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MX2007014180A - Derivados biciclicos como moduladores de canales de iones. - Google Patents

Derivados biciclicos como moduladores de canales de iones.

Info

Publication number
MX2007014180A
MX2007014180A MX2007014180A MX2007014180A MX2007014180A MX 2007014180 A MX2007014180 A MX 2007014180A MX 2007014180 A MX2007014180 A MX 2007014180A MX 2007014180 A MX2007014180 A MX 2007014180A MX 2007014180 A MX2007014180 A MX 2007014180A
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MX
Mexico
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ring
pain
optionally substituted
formula
aliphatic
Prior art date
Application number
MX2007014180A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Zimmermann
Timothy D Neubert
Andreas P Termin
Aarti S Kawatkar
Tara Whitney
Esther Martin-Borough
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2007014180A publication Critical patent/MX2007014180A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados biciclicos de la formula (I) y una composicion de los mismos util como antagonista de canales de iones: (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS BICICLICOS CQMO MODULADORES DE CANALES DE IONES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de acuerdo con 35 U.S.C. § 119 de la solicitud Provisional de los Estados Unidos Acta No. 60/679.691, presentada el 10 de Mayo de 2005 y titulada "BICYCLIC DERIVATIVES AS MODULATORS OF IONIC CHANNELS". El contenido completo de cada una de las solicitudes de prioridad mencionadas se incorpora a la presente a modo de referencia.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones aceptables para uso farmacéutico que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como las neuronas y miocitos. Desempeñan papeles clave en el tejido excitable, que incluye el cerebro, los músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vias respiratorias. Como tales, desempeñan papeles clave en una variedad de estados de enfermedad tales como la epilepsia (ver Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (ver axman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonia (ver Meóla, G. y V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 y Mankodi, A. y C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), ataxia (ver Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), esclerosis múltiple (ver Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with múltiple sclerosis" Proc Nati Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, y Renganathan, M. , M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), intestino irritable (ver Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1) : G1180-8, y Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Déficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3)- nuil mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral (ver Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21) : 8690-6) , como asi también en una gama de disfunciones psiquiátricas tales como as ansiedad y depresión (ver Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in ood disorders" Ann Pharmacother 36(5) : 860-73) . Los canales de Na regulados por voltaje comprenden una familia de genes que consiste en 9 subtipos diferentes (NaVl .1-NaVl .9) . Como se muestra en la Tabla A, estos subtipos muestran localización especifica de tejido y diferencias funcionales (ver Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94) . Tres miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por parte del conocido bloqueador de canales de Na TTX, demostrando especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado al glutamato 387 como un residuo critico para la unión de TTX (ver Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6). Tabla A (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, GRD = ganglio de la raíz dorsal, TG = ganglio trigémino) : En general, los canales de sodio regulados por voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la rápida carrera ascendente de los potenciales de acción en el tejido excitable del sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones normales y de dolor aberrante. Los antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una variedad de afecciones dolorosas, que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Se ha demostrado que antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaina (ver Mao, J. y L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17.) bupivacaina, fenitoina (ver Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (ver Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.), y carbamazepina (ver Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7), son útiles en la atenuación del dolor en modelos humanos y animales. La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesión o inflamación de un tejido refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es critica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronales. Existe un conjunto creciente de evidencias que indican que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno utilizado para controlar la excitabilidad neuronal (ver Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.). Se encuentran varios canales de sodio regulados por voltaje cinética y farmacológicamente distintos en las neuronas del ganglio de la raiz dorsal (GRD) . La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y exhibe una lenta cinética de activación e inactivación y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX se restringen fundamentalmente a una subpoblación de neuronas sensoriales que probablemente están involucradas en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan casi exclusivamente en neuronas que tienen un diámetro de cuerpo celular pequeño; y originan axones de conducción lenta de pequeño diámetro y que son sensibles a la capsaicina. Una gran masa de evidencia experimental demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan sobre fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal. La administración intratecal de desoxi-oligonucleótidos antisentido que se dirigen a una única región del canal de sodio resistente a TTX (NaVl.8) produjo una significativa reducción en la hiperalgesia inducida por PGE2 (ver Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20) . Más recientemente, una linea de ratón deficitaria fue generada por Wood y colegas, que carece de NaVl .8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en ensayos que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (ver Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.). Además, se observaron déficit tanto en mecano- como en termo-recepción en estos animales. La analgesia evidenciada por los mutantes carentes de Navl .8 es consistente con observaciones acerca del papel de las corrientes resistentes a TTX en la nocicepción. Todos los experimentos inmunohistoquimicos, de hibridación in situ y de electrofisiologia in vitro han demostrado que el canal de sodio NaVl .8 está localizado selectivamente en las pequeñas neuronas sensoriales del ganglio de la raiz dorsal y el ganglio trigeminal (ver Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). El papel fundamental de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nociceptivos. La evidencia antisentido e inmunohistoquimica también sostiene un papel para NaVl .8 en el dolor neuropático (ver Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-52, y Lai, J. , J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.). La proteina NaV1.8 es regulada por aumento a lo largo de las fibras C no lesionadas adyacentes a la lesión del nervio. El tratamiento antisentido previene la redistribución de NaV1.8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados en conjunto, los datos de carencia de gen y gen antisentido sostienen un papel para NaV1.8 en la detección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático. En estados de dolor neuropático hay una remodelación de la distribución y subtipos de canales de Na. En el nervio lesionado, la expresión de NaVl .8 y NaVl .9 está notoriamente reducida mientras que la expresión de la subunidad NaV1.3 sensible a TTX es regulada por aumento de 5 a 10 veces (ver Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600.) El paso del tiempo del aumento en NaVl .3 va en paralelo con la aparición de alodinia en modelos animales posteriores a una lesión nerviosa. La biofísica del canal NaVl .3 es distintiva en el sentido que evidencia una muy rápida reactivación después de la inactivación luego de un potencial de acción. Esto permite velocidades sostenidas de elevada descarga como se observa a menudo en el nervio lesionado (ver Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) "Navl.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61.). NaVl .3 se expresa en los sistemas central y periférico del hombre. NaVl .9 es similar a NaVl .8 ya que se localiza selectivamente en pequeñas neuronas sensoriales del ganglio de la raiz dorsal y el ganglio trigeminal (ver Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002) . "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons". J Neurosci 22(17): 7425-33.). Tiene una baja velocidad de inactivación y una dependencia de voltaje desplazado a la izquierda para la activación (ver Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/Navl.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9.). Estas dos propiedades biofísicas le permiten a NaVl .9 desempeñar un papel en el establecimiento del potencial de membrana en reposo de las neuronas nociceptivas . El potencial de membrana en reposo de células que expresan NaVl .9 está en el rango de -55 a -50 mV comparado con los -65 mV para la mayor parte de las otras neuronas periféricas y centrales. Esta persistente despolarización se debe en gran parte a la activación sostenida de bajo nivel de los canales NaV1.9. Esta despolarización permite que las neuronas alcancen más fácilmente el umbral para descargar potenciales de acción en respuesta a estímulos nociceptivos. Los compuestos que bloquean el canal NaVl .9 pueden desempeñar un papel importante en el establecimiento del punto de ajuste para la detección de los estímulos dolorosos. En estados de dolor crónico, el nervio y la terminación nerviosa pueden inflamarse y tornarse hipersensibles, exhibiendo descarga de potenciales de acción de alta frecuencia con leve estimulación o aun sin ella. Estas inflamaciones patológicas de los nervios se denominan neuromas y los canales de Na primarios expresados en ellos son NaVl .8 y NaVl .7 (ver Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma- evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810.). NaVl .6 y NaV1.7 también se expresan en neuronas del ganglio de la raiz dorsal y contribuyen al pequeño componente sensible a TTX observado en estas células. NaVl .7 en particular puede por lo tanto ser un blanco potencial del dolor además de su papel en la excitabilidad neuroendocrina (ver Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin- sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90). NaVl.l (ver Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al. (2001) "Navl.l mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures". Neurology 57(4): 703-5.) y NaVl .2 (ver Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na (v) 1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Nati Acad Sci U S 98(11): 6384-9) se han vinculado a afecciones epilépticas que incluyen convulsiones febriles. Existen más de 9 mutaciones genéticas en NaVl .1 asociadas con convulsiones febriles (ver Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81) Se han desarrollado antagonistas para NaVl .5 y se han utilizado para tratar arritmias cardiacas. Un defecto genético en NaV1.5 que produce un componente no desactivante mayor para la corriente se ha vinculado al intervalo QT largo en el hombre y el anestésico local mexilitina disponible por via oral se ha utilizado para tratar esta afección (ver Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20). Varios bloqueadores de canales de Na se emplean actualmente o se están ensayando en la clínica para tratar la epilepsia (ver Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); dolor agudo (ver Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3) , chronic (ver Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3, y Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), inflamatorio (ver Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia. " Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7645-9), y neuropático (ver Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, y Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); arritmias cardiacas (ver An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, y Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); neuroprotección (ver Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (ver Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201).
Diversos modelos animales con significación clínica se han desarrollado para el estudio de los moduladores de canales de sodio para numerosas indicaciones de dolor diferentes. Por ejemplo, dolor crónico maligno, véase Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3; dolor de cáncer de fémur (véase, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 (3) : 382-3) ; dolor de huesos crónico no maligno (véase, Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42 ( 6) : 593-6) ; artritis reumatoidea (véase, Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24 (1) : 11-29) ; osteoartritis (véase, Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31 (6) : 619-24) ; estenosis espinal (véase, Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104 (2) : 191-8) ; dolor neuropático de espalda inferior (véase, Hiñes, R. , et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2) :283-9; dolor neuropático de espalda inferior (véase, Hiñes, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2) : 283-9) ; síndrome de dolor miofacial (véase, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16 (1) : 99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24 ( 1) : 37-46) ; fibromialgia (véase, Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15 (3) : 115-9) ; dolor de la articulación temporomandibular (véase, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1): 87-97); dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal (véase, Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119 (5) : 1276-85) ; dolor pélvico/perineal (véase, Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246 (2) : 73-6) ; pancreático (véase, Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98 (2) : 474-84 ) ; dolor por Sil (véase, Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105 (1-2) : 223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12): 2791-5) ; cefalea crónica (véase, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23 (10) : 963-71) ; migraña (véase, Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2): 479-93) ; cefalea tensional, que incluye cefaleas en racimo (véase, Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2) :85- 91); dolor neuropático crónico, que incluye neuralgia post-herpética (véase, Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62 (2) :218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355); neuropatía diabética (véase, Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C, et al., Pain. 1993; 53(1): 81-8); neuropatía asociada con VIH (véase, Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15) :731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2):147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21 (14) : 5027-35) ; neuralgia trigeminal (véase, Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1): 18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116 (1) : 97-103) ; neuropatía dental de Charcot-Marie (véase, Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16 (5) : 1049-60) ; neuropatías sensoriales hereditarias (véase, Lee, M. J. , et al., Hum Mol Genet. 2003; 12 (15) : 1917-25) ; lesión de nervios periféricos (véase, Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62 (2) :218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seitzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62); neuromas dolorosos (véase, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46 (1) : 15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37 (2) : 276-83) ; descargas proximales y distales ectópicas (véase, Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900 (1) : 119-27) ; radiculopatia (véase, Devers & Galer, (véase, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8) :877-85); dolor neuropático inducido por quimioterapia (véase, Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73 (1) : 259-65) ; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor post-mastectomia (véase, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3) : 205-8 ) ; dolor central (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98 ( 6) : 1581- ) , dolor por lesión en médula espinal (véase, Hains, B. C, et al., Exp Neurol. 2000; 164 (2) : 426-37 ) ; dolor post-apoplej ia; dolor talámico (véase, LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290 (1) : 79-83) ; síndrome de dolor complejo regional (véase, Wallace, M. S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(l):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); dolor fantasma (véase, Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145 (17) : 813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10 (1) : 67-73) ; dolor intratable (véase, Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (8) : 810-3) ; dolor agudo, dolor agudo post-operatorio (véase, Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98 (4 ): 1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64 (3) : 493-501) ; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular (véase, Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52 (11) : 817-22) ; dolor mecánico de espalda inferior (véase, Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85 (3) : 333-43) ; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio (véase, Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (2) : 137-43) ; dolor visceral agudo, que incluye dolor abdominal; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc. (véase, Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61 (3) : 459-69) ; dolor de pecho, que incluye dolor cardiaco (véase, Vergoña, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35 (18) : 1877-84) ; dolor pélvico, dolor por cólico renal, dolor obstétrico agudo, que incluye dolor de trabajo de parto (véase, Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87 (4) : 864-9) ; dolor por sección cesárea; dolor inflamatorio agudo, por quemadura y trauma; dolor agudo intermitente, que incluye endometriosis (véase, Cason, A. M., et al., Horm Behav. 2003; 44 (2) : 123-31) ; dolor agudo por herpes zoster; anemia drepanocitica; pancreatitis aguda (véase, Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119 (5) : 1373-81) ; dolor episódico; dolor orofacial, que incluye dolor por sinusitis, dolor dental (véase, Nusstein, J. , et al., J Endod. 1998; 24 (7 ): 487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1) : 55-67); dolor por esclerosis múltiple (EMS) (véase, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162 (2) : 162-8) ; dolor en depresión (véase, Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19 (4 ) : 272-7) ; dolor en lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa (véase, Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24 (3) : 240-1) ; dolor flebitico; dolor de Guillain-Barre; síndrome de las piernas dolorosas y dedos inquietos; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia (véase, Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130 (4 ): 429-33) ; dolor por enfermedad de Fabry (véase, Germain, D. P. , J Soc Biol. 2002; 196 (2) : 183-90) ; enfermedades de la vejiga y urogenitales, que incluyen incontinencia urinaria (véase, Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt l):1540-3); vejiga con hiperactividad (véase, Chuang, Y. C, et al., Urology. 2003; 61 (3) : 664-70) ; síndrome de vejiga dolorosa (véase, Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21) : 8690-6) ; cistitis intersticial (Cl) (véase, Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M. , et al., J Urol. 2000; 164(1) :203-8) ; y prostatitis (véase, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166 ( 1) : 323-8 ) . Los canales de calcio regulados por voltaje son proteinas que se extienden en membrana, de múltiples subunidades, que se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, permitiendo la entrada del Ca desde el medio extracelular. Los canales de calcio se clasificaron inicialmente tomando como base la dependencia con el tiempo y el voltaje de la apertura de los canales y con respecto a la sensibilidad al bloqueo farmacológico. Las categorías fueron activados por bajo voltaje (de tipo fundamentalmente T) y activados por alto voltaje (tipos L, N, P, Q o R) . Este esquema de clasificación fue reemplazado por una nomenclatura basada en la composición molecular de las subunidades, según se resume en la Tabla B (Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96; Striessnig J. 1999. Cell Physiol Biochem 9: 242-69) . Existen cuatro tipos de subunidades fundamentales que conforman los canales de calcio - OÍJ., a2d, ß y D. ver por ejemplo, De Waard et al. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels. En Ionic Channels (ed. T. Narahashi) 41-87, (Plenum Press, New York, 1996) ) . La subunidad OÍI es el determinante primario de las propiedades farmacológicas y contiene el poro del canal y el sensor de voltaje (Hockerman et al., 1997; Striessnig, 1999) . Se conocen diez isoformas de la subunidad «i, según se indica en la Tabla I más adelante. La subunidad 2d consiste en dos subunidades unidas por puente disulfuro: 2, que es fundamentalmente extracelular y una subunidad d transmembrana. Se conocen cuatro isoformas de 2d: a2d-l, a2d-2, a2d-3 y a2d-4. La subunidad ß es una proteina citoplasmática no glicosilada que se une a la subunidad o¡?. Se conocen cuatro isoformas, denominadas ßi a ß4. La subunidad ? es una proteina transmembrana que ha sido aislada bioquímicamente como componente de los canales Cavl y Cav2. Se conocen al menos 8 isoformas (?i a js ) [Kang MG, Campbell KP. 2003. J Biol Chem 278: 21315-8]. La nomenclatura para los canales de calcio regulados por voltaje se basa en el contenido de la subunidad o¡?, según se indica en la Tabla I. Cada tipo de subunidad D puede asociarse con una variedad de subunidades D, aaD o D, de manera que cada tipo de Cav corresponde a muchas combinaciones diferentes de subunidades. Tabla B Las corrientes de Cav2 se encuentran casi exclusivamente en el sistema nervioso central y periférico y en células neuroendocrinas y constituyen las formas predominantes de corriente presináptica regulada por voltaje. Los potenciales de acción presinápticos provocan la apertura de los canales y la liberación de neurotransmisores es marcadamente dependiente de la posterior entrada del calcio. De este modo, los canales Cav2 desempeñan un papel central en la mediación de la liberación de los neurotransmisores.
Cav2.1 y Cav2.2 contienen sitios de unión de elevada afinidad para las toxinas peptidicas D-conotoxina-MVIIC y ?-conotoxina-GVIA, respectivamente, y estos péptidos se han utilizado para determinar la distribución y función de cada tipo de canal. Cav2.2 se expresa intensamente en las terminales nerviosas presinápticas de las neuronas del ganglio de la raiz dorsal y las neuronas de la lámina I y II del cuerno dorsal (Westenbroek RE, Hoskins L, Catterall WA. 1998. J Neurosci 18: 6319-30; Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, Marsala M, Jergova S, et al. 2002. Exp Brain Res 147: 456-63). Los canales Cav2.2 también se encuentran en las terminales presinápticas entre interneuronas de segundo y tercer orden de la médula espinal. Ambos sitios de neurotransmisión son muy importantes en la transmisión de información dolorosa al cerebro. El dolor puede dividirse en lineas generales en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo cumple una importante función protectora manteniendo al organismo protegido de estímulos que pueden producir daño a los tejidos. Los accesos térmicos, mecánicos o químicos severos tienen el potencial de provocar daños severos al organismo si pasan desapercibidos. El dolor agudo sirve para apartar rápidamente al individuo del ambiente dañino. El dolor agudo por su propia naturaleza es por lo general de corta duración e intenso. El dolor inflamatorio, por su parte, puede extenderse por periodos de tiempo más largos y su intensidad es más gradual. El dolor por inflamación puede ocurrir por muchas razones que incluyen daño tisular, respuesta autoinmune e invasión de agentes patógenos. El dolor inflamatorio es mediado por una "sopa inflamatoria" que consiste en sustancia P, histaminas, ácidos, prostaglandinas, bradiquinina, CGRP, citoquinas, ATP y liberación de neurotransmisores. La tercera clase de dolor es el neuropático e implica un daño a nervios que produce reorganización de proteinas y circuitos neuronales que dan lugar a un estado patológico "sensibilizado" que puede producir dolor crónico que dure años. Este tipo de dolor no aporta ningún beneficio adaptativo y es particularmente difícil de tratar con las terapias existentes. El tratamiento del dolor, particularmente el dolor neuropático y el intratable, es una necesidad médica sumamente insatisfecha. Millones de individuos sufren de dolor severo que no es controlado por los actuales agentes terapéuticos. Los actuales fármacos utilizados para tratar el dolor incluyen NSAIDS, inhibidores de C0X2, opioides, antidepresivos triciclicos y anticonvulsivos. El dolor neuropático ha sido particularmente difícil de tratar ya que no responde bien a los opioides sino hasta que se alcanzan dosis elevadas. La gabapentina es en la actualidad el agente terapéutico de elección para el tratamiento del dolor neuropático aunque funciona en sólo un 60% de los pacientes, donde muestra escasa eficacia. El fármaco es no obstante muy seguro y los efectos colaterales son en general tolerables aunque la sedación es un inconveniente a dosis más elevadas. La validación de Cav2.2 como blanco para el tratamiento del dolor neuropático es provista por los estudios con ziconotide (también conocido como ?-conotoxina-MVIIA) , un bloqueador peptidico selectivo de este canal (Bowersox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M, Wang YX, Luther RR. 1996. J Pharmacol Exp Ther 279: 1243-9; Jain KK. 2000. Exp. Opin . Invest . Drugs 9: 2403-10; Vanegas H, Schaible H. 2000. Pain 85: 9-18) En el hombre, la infusión intratecal de Ziconotide es efectiva para el tratamiento del dolor intratable, dolor por cáncer, dolor resistente a opioides y dolor neuropático. La toxina tiene una tasa de éxito del 85% para el tratamiento del dolor en humanos con una potencia mayor que la morfina. Un antagonista de Cav2.2 de disponibilidad oral deberla tener similar eficacia sin necesidad de infusión intratecal. Cav2.1 y Cav2.3 se encuentran también en neuronas de vias nociceptivas y los antagonistas de estos canales podrían utilizarse para tratar el dolor. Los antagonistas de Cav2.1, Cav2.2 o Cav2.3 también deberían ser útiles para el tratamiento de otras patologías del sistema nervioso central que aparentemente involucran entrada excesiva de calcio. La isquemia cerebral y el accidente cerebro-vascular están asociados con entrada excesiva de calcio debida a la despolarización de las neuronas. El antagonista de Cav2.2 ziconotide es efectivo para reducir el tamaño del infarto en un modelo de isquemia focal que utiliza animales de laboratorio, sugiriendo que los antagonistas de Cav2.2 podrían usarse para el tratamiento del accidente cerebro-vascular. De igual manera, la reducción del influjo excesivo de calcio a las neuronas puede ser útil para el tratamiento de la epilepsia, la lesión cerebral traumática, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple y otras clases de demencia, la esclerosis lateral amiotrófica, la amnesia o el daño neuronal causado por veneno u otras sustancias tóxicas. Cav2.2 también media la liberación de neurotransmisores desde neuronas del sistema nervioso simpático y los antagonistas podrían emplearse para tratar enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, arritmia cardiaca, angina de pecho, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva. Lamentablemente, como se describe anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y los bloqueadores de canales de calcio usados actualmente para los estados patológicos descriptos anteriormente se ha visto en gran medida limitada por una cantidad de efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen varias perturbaciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación como asi también arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca, potencialmente de mayor amenaza para la vida. Por consiguiente, persiste la necesidad de desarrollar antagonistas adicionales de canales de Na y canales de Ca, con preferencia aquellos con mayor potencia y menores efectos colaterales. Lamentablemente, como se describe anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y los bloqueadores de canales de calcio usados actualmente para los estados patológicos descriptos anteriormente se ha visto en gran medida limitada por una cantidad de efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen varias perturbaciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación como asi también arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca, potencialmente de mayor amenaza para la vida. Por consiguiente, persiste la necesidad de desarrollar antagonistas adicionales de canales de Na y canales de Ca, con preferencia aquellos con mayor potencia y menores efectos colaterales.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que los compuestos de la presente invención, y composiciones de los mismos aceptables para uso farmacéutico, son útiles como inhibidores de canales de sodio y canales de calcio regulados por voltaje. Estos compuestos tienen la fórmula general I: o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos . Estos compuestos y las composiciones aceptables para uso farmacéutico son útiles para el tratamiento o reducción de la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza y cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor episódico, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Fórmula general En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I que son de utilidad como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje y canales de calcio. (i); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de 0, S, N o NH, y dicho anillo Z está opcionalmente sustituido con z apariciones de Rz; z es 0-4; Rz está seleccionado de R1, R2, R3, R4 o R5; el anillo B es un anillo monociclico, insaturado o aromático de 5-7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de N, O, S, o NH; en donde el anillo B, junto con el anillo fenilo fusionado a este, está opcionalmente sustituido con w apariciones de W-R ; w es 0-4 ; en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno Ci-Cß lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes distintas del átomo de carbono unido al anillo B están opcional e independientemente reemplazados por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, o -NR2S02NR2-; y Rw está seleccionado, de modo independiente, de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2)2, o COOR2; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C?~ C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2-, o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático C?-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH, o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RN es R2; q es 0 ó 1; R1 es oxo, =NN(R6) 2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (CH2) n-Y; en donde n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C?-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es un anillo cicloalifático C3-Ce, arilo Cß-Cio, heterociclico C3-Cs o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (0) N (R6R5) , 0P(0) (OR6)2, 0P(0) (OR5)2, 0P(0) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR5) R6, C(0)N(OR6)R5, C(0)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C(0)N(R6)2, NR6C(0)NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C(0)NR5R6, NR5C(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N(R6)2, NR6S02NR5R6, NR6S02N (R5) 2, NR5S02NR5R6, NR5S02N(R5)2, N(0R6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O) (OR6)N(R6)2, P(O) (OR6)N(R5R6) , P (O) (OR6) N (R5) 2, P(O) (OR5)N(R5R6) , P(O) (OR5)N(R6)2, P (O) (OR5) N (R5) 2, P(0) (OR6)2, P(0) (OR5)2, o P(O) (OR6) (OR5); R5 es un anillo cicloalifático C3-Cs, arilo Cß-Cio, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R es H o alifático C?-C6, en donde R está opcionalmente sustituido con un sustituyente R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C?0, heterociclico C3-Cß o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático Ci- C6, o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C (halo) 3, CH(halo)2, CH2(halo), -0C(halo)3, -OCH (halo) 2, -OCH2(halo), OH, S-alifático (C?-C6) , S (O) -alifático (C?-C6) , S02-alifático (C?-C6) , NH2, NH-alifático (C?-C6) , N (alifático (C?-C6))2, N (alifático (d-C6))R8, COOH, C (O) O (-alifático (C?-C6) ) u O-alifático (C?-C6) ; R8 es acetilo, aril C6-C?o-sulf onilo o alquil C?~ Ce-sulfonilo; y con la condición de que: (i) cuando el anillo Z es 3-fenil-oxazol-2-ilo, RN es hidrógeno, y Q es O, entonces RQ no sea butilo; y (ii) cuando el anillo Z es 3-metil-tiazol-2-ilo, y RN es hidrógeno, y Q es O, entonces RQ no sea metilo.
Definición A los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5h Ed., Smith, M.B. y March, J. , eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos totales se incorporan en la presente por referencia. Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, tal como se ilustra en general con anterioridad o como se ejemplifica por medio de clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de modo indistinto con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido por el término "opcional" o no, se refiere al reemplazo de uno o varios radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Salvo que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible (es decir, que tiene la valencia requerida disponible para un sustituyente dado) del grupo y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes comprendidas por esta invención son preferentemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o quimicamente viables. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, con preferencia, su recuperación, purificación y uso para uno o varios de los fines revelados en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o quimicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones quimicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o cadena hidrocarbonada ramificada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de instauración. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras formas más de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras formas de realización los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos y no sustituidos, lineales y ramificados. El término "cicloalifático" significa un hidrocarburo monociclico, biciclico o triciclico que está completamente saturado o que contienen una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático y tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En algunas formas de realización, "cicloalifático" se refiere a hidrocarburo monociclico C3-Ce o hidrocarburo biciclico Cß-C?2 que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en donde todo anillo individual en dicho sistema de anillos biciclicos tiene 3-7 miembros. Salvo que se especifique otra cosa, el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterociclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos monociclicos, biciclicos o triciclicos no aromáticos en los que uno o varios átomos de anillo en uno o varios miembros de anillos es un heteroátomo seleccionado de modo independiente. El anillo heterociclico puede ser saturado o puede contener uno o varios enlaces saturados. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterociclico" tiene 3 a 14 miembros en los que uno o varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema de anillos contiene 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluso cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo, N (como en 3, -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación. El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió con anterioridad, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande que en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo". El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande que en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". La expresión "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de instauración y tiene dos puntos de fijación al resto de la molécula. El término "espirocicloalquileno" se refiere a un anillo cicloalifático que tiene dos puntos de unión desde el mismo átomo de carbono con el resto de la molécula. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas de la estructura (por ejemplo, enantiomérica, diastereomérica y geométrica (o conformacional) ) ; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros (Z) y (E) conformacionales. En consecuencia, los isómeros estereoquimicos individuales, asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o varios átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 1C están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en pruebas biológicas.
Formas específicas de realización En una forma de realización, q es 0. En otra forma de realización, q es 1. En una forma de realización, Z es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: a-i , a-??. a-??? . a-iv, a-v, a-vi . a-vn , a-viii , a-ix, a-x, a-x , a-xu , a-xm , a-xiv , a-xv, a-xvi , a-xvii, a-xviii, a-xix, a-xx, a-xxi, o a-xxn, En ciertas formas de realización de los compuestos la presente invención, Z está seleccionado de: a-i, a-ii, a-iii, a-iv, a-v, a-vi, a-vii, a- ix. a-x, a-xi , a-xn , a-xm , a-xiv. a-xv, a-xvi, a-xvn , a-xvm , a-x x , a-xx. a-xx , a-xxn , a-xxm , a-xxiv, o a-xxv. en donde Z tiene hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 o R5. En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-i-a a-i-b o a-i-c. 0 Z es la fórmula a-i-a. En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-xi-a a-xi-b o a-xi-c. En ciertas formas de realización de la presente invención, Z está seleccionado de: a-iv-a a-iv-b o a-iv-c. 0 Z está seleccionado de: a-xiv-a a-xiv-b o a-xiv-c. 0 Z está seleccionado de: a-v-a a-v-b o a-v-c.
En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: a-xvi-a a-xvi-b o a-xvi-c. En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: a-ii-a a-ii-b o a-iii-a. En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: a-xix a-xx a-xxi o a-xxii. En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-vi-a a-vii-a o a-vii-b. En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-xvii-a a-xviii-a o a-xvii-b En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: a-viii-a a-viii-b o a-viii-c. En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: a-xxiv-a a-xxiv-b a-x-a a-xxiii-a a-xxiii-b a-xxv-a a-xxv-b a-xxv-c. En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-ix-a ~a-ix-b o oa-ix"-c. JO De acuerdo con una forma de realización de la fórmula (I), R1 es oxo. O R1 es =NN(R6) 2, =NN(R7)2, o =NN(R6R7). De acuerdo con otra forma de realización, R1 es R6. De acuerdo con una forma de realización, R1 es (CH2)n-Y. O R1 es Y. Y de ejemplo incluye halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SH, S (alifático C?- ), S (O) (alifático C?_4) , S02 (alifático C1-4), NH2, NH (alifático C?-4) , N (alifático C?-4)2, NR (alifático C?_4)R8, COOH, COO (alifático C?-4) u O (alifático C?_4) . O dos R1 en átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1, 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi. En otra forma de realización, Y es halo, OH, SH, CN, N02, CF3, OCF3, COOH, o C (O) O (alquilo C?-C4) . En otra forma de realización, R1 está seleccionado de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C?~C4, alquenilo C2-4, alcoxi C?- , trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C?_ ) , N (alquilo C?-4)2, NHC (O) alquilo C?~C4, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, o C (O) alquilo C?-4. En otra forma de realización, R1 es (CH2) n-Y- En una forma de realización, n es 0 ó 1. O bien n es 2. En una forma de realización, Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R6, S02R6, N(R6)2, NR6R8, o COOR6. En otra forma de realización, Y es halo, OH, SH, CN, N02, CF3, OCF3, o C (0)0 (alquilo C?-C4) . En una forma de realización, dos R1 en átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi. De acuerdo con otra forma de realización preferida de la fórmula (I), R2 es un alquilo (C?-C6) o alquenilo (C2-Cd) o alquinilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituciones de R1. En una forma de realización, R2 es alifático Ci-Cß-En otra forma de realización, R2 es un alquilo C?-C6 lineal o ramificado. En otra forma de realización, R2 es alquilo C?~C4. En otra forma de realización, R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1 o R4. 0 R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1 o R5. En una forma de realización, R3 es un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5. Los cicloalifáticos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo. En otra forma de realización, R3 es un arilo C6-C?o, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5. Los anillos arilo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo. En otra forma de realización, R3 es un heterociclico C3-Cs, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5. Los anillos heterocíclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En otra forma de realización, R3 es un anillo heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5. Los anillos heteroarilo de ejemplo incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo. quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazina, quinazolinilo, quinaoxalinilo, naftilirinilo o pteridinilo.
En una forma de realización, R4 está seleccionado de OR5 u OR6. O bien R4 está seleccionado de OC(0)R6 u OC(0)R5. En otra forma de realización, R4 está seleccionado de C(0)R5, C(0)OR5, C (O) R6, C(0)OR6, C(0)N(R6) 2, C(0)N(R5)2, o C(0)N(R5R6). En aún otra forma de realización, R4 está seleccionado de N(R6)2, N(R5)2, o N(R5R6). 0 bien R4 está seleccionado de NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C (0) N (R6) 2, NR6C (0) NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (0) NR5R6, o NR5C (0) N (R5) 2. En una forma de realización, R5 es un cicloalifático C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los cicloalifáticos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. En otra forma de realización, R5 es un arilo Cß-Cio, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los anillos arilo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo. En otra forma de realización, R5 es un heterocíclico C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los anillos heterocíclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo. En otra forma de realización, R5 es un anillo heteroarilo C5-C?0, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1.
Los anillos heteroarilo de ejemplo incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo. quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazina, quinazolinilo, quinaoxalinilo, naftiridinilo, o pteridinilo. En una forma de realización, R6 es H. En otra forma de realización, R6 es alifático Ci-Cß, con preferencia, alquilo Ci-Cß- O bien R6 es alifático Ci-Ce opcionalmente sustituido con un sustituyente R7. En una forma de realización, R7 es un cicloalifático C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático Ci-C6, o (CH2)m-Z' en donde m es 0-2. Los cicloalifáticos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo. En otra forma de realización, R7 es un arilo Ce-Cio, opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático Ci-Cß, o (CH2)m-Z' en donde m es 0-2. Los anillos arilo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo. O bien R7 es un heterocíclico C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C?-C6, o (CH2)m-Z' en donde m es 0-2. Los anillos heterocíclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. O bien R7 es un anillo heteroarilo C5-C?0, opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C?-C6, o (CH2)m-Z' en donde m es 0-2. Los anillos heteroarilo de ejemplo incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo. quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazina, quinazolinilo, quinaoxalinilo, naftiridinilo, o pteridinilo .
En una forma de realización, Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C (halo) 3, CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -OCH (halo) 2, -OCH2(halo), OH, S-alifático (C?-C6) , S(0)-alifático (C?-C6) , S02-alifático (C?-C6) , NH2, NH-alifático (C?-C6) , N (alifático (C?-C6))2, COOH, C (0) 0 (-alifático (Ci-C6) ) u O-alifático (C?-C6) . En una forma de realización, Q es un enlace. En otra forma de realización, Q es 0, S, o NR2. En forma de realización, Q es 0. 0 bien Q es S. 0 bien Q es NR2. 0 bien Q es NH o Nalquilo (d-C6) • En otra forma de realización, Q es una cadena de alquilideno Ci-Ce lineal o ramificada, en donde hasta una unidad de metileno de Q está reemplazada por 0, S, OCO, NH, o N (alquilo C1-C4) . En otra forma de realización, Q es un alquilo Ci-Cß, en donde un grupo metileno está reemplazado por un grupo espirocicloalquileno como espirociclopropileno. En otra forma de realización, Q es -X2-(X?)p-, en donde : X2 es un enlace, o alifático C?-C6, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; y p es 0 ó 1; y Xi es O, S, o NR2. En una forma de realización, X2 es alquilo C?-C6 o alquilideno C2-C6. 0 bien X2 es alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con R1 o R . En una forma de realización, X2 es un enlace. En una forma de realización, X2 está seleccionado de -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -C(Me)2-, -CH(Me)-, -C(Me)=CH-, -CH=CH-, -CH(Ph)-, -CH2-CH (Me) -, -CH(Et) -, o -CH(i-Pr)-. En ciertas formas de realización, Xi es NH. O bien Xi es -N (alquilo C?-C )-. En una forma de realización, p es 0. En otra forma de realización, p es 1 y Xi es O. En otra forma de realización, p es 1, y Xi es S. En otra forma de realización, p es 1, y Xi es NR2. Con preferencia, RN es hidrógeno. En una forma de realización, RQ es un grupo alifático C?-6, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5. En otra forma de realización, RQ es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C?-C4, alquenilo C2_4, alcoxi C?-4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C?_4) , N (alquilo C?_4)2, NHC (0) alquilo C1-C4, o C (O) alquilo C?_4. En una forma de realización, RQ está opcionalmente sustituido fenilo, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C?-C4, alquenilo C2_4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH(alquilo C?-4) , N(alquilo C?_4)2, NHC (O) alquilo C?-C4, o C(0) alquilo C1-4. En una forma de realización, RQ está opcionalmente sustituido naftilo, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ es naftilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2_4, alcoxi C?_4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C?_4) , N (alquilo C?_4)2, NHC (0) alquilo C?~C4, o C(0) alquilo C1-4. 0 RQ es un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ está seleccionado de opcionalmente sustituido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. 0 RQ es un anillo monociclico saturado, insaturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH. O bien RQ es un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros. En una forma de realización, RQ está seleccionado de un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: i, ii, iii, iv, vi, Vil, Vlll, IX. x?, ll, Xlll, XIV, xv, O XVI.
En otra forma de realización, RQ está seleccionado de cualquiera de los anillos i - xiv o xvi, en donde dicho anillo está fusionado con un anillo fenilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, RQ está seleccionado de un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo. En otra forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: XVll, XV111 , XIX, XX, XXI, XXll, XX111, O XXIV.
En otra forma de realización, RQ es cualquiera de los anillos anteriores xvii - xxiv, en donde dicho anillo está fusionado con un anillo fenilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, RQ es un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ está opcionalmente sustituido naftilo. O bien RQ es un anillo heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido de 8- 10 miembros. O bien RQ es un anillo heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido de 8-10 miembros. En una forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: XXV, XXVI, XXV11, XXV111, XXIX. O XXX.
En otra forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: XXXI , XXX11 , xxxm, XXXI V , XXXVl , XXXVIl , XXXV111 , XXXIX, xl, o xli En otra forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: x ii, xliii, xliv, xlv, xlvi, xlvii, o xlvii , En otra forma de realización, RQ está seleccionado de los siguientes: xlix, 1, li, lii, lvi , lviii , lvix, lx, lxi, lxii, lxiii , lxiv, lxv, lxvi, lxvii , lxviii , lxix, lxx, lxxi, lxxii, lxxiii lxxiv, lxxv, lxxvi , lxxvii, lxxviii, lxxix, lxxx, lxxxi, lxxxii , lxxxiii lxxxiv, lxxxv lxxxvi , lxxxvii , lxxxviii , lxxxix, xc, XCl , xcn, XClll , XC1V, XCV, O XCV1 .
En otra forma de realización, RQ está seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-metil-piperidin-l-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, 4, 4-difluoropiperidin-1-ilo, 4,5-dimetil-4-morfolin-l-ilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, indol-1-ilo, 4-fluoro-indol-1-ilo, 5-cloro-indol-l-ilo, 7-cloro-indol-l-ilo, tetrahidroquinolin-1-ilo, 7-trifluorometil-tetrahidroquinolin-1-ilo, 6-metil-tetrahidroquinolin-1-ilo, 6-cloro-tetrahidroquinolin-l-ilo, tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 7-cloro-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 7-trifluorometil-tetrahidro- isoquinolin-2-ilo, 7-fluoro-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 6-metil-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 8-trifluorometil-quinolin-4-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-A-i: en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-A-ii: I-A-ii; en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-B-i: en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-B-ii: I-B-ii; en donde el anillo Z, R, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-C-i: —RQ I-C-i; en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad.
En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-C-ii: Q I-C-ii; en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-D-i: en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-D-ii: I-D-ii; en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-E-i: en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-E-ii: I-E-ii; en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. En otra forma de realización, la presente invención provee compuestos de la siguiente Tabla 1. Tabla 1 Preparación de las formas de realización Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente usando métodos conocidos en el arte. Abajo se ilustra en el Esquema 1 dicho método para preparar los compuestos de la presente invención. Esquema 1: Síntesis del compuesto de la fórmula I: i. ácido fórmico, tolueno, reflujo; ii. ácido clorosulfónico, 0°C; luego calor; iii. 1) anillo Z-NH2, piridina, 60°C, 2) EtOH/KOH, reflujo; iv. RQ-Q-COOH, HATU, Et3N, DMF.
Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Tal como se discutió con anterioridad, la presente invención provee compuestos que son inhibidores de canales de iones sodio regulados por voltaje y/o canales de calcio, y así los presentes compuestos son de utilidad para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones que incluyen, sin limitaciones dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable e incontinencia. Conforme a ello, en otro aspecto de la presente invención se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde dichas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describe en la presente y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehiculo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, dichas composiciones opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando corresponde, como su derivado farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitaciones, profármacos, sales, esteres, sales de dichos esteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado, los cuales tras la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe en otra parte en la presente, o como su metabolito o residuo. Tal como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares y son comparables con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de administrarlo a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito de acción inhibidora o uno de sus residuos. Tal como se usa en la presente, la expresión "metabolito de acción inhibidora o uno de sus residuos" significa que un metabolito o uno de sus residuos también es un inhibidor de un canal de ion sodio regulado por voltaje o canal de calcio. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al . , describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos, y orgánicos. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo C?- )4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato. Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otro vehículo liquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservadores, ligadores sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la particular forma de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16° Edición, E. . Martin (Mack: Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portador farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitaciones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polimeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones buffer fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. Usos de loa compuestos y caapoaicionea farmacéuticamente aceptablea En otro aspecto más, un método para tratar o reducir la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, un método para el tratamiento o reducción de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita. En otras determinadas formas de realización, un método para el tratamiento o reducción de la gravedad de dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita. En otras formas más de realización, un método para el tratamiento o reducción de la gravedad de dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda, tinitis o dolor por cáncer comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o varios de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirúrgico, tinitis o dolor por cáncer. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o varios de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirúrgico, tinitis o dolor por cáncer. La cantidad exacta requerida variará entre sujetos, según la especie, la edad, y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente tratado. Sin embargo, se comprenderá que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cada paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente en el momento de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o junto con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas) , bucal, como un spray oral o nasal, o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección en tratamiento. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por via oral o parenteral en niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del individuo por dia, una o varias veces diarias, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con el arte conocido mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto luego depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto de administración parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehiculo oleoso. Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. Según la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con adecuados excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portado inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retrasantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además polietilenglicoles de alto peso de natural y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libera solo el (os) ingrediente (s) activo (s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares . Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que solo libere el (os) ingrediente (s) activo (s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o buffer según necesidad. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas ópticas. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proveer la provisión controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradores de absorción para mejorar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proveer una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel. Tal como se describió en general con anterioridad, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de canales de iones sodio regulados por voltaje o canales de calcio, con preferencia canales de calcio de tipo N. En una forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaVl.6, NaV1.7, NaVl.8, NaV1.9, o CaV2.2, y así, sin estar ligados a ninguna teoría en particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno donde la activación o hiperactividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaVl.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9, o CaV2.2 está implicada en la enfermedad, condición patológica o trastorno. Cuando la activación o hiperactividad de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl .7 , NaV1.8, NaV1.9, o CaV2.2 está implicada en una enfermedad, condición patológica o trastorno particular, también se puede denominar "una enfermedad, condición patológica o trastorno mediado por NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaVl.6, NaVl .7 , NaVl .8 o NaV1.9" o un "una condición patológica o trastorno mediado por CaV2.2". Conforme a ello, en otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno donde la activación o hiperactividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaVl.6, NaV1.7, NaVl .8 , NaV1.9, o CaV2.2 está implicada en el estado patológico. La actividad de un compuesto en esta invención como un inhibidor de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaVl . , NaV1.5, NaVl.6, NaV1.7, NaVl.8, NaVl .9 o CaV2.2 se puede ensayar de acuerdo con métodos descritos en general en los ejemplos de la presente, o de acuerdo con métodos disponibles para un especialista en el arte.
También se apreciará que los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se puedan emplear en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma concurrente, antes o después de una o varias otras terapias o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado por conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas puedan lograr el efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o se pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso) . Tal como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición patológica que está en tratamiento". Por ejemplo, los agentes terapéuticos de ejemplo adicionales incluyen, pero sin limitación: analgésicos no opioides (índoles tales como Etodolac, Indometacina, Sulindac, Tolmetina; naftilalcanones tales como Nabumetona; oxicams tal como Piroxicam; derivados de para-aminofenol, tal como Acetaminofeno; ácidos propiónicos tales como Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico, Oxaprozina; salicilatos tales como Asprina, Colina trisalicilato de magnesio, Diflunisal; fenamatos tales como ácido meclofenámico, ácido mefenámico; y pirazoles tal como Fenilbutazona) ; o agonistas de opioides (narcóticos) (tales como Codeína, Fentanilo, Hidromorfona, Levorfanol, Meperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Buprenorfina, Butorfanol, Dezocina, Nalbufina y Pentazocina) . Adicionalmente, se pueden utilizar enfoques analgésicos no farmacológicos junto con la administración de uno o varios compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar enfoques anestesiológicos (infusión intraespinal, bloqueo neural) , neuroquirúrgicos (neurólisis de las vias del SNC) , neuroestimulantes (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal) , fisiáticos (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia) o psicológicos (métodos de hipnosis cognitiva, métodos de biorretroalimentación o de comportamiento) . En general, se describen agentes o enfoques terapéuticos adicionales apropiados en The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers y Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999 y en la página web de la Food and Drug Administration, www. fda. gov, cuyos contenidos Íntegros se incorporan en la presente por referencia.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administrarla en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. De preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente variarán de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas también se pueden usar para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Conforme a ello, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para cubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describe en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir dicho dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables adecuados se describen en las patentes de los Estados Unidos N.° 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas generalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polimero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente pueden estar recubiertas por una cubierta superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaVl.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en una muestra biológica o un paciente, que comprende la administración al paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos. La inhibición de la actividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl .7 , NaV1.8, NaV1.9, o CaV2.2 en una muestra biológica es de utilidad para una variedad de fines que son conocidos por el experto en el arte. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero sin limitación, el estudio de canales iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de los canales iónicos de sodio. EJEMPLOS Esquema general P = grupo protector; (a) protección, luego C1S03H; (b) Z(NRN)H, base; (c) desprotección; (d) donde q = C=0; RQ-Q-C00H, HATU o BOP, base. Donde q = 0; Br-Q-Cl, entonces H-RQ.
Métodos generales. Se obtuvieron espectros de 1H RMN (400 MHz) y 13C RMN (100 MHz) como soluciones en deuteriocloroformo (CDC13) , óxido de deuterio (H20) o dimetilsulfóxido-D6 (DMSO).
Se obtuvieron los espectros de masa (MS) usando un sistema Applied Biosystems API EX LC/MS equipado con una columna Phenomenex 50 x 4,60 mm luna-5µ C?8. El sistema de elución LC/MS era 10-99% de acetonitrilo en H20 con 0,035% v/v de ácido trifluoroacético usando un gradiente lineal de 4,5 minutos y una velocidad de flujo de 4,0 mL/minuto. La HPLC preparativa se realizó usando un sistema de HPLC Gilson equipado con una columna Phenomenex 50 x 21,2 mm luna-5µ C?8. El sistema de elución de HPLC preparativa era 5-99% de acetonitrilo en H20 con 0,035% v/v de ácido trifluoroacético usando un gradiente lineal de 12 minutos y una velocidad de flujo de 30,0 mL/minuto. La cromatografía en gel de sílice se realizó usando gel de sílice 60 con un tamaño de partícula de 230-400 de malla. Las reacciones de microondas se llevaron a cabo usando un Emeres Optimizer. Piridina, diclorometano (CH2C12) , tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), trietilamina (Et3N) y diisopropilamina (DIEA) eran de frascos Aldrich Sure-Seal mantenidos bajo nitrógeno seco. Todas las reacciones se agitaron magnéticamente salvo que se indique otra cosa. Salvo que se especifique otra cosa, todas las temperaturas se refieren a temperaturas de reacción internas. N-Formilindolina Procedimiento general 1: Una mezcla de indolina (145 g, 1,2 mol) y ácido fórmico (90%, 92 g, 1,8 mol) se llevó hasta reflujo en tolueno con eliminación de agua por medio de un aparato de Dean-Stark. Tras 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con agua y se concentró al vacío. Se aisló N-formilindolina (158 g, 1,1 mol, 88% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. Mezcla de rotámeros: XH-RMN (CDC13) d 8,92 (s, 0,85H), 8,51 (s, 0,15H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz, 0,15H), 7,26-7,16 (m, 3,85H), 7,16-7,02 (m, ÍH) , 4,13-4,02 (m, 2H) , 3,21-3,12 (dt, 2H) .
N-Formil-5- (clorosulfonil) indolina Procedímiento general 2: Se añadió N-formilindolina (88 g, 0,6 mol) en porciones durante un periodo de 30 minutos a ácido clorosulfónico mecánicamente agitado (348 g, 3,0 mol) a 0 °C. Una vez completa la adición, la solución se calentó hasta 100 °C hasta cesar la evolución del gas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para obtener el cloruro de sulfonilo (123 g, 0,5 mol, 83% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. XH-RMN (CDC13) d 9,03 (s, 0,7H), 8,58 (s, 0,3H), 8,25 (d, 0,3H), 7,91- 7,84 (m, 2H) , 7,30 (d, 0,7H), 4,27 (m, 0,6H), 4,17 (m, 1,4H), 3,36-3,24 (dt, 2H) .
Tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-li?-indol-5-sulfónico Una mezcla de N-formil-5- (clorosulfonil) indolina (60 g, 0,26 mol) y 2-aminotiazol (25 g, 0,26 mol) en piridina (250 mL) se calentó hasta 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua. El sólido se filtró, se coevaporó con tolueno hasta estar completamente seco y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. El material crudo se llevó hasta reflujo en EtOH/KOH (600 mL, 15-20% de KOH). Al cabo de 2 horas, se eliminó una parte del etanol al vacío y el precipitado de color marrón claro se filtró y se cristalizó en etanol. La sulfonamida (39 g, 62% de rendimiento) se aisló con una pureza del 90% de acuerdo con HPLC-MS. XH-RM? (DMSO-d6) d 7,33-7,30 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 3,8 Hz, ÍH) , 6,36-6,34 (m, 2H), 5,80 (s, ÍH) , 3,42 (dt, J = 12,0, 4,3 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H) .
Procedimiento general 3: A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 2,3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico (56 mg, 0,2 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) y Et3N (0,1 mL, 0,6 mmol) en DMF (2,0 mL) se añadió el ácido carboxilico (0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La formación completa del producto se vio por LC/MS (10-99% de CH3CN) . La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa Gilson (10-99% de CH3CN) para dar el producto deseado.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (2, 4-dicloro-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico Se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general 3.
^-RM (DMSO-d6) d 12,70 (s, ÍH) , 8,22 (d, J = 8,4 Hz, ÍH) , 7,82 (d, J = 1,7 Hz, ÍH) , 7,74-7,58 (m, 4H) , 7,26 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 6,83 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 3,79 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H) . LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 454,3; tR = 2,94 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- [2- (2-Metoxi-fenil) -acetil] -2, 3-dihidro-li?-indol-5-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 3: XH-RMN (DMSO-de) d 12,66 (s, ÍH) , 8,08 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 7,63-7,60 (m, 2H) , 7,28-7,24 (m, 2H) , 7,17 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, ÍH), 7,00-6,98 (m, ÍH) , 6,91 (dt, J = 10,2, 3,7 Hz, ÍH) , 6,81 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 4,24 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,22 (t, J = 8,5 Hz, 2H) . LC/MS (10-99% de CH3CN), M/Z: M+l obs = 430,3; tR = 2,71 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- [3- (5-cloro-indol-l-il) propionil] -2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 3: XH-RMN (DMSO-de) d 12,64 (s, ÍH) , 8,14 (d, J = 8,5 Hz, ÍH) , 7,63 (d, J = 8,5 Hz, ÍH) , 7,60-7,58 (m, 4H) , 7,51 (d, J = 3,1 Hz, ÍH) , 7,24 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 7,13 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, ÍH) , 6,81 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 6,42 (dd, J= 3,1, 0,7 Hz, ÍH) , 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,05 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,13 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H) . LC/MS (10-99% de CH3CN), M/Z: M+l obs = 487,3; tR = 3,04 min. Tiazol-2-ilamida del ácido 1- [2- (8-Trifluorometil- quinolin-4-iloxi) -acetil] -2, 3-dihidro-lH-indol-5- sulfónico Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 3: ^-RMN (DMSO-d6) d 12,85 (s, ÍH) , 9,01 (d, J = 5,3 Hz, ÍH) , 8,70 (d, J = 8,0 Hz, ÍH) , 8,36 (d, J= 6,9 Hz, ÍH) , 8,21 (d, J = 8,1 Hz, ÍH) , 7,92-7,78 (m, 3H) , 7,41 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 5,53 (s, 2H) , 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,45 (d, J = 6,5 Hz, 2H) . LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 535,3; tR = 2,83 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (2-cloro-acetil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico (2,35 g, 8,36 mmol) en DMF (10 mL) , a -75°C, se añadió trietilamina (1,16 mL, 8,36 mmol) seguido de cloruro de cloroacetilo (1,88 g, 16,7 mmol). La mezcla se agitó a -75°C durante 1 h. La reacción mostró la formación del producto por LC/MS (10-99% de CH3CN) . Después de neutralizar con MeOH y dejar calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, los solventes se eliminaron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (2% de MeOH en CH2C12) para obtener la amida deseada (1,95 g, 5,9 mmol, 70% de rendimiento). LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 359,3; tR = 2,46 min.
Procedimiento general 4: 1- (2-cloro-acetil) -tiazol-2-ilamida del ácido 2,3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico (30 mg, 0,08 mmol) y las respectivas aminas (0,25 mmol) se disolvieron en DMF (0,3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 a 72 horas. A fin de alcanzar la conversión completa, algunas reacciones se calentaron hasta 150 °C durante 300 seg usando un reactor de microondas. La formación completa del producto se observó por LC/MS. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa Gilson (5-99% de CH3CN) para aislar el producto deseado. 1- [2- (3-Fluoro-fenilamino) -acetil] -tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedím ento general 4.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, se observó un 70% de conversión con LC/MS. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 300 segundos, por medio de microondas, de acuerdo con el procedimiento general 4. Se observó la conversión completa en el producto. Se purificó de acuerdo con el procedimiento general 4 para obtener la amina deseada. LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 433,20; tR = 2,91 min. 1- [2- (3-Metil-piperidin-l-il) -acetil] -tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 4.
Se observó la conversión completa después de agitar a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción se purificó de acuerdo con el Procedimiento general 4. LC/MS (10-99%), M/Z: M+l o s = 421,00; tR = 1,91 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido ltf-indol-5-sulfónico A una solución de tiazol-2-ilamida del ácido 2,3-dihidro-lfí-5-sulfónico (10,0 g, 35,0 mmol) en agua (250 mL) , se añadió Mn02 (18,0 g, 213 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 19 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se precipitó de CH2Cl2/MeOH: 50/50 para dar el indol deseado (0,98 g, 3,5 mmol, 10% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (D20) d 7,99 (d, ÍH), 7,41 (d, ÍH), 7,21 (d, ÍH) , 7,09 (d, ÍH) , 6,80 (d, ÍH), 6,29 (d, ÍH), 6,25 (d, ÍH) .
Procedimiento general 5: A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido lH-indol-5-sulfónico (56 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de fluoro-N, N,N' -tetrametilformamidinio (53 mg, 0,2 mmol) y DIEA (0,105 mL, 0,6 mmol) en DMF (1,0 mL) se añadió el ácido (0,2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción mostró la conversión completa por LC/MS (10-99% de CH3CN) . La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa Gilson (10-99% de CH3CN) para dar el producto deseado.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (3, 4-dicloro-benzoil) -1H-indol-5-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 5. XH-RMN (DMSO-de) d 8,39 (d, J = 8,7 Hz, ÍH) , 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) , 7,88 (d, J = 8,3 Hz, ÍH) , 7,83 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, ÍH) , 7,76 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, ÍH) , 7,61 (d, J = 3,8 Hz, ÍH) , 7,26 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) , 6,92 (dd, J = 3,8, 0,6 Hz, ÍH) , 6,83 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) . LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 453; tR = 3,11 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenoxi) -acetil] -lH-indol-5-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 5: ^-RMN (DMSO-de) d 8,42 (d, J = 8,7 Hz, ÍH) , 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 3,8 Hz, ÍH) , 7,78 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, ÍH) , 7,45-7,42 (m, ÍH) , 7,39-7,35 (m, ÍH) , 7,25 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 7,13-7,09 (m, ÍH) , 6,98 (dd, J = 3,8, 0,4 Hz, ÍH) , 6,81 (d, J = 4,6 Hz, ÍH) , 5,58 (s, 2H) . LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 466,3; tR = 3,09 min. 3, 4-Dihidro-2H-quinolin-1-carbaldehído.
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 1. 1,2,3,4-Tetrahidro-quinolina (25,0 g, 23,7 mL, 0,19 mol) y ácido fórmico (13,8 g, 11,6 mL, 1,2 mol) se usaron para esta reacción. La terminación de la reacción se observó después de dos horas por LC/MS (10-99%). La mezcla se purificó por cromatografía en columna usando 20-50% de EtOAc/Hexanos para obtener la amida (25 g, 0,15 mol, 82% de rendimiento) en forma de un aceite claro. LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 161,8; tR = 2,41 min.
Cloruro de 1-formil-l, 2, 3, -tetrahidro-quinolin-6-sulfonilo Se añadió ácido clorosulfónico (8,0 mL, 0,12 mol) en porciones, durante un periodo de 10 minutos, a 3, -dihidro-2H-quinolin-1-carbaldehído (3,67 g 0,024 mol) a 0 °C (no era posible la adición opuesta porque el 3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carbaldehído era un jarabe pegajoso) . Las ulteriores etapas de síntesis se remitieron al procedimiento general 2 para obtener el cloruro de sulfonilo deseado (5,6 g, 0,022 mmol, 92 % de rendimiento). LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 260,0; tR = 2, 97 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1-formil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico Se añadió cloruro de 1-formil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfonilo (10,0 g, 0,04 mol) a una solución agitada de 2-aminotiazol (3,9 g, 0,04 mol) en piridina (15 mL) , bajo N2 a 0°C. Esta mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10% de MeOH en CH2C12 para obtener la sulfonamida (1,50 g, 0,005 mmol, 12% de rendimiento). LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 324,3; tR = 2,21 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-6-sulfónico Una solución de tiazol-2-ilamida del ácido 1-formil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-sulfónico (0,50 g, 1,6 mmol) y KOH (0,75 g, 13,4 mmol) en EtOH (5,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado formado se filtró y se lavó con 1 : 1-EtOH: ET20 para obtener la amina deseada (480 mg, 1,6 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 296,3; tR = 1,90 min. Procedimiento general 6: A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico (50 mg, 0,17 mmol), Et3N (17 mg, 24 µl, 0,17 mmol) y CH2C12 (0,5 mL) se añadió el cloruro de ácido (0,17 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La formación del producto se observó por LC/MS (10-99% de CH3CN) . La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa Gilson (10-99% de CH3CN-H20) .
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (2-fenoxi-acetil) -1, 2, 3, 4- tetrahidro-quinolin-6-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 6. LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 430,3; tR = 1,78 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (4-trifluorometil-benzoil) -1,2,3, -tetrahidro-quinolin-6-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 6.
LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 468,1; tR = 2,33 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (2-cloro-acetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico Bajo N2, se enfrió una solución de tiazol-2-ilamida de ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico (50 mg, 0,17 mmol), Et3N (17 mg, 24 µl, 0,17 mmol) y CH2C12 (0,5 mL) hasta 0°C. Se añadió cloruro de cloroacetilo (77 mg, 56 µl, 0,68 mmol) gota a gota, durante un período de 10 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 2% de MeOH en CH2C12 para obtener la amida (30 mg, 0,08 mmol, 47% de rendimiento). LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 372,1; tR = 2,51 min.
Procedimiento general 7: Una solución de tiazol-2-ilamida del ácido l-(2-cloro-acetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico (50 mg, 0,13 mmol), 1, 2, 3, -tetrahidroquinolina (53 mg, 0,40 mmol) y DMF (0,30 mL) se calentó hasta 150 °C durante 300 segundos usando un reactor de microondas. La purificación con HPLC preparativa ilson (10-99 % de CH3CN) dio el producto deseado.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (2-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il-acetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 7. LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 469,4; tR = 3,06 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1- [2- (3, 3-difluoro-pirrolidin-1-il) -acetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 7.
LC/MS (10-99%) M/Z: M+l obs = 443,3; tR = 2,00 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -1,2,3, -tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico Se disolvió cloruro de 2- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -1, 2, 3, -tetrahidro-isoquinolin-7-sulfonilo (8,4 g, 0,03 mol) en piridina (10 mL) y se calentó hasta 60 °C. El 2-aminotiazol (2,5 g, 0,03 mol) se añadió lentamente y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Se observó la conversión completa en el producto por LC/MS (10-99% de CH3CN) . La mezcla de reacción cruda se purificó luego por cromatografía en columna usando 5% de MeOH/CH2Cl2 para obtener la sulfonamida (7,0 g, 0,018 mmol, 70% de rendimiento). LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 392,0; tR = 2,65 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico La tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2, 2, 2-trifluoroacetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico (5,0 g, 0,013 mol) se suspendió en EtOH (50 mL) . Tras añadir lentamente KOH (3,0 g, 0,05 mol) durante 5 minutos, la solución comenzó a aclarar. Después de 10 minutos más de agitación, el precipitado formado se filtró, se lavó varias veces con EtOH, y se secó a alto vacío para dar la amina (3,0 g, 0,012 mmol, 95 % de rendimiento). LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 296,2; tR = 0,66 min.
Procedimiento general 8: A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico (30 mg, 0,10 mmol) y ácido carboxílico (0,10 mmol) en DMF (0,3 mL) , se añadió Et3N (30 mg, 42 µl, 0,30 mmol) y HATU (40 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La formación completa del producto se observó por LC/MS (10-99% de CH3CN) . La purificación por HPLC preparativa Gilson (5-99% de CH3CN) dio el producto deseado. tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2, -dicloro-benzoil) -1, 2, 3, - tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 8, LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 468,1; tR = 3,00 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 2- [2- (7-cloro-indol-l-il) - acetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 8.
LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 487,3; tR = 3,07 min.
Procedimiento general 9: A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico (30 mg, 0,10 mmol) y Et3N (30 mg, 42 µl, 0,30 mmol), en DMF (0,3 mL) , a 0 °C, se añadió gota a gota el cloruro de ácido. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. Se observó una conversión completa por LC/MS (10-99% de CH3CN) . Los productos se purificaron por HPLC preparativa Gilson (5-99% de CH3CN) .
Tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2-fenoxi-propionil) -1,2,3, -tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 9. Se añadió cloruro de 2-fenoxi-propionilo a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. LC/MS (10-99% de CH3CN), M/Z: M+l obs = 444,2; tR = 2,75 min. Tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2-fluoro-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico OjfiCu cH u OCCY? Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 9.
Se añadió cloruro de 2-fluorobenzoilo y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C, seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente. La reacción se completó luego de 3 h. LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 418,1; tR = 2,68 min. 2,2, 2-Tricloro-l- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona Bajo N2, a 0 °C, se añadió tricloruro de cloroacetilo (0,57 mL, 5,0 mmol) gota a gota a una solución agitada de isoindolina (1,0 g, 5,0 mmol), Et3N (0,7 mL, 0,51 g, 5,0 mmol) y CH2C12 (20 mL) . La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Tras evaporar los solventes al vacío, la mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 8:2 hexanos/EtOAc para obtener la amida deseada (1,2 g, 4,6 mmol, 91% de rendimiento). LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 265,9; tR = 3,51 min. Cloruro de 2- (2, 2, 2-tricloro-acetil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfonilo Se añadió 2, 2, 2-tricloro-l- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona (250mg, 0,95 mmol) en porciones al ácido clorosulfónico (1,0 mL, 15 mmol), bajo N2, a -78 °C. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo/agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se evaporó luego al vacio y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 8/2 hexanos/EtOAc para dar el cloruro de sulfonilo deseado (190 mg, 0,52 mmol, 55% de rendimiento). 1H- RMN (CDC13) d 7,92-8,06 (m, 3H) , 7,52-7,82 (m, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) . Tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2, 2, 2-tricloro-acetil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfónico Se añadió cloruro de 2- (2, 2, 2-tricloro-acetil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfonilo (0,25 g, 0,7 mmol) a una solución agitada de 2-aminotiazol (0,07 g, 0,7 mmol) y piridina (57 µl, 0,7 mmol) y se calentó hasta 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió luego entre CH2C12 y solución acuosa de HCl 1 N. La capa orgánica se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en gel de sílice (3% de MeOH en CH2C12) para dar la sulfonamida en forma de un sólido tostado (200 mg, 0,5 mmol, 67% de rendimiento). LC/MS (10-99% de CH3CN), M/Z: M+l obs = 426,0; tR = 2,88 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfónico Se agitaron tiazol-2-ilamida del ácido 2- (2,2,2-tricloro-acetil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfónico (0,10 g, 0,23 mmol) y KOH (0,03 g, 0,46 mmol) en una mezcla de EtOH (0,5 mL) y H20 (0,13 mL) durante 19 h a temperatura ambiente. La solución se acidificó con ácido acético y se concentró al vacio. El sólido blanco se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 282,3; tR = 2, 62 min. Tiazol-2-ilamida del ácido 2- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenoxi) -acetil] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfónico Se añadió cloruro de 2- (3-cloro-4-fluorofenoxi) acetilo (52 mg, 0,23 mmol) a una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-sulfónico (65 mg, 0,23 mmol), Et3N (64 µl, 0,46 mmol) y CH2C12 (500 µl), bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La formación del producto se observó por LC/MS (10-99% de CH3CN) . La purificación por HPLC preparativa de Wilson (10-99% de CH3CN) dio la amida deseada. LC/MS (10-99% de CH3CN), M/Z: M+l obs = 468,1; tR = 2,95 min. 1- (2-cloroetil) -N- (tiazol-2-il) indolin-5-sulfonamida A una solución agitada de tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfónico (10,0 g, 35,6 mmol), Et3N (5,0 mL, 3,6 g, 35,6 mmol) y DMF (10,0 mL) , bajo N2, se añadió l-bromo-2-cloroetano (2,9 mL, 5,1 gramos, 35,6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La porción orgánica se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 3% de MeOH en CH2C12 para obtener la amina deseada (3,1 g, 9,0 mmol, 25% de rendimiento) en forma de un aceite claro. 1H-RMN (DMSO-de) d 7,39-7,37 (m, 2H) , 6,83 (d, J = 4,7 Hz, ÍH) , 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,28 (s, ÍH) , 4,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,33 (s, ÍH) , 2 , 94 ( t , J = 3 , 7 Hz , 2H) . LC/MS ( 10-99% ) M/Z : M+l obs = 344 , 0 ; tR = 2 , 88 min . 1- (2- (quinolin-8-ilamino) etil) -N- (tiazol-2-il) indolin-5- sulfonamida Procedimiento general 10: Una solución agitada de 1- (2-cloroetil) -N- (tiazol-2-il) indolin-5-sulfonamida (50 mg, 0,15 mmol), 8-aminoquinolina (65 mg, 0,45 mmol) y DMF (1,0 mL) se calentó por medio de microondas a 150 °C durante 600 segundos. Se observó una conversión completa por LC/MS (10-99% de CH3CN) . Los productos se purificaron por HPLC preparativa Gilson (5-99% de CH3CN) . LC/MS (10- 99%) M/Z: M+l obs = 452,03; tR = 2,08 min. 1- (2- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) etil ) -N- (tiazol-2- il ) indolin-5-sulf onamida Sintetizada de acuerdo con el Procedimiento general 10.
LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 458,30; tR = 2,47 min. En la Tabla 2 se muestran los datos analíticos para los compuestos seleccionados de la presente invención. Tabla 2 ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR LAS PROPIEDADES DE INHIBICIÓN DEL NaV DEL COMPUESTO Métodos ópticos para ensayar las propiedades de inhibición de NaV de los compuestos; Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de los canales de iones sodio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de ensayo se ensayaron de la siguiente manera. Las células que expresan el NaV de interés se colocaron en placas de microtitulación. Después de un período de incubación, las células se tiñeron con colorantes fluorescentes sensibles al potencial de transmembrana. Los compuestos de ensayo se agregaron a las placas de microtitulación. Las células se estimularon con un medio químico o eléctrico para provocar un cambio de potencial de membrana dependiente de NaV a partir de los canales no bloqueados, lo cual se detectó y midió con colorantes sensibles al potencial de transmembrana. Los antagonistas se detectaron como una respuesta de potencial de membrana disminuido ante estímulo. El ensayo óptico del potencial de membrana utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells", Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con la instrumentación para medir cambios de fluorescencia como el lector de sonda de voltaje/ion (VIPR ) (Ver González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). Método del ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación química Manipulación celular y carga de colorante 24 horas antes del ensayo en VIPR, las células CHO que expresan en forma endógena un NaV dependiente de voltaje tipo NaVl,2 se siembran en placas recubiertas con polilisina de 96 pocilios a razón de 60.000 células por pocilio. Otros subtipos se hacen actuar de modo análogo en una línea celular que expresa el NaV de interés. 1) En el día del ensayo, se aspira el medio y se lavan las células dos veces 225 µl de solución Bat #2 (BS#2) . 2) Se prepara una solución CC2-DMPE 15 uM por la mezcla de una solución patrón de cumarina 5 mM con 10% de Pluronic 127 1:1 y luego se disuelve la mezcla en el volumen apropiado de BS#2. 3) Después de retirar la solución de lavado de las placas de 96 pocilios, las células se cargan con 80 µl de la solución de CC2-DMPE. Las placas se incuban en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. 4) Mientras las células se tiñen con cumarina, se preparan 15 µl de una solución de oxonol en BS#2. Además de DiSBAC2(3), esta solución deberla contener 0,75 mM de ABSCí y 30 µl de veratridina (preparada a partir del patrón de EtOH 10 mM, Sigma #V-5754) . 5) Después de 30 minutos, se elimina CC2-DMPE y las células se lavan dos veces con 225 10 mM de BS#2. Como antes, el volumen residual deberla ser 40 µl. 6) Después de retirar el baño, las células se cargan con 80 µl de la solución DiSBAC2(3), después de lo cual se agrega el compuesto de ensayo, disuelto en DMSO, para obtener la concentración de ensayo deseada en cada pocilio de la placa de adición del fármaco y se mezcla por completo. El volumen en el pocilio debería ser aproximadamente 121 µl. Luego las células se incubaron durante 20-30 minutos. 7) Una vez que finalizó la incubación, las células están listas para ensayarse en VIPR® con un protocolo de añadido de sodio. Se agregan 120 µl de solución Bat #1 para estimular la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 µl de tetracaína como un control positivo de antagonista para bloquear el canal de NaV. Análisis de los da tos de VIPR® : Se analizan los datos y se informan como razones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales en 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal de ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo a partir de los pocilios de ensayo tratados idénticamente en los cuales no hay células. La respuesta en función del tiempo se informa luego como las razones obtenidas mediante la siguiente fórmula: (intensidad 46o nm - fondo 46o n ) R(t) = (intensidad 580 nm - fondo 5so nm) Los datos se reducen adicionalmente por el cálculo de las razones inicial (Ri) y final (Rf) . Estos son los valores de razón promedio durante parte o todo el periodo de preestimulación y durante los puntos de muestras durante el período de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estímulo R . = Rf/Ri. Para la ventana de tiempo del análisis del añadido de Na+, el valor basal es 2-7 segundos y la respuesta final se muestrea a 15-24 segundos. Las respuestas control se obtienen por la realización de ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaína, y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo ( P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R — P N - P donde R es la respuesta de la razón del compuesto de ensayo Soluciones [mM] Solución Bat #1: NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH Solución Bat #2 TMA-C1 160, CaCl2 0,1, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 con KOH (concentración final de K ~ 5 mM) CC2-DMPE: se prepara como una solución patrón 5 mM en DMSO y se conserva a -20°C DiSBAC2(3): se prepara como una solución patrón 12 mM en DMSO y se conserva a -20°C ABSCí: se prepara como una solución patrón 200 mM en H20 destilada y se conserva a temperatura ambiente Cul tivo celular Las células CHO se cultivan en DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco; GibcoBRL #10569-010) suplementado con 10% de FBS (suero bovino fetal, calificado; GibcoBRL #16140-071) y 1% de Pen-Strep (penicilina-estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). Las células se cultivan en matraces con extremo abierto, en 90% de humedad y 10% de C02, hasta una confluencia de 100%. Estas usualmente se dividen por tripsinización 1:10 o 1:20, de acuerdo con las necesidades de planificación y se incuban durante 2-3 días antes de la próxima división.
Método del ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación eléctrica El siguiente es un ejemplo de cómo se mide la actividad de inhibición de NaV1.3 mediante el método óptico del potencial de membrana #2. Otros subtipos se realizaron en un modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés . Las células HEK293 que expresan en forma estable NaVl .3 se siembran en placas de microtitulación de 96 pocilios. Después de un período de incubación apropiado, las células se tiñen con los colorantes sensibles al voltaje CC2-DMPE/DiSBAC2 (3) de la siguiente manera. Reactivos : 100 mg/ml de Pluronic F-127 (Sigma #P2443) , en DMSO seco 10 mM de DiSBAC2(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco 10 mM de CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco 200 mM de ABSCí en H20 solución de sal equilibrada de Hank (Hyclone #SH30268,02) suplementado con 10 mM de HEPES (Gibco #15630-080) Protocolo de carga : 2X CC2-DMPE = 20 µM CC2-DMPE: Se agitan en 10 mM de CC2- DMPE con un volumen equivalente de 10% de plurónico, seguido por agitación en vórtex en la cantidad necesaria de HBSS que contiene 10 mM HEPES. Cada placa de células requerirá 5 ml de 2X CC2-DMPE. 50 µl de 2X CC2-DMPE es para los pocilios que contienen las células lavadas, lo que da como resultado una concentración de tinción final de 10 µM. Las céluilas se tiñeron durante 30 minutos en la oscuridad a TA 2X DISBAC2 (3) con ABSCí = 6µM de DISBAC2(3) y 1 mM de ABSCí: La cantidad necesaria de 10 mM de DISBAC2(3) se agrega a un tubo cónico de 50 ml y se mezcla con 1 µl de plurónico 10% para preparar cada ml de solución y se agitan en vórtex juntos. Luego se agrega HBSS/HEPES para formar una solución 2X. Finalmente, se agrega ABSCí . La solución 2X DiSBAC2(3) se puede usar para las placas del compuesto solvato. Se advierte que las placas del compuesto están compuestas con una concentración 2X de fármaco. Se lavan las placas teñidas nuevamente, dejando un volumen residual de 50 µl . Se agregan 50 ul/pocillo de 2X DiSBAC2(3) p/ABSCi. Se tiñen durante 30 minutos en la oscuridad a TA. El instrumento de estimulación eléctrica y y métodos de uso se describen en ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652, incorporados en la presente memoria como referencia. El instrumento comprende un manipulador de la placa de microtitulación, un sistema óptico para excitar el colorante cumarina mientras que se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de ondas, un amplificador controlado por corriente o voltaje y un dispositivo para la inserción de electrodos en el pocilio.
Bajo control computado integrado, este instrumento pasa protocolos de estimulo eléctrico programados por el usuario a las células dentro de los pocilios de la placa de microtitulación. Reactivos Buffer de ensayo #1 140 mM de NaCl, 4,5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM e HEPES, 10 mM de glucosa, pH 7,40, 330 mOsm Patrón de plurónico (1000X) : 100 mg/ml de plurónico 127 en DMSO seco Patrón de oxonol (3333X) : 10 mM de DiSBAC2(3) en DMSO seco Patrón de cumarina (1000X) : 10 mM de CC2-DMPE en DMSO seco Patrón de ABSCí (400X) : 200 mM de ABSCí en agua Protocolo de ensayo Insertar o usar electrodos en cada pocilio de ensayo. Usar el amplificador controlado por corriente para aplicar pulsos de onda de estimulación durante 3 s. Se efectúan dos segundos de registro de preestímulo para obtener intensidades no estimuladas. Se efectúan cinco segundos de registro de posestimulación para examinar la relajación del estado de reposo. Análisis de los da tos Se analizan los datos y se informan como razones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales en 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal de ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo a partir de los pocilios de ensayo tratados idénticamente en los cuales no hay células. La respuesta en función del tiempo se informa luego como las razones obtenidas mediante la siguiente fórmula (intensidad 4ßo nm - fondo 46o n ) R(t) = (intensidad 58o nm - fondo 580 nm) Los datos se reducen adicionalmente por el cálculo de las razones inicial (Ri) y final (Rf) . Estos son los valores de razón promedio durante parte o todo el periodo de preestimulación y durante los puntos de muestras durante el período de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estímulo R . = Rf/R?. Las respuestas control se obtienen por la realización de ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina, y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo ( P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R — P A = ^—^- * \00 . N - P donde R es la respuesta de la razón del compuesto de ensayo.
ENSAYOS ELECTROFISIOLÓGICOS PARA LA ACTIVIDAD E INHIBICIÓN DEL Na V DE LOS COMPUESTOS DE ENSAYO Se usó la electrofisiologia del pinzamiento zonal para evaluar la eficacia y selectividad de los bloqueantes del canal de sodio en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de los ganglios de la raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia de NGF (50 ng/ml) (medio de cultivo compuesto de NeurobasalA suplementado con B27, glutamina y antibióticos) . Se ha identificado visualmente neuronas de diámetro pequeño (nociceptores, 8-12 µm de diámetro) y se sondaron con electrodos de vidrio de punta fina conectada a un amplificador (Axon Instruments) . Se ha usado el modo "pinzamiento de voltaje" para evaluar la IC5O del compuesto que mantiene las células a - 60 mV. Además, se ha empleado el modo "pinzamiento de corriente" para examinar la eficacia de los compuestos para bloquear la generación del potencial de acción en respuesta a las inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del perfil de eficacia de los compuestos. ENSAYO DE PINZAMIENTO DE VOLTAJE EN NEURONAS DRG Se registraron corrientes de sodio resistentes a TTX a partir de somata DRG mediante la variación de célula completa de la técnica del pinzamiento zonal. Los registros se realizaron a temperatura ambiente (~220 C) con electrodos de vidrio de borosilicato de pared gruesa (WPI; resistencia 3-4 MD. mediante un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments). Después de establecer la configuración de la célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para pipetear la solución que se equilibra dentro de la célula antes de registrar el comienzo. Las corrientes se filtraron con paso bajo entre 2-5 kHz y se muestrearon en forma digital a 10 kHz. La resistencia seriada se compensó 60-70% y se controló continuamente a lo largo de todo el experimento. El potencial de unión líquida (-7 mV) entre la solución intracelular de pipeta y la solución registrada externa no fue tomado en cuenta para el análisis de los datos. Las soluciones de ensayo se aplicaron a las células con un sistema de perfusión rápido dirigido por la gravedad (SF-77; Warner Instruments) . Se determinaron las relaciones dosis-respuesta en el modo de pinzamiento de voltaje por despolarización repetida de la célula a partir del potencial de mantenimiento específico del experimento para un potencial de ensayo +10 mV una vez cada 60 segundos. Se dejó que los efectos de bloqueo alcancen la meseta antes de seguir con la próxima concentración de ensayo. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-F (130), NaCl (10), MgC12 (1), EGTA (1,5), CaC12 (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7,42, 290 mOsm. Solución extracelular (en mM) : NaCl (138), CaC12 (1,26), KCl (5,33), KH2P04 (0,44), MgC12 (0,5), MgS04 (0,41), NaHC03 (4), Na2HP04 (0,3), glucosa (5,6), HEPES (10), CdC12 (0,4 ), NÍC12 (0,1), TTX (0,25 x 10"3) . ENSAYO DE PINZAMIENTO DE CORRIENTE PARA LA ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CANAL DE NAV DE LOS COMPUESTOS Las células se pinzaron con corriente en una configuración de célula completa con un amplificador Multiplamp 700A (Axon Inst) . Las pipetas de borosilicato (4-5 MOhm) se llenaron con (en mM):150 de K-gluconato, 10 de NaCl, 0,1 de EGTA, 10 de Hepes, 2 de MgCl2, (amortiguados a pH 7,34 con KOH) . Las células se bañaron en (en mM) : 140 de NaCl, 3 de KCl, 1 de MgCl, 1 de CaCl y 10 de Hepes) . El potencial de pipeta se llevó a cero antes de la formación del sello; los potenciales de unión líquida no se corrigieron durante la adquisición. Los registros se realizaron a temperatura ambiente.
Los datos de la actividad para los compuestos seleccionados frente al canal NaVl .3 se exhibe a continuación en la Tabla 4. El rango de actividad es el siguiente: "+++" < 2 µM < "++" 5 µM < "+" Tabla 4.
Se pueden hacer varias modificaciones y variaciones de las formas de realización descritas en la presente sin apartarse del alcance, tal como resulta obvio para los especialistas en el arte. Las formas de realización especificas descritas en la presente se ofrecen sólo a modo de ejemplo.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: (i); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S, N o NH, y dicho anillo Z está opcionalmente sustituido con z apariciones de Rz; z es 0-4; Rz está seleccionado de R1, R2, R3, R4 o R5; el anillo B es un anillo monocíclico, insaturado o aromático de 5-7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de N, O, S o NH; en donde el anillo B, junto con el anillo fenilo fusionado a este, está opcionalmente sustituido con w apariciones de W-R; w es 0-4; en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno C?~ C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes distintas del átomo de carbono unido al anillo B están opcional e independientemente reemplazados por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, o -NR2S02NR2-; y R está seleccionado, de modo independiente, de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2)2 o COOR2; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno Ci-Ce lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático C?_6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH, o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RN es R2; q es 0 ó 1; R1 es oxo, =NN(R6) 2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (CH2) n-Y; en donde n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C?-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo Cß-Cio, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (O) N (R6R5) , OP(0)(OR6)2, OP(0) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P (O) (OR6) N (R6) 2, P (O) (OR6) N (R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2, P(0) (OR5)N(R5R6) , P (O) (OR5) N (R6) 2, P(O) (OR5)N(R5)2, P(0) (OR6)2, P(0) (OR5)2, o P (O) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C?o, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático C?-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo Cß-Cio, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático Ci-Cß, o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C(halo)3, CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -OCH (halo) 2, -OCH2(halo), OH, S-alifático (C?-C6) , S (O) -alifático (C?-C6) , S02-alifático (Ci-C6) , NH2, NH-alifático (C?-C6) , N (alifático (C?-C6))2, N (alifático (C?-C6))R8, COOH, C (O) O (-alifático (C?-C6) ) u 0-alifático (C?-C6) ; R8 es acetilo, aril C6-C?o-sulfonilo o alquil Ci-Cß-sulfonilo; y con la condición de que: (i) cuando el anillo Z es 3-fenil-oxazol-2-ilo, RN es hidrógeno, y Q es O, entonces RQ no sea butilo; y (ii) cuando el anillo Z es 3-metil-tiazol-2-ilo, y RN es hidrógeno, y Q es 0, entonces RQ no sea metilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, Z está seleccionado de: a-i, a-ii, a-???. a-iv. a-v, a-vi, a-vn , a-vni , a- ix, a-x, a-xi, a-xii , a-xm , a-xiv . a-xv, a-xvi , a-xvii , a-xviii , a-x x , a-xx. a-xxi , a-xxii, a-xxiii, a-xxiv, o a-xxv.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rz está seleccionado de R1, R2 o R5.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde z es 0-2.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rz está seleccionado de un hidrógeno, halo, un alifático Ci-Cß, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado, de modo independiente, de anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C?o, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10; en donde dicho cicloalifático, dicho arilo, dicho heterocíclico o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R4 o R5.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Rz está seleccionado de hidrógeno, Cl, alquilo C?-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RN es hidrógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q está seleccionado de un enlace o una cadena de alquilideno Ci-Cß lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilideno están reemplazadas, de modo independiente, por 0, S, OCO, NH, N (alquilo C?-C4) o un grupo espirocicloalquileno .
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Q es -X2-(X?)p-, en donde : X2 es un enlace o alifático Ci-Cß, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; p es 0 ó 1; y Xi es 0, S, o NR2.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde X2 es un enlace, alquilo C -Ce o alquilideno C2-C6, y dicho alquilo y alquilideno están independiente y opcionalmente sustituidos con R1 o R .
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X2 está seleccionado de un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, - (CH2)3-, -C(Me)2-, -CH(Me)-, -C(Me)=CH-, -CH=CH-, -CH(Ph)-, -CH2-CH(Me)-, -CH(Et)- o -CH(i-Pr)-.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C?-C4, alquenilo C2_4, alcoxi C?_4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C?_4), N (alquilo C?-4)2, NHC (O) alquilo C?-C4 o C (O) alquilo C?_4.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde RQ está seleccionado de: xlix, 1, li, lii, liii, liv, lv, lvi, lvii, lviii , lvix, lx, lxi, lxiii , lxiv, lxv, lxvi, lxvii , lxviii , lxix, lxx, lxxi, lxxii , lxxvii, lxxviii, lxxix, lxxx, lxxxi, lxxxii, lxxxiii lxxxi v, lxxxv lxxxvi, lxxxvii, lxxxviii , lxxxix, XC, XCl, XCll, XClll , XC1V, XCV, O XCV1.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3-8 miembros .
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un anillo monociclico, insaturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: 1 , 11 , 111 , iv, v, VI , Vil , Vlll , IX , XI , Xll , Xlll, XIV, xv, xv , XV11, XV111 , XIX, XX. XXI, XXll, XX111, O XXIV.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde RQ es está opcionalmente fusionado a un anillo fenilo opcionalmente sustituido.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un anillo bicíclico, heterocíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido de 8-10 miembros.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: XXV, XXVI, XXV11, XXV111 , XXIX. XXX, XXXI, XXXll, XXXlll, XXXIV, XXXV, XXXVl, XXXVIl, XXXV111 , XXXIX, xl, xli, xlii, xliii, xliv, xlv, xlvi, xlvii, o xlviii.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 20, en donde RQ está seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-metil-piperidin-l-ilo, 4-metil-piperidin-l-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4, 5-dimetil-4-morfolin-l-ilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, indol-1-ilo, 4-fluoro-indol-1-ilo, 5-cloro-indol-1-ilo, 7-cloro-indol-l-ilo, tetrahidroquinolin-1-ilo, 7-trifluorometil-tetrahidroquinolin-1-ilo, 6-metil-tetrahidroquinolin-1-ilo, 6-cloro-tetrahidroquinolin-l-ilo, tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 7-cloro-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 7-trifluorometil-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 7-fluoro-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 6-metil-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 8-trifluorometil-quinolin-4-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula I-A-i, la fórmula I-B-i, la fórmula I-C-i, la fórmula I-D-i, la fórmula I-E-i, la fórmula I-A-ii, la fórmula I-B-ii, la fórmula I-C-ii, la fórmula I-D-ii o la fórmula I-E-ii:
I -A-i, I-A-ii,
I-B-i, I-B-ii,
I-C-i, I-C-ii,
I-D-i, I-D-ii,
I-E-i, o I-E-ii. en donde el anillo Z, RN, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 23, en donde dicho compuesto está seleccionado de compuestos de la Tabla 1. 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 26. Un método de inhibición de una o varias de las actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaVl.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; que comprende la administración a dicho paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de 0, S, N o NH, y dicho anillo Z está opcionalmente sustituido con z apariciones de Rz; z es 0-4; Rz está seleccionado de R1, R2, R3, R4 o R5; el anillo B es un anillo monociclico, insaturado o aromático de 5-7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de N, 0, S o NH; en donde el anillo B, junto con el anillo fenilo fusionado a este, está opcionalmente sustituido con w apariciones de W-Rw; w es 0-4; en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno Ci-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes distintas del átomo de carbono unido al anillo B están opcional e independientemente reemplazados por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02- o -NR2S02NR2-; y Rw está seleccionado, de modo independiente, de halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R)2 o COOR2; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno Ci-Ce lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático C?-6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH, o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; q es 0 ó 1; RN es R2; R1 es oxo, =NN(R6) 2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6, o (CH2) n-Y; en donde n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C?-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5;
R3 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo Cß-Cio, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5,
OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (0) N (R6R5) , OP(0) (OR6)2, OP(0) (OR5)2, 0P(0) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (0) N (OR6) R5, C (0) N (OR5) R5, C(N0R6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)0R5, NR6C (0) N (R6) 2, NR6C (0) NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P (0) (OR6) N (R6) 2, P (0) (OR6) N (R5R6) , P(O) (OR6)N(R5)2, P(0) (OR5)N(R5R6) , P (0) (OR5) N (R6) 2,
P(0) (OR5)N(R5)2, P(0) (OR6)2, P(0) (OR5)2, o P (0) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C -C8, arilo C6-C?o, heterocíclico C -C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático Ci-Cß, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente R7;
R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C?o, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático Ci-Ce, o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C(halo)3, CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -OCH (halo) 2, -OCH2(halo), OH, S-alifático (C?-C6) , S (O) -alifático (C?-C6) , S02-alifático (C?~ C6) , NH2, NH-alifático (C?-C6) , N (alifático (C?-C6))2, N (alifático (C?-C6))R8, COOH, C (O) O (-alifático (C?-C6) ) u 0-alifático (Ci-Cß) ; o R8 es acetilo, aril C6-C?o-sulfonilo, o alquil Ci-Ce-sulfonilo. 27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho compuesto tiene la fórmula I, la fórmula I-A-i, la fórmula I-B-i, la fórmula I-C-i, la fórmula I-D-i, la fórmula I-E-i, la fórmula I-A-ii, la fórmula I-B-ii, la fórmula I-C-ii, la fórmula I-D-ii o la fórmula I-E-ii. 28. Un método de tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionados de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirúrgico, ataque apopléjico, trastornos bipolares o dolor por cáncer, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la fórmula I, la fórmula I-A-i, la fórmula I-B-i, la fórmula I-C-i, la fórmula I-D-i, la fórmula I-E-i, la fórmula I-A-ii, la fórmula I-B-ii, la fórmula I-C-ii, la fórmula I-D-ii o la fórmula I-E-ii. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicho compuesto es de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la enfermedad, la condición patológica o el desorden está implicado en la activación o hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaje. 31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la enfermedad, la condición patológica o el trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello o neuropatías.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la enfermedad, la condición patológica o el trastorno es un dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor por cáncer.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la enfermedad, la condición patológica o el trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de canales de calcio regulados por voltaje.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la enfermedad, la condición patológica o el trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático, inflamatorio o inflamatorio intenso.
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