuestos de la fórmula VI,
fórmula VI, en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I, b) deshidratar los compuestos de la fórmula VI para obtener los compuestos de la fórmula III,
fórmula III, en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I, c) separar el grupo 1, 1, 3 , 3-tetrametil-butilo de los compuestos de la fórmula III para obtener las sulfonamidas libres de la fórmula IV,
fórmura IV, en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I, d) hacer reaccionar las sulfonamidas de la fórmula IV con el ácido benzoico de la fórmula IX,
o R2 H fór6mula, IX, que se ha activado previamente, y en donde R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, para obtener los compuestos de la fórmula I,
fórmula I , en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I. Otra modalidad de la invención es un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV,
fórmula IV,
en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I ; con el ácido benzoico de la fórmula IX,
fórmula IX , que se ha activado previamente, y en donde R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I para obtener los compuestos de la fórmula I,
fórmula I, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I . Otra modalidad de la invención es un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VII,
fórmula VII , en donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I, con la benzamida de la fórmula VIII ,
fórmula VIII,
en donde R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, para obtener los compuestos de la fórmula I,
en donde R1 , R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son objetos de la presente invención, pueden obtenerse por un proceso ya conocido del que se sabe que es aplicable a la obtención de compuestos químicamente afines. Tales procesos, cuando se emplean para obtener un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se ilustran en los siguientes esquemas de reacción representativos de 1 a 3 y en los ejemplos en los que, a menos que se diga lo contrario, R1. R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. Los compuestos de partida que se necesitan son productos comerciales o bien pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. La obtención de tales compuestos de partida se describe en los ejemplos adjuntos o en la bibliografía técnica que se cita en relación con los esquemas de reacción de 1 a 3. Como alternativa, los compuestos de partida necesarios pueden obtenerse por
procedimientos similares a los ilustrados y que forma parte del acervo habitual de conocimientos de los químicos orgánicos . Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo al siguiente esquema de reacción 1 o al esquema de reacción 2 :
R1— X
Esquema de reacción 1
En el esquema de reacción 1, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I y X es yodo o bromo . Paso 1: El paso 1 de la serie de reacciones (esquema de reacción 1) es un proceso de un paso que implica dos transformaciones químicas (sulfonilación y eliminación) , en
las que la ter-octilamina se condensa con cloruro de 2-cloroetan-sulfonilo aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la técnica, para obtener la (1,1,3,3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico. La reacción (sulfonilación y eliminación) se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 30°C y en presencia o ausencia de una base, por ejemplo la trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato ácido potásico. Paso 2: En el paso 2 del esquema de reacción 1 se hacer reaccionar la (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico con haluros de heteroarilo, en especial bromuros o yoduros, de la fórmula II, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la técnica, por ejemplo adición de heteroarilo mediada con paladio. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo dimetilformamida, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 80°C y 175°C. Las bases utilizadas son por ejemplo el carbonato de cesio, trietilamina, ter-butóxido sódico y los compuestos apropiados de paladio (0) ligado pueden generarse empleando reactivos del tipo acetato de paladio, dicloruro de paladio,
tris (dibencilidenacetona) dipaladio, bis-trifenilfosfinadicloruro de paladio en combinación con ligandos basados en fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina, tritolilfosfina y tributilfosfina. Paso 3 : En el paso 3 del esquema de reacción 1 se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula III en sus correspondientes sulfonamidas primarias de la fórmula IV, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la técnica, como son la eliminación en medio ácido del grupo protector de N. La reacción se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, cloroformo o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 40°C. Los ácidos típicos que se emplean son el ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno acuoso, cloruro de hidrógeno anhidro, ácido sulfúrico, ácido trifluorometansulfónico . Paso 4 : El paso 4 de la serie de reacciones (esquema de reacción 1) es un proceso de dos pasos, en el que realiza una activación del grupo carboxílico del ácido benzoico de la fórmula IX y después una acilación del compuesto IV, obteniéndose los derivados de acilsulfona ida de la fórmula I. El primer paso (activación) se lleva a cabo por
ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C. Los métodos típicos aplicados para la activación son la cloración o la formación de una imidazolida. Los reactivos clorantes típicos que se emplean son el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, N-clorosuccinamida-trifenilfosfina. Un método típico empleado para la imidazolinación es la reacción con el N,N' -carbonil-diimidazol (CDl). Otros métodos típicos empleados para la activación incluyen los agentes de activación tales como la l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCl), hidroxi-benzotriazol (HOBt) y similares. El segundo paso (acilación) se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -10°C y 100°C. Las bases típicas que se emplean son el hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno) . Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según el esquema de reacción 2:
Esquema de reacción 2
En el esquema de reacción 2, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I. Paso 1 : El paso 1 de la serie de reacciones (esquema de reacción 2) es un proceso de un paso, en el que se condensa la ter-octilamina con cloruro de metano-sulfonilo aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la
técnica, obteniéndose la (1 , 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido metansulfónico. La reacción (sulfonilación) se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 30°C y en presencia o ausencia de una base, tal como la trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato ácido potásico. Paso 2 : En el paso 2 del esquema de reacción 2 se hace reaccionar la (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido metansulfónico con heteroaril-aldehídos de la fórmula V, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la técnica, para obtener el alcohol secundario de la fórmula VI. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 30°C, y en presencia de una base del tipo n-butil-litio, sec-butil-litio y ter-butil-litio. Paso 3 : En el paso 3 del esquema de reacción 2 se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula VI en sus correspondientes vinil-sulfonamidas de la fórmula III (esquema de reacción 2) por condensación/ eliminación del
cloruro de metano-sulfonilo y el alcohol de la fórmula VI, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la técnica. La reacción (sulfonilación/eliminación) se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -10°C y 30°C y en presencia o ausencia de una base, por ejemplo la trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato ácido potásico. Paso 4 : En el paso 4 del esquema de reacción 2 se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula III en sus correspondientes sulfonamidas primarias de la fórmula IV, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la técnica, como son la eliminación en medio ácido del grupo protector de N . La reacción se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, cloroformo o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 40°C. Los ácidos típicos que se emplean son el ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno acuoso, cloruro de hidrógeno anhidro, ácido sulfúrico, ácido triclorometan-sulfónico. Paso 5 : El paso 5 de la serie de reacciones (esquema de
reacción 2) es un proceso de dos pasos, en el que después de la activación del grupo carboxilo del ácido benzoico de la fórmula IX se realiza la acilación de IV, obteniéndose derivados de acilsulfonamida de la fórmula I. El primer paso (activación) se efectúa por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C. Los métodos típicos empleados para la activación son la cloración o la formación de una imidazolida. Los reactivos clorantes típicos que se emplean son el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, N-clorosuccinamida-trifenilfosfina. Un método típico de imidazolinación consiste en la reacción con el N,N'-carbonil-diimidazol (CDl) . Otros métodos típicos de activación incluyen el uso de agentes activantes tales como la l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCl), el hidroxi-benzotriazol (HOBt) y similares. El segundo paso
(acilación) se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -10°C y 100°C. Las bases típicas que se emplean son el hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y DBU (1 , 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-
eno) . Como alternativa, en lugar del grupo protector ter-octil-amino de las formulas III y VI, se pueden emplear otros grupos protectores de amino idóneos, por ejemplo el bis-parametoxibencilo o el t-butilo (véase Harada, H. y col., Bioorg. Med. Chem. 9, 2955-2968, 2001) . La introducción se realiza aplicando los mismos métodos descritos para el paso 1 de los esquemas de reacción de reacción 1 y 2 (véase también Thompson, M. E., J. Org. Chem. 49, 1700-1703, 1984). La eliminación del grupo protector se efectúa aplicando los mismos métodos descritos para el paso 3 del esquema de reacción 1 y el paso 4 del esquema de reacción 2. Si el anillo heteroarilo de R1 en el esquema de reacción 1 ó 2 contiene un grupo -NH- (por ejemplo pirrol, imidazol, pirazol y similares), algunas veces puede ser necesario recurrir a métodos bien conocidos de los expertos en la técnica que consisten en emplear un grupo protector de N del tipo butiloxicarbonilo (BOC) o tetrahidropirano (THP) o similares durante la serie de reacciones. Una obtención alternativa de los compuestos IV del esquema de reacción 1 ó 2 se describe también en Harada, H. y col., Bioorg. Med. Chem. 9, 2955-2968, 2001; e Hirooka, S. y col., Bull. Chem. Soc. Jap. 64, 1431-1433, 1991. Como alternativa a los esquemas de reacción de reacción 1 y 2, los compuestos de la fórmula I pueden
obtenerse de acuerdo a la siguiente serie de reacciones, representada en el esquema de reacción 3 :
I Esquema de reacción 3
En el esquema de reacción 3, R1 tiene el significado definido anteriormente para la fórmula I. Paso 1 : En el paso 1 del esquema de reacción 3 se hacen reaccionar los cloruros de sulfonilo de la fórmula VII con las benzamidas de la fórmula VIII en una reacción de N-sulfonilación para obtener los compuestos de la fórmula I. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre -80°C y 50°C, en presencia de una base, por ejemplo la diisopropilamida de litio, hidruro sódico o hidruro potásico (por ejemplo de acuerdo al método de Beers, S.A. y col., Bioorg. Med. Chem. 5, 779-786, 1997; US 4157257A; Horne, S. y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun.
15, 1046-1048, 1991; Borthwick, A.D. y col., J. Med. Chem. 43, 4452-4464, 2000; o Boger, D.L. y col., J. Org. Chem. 55, 1379-1390, 1990) . Los cloruros de sulfonilo de la fórmula VII pueden obtenerse a partir de los correspondientes heteroaril-aldehídos de la fórmula VI de acuerdo a los procedimientos de Choi-Sledeski, Y.M. y col., J. Med. Chem. 46, 681-684, 2003; o Wipf, P. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 313-317, 2001. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte son objetos de la presente invención, al igual que el proceso para su producción, que consiste en alojar uno o varios compuestos de la presente invención y/o sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o varios portadores terapéuticamente aceptables . Una modalidad de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula i, junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, para la inhibición del crecimiento tumoral.
Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, para el tratamiento del cáncer. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I como principios activos junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento del cáncer colorectal, de mama, de pulmón, de próstata, de páncreas, gástrico, de vejiga, de ovarios, el melanoma, neuroblastoma, el cáncer cervical, de riñon o renal, las leucemias y los linfomas . Otra modalidad de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de las composiciones farmacéuticas correspondientes, destinadas a la inhibición del crecimiento tumoral. Otra modalidad de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de composiciones farmacéuticas correspondientes, destinadas al tratamiento del cáncer. Otra modalidad de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como agentes antiproliferantes. Otra modalidad de la invención es el uso de uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento del cáncer. Los compuestos según la presente invención pueden
existir en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales convencionales de adición de ácido, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se forman a partir de bases inorgánicas u orgánicas adecuadas, no tóxicas, o, si los compuestos de la fórmula I contienen un grupo básico en R1, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen los derivados de hidróxido sódico, potásico, amónico, amónico cuaternario (por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio) , en especial de hidróxido sódico. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, de un fármaco) para obtener la sal es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente porque permite obtener una mejor estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo Stahl, P.H. y Wermuth, G. (coord.), Handbook of
Pharmaceutical Salts, editorial Verlag Helvética Chimica Acta (VHCA) , Zürich, 2002; o Bastin, R.J. y col., Organic Proc. Res. Dev. 4, 427-435, 2000. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en tal caso, pueden estar presentes en formas racémicas u ópticamente activas. Los racematos pueden separarse de acuerdo a métodos ya conocidos para obtener los enantiómeros. Por ejemplos, las sales diastereoméricas que pueden separarse por cristalización se forman a partir de mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo el ácido D- o L-alcanforsulfónico. Como alternativa, la separación de los enantiómeros puede realizarse también efectuando una cromatografía a través de fases HPLC quirales, que son productos comerciales. Actividad farmacológica Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado que dichos compuestos despliegan actividad antiproliferante. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para la terapia y/o la prevención de enfermedades proliferantes, como el cáncer. La actividad de los compuestos presentes se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico:
Ensayo de Viabilidad en células HCT 116 El ensayo de viabilidad se llevó a cabo utilizando el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo™
(ver el Boletín Técnico de Promega Corporation No. 288, pp. 1-11 [revisado 2/04] que se incorpora aquí por referencia en su totalidad) . Este ensayo es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo, basado en la cuantificación del ATP presente, que señaliza la presencia de células metabólicamente activas. El ensayo se diseña para uso con formatos multicavidad, haciéndolo ideal para los ensayos de clasificación de alto rendimiento automatizado (HTS, por sus siglas en inglés) , la proliferación de célula y citotoxicidad. El procedimiento del ensayo homogéneo involucra la adición de un solo reactivo (conteniendo luciferasa, sustrato de luciferasa, y regulador de pH) directamente a las células cultivadas en medio suplementado con suero. El lavado de las células, remoción del medio y los múltiples pasos de medición con pipetas no son requeridos. El sistema detecta solo 15 células/cavidad en un formato de 384 cavidades en 10 minutos después de agregar el reactivo y mezclar. El formato de "agregar-mezclar-medir" homogéneo da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de
células presentes en el cultivo. El ensayo de la referencia anterior genera una señal luminiscente "de tipo brillante", producida por la reacción de luciferasa, que tienen una vida media generalmente mayor de cinco horas, dependiendo del tipo de célula y el medio utilizado. La vida media extendida elimina la necesidad de utilizar inyectores de reactivos y proporciona flexibilidad para el procesamiento en el modo continuo o por lotes de múltiples placas. El formato homogéneo único evita errores que pueden ser introducidos por otros métodos de medición de ATP que requieren múltiples pasos . Las células HCT 116 (línea celular de carcinoma de colon humano, ATCC na CCl-247) se cultivan en medio RPMI 1640 con Glutamax™ I (medio de cultivo que contiene L-Alanil-L-Glutamina [una forma/fuente estabilizada de L-Glutamina] de Invitrogen, n2 de catálogo 61870-010), 2.5% de suero fetal bovino (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)), 100 unidades/ml de penicilina/100 µg/ml de estreptomicina (= Pen/Strep de Invitrogen, na de catálogo: 15140). Para el ensayo se siembran las células en placas de 384 cavidades, 1000 células por cavidad, en el mismo medio. Al día siguiente se añaden los compuestos a ensayar en varias concentraciones, situadas entre 30 µM y 0.00015 µM (10 concentraciones, diluidas 1:3). Pasados 5 días se efectúa el ensayo de viabilidad de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Resumiendo: se equilibra
la placa con células a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y después se le añade el reactivo (conteniendo luciferasa, sustrato de luciferasa, y regulador de pH) . Se mezclan cuidadosamente los contenidos durante 15 minutos para inducir la lisis celular. Después de 45 minutos se mide la señal luminiscente en un aparato Víctor 2, (espectrofotómetro de escaneo multicavidad, de Wallac) . Detalles : ler día: - medio: RPMI 1640 con Glutamax™ I (Invitrogen, na de catálogo 61870), 5% de FCS (Sigma, ne de catálogo: F4135), Pen/Strep (Invitrogen, ns de catálogo: 15140). HCT 116 (ATCC na CC1-247): 1000 células en 60 µl por cavidad en placas de 384 cavidades (Greiner 781098, placas transparentes del tipo µClear) se incuba a 372C durante 24 h, con 5% de C02. 2a día: inducción (tratamiento con compuestos, 10 concentraciones) : Con el fin de lograr una concentración final de 30 µM como concentración más elevada se añaden directamente 3.5 µl de la solución concentrada del compuesto 10 mM sobre 163 µl del medio. Entonces se efectúa el paso e) del procedimiento de dilución descrito a continuación. Con el fin de lograr la segunda concentración más elevada de las concentraciones más bajas, se realiza una
serie de diluciones con pasos de dilución 1:3 de acuerdo al procedimiento (de "a" a "e") que se describe a continuación: a) para la segunda concentración más alta se añaden 10 µl de una solución concentrada 10 mM del compuesto a 20 µl de sulfóxido de dimetilo (DMSO) . b) Se diluye 8 x 1:3 (siempre de 10 µl a 20 µl de DMSO) en esta serie de diluciones en DMSO (que en 10 cavidades genera concentraciones de 3333.3 µM a 0.51 µM) . c) Se diluye cada concentración 1:47.6 (3.5 µl de dilución de compuesto por 163 µl de medio) . d) Se añaden 10 µl de cada concentración a 60 µl de medio en la placa que contiene las células, resultando una concentración final de DMSO: 0.3 % en cada cavidad y resultando una concentración final de los compuestos entre 30 µM y 0.00015 µM. Cada compuesto se ensaya por triplicado Se incuba a 37 aC durante 120 h (5 días) , con un 5% de C02_ Análisis : Se añaden 30 µl de reactivo que contiene luciferasa, sustrato de luciferán y regulador de pH a cada cavidad, se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y - se incuba a temperatura ambiente durante 45
minutos más, sin agitar. Medición: espectrofotómetro Víctor 2 de escaneo multicavidad (Wallac), modo luminiscencia (0.5 s/lectura, 477 nm) se determina la IC50 empleando un ajuste de curva no lineal (programa XL-fit, de ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, G.B.). Con todos los compuestos se detecta una inhibición significativa de la viabilidad de las células HCT 116, que se ejemplifica mediante los compuestos mostrados en la tabla 1. Resultados: Tabla 1
Los compuestos según esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas recién mencionadas pueden fabricarse procesando los compuestos según esta invención con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que, habitualmente, no se necesiten portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles,
glicerina, aceites vegetales y similares. Los portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener además, conservadores, solubilizadores, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes enmascarantes y antioxidantes . Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Una composición farmacéutica contienen por ejemplo lo siguiente: a) Formulación de tabletas (granulación húmeda) :
Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada. b) Formulación de cápsulas:
Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas adecuadas . Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar a la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas . Se entiende que se pueden hacer modificaciones en los procedimientos establecidos sin apartarse del espíritu de la invención.
Procedimientos experimentales: Materiales de partida Preparación de (1,1,3,3-tetrametil-butil) -amida de ?cido etensulfónico Se añade por goteo durante 2 horas cloruro de 2-cloro-1-etan-sulfonilo (51.3 ml, 0.49 moles) en diclorometano
(400 ml) a una solución de ter-octilamina (236.3 ml , 1.47 moles) y trietilamina (68.3 ml , 0.49 moles) en diclorometano
(400 ml) a -18°C. Durante la adición se mantiene la temperatura de la mezcla entre -18 °C y -9 °C. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se lava con HCl ÍN (400 ml) y agua destilada (2x200 ml) . Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra al vacío, obteniéndose un aceite amarillo pálido. Se seca el aceite a 50°C al vacío, obteniéndose (1,1,3,3-tetrametil-butil) -amida de ácido etensulfónico, 96.0 g
(rendimiento: 90 %) en forma de aceite amarillo pálido. RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) d = 0.98 (9H, s), 1.27 (6H, s), 1.54 (2H, s), 5.84 (ÍH, d, J = 9.8), 5.99 (ÍH, d, J = 16.4), 6.72 (ÍH, dd, J = 16.4, 9.8), 6.90 (ÍH, s). Preparación de N- (1, 1,3,3-tet ametil-fo til) -metansu fonamida Se añade por goteo a 0aC durante 45 minutos el cloruro de metansulfonilo (46 ml, 0.6 moles) en diclorometano (100 ml) a una solución de ter-octilamina (80 ml, 0.5 moles)
y trietilamina (84 ml, 0.6 moles) en diclorometano (400 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y después se le añade en una porción HCl ÍM (1 1) . Se extrae la mezcla con diclorometano (2x1 1) . Se seca la solución orgánica con MgS04, se filtra y se concentra al vacío, obteniéndose N- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -metansulfonamida en forma de aceite amarillo (100.8 g, 97%). RMN-H1 (400 MHz; CDC13) d = 1.06 (9H, s), 1.47 (6H, s), 1.63 (2H, s), 3.03 (3H, s), 4.36 (lH, br s). Productos finales Preparación de la sal sódica Se obtienen los productos finales descritos a continuación (en los ejemplos de 1-1 a 5-1) en forma de sulfonamidas o de la sal sódica de la sulfonamida, dependiendo de los procedimientos de purificación y aislamiento (condiciones neutras o acidas para la HPLC: para las condiciones neutras, el eluyente acuoso es agua (pH 7) /acetonitrilo 9:1 y el eluyente orgánico es el acetonitrilo; para las condiciones acidas, el eluyente acuoso es agua con un 0.2 % de ácido acético y el eluyente orgánico es acetonitrilo con un 0.2% de ácido acético). Las sulfonamidas obtenidas se convierten o pueden convertirse en sus sales sódicas aplicando el procedimiento siguiente: A una solución de la sulfonamida (1 eq. , por
ejemplo 1 mmol) (obtenida de acuerdo a los procedimientos descritos a continuación (en los ejemplos de 1-1 a 5-1)) en tetrahidrofurano (por ejemplo 10 ml) se le añade 1 eq. (por ejemplo 1 mmol) de metóxido sódico (solución al 25% en metanol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el tetrahidrofurano al vacío, se suspende el residuo en éter de dietilo (por ejemplo de 50 a 100 ml) y se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca. Ejemplo 1-1 2,4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico i) (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida de ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico Se añaden acetato de paladio (169 mg, 0.75 mmoles) y trifenilfosfina (420 mg, 1.6 mmoles) a una solución de
(1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico (10 g, 45.7 mmoles) y 2-bromo-tiofeno (3.74 ml , 39.1 mmoles) en
N, N-dimetilformamida (75 ml) . Se añade la trietilamina (14.7 ml, 105.5 mmoles), se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla y se calienta a 140aC durante 16 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade HCl ÍN (250 ml) en una porción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo
(3x200 ml) , los orgánicos combinados se secan con MgS04, se filtran y se concentran al vacío, obteniéndose un sólido. Se
purifica el sólido por cromatografía flash seca (Si02, de heptano a una mezcla 1:1 de heptano ¡acetato de etilo). Se reúnen las fracciones, obteniéndose (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutil) -amida de ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (2.5 g, rendimiento: 21 %) . EM (ESI+) M = 365 (M + Na + acetonitrilo), 625 (2M+Na) . RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 1.26 (9H, s), 1.59 (6H, s), 1.85 (2H, s), 6.94 (ÍH, d, J = 15.3), 7.31 (ÍH, dd, J = 5.12, 3.65), 7.57-7.58 (ÍH, m) , 7.69-7.73 (ÍH, m) , 7.75-7.7 (ÍH, m) . ii) Amida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico
Se agita (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido
(E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (5.7 g, 17. mmoles) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (40 ml) durante 15 minutos. Se concentra la mezcla al vacío, obteniéndose un sólido que se lava con diclorometano (10 ml) y heptano (100 ml) . Se recoge el sólido resultante por filtración con succión y se seca a temperatura ambiente al vacío, obteniéndose la amida de ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (2.9 g, 89%). EM (ESI+ ) : M = 173 (M-NH2) , 109 (M-S02NH2) . RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 7.8-7.2 (ÍH, d, J = 15.5), 7.3-7.8 (ÍH, m) , 7.0-7.2 (ÍH, m) , 7.8-7.2 (2H, ) .
iii) 2 , 4-dicloro-benzoilamida de ácido (E)-2-tiofen-2 -il-etensulfónico Se añade a temperatura ambiente cloruro de
2 , 4-diclorobenzoilo (53 µl , 0.375 mmoles) a una mezcla de carbonato potásico (69 mg, 0,5 mmoles) y amida de ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (47 mg, 0.25 mmoles) en 1,4-dioxano (1.5 ml ) . Se calienta la mezcla a 80SC durante 16 horas, después se deja enfriar a temperatura ambiente, a continuación se le añade HCl ÍN (2 ml) en una porción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 ml ) , se seca la fase orgánica con MgS0 , se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo resultante por HPLC preparativa, obteniéndose la 2,4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (26.3 mg, 29%). EM (ESI+) : M = 362 (M+H) , 745 (2M+Na) . RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) d = 7.17 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 7.20 (dd, J = 3.7, 5.0 Hz , lH), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz , ÍH), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, ÍH) , 7.74 (d, J = 1.9 Hz, ÍH), 7.84 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 5.0 Hz , ÍH) 12.61 (ancha s, ÍH) Los ejemplos siguientes se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 1-1 empleando el material de partida apropiado:
Ejemplo 2-1 2,4-dicloro-bensoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensul£ónic?£ sal sódica i) (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido 2-hidroxi-2-piridin-3-il-etansulfónico Se añade por goteo a -782C el n-butil-litio (1.6 M en hexanos) (31.3 ml, 50 mmoles) a la N- (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutil) -metansulfonamida (5.23 g, 25 mmoles) en
tetrahidrofurano (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se calienta la mezcla a 0°C durante 30 minutos, después se enfría a -78°C. Se añade por goteo durante 20 minutos 3-piridina-carboxaldehído (2.4 ml, 25 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) a la mezcla, se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora más. Se añade agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo (2x100 ml) . Los orgánicos combinados se secan con MgS0 , se filtran y se concentran al vacío, obteniéndose un sólido amarillo pálido. Se lava el sólido con diclorometano (10 ml) en heptano (100 ml) , obteniéndose la (1,1,3,3-tetrametil-butil) -amida del ácido 2-hidroxi-2-piridin-3-il-etansulfónico en forma de sólido de color amarillo pálido (5.67 g, 72%) . EM (ESI+) : M = 315 (M+H) . RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 1,01 (9H, S), 1,37 (6H, s), 1,62 (2H, s), 3,34-3,38 (ÍH, m) , 3,45-3,51 (ÍH, m) , 5,19-5,22 (ÍH, ) , 7,40-7,43 (ÍH, m) , 7,86-7,89 (ÍH, m) , 8,44 (ÍH, dd, J = 1,5, 4,9), 8,55 (ÍH, d, J = 2,4). ii) (E)-2-?iridin-3-il- (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico Se añade por goteo a 02C durante 15 minutos el cloruro de metansulfonilo (2.1 ml, 27 mmoles) en diclorometano (10 ml) a una solución de la (1,1,3,3-tetrametil-butil) -amida del ácido 2-hidroxi-2-piridin-3-il-
etansulfónico (5.67 g, 18 mmoles) y trietilamina (15 ml, 108 mmoles) en diclorometano (40 ml) . Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora más. Se añade agua (50 ml) en una porción a la mezcla de reacción y se extrae con diclorometano (2x50 ml) . Se seca la solución orgánica con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, de acetato de etilo:heptano 1:1 a acetato de etilo), obteniéndose la (E)-2-piridin-3-il- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico en forma de sólido de color amarillo pálido
(3.91 g, 73%) . EM (ESI+) : M = 297 (M+H) . RMN-H1 (400 MHz; CDC13) d = 0,87 (9H, s), 1,26 (6H, s), 1,45 (2H, s), 4,16 (lH, br s) , 6,72 (ÍH, d, J = 15,7), 7,16-7,19 (ÍH, m) , 7,26 (ÍH, d, J = 15,7), 7,59-7,62 (ÍH, m) , 8,45-8,46 (ÍH, m) , 8,54 (ÍH, m) . iii) amida del ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico Se agita la (E) -2-piridin-3-il- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico (3.63 g, 12.3 mmoles) durante 3 horas en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (40 ml) . Se evapora el disolvente al vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se disuelve el aceite en diclorometano (50 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) , se seca con MgS0 , se filtra y se
concentra al vacío, obteniéndose la amida de ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico en forma de sólido de color amarillo pálido (1.65 g, 73%). EM (ESI+) : M = 185 (M+H) . RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 7,41 (ÍH, d, J =
15,7), 7,55-7,61 (2H, m) , 8,18-8,21 (ÍH, m) , 8,64-8,66 (ÍH, m) , 8,82-8,83 (lH, m) . iv) 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica Se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) (36 mg, 0.9 mmoles) a una solución de la amida de ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico (56 mg, 0.3 mmoles) en dioxano (1 ml) y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se añade una solución de cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (63 µl , 0,45 mmoles) en dioxano (0.5 ml) a la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua (0.1 ml) a la mezcla y esta se concentra al vacío. Se purifica el residuo resultante por HPLC preparativa, obteniéndose la 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico (29.1 mg, 26%) en forma de la sal sódica. EM (ESI+ ) : M = 357 (M+H), 398 (M+ CH3CN) , 713 (2M+H) . RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) d = 7,23 (d, J = 15,4 Hz, ÍH) , 7,33 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz , ÍH) , 7,35 (m, lH) , 7,47 (d, J
= 1,9 Hz, ÍH) , 7,54 (d, J = 8,3 Hz, ÍH) , 7,60 (d, J = 7,7 Hz, ÍH) , 7,66 (d, J = 15,4 Hz, lH) , 7,82 (ddd, 7,7, 7,7, 1,9 Hz , ÍH) , 8,59 (m, ÍH) . Los siguientes ejemplos se prepararon en una forma análoga a la descrita para el ejemplo 2-1 utilizando el material de partida apropiado:
Ej. Nombre EM RMN-H1 n2 sistemático (M+H) -26 2-cloro-4- (400 MHz, DMSO-d6) : 8.10 (s, f luoro- ÍH) , 8.09 (d, J = 7.7 Hz, benzoilamida del ÍH), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, ácido (E) -2- 396.8 ÍH) , 7.63 (t, J = 7.5 Hz, benzo [b] tiof en- (ESI+) ÍH) , 7.57- 7.48 (m, 4H) , 7.30
3-il- (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, ÍH) , et ensul fónico ; 7.15 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) sal sódica 2, 4-dicloro- benzoilamida (400 MHz, DMSO-d6) : 8.18 (s, del ácido (E)-2- ÍH), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 413.4 -27 benzo [b] tiof en- ÍH) , 8.05 (d, J = 8.0 Hz, (ESI+) 3-il- ÍH), 7.59- 7.46 (m, 6H) , 7.36 etensulf ónico ; (dd, J = 8 .0, 1.6 Hz, ÍH) sal sódica
Ejemplo 3-1 é-cloro-2-met?3EÍ-ben-5?ilamida de ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico^ sal sódica i) (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida de ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico Se añaden el acetato de paladio (169 mg, 0.75
mmoles) y la trifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmoles) a una solución de (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico (10 g, 45.7 mmoles) y 2-bromo-tiofeno (3.74 ml, 39.1 mmoles) en N, N-dimetilformamida (75 ml) . Se añade la trietilamina (14.7 ml, 105.5 mmoles), se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla y se calienta a 1402C durante 16 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade HCl ÍN (250 ml) en una porción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x200 ml) , Los orgánicos combinados se secan con MgS04, se filtran y se concentran al vacío, obteniéndose un sólido. Se purifica el sólido por cromatografía de vaporización instantánea seca (Si02/ de heptano a una mezcla 1:1 de heptano ¡acetato de etilo). Se reúnen las fracciones, obteniéndose la (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (2.5 g, rendimiento: 21%). EM (ESI+) : M = 365 (M+Na+acetonitrilo) , 625 (2M+Na) . RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 1,26 (9H, s), 1,59 (6H, s), 1,85 (2H, s), 6,94 (lH, d, J = 15,3), 7,31 (ÍH, dd, J = 5,12, 3,65), 7,57-7,58 (ÍH, m) , 7,69-7,73 (lH, m) , 7,75-7,77 (ÍH, m) . ii) amida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico
Se agita la (1 , 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (5.17 g, 17.2 mmoles)
en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (40 ml) durante 15 minutos. Se concentra la mezcla al vacío, obteniéndose un sólido que se lava con diclorometano (10 ml ) en heptano (100 ml ) . Se recoge el sólido resultante por filtración con succión y se seca a temperatura ambiente al vacío, obteniéndose la amida de ácido ( E) -2 - tiofen-2 -il-etensulfónico (2.89 g, 89%). EM (ESI+) : M = 173 (M-NH2), 109 (M-S02NH2). RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 7.08-7.12 (ÍH, d, J = 15.5), 7.33-7.38 (lH, m) , 7.60-7.62 (ÍH, m) , 7.78-7.82 (2H, m) . iii) cloruro de 4-cloro-2-metoxi-benzoilo Se añaden el ácido 4 -cloro-2 -metoxi -benzoico (0.50 g, 2.7 mmoles) y DMF (50 µl) al diclorometano (9 ml ) . Después se añade cloruro de oxalilo (0.47 ml , 5.4 mmoles) a la mezcla y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. El seguimiento de la reacción hasta que finaliza se hace por LC-EM. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2 -metoxi-benzoilo en bruto. iv) 4-cloro-2 -metoxi -benzoilamida del ácido (E) -2 -tiofen-2 -il-etensulfónico ; sal sódica Se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral) (36 mg, 0.9 mmoles) a una solución de amida del ácido (E) -2- tiofen-2-il-etensulfónico (47 mg, 0.3 mmoles) en dioxano (1 ml ) y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se añade una solución del cloruro de 4-cloro-2-metoxi-benzoilo en bruto (63 µl , 0.45 mmoles) en dioxano (0.5 ml ) a la mezcla anterior y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua (0.1 ml ) a la mezcla y se concentra al vacío. Se purifica el residuo resultante por HPLC preparativa en condiciones neutras, obteniéndose la 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido ( E ) -2 - tiofen-2-il-etensulfónico ; sal sódica (15.7 mg, 14%). EM (ESI + ) : M = 358,0 (M+H). RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) d = 7,35 (d, lH, tiofeno-5-H) , 7,12 (m, 2H, fenil-5-H, fenil-6-H), 7,08 (d, ÍH, eteno), 6,82 (d, ÍH, eteno, J = 15,65 Hz, trans), 6,87 (m, ÍH, tiofeno-4-H) , 6,74 (s, lH, fenil-3-H) , 6,66 (d, lH, tiofeno-3 -H) , 3,51 (s, 3H, metoxi ) . Los siguientes ejemplos se prepararon en una forma análoga a la descrita para el ejemplo 3-1 utilizando el material de partida apropiado:
Ejemplo 4-1 4-eloro-2-met?3€Í-benzoilamida de ácido (?)-2-piridin-3-il-etensulfónico? sal sódica i) (E) -2-piridin-3-il- (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico Se añade por goteo a 0aC durante 15 minutos el cloruro de metansulfonilo (2.1 ml , 27 mmoles) en diclorometano (10 ml) a una solución de (1 , 1 , 3 , 3-tetrametilbutil) -amida del ácido 2-hidroxi-2-piridin-3-il-etanosulfónico (5.67 g, 18 mmoles) y trietilamina (15 ml, 108 mmoles) en diclorometano (40 ml) . Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora más. Se añade agua (50 ml) en una porción a la mezcla de reacción y se extrae con diclorometano (2x50 ml) . Se seca la solución orgánica con MgS0 , se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, de una mezcla 1:1 de acetato de etilorheptano a acetato de etilo),
obteniéndose la (E) -2-piridin-3-il- (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutil) -amida del ácido etensulfónico en forma de sólido de color amarillo pálido (3.91 g, 73%). EM (ESI+) : M = 297 (M+H) . RMN-H1 (400 MHz; CDC13) d = 0,87 (9H, s), 1,26 (6H, s), 1,45 (2H, s), 4,16 (ÍH, br s), 6,72 (ÍH, d, J = 15,7), 7,16-7,19 (ÍH, m) , 7,26 (ÍH, d, J = 15,7), 7,59-7,62 (ÍH, ) , 8,45-8,46 (ÍH, m) , 8,54 (ÍH, m) . ii) amida del ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico Se agita durante 3 horas la (E) -2-piridin-3-il- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etensulfónico
(3.63 g, 12.3 mmoles) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (40 ml) . Se evapora el disolvente al vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se disuelve el aceite en diclorometano (50 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) , se seca con
MgS04/ se filtra y se concentra al vacío, obteniéndose la amida de ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico en forma de sólido de color amarillo pálido (1.65 g, 73%). EM (ESI+) : M = 185 (M+H) . RMN-H1 (400 MHz; MeOD-d4) d = 7,41 (ÍH, d, J = 15,7), 7,55-7,61 (2H, m) , 8,18-8,21 (ÍH, m) , 8,64-8,66 (lH, m) , 8, 82-8, 83 (ÍH, m) . iii) cloruro de 4-cloro-2-metoxi-benzoilo
Se añaden el ácido 4-cloro-2-metoxi-benzoico (0.50 g, 2.7 mmoles) y DMF (50 µl) al diclorometano (9 ml) . Después se añade el cloruro de oxalilo (0.47 ml, 5.4 mmoles) a la mezcla anterior y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas . Se hace el seguimiento de la reacción hasta que finaliza por LC-EM. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2-metoxi-benzoilo en bruto. iv) 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica Se añade hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (36 mg, 0.9 mmoles) a una solución de la amida de ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico (56 mg, 0.3 mmoles) en dioxano (1 ml) y se agita la mezcla durante 30 minutos. A esta mezcla se le añade una solución del cloruro de 4-cloro-2-metoxi-benzoilo en bruto (63 µl , 0.45 mmoles) en dioxano (0.5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua (0.1 ml) a la mezcla y se concentra al vacío. Se purifica el residuo resultante por HPLC preparativa en condiciones neutras, obteniéndose 2-metoxi-4-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2-piridin-3-il-etensulfónico; sal sódica (37.2 mg, 33%) . EM (ESI+) : M = 353,3. RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) d = 8,56 (m, ÍH, piridil-2-H), 8,36 (m, ÍH, piridil-6-H) , 7,85 (m, ÍH, piridil-4-H) ,
7,27 (d, ÍH, eteno), 7,03 (d, ÍH, eteno), J = 15,25 Hz, trans, 7,25 (m, ÍH, piridil-5-H) , 7,21 (d, ÍH, fenil-6-H) , 6,81 (s, ÍH, fenil-3-H) , 6,73 (d, ÍH, fenil-5-H) , 3,57 (s, 3H, metoxi) . Los siguientes ejemplos se prepararon en una forma análoga a la descrita para el ejemplo 4-1 utilizando el material de partida apropiado:
Ejemplo 5-1 4-fluoro-2-metil-benzoilamida de ácido (E)-2-tiofen-2-il-etensulfónico A una solución del ácido 4-fluoro-2-metil-benzoico
(197 mg, 1.27 mmoles) y la amida de ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico (155 mg, 0.82 mmoles) (que se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1-1, pasos de i) a ii) partiendo del 2-bromo-tiofeno) en diclorometano (5 ml) y N,N-
dimetilformamida (DMF) (2 ml) se le añade la l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCl) (277 mg, 1.45 mmoles) y la 4- (dimetilamino) -piridina (DMAP) (172 mg, 1.41 mmoles) a temperatura ambiente (t.a b.). Se agita la mezcla a t.amb. durante 24 h y se elimina el disolvente a presión reducida. Se reparte la mezcla de reacción en bruto entre HCl ÍM acuoso (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) . Se separa la fase orgánica y se lava con HCl ÍM acuoso (2 x 25 ml), después con una solución acuosa sat. de K2C03 (3 x 25 ml) , se seca (sulfato sódico) y se concentra al vacío. Después de la cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) se aisla la (4-fluoro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2-tiofen-2-il-etensulfónico en forma de sólido blanco. Rendimiento: 65 mg (15%) EM, M = 326.1 (ESI+) . RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): d=8.24 (br. s, ÍH) , 7.91 (d, J=15.2 Hz, ÍH) , 7.54-7.49 (m, 2H) , 7.40 (d, J=3.5 Hz, ÍH) , 7.12 (dd, J=4.8, 3.5 Hz, IH) , 7.00-6.93 (m, 2H) , 6.92 (d, J=15.2Hz, ÍH) , 2.51 (s, 3H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.