MX2007014131A - Un proceso para la preparacion de (s)-(+)-n,n-dimetil-3-(1- naftale niloxi)-3-(2-tienil)propanamina un intermedio de duloxetina. - Google Patents

Abstract

Se brinda un proceso para preparar un intermedio de duloxetina, (S)-(+)-N,N-Dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-Tienil) propanamina (DNT), y la conversion en duloxetina o una sal de la misma aceptable para uso farmaceutico.

Description

UN PROCESO NUEVO PARA LA PREPARACIÓN DE (S) - (+) -N,N-DIMETIL-3 - (1-NAFTALENILOXI) -3- (2-TIENIL) PROPANAMINA, UN INTERMEDIO DE DULOXETINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención brinda procesos para preparar un intermedio de duloxetina. La presente invención también ofrece procesos para convertir el intermedio de duloxetina en duloxetina HCl.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Duloxetina es un inhibidor de reabsorción e incorporación dual de la serótina y norepinefrina neurotransmisoras . Se utilizan en el tratamiento de la incontinencia urinaria (SUI) , depresión, y control del dolor. El clorhidrato de duloxetina tiene el siguiente nombre químico: sal del ácido clorhídrico de (+) -N-metil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) ropanamina y la siguiente estructura: La duloxetina base, como también los procesos para su preparación, se observa en la Patente estadounidense N° 5.023.269 (US"269) . Las Patentes EP N° 457559 y las estadounidenses N° 5.491.243 (US'243) y N° 6.541.668 brindan una ruta sintética mejorada para la preparación de duloxetina base. La patente estadounidense '269 describe la preparación de duloxetina base a través de la reacción de (S)-(-)-N,N- Dimetil-3- (2-tienil) -3-hidroxipropanamina y fluoronaftaleno con hidruro de sodio en DMA (Etapa a) , seguida de desmetilación con Fenilo cloroformato o cloroformato de tricloroetilo (Etapa b) e hidrólisis básica (Etapa c) de acuerdo con el siguiente esquema: At-st Etapa a Etapa b DNÍ DffT-COOEt Basa Etapa c í-OH Etapa d Clorhidrato de duloxetina Duloicet-lna R= Fe ?tilo , tricloroetilo La conversión de duloxetina base en su sal de clorhidrato se describe en la Patente estadounidense N° 5.491.243 y en heeler W.J., et al, J. Label . Cpds . Radiopharm, 1995, 36, 312. En ambos casos, las reacciones se realizan en acetato de etilo.

En la Patente estadounidense N° 5.362.886, el proceso que se detalla en la Etapa a) se realiza en presencia de las sales de Potasio, como benzoato de potasio o acetato de potasio en presencia de hidruro de sodio. En la patente estadounidense '668 el proceso que se detalla en la Etapa a) se realiza en presencia de tert- butóxido de potasio y 1,3 dimetil-2 -imidazolidinona o N-metilpirrolidina, a 100°C. En la Publicación WO N° 04/056795, esta etapa se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase y una base en DMSO (ejemplos 1 y 4) .

Entre las desventajas de los procesos descritos en la publicación y las patentes anteriormente mencionadas se encuentran el uso de hidruro de sodio, que requiere especial manipulación y condiciones de seguridad, ya que el hidruro de sodio reacciona agresivamente en contacto con el agua y libera hidrógeno por ignición, y el uso de 1, 3-dimetil-2 -imidazolidinona, N-metilpirrolidina o un catalizador de transferencia de fase, que implica un costo alto.

Los métodos rentables para sintetizar intermedios de duloxetina y duloxetina HCl, en los que se utilizan reactivos confiables son muy convenientes .

EXTRACTO DE LA INVENCION En una materialización, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S) - (+) -N,N-Dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2 -tienil) propanamina (DNT) , que comprende la combinación de S-(- ) -N,N-Dimetil-3-Hidroxi-3- (2-Tienil) Propanamina (AT-OL) con una base seleccionada de un grupo que consiste de: hidróxido de metal álcali, alcóxidos de sodio, alcóxidos de litio, y un naftaleno seleccionado de un grupo que consiste de 1-fluoronaftaleno, 1-cloronaftaleno y combinaciones de las mismas en un solvente aprótico polar seleccionado de un grupo que consiste de: hidrocarburos aromáticos de C5-C8, líquido iónico, Sulfóxido dimetil (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , acetonitrilo, sulfolano, nitrometano, carbonato de propileno y combinaciones de las mismas para obtener DNT, donde la reacción se realiza en la ausencia de un catalizador de transferencia de fase.

Además se brinda un proceso de preparación de duloxetina o una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico, que comprende la preparación de DNT o sales del mismo de acuerdo con el proceso anteriormente mencionado y que consiste en convertir DNT en duloxetina o una sal aceptable para uso farmacéutico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza aquí, el término "AT-OL" se refiere a: (S) - (-) -N,N-Dimetil-3- (2-tienil) -3-hidroxipropanamina.

Como se utiliza aquí, el término "DNT" hace referencia a: ( S) -( + ) -N, N-Dimetil - 3 - (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina.

La presente invención brinda un proceso para preparar D?T o sales del mismo sin utilizar un hídrido base o un catalizador de transferencia de fase. El proceso de la presente invención es adecuado para utilizarse a escala industrial.

En una representación, se prepara D?T a través de la combinación de AT-OL, una base, específicamente, hidróxido de metal álcali, alcóxidos de sodio, alcóxidos de litio, y 1-fluoronaftaleno ó 1-cloronaftaleno, y un solvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste de: hidrocarburos aromáticos de C5-C8, líquido iónico, Sulfóxido dimetil (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , acetonitrilo, sulfolano, nitrometano, carbonato de propileno. Esta materialización se desarrolla sin utilizar un catalizador de transferencia de fase. Preferentemente, se disuelve AT-OL en el solvente aprótico polar, y la solución luego se combina con una base cuya combinación además se une con 1-fluoronaftaleno ó 1-cloronaftaleno para obtener una mezcla de reacción. Preferentemente, la base es hidróxido de potasio (KOH) , metóxido de sodio, o hidróxido de sodio (NaOH) . La base puede agregarse como porción para aumentar el rendimiento químico. Los hidrocarburos aromáticos de C5-C8 pueden seleccionarse del grupo que consiste de tolueno y xileno. El líquido iónico puede seleccionarse del grupo que consiste de haluros de alquilamonio, haluros de alquilfosfonio, haluros de N-alquilpiridinio, haluros de N-N-dialquilimidazolio, tetraalquilboruros de tetraalquilamonio, sales de trifluorometanosulfonato de 1-alquilo-3-metilimidazolio, sales de nitrato monoalquilamonio, halogenoaluminato, clorocuprato y l-butilo-3-metilimidazolio tetrafluoroborato. De mayor preferencia, el líquido iónico es 1-butilo-3-metilimidazolio tetrafluoroborato. De mayor preferencia, el solvente aprótico polar es DMA o DMSO. Como se utiliza aquí, el término "líquido iónico" se refiere a sales que tienen un punto de fusión relativamente bajo (aproximadamente por debajo de 100°C) . En particular, las sales que se encuentran en estado líquido a temperatura ambiente, son denominadas líquidos iónicos a temperatura ambiente, o RTlLs . Los reactivos pueden utilizarse en proporciones diferentes. Preferentemente, AT-OL se utiliza en por lo menos una proporción 1:1 molar con respecto al solvente, la base o el naftaleno utilizados. En una materialización, la proporción de AT-OL con respecto al solvente es aproximadamente desde 1 g a 6ml; AT-OL en relación a la base es aproximadamente de 1 a 1 por mol equivalente; y/o la proporción de AT-OL con respecto al naftaleno es aproximadamente de 1 a 2 por mol equivalente . En una materialización, luego de la adición de naftaleno, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura que oscila desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Preferentemente, después del calentamiento, se mantiene la mezcla, mientras se agita, durante aproximadamente 20 minutos hasta alrededor de 5 días. La mezcla de reacción puede mantenerse incluso sin calentamiento. El producto preparado utilizando el proceso anteriormente mencionado puede obtenerse en exceso enantiomérico alto. Preferentemente, la cantidad de R enantiómero es menor a aproximadamente un 15% como se midió el porcentaje de área por HPLC, de mayor preferencia menor aproximadamente a un 10%, y aún de mayor preferencia aproximadamente un 0,5%.

El DNT preparado de acuerdo con el proceso anteriormente mencionado puede recuperarse. En una materialización, se agrega agua y un solvente orgánico inmiscible en agua como un acetato etilo a la mezcla de reacción para obtener dos fases. Luego se separan las fases y la fase orgánica se concentra para obtener un residuo seco. Antes de la separación, el DNT puede lavarse para remover las impurezas inorgánicas, o las impurezas orgánicas que son miscibles en agua. Un ácido como HCl también puede agregarse a la mezcla de reacción para enfriar la reacción. El DNT obtenido puede convertirse en una sal. Dichas sales pueden prepararse a través de la reacción de DNT con un ácido orgánico o inorgánico. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos se encuentran los ácidos maléico, succinico, cítrico fumárico, acético, oxálico y bencesulfónico. El DNT o sales del mismo que se preparan de acuerdo con el proceso arriba mencionado pueden recuperarse utilizando cualquier método conocido por los expertos en el arte, tales como a través de la separación de las fases, y la concentración de la fase orgánica hasta que se forma un residuo seco, o como una sal de ácido. Antes de la separación, el DNT puede lavarse para remover las impurezas inorgánicas, o las impurezas orgánicas que son miscibles en agua. En otra materialización, la presente invención brinda procesos para convertir el DNT obtenido en duloxetina, o una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico como por ejemplo clorhidrato de duloxetina.

La conversión de DNT en una sal de duloxetina aceptable para uso farmacéutico puede realizarse a través de cualquier método conocido por los expertos en el arte, como por ejemplo el que se describe en la patente estadounidense N° 5.023.269 o el método para fabricar duloxetina HCl incluido en la patente US20060194869. La divulgación de estas solicitudes en las que se realiza la conversión de DNT en duloxetina HCl se incorpora aquí como referencia.

Preferentemente, la conversión se realiza a través de la disolución de DNT en un solvente orgánico y de su combinación con un haloformato alquilo. Este paso producirá carbamato de alquilo de duloxetina, que puede combinarse con un solvente orgánico y una base, para producir duloxetina. Luego, la duloxetina puede convertirse en una sal aceptable para uso farmacéutico. De mayor preferencia, la conversión se desarrolla a través de la disolución de DNT en un solvente orgánico inmiscible en agua; se agrega cloroformato de alquilo a una temperatura desde aproximadamente 5°C a menos de alrededor 80 °C para obtener carbamato de alquilo de duloxetina, y se combina el carbamato de alquilo de duloxetina con un solvente orgánico y una base,- se mantiene la mezcla de reacción a temperaturas de reflujo durante por lo menos de 1 a 3 horas; se enfría y se agrega agua y una cantidad adicional de un solvente orgánico; se recupera la duloxetina; se combina la duloxetina con un solvente; se agrega ácido clorídrico hasta obtener un pH de aproximadamene 3 a 4; se mantiene la mezcla de reacción para obtener un residuo sólido; y se recupera la duloxetina HCl.

Una vez descripta la invención con respecto a algunas materializaciones de preferencia, otras representaciones serán evidentes para un experto en el arte si se considera la especificación. Además, la invención se define a través de los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Para los expertos en el arte, será evidente que varias modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, se pueden realizar sin desviarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS Método HPLC para medir la pureza enantiomérica de DNT: Columna: Daicel Chiralcel OD, 10 µm, 250 x 4,6 mm Eluyente :Hexano 970 mL; Isopropanol 30 mL; Dietilamina 2 mL Volumen de muestra :100 µL Flujo : 0, 8 mL/min Detector :230 nm Temperatura de la columna :30°C Concentración de muestra :0,02 mg/mL Método HPLC para medir la pureza enantiomérica de la duloxetina Columna : Daicel Chiralcel OD, 10 µm, 250 x 4,6 mm Eluyente : Hexano 900 mL; Isopropanol 100 Ml; Dietilamina 2 mL Volumen de muestra :100 µL Flujo :1,0 mL/min Detector :230 nm Temperatura de la columna :20°C Concentración de muestra :0,5 mg/mL Ejemplo 1: Un balón reactor de tres bocas de 150 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMSO a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 60°C y se agitó durante 20 horas.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se concentró hasta secarse para proporcionar 18,14 g de aceite parduzco que contiene 10,57 % de enantiómero R.

Ejemplo 2: Un balón reactor de tres bocas de 150 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMSO a 20 °C. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 4,20 g de NaOH y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 60 °C y se agitó durante 5 días o hasta que se consumió el AT-OL completamente.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 5 ml de AcOH y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, se extrajo la fase de agua con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron, y se concentró hasta secarse para proporcionar 17,34 g de aceite parduzco que contiene 8,80 % de enantiómero R.

Ejemplo 3 : Un balón reactor de tres bocas de 100 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMSO a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 40 °C y se agitó durante 120 horas (o hasta la finalización) .

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se concentró hasta secarse para proporcionar aceite parduzco que contiene 5,80 % de enantiómero R.

Ejemplo 4 : Un balón reactor de dos bocas de 250 ml, equipado con un agitador magnético y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de ACN a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 60 °C y se agitó durante 27 horas.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se concentró hasta secarse para proporcionar 22,2 g de aceite parduzco que contiene 0,53 % de enantiómero R.

Ejemplo 5: Un balón reactor de dos bocas de 250 ml, equipado con un agitador magnético y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMF a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 60 °C y se agitó durante 27 horas.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se concentró hasta secarse para proporcionar 16,16 g de aceite parduzco que contiene 1,49 % de enantiómero R.

Ejemplo 6: Un balón reactor de dos bocas de 250 ml, equipado con un agitador magnético y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMA a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 60°C y se agitó durante 27 horas.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se concentró hasta secarse para proporcionar 20,37 g de aceite parduzco que contiene 1,35% de enantiómero R.

Ejemplo 7: Un balón reactor de tres bocas de 100 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMSO a temperatura ambiente bajo atmósfera N . Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7g de Na+MeO" y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 60 °C y se agitó durante 26 horas.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se concentró hasta secarse para proporcionar 19 g de aceite parduzco que contiene 5,87 % de enantiómero R.

Ejemplo 8: Un balón reactor de tres bocas de 100 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMSO a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7g de Na+MeO" y se agitó un poco más. Después de 15 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 110 °C y se agitó durante 26 horas.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 10 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se lavó con solución salina y se secó con MgSO4 y se concentró hasta secarse para proporcionar 13,37 g de aceite parduzco que contiene 9,53 % de enantiómero R.

Ejemplo 9: Un reactor de 250 ml, equipado con un agitador mecánico y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMA a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 30 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 80 °C y se agitó durante 18 horas.

Se agregó 90 ml de agua a la mezcla de reacción y luego 12 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se concentró hasta secarse para proporcionar 20g de aceite parduzco que contiene 0,52 % de enantiómero R.

Ejemplo 10: Un reactor de 250 ml, equipado con un agitador mecánico y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMA a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 7,11 g de KOH y se agitó un poco más. Después de 30 minutos, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 110 °C y se agitó durante 26 horas.

Se agregó 90 ml de agua a la mezcla de reacción y luego 12 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se concentró hasta secarse para proporcionar 21g de aceite parduzco que contiene 0,47 % de enantiómero R.

Ejemplo 11: Un reactor de 250 ml, equipado con un agitador mecánico y un condensador, se llenó con lOg de AT-OL y 60 ml de DMA a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. Se agitó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa, y se agregó 6 g de KOH y se agitó un poco más. Después de una hora, se agregó 8 ml de 1-fluoronaftaleno, y se calentó la solución a 80 °C y se agitó a la misma temperatura. Durante las 4 horas siguientes, se agregaron dos porciones de KOH (6g) y la mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante una hora más.

Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego 12 ml de HCl (5%) y 60 ml de acetato de etilo. Luego de la separación de fase, la fase orgánica se concentró hasta secarse para proporcionar 25g de aceite parduzco que contiene 4,85 % de enantiómero R.

Conversión de DNT en Duloxetina HCl Ejemplo 12: Preparación de (S) -DNT-base: Un reactor de 2 litros, equipado con un agitador mecánico, se llenó con una mezcla de lOOg de (S) - (+) -DNT-Oxal, 600 ml de agua, 96 ml de un 22 por ciento de solución de hidróxido de amonio y un litro de tolueno. La mezcla se agitó a 25°C durante 20 a 30 minutos y la fase orgánica se separó y se lavó tres veces con 300 ml de agua, y esto brindó la solución de tolueno de (S) -DNT-base, que se utilizó en el Ejemplo 13 sin evaporación.

Ejemplo 13: Preparación de (S) - carbamato de etilo de duloxetina Un reactor de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un aparato Dean Stark y un condensador, se llenó con (S) -DNT-base, que se obtuvo del Ejemplo 12, disuelto en 1020 ml de tolueno y 13 g de K2C03. Se calentó la mezcla y se realizó una destilación azeotrópica de 284 ml de la mezcla. Luego del enfriamiento a 50 °C, se agregó 47,46 ml de cloroformato de etilo durante media hora, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante dos horas más . Luego del enfriamiento a temperatura ambiente, se lavó la mezcla de reacción con 230 ml de agua, 130 ml de un 5 por ciento de solución HCl, 130 ml de agua, 130 ml de un 5 por ciento de solución NaHC03 y 130 ml de agua. La solución de tolueno de (S) - carbamato de etilo de duloxetina resultante se utilizó en el Ejemplo 14 sin evaporación.

Ejemplo 14: Preparación de (S) -duloxetina base Un reactor de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con la solución de (S)-carbamato de etilo de duloxetina en tolueno preparado en el Ejemplo 13. Se calentó la mezcla y se realizó una destilación azeotrópica de 268 ml . Luego del enfriamiento a 60 °C, se agregó 82,18 g de un 85 por ciento de solución KOH y se calentó la mezcla a 94 °C durante aproximadamente 4 horas. Luego del enfriamiento a 60 °C, se agregó 270 ml de agua y la fase orgánica resultante se lavó tres veces con 270 ml de agua, y se trató con 4,6 g de carbón (SX1) durante 15 minutos, se filtró a través de una cama de hiperflujo y se lavó con 60 ml de tolueno. Se destiló la solución a una temperatura desde 30°C a 40°C bajo un vacío de 20 a 30 mmHg hasta que se obtuvo un volumen de aproximadamente 1 a 2 volúmenes de tolueno. La solución de tolueno de (S) -duloxetina base resultante se utilizó en el Ejemplo 15.

Ejemplo 15: Preparación de (S)-(+)- clorhidrato de duloxetina Un reactor de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se llenó con la solución de (S) -duloxetina- base en tolueno preparado en el Ejemplo 14. Luego del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó 670 ml de acetona, y se calentó la solución a 30 °C. Se inyectó gas cloruro de hidrógeno en la solución hasta que el pH de la mezcla se ajustó de 3 a 5 , y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Luego del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido resultante se filtró y se lavó tres veces con 100 ml de acetona. Luego de secarlo en un horno de vacío a 45 °C durante 15 horas, se obtuvo 47,5 g de (S)-(+)- clorhidrato de duloxetina como un polvo de color hueso con una pureza de 99,42%, sobre la base del porcentaje de área por HPLC con un rendimiento total de 56,66%.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente:

1. Un proceso para preparar (S) - (+) -N,N-Dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina (DNT), que comprende de la combinación de S- (-) -N,N-Dimetil-3-Hidroxi-3- (2-Tienil) Propanamina (AT-OL) con una base seleccionada del grupo que consiste de-, hidróxido de metal álcali, alcóxidos de sodio, alcóxidos de litio, y un naftaleno seleccionado del grupo que consiste de 1-fluoronaftaleno, 1-cloronaftaleno y combinaciones de las mismas en un solvente aprótico polar seleccionado de un grupo que consiste de: hidrocarburos aromáticos de C5-C8, líquido iónico, Sulfóxido dimetil (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , acetonitrilo, sulfolano, nitrometano, carbonato de propileno y combinaciones de las mismas para obtener una mezcla de reacción y por medio de eso formar DNT, donde la reacción se realiza sin utilizar un catalizador de transferencia de fase.

2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque una solución de AT-OL en el solvente se combina con una base cuya combinación además se une con naftaleno para obtener una mezcla de reacción.

3. El proceso de reivindicación de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla se calienta a una temperatura que oscila desde una temperatura ambiente aproximada hasta una temperatura de reflujo del solvente.

4. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla se realiza a una temperatura aproximada que oscila desde 35 °C hasta una temperatura de reflujo del solvente.

5. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque después del calentamiento, se mantiene la mezcla, mientras se agita durante aproximadamente 20 minutos hasta alrededor de 5 días.

6. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es hidróxido de metal álcali.

7. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es hidróxido de potasio (KOH) , o hidróxido de sodio (NaOH) .

8. El proceso de cada una de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la base es alcóxidos de sodio.

9. El proceso de la reivindicación 8, caracterizado porque la base es metóxido de sodio.

10. El proceso de reivindicación de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es una porción agregada.

11. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solvente aprótico polar se selecciona del grupo que consiste de tolueno, xileno, dimetil Sulfoxido (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , acetonitrilo y combinaciones de los mismos.

12. El proceso de la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente aprótico polar es DMA o DMSO.

13. El proceso de cada una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el solvente es un líquido iónico.

14. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque el líquido iónico es haluros de alquilamonio, haluros de alquilfosfonio, haluros de N-alquilpiridinio, haluros de N-N-dialquilimidazolio, tetraalquilboruros de tetraalquilamonio, sales de trifluorometanosulfonato de l-alquil-3-metilimidazolio, sales de nitrato monoalquilamonio, halogenoaluminato o clorocuprato.

15. El proceso de la reivindicación 14, caracterizado porque el líquido iónico es l-butilo-3-metilimidazolio tetrafluoroborato.

16. El proceso de cada una de la reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad de R enantiómero del DNT obtenido es menor a aproximadamente un 15% del porcentaje de área por HPLC.

17. El proceso de reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad de enatiómero R del DNT obtenido es menor que aproximadamente 10% del porcentaje de área por HPLC.

18. El proceso de reivindicación 17, caracterizado porque la cantidad de enatiómero R del DNT obtenido es aproximadamente 0.5% del porcentaje de área por HPLC.

19. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque además comprende el paso de recuperación de DNT.

20. El proceso de cada una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque además comprende la conversión de DNT a una sal .

21. El proceso de reivindicación 20, caracterizado porque la sal es maleato.

22. El uso del proceso de todas las reivindicaciones anteriores para la preparación de duloxetina o una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico.

23. Un proceso para preparar duloxetina o una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque comprende la reacción de AT-OL con una base seleccionada del grupo que consiste de: hidróxido de metal álcali, alcóxidos de sodio, alcóxidos de litio, y 1-fluoronaftaleno ó 1-cloronaftaleno en un solvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste de: hidrocarburos aromáticos de C5-C8, líquido iónico, Sulfóxido dimetil (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , hexametilfosforamida (HMPA) , acetonitrilo, sulfolano, nitrometano, carbonato de propileno, caracterizado porque la reacción se realiza sin utilizar un catalizador de transferencia de fase y se convierte el DNT en duloxetina o una sal aceptable para uso farmacéutico.