MX2007014052A - Compuestos glp-1 pegilados. - Google Patents
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Abstract
La invencion proporciona compuestos GLP-1 acoplados a dos moleculas de glicol polietilenico o su derivado, dando como resultado un peptido biologicamente activo con una vida media extendida y una eliminacion mas lenta cuando se compara con aquel de un peptido no pegilado. Estos compuestos GLP-1 pegilados y composiciones son utiles en el tratamiento de condiciones o trastornos beneficiados por la reduccion de glucosa en la sangre, la disminucion de vaciamiento gastrico o intestinal, el incremento de la poblacion de celula (??), o la reduccion de movilidad gastrica o intestinal.
Description
COMPUESTOS GLP-1 PEGILADOS
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos del péptido 1 de tipo glucagón modificado con polietilen glicol (PEG) y composiciones relacionadas y métodos útiles en el tratamiento de condiciones o trastornos beneficiados por la disminución de la glucosa en sangre, disminución de la ingesta alimenticia, disminución del vaciado gástrico o intestinal, incremento del número de células beta (ß) y/o la function y/o inhibición de la apoptosis de células ß, o disminución de la movilidad intestinal o gástrica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION GLP-1 induce diversos efectos biológicos tales como la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagones, inhibición del vaciado gástrico, inhibición de la movilidad gástrica o movilidad intestinal, mejoramiento de la utilización de glucose e inducción de la pérdida de peso. GLP-1 además puede actuar para evitar el deterioro de células ß pancreáticas que sucede con el avance de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . Una característica importante de GLP-1 es su capacidad de estimular la secreción de insulina sin el riesgo asociado de hipoglicemia. GLP-1 induce la secreción de insulina solamente cuando los niveles de glucosa se eleven a diferencia de otras terapias que actúan al incrementar la expresión de insulina independientemente de si están elevados los niveles de glucosa. La utilidad de la terapia que involucra los péptidos GLP-1 se ha limitado por el hecho de que GLP-l(l-37) es pobremente activo, y los dos péptidos truncados que se presentan naturalmente, GLP-1 (7-37) OH y GLP-1 (7-36) NH2, se depuran rápidamente in vivo y tienen vidas medias extremadamente cortas in vivo. Se sabe que la dipeptidil-peptidasa IV producida de forma endógena (DPP-IV) inactiva los péptidos GLP-1 en circulación al remover los residuos de histidina y alanina en la terminal N y es una razón principal para la vida media corta in vivo . Aunque han resultado diversas metodologías en los compuestos GLP-1 con una vida media más larga o mayor potencia que aquella del GLP-1 nativo, se necesitan compuestos adicionales para disminuir además la depuración e incrementar la vida media, con lo que se optimiza la capacidad de los GLP-1 para ser útiles como un terapéutico que se puede administrar un número mínimo de veces durante un periodo prolongado de tiempo. Las solicitudes internacionales Nos. PCT/US2004/006082 y PCT/US2000/11814 describen la unión covalente de una o más moléculas de PEG a varios compuestos de GLP-1 y exendina. Estos compuestos pueden tener una vida media en exceso de 24 horas lo que permite menores administraciones del compuesto PEGilado GLP-1 mientras se mantiene un alto nivel en la sangre del compuesto durante un periodo prolongado de tiempo. La investigación adicional ha generado un problema en donde la separación de PEG de un GLP-1 PEGilado o compuesto de exendina sucede durante un almacenamiento de anaquel prolongado. Como resultado, el GLP-1 libre o péptido de exendina incrementa el perfil de exposición a la concentración pico inicial a través de una ventana terapéutica. Esto tiene la posibilidad de incrementar los efectos colaterales de náusea y vómito. La presente invención busca superar los problemas asociados con el almacenamiento de anaquel prolongado y el potencial de separación del PEG del GLP-1 PEGilado o compuesto de exendina, al introducir dos sitios de PEGilación dentro de un GLP-1 o compuesto de exendina y luego PEGilar esos dos sitios de PEGilación simultáneamente. Las ventajas de esta metodología son al menos de cuatro veces. Primero, la PEGilación de los compuestos mejorará dramáticamente las vidas medias in vivo de los compuestos. En segundo lugar, la PEGilación de los compuestos hará más lenta la tasa de absorción del compuesto y así, reducirá la carga inicial del fármaco que se cree es responsable de los efectos colaterales. En tercer lugar, los PEGs lineales se pueden usar directamente para PEGilación y simplificarán el proceso de sintesis. En cuarto lugar, la PEGilación en tándem mejorará las cuestiones asociadas con el almacenamiento de anaquel prolongado y el potencial deseparación del PEG del GLP-1 o compuesto de exendina PEGilado, al disminuir la probabilidad de que ambos PEGs se separen de la misma molécula GLP-1 o péptido de exendina. Adicionalmente, al introducir dos sitios de PEGilación dentro de un GLP-1 o compuesto de exendina en el extremo de la terminal C del compuesto y luego PEGilar esos dos sitios de PEGilación simultáneamente resultó en compuestos PEGilados que tienen mayor actividad sobre aquellos compuestos PEGilados en donde al menos uno de los sitios de PEGilación no está en el extremo en la terminación C del péptido. Además, al enlazar una ligadura que comprende dos sitios de PEGilación en el extremo en la terminación C de un compuesto GLP-1 y luego PEGilar esos dos sitios de PEGilación simultáneamente resultó en compuestos PEGilados GLP-1 que tienen mayor actividad sobre aquellos compuestos PEGilados en donde los sitios de PEGilación se enlazan al extremo en la terminación C de un compuesto GLP-1 sin una ligadura. Tales compuestos PEGilados GLP-1 se pueden usar terapéuticamente para tartar sujetos con trastornos que incluyen, pero no se limitan a, diabetes, obesidad, anormalidades de movilidad gástrica y/o intestinal, deficiencia de células beta (ß) (por ejemplo, células ß insuficientes o que no funcionan) , y anormalidades de vaciado gástrico y/o intestinal con una ventaja en particular que es que los compuestos PEGilados GLP-1 de la invención requieren de dosis menores durante un periodo de 24 horas, al incrementar tanto la conveniencia a un sujeto que necesita de tal terapia y la probabilidad de cumplimiento del sujeto con los requerimientos de dosificación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención aquí descrita proporciona compuestos GLP-1 enlazados de forma covalente a dos moléculas de polietilen glicol (PEG) , o un derivado del mismo, en donde cada PEG se enlaza a un residuo de cisteína, lo que resulta en compuestos PEGilados GLP-1 con una vida medida de eliminación de al menos una hora, o al menos 3, 5, 7, 10, 15, 20 horas o al menos 24 horas. Los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención tienen un valor de depuración de 200 ml/h/kg o menor, o 180, 150, 120, 100, 80, 60 ml/h/kg o menor, o menos de 50, 40 o 20 ml/h/kg. Los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención comprenden una secuencia de aminoácidos de la fórmula: His-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr- Leu-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu- Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Cys45- Xaa46 Fórmula I (SEQ ID NO: 1) en donde Xaas es: D-Ala, Gly, Val, Leu, lie, Ser, o Thr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa33 es: Val o lie Xaa46 es: Cys o Cys-NH2 Y en donde una molécula de PEG se enlaza de forma covalente a Cys45 y una molécula de PEG se enlaza de forma covalente a Cys46 o Cys46-NH2. Preferiblemente, para los compuestos PEGilados GLP-1 de Fórmula I: Xaa8 es Gly o Val; Xaa22 es Gly o Glu; Xaa33 es Val o lie; y Xaa46 es Cys o Cys-NH2. También se prefieren los compuestos PEGilados GLP-1 de Fórmula I, en donde Xaaß es
Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es Val o lie; y Xaa46 es Cys o Cys- NH2. También se prefieren los compuestos PEGilados GLP-1 de Fórmula I, en donde Xaas es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es Val; y
Xaa46 es Cys. También se prefieren los compuestos PEGilados
GLP-1 de Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es Val; y Xaa6 es Cys-NH2. También se prefieren los compuestos PEGilados GLP-1 de Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys. También se prefieren los compuestos PEGilados GLP-1 de Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa6 es Cys- NH2. Los polimeros de polietilen glicol ("PEG") usados en la invención tienen pesos moleculares entre 500 y 100,000 daltones, o entre 5,000 y 40,000 daltones, o entre 20,000 y 60,000 daltones, o entre 20,000 y 40,000 daltones, y pueden ser moléculas lineales o ramificadas, y pueden ser derivados de polietilen glicol como se describen en el arte. La molécula de PEG enlazada de forma covalente a los compuestos GLP-1 en la presente invención no se pretende que se limite a un tipo en particular. Preferiblemente el PEG es un metoxi PEG maleimida lineal de 20 kilodaltones. Más preferiblemente el PEG es:
CH3?(CH2CH2?)n-(CH2)3NHCO(CH2)2
La presente invención abarca un método de estimulación del receptor GLP-1 en un sujeto que necesita de tal estimulación, el método comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto PEGilado GLP-1 aquí descrito. Los sujetos que necesitan de la estimulación del receptor GLP-1 incluyen aquellos con diabetes no dependiente de insulina, hiperglicemia inducidad por tensión, obesidad, trastornos de movilidad o vaciado gástrico y/o intestinal incluyendo, por ejemplo, síndrome de intestino irritable, deficiencia de células beta (ß), y dispepsia funcional .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION El péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) es un péptido de 37 aminoácidos secretado por las células L del intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Diversos análogos y derivados de GLP-1 se han descrito en la técnica. La presente invención describe modificaciones a los compuestos GLP-1 que resultan en una vida medida de eliminación prolongada y/ depuración reducida. La incorporación de residuos de cisteína en los sitios particulares de aminoácidos del péptido proporciona un grupo tiol al cual un polietilen glicol (PEG) o derivado de PEG se puede enlazar covalentemente lo que resulta en un compuesto GLP-1 PEGilado. El término "compuesto GLP-1" como se usa en la presente, incluye GLP-1 nativo, [GLP-1 (7-37) OH o GLP-1 (7-36) NH2] , análogos de GLP-1, derivados de GLP-1, fragmentos biológicamente activos de GLP-1, GLP-1 prolongado o un análogo o fragmento de un péptido prolongado GLP-1, análogos de exendina 4 y derivados de exendina 4. Preferiblemente, un análogo de GLP-1 tiene la secuencia de aminoácidos de GLP-1(7-37) OH o un péptido prolongado GLP-1 de manera que 1, 2, 3, 4, 5 o 6 aminoácidos difieren del aminoácido en la posición correspondiente de GLP-1 (7-37)OH o un fragmento de GLP-1 (7-37) OH o modificado de manera que 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 aminoácidos difieren del aminoácido en la posición correspondiente de un péptido GLP-1 prolongado.
El término "PEGilado" cuando se refiere a un compuesto GLP-1 de la presente invención se refiere a un compuesto GLP-1 que se modifica químicamente por el enlace covalente de dos moléculas de polietilen glicol o un derivado del mismo. Adicionalmente, se pretende que el término "PEG" se refiera a polietilen glicol o un derivado del mismo como se conoce en el arte (ver, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos: 5,445,090; 5,900,461; 5,932,462; 6,436,386; 6,448,369; 6,437,025; 6,448,369; 6,495,659; 6,515,100 y 6,514,491). Preferiblemente, en los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención, PEG (o un derivado del mismo) se enlaza de forma covalente a dos residuos de costeína introducidos en el compuesto GLP-1. Preferiblemente, los dos residuos de cisteína introducidos en el compuesto GLP-1 están en la posición 45 y 46. "Actividad Insulinotrópica" se refiere a la capacidad de estimular la secreción de insulina en respuesta a niveles de glucosa elevados, con los que se provoca la absorción de glucosa por las células y niveles disminuidos de glucosa en plasma. La actividad insulinotrópica se puede evaluar por métodos conocidos en la técnica, que incluyen el uso de experimentos in vivo y ensayos in vitro que miden la actividad de enlace del receptor GLP-1 o activación del receptor, por ejemplo, ensayos que emplean células de isleta pancreáticas o células de insulinoma, como se describen en EP 619,322 para Gelfand, et al . , y la patente de E.O.A. No. 5,120,712, respectivamente. La actividad insulinotrópica se mide rutinariamente en los humanos al medir los niveles de insulina o niveles del péptido C. Para los propósitos de la presente invención un ensayo de señalización del receptor in vi tro GLP-1 se usa para determinar si un compuesto PEGilado GLP-1 de la presente invención mostrará la actividad insulinotrópica in vivo. La actividad insulinotrópica es una actividad que se puede usar para demostrar que el compuesto PEGilado GLP-1 es biológicamente activo. Todos los compuestos PEGilados GLP-ls ejemplificados de la invención tienen la actividad insulinotrópica (Ver Ejemplo 6) . "La potencia in vitro" como se usa en la presente, es la medida de la capacidad de un péptido para activar el receptor GLP-1 en un ensayo basado en células. La potencia in vitro se expresa como el "EC50" lo cual es la concentración efectiva de compuesto que resulta en una actividad del 50% en un experimento de respuesta a la dosis sencillo. Para los propósitos de la presente invención, la potencia in vi tro se determina al usar un ensayo de fluorescencia que emplea células HEK-293 que expresan establemente el receptor humano GLP-1. Estas células HEK-293 han integrado establemente un vector de DNA que tiene un elemento de respuesta cAMP (CRE) que impulsa la expresión del gene de luciferasa. La interacción de un compuesto GLP-1 o un compuesto PEGilado GLP-1 con el receptor inicia una señal que resulta en la activación del elemento de respuesta a cAMP y la expresión posterior de luciferasa. Los valores EC50 para los compuestos PEGilados GLP-1 listados en el Ejemplo 3 se determinaron al usar el ensayo de luciferasa antes descrito. Los valores de potencia relativa in vi tro se pueden establecer al correr Val8-GLP-1 (7-37) OH o GLP-1 nativo como un control y asignar al control un valor de referencia de 100%. El término "vida media en plasma" se refiere al tiempo en el cual la mitad de las moléculas relevantes circulan en el plasma previo a depurarse. Un término alternativamente usado es "vida media de eliminación." El término "prolongado" o "mayor" usado en el contexto de vida media en plasma o vida media de eliminación indica que hay un incremento estadísticamente importante en la vida media de un compuesto PEGilado GLP-1 con relación a aquel de la molécula de referencia (por ejemplo, la forma no PEGilada del péptido o péptido nativo) cuando se determina bajo condiciones comparables. Preferiblemente un compuesto PEGilado GLP-1 de la presente invención tiene una vida media de eliminación de al menos una hora, más preferiblemente al menos 3, 5, 7, 10, 15, 20 horas y lo más preferiblemente al menos 24 horas. La vida media aquí reportada en los Ejemplos 4 y 5 es la vida media de eliminación; es aquella que corresponde a la tasa de eliminación lineal logarítmica terminal. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la vida media es un parámetro derivado que cambia como una función tanto de la depuración como del volumen de distribución. La depuración es la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar un fármaco. A medida que disminuye la depuración debida, por ejemplo, a modificaciones a un fármaco, se esperaría que se incrementara la vida media. Sin embargo, esta relación recíproca es exacta solamente cuando no hay cambio en el volumen de distribución. Una relación aproximada útil entre la vida media lineal logarítmica terminal t^ ), depuración (C) , y volumen de distribución (V) se da por la ecuación: t^ * 0.693 (V/C) . La depuración no indica cuanto fármaco se remueve sino más bien, el volumen de fluido biológico tal como sangre o plasma que tendría que liberarse por completo del fármaco para representar la eliminación. La depuración se expresa como un volumen por unidad de tiempo. Los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención tienen un valor de depuración de 200 ml/h/kg o menos, o 180, 150, 120, 100, 80, 60 ml/h/kg o menos, o 50, 40 o 20 ml/h/kg o menos (Ver Ejemplo 4 y 5) . En la presente invención, un aminoácido Cys se incorpora en las posiciones 45 y 46 de los compuestos GLP-1. La molécula resultante se PEGila en los aminoácidos Cys lo que resulta en una molécula modificada que conserva todo o una porción de actividad biológica mientras tiene una vida media más larga que aquella de la molécula sin modificar o que aquella de una molécula nativa. Los compuestos GLP-1 para uso en la presente invención se pueden preparar al usar métodos estándares de técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida o en fase de solución. Una vez que se prepara y purifica un compuesto GLP-1, se PEGila al ligar de forma covalente dos moléculas de PEG al compuesto GLP-1. Se han descrito en el arte una amplia variedad de métodos para conjugar de manera covalente PEGs a péptidos (para un artículo de revisión ver, Roberts, M. et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 54:459-476, 2002). La PEGilación de péptidos en la terminación carboxi se puede efectuar por medio de acoplamiento enzimático al usar el péptido recombinante GLP-1 como un precursor o métodos alternativos conocidos y descritos en la técnica. Ver por ejemplo, la patente de E.U.A. 4,343,898 o Interna tional Journal of Peptide & Protein Research . 3 : 127-38, 1994. Un método de preparación de los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención involucra el ^uso de PEG-maleimida para enlazar directamente PEG al grupo tiol del péptido. La introducción de una funcionalidad de tiol se puede lograr al agregar o insertar un residuo Cys sobre o dentro del péptido en las posiciones antes descritas. Una funcionalidad de tiol también se puede introducir sobre la cadena lateral del péptido (por ejemplo, acilación del grupo lisina e-amino de un ácido que contiene tiol) . Un proceso de PEGilación de la presente invención utiliza la adición de Michael para formar una ligadura estable de tioéter. La reacción es altamente específica y tiene lugar bajo condiciones moderadas en la presencia de otros grupos funcionales. La PEG maleimida se ha usado como un polímero reactivo para preparar conjugados de PEG-proteína bioactivos, bien definidos. Es preferible que el procedimiento use un exceso molar de un compuesto GLP-1 que contiene tiol con relación a la PEG maleimida para impulsar la reacción hasta la terminación. Las reacciones se efectúan preferiblemente entre pH 4.0 y 9.0 a temperatura ambiente para 1 a 40 horas. El exceso de péptido que contiene tiol no PEGilado se separa fácilmente a partir del producto PEGilado por métodos de separación convencionales. Las condiciones ejemplares requeridas para la PEGilación de los compuestos GLP-1 se establecen en el Ejemplo 1 y 2. La PEGilación de cisteína se puede efectuar al usar PEG maleimida o PEG maleimida bifurcada. Un PEG preferido es una metoxi PEG maleimida lineal de 20 kilodaltones. En esta forma típica, el PEG es un polímero lineal con grupos terminales hidroxilo y tiene la fórmula HO-CH2CH2-(CH2CH20) n-CH2CH2-OH, donde n es desde alrededor de 8 a alrededor de 4000. El hidrógeno terminal se puede sustituir con un grupo protector tal como un grupo alquilo o arilo. Preferiblemente, el PEG tiene al menos un grupo hidroxi, más preferiblemente es un grupo hidroxi terminal. Es este grupo hidroxi el cual se activa preferiblemente para reaccionar con el péptido. Existen muchas formas de PEG útiles para la presente invención. Existen diversos derivados de PEG en el arte y son adecuados para uso en la invención. (Ver, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos: 5,445,090; 5,900,461; 5,932,462; 6,436,386; 6,448,369; 6,437,025; 6,448,369; 6,495,659; 6,515,100 y 6,514,491 y Zalipsky, S. Bioconjugate Chem . 6:150-165, 1995). La molécula de PEG enlazada covalentemente a los compuestos GLP-1 en la presente invención no se pretende que se limite al tipo en particular. El peso molecular de los PEG es preferiblemente desde 500-100,000 daltones y más preferiblemente desde 20,000-60,000 daltones y lo más preferiblemente desde 20,000-40,000 daltones. El PEG puede ser lineal o ramificado. Los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención tienen una actividad biológica in vitro que es al menos 0.5% aquella del GLP-1 nativa o de Val8-GLP-1 (7-37) OH. Los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención tienen una actividad biológica in vi tro que es al menos 1% aquella del GLP-1 nativo o de Val8-GLP-1 (7-37 ) OH. Los compuestos PEGilados GLP-1 de la presente invención tienen una actividad biológica in vi tro que es al menos 3% aquella del GLP-1 nativo o de Val8-GLP-1 (7-37) OH. Tal actividad biológica se puede determinar por el ensayo de potencia in vi tro como se describe en la presente (Ejemplo 3) o por otros ensayos GLP-1 conocidos en la técnica. Aunque algunos compuestos PEGilados GLP-1 de la invención pueden tener actividad biológica inferior a aquella del GLP-1 nativo o de Val8-GLP-1 (7-37 ) OH cuando se mide en un ensayo en particular; esta disminución de actividad se compensa por la vida media prolongada del compuesto y/o valor de depuración inferior. La administración de los compuestos PEGilados GLP-1 puede ser por medio de cualquier vía conocida para ser efectiva por el médico de experiencia ordinaria. Parenteral periférico es uno de tales métodos. La administración parenteral se entiende comúnmente . en la literature médica como la inyección de una forma de dosificación dentro del cuerpo por una jeringa estéril o algún otro dispositivo mecánico tal como una bomba de infusión. Las vías parenterales periféricas puede incluir vías de administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intraperitoneal. Los compuestos PEGilado GLP-1 de la presente invención también pueden ser afines para administración por vías oral, rectal, nasal, o vías respiratorias inferiores, las cuales son vías no parenterales. De estas, las vías no parenterales, la vía respiratoria inferior y la via oral son preferidas. Los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención pueden usarse para tratar una amplia variedad de enfermedades y condiciones. Los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención ejercen primariamente sus efectos biológicos al actuar en un receptor referido como el "receptor GLP-1". Los sujetos con enfermedades y/o condiciones que responden favorablemente a la estimulación del receptor GLP-1 o a la administración de compuestos GLP-1 pueden, por lo tanto, tratarse con los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención. Estos sujetos se dice que "necesitan de tratamiento con compuestos GLP-1" o "necesitan de la estimulación del receptor GLP-1". Se incluyen sujetos con diabletes no dependiente de la insulina, diabetes dependiente de la insulina, apoplejía (ver WO 00/16797), infarto al miocardio (ver WO 98/08531), obesidad (ver WO 98/19698), cambios catabólicos después de cirugía (ver Patente E.U.A. No. 6,006,753), dispepsia funcional y síndrome de intestino irritable (ver WO 99/64060) . También se incluyen sujetos que requieren tratamiento profiláctico con el compuesto GLP-1, por ejemplo, sujetos en riesgo para desarrollar diabetes no dependiente de la insulina (ver WO 00/07617) . Los sujetos con tolerancia a la glucosa disfuncional o glucosa de ayuno disfuncional, sujetos cuyo peso corporal es alrededor de 25% arriba del peso corporal normal para sujetos de altura y peso, sujetos con pancreatectomia parcial, sujetos que tienen uno o más parientes con diabetes no dependiente de la insulina, sujetos que tienen diabetes gestacional y sujetos que tienen pacreatitis aguda o crónica que están en riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de la insulina. Una cantidad efectiva de los compuestos GLP-1 PEGilados descrita en la presente es la cantidad que resulta en un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado sin causar efectos colaterales inaceptables cuando se administran a un sujeto que necesita de la estimulación del receptor GLP-1. Un "efecto terapéutico deseado" incluye uno o más de los siguientes: 1) un alivio de los síntomas asociados con la enfermedad o condición; 2) un retraso en el inicio de los síntomas asociados con la enfermedad o condición; 3) incrementar la longevidad en comparación con la ausencia del tratamiento; y 4) aumentar la calidad de vida en comparación con la ausencia del tratamiento. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" de un compuesto GLP-1 PEGilado para el tratamiento de diabetes es la cantidad que resultarla en un mayor control de la glucosa sanguínea que en ausencia del tratamiento, por ello resultando en un retraso en el inicio de complicaciones diabéticas tales como retinopatía, neuropatía o enfermedad renal. Una "cantidad efectiva" de un compuesto GLP-1 PEGilado para la prevención de diabetes es la cantidad que retardaría, en comparación con la ausencia de tratamiento, el inicio de los niveles de glucosa en la sangre elevados que requieren tratamiento con fármacos anti-hiperglicémicos tales como sulfonil ureas, tiazolidindionas, metformina, insulina y/o bisguanidinas . Típicamente, los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención se administrarán de tal manera que los niveles en plasma están dentro del rango de alrededor de 5 picomoles/litro y alrededor de 200 picomoles/litro. Los niveles de plasma óptimos para Val8-GLP-1 (7-37) OH se determinaron para ser entre 30 picomoles/litro y alrededor de 200 picomoles/litro. La dosis de compuestos GLP-1 PEGilado efectiva para normalizar la glucosa sanguínea del paciente dependerá de un número de factores, entre los que se incluyen, sin limitación, el sexo del sujeto, peso y edad, la severidad de la incapacidad para regular la glucosa sanguínea, la ruta de adminsitración y la biodisponibilidad, el perfil farmacocinético del compuesto GLP-1 PEGilado, la potencia, y la formulación. Un rango de dosis típico para los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención esté en el rango desde alrededor de 0.01 mg por dia hasta alrededor de 1000 mg por día para un adulto. Preferiblemente, los rangos de dosis desde alrededor de 0.1 mg por día hasta alrededor de 100 mg por día, más preferiblemente desde alrededor de 1.0 mg/día hasta alrededor de 10 mg/día. Se prefiere que los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención se administren ya sea una vez cada dos semanas o una vez a la semana. Dependiendo de la enfermedad a tratarse, puede ser necesario administrar los compuestos GLP-1 PEGilados más frecuentemente tal como dos hasta tres veces por semana. Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente un humano, pero también puede ser un animal, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, y los similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, y los similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, conejillos de indias, y los similares) . Los péptidos usados para generar los compuestos GLP-1 PEGilados de la presente invención pueden prepararse al usar métodos estándares de técnicas de síntesis de péptido en fase de solución o en fase sólida. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos que no se pretende que sean limitantes de ninguna manera.
EJEMPLOS Ejemplo 1 - PEGilación de análogos relacionados con GLP-1: Las reacciones de PEGilación se corren bajo condiciones que permiten la formación del enlace tioéter. Específicamente, el pH de la solución está en el rango desde alrededor de 4 hasta 9 y las concentraciones de péptido que contienen tiol están en el rango desde 1 hasta 10 exceso molar de concentración metoxi-PEG2-MAL. Las reacciones de PEGilación se corren normalmente a temperatura ambiente. El péptido GLP-1 PEGilado se aisla entonces usando cromatografía de intercambio de iones CLAR de fase inversa, o cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) . Los análogos GLP-1 PEGilados se caracterizan usando RP-CLAR analítica, CLAR-SEC, SDS-PAGE, y/o espectrometría de Masa MALDI . Los péptidos GLP-1 que contienen tiol se hacen reaccionar con polietilen glicol-maleimida (PEG-maleimida) para producir derivados con PEG enlazado covalentemente por medio de enlace tioéter. Por ejemplo, el compuesto GLP-1, 46aa en longitud; 7.5 mg, 1.8 µmol se disuelve en 2 ml de solución amortiguadora de fosfato 200 mM que contiene EDTA 20 mM, pH 7.4. La solución se purga entonces con argón. A esta solución se le agrega 40 mg de metoxi-PEG-MAL, una maleimida PEG lineal o bifurcada (Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, Alabama) (relación 0.55:1 mol/mol de PEG al péptido). La reacción se realiza durante 2 horas. Luego se purifican 25 mg del péptido PEGilado por RP-CLAR, caracterizado por CLAR de exclusión de tamaño, y se prueba para actividad in vitro.
Ejemplo 2 - Reacción 2X20kDa-PEG-maleimida con análogos GLP
Los análogos GLP-1 se PEGilan selectivamente en los residuos de cisteína introducidos usando mPEG 20 kDa lineal activada con maleimida (NOF, Ine) . Para la reacción de
PEGilación, el péptido a PEGilarse se disuelve en solución amortiguadora NH4Ac 100 mM que contiene EDTA lOmM a pH 6.8 y un exceso molar de 1.25 veces de mPEG volumen 20 kDA se agrega. La reacción se permite que repose a temperatura ambiente durante 1-4 horas y se usa cromatografía de intercambio de cationes SP-Sefarosa para separar el compuesto PEGilado del PEG libre y el péptido libre. El conjugado se desala por RP-CLAR y liofiliza.
Ejemplo 3 - Ensayo de Actividad In vi tro Células HEK-293 que expresan establemente el receptor GLP-1 humano, usando sistema CRE-Luciferasa, se siembran a 30,000 células/pozo/80 µl medio DMEM F12 de suero inferior en placas de 96 pozos. El día después de sembrar, se mezclan alícuotas de 20 µl de proteína de prueba disuelta en BSA al 0.5% e incuban con las células durante 5 horas. Generalmente, se preparan 10 diluciones que contienen desde O.OOlnM hasta lOnM para los compuestos GLP-1 de prueba y 0.003nM y 3nM se parpan para el estándar Val8-GLP-1 (7-37) OH antes de la adición a las células para generar una curva de respuesta a la dosis de la cual se determinan los valores ECs0. Después de la incubación, se agregan 100 µl de reactivo de Luciferasa directamente a cada placa y se mezclan suavemente durante 2 minutos. Las placas se colocan en un luminómetro Tri-lux y la salida de luz resultante de la expresión de luciferasa se calcula. El valor EC50 promedio para el compuesto GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu;
Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys es 0.22±0.03 nM. El valor EC50 promedio para el compuesto GLP-1 PEGilado de Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 es 0.3610.04 nM.
Ejemplo 4 - Análisis farmacocinético de péptido GLP-1 derivado Un compuesto GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 se administra por rutas intravenosa (IV) o subcutánea (SC) a una dosis de 0.1 mg/kg a ratas SD machos. Los animales (3 ratas por grupo) se sangran varias veces entre 0 y 192 horas después de la dosificación. El plasma se colecta de cada muestra y se analiza por radioinmunoensayo específico de terminal N. Los parámetros farmacocinéticos se calculan usando métodos independientes del modelo (WinNonlin Pro) . Por administración IV, el análogo GLP-1 PEGilado tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 1.2 día mientras que por administración SC el análogo GLP-1 PEGilado tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 1.1 día. No se asocian observaciones clínicas adversas con la administración
IV o SC de 0.1 mg/kg. La vida media de eliminación prolongada, liberación lenta y biodisponibilidad subcutánea
(aproximadamente 30%) se observan por el compuesto. Los datos representativos se muestran enseguida en la Tabla 1.
Tabla 1 - Los valores de parámetros (±SD) PK medios para el compuesto GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaa8 es
Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 después de la administración intravenosa o subcutánea de 0.1 mg/kg a ratas SD macho. AUC0- CL/Fe r a rp c J-max último + tl/2 d Vss/Ff
Ruta (mL/h/k (ng/mL) (h) (ng*h/m (h) (mL/kg) g) L) 2020 0.08 52292 25.8 1.9 54 IV (235) (0.00) (4546) (2.2) (0.2) (2.5)
SC 191 24.0 15423 28.3 6.5 268 (SD) (31) (0.0) (2821) (0.8) (1.2) (56) a Concentración de plasma observada máxima. b Tiempo de concentración de plasma observada máxima. c Área bajo la curva concentración de plasma-tiempo medida desde 9 hasta el último. d Vida media de eliminación. e Liberación corporal total como una función de la biodisponibilidad. f Volumen de distribución como una función de la biodisponibilidad.
Cuando Val8-GLP (7-37) OH se administra IV similarmente a ratas Fischer 344 a una dosis de 10 µg/kg, se obtienen valores de vida media de eliminación y liberación profundamente diferentes como se enlista enseguida. Liberación: 1449 ml/hr/kg tl/2 (hr) : 0.05
Ejemplo 5 - Análisis farmacocinético del péptido GLP-1 derivado El compuesto GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 se administra por ruta subcutánea a una dosis de 0.01 mg/kg a monos cinomólogos machos. Los animales se sangran varias veces entre 0 y 168 horas después de la dosificación. Se colecta el suero de cada muestra y se analiza por radioinmunoensayo específico de terminal N. Los parámetros farmacocinéticos se calculan usando métodos de modelo independiente (WinNonlin Pro) . Los datos representativos se muestran enseguida en la Tabla 2.
Tabla 2 - Valores de parámetro (±SD) PK medios para el compuesto GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaas es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 después de la adminsitración subcutánea de 0.01 mg/kg a monos cinomólogos machos.
Animal Cma?a Tmaxb AUC0-uitimoC tu? CL/Fe V¡¡7 # ( ng/mL ) ( hr ) ( ng*hr/mL ) ( hr ) (mL/hr/ kg ) (mL/ kg )
Mean 69.49 48 7464.78 75.69 1.06 117.15
SD 17.07 0 1612.03 11.67 0.26 44.89 Abreviaturas: SD = desviación estándar a Concentración de plasma observada máxima. b Tiempo de concentración de suero observada máxima. c Área bajo la curva concentración de suero-tiempo medida desde 0 hasta el último. d Vida media de eliminación estimada. e Liberación corporal total como una función de la biodisponibilidad. f Volumen en estado de estudio de distribución como una función de la biodisponibilidad.
Ejemplo 6 - Análisis farmacodinámico del péptido GLP-1 derivado El compuesto GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 se administra por ruta subcutánea (SC) a una dosis de 0.01 mg/kg a monos sinomólogos macho. Se conduce una infusión de glucosa intravenosa en etapas inmediatamente después de la administración SC del control vehículo (solución salina amortiguada en fosfato) y 1, 5, y 7 días después de la administración SC de 0.01 mg/kg de análogo GLP-1 PEGilado.se conducen procedimientos de infusión de glucosa intravenosa en etapas en monos sedados después de 16 horas de ayuno. Las muestras sanguíneas se extraen 10 minutos antes de iniciar la infusión de glucosa e inmediatamente antes de iniciar la infusión de glucosa para definir la línea base. Se inicia entonces la infusión en etapas de glucosa (dextrosa al 20%) a una relación de 10 mg/kg/min durante 20 minutos seguido por una infusión de 25 mg/kg/min durante 20 minutos adicionales. Las muestas de sangre se tomaron a intervalos de 10 minutos durante el periodo de infusión. Los niveles de insulina se determinan por inmunoensayo. La actividad insulinotrópica se demuestra por al menos 7 días (con relación al placebo; p<0.0001) después de una inyección SC sencilla de 0.01 mg/kg del análogo GLP-1 PEGilado. Los datos representativos se muestran enseguida en la Tabla 3.
Tabla 3 - Valores de parámetro PD (±SD) medios para el compuesto
GLP-1 PEGilado de la Fórmula I, en donde Xaa8 es Val; Xaa22 es Glu; Xaa33 es lie; y Xaa46 es Cys-NH2 después de la adminsitración subcutánea de 0.01 mg/kg a monos cinomólogos machos .
Insulina AUC Grupo AUCultimo (pM*min)
Vehículo Medio 14983 SD 5789 SE 2363
Día 1 Medio 30862 SD 10770 SE 4397
Día 5 Medio 27203 SD 6507 SE 2657
Día 7 Medio 28542 SD 7685 SE 3137
Claims (9)
1. Un compuesto GLP-1 PEGilado, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos de la fórmula: His-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr- Leu-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu- Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Cys45- Xaa46 Fórmula I (SEQ ID NO: 1) en donde Xaa8 es: D-Ala, Gly, Val, Leu, lie, Ser, or Thr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa33 es: Val o lie Xaa6 es: Cys o Cys-NH2 y en donde una molécula PEG se enlaza covalentemente a Cys45 y una molécula PEG se enlaza covalentemente a Cys46 o Cys46"NH2.
2. El compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Xaa8 es Gly, o Val, y Xaa22 es Gly, o Glu.
3. El compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque Xaa8 es Val y Xaa22 es Glu.
4. El compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque Xaa8 es Val, Xaa22 es Glu, Xaa33 es lie, y Xaa6 es Cys-NH2.
5. El compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque las moléculas PEG son maleimida PEG metoxi lineal de 20 kilodaltones.
6. Un método para tratar diabetes no dependiente de la insulina en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Un método para tratar la obesidad en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5.
8. El compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es para usarse como un medicamento.
9. El uso del compuesto GLP-1 PEGilado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de diabetes no dependiente de la insulina u obesidad.
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|---|---|---|---|---|
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| EP2066337A2 (en) | 2006-08-04 | 2009-06-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins, exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| CA2674354A1 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| JP2008169195A (ja) * | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
| EA017849B1 (ru) | 2007-02-15 | 2013-03-29 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Соагонисты глюкагоновых/glp-1-рецепторов |
| GB2448895A (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-05 | Activotec Spp Ltd | GLP-1 like compounds and uses thereof |
| WO2008148839A2 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Ascendis Pharma As | Long-acting polymeric prodrugs of exendin |
| EP2185178B1 (en) * | 2007-08-03 | 2017-08-23 | Eli Lilly And Company | Use of an fgf-21 compound and a glp-1 compound for the treatment of obesity |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2009058734A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity |
| AU2008318986B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-12-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonists |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO2009075788A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Semprus Biociences Corporation | Synthetic non-fouling amino acids |
| TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| EA020326B9 (ru) | 2008-06-17 | 2015-03-31 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Агонисты смешанного действия на основе глюкозозависимого инсулинотропного пептида для лечения нарушений обмена веществ и ожирения |
| PA8830501A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-07-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| US8450270B2 (en) | 2008-06-17 | 2013-05-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological pH buffers |
| US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| IT1392655B1 (it) * | 2008-11-20 | 2012-03-16 | Bio Ker S R L | Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides. |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| CN102325539A (zh) | 2008-12-19 | 2012-01-18 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药 |
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| AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
| AR079345A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina |
| EP2528618A4 (en) | 2010-01-27 | 2015-05-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | GLUCAGON ANTAGONISTE AND GIP AGONISTS CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| EP2569000B1 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-27 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity |
| CN103179976A (zh) | 2010-05-13 | 2013-06-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽 |
| WO2011143788A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Zhejiang Beta Pharma Inc. | Novel glucagon like peptide analogs, composition, and method of use |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| RU2580317C2 (ru) | 2010-06-24 | 2016-04-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| BR112013015389A2 (pt) | 2010-12-22 | 2016-11-22 | Univ Indiana Res & Tech Corp | análogo de glucagon exibindo atividade de receptor gip |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| CN102786590A (zh) * | 2011-05-19 | 2012-11-21 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 分枝型peg修饰的glp-1类似物及其可药用盐 |
| CA2839867A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| PE20140724A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-07-10 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Coagonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
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| US8859491B2 (en) | 2011-11-17 | 2014-10-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| JP6374862B2 (ja) | 2012-05-24 | 2018-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体 |
| JP6311708B2 (ja) | 2012-06-21 | 2018-04-18 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｇｉｐ受容体活性を示すグルカゴンアナローグ |
| CN102827270A (zh) * | 2012-09-13 | 2012-12-19 | 无锡和邦生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇化艾塞那肽衍生物及其用途 |
| IN2015DN03795A (es) | 2012-10-24 | 2015-10-02 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | |
| KR20160021183A (ko) | 2013-06-20 | 2016-02-24 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 유도체 및 그것의 용도 |
| US9498534B2 (en) | 2013-07-04 | 2016-11-22 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 like peptides, and uses thereof |
| US10626156B2 (en) | 2013-12-06 | 2020-04-21 | Jie Han | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
| CN106999602B (zh) | 2014-11-27 | 2022-02-01 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物及其用途 |
| US10046058B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-08-14 | Rezolute, Inc. | Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates |
| JP6691125B2 (ja) | 2014-12-17 | 2020-04-28 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１誘導体及びその使用 |
| WO2016151018A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| AU2016270302B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-09-17 | Rezolute, Inc. | Amine pegylation methods for the preparation of site-specific protein conjugates |
| CN106699870A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-05-24 | 江苏师范大学 | 长效非洲爪蟾胰高血糖素样肽‑1（glp‑1）类似物及其应用 |
| CN107056921B (zh) * | 2017-03-23 | 2020-06-19 | 桂林八加一药业股份有限公司 | 一种选择性tnfr1拮抗肽sn10及其在炎症性肠病中的应用 |
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Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| US4343898A (en) | 1980-02-11 | 1982-08-10 | Novo Industri A/S | Process for preparing esters of human insulin |
| US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5445090A (en) | 1991-07-25 | 1995-08-29 | Mim Industries, Inc. | Interchangeable clamp for use in a sewing machine |
| US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
| US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
| US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| US6448369B1 (en) | 1997-11-06 | 2002-09-10 | Shearwater Corporation | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation |
| ATE399809T1 (de) | 1998-03-12 | 2008-07-15 | Nektar Therapeutics Al Corp | Verfahren zur herstellung von polymerkonjugaten |
| SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
| JP2002523333A (ja) | 1998-07-31 | 2002-07-30 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｉｉ型糖尿病を予防するためのｇｌｐ−１及び類似体の利用 |
| MY155270A (en) | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| WO2001046291A1 (en) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Shearwater Corporation | Sterically hindered derivatives of water soluble polymers |
| US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
| BR0111562A (pt) * | 2000-06-16 | 2003-04-15 | Lilly Co Eli | Análogos de peptìdeo 1 semelhantes ao glucagon |
| US6436386B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-08-20 | Shearwater Corporation | Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers |
| DK1355942T3 (da) * | 2000-12-07 | 2008-11-17 | Lilly Co Eli | GLP-1-fusionsproteiner |
| BR0306706A (pt) * | 2002-01-08 | 2007-03-27 | Lilly Co Eli | peptìdeo glp-1 estendido, métodos de estimulação do receptor de glp-1 em um indivìduo necessitando de normalização de glicose sanguìnea, de tratamento de um indivìduo profilaticamente para diabetes independente de insulina, de redução ou de manutenção do peso corporal, de tratamento da obesidade, e de tratamento de doenças, em um indivìduo necessitando do mesmo, uso de um composto de glp-1, processo de preparação de uma formulação farmacêutica, e, formulação farmacêutica |
| BRPI0407936A (pt) * | 2003-03-19 | 2006-02-21 | Lilly Co Eli | composto de glp-1 peguilado, método de estimular o receptor de glp-1 em um indivìduo, e, uso de composto glp-1 peguilado |
| ES2298785T3 (es) * | 2003-06-12 | 2008-05-16 | Eli Lilly And Company | Proteinas de fusion. |
| CA2528591C (en) * | 2003-06-12 | 2013-01-08 | Eli Lilly And Company | Glp-1 analog fusion proteins |
| CN1586625A (zh) * | 2004-07-21 | 2005-03-02 | 上海第二医科大学附属瑞金医院 | 用于肿瘤显像和治疗的联合物及其制备方法 |
-
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