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MX2007014048A - Antagonistas del receptor vaniloide subtipo 1 (vr1) y usos de los mismos. - Google Patents

Antagonistas del receptor vaniloide subtipo 1 (vr1) y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2007014048A
MX2007014048A MX2007014048A MX2007014048A MX2007014048A MX 2007014048 A MX2007014048 A MX 2007014048A MX 2007014048 A MX2007014048 A MX 2007014048A MX 2007014048 A MX2007014048 A MX 2007014048A MX 2007014048 A MX2007014048 A MX 2007014048A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
alkylene
hydrogen
compound
group
Prior art date
Application number
MX2007014048A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur Gomtsyan
Chih-Hung Lee
Richard Perner
John Koenig
Margaret Chi-Ping Hsu
Dilini Fernando
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2007014048A publication Critical patent/MX2007014048A/es

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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract

La presente invencion se dirige a los compuestos de la formula (I) en donde los variables, W, X, Y, D, A, n, R1, R2 y R9 son como se definen en la descripcion.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR VANILOIDE SUBTIPO 1 RV1 ) Y USOS DE LOS MISMOS Campo de la Invención La preseníe invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), que son útiles para el tratamiento de trastornos causados o exacerbados por la actividad del receptor vaniloide. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula (I) y métodos para el tratamiento del dolor, hiperactividad de la vejiga e incontinencia urinaria, con el uso de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención Los nociceptores neuronas aferentes sensoriales primarias (fibras C y Ad), que son activadas por una amplia variedad de estímulos nocivos, incluyendo estímulos químicos, mecánicos, térmicos y de protones (pH <6). El vaniloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales primarias a través de un receptor de capsaicina de superficie celular específico, clonado como RV1 . La administración intradérmica de capsaicina está caracterizada por una sensación inicial de quemadura o calor, seguida por un periodo prolongado de analgesia. El componente analgésico de la activación del receptor RV1 , se piensa que está mediado por una desensibilización inducida por capsaicina de la termina aferente sensorial primaria. Por lo tanlo, los prolongados efecíos antinociceptivos de la capsaicina han motivado el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Además, la capsazepina, que es un antagonisía del recepíor de la capsaicina, puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación, en modelos animales. Los receptor RV1 también están ubicados en aferentes sensoriales que innervan la vejiga. Se ha demostrado que la capsaicina o resiniferatoxina mejora los síntomas de la incontinencia, después de inyectarla en la vejiga. El receptor RV1 ha sido denominado "detector polimodal" de estímulos nocivos, ya que puede ser activado de varias maneras. El canal receptor es activado por la capsaicina y otros vaniloides y, por ello, es clasificado como un canal iónico regulado por ligandos. La activación del receptor RV1 por la capsaicina, puede ser bloqueada por el antagonista del receptor RV1 competitivo, capsazepina. El canal también puede ser activado por protones. En condiciones levemente acidas (pH 6-7), la afinidad de la capsaicina por el receptor se incrementa, mientras que a pH <6, ocurre la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza los 43°C, el canal se abre. Así pues, el calor puede regular directamente el canal en ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, que es un antagonista competiíivo de la capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a la capsaicina, al ácido o al calor. El canal es un conductor catiónico no específico. Tanto el sodio como el calcio extracelulares entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización incrementa la excitabilidad neuronal, causando que el potencial de acción se dispare y se transmita un impulso nervioso nocivo hacia la médula espinal. Además, la despolarización de la terminal periférica puede causar la liberación de péptidos inflamatorios, tales como pero no limitándose a la sustancia P y CGRP, causando una mayor sensación periférica del tejido. Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "knock-out" que carece del receptor RV1 . Estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglios de la raíz dorsal) de estos animales, revelaron una notable ausencia de respuestas inducidas por estímulos nocivos, incluyendo la capsaicina, el calor y el pH reducido. Estos animales no mostraron ningún signo abierto de alteración del comportamiento y no mostraron diferencias en la respuesta a estímulos térmicos no nocivos agudos y mecánicos, en relación con ratones silvestres. Los ratones RV1 (-/-) tampoco mostraron una reducida sensibilidad a la nocicepción mecánica o térmica inducida por lesiones nerviosas. Sin embargo, los ratones knock-out RV1 fueron insensibles a los efectos nocivos de la administración intradérmica de capsaicina, a la exposición al calor intenso (50-55°C) y no desarrollaron hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenina. Los compuestos de la presente invención son novedosos antagonistas de RV1 y tienen utilidad en el tratamiento del dolor, el dolor asociado con estados inflamatorios, hiperalgesia térmica inflamatoria , hiperactividad de la vejiga e incontinencia urinaria. Breve Descri pción de la Invención La presente invención describe compuestos oxazolilo, u n método para inhibir el receptor RV1 en mamíferos mediante el uso de estos compuestos, un método para controlar el dolor, estados de dolor asociados con estados inflamatorios, hiperalgesia térmica inflamatoria, hiperactividad de la vejiga e incontinencia urinaria, en mamíferos , y composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) o una sal, amida , éster, profármaco o sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es O ó -N (R3) ; D es -N(R4) , O ó S; R y R4 cada uno, independientemeníe, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alq uilo, -C(O)alquilo y -S(O)2(alquilo) ; i y 2 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, halógeno, -OR5, -OC(O)R5, -SR5, -S(O)2R5, -S(O)2OR5, -S(O)2N(R5)(Rß). -N(R6)(Rß), -N(R6)C(O)R5, -N(R6)C(O)N(R5)(R6), -N(Rß)S(O)2N(R5)(Rß), -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(Rß), haloalquilo, -alquilenil-OR5, -alquilenil-OC(O)R5, -alquilenil-SR5, -alquilenil-S(O)2R5, -alquilenil-S(O)2OR5, -alquilenil-S(O)2N(R5)(R6), -alquilenil-N(R5)(R6), -alquilenil-N(R6)C(O)R5, -alquilenil- N(R6)C(O)N(R5)(R6), -alquilenil-N(R6)S(O)2N(R5)(R6), -alquilenil-C(O)R5, -alquilenil-C(O)OR5, -alquilenil-C(O)N(R5)(R6), -R? y -alquilenil-R7; a condición de que cuando uno de entre R, y R2 sea hidrógeno, el otro no lo sea; R5 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo y bencilo; R6 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R7 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; en donde cada R7 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -N(H)2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(O)alquilo, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)2, -R8, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-S(alq uilo), -alquilenil-S(O)2(alquilo) , -alquilenil-N(H)2, -alquilenil-N(H)(alquilo) , -alquilenil-N (alquilo)2, -alq uilenil-N(H)C(O)alquilo , -alquilenil-C(O)OH , -alquilenil-C(O)Oalquilo, -alquilenil-C(O)N H2, -alquilenil-C(O)N(H)alquilo, -alquilenil-C(O)N(alquilo)2, y -alquilenil-R8; R8 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; en donde cada R8 está sustituido independientemente con 0, 1 , 2 , 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi , alcoxi , haloalcoxi , -S(alquilo) , -S(O)2(alquilo) , -N(H)2, -N(H)(alquilo), -N (alquilo)2, -N(H)C(O)alquilo, -C(O)OH , -C(O)Oalquilo, -C(O) N H2, -C(O)N(H)alquilo, -C(O) N (alquilo)2, cianoalq uilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-S(alq uilo) , -alquilenil-S(O)2(alquilo) , -alquilenil-N(H)2, -alquilenil-N(H)(alquilo) , -alquílenil-N(alquilo)2, -alquilenil-N(H)C(O)alquilo, -alq uilenil-C(O)OH , -alquilenil-C(O)Oalquilo, -alquilenil-C(O)N H2, -alquilenil- C(O)N (H)alquilo y -alquilenil-C(O)N(alq uilo)2; W y Y cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de -C(Rx)(Ry)- y -N(RZ)-; a condición de que cuando uno de entre W y Y sea -N (RZ)-, entonces el otro sea -C(Rx)(Ry)-; X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(Rx)(Ry)-, -N (RZ) , -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, -C(O)-C(Rx)(Ry)-, -C(Rx)(Ry)-C(O)-, -C(R?)(Ry)-N(Rz)- y -N (Rz)-C(Rx)(Ry)-; a condición de que cuando uno de entre W y Y sea -N(RZ)-, entonces X se selecciona del grupo que consiste de -C(Rx)(Ry)- y -C(Rx)(Ry)- C(Rx)(Ry)-; Rx y Ry en cada caso, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -ORa, -OC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2ORa, -N(Ra)(Rb), -N (Rb)C(O)Ra, -N (Rb)C(O)N (Ra)(Rb) , -N(Rb)S(O)2N (Ra)(Rb) , -C(O)ORa, -C(O) Ra, -C(O) N (Ra)(Rb) , -alquilenil-ORa, -alquilenil-OC(O)Ra, -alquilenil-SRa, -alquilenil-S(O)2Ra, -alquilenil-S(O)2N(Ra)(Rb), -alquilenil-S(O)2ORa, -alquilenil-N(Ra)(Rb), -alquilenil-N (Rb)C(O)Ra, -alquilenil-N(Rb)C(O)N (Ra)(Rb) , -alquilenil-N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -alquilenil-C(O)ORa, -alquilenil-C(O)Ra, -alquilenil-C(O)N(Ra)(Rb), -R8 y -alquilenil-R8; Ra en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo -R8 y -alq uilenil- R8; Rb en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y haloalquilo; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclo sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo y haloalquilo; Rz en cada caso, se selecciona independientemente del grupo q ue consiste de hidrógeno, alq uilo, -C(O)alquilo y -S(O)2(alquilo); Rg en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y haloalcoxialquilo; y n tiene un valor de 0, 1 , 2 ó 3. Descripción Detallada de la Invención Definición de Términos Tal como se utiliza en toda la descripción y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen , pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-bulenilo, 4-peníenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo. El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimelilpeníilo, n-heplilo, n-oclilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilenilo" o "alquileno", tal como se utiliza en la presente, significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 1 0 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquileno o alquilenilo, incluyen , pero no se limitan a -CH2-, -CH(CH,)-, -C(C H3)2-, -CH2C H2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2C H2- y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente , significa un grupo alquilo tal como el definido aqu í, unido a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno . Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen , pero no se limitan a metoxi, etoxi , propoxi , 2-propoxi, butoxi , tert-butoxi , pentiloxi y hexiloxi . El término "alcoxialquilo" , tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi tal como el definido aqu í , enlazado a la porción molecular original a través de un g rupo alquilo tal como el definido en la presente. Ejemplos representativos de grupos alcoxialquilo incluyen , pero no se limitan a metoximetilo, metoxietilo y etoxietilo. El término "arilo", tal como se utiliza en la presente , significa un grupo fenilo o u n sistema bicíclico o tricíclico de anillos fusionados de hid rocarburo, q ue no contiene heteroátomos, en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas bicíclicos de anillos fusionados de hidrocarbu ro son ejemplificados por un grupo fen ilo fusionado a un grupo cicloalq uilo monocíclico, tal como el definido en la presente, un g rupo cicloalquenilo monocíclico tal como el definido en la presente, u otro g rupo fenilo. Los sistemas tricíclicos de anillos fusionados de hidrocarbu ro son ejemplificados por el sistema bicíclico de anillos fusionados de hidrocarburo tal como el definido en la presente anteriormente, fusionado a un cicloalquilo monocíclico tal como el definido en la presente, un grupo cicloalquenilo monocíclico tal como el definido en la presente, u otro grupo fenilo. Los grupos arilo de la presente invención están enlazados a la porción original a través de cualesquiera átomos sustituibles en el grupo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar o no sustituidos. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, antracenilo, naftilo, fluorenilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo, inden-1 -ilo, inden-4-ilo, naftilo, fenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo y tetrahidronaftilo. El término "arilalquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo tal como se utiliza en la presente, enlazado a la porción original a través de un grupo alquilo tal como el definido aquí. El término "ciano", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cianoalquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo tal como el definido aquí, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por ciano. Ejemplos representativos de grupos cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a 1 -metil-1 -cianoetilo y cianoetílo. El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico de anillos de hidrocarburo satu rados, sin heteroátomos. El sistema de anillos monocíclico tiene tres a ocho átomos de carbono y ningú n heteroátomo. Ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El grupo cicloalquilo monocíclico de la presente invención puede contener uno o dos puentes. El término "puente" se refiere a una conexión entre dos de los átomos de carbono no adyacentes conectados por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de g rupos cicloalquilo monocíclicos que contienen tal puente o puentes incluyen , pero no se limitan a biciclo[2.2.1 ]heptan-1 -ilo, biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.1 ]-heptan-1 -ilo, biciclo[3.1 .1 ]heptan-6-ilo, biciclo[2.2.2]octan-1 -ilo y adamantilo. El término "cicloalquilo" de la presente invención también incluye un grupo cicloalq uilo bicíclico o un grupo cicloalquilo tricíclico. El grupo cicloalquilo bicíclico de la presente invención se refiere a un anillo cicloalquilo monocíclico fusionado con otro g rupo cicloalquilo monocíclico tal como el definido en la presente. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen , pero no se limitan a 4a(2H)decahidronaftalenilo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos de la presente invención pueden tener dos de los átomos de carbono no adyacentes conectados por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo bicíclicos que contienen tal conexión entre dos átomos de carbono no adyacentes incluyen, pero no se limitan a octahidro-2,5-metanopentalenilo. El grupo cicloalquilo tricíclico de la presente invención se refiere a o un anillo cicloalquilo bicíclico tal como el definido anteriormente en la presente, fusionado a otro grupo cicloalquilo monocíclico tal como el definido aquí. Un ejemplo representativo del grupo cicloalquilo tricíclico incluye, pero no se limita a dodecahidro-1 H-fluoren-9-ilo. Los grupos cicloalquilo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos de la presente invención, pueden estar o no sustituidos, y están conectados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo. El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico de anillos de hidrocarburo no aromáticos, parcialmente insaturados, sin heteroátomos. Los sistemas de anillos monocíclicos tienen 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, y al menos un enlace doble carbono-carbono. Los sistemas de anillos de 4 miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillos de 5 ó 6 miembros tienen uno o dos dobles enlaces y los sistemas de anillos de 7 u 8 miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El término "cicloalquenilo" de la presente invención, también incluye un sistema bicíclico de anillos fusionados, en donde el anillo cicloalquenilo monocíclico está fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico tal como el definido en la presente, o a otro grupo cicloalquenilo monocíclico tal como el definido aquí. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen , pero no se limitan a 4,5 ,6, 7-tetrahid ro-3aH-indeno, octah idronaftalenilo y 1 ,6-dihidro-pentaleno. Los grupos cicloalquen ilo de la presente invención pueden estar o no sustituidos, y están unidos a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo. El término "halo" o "halógeno", tal como se utiliza en la presente, significa -Cl , -Br, -I ó -F . El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi como el definido en la presente, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen , pero no se limitan a clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi , hexafluoroetoxi, 2-cloro-3-fluoropentilox¡ y pentafluoroetoxi . El término "haloalcoxialquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo haloalcoxi como el definido aqu í, unido a la porción molecular original a través de un grupo alq uilo como el definido en la presente. Ejemplos del grupo haloalcoxialquilo incluyen , pero no se limitan a trifluorometoximetilo. El término "haloalquilo" , tal como se utiliza en la presente, se refiere a u n grupo alquilo como el definido aqu í, en donde uno, dos, tres o cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de g rupos haloalquilo incluyen , pero no se limitan a clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico de anillos no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados. Los sistemas de anillos monocíclicos, son ejemplificados por un anillo de 4 miembros que tiene un heteroátomo que se selecciona independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene uno o ningún enlace doble. El anillo de 6 miembros tiene 0, 1 ó 2 dobles enlaces. El anillo de 7 u 8 miembros tiene 0, 1 , 2 ó 3 dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, azepanilo, azepinilo, diazepinilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo, 1 ,4-diazepanilo y tritianilo. Los sistemas de anillos bicíclicos son ejemplificados por cualesquiera de los sistemas de anillos monocíclicos anteriores fusionados a un grupo fenilo, a un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como el definido en la presente, a un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como el definido en la presente o a un grupo heterociclo monocíclico adicional tal como el definido aquí. Ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos, incluyen, pero no se limitan a benzodioxinilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptilo, octah idrociclopenta[c] pirrolilo, hexahidro-1 /-/-furo[3,4-c]pirrolilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. Los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos como los definidos en la presente, pueden tener dos de los átomos de carbono no adyacentes conectados por un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno o azufre, o mediante un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que contienen tal conexión entre dos átomos de carbono no adyacentes incluyen, pero no se limitan a 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 2-azabiciclo[2.1 .1 ]hexilo, 5-azabiciclo[2.1 .1 ]hexilo, 3-azabiciclo[3.1 .1 ]heptilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1 .1 ]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct¡lo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct¡lo, 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonilo, 3, 10-diazabiciclo[4.3.1 ]decilo u 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, octahidro-1 /-/-4,7-metanoisoinodolilo y octahidro-1 - -4,7-epoxiisoindolilo. Los grupos heterociclo de la invención están sustituidos o no sustituidos, y están conectados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno sustituible en los grupos. El heteroátomo de nitrógeno puede o no estar cuaternizado, y el heteroátomo de nitrógeno o de azufre puede o no estar oxidado. Además, el átomo de nitrógeno que contiene anillos heterocíclicos puede o no estar N-protegido. El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, en donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste de N, O y S, y los átomos restantes son átomos de carbono. Los grupos heteroarilo monocíclicos tiene anillos de cinco o seis miembros que contienen al menos un heteroátomo que se selecciona de N , O ó S y los restantes son átomos de carbono. Los anillos de cinco miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de seis miembros tienen tres dobles enlaces. El término "heteroarilo", también incluye grupos heteroarilo bicíclicos, en donde el anillo heteroarilo monociclico, tal como se define en la presente, está fusionado a un grupo fenilo, a un grupo cicloalquilo monocíclico tal como el definido en la presente, a un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como el definido en la presente, a un grupo heterociclo monocíclico, tal como el definido en la presente, o a un grupo heteroarilo monocíclico adicional. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos incluyen, pero no se limitan a benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar o no sustituidos, y están conectados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno sustituible en los grupos. Además, el heteroátomo de nitrógeno puede o no estar cuaternizado, los átomos de nitrógeno y los átomos de azufre en el grupo pueden o no estar oxidados. También , los anillos que contienen nitrógeno pueden o no estar N-protegidos. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre. El término "hidroxi" o "hidroxilo", tal como se utiliza en la presente, significa un grupo -OH . El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como el definido en la presente, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo hidroxilo tal como el definido en la presente. Ejemplos representativos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, 2 ,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "nitro", tal como se utiliza en la presente, significa -NO2.
Compuestos de la Presente I nvención 2. Los compuestos de la invención pueden tener la Fórmula (I) tal como se describió anteriormente. Más particularmente, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ¡ncluir, pero no se limitan a compuestos en donde D es -N(R4) y A es O. Los compuestos de la invención pueden incluir aquéllos en donde D es -N (R ) y A es -N (R3). Otros compuestos de la invención incluyen aquéllos en donde A es O y D es S . Otros compuestos incluidos en la presente invención pueden ser aquéllos en donde D es S y A es -N(R3). Los compuestos preferidos son aquéllos en donde D es S y A es -N(R3), R^ es hidrogeno; R2 es -R7; R3 es hidrógeno; R7 es fenilo; W es -C(Rx)(Ry); Y es -C(R?)(Ry); X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-; Rx es -O(Ra), y Ry es hidrógeno. Otros compuestos de la presente invención comprenden aquéllos en donde tanto D como A son O. Los compuestos de la invención pueden incluir aquéllos en donde D es O, A es -N(R3), en donde R3 es hid rógeno. Los compuestos preferidos son aquéllos en donde D es O, A es -N (R3) , R3 es hid rógeno, R-, es hid rógeno y R2 es arilo, más preferiblemente aquéllos en donde R2 es fenilo. Estos compuestos preferidos incluyen aquéllos en donde W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry), y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-, en donde Rx y Ry son hidrógeno. Otros compuestos comprendidos son aquéllos en donde R2 es fenilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry), y X es -C(R?)(Ry)-C(Rx)(Ry)-; de preferencia aquéllos en donde Rx es -OH y Ry es hidrógeno. También, los compuestos preferidos incluyen aquéllos en donde Rx es -N(Ra)(Rb) y Ra y Rb son hidrógeno, y aquéllos en donde Rx es -N(Ra)(Rb), Ra es -S(O)2(alquilo), y Rb es hidrógeno. Otros compuestos de la presente invención incluyen aquéllos en donde D es O, A es -N(R ), en donde R3 es hidrógeno, R<¡ es hidrógeno y R2 es cicloalquilo. De preferencia aquéllos en donde W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry), y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-, en donde Rx y Ry son hidrógeno. Otros compuestos incluyen aquéllos en donde D es O, A es -N(R3), en donde R3 es hidrógeno, R es hidrógeno, R2 es cicloalquilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, de preferencia aquéllos en donde Rx es -OH y Ry es hidrógeno. Otros compuestos de la presente invención incluyen aquéllos en donde D es O, A es -N(R3) en donde R3 es hidrógeno, RT es hidrógeno y R2 es alquilo, de preferencia aquéllos en donde W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-, en donde Rx y Ry son hidrógeno. Otros compuestos preferidos incluyen aquéllos en donde D es O, A es -N(R3), en donde R3 es hidrógeno, R es hidrógeno, R2 es alquilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, de preferencia aquéllos en donde Rx es -OH y Ry es hidrógeno. La presente invención también incluye compuestos en donde D es O, A es -N(R3) , en donde R3 es hidrógeno, R^ es hidrógeno, R2 es alquilo-R7. Los compuestos preferidos son aquéllos en donde R7 es fenilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-, en donde Rx y Ry son hidrógeno. Otros compuestos incluidos en la presente invención son aquéllos en donde D es O, A es -N(R3) , en donde R3 es hidrógeno, R es hidrógeno, R2 es alquilo-R7, R7 es fenilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, de preferencia aquéllos en donde Rx es OH y Ry es hidrógeno. La presente invención también incluye compuestos en donde D es O, A es -N(R3), R3 es alquilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-, en donde Rx y Ry son hidrógeno. Otros compuestos incluidos son aquéllos en donde D es O, A es -N (R3), R3 es -C(O)alquilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-, en donde Rx y Ry son hidrógeno, y aquéllos en donde D es O, A es -N(R3), R3 es -C(O)alquilo, W es -C(Rx)(Ry), Y es -C(Rx)(Ry) y X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, de preferencia aquéllos en donde Rx es -OH y Ry es hidrógeno. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tiene la Fórmula (I) tal como se describió anteriormente, o una sal, amida, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Preparación de los Compuestos de la Presente Invención Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante una variedad de procedimientos sintéticos. Los procedimientos representativos se muestran en la presente, pero no se limitan a los Esquemas de reacción 1 -5.
Esquema de reacción 1 ) (2) (3) (4) (5) Los compuestos de la Fórmula (3), en donde W, X, Y, R^ R2 ? R9 y n son como los definidos en la Fórmula (I), se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 1 . Las aminas de la Fórmula (1 ), se pueden comprar o preparar, ya sea utilizando metodolog ías conocidas por un técnico en la materia, se pueden transformar en los isotiocianatos de la Fórmula (2), haciéndolos reaccionar con reactivos tales como, pero no limitándose a O,O-d¡pirid¡n-2-il-tiocarbonato, tíofosgeno, liourea/HCI ó CS2/NH acuoso. La reacción de los isotiocianatos de la Fórmula (2) con las azidas de la Fórmula (5), seguida por cierre espontáneo de un anillo, proporciona los oxazoles de la Fórmula (3). La reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente tal como, pero no limitándose a diclorometano o dioxano, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C. Las azidas de la Fórmula (5), se pueden comprar o preparar a partir de compuestos de la Fórmula (4), en donde X es I , Cl, Br, mesilato o tosilato, mediante la reacción con azida de sodio o trimetilsilílazida en un disolvente tal como, pero no limitándose a acetona, N , N-dimetilformamida, etanol, dimetiisulfóxido o hexametilfosforamida, a una temperatura desde aproximadamente la temperaíura ambieníe a aproximadamente 1 00°C. Esquema de reacción 2 Los im idazoles de la Fórmula (9) , en donde Ri , R2 , R9, n , W, X, Y y R son como los definidos en la Fórm ula ( I ) , se pueden preparar como se m uestra en el Esq uema de reacción 2. Las a minas de la Fórmula (1 ) se pueden transformar en las guanidinas de la Fórmula (8), utilizando un reactivo tal como, pero no limitándose a nítrosoguanidina/HCI , cianamida/HCI o un reactivo de la Fórmula (6), en donde R10? es ferf-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. En el caso en donde se utilicen los reactivos de la Fórmula (6), la desprotección de la guanidina, utilizando metodologías conocidas por un técnico en síntesis orgánica, transforma los compuestos de la Fórmula (7), en donde Ri 02 es rerf-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, en los compuestos de la Fórmula (7), en donde R102 es hidrógeno. La reacción de las guanidinas de la Fórmula (7), en donde R102 es hidrógeno, con los compuestos de la Fórmula (8), en donde Xa es un grupo saliente tal como, pero no limitándose a Cl , Br, I , triflato o metansulfonato (preparados a partir de los correspondientes alcoholes, utilizando rutas de síntesis conocidas por un técnico en la materia) seguido por cierre espontáneo de un anillo, proporciona los imidazoles de la Fórmula (9), en donde R4 es hidrógeno. Los imidazoles de la Fórmula (9), en donde R es hidrógeno, se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (9), en donde R4 es alquilo, mediante la reacción con haluros de alquilo de la Fórmula R X, en donde X es Br, Cl ó I, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a hidruro de sodio. Los imidazoles de la Fórmula (9), en donde R4 es hidrógeno, se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (9) , en donde R es -C(O)alquilo, mediante la reacción con haluros de acilo de la Fórmula alquilC(O)X, en donde X es Cl, Br ó I , o anhídridos de la Fórmula (R CO)2O, en donde R4 es alquilo, en presencia de una base, tal como trietilamina. Los imidazoles de la Fórmula (9), en donde R es hidrógeno, se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (9), en donde R es -S(O)2alquilo, mediante la reacción con compuestos de la Fórmula alquilS(O)2X, en donde X es Cl, Br ó I , en presencia de una base tal como trietilamina.
Esquema de reacción 3 (2) Los tiazoles de la Fórmula (1 1 ), en donde W, X, Y, Ri , R2, R9 y n son como los definidos en la Fórmula (I), se pueden preparar a partir de los isotiocianatos de la Fórmula (2) , tal como se ilustra en el Esquema de reacción 3. La reacción de los isotiocianatos de la Fórmula (2) con amoniaco gaseoso en un disolvente tal como, pero no limitándose a dioxano o tetrahidrofurano, a aproximadamente la temperatura ambiente, proporciona las tioureas de la Fórmula (1 0). La transformación de las tioureas de la Fórmula (10) en los tiazoles de la Fórmula (1 1 ) puede ser afectada utilizando condiciones de reacción similares empleadas para la transformación de los compuestos de la Fórmula (7) en los imidazoles de la Fórmula (9).
Esquema de reacción 4 Los compuestos de la Formula (1 5) se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema de reacción 4, en donde D, R1 p R2, R8 ? R9 y n son como los definidos en la Fórmula (I), y G se selecciona del grupo que consiste de ciclopentano, ciciohexano, piperidina y pirrolidina, y cada anillo G está independientemente sustituido o no sustituido con sustituyentes como los descritos en -W-X-Y- de la Fórmula (I). Los alcoholes de la Fórmula (12), en donde R104 es -OH y R103 es NO2 ó -N(H)(R105), en donde R1 05 es un grupo protector de nitrógeno, se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (1 3) , mediante la reacción con compuestos de la Fórmula R8XC, en donde Rc es triflato, Br ó I , en presencia de un catalizador de metal , un ligando y una base. La reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente tal como, pero no limitándose a dioxano, tolueno, N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimeíilacelam¡da, N-metilpirrolidinona (NMP) o piridina. Ejemplos de catalizadores metálicos incluyen, pero no se limitan a diacetato de paladio y trís(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Ejemplos de ligandos incluyen, pero no se limitan a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y tri-tertbutilfosfina. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a tert-butóxido de sodio, hidruro de sodio y carbonato de cesio. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (13), en donde R103 es NO2 ó -N(H)(R10s) y Ríos es un grupo protector de nitrógeno, se pueden fabricar a partir de la reacción del compuesto de la Fórmula (12), en donde R104 es triflato, Br ó I , y R103 es NO2 ó N(H)(R10s), en donde R105 es un grupo protector de nitrógeno, con los alcoholes de la Fórmula R8OH , utilizando las condiciones de reacción como las descritas en el párrafo anterior. La transformación de ciertos alcoholes de la Fórmula (12), en donde R104 es -OH y R103 es NO2 ó -N(H)(R10s), en donde R10s es un grupo protector de nitrógeno, en los compuestos de la Fórmula (13), también se puede lograr mediante la reacción con los alcoholes de la Fórmula R8OH , en presencia de azodicarboxilato de dietilo o di-(tert-butil)azodicarboxilato y trifenílfosfina, una condición conocida como reacción de Mitsunobo. Subsecuentemente, los compuestos de la Fórmula (13), en donde R103 es N (H)(R?os) y Ríos es un grupo protector de nitrógeno, se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (14) mediante la reacción con un reactivo desprotector adecuado conocido por un técnico en la materia. Los compuestos de la Fórmula (13), en donde R103 es NO2, pueden ser reducidos en los compuestos de la Fórmula (14), utilizando un agente reductor. Ejemplos de agentes reductores incluyen, pero no se limitan a hidruro de litio-aluminio o hidruro de estaño (o de zinc o de fierro)/HCI. La transformación también puede ser afectada por hidrógeno, en presencia de un catalizador, tal como, pero no limitándose a paladio en carbón o hidróxido de paladio en carbón. Los compuestos de la Fórmula (14) pueden ser transformados en los compuestos de la Fórmula (1 5), utilizando las condiciones de reacción como las descritas en los Esquemas de reacción 1 , 2 y 3. Esquema de reacción 5 Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (1 5), en donde D, R, , R2, R8 R9 y n son como se definió en la Fórmula (I), G se selecciona del grupo que consiste de ciclopentano, ciciohexano, piperidina y pirrolidina, y cada G está independientemente sustituido o no sustituido con sustituyentes como los descritos en -W-X-Y- de la Fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (16), en donde R104 es halógeno, triflato o -OH (ya sea comprados o preparados utilizando las transformaciones como las descritas en los Esquemas de reacción 1 , 2 y 3), utilizando condiciones de reacción para la transformación de los compuestos de la fórmula (12), en los compuestos de la Fórmula (1 3) como se describió en el Esquema de reacción 4. Esquema de reacción 6 (17) (18) (19) Los compuestos de la Fórmula ( 1 9), en donde A, W, X, Y, D, R . , 2, Rg y n son como se definió en la Fórmula (I) , se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 6. Los compuestos de la Fórmula (17), en donde R106 es triflato, Br ó I , se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula (18), en donde R10 es NH2 ó OH , en presencia de un ligando, un catalizador metálico y una base como se muestra en el Esquema de reacción 4, para obtener los compuestos de la fórmula ( 1 9), en donde A es O ó NH. Alternalivameníe, los compuestos de la Fórmula (17), en donde R106 es N H2 u OH, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula ( 1 8), en donde R107 es triflato, Br ó I , en presencia de un ligando, un catalizador metálico y una base, como se muestra en el Esquema de reacción 4, para obtener los compuestos de la Fórmula (19), en donde A es O ó NH. Los compuestos de la Fórmula (19), en donde A es O y W, X, Y, D, Ri , R2 , Rg y n son como se definió en la Fórmula (I), también se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (17), en donde R10e es OH , con los compuestos de la Fórmula (18), en donde R107 es OH , utilizando las condiciones de Mitsunobo. Los compuestos de la Fórmula (19), en donde A es NH, se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (19), en donde A es N(R3), en donde R3 es alquilo, -C(O)alquilo o -S(O)2(alquilo), se pueden obtener mediante la reacción con compuestos de la Fórmula R3X, en donde X es Cl, Br ó I , y R3 es alquilo, -C(O)alquilo o -S(O)2(alquilo) , como se describió en el Esquema de reacción 2. Los compuestos de la Fórmula (19), en donde W. X y Y, junto con los átomos de carbono forman un anillo que se selecciona del grupo que consiste de ciciohexano y piperidina, y en donde cada anillo está independientemente sustituido o no sustituido con sustituyentes como se describió en W-X-Y de la Fórmula (I), pueden ser ya sea comprados o preparados por rutas de síntesis conocidas. U n ejemplo de tales síntesis involucra la reducción de los compuestos de la Fórmula (19), en donde W, X y Y junto con los átomos de carbono, forman un anillo sustituido o no sustituido que se selecciona del grupo que consiste de benceno y piridina, utilizando gas hidrógeno, en presencia de níquel de Raney e hidróxido de sodio.
Esquema de reacción 7 (12) (2Q) (21) Los compuestos de la Fórmula (23), en donde D, R^ R2, R8, g y n son como se definió en la Fórmula (I), y G se selecciona del grupo que consiste de ciclopentano, ciciohexano, piperidina y pirrolidina, y cada anillo G está independientemente sustiíuido o no susíiíuido con susíiíuyeníes como los descritos en -W-X-Y- de la Fórmula (I), se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 7. La transformación de ciertos alcoholes de la Fórmula (12), en donde R104 es -OH y Ri 03 es NO2 ó -N(H)(R1 0s) , en donde R105 es un grupo protector de nitrógeno, en los compuestos de la Fórmula (20), en donde R10ß es una forma "protegida" de amina, tal como azido o ftalimido, se puede lograr mediante la activación del grupo hidroxilo a través de la transformación en, por ejemplo, un grupo tosilato o mesilato, seguido por la reacción con una fuente de nitrógeno, tal como azida de sodio o ftalamida de sodio, como en la síntesis de Gabriel. Los compuestos de la Fórmula (20) , se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (21 ) , en donde R10g es un grupo protector de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, a través de una secuencia de reducción y desprotección, conocida por un técnico en la materia. Los ejemplos de agentes reductores, incluyen, pero no se limitan a hidruro de litio-aluminio, hidrazina e hidrógeno, en presencia de un catalizador. Los compuestos de la Fórmula (22), se pueden transformar en los compuestos de la Fórmula (23), utilizando las condiciones de reacción como las descritas en los Esquemas de reacción 1 , 2 y 3. Debe entenderse que los esquemas de reacción descritos en la presente, son para propósitos ilustrativos, y que la experimentación de rutina, incluyendo la manipulación apropiada de la secuencia de la ruta de síntesis, protección de cualquier funcionalidad química que no sean compatibles con las condiciones de reacción y la remoción de tales grupos protectores, se incluyen dentro del alcance de la invención. Composiciones de la Invención La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la invención formuladas junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, significa un sólido inerte, semisólido o relleno líquido no tóxico, diluyente, material encapsulante o auxiliar para formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; maltosa; gelatina; talco; mantequilla de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como propilenglicol; esteres, tal como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes suspensores, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tal como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes; también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de conformidad con el juicio de un técnico en el campo de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y a otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intratecal, intravaginal, intraperitoneal, de manera tópica (en forma de polvos, ungüentos y gotas), por vía oral o en forma de rocío oral o nasal. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, inyección intraarticular e infusión. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol, glicerol y similares, y mezclas adecuadas de los mismos) , aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo o mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener una fluidez adecuada de la composición, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, al mantener el tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable ¡ncluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares.
La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a cabo, mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable alentar la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser acompañado por el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una solubilidad escasa en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede depender de su velocidad de disolución, la cual, a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, una forma farmacéutica administrada por vía parenteral, se puede administrar al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán , celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentoníta, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la invención pueden ser incorporados en sistemas de liberación lenta o de distribución dirigida, tales como matrices de polímero, liposomas y microesferas. Éstos pueden ser esterilizados, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Las formas farmacéuticas inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos) . Las formulaciones farmacéuticas inyectables también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, que sean compatibles con el tejido corporal . Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o incorporando agentes esterilizantes, en forma de composiciones estériles sólidas, que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles, pueden ser formuladas de conformidad con el conocimiento en la técnica, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, tal como una solución en 1 ,3- butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U .S. P. e isotónica en cloruro de sodio. Además, se pueden emplear de manera conveniente aceites fijos estériles como medio disolvente o suspensor. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo, incluyendo diglicéridos sintéticos o monosintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, son empleados en la preparación de soluciones inyectables. Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, uno o más compuestos de la invención se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de solución tal como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes suspensores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina dura y blanda, utilizando lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas farmacéuticas sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, se pueden preparar con revestimientos y protecciones, tales como recubrimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. Éstas opcíonalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que ligera el o los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal , de una manera retardada. Ejemplos de materiales útiles para la liberación retardada del agente activo, pueden incluir sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal, de preferencia son supositorios, que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura ambiente y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en el campo, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de germen, aceite de olivo, aceite de ricino y aceite de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificante y suspensores, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las formas farmacéuticas para la aplicación tópica o administración transdérmica de un compuesto de la presente invención, incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhaladores o parches. Una composición deseada de la invención se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador que se considere necesario. Las formulaciones oftálmicas, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, también están contemplados dentro de los alcances de la presente invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, algodón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, lactosa, talco, ácido sil ícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamída en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos adicionalmente pueden contener los agentes propelentes acostumbrados, tales como cloroflourohidrocarbonos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos y de otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados monolamelares o multilamelares, que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier l ípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la invención, agentes estabilizantes, conservadores y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas), utilizados por separado o en conjunto. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase Prescott, Ed. , M ethods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y . , ( 1976), pág. 33 et seq. Las formas farmacéuticas para la administración tópica de un compuesto de la invención, ¡ncluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se mezcla, en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, amortiguador o propelente necesario. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, también están contemplados dentro de los alcances de la presente invención. las composiciones líquidas acuosas de la invención, también son particularmente útiles. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma de sales, esteres o amidas farmacéuticamente aceptables, derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión "sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en la presente, incluye sales, zwiteriones, esteres y amidas de compuestos de la Fórmula (I) que son, dentro de los alcances del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales inferiores, sin causar ninguna toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida, y similares, que sean apropiados en una relación de beneficio/riesgo razonable, y sean efectivos para su uso pretendido. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro de los alcances del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin causar ninguna toxicidad irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, y que sean apropiados en una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado, haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico adecuado. Algunos representantes de sales de adición acida incluyen, pero no se limitan a las sales acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato) , lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. Así mismo, los grupos básicos que contienen nitrógeno, se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. A partir de éstos se pueden obtener productos hidrosolubles, dispersables en agua, solubles en aceite o dispersables en aceite.
Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la presente invención, al hacer reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada, tal como un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares, y cationes no tóxicos de amonio cuaternario y de amina, incluyendo cationes amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición básica, incluyen la etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina. El término "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a esteres de compuestos de la invención que se hidrolizan in vivo, e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo de un ser humano, para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de l a presente invención, incluyen esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y esteres de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, aunque se prefieren los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los esteres de los compuestos de l a Fórmul a (I) se pueden preparar por los métodos convencional es. Los esteres farmacéuticamente aceptables se pueden uni r a grupos hidroxi medi ante la reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con un áci do y un ácido al quilcarboxílico, tal como áci do acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos ácido carboxílico, los esteres farmacéuti camente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos ácido carboxílico mediante la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina, y un haluro de alquilo, triflato de alquilo, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, yoduro de ciclopentilo. Éstos también se pueden preparar mediante l a reacción del compuesto con un ácido, tal como ácido clorhídrico, y un ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético, o con un áci do y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico. El térmi no "amida farmacéuticamente aceptable" , tal como se utiliza en l a presente, se refiere a amidas no tóxicas de l a presente i nvención, derivadas de amoni aco, alquilami nas primari as de 1 a 6 átomos de carbono y dialquilaminas secundarias de 1 a 6 átomos de carbono. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, alquilamidas primarias de 1 a 3 átomos de carbono y dialquilamidas secundarias de 1 a 2 átomos de carbono. Las amidas de los compuestos de la Fórmula (I), se pueden preparar de conformidad con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de compuestos que contienen grupos amino primarios o secundarios, mediante la reacción del compuesto que contiene el grupo amino con un anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, haluro de acilo, o haluro de aroilo. En el caso de compuestos que contienen grupos ácido carboxílíco, los esteres farmacéuticamente aceptables son preparados a partir de compuestos que contienen grupos ácido carboxílico, mediante la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina, un agente deshidratante tal como diciclohexil carbodiimida o carbonil diimidazol , y una alquilamina, dialquilamina, por ejemplo con metilamina, dietilamína, piperidina. Éstos también se pueden preparar mediante la reacción del compuesto con un ácido tal como ácido sulfúrico y un ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico, bajo condiciones deshidratantes, por ejemplo agregando tamices moleculares. La composición puede contener un compuesto de la invención en forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", tal como se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales inferiores sin causar toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, que sean apropiados en una relación de beneficio/riesgo razonable, y sean efectivos para su uso pretendido. Los profármacos de la invención pueden ser transformados rápidamente in vivo en un compuesto progenitor de la Fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 del Simposio de A.C.S . , y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ( 1987). La invención contempla compuestos farmacéuticamente activos, ya sea que sean sintetizados químicamente o formados mediante biotransformación in vivo en los compuestos de la Fórmula (I)- Métodos de la I nvención Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para aliviar o prevenir trastornos que involucran la activación del receptor RV1 tal como, pero no limitándose a hiperalgesia térmica inflamatoria, hiperactividad de la vejiga e incontinencia urinaria, tal como lo descrito por Nolano, M . et al. , Pain. Vol . 81. páginas 135-145, (1999); Caterina, M .J . y Julius, D. , Annu. Rev. Neurosci. Vol . 24. páginas 487-517 (2001 ); Caterina, M .J. et al., Science Vol. 288 páginas 306-313 (2000); Caterina, M .J . et al., Nature Vol . 389 páginas 816-824 (1997); Fowler, C. Uroloav Vol. 55 páginas 60-64 (2000); y Davis, J . et al., Nature Vol. 405 páginas 183-187. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que se pueden formular junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos tienen la intención de ilustrar y no de limitar el alcance de la invención, tal como se define en las reivindicaciones anexas. Ejemplo 1 8-(f5-r4-(trif luorometil . fenill-1 ,3-oxazol-2-il>amino ?-3.4- dihidronaftalen-2(1 H.-ona Ejemplo 1A 2-bromo-1 -(4-terf-butilf enil . etanona Una solución de 4-ferf-butMacetofenona (5 g, 28.4 mmol) en ácido acético (2 mL), se trató cuidadosamente (la reacción era exotérmica) con Br2 (1.46 mL, 28.5 mmol), seguida por HBr acuoso al 48% (0.015 mL, 0.132 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se vació en hielo y se sometió a extracción con éter dietílico. La fase orgánica se concentró y después se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo-hexano, seguida por 10% de acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color café pálido, 1.305 g (18%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.90 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 255 (M + H). Ejemplo 1B 2-azido-1-(4-tert-butilfenil.etanona A una solución del producto del Ejemplo 1A (985 mg, 3.86 mmol) en 45 mL de acetona, se le agregó NaN3 (0.505 g, 7.07 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en una solución saturada de NaCI y se sometió a extracción con díclorometano. Los extractos se lavaron con una solución saturada de NaCI, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (715 mg, 85%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.86 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 218 (M + H). Ejemplo 1C 7-etoxi-1-naftilcarbamato de tert-butilo A 8-amino-2-naftol (10 g, 62.9 mmol) en 200 mL de tetrahidrofurano, se le agregó dicarbonato de di-tert-butilo (13.4 g, 62.8 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de Na2CO3 y con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. Una solución del concentrado en N,N-dimetilformamida (60 mL) se trató con Cs2CO3 (32.2 g, 98.8 mmol) y yodoetano (4.4 mL, 8.46 g, 53.5 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente a 60° durante 3 horas. La mezcla posteriormente se enfrió a ta., se vació en H2O y se sometió a extracción con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con H2O y con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color café (14.47 g, 80%). ?-RMN (DMSO-d6) d 9.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, 8.9 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.54 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 2.7 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.50 (s, 9H), 1.09 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM (IEA+) m/z 310 (M + Na)+. Ejemplo 1D 7-etoxi-1-naftilamina A una solución del producto del Ejemplo 1C (14.47 g, 50.4 mmol) en dioxano (30 mL) a 0°C, se le agregó HCl 4N en dioxano (60 mL, 240 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se diluyó con 3 volúmenes de éter dietílico. El precipitado de color café oscuro resultante se colectó por filtración. Posteriormente éste se trató con una solución saturada de NaHCO3 y se sometió a extracción con acetato de etilo. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó al vacío, para obtener el compuesto del título (4.88 g, 52%). Ejemplo 1E 7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-amina El producto del Ejemplo 1D (1.8 g, 9.63 mmol) y tert-butanol (2.13 g, 28.8 mmol), se disolvieron en tetrahidrofurano (20 mL) en un matraz de 3 cuellos de 1000 mL con fondo redondo, y la solución se enfrió a -78°C. Se condensó amoniaco (~35 mL) en el matraz, posteriormente se agregó litio metálico (en alambre, 225 mg, 32.4 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, se enfrió con metanol (50 mL) y con H2O (50 mL). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente, para permitir que el NH3 se evaporara, posteriormente se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó con H2O y con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 5-25% de acetato de etilo-hexanos, para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite de color café (999 mg, 55%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 6.82 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.80 (s, 2H), 4.78 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 3.78 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.36 (q, 2H, 4.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); EM (DCI + ) m/z 190 (M + H). Ejemplo 1F 2-etoxi-8-isotiocianato-1.4-d i hidronaf taleno Una solución del producto del Ejemplo 1E (200 mg, 1.06 mmol) en diclorometano (2.5 mL) se agregó a una solución de tiocarbonato de O,O-dipiridin-2-ilo (246 mg, 1.06 mmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se concentró, posteriormente se filtró en gel de sílice y se eluyó con 5% de acetato de etilo-hexano. La evaporación del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido, 225 mg (92%). ?-RM N (DMSO-d6) d 7.21 -7.27 (m, 3H), 4.86 (t, 1 H, J = 3.6 Hz) , 3.81 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.49 (q, 2H, 4.4 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 1 .27 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM (DCf) m/z 232 (M + H). Ejemplo 1 G 2-azido-1-r4-(trifluorometil)fenilletanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el que se describió en el Ejemplo 1 B, sustituyendo 2-bromo-1 -(4-fer*f-butilfenil)etanona por 2-bromo-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etanona. Ejemplo 1 H ?.-(7-etox¡-5.8-dihidronaftalen-1 -ih-5-r4-(trifluoromet¡nfen¡n-1.3- oxazol-2-amina Una solución del producto del Ejemplo 1 F (398 mg, 1.72 mmol), el producto del Ejemplo 1 G (473 mg, 2.07 mmol) y trifenilfosfina (542 mg, 2.07 mmol) en dioxano (9 mL), se calentó a 85°C durante 30 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo ( 150 mg, 22%) . 1 H-RM N (DM SO-d6) d 9.38 (s, 1 H), 7.76 (m , 4H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.5 Hz) , 7.62 (s, 1 H), 7.18 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.85 (m, 1 H), 3.79 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 3.49 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 6.8 Hz); EM (IEA+) m/z 401 (M + H)+. Ejemplo 11 8-({5-r4-(tr¡f luorometil .fenill-1.3-oxazol-2-illamino.-3.4- dlhidronaftalen-2-(1fí)-ona Una solución del producto del Ejemplo 1H (150 mg, 0.375 mmol) en tetrahídrofurano (2.3 mL), se trató con HCl 2N (0.76 mL, 1.52 mmol), y la mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se llevó a pH 8 con una solución saturada de NaHCO3, y se sometió a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con H2O y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un residuo de color café (140 mg, 100%). ?-RMN (DMSO-d6) d 9.56 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 6.8 Hz); EM (IEA+) m/z 373 (M + H) + . Ejemplo 2 8- 5-r4-(trifluorometil.fenill-1.3-oxazol-2-il>amino.-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El producto del Ejemplo 11 (60 mg, 0.161 mmol) en etanol (6 mL) se trató a 0°C con NaBH4 (7 mg, 0.184 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y posteriormente se vació en H2O y se sometió a extracción con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 70-85% de acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (34 mg, 56%). 1H-RMN (DMSO-dg) d 9.33 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.11 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.69-2.98 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 375 (M + H). Ejemplo 3 8-<75-(4-ferf-butilfenil)-1.3-oxazol-2-¡Hamino>-1.2.3.4- tetra hidronaftalen-2-ol Ejemplo 3A 5J4-fert-but¡lfenin-?.-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-in-1.3-oxazol- 2-amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1B por el producto del Ejemplo 1G. Ejemplo 3B 8-(f5-(4-tert-butilfenin-1.3-oxazol-2-inamino>-3.4-dihidronaftalen- 2(1H.-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 3A por el producto del Ejemplo 1H. Ejemplo 3C 8-q5J4-fert-but¡lfen¡n-1.3-oxazol-2-Ulam¡no)-1.2.3.4- tetrah i dronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 3B por el producto del Ejemplo 11. 1 H-RM N (DMSO-d6) d 9.07 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H , J = 5.4 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.30 (s, 1 H) , 7.08 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.80 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 3.91 (m, 1 H), 2.72-2.96 (m, 4H), 1.86 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1 .29 (s, 9H); EM (I EA+) m/z 363 (M + H). Ejemplo 4 .2S.-8-{r5-(4-terf-butilfenil.-1.3-oxazol-2-illamino>-1.2,3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se obtuvo mediante cromatografía del producto del Ejemplo 3, utilizando CLAR quiral (columna ChiralPak AD, eluyente: hexano/etanol = 75:25, velocidad de flujo = 15 mL/min.) [a]D20 = -48.0° (c 1 .0, MeOH). Ejemplo 5 f2R)-8-fr5-(4-tert-butilfenil)-1.3-oxazol-2-inaminol-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se obtuvo mediante cromatografía del producto del Ejemplo 3, utilizando CLAR quiral (columna ChiralPak AD, eluyente: hexano/etanol = 75:25, velocidad de flujo = 15 mL/min.). [a]D20 = +43.2° (c 1 .0, MeOH). Ejemplo 6 8-q5-(4-clorofenil?-1 ,3-oxazol-2-illamino>-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 6A 2-azido-1-(4-clorofeni Peta nona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-[4-clorofenil]etan-1-ona. Ejemplo 6B 5-(4-clorofenin-?M7-etoxi-5,8-dih¡dronaftalen-1-il?-1.3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 6A. Ejemplo 6C 8-{r5-(4-clorof enil. -1.3-oxazol-2-illamino>-3.4-d¡hidro naf talen-2- f1fí)-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 6B. Ejemplo 6D 8-{r5-.4-clorofen¡n-1.3-oxazol-2-ipaminoM.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 6C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 6H), 7.09 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.72- 2.98 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 341/343 (M + H, 35CI/37CI). Ejemplo 7 8-<75-(4-pirrolidin-1-il-fenil.-1,3-oxazol-2-illamino>-1.2.3,4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 7A 2-azido-1-í4-pirrolidin-1-il-fenil)etanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-(4-pirrolidin-1-il-feníl)etanona. Ejemplo 7B N-.7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-il.-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil.-1.3- oxazol-2-amina 5-f4-clorofenil)-)V-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-il)-1.3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 7A. Ejemplo 7C 8Jf5J4-pirrolid¡n-1-ü-fenil)-1.3-oxazol-2-inamino>-3.4- dihidronaftalen-2(1H.-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 7B.
Ejemplo 7D 8-/r5-(4-pirrolidin-1-il-fenin-1.3-oxazol-2-¡naminoV1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 7C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.91 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.66-2.97 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 376 (M + H). Ejemplo 8 8-(r5-(4-bromofenih-1.3-oxazol-2-¡namino)-1.2.3.4- tetra hidro nafta le n-2-o I Ejemplo 8A 2-azido-1-(4-bromofen¡petanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona. Ejemplo 8B 5-(4-bromofenin-?/-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-in-1.3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 8A.
Ejemplo 8C 8-IT5-(4-bromof en il)-1.3-oxazol-2-illamino>-3.4-d i hidro naf talen - 2(1H,-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 8B. Ejemplo 8D 8- 5-(4-bromofen¡n-1.3-oxazol-2-il1amino1-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 8C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 6H), 7.10 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.90 (m, 1H), 2.68-2.96 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 385/387 (M + H, 79Br/81Br). Ejemplo 9 8-f r5-.4-metilfenin-1.3-oxazol-2-iMaminol-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 9A 2-azido-1-.4-metilf enil. etanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona.
Ejemplo 9B ?/-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-in-5-f4-metilfenil)-1.3.-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 9A. Ejemplo 9C 8-f f5-(4-metilf eni l.-1.3-oxazol-2-il1amino>-3.4-di hidronaftalen- 2MH)-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 9B. Ejemplo 9D 8-{r5-(4-metilfenin-1.3-oxazol-2-M1amino>-1 ,2.3,4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 9C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.72-2.96 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 321 (M + H). Ejemplo 10 8-{r5-(4-metoxifen¡l.-1.3-oxazol-2-iMamino>-1.2.3.4- tetra hidronaftalen-2-ol Ejemplo 10A 2-azido-1-(4-metoxifeni lleta nona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona. Ejemplo 10B ?.-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-il)-5-(4-metoxifenin-1.3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 10A. Ejemplo 10C 8-f .5-(4-metoxif eni l)-1,3-oxazol-2-il1a min o -3, 4-di hidronaftalen-2- (1H.-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 10B. Ejemplo 10D 8-fr5-(4-metoxifentl.-1.3-oxazol-2-illaminol-1.2.3.4- tetra hidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 10C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 337 (M + H). Ejemplo 11 8-.(5-fenil-1.3-oxazol-2-il)amino1-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 11A 2-azido-1-feniletanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-feniletanona. Ejemplo 11B ?M7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-il.-5-fenil-1,3-oxazol-2-amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 11 A. Ejemplo 11C 8-rf5-fenil-1.3-oxazol-2-il)amino1-3,4-dihidronaftalen-2-(1H)-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 11B. o Ejemplo 11D 8-r.5-fenil-1.3-oxazol-2-ihamino1-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 11C. 1H-RMN (DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.41 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.73-2.99 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 307 (M + H). Ejemplo 12 8- r5-(1-adamantil.-1.3-oxazol-2-inamino>-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 12A 1-.1-adamantil)-2-azidoetanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 1-(1-adamantil)-2-bromoetanona. Ejemplo 12B 5-.1 -adama ntil.-?/-(7-etox¡-5, 8-dih i dronaftalen-1-il)-1,3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 12A. Ejemplo 12C 8J.5-M -ada mantin-1,3-oxazol-2-Mlamino)-3, 4-di hidronaftalen- 2MH)-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 12B. Ejemplo 12D 8-f r5-M-adamantil.-1.3-oxazol-2-iMamino>-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 1 1 por el producto del Ejemplo 12C. 1 H-RM N (DM SO-d6) d 8.64 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.05 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.41 (s, 1 H) , 4.76 (d, 1 H, J = 4.1 Hz) , 3.90 (m, 1 H) , 2.72-2.94 (m, 3H), 1 .63-2.05 (m, 18H); EM (IEA+) m/z 365 (M + H)+. Ejemplo 13 8-r(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il.amino]-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 13A 1-azidoacetona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1 B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1 A por 1 -cloroacetona. Ejemplo 13B ? -(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1 -il)-5-metil-1.3-oxazol-2-amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1 H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1 G por el producto del Ejemplo 13A. Ejemplo 13C 8-r(5-met¡l-1.3-oxazol-2-il.am¡no1-3.4-dihidronaftalen-2(1 Hi-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11 , sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 13B. Ejemplo 13D 8-r.5-metil-1,3-oxazol-2-il)amino1-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 13C. 1H-RMN (DMSO-de) m/z d 8.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.77 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (m, 1H), 2.63-2.93 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 245 (M + H)+. Ejemplo 14 8-f r5-(2-metilfen¡n-1.3-oxazol-2-inaminol-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 14A 2-azido-1-(2-metilfenil)etanona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-(2-metílfenil)etanona. Ejemplo 14B N-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-il?-5-(2-metilfenil.-1.3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 14A. Ejemplo 14C 8-fr5-(2-metilfenil.-1.3-oxazol-2-illamino>-3.4-dihidronaftalen- 2(1H?-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 14B. Ejemplo 14D 8-f.5-(2-metilfenil?-1.3-oxazol-2-¡namino?-1.2.3.4- tetra hidro nafta le n-2-o I El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 14C. 1H-RMN (DMSO-de) d 9.11 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.07-7.30 (m, 5H), 6.84 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.68-2.99 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 321 (M + H)+. Ejemplo 15 8-f r5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-¡llam¡no>-1.2,3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 15A 2-azido-1-( 3-metilf enil. etan ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por 2-bromo-1-(3-metilfenil)etanona. Ejemplo 15B ?/-(7-etoxi-5.8-dihidronaftalen-1-¡n-5-(3-metilfen¡n-1.3-oxazol-2- amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 15A. Ejemplo 15C 8-fr5-(3-metilfenin-1.3-oxazol-2-maminol-3.4-dihidronaftalen- 2(1H.-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 15B. Ejemplo 15D 8-f .5-(3-metilfenil)-1.3-oxazol-2-inamino>-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 15C. 1H-RMN (DMSO-de) d 9.08 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.73-2.97 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 321 (M + H). Ejemplo 16 8-..5-bencil-1.3-oxazol-2-il.amino1-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 16A 1-bromo-3-fenilacetona A una suspensión de CuBr (0.143 g, 0.997 mmol) en 25 mL de éter anhidro, se le agregó lentamente bromuro de fenilmagnesio 1M (10 mL, 10 mmol). Posteriormente se agregó por goteo, epibromohidrina (0.87 mL, 10.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -78°C a temperatura ambiente toda la noche, se vació en H2O y se sometió a extracción con éter. Los extractos se lavaron con H2O y con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron al vacío. El alcohol crudo así obtenido se disolvió en acetona (400 mL) y se congeló, y a esta solución se le agregaron por goteo 6 mL del reactivo de Jones (preparado mediante disolución de 2.67 g de CrO3 en 2.5 mL de H2SO4, seguido por dilución con H2O a 10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó repetidamente con agua y una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó, para obtener el producto cetona en forma de un aceite de color café (1.6 g, 75%). ?-RMN (DMSO-d6) d 7.17-7.35 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 2H); EM (DCI + ) m/z 230 (M + NH4+). Ejemplo 16B 1-azido-3-fenilacetona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el producto del Ejemplo 1A por el producto del Ejemplo 16A. Ejemplo 16C 5-bencil-?-í7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-il)-1.3-oxazol-2-amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 16B. Ejemplo 16D 8J.5-bencil-1.3-oxazol-2-M.amino1-3.4-dihidronaftalen-2,1H)-ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 16C. Ejemplo 16E 8-f(5-bencil-1.3-oxazol-2-il)aminol-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 16D. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.23-7.37 (m, 3H), 7.02 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 321 (M + H)+. Ejemplo 17 8-r(5-ferf-butil-1.3-oxazol-2-ihamino1-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2- 2i Ejemplo 17A 1 -azi do -3, 3-d i met i Ib uta n-2-o na Una mezcla de 1-bromopinacolona (0.5 mL, 3.7 mmol) y NaN3 (0.48 g, 7.38 mmol) en 50 mL de acetona, se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se vació en salmuera y se sometió a extracción con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (524 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 4.39 (s, 2H), 1.10 (s, 9H); EM (DCI + ) m/z 142 (M + H) + . Ejemplo 17B 5-ferf-butil-N-(7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-il.-1.3-oxazol-2-amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1G por el producto del Ejemplo 17A. Ejemplo 17C 8-r.5-ferf-butil-1.3-oxazol-2-il.aminol-3.4-dihidronaftalen-2.1H.- ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 11, sustituyendo el producto del Ejemplo 1H por el producto del Ejemplo 17B. Ejemplo 17D 8-r.5-fert-butil-1.3-oxazol-2-il minol-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2- £l El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 por el producto del Ejemplo 17C. 1H-RMN (DMSO-de) d 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.61-2.99 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.22 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 287 (M + H)+.
Ejemplo 18 8-f metil-f 5-r4-(trifluorometmfeniM-1.3-oxazol-2-il>ammo)-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 18A 8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Al recipiente de reacción de hidrogenación se le cargaron 5 g de 8-amino-2-naftanol, 0.2 g de NaOH al 50% p/p, 100 mL de etanol y 2 g de níquel de Raney (carga húmeda al 40% en peso). El recipiente se purgó al vacío con hidrógeno varias veces antes de calentarlo a 85°C y se mantuvo una presión de hidrógeno de 1300 psi (91.4 kg/cm2). La mezcla se filtró después de 6 horas, y el filtrado se concentró, para obtener un sólido de color café. Rendimiento aislado 4.97 g (97%). ?-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44-1.68 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 16.48, 7.63 Hz, 1H), 2.56-2.85 (m, 3H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.75 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.63 Hz, 1H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) d ppm 27.35, 31.41, 33.36, 65.81, 111.35, 116.48, 119.13, 125.53, 136.00, 146.12. Ejemplo 18B 7-frterf-butil(dimetinsilinoxil-S.6.7.8-tetrahidronaftalen-1-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 18A (2.33 g, 14.3 mmol), ferf-butilclorodimetilsilano (2.6 g, 17.2 mmol) e imidazol (2.9 g, 42.3 mmol), se agitó en 40 mL de diclorometano a ta. durante una noche. Posteriormente la mezcla se lavó varias veces con agua y una vez con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y la evaporación produjo el producto en forma de un aceite de color púrpura oscuro, 2.6 g (65%). ?-RMN (DMSO-d6) d 6.77 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.7 (br s, 2H), 4.1 1 (m, 1 H), 2.75 (m, 3H), 2.24 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1 .63 (m, 1 H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 6H); EM (I EA+) m/z 278 (M + H)+. Ejemplo 18C ferf-PuffJr(8-isotiocianato-1.2.3, 4-tetrah idronafta len-2- iDoxild imet ilsilano Una solución del producto del Ejemplo 18B, 2-(tert-butildimetilsilil)-ol ( 1 .4 g, 5.07 mmol) y tionocarbonato de di-2-piridilo (1.07 g, 4.61 mmol) en 30 mL de diclorometano, se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó, posteriormente el residuo se recogió en 2 mL de diclorometano y se filtró en gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo-hexano. La evaporación del filtrado produjo el producto en forma de un aceite rojo oscuro ( 1 .165 g, 72%). ?-RM N (DMSO-d6) d 7.21 (m, 3H), 4.27 (m, 1 H), 2.58-3.09 (m, 4H), 1 .90 (m , 1 H), 1.77 (m, 1 H), 0.90 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). Ejemplo 18D ?/-(7Jrtert-butil(dimetinsil¡noxiV5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1-in-5- r4-(trifluorometil)fenil1-1.3-oxazol-2-amina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1 H , sustituyendo el producto del Ejemplo 1 F por el producto del Ejemplo 18C.
Ejemplo 18E ? -f7-frfert-butiKdimetinsilinoxil-5.ß.7.8-tetrahidronaftalen-1 -il)-?/- metil-5-r4-(tr?fluorometil)fenill-1.3-oxazol-2-am?na El producto del Ejemplo 18D (300 mg, 0.615 mmol) en 5 mL de N, N-dimetílformamida, se trató con NaH (dispersión al 60%, 32 mg, 0.8 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se agregó yodometano (0.15 mL, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. durante 24 h. , posteriormente se vació en acetato de etilo y se lavó varías veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El concentrado se purificó en gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo-hexano y obteniéndose el compuesto del título en forma de un aceite de color café (56 mg, 18%). Ejemplo 18F 8-(metil-f5-r4-(trifluorometinfenin-1.3-oxazol-2-il amino)-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol Una solución del producto del Ejemplo 18E (56 mg, 0.1 12 mmol) en 6 mL de tetrahidrofurano, se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 1 mL, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. durante 4 h, posteriormente el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 70% de acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título en forma de una espuma de color marrón (27 mg, 62%). 1 H-RM N (DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1 H), 7.1 1 -7.22 (m, 3H), 4.78 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.86 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.73-2.98 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 389 (M + H)+. Ejemplo 19 N-r5-(4-ferf-butilfenin-1.3-oxazol-2-in-?-(7-hidroxi-5.ß.7.8- tetra hidronaftalen-1-¡l)acetam ida El producto del Ejemplo 3C (76 mg, 0.21 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano, se agitó con anhídrido acético (0.026 mL, 0.275 mmol) y trietilamina (0.088 mL, 0.63 mmol) a ta. durante 3 horas. La mezcla de reacción posteriormente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 35% de acetato de etilo-hexano y posteriormente 60% de acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título en forma de una espuma de color marrón (38 mg, 45%). ?-RMN (DMSO-d6) d 8.03 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 405 (M + H)+. Ejemplo 20 NJ(5-p-metilfeniloxazol-2-in-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1.7- diamina Ejemplo 20A Benciléster del ácido (7-hidroxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1- il.carbámico Se agregó por goteo, cloroformiato de bencilo (6.96 g, 40.8 mmol) a una solución del Ejemplo 18B (10.3 g, 37.1 mmol) y diisopropiletilamina (7.20 g, 55.7 mmol) en 120 mL de CH2CI2 a 0°C. La mezcla se agitó durante 18 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente, después de lo cual los residuos volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo con 25% de EtOAc/hexanos, lo cual produjo el carbamato de bencilo en forma de un aceite de color café claro (15.2 g, 36.9 mmol). Este producto se recogió en 100 mL de THF, seguido por la adición de 1.79 g (111 mmol) de trifluorhidrato de trietilamina. Después de 24 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a extracción por partición en EtOAc y HCl acuoso 1N. La fase orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 1N y con salmuera, se secó (sobre Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se trituró con Et2O y el sólido se colectó filtrando y secando al vacío a 50°C, dando como resultado 8.82 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 298 (M + H) + . Ejemplo 20B Benciléster del ácido (7-azido-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1- ¡Dcarbámico A una suspensión del producto del Ejemplo 20A (5.05 g, 17.0 mmol) en 100 mL de CH2CI2 conteniendo diisopropiletilamina (3.29 g, 25.5 mmol) a 0°C, se le agregó por goteo, cloruro de metansulfonilo (2.15 g, 18.9 mmol). Después de agitar 2 horas, los residuos volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se sometió a extracción por partición en EtOAc y agua, y la fase orgánica separada se lavó con HCl acuoso 1N, con una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera, se secó (sobre Na2SO ), se filtró y concentró a presión reducida. El producto crudo se disolvió en 60 mL de DMF seguido por la adición de azida de sodio. La mezcla se calentó a 75°C durante 1.5 horas, posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua y con salmuera, y se secó (sobre Na2SO4), se filtró y concentró a presión reducida. El producto crudo se trituró con Et2O/hexano (1:1) y el sólido se colectó por filtración al vacío y se secó al aire. El resultado fue 4.68 g (85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color anaranjado pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d 8.95 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 323 (M + H) + . Ejemplo 20C benciléster del ácido .7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaten-1- il.carbámico Trifenilfosfina soportada en un polímero (9.5 g, 28 mmol) se agregó al producto del Ejemplo 20B (4.6 g, 14 mmol) en THF (100 mL) conteniendo 1.3 g (71 mmol) de H2O. La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, posteriormente se diluyó con THF y se filtró a través de una almohadilla de celíta. La pella del filtrado se lavó con 3 sistemas de disolventes de manera secuencial, que comprendía CH3OH al 100%, CH3OH/CH2CI2 1:1 y CH2CI2 al 100%. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3.5 g (83%) del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.37 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 297 (M+H)+. Ejemplo 20D fert-butiléster del ácido (8-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4- tetra h i d ron afta len-2-il, carbámico Se agregó bicarbonato de di-t-butilo (2.59 g, 11.9 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 20C (3.52 g, 11.9 mmol) y diisopropiletilamina (2.30 g, 17.8 mmol) en 50 mL de CH2CI2 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 18 horas, y los residuos volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1N, con una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera, y se secó (sobre Na2SO4), se filtró y concentró a presión reducida. La cromatografía rápida (30% de EtOAc/hexanos) produjo 3.73 g (79%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.87 (br s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (rn, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 419 (M + Na)+.
Ejemplo 20E tert-butiléster del ácido (8-amino-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2- il.carbámico A una solución del producto del Ejemplo 20D (3.73 g, 9.41 mmol) en 80 mL de metanol, se le agregaron 0.75 g de 20% Pd(OH)2/C. La mezcla se agitó a 60 psi (4.22 kg/cm2) en una atmósfera de H2 durante 4 horas. El catalizador posteriormente se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con de 2 a 5% de CH3OH/CH2CI2, lo cual produjo 2.33 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 6.91 (br d, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 263 (M+H)+. Ejemplo 20F fert-butiléster del ácido (8-isotiocianato-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2- ¡Dcarbámico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 20E (1.02 g, 3.89 mmol) por 7-etoxi-5,8-dihidronafíalen-1-amina. ?-RMN (DMSO-d6) d 7.25-7.10 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 305 (M + H)+. Ejemplo 20G ferf-butiléster del ácido r8-(5-p-metilfeniloxazol-2-il-am¡no.- 1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡pcarbámico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1F (188 mg, 0.618 mmol) por el producto del Ejemplo 20F y el producto del Ejemplo 1G (130 mg, 0.741 mmol) por el producto del Ejemplo 9A. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con de 2 a 5% de CH3OH/CH2CI2, seguido por 60% de EtOAc/hexanos, lo cual produjo 215 mg (83%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. ?-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s,1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (br d, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 420 (M + H)+. Ejemplo 20H N1-.S-p-metilfeniloxazol-2-il.-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1,7- diamina Se agregó cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 7 mL, 28 mmol) a una suspensión de 199 mg (0.474 mmol) del producto del Ejemplo 20G en 1 mL de dioxano. Después de agitar 45 minutos, la mezcla fue detenida con una solución de NaOH 3N, posteriormente se diluyó con EtOAc y se vació en agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y concentró a presión reducida. El producto crudo se trituró con Et2O y el sólido se colectó por filtración al vacío. El resultado fue 92 mg (61%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d 9.02 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 1.42 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 320 (M + H)+. Ejemplo 21 N1-.5-.4-trif luorometilf enil)oxazol-2-iM-5.ß, 7.8-tetrahidronaftalen- 1.7-diamina Ejemplo 21A ferf-butiléster del ácido f8-r5-(4-trifluorometilfeninoxazol-2-il- amino1-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbámico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 20F (215 mg, 0.706 mmol) por el producto del Ejemplo 1F, y el producto del Ejemplo 1G (194 mg, 0.848 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20% de EtOAc/hexano, lo cual produjo 123 mg (37%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.32 (br s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (br d, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); EM (IEA+) m/z 474 (M + H)+. Ejemplo 21B N1-r5-(4-trifluorometilfenil)oxazol-2-¡n-5.ß.7.8-tetrahidronaftalen- 1,7-diamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 20H, sustituyendo el producto del Ejemplo 20G (120 mg, 0.253 mmol) por el producto del Ejemplo 21A. El producto crudo se purificó por trituración con Et2O/hexanos, lo cual dio como resultado 36 mg (38%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.32 (br s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.43 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 374 (M + H) + . Ejemplo 22 NJr5J2-fluoro-4-trif luorometilfenil .oxazol-2JM-5.6.7.8-tetrahidro- naftalen-1.7-diamina Ejemplo 22A 2-azido-1-(2-fluoro-4-trifluorometilfen ¡lleta nona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 1B, sustituyendo 2-bromo-1-(4-re-r-butilfenil)etanona por 2-bromo-1-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etanona. Ejemplo 22B fert-butiléster del ácido f8J5J2-fluoro-4- trif luorometilf enil )oxazol-2-i I-a mi nol-1, 2,3, 4-tetra hidro naftalen-2- illcarbámico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1F (415 mg, 1.36 mmol) por el producto del Ejemplo 20F y el producto del Ejemplo 1G (404 mg, 1.63 mmol) por el producto del Ejemplo 22A. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con de 20 a 60% de EtOAc/hexanos, lo cual produjo 107 mg (16%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo 22C N1-rS-f 2-f luoro-4-trif luorometilfenil ?oxazol-2-in-5.6.7.8- tetrahidronafta le n-1.7-d ¡amina Se agregó por goteo yodotrimetilsilano (52 mg, 0.260 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 22B (107 mg, 0.218 mmol) en 1 mL de CH2CI2, a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y fue detenida con una solución acuosa de NaOH 1N. La mezcla se agitó 15 minutos y después se vació en agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. El producto crudo se trituró con Et2O/hexanos, y el sólido se colectó por filtración al vacío y se secó al alto vacío. El resultado fue 36 mg (42%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ?-RMN (DMSO-d6) d 9.42 (br s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (br s, 2H), 1.43 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 392 (M + H) + . Ejemplo 23 NJ8J5-p-metilfeniloxazol-2-M-amino,-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2- i M metan sulfo na mi da Ejemplo 23A benciléster del ácido (7-metansulfonilamino-5.6,7,8- tetrahidronaftalen-1 -i I .carbámico Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (176 mg, 1.54 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 20C (381 mg, 1.29 mmol) y diisopropiletilamina (332 mg, 2.57 mmol) en 15 mL de CH2CI2, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos, se diluyó con cloruro de metileno y se vació en agua. La fase orgánica separada se lavó con HCl acuoso 1N y con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y concentró a presión reducida. La cromatografía rápida (4% de CH3OH/CH2CI2), produjo 281 mg (58%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco. ?-RMN (DMSO-d6) d 8.92 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, 1H + DMSO), 2.01 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 375 (M + H)+. Ejemplo 23B N-(8-a mi no- 1,2.3.4-tetrah idronaftalen-2-il.m eta nsulf onam ida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 20E, sustituyendo el producto del Ejemplo 20D (280 mg, 0.748 mmol) por el producto del Ejemplo 23A. La cromatografía rápida (de 5 a 10% de CH3OH/CH2CI2), produjo 129 mg (72%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); EM (DCI+) m/z 241 (M + H)+. Ejemplo 23C N-(8-isotioc ianato-1, 2.3, 4-tetrah idronafta len-2- ihmetan sulfo namida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo 7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-amina por el producto del Ejemplo 23B (125 mg, 0.529 mmol). La cromatografía rápida, eluyendo con de 3 a 6% de CH3OH/CH2CI2, produjo 131 mg (89%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H); EM (DCI+) m/z 300 (M + NH4)+. Ejemplo 23D N-T8-f 5-p-metilf enil oxazol-2-il-amino.-1.2,3, 4-tetra hidro naftalen-2- ill metan sulfo na mi da El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el producto del Ejemplo 1F (128 mg, 0.453 mmol) por el producto del Ejemplo 23C y el producto del Ejemplo 1G (95 mg, 0.544 mmol) por el producto del Ejemplo 9A. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con de 2 a 5% de CH3OH/CH2CI2, seguido por 100% de EtOAc, lo cual produjo 116 mg (64%) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. 1H-RMN (DMSO-de) d 9.13 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.66 (m, 1H); EM (IEA+) m/z 398 (M + H)+. Ejemplo 24 8-(5-f eni ltiazol-2-il-amino.-1, 2, 3, 4-tetrah idronaftalen-2-ol Ejemplo 24A r7-(terf-but¡ldimet¡lsililoxi)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1-¡nt¡ourea Una solución del producto del Ejemplo 18C (1.25 g, 3.91 mmol) en THF (50 mL) se trató con NH3 metanólico 7N (5.6 mL, 39.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se sometió a extracción por partición en EtOAc y H2O, y la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (eluyente 98:2 a 95:5 CH2Cl2/CH3OH), proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido, 1.27 g (97%). ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 6.6-7.8 (br, 2H), 6.99-7.13 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 2.73-2.92 (m, 4H), 1.84- 1.92 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H). EM (IEA+) m/z 337 (M + H). Ejemplo 24B .1-bromo-2.2-dimetoxietil. bencen o Se sintetizó (1-bromo-2,2-dimetoxietil)benceno, de conformidad con el procedimiento de Rasmussen y Bowadt (Synthesis 1989, 114). Una solución de fenilacetaldehído (60 g, 500 mmol) en 250 mL de MeOH, se trató con 12.5 g de tamices moleculares activados de 3Á y posteriormente se sometió a reflujo con agitación mecánica. Se agregó por goteo, bromuro (25.6 mL, 500 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y posteriormente se trató con carbonato de potasio (35.4 g, 257 mmol). La agitación se continuó durante 1 hora, después de lo cual los sólidos fueron filtrados. El filtrado se trató con salmuera (250 mL) y se sometió a extracción con pentano (150 mL). La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color café, 77.71 g (63%), el cual se utilizó sin mayor purificación. Ejemplo 24C 8-f 5-f eni ltiazol-2-il-amino)-1.2.3.4-tetrah idro nafta len-2-ol Una mezcla del producto del Ejemplo 24A (200 mg, 0.594 mmol) y el producto del Ejemplo 24B (146 mg, 0.596 mmol), se sometió a reflujo durante 2 horas en una mezcla de EtOH (6 mL) y HCl 1N (1 mL). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue detenida con una solución saturada de NaHCO3, y se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a presión reducida, y la cromatografía en gel de sílice (eluyente 95:5 a 92:8 CH2CI2/CH3OH). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color marrón pálido, 53 mg (28%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.71 -2.98 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 1 H), 1 .57-1.66 (m, 1 H). EM (I EA+) m/z 323 (M + H). Análisis calculado para C19H1 8N2OS: C 70.78, H 5.63, N 8.69. Encontrado: C 70.91 , H 5.37, N 8.33. Actividad Biológica Datos In vitro - Determinación de Potencias de I nhibición Se obtuvieron medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-M EM) (con 4.5 mg/mL de glucosa) y suero fetal bovino en Hyclone Laboratories I nc. (Logan, Utah). Se obtuvieron solución salina reguladora de fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/mL de glucosa y 3.6 mg/L de piruvato de sodio) (sin rojo de fenol) , L-glutamina, higromicina B y Lipofectamíne™ en Life Techologies (Grand Island, NY). Se obtuvo sulfato G418 en Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). Se obtuvo capsaicina (8-metil-N-vanilM-6-nonenamida) en Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, M O). Se obtuvo (acetiloxi)metiléster de Fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-¡l]-2-[2-[2-[bis[2-[(acet¡loxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-m eti lfenoxí]etoxi]f eni l]-N-[2-[(aceti loxi) metoxi]-2-oxietil]-glic¡na, en Molecular Probes (Eugene, OR). Se aislaron ADNc del receptor RV1 humano mediante una reacción en cadena catalizada con polimerasa-transcriptasa reversa (RCP-TR) de poli A+ARN de intestino delgado humano, suministrado por Clontech (Palo Alto, CA), utilizando cebadores diseñados para rodear los codones de inicio y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes et al. Pain 88: 205-215, 2000). Los productos de ADNc de RCP resultantes se subclonaron en el vector de expresión de mamífero pCI neo (Promega) y se secuencíaron en su totalidad con el uso de reactivos colorante fluorescente-terminador (Prism, PerkinElmer Applied Biosystems División) y de un secuenciador de ADN Perkin-Elmer Applied Biosystems Modelo 373 o de un analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codificaban el ADNc de RVh1 fueron transfecíados individualmente en células de astrocitoma humano 1321 N 1 , utilizando Lipotectamine™ . Cuarenta y ocho horas después de la transfección, las células resistentes a neomicina se seleccionaron con un medio de cultivo que contenía 800 µg/mL de Geneticina (Gibco BRL). Se aislaron colonias individuales sobrevivientes y se analizaron con respecto a la actividad del receptor RV1 . Las células que expresaban receptores RV1 homoméricos recombinantes, se mantuvieron a 37°C en D-M EM , que contenía L-glutamina 4 mM , 300 µg/mL de G418 (Cal-biochem) y suero fetal bovino al 10%, bajo una atmósfera de 5% de CO2 humidificada. La actividad funcional de los compuestos en el receptor RV1 , se determinó con un ensayo de flujo de entrada de Ca2+ y midiendo los niveles de Ca2+ intracelular ([Ca +]i). Todos los compuestos se probaron en un rango de concentración hemilogarítmica de 1 1 puntos. Se prepararon soluciones del compuesto en D-PBS (concentración final , 4x) y se diluyeron en serie transversal en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos con fondo en "v", utilizando una estación automática robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, I nc. , Fullerton, CA). También se preparó una solución del agonista de RV1 capsaicina 0.2 µM en D-PBS. Se utilizó el colorante fluorescente quelante de Ca2+, fluo-4, como indicador de la concentración relativa de [Ca2+]i en un formato de 96 pozos, utilizando un Lector de Placas Fluorescence I maging (FLI PR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se cultivaron células hasta la confluencia en placas de cultivo de tejidos en 96 pozos con paredes negras. Después, antes del ensayo, a las células se le agregaron 100 µL por pozo de fluo-4 AM (2 µM , en D-PBS) durante 1 -2 horas, a 23°C. Se realizó un lavado de los pozos para remover el fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mL de D-PBS por pozo) y posteriormente las células se colocaron en la cámara de lectura del instrumento FLI PR. Se agregaron 50 µL de las soluciones del compuesto a las células, a la marca de tiempo de 10 segundos de la prueba experimental. Posteriormente, después de un retraso de 3 minutos, se añadieron 50 µL de la solución de capsaicina, en la marca de tiempo de 190 segundos (concentración final , 0.05 µM) (volumen final = 200 µL), para desafiar el receptor RV1 . El tiempo total de la prueba experimental fue de 240 segundos. Las lecturas de fluorescencia se hicieron a intervalos de 1 a 5 segundos, en el transcurso de la prueba experimental . El incremento de los picos, en unidades de fluorescencia relativa (menos la línea basal), se calculó desde la marca de 190 segundos hasta el final de la prueba experimental, y se expresó como porcentaje de la respuesta a capsaicina 0.05 µM (control). Los datos de ajuste de curva se resolvieron con la ecuación de Hill logística de cuatro parámetros, en el Programa GraphPad Prism® (GraphPad Software, I nc. , San Diego, CA) y se calcularon los valores de CI5o- Se encontró que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor vaniloide subtipo 1 (RV1 ), con Cl50s menores de 12 µM , de preferencia menores de 5 µM , más preferiblemente menores de 1 µM y lo más preferible menor de 0.1 µM . Datos In vivo - Determinación del Efecto Antinociceptivo Se llevaron a cabo experimentos en 400 ratones macho adultos de raza 129J (Jackson Laboratories, Bar Harbor, M E), con un peso de 20-25 gramos. Los ratones se mantuvieron en un bioterío a 22°C, con un ciclo alternante de luz-oscuridad de 12 horas, con alimento y agua disponibles ad libitum. Todos los experimentos se llevaron a cabo durante el ciclo de luz. Los animales se dividieron aleatoriamente en grupos de 10 ratones. Cada animal se utilizó solamente en un experimento y fue sacrificado inmediatamente después de concluir el experimento. La manipulación y procedimientos experimentales de todos los animales fueron aprobados por el Comité IACUC. El ensayo de Hiperalgesia Térmica inducida por Adyuvante Completo de Freund (ACF) se describe en Pircio et al. Eur J Pharmacol . Vol. 31 (2) páginas 207-215 ( 1975). Se indujo hiperalgesia inflamatoria crónica en un grupo de ratas después de la inyección de adyuvante completo de Freund (ACF al 50%, 150 µL) en la superficie plantar de la pata trasera derecha, 48 horas antes de la prueba. Los umbrales nociceptivos térmicos se midieron en tres diferentes grupos de ratas. Las DE50s se determinaron basándose en la administración oral . Los datos in vitro e in vivo demuestran que los compuestos de la presente invención antagonizan al receptor RV! y son útiles para el tratamiento del dolor, hiperactividad de la vejiga e incontinencia urinaria.

Claims (57)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, amida, éster, profármaco o sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es O ó -N(R3); D es -N(R4), O ó S; R3 y R cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -C(O)alquilo y -S(O)2(alquilo); R y R2 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, ciano, niíro, halógeno, -OR5, -OC(O)R5, -SR5, -S(O)2R5, -S(O)2OR5, -S(O)2N(R5)(R6), -N(R5)(Rß), -N(R6)C(O)R5, -N(R6)C(O)N(R5)(R6), -N(Rß)S(0)2N(R6)(Rß), -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R6), haloalquilo, -alquilenil-OR5, -alquilenil-OC(O)R5, -alquilenil-SR5, -alquilenil-S(O)2R5, -alquilenil-S(O)2OR5, -alquilenil-S(O)2N(R5)(R6), -alquilenil-N(R5)(R6), -alquilenil-N(R6)C(O)R5, -alquilenil-N(R6)C(O)N(R5)(R6), -alquilenil-N(R6)S(O)2N(R5)(R6), -alquilenil- C(O)R5, -alquilenil-C(O)OR5, -alquilen¡l-C(O)N(R5)(Re), -Ry y -alquilenil-R7; a condición de que cuando uno de entre RT y R2 sea hidrógeno, el otro no lo sea; R5 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo y bencílo; R6 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; en donde cada R está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -N(H)2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(O)alquilo, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)N(H)alquilo,
  2. -C(O)N(alquilo)2, -Rß, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-S(alquilo), -alquilenil-S(O)2(alquilo), -alquilenil-N(H)2, -alquileníl-N(H)(alquilo), -alquilenil-N(alquilo)2, -alquilenil-N(H)C(O)alquilo, -alquilenil-C(O)OH, -alquilenil-C(O)Oalquilo, -alquilenil-C(O)NH2, -alquilenil- C(O)N(H)alquilo, -alquilenil-C(O)N(alquilo)2, y -alquilenil-R8; R8 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; en donde cada R8 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -N(H)2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(O)alquilo, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)NH2, -C(O)N(H)alquilo,
  3. -C(O)N(alquilo)2, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquílo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-S(alquilo), -alquilenil-S(O)2(alquilo), -alquilenil-N(H)2, -alquilenil-N(H)(alquilo), -alquilenil-N(alquilo)2, -alquilenil-N(H)C(O)alquilo, -alquilenil-C(O)OH, -alquilenil-C(O)Oalquilo, -alquilenil-C(O)NH , -alquilenil- C(O)N(H)alquilo y -alquilenil-C(O)N(alquilo)2; W y Y cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de -C(Rx)(Ry)- y -N(RZ)-; a condición de que cuando uno de entre W y Y sea -N(R2)-, entonces el otro sea -C(Rx)(Ry)-; X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(Rx)(Ry)-, -N(RZ), -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, -C(O)-C(Rx)(Ry)-,
  4. -C(Rx)(Ry)-C(O)-, -C(Rx)(Ry)-N(Rz)- y -N(Rz)-C(Rx)(Ry)-; a condición de que cuando uno de entre W y Y sea -N(RZ)-, entonces X se selecciona del grupo que consiste de -C(Rx)(Ry)- y -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-; Rx y Ry en cada caso, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -ORa, -OC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2ORa, -N(Ra)(Rb), -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)N(Ra)(Rb), -alquilenil-ORa, -alquileníl-OC(O)Ra, -alquilenil-SRa, -alquilenil-S(O)2Ra, -alquil enil-S(O)2N(Ra)(Rb), -alquileníl-S(O)2ORa, -alquilenil-N(Ra)(Rb), -alquilenil-N(Rb)C(O)Ra, -alquilenil-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -alquilenil-N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -alquilenil-C(O)ORa, -alquilenil-C(O)Ra, -alquilenil-C(O)N(Ra)(Rb), -R8 y -alquilenil-R8; Ra en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo -R8 y -alquilenil- Rb en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y haloalquilo; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclo sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo y haloalquilo; RZ en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -C(O)alquilo y -S(O)2(alquilo); R9 en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y haloalcoxialquilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3. 2. El compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde D es -N(R4). 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde A es O. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde A es -N(R3).
  5. 5. El compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde D es S.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde A es O.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde A es -N(R3).
  8. 8. El compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde D es O.
  9. 9. El compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 8, en donde A es O.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde A es -N(R3).
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R3 es hidrógeno.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde R2 es -R7 y R^ es hidrógeno.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde -R7 es arilo.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde -R7 es fenilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Wes -C(Rx)(Ry); Y es -C(Rx)(Ry); y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde Rx y Ry son hidrógeno.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 8-({5-[4-(trífluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-i}amino)-3,4-dihidronaftalen-2(1/-)-ona; 8-{[5-(4-terf-butilfen¡l)-1,3-oxazol-2-M]amino}-3,4-dihidronaftalen-2(1/-/)-ona; 8-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-ona; 8-{[5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-dihidronaftalen-2(1/-/)-ona; 8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-dihidronaftalen-2(1/-/)-ona; 8-[(5-feníl-1,3-oxazol-2-il)amíno]-3,4-dih¡dronaftalen-2(1H)-ona; 8-{[5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona; y 8-{[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Y es -C(Rx)(Ry); y X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Rx es -N(Ra)(Rb), y Ra y Rb son hidrógeno.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N1-(5-p-metilfeniloxazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,7-diamina; N1-[5-(4-trifluorometilfenil)oxazol-2-il]-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen- ,7-diamina; y N1-[5-(2-f I uoro-4-tríf luorometilf eni l)oxazol-2-il]-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1 ,7-diamina.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -O(Ra), en donde Ry es hidrógeno y en donde Ra es hidrógeno.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 8-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 8-{[5-(4-rer.-but¡lfenil)-1,3-oxazol-2-M]am¡no}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; (2S)-8-{[5-(4-ferí-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; (2 )-8-{[5-(4- rt-butilfeníl)-1 ,3-oxazol-2-H]amino}-1 ,2,3,4- tetrahidro naf tal en-2-ol; 8-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 8-{[5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 8-{[5-(4-bromofenil)-1 ,3-oxazol-2-il]amino}-1 ,2,3,4-tet rahidro nafta I en-2-ol; 8-{[5-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 8-[(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 8-{[5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; y 8-{[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Rx es -N(Ra)(Rb), Ra es -S(0)2(alquilo), y Rb es hidrógeno.
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 23 que es N-[8-(5-p-metilfeniloxazol-2-il-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-i I] metansulfonamida.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde -R7 es cicloalquílo.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde W es -C(Rx)(Ry); Y es -C(Rx)(Ry); y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde Rx y Ry son hidrógeno.
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, que es 8-{[5-(1-adamantil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4- i hidro naf tal en-2(1/-/)-ona.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde W es -C(Rx)(Ry); Y es -C(Rx)(Ry); y X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -O(Ra), en donde Ra es hidrógeno y en donde Ry es hidrógeno.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, que es 8-{[5-(1-adamantil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde R2 es alquilo y Ri es hidrógeno.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde Y es -C(Rx)(Ry); y X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-; y en donde Rx y Ry son hidrógeno.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 8-[(5- metil-1 ,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona; y 8-[(5-ferf-buti 1-1, 3-oxazol -2-i l)amino]-3, 4-di hidronaftalen-2(1H)-ona.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde W es -C(Rx)(Ry); Y es -C(Rx)(Ry); y X es -C(Rx)(Ry)-C(R?)(Ry)-; en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -O(Ra), en donde Ra es hidrógeno y en donde Ry es hidrógeno.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, que es 8-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)amino]-1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; y 8-[(5-íerf-butil-1 ,3-oxazol-2-il)amino]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es -alquil-R7 y Ri es hidrógeno.
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R7 es fenilo.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde W es -C(Rx)(Ry); Y es -C(Rx)(Ry); X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-; y en donde Rx y Ry son hidrógeno.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 que es 8-[(5-bencil-1 ,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-dihidronaftalen- (1H)-ona.
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde Y es -C(Rx)(Ry); X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-; en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -O(Ra), en donde Ra es hidrógeno y en donde Ry es hidrógeno.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, en donde el compuesto es 8-[(5-bencil-1,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R3 es alquilo; Y es -C(Rx)(Ry); X es -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-; Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -O(Ra), en donde Ra es hidrógeno y en donde Ry es hidrógeno.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto es 8-(meti I -{5-[4-(trif I uorometil )f enil]- 1,3-oxazol -2-il}ami no)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R3 es alquilo; X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R3 es -C(O)alquilo; X es -C(R?)(Ry)-C(R?)(Ry)-; Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -O(Ra), en donde Ra es hidrógeno y en donde Ry es hidrógeno.
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, en donde el compuesto es ?/-[5-(4-ter.-butilfenil)-1,3-oxazol-2-¡l]-?/-(7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida.
  48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R3 es -C(O)alquilo; W es -C(Rx)(Ry); X es -C(O)-C(Rx)(Ry)-.
  49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde Ri es hidrógeno; R2 es -R7; R3 es hidrógeno; R7 es fenilo; X es -C(Rx)(Ry)-C(R?)(Ry)-; Rx es -O(Ra), y Ry es hidrógeno.
  50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, en donde el compuesto es: 8-(5-feniltiazol-2-il-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
  51. 51. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  52. 52. Un método de tratamiento de un trastorno, en donde el trastorno se ve mejorado al inhibir el receptor vaniloide subtipo 1 (RV1 ) en un huésped mamífero que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  53. 53. El método de la reivindicación 52, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de dolor, dolor neuropático, alodi nia, dolor asociado con inflamación, hiperalgesia inflamatoria, hiperactividad de la vejiga e inconti nencia urinaria.
  54. 54. Un método para tratar la hiperactividad de la vejiga en un huésped mamífero que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  55. 55. Un método para tratar la incontinencia urinaria en un huésped mamífero que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  56. 56. Un método para tratar el dolor en un huésped mamífero que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  57. 57. Un método para tratar la hiperalgesia térmica en un huésped mamífero que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I ) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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