MX2007013877A - Metodo no quirurgico para prevenir o reducir el indice de progresion de retinopatia diabetica no proliferativa y tratamiento de otras condiciones oculares. - Google Patents

Abstract

Un metodo no quirurgico para prevenir o reducir el indice de la progresion de retinopatia diabetica no proliferativa a la forma proliferativa de retinopatia diabetica que comprende administrar a un paciente que sufre de una retinopatia diabetica no proliferativa una cantidad efectiva de enzima de proteinasa de serina suficiente para producir sin cirugia, un desprendimiento vitreo posterior para prevenir o reducir el indice de progresion de retinopatia diabetica proliferativa en el paciente. Tambien describe un metodo no quirurigico para tratar condiciones oculares tales como isquemia retiniana, inflamacion retiniana, edema retiniano, desprendimiento de retina traccional, orificio macular, retinopatia traccional, hemorragia vitrea o maculopatia fraccional por administracion en forma vitrea a un paciente que sufre de una o mas de estas condiciones oculares una cantidad efectiva de enzima de proteinasa de serina para reducir o tratar esta condicion ocular particular. Se prefieren plasmina, microplasmina y miniplasmina, enzimas de proteinasa de serina y plasmina es las mas preferida.

Description

MÉTODO NO QUIRÚRGICO PARA PREVENIR O REDUCIR EL ÍNDICE DE PROGRESIÓN DE RETINOPATIA DIABÉTICA NO PROLIFERATIW& Y TRATAMIENTO DE OTRAS CONDICIONES OCULARES 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un método no quirúrgico para prevenir o reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa a la forma proliferativa de retinopatía diabética y a un método no quirúrgico para tratar otras condiciones oculares tales como isquemia retiniana, inflamación retiniana, edema retiniano, orificio macular, desprendimiento de retina traccional , retinopatías traccionales, hemorragia vitrea y maculopatía traccional al administrar intravitrealmente a un paciente una cantidad efectiva de enzima de proteinasa de serina suficiente para producir un desprendimiento vitreo posterior sin cirugía. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN I Las enzimas de proteinasa de serina, que incluyen plasmina, microplasmina y miniplasmina son antiguas y conocidas. Las patentes norteamericanas 2,624,691 y 3,234,106 describen métodos de purificar plasmina de la sangre. La Patente Norteamericana 4,774,087 describe microplasmina y microplasminógeno producidas por la acción de plasmina/plasminógeno a un alto pH. Lá Patente Norteamericana 5,304,118 describe un método i para realizar un vitrectomía en un ojo al introducir plasmina Ref.: 187135 I describe la introducción de plasmina dentro del vitreo en una cantidad suficiente para inducir desprendimiento posterior del vitreo! separando mecánicamente el vitreo del ojo, introduciendo un fluido de reemplazo dentro del ojo e introduciendo plasmina dentro del ojo en una cantidad suficiente para disminuir la actividad de metaloproteinasa total en el vitreo. j La solicitud de Patente Norteamericana publicada 2002/0042652 describe un proceso para inhibir la proliferación vascular al introducir una composición dentro del ojo que induce desprendimiento vitreo posterior. La combinación incluye una combinación de plasminógeno, un agente de reticulación de colágeno y por lo menos un activador plasminógeno. La composición se introduce en el vitreo en una cantidad efectiva para inducir la reticulación del vitreo y para ¡ inducir el desprendimiento vitreo posterior substa?cialmente completo o parcial de la retina sin causar i inflamación de la retina. La solicitud de Patente Norteamericana publicada 2002/0139378 describe un método para producir una separación de vitreo cortical posterior de una retina ¡ del ojo. El método incluye el paso de introducir plasmina dentro del humor vitreo del ojo. La plasmina puede i ser introducida ya sea por inyección o a través de un í dispositivo de liberación sostenida. La solicitud de Patente publicada 2002/0192794 describe un proceso para producir una plasmi?a acidificada reversiblemente inactivada que puede ser utilizada en la administración de una terapia trombolítica. La solicitud de patente Norteamericana publicada 2003/0026798 describe un método de trombolisis que permite el uso de una composición fibrolítica que comprende plasmina acidificada reversiblemente inactivada y la liberación localizada de plasmina a una oclusión trombótica vascular. La solicitud de i Patenté Norteamericana publicada 2003/0113313 describe un proceso para inhibir la proliferación vascular por separado introduciendo componentes en el ojo para generar plasmina en el ojo! en cantidades para inducir el deprendimiento vitreo I posterior completo en donde la interface vitreoretinal está i desprovista de remanentes vitreos corticales. El proceso administra una combinación de lisina-plasminógeno, por lo menos xµi activador plasminógeno recombinante y termolisina, y un coadyuvante gaseoso para formar una cavidad en el vitreo.

La solicitud de patente Norteamericana publicada 2003/0147877 describe un proceso para licuar el humor vitreo del ojo. El proceso incluye j el paso de liberar plasmina dentro del vitreo del ojo e incubar i el vitreo y la plasmina juntos por un período de tiempo. La plasmina material intraocular exterior y desprendimiento de la retina.

Lá solicitud de patente Norteamericana publicada 2003/0Í75263 ('263) describre métodos de modificar actividad í de metjaloproteinasa de matriz total (MMP, por sus siglas en inglés) en el vitreo del ojo. Los procedimientos de vitrectomía asistida de enzima también se describen y comprenden al introducir la plasmina dentro del vitreo en una cantidad suficiente para inducir el desprendimiento posterior del vitreo, desprendiendo mecánicamente el vitreo del ojo, introduciendo un fluido de reemplazo dentro del ojo e introduciendo plasmina dentro del fluido de reemplazo en el ojo en una cantidad suficiente para disminuir la actividad de metaloproteinasa total en el vitreo. El párrafo 0006 de la í solicitud de patente Norteamericana publicada 4263 indica que una unidad de actividad de plasmina es medida por la hidrólisis de un sustrato cromogénico S-2251, citando una publicación de Friberger, y, preferiblemente, que la cantidad de plasmina utilizada para inhibir actividad de MMP en el vítreoj de la post vitrectomía es menor de una unidad. El resumen de ? 263 indica que la invención proporciona métodos de inhibir el progreso de diferentes condiciones de la enfermedad, incluyendo retinopatía diabética proliferativa.

Menos ¡de una unidad de plasmina se utiliza para inhibir el progreso de retinopatía diabética proliferativa después de que concentraciones más altas se han utilizado para crear un PVD seguido dentro de un corto período de tiempo (.5 a 2 horas) por lá extirpación quirúrgica de la membrana limitadora interné- De ahí, esta concentración de plasmina no puede i inducir un desprendimiento vitreo posterior (PVD) en este I paradigma ya que el PVD se ha terminado ya por medio de la intervención farmacológica y quirúrgica. El párrafo 0020 de I x 263 indica que en su método de realizar una vitrectomía descrita en la patente Norteamericana 5,304,118, la cantidad ¡ de pl¡asmina necesaria para efectuar el desprendimiento posterior del vitreo antes de la vitrectomía quirúrgica es i entre '1 y 3 unidades de plasmina. Asombrosamente, los solicitantes han descubierto que cantidades mucho más pequeñas de plasmina pueden crear un PVD cuando están inyectadas dentro del vitreo y aprobadas para permanecer en el mismo sin cirugía subsecuente. Los solicitantes utilizan una cantidad equivalente a aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 µg de ¡plasmina inyectada dentro del vitreo, preferiblemente aproximadamente 1.0 hasta 500 µg de plasmina inyectada dentro del vitreo, preferiblemente aproximadamente 10 hasta 400 µg de plasmirna inyectada dentro del vitreo, y, más preferiblemente, aproximadamente 50 hasta 200 µg de plasmina inyectada en el vitreo! para prevenir o para reducir el índice de la progresión de reitinopatía diabética no proliferativa a la forma proliférativa de retinopatía diabética creando un PVD sin cirugía. 1 unidad de acuerdo con el método '263 es igual a 4.7 unidades internacionales (diferente substrato) . Así, <1 "unidad" se compararía con menos de 4.7 IU. La plasmina de los solicitantes es 22.5 µg /IU de ahí el intervalo de los solicitantes de 0.5 hasta 1000 µg es equivalente a 0.02 IU a ! (aproximadamente) 44.4 IU o en '263 unidades, 0.005 hasta 9.45 IU. Los solicitantes previenen o reducen el índice de la de retinopatía diabética no proliferativa al PVD, no por inactivación del MMPs presente en el vitreo 1 De conformidad con la Patente Norteamericana 5,304,118 I (v118)i se requiere entre 1 y 3 unidades de plasmina para inducir PVD. De conformidad con ? 263, menos de 1 unidad de plasmina inyectada dentro de un fluido de reemplazo en el ojo para inhibir el progreso de vitrectomía post quirúrgica de retinopatía diabética proliferativa. En el contexto de '263, ! los solicitantes utilizan menos de 1 unidad de plasmina para prevenir o para reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa y de esta forma inducir ¡ un PVD¡ sin cirugía. La solicitud de patente publicada 2004/0081643 describe un proceso para inhibir la proliferación vascular al introducir una composición dentro del ojo para inducir el i desprendimiento vitreo posterior. La composición incluye por lo menps dos compuestos seleccionados del grupo que consiste I entre ¡otras cosas plasmina y termolisina en la cantidad suficiente para inducir un desprendimiento vitreo posterior substancialmente completo o parcial de la retina sin causar inflamación de la retina y disolver coágulos de sangre en el vitreo. , SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método no quirúrgico para prevenir o reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa a la forma proliferativa de retinopatía diabética por administración intravítrea ¡ admini?trando a un paciente que sufre de retinopatía diabética no proliferativa una cantidad efectiva de enzima de proteinasa de seriina suficiente para producir un desprendimiento vitreo i posterior sin cirugía. Preferiblemente, la enzima de proteinasa de serina se selecciona de la plasmina, microp?asmina y miniplasmina. Más preferiblemente la enzima de proteirnasa de serina es plasmina y la plasmina se obtiene del plasminógeno fraccionado de la sangre humana. La enzima de proteiñasa de serina se administra en forma intravítrea en una cantidad equivalente a aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 µg de plasmina inyectada dentro del vitreo] preferiblemente aproximadamente 1.0 hasta 500 µg de plasmiria inyectada dentro del vitreo, más preferiblemente aproximadamente 10 hasta 400 µg de plasmina inyectada dentro I del vájtreo, y, lo más preferiblemente, aproximadamente 50 hasta J200 µg de plasmina inyectada dentro del vitreo. Este método se practica sin la extirpación del vitreo (por ejemplo, vitrectomía) ni requiere la inactivación de MMPs.

Esta invención también proporciona un método sin cirugía para tratar isquemia retiniana, inflamación retiniana, edema retiniano, orificio macular, desprendimiento de retina tracciónal, retinopatías traccionales, hemorragia vitrea y maculopatía traccional por administración en forma intravítrea a un paciente que sufre de una o más de esas condiciones oculares una cantidad efectiva de enzima de proteinasa de i serina para reducir la isquemia retiniana, inflamación proteinasa de serina utilizada en este método es utilizada en los mismos rangos de concentración y se administra de la misma forma que en el caso de retinopatía diabética. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Efeta invención es útil para prevenir o reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa no i quirúrgica a la forma proliferativa de retinopatía diabética por administración en forma intravítrea a un paciente que sufre !de retinopatía diabética no proliferativa una cantidad efectiya de enzima de proteinasa de serina suficiente para crear un desprendimiento vitreo posterior sin cirugía. resultar de otra manera a la liberación de plasmina activa, miniplasmina en el vitreo del ojo ya sea o en combinación con un agente de activación aparte del activador plasminógeno de tejido fino (tpa, por sus siglas ¡ en inglés). Más preferiblemente, la plasmina, micropiasmina o miniplasmina deben ser derivadas o ser I idénticas en estructura y función a la plasmina, microplasmina i o minip I lasmina humana. Lo más preferiblemente, la enzima de I proteinasa de serina utilizada en esta invención debe ser plasmina humana derivada ya sea de la sangre humana o por medio de la expresión de plasmina humana dentro de levadura, El método puede ser practicado por administración en forma intravítrea de la enzima de proteinasa de serina por inyección, o a través de una cánula . Una forma preferida de administración intravítrea es inyección en múltiples i ubicacibnes dentro de la cavidad vitrea. Una forma más preferida de administración intravítrea es la inyección en la proximidad cercana al tejido objetivo. Una forma lo más preferida de administración intravítrea es la inyección dentro del vitreo medio mientras que la cabeza del paciente mira hacia arriba. Además del método para prevenir o reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa, la enzima de proteinasa de serina también puede ser utilizada para tratar la isquemia retiniana sin cirugía, inflamación retiniana, edema retiniano, orificio macular, desprendimiento de retrina traccional, retinopatías traccionales, hemorragia El método puede ser practicado administrando de forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina por inyección de una solución que contiene la enzima, inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales para el control de pH, inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales para el control de osmolalidad, inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales para el control de pH y fuerza iónica y osmolalidad, inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales que proporcionan estabilidad a la enzima durante los cambios en el pH de acuerdo a lo enseñado por Jensen (Patente Norteamericana 3.950.513), inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales que proporcionan la liofilización óptima de la enzima de proteinasa de serina incluyendo la I apariencia de la torta liofilizada, tiempo de reconstitución utilizando agua o una mezcla de agua y solvente no acuoso o un solo solvente no acuoso, y la preservación de la actividad de I la enzima. El método puede ser practicado en forma intravítrea inyectando un agente de propagación (en este caso, Vitrase®, hilauronidasa, etc.) 30 minutos a 2 horas antes de administrar en forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina por inyección de una solución que. contiene la enzima, inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales para ei control de pH, inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes adicionales para el control de osmolaiidad, inyección de una solución que contiene la enzima y los excipientes adicionales para el control de pH y fuerza iónica | y osmolalidad, inyección de una solución que contiene I la enzima y excipientes adicionales que proporcionan estabilidad a la enzima durante cambios en el pH de acuerdo a I lo enseñado por Jensen (Patente Norteamericana 3,950,513), inyección de una solución que contiene la enzima y excipientes I adicionales que proporcionan liofilización óptima de la enzima de proteinasa de serina incluyendo la APARIENCIA de la torta liofilizada, tiempo de reconstitución utilizando agua o una mezcla de agua y solvente no acuoso o un solo solvente no acuoso! y preservación de actividad de la enzima. El método adicionalmente puede ser practicado administrando en forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina al inyectar una solución micelar que contiene la enzima de in erés, inyectando una solución micelar que contiene la enzima1 de interés y los excipientes que controlan el pH y la fuerza! iónica, inyectando una solución micelar que contiene la enzima de interés y los excipientes que estabilizan la enzima a los j cambios de pH de acuerdo a lo enseñado por Jensen I (Patente Norteamericana 3,950,513), inyectando una solución micelai: que contiene la enzima de interés en donde la I composición surfactante de la micela preferiblemente produce una micela de carga positivamente, más preferiblemente produce una micela cargada negativamente, y lo más preferiblemente resulta en una micela no cargada (en este caso, neutral) , inyectando una solución micelar que contiene la enzima de interés en donde la composición surfactante de la micela es principalmente moléculas surfactantes monoméricas, inyectando una solución micelar que contiene la enzima de interés en i donde i la composición de la micela es principalmente un surfactante o surfactantes poliméricos no iónicos (por ejemplo, Tweens, Spans, Pluronics, Tetronics, Myj, Brij, y polietilen glicol (PEG, por sus siglas en inglés) ) . i El método adicionalmente puede ser practicado administrando en forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina por inyección en una suspensión que contiene la enzima o de la enzima sola en donde la enzima puede ser la partícula suspendida sólida o estar presente en la solución en la fase de solución de la suspensión de partícula, inyección de una suspensión ya sea que contiene la enzima o de la enzima sola en donde la enzima puede ser la partícula suspendida sólida o estar ¡presente en la solución en la fase de solución de la suspensión de partícula junto con excipientes para controlar el pH jde la fase de solución de la suspensión, inyección de una suspensión ya sea que contiene la enzima o de la enzima sola én donde la enzima puede ser la partícula suspendida sólida! o estar presente en la solución en la fase de solución de la suspensión de partícula con excipientes para controlar la osmolalidad de la fase de solución de la suspensión, inyección de una suspensión ya sea que contiene la enzima o de i inyección de una suspensión ya sea que contiene la enzima o de I la enzima sola en donde la enzima puede ser la partícula suspendida sólida o estar presente en la solución en la fase de solución y los excipientes adicionales que proporcionan estabilidad a la enzima durante los cambios en el pH de acuerdó a lo enseñado por Jensen (Patente Norteamericana 3,950,513), inyección de una suspensión ya sea que contiene la enzima o de la enzima sola en donde la enzima puede ser la i partícula suspendida sólida o estar presente en la solución en la fase de solución de la suspensión de partícula con excipientes que proporcionan la liofilización óptima de la enzimaj de proteinasa de serina incluyendo la apariencia de la torta ¡liofilizada, tiempo de reconstitución utilizando agua o una mezcla de agua y solvente no acuoso o un solo solvente no acuoso', preservación de la actividad de la enzima. i Adicionalmente se entiende que suspensiones, significa describir una dispersión de partículas sólidas dentro de una fase ¡lí-'quida continua . También, se entiende que estas dispersiones requieren aditivos especiales para producir estabilidad física y control de tamaño de partícula para la suspensión tal como surfactantes y polímeros puesto que son bien conocidos en el estado previo. Los procesos para la producción de tales suspensiones son bien conocidos en el arte previo! y se describen en los diferentes libros de textos (en este c¡aso, Remington, Martindale) , pautas reguladoras (en este I caso, ¡USP, EP, JP) , y la literatura que incluye patentes y i publicaciones todas de las cuales se incluyen aquí en esta descripción. El método adicionalmente puede ser practicado al administrar en forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina por inyección de una solución de liposoma que contiene la enzima activa resultando de una solución de liposoma congelada que contiene la enzima o de una solución de liposoma liofilizada que contiene la enzima, inyección de una liposoma que contiene la enzima activa que resulta de una solución congel da de la liposoma gue contiene la enzima o una solución de liposoma liofilizada que contiene la enzima junto con excipi ntes para controlar el pH de la fase acuosa de la solución de liposoma en donde el pH de la fase acuosa interna puede ser diferente que el de la fase de solución continua externa, inyección de una liposoma que contiene la enzima activaj que resulta de una solución de liposoma congelada que i contiene la enzima o una solución de liposoma liofilizada que I contiene la enzima con excipientes para controlar la osmolalidad de la solución de liposoma, inyección de una liposoma que contiene la enzima activa resultando de una solución de liposoma congelada que contiene la enzima o una solución de liposoma liofilizada que contiene la enzima con excipientes los cuales proporcionan liofilización óptima de la solución de la liposoma de la enzima de proteinasa de serina incluyendo la apariencia de torta liofilizada, tiempo de reconstitución utilizando agua o una mezcla de agua y solvente no acuoso o un solvente solo no acuoso, y preservación de la actividad de la enzima, inyección de una liposoma que contiene la enzima activa que resulta de una solución de liposoma congelada que contiene la enzima o una solución de liposoma liofilizada que contiene la enzima con excipientes que estabilizan la enzima para los cambios en el pH de acuerdo a lo enseñado por Jensen (Patente Norteamericana No 3,950,513), fuerzai iónica, y osmolalidad, e inyección de una liposoma que contiene un precursor inactivo a la proteinasa de serina activa1. Se entiende que en cada caso, la enzima puede residir i dentro| de la liposoma, exterior del volumen excluido de la liposoma o de ambas dentro y fuera de la bicapa de liposoma y además que el término "liposoma" puede representar vesículas unilamélares, vesículas multilamelares, chocleates, y vesículas "niosomas" en donde los niosomas son conocidos en el arte previo como un núcleo no acuoso estabilizado por una monocapa de fosfolípidos en lugar de la bicapa tradicional de fosfolípidos . Adicionalmente se entiende que la composición de la bicapa en la solución de liposoma también está reivindicada en la liberación de estas enzimas de proteinasa de serina al vitreo. Además, se entiende que el tamaño de partícula individual de las soluciones de liposoma puede variar de menos de 80 ¡nm a mayor que 1000 nm. Finalmente, también se observa i que las liposomas de esta descripción pueden ser cargadas i positivamente, cargadas negativamente o relativamente neutral en la carga de superficie. En el caso de liposomas cargadas es i concebible que las fracciones de fosfolípidos individuales puede ¡surgir un complejo con y de este modo estabilizar la i plasmijia a los cambios en el pH, osmolalidad, y/o tonicidad para la inyección dentro del vitreo. El método adicionalmente puede ser practicado al administrar en forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina¡ por inyección de un aceite en emulsión de agua que contiene la enzima de interés, inyección de un aceite en emulsión de agua que contiene la enzima de interés y i excipi ntes para controlar el pH, la fuerza iónica y i osmolaiidad, inyección de un aceite en emulsión de agua que contiene la enzima de interés y excipientes que estabilizan la I enzima para los cambios en el pH de acuerdo a lo enseñado por Jensen (Patente Norteamericana No 3,950,513) y fuerza iónica, inyección de un aceite en emulsión de agua que contiene la enzima1 de interés en donde la fase de aceite estabiliza la enzima de interés para los cambios en el pH. Se entiende que la enzima sería muy probablemente residente en la fase acuosa continua de este aceite en emulsiones de agua. Sin embargo, las personas experimentadas en la técnica reconocerán que la enzima] también puede ser dosificada en agua en emulsiones de aceite! en donde esta será residente en las bolsas de agua i suspendidas en la fase no acuosa continua. En ese caso, la I presencia de varios excipientes dentro de las bolsas acuosas o en la fase no acuosa continua también se describe aquí . El método además puede ser practicado al administrar en forma lintravítrea la enzima de proteinasa de serina por la inserción de una tableta que se disuelve rápidamente dentro del vitreo que contiene la enzima de interés, inserción de una tableta que se disuelve rápidamente dentro del vitreo que contiene la enzima de interés y excipientes para proporcionar propiedades importantes en la preparación de tabletas incluyendo compresibilidad, lubricidad, dureza, y densidad, inserción de una tableta que se disuelve rápidamente dentro i del ví;treo que contiene la enzima de interés y los excipientes que estabilizan la enzima para cambios en el pH y la fuerza iónica!, inserción de una tableta que se disuelve rápidamente dentro] del vitreo que contiene la enzima de interés y excipientes que controlan la liberación de la enzima activa por períodos de minutos a horas . Tales tabletas se conocen en i el arte previo y comprenden mini tabletas con dimensiones de i 0.5 mm < diámetro < 4 mm y más preferiblemente 1.0 mm < diámetro < 2 mm y lo más preferiblemente 1.25 mm < diámetro < 1.75 imm con la longitud determinada por la dosis (concentración de la enzima) en la mezcla de la tableta.

Generalmente, la longitud es < 10 mm y más preferiblemente < 5 mm y l? más preferiblemente < 2 milímetros. i El método adicionalmente puede ser practicado al administrar en forma intravítrea la enzima de proteinasa de serina| como un polvo, como un polvo mezclado con excipientes I para controlar el pH y la fuerza iónica, como un polvo mezclaclo con excipientes y suspendido en los solventes no acuosos (por ejemplo, aceite mineral, vitamina e, aceite de silicio, aceites de perfluorocarbono, aceites vegetales, aceite! de cacahuete, aceite de cártamo, glicerina, como un polvo ¡ mezclado con excipientes y granulado dentro de las partícµlas para la administración dentro del ojo, como un polvo jnezclado con excipientes y granulado y tamizado para la administración dentro del ojo por medio de aerosol o i suspendido en solventes de acuerdo a lo dado arriba. Cualquiera de los métodos anteriores de práctica pueden ser los métodos preferidos de práctica. Un método más preferido de práctica es la inyección de una solución clara dentroj del ojo y un método lo más preferido de práctica es la inyección de una solución clara dentro del ojo que contiene excipientes que estabilizan la enzima para alteraciones en el pH. Tales excipientes incluyen pero no se limitan a ácido épsilon amino caproico, lisina, arginina, albúmina, albúmina de suero humano, carbonato de amonio y a otros de acuerdo a lo enseñado por Jensen (Patente Norteamericana 3,950,513). Una adición interesante para las formulaciones dadas anteriormente es el uso de formulaciones densas para producir "reconocimiento" a la retina después de la inyección. Por ejemplc, con el paciente en su parte posterior, la inyección I de la ¡enzima de proteinasa de serina de interés en cualquiera de las formulaciones dadas arriba sería seguida por el "hundimiento" de la solución inyectada hacia la retina si esa solución fuera perceptiblemente más densa que el fluido vitreo i circundante. Los agentes que pueden facilitar tales aumentos de la densidad incluyen agentes de contraste de rayos X solubles (por ejemplo, Iohexol, Iodixanol, Iomeprol, Ioversol, etc.), soluciones de azúcar concentrada (por ejemplo, sucrosa) , y complejos de metal pesado conocidos por ser seguros para la inyección en el hombre (por ejemplo, agentes de contraste MRI) . Estos agentes pueden producir densidad elevada a la formulación para la inyección y la descripción aquí njo se limita a su uso sino incluye todos los materiales de adición de densidad. Además una adición interesante a las formulaciones dadas arribaí es el uso de formulaciones viscosas para producir difusión retrasada a la retina después de la inyección. Por ejemplo, con el paciente en su parte posterior, la inyección de enzima de proteinasa de serina de interés en cualquiera de las formulaciones dadas arriba sería seguida por la difusión retrasada de la solución inyectada si esa solución fuera significativamente más viscosa que el fluido vitreo circundante. Los agentes que pueden facilitar tales aumentos de viscosidad incluyen agentes de contraste de rayos X solubles (por ejemplo, Iohexol, Iodixanol, Iomeprol, Ioversol, etc.), soluciones de azúcar concentrada (por ejemplo, i sucrosa) , polímeros solubles (por ejemplo, PVP, PVA, PEG, etc.),, y surfactantes poliméricos tales como Tetronics y Pluronics. Estos agentes pueden producir viscosidad elevada a la formulación para la inyección y la descripción aquí no se limita1 a su uso sino incluye todos los materiales de adición de viscosidad. Eh el caso especial de los surfactantes poliméricos, se sabe que las concentraciones altas de estos materiales pueden inducii: un efecto de gel térmico inverso. De esta forma, en la I inyección dentro del vitreo y la transición de la temperatura i ambiente a la temperatura del cuerpo (por ejemplo, 37°C) , la formulación "gel" de este modo inhibiría la difusión -de la i enzima dentro del vitreo aún más. La difusión retrasada pudo ser importante para asegurar que la enzima permanezca en donde se inyecta en lugar de viajar del sitio de la inyección (en este caso, sobre de la trayectoria de la aguja de inyección) antes de difundir a la retina y a otras superficies dentro del ojo. Como ejemplos de los métodos de práctica dados arriba, las enzimas de proteinasa de serina pueden ser formuladas de acuerdo a las indicaciones de las tablas abajo: Tabla i. Enzimas de proteinasa de serina para inyección.

Ingrediente Cantidad por mL % de Composición Enzima de proteinasa de 2.0 mg 0.2 serinej Trehalosa 20 mg Acetato (Na) 2.4 mg 0.24 Acido lépsilon amino 3.0 mg 0.3 caproico Lisma 29.2 mg 2.92 Salina normal QS a 1 ml 94.34 Tabla 2 Tabla 3 Ingrediente Cantidad por mL % de Composición Enzima de proteinasa 2.0 mg 0.2 de serina Lacto rsa 20 mg Acetato (Na) 2.4 mg 0.24 Acido, épsilon amino 3.0 mg 0.3 caproico Lisiria 29.2 mg 2.92 Agua para Inyección QS a 1 ml 94 .34 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 11 Tabla 12 Ingrediente Cantidad por mL % de Composición Enzima de proteinasa 2.0 mg 0.2 de serina Manitol 20 mg Citráto (Na) 4.8 mg 0.48 Acido épsilon amino 3.0 mg 0.3 caprqico Albúmina de suero 29.2 mg 2.92 i humano Sali LnIa Normal QS a 1 ml 94.10 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Las tablas 1 a 15 detallan las formulaciones aceptables para lá práctica del método descrito arriba. Adicionalmente, las formulaciones que utilizan las tabletas solidas también pueden, ser utilizadas para practicar la invención y son representadas por las tablas siguientes . Tabla 16 Ingrediente Cantidad por Tableta % de Composición Enzima de proteinasa 0.05 mg de seyina Manitól 1 mg 60.6 Fosfato monobásico de 200 µg 12 sodio Fosfato dibásico de 100 µg sodio ' Albúmina de suero 100 µg humano Arginina HCl 200 µg 12 Tabla ll Tabla 18 Ingrediente Cantidad por % de Tableta Composición Enzima de proteinasa 0.05 mg de serina Sucrosa 1 mg 60.6 Fosfato monobásico de 200 µg 12 i sodio Fosfato dibásico de 100 µg sodio Albúmina de suero 100 µg human ? Arginina HCl 200 µg 12 Tabla 19 Tabla 20 Las tabletas representadas arriba en las tablas 16 a 20 son tabletas que se disuelven rápidamente que liberan la enzima activa dentro de 30 minutos después de la dosificación dentro! del vitreo del ojo.

Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran cómo la invención puede ser utjilizada para prevenir o reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa no quirúrgicamente y para tratar otras condiciones oculares . i Ejemplo 1 i Una formulación A que contiene 5% de sacárido (por ejemplo, trehalosa, mañosa, dextrosa, fructosa, xilosa, galactosa) con una cantidad pequeña de amortiguador (por ejemplo, acetato, citrato) , una cantidad equivalente a ! aproximadamente 2.0 mg por ml de plasmina (que la cantidad varía ¡dependiendo del volumen del ojo), y que contiene opcionálmente un estabilizador de plasmina (por ejemplo, un aminoá ido dibásico o un derivado del mismo tal como ácido épsilon amino caproico) en un 3.0<pH<8.0 se inyecta dentro del i vitreo ¡a través de la pars plana, utilizando una aguja de 27 ga, de un paciente que sufre de retinopatía diabética no i proliférativa. La concentración de plasmina es suficiente para crear ¡un desprendimiento vitreo posterior (PVD) con una inyección sin cirugía. El PVD es confirmado por el examen ocular1 convencional, tomografía de coherencia óptica, ultrasonido de escáner beta solo o en cualquier combinación de los mismos. Si un PVD no puede ser confirmado, una o más inyecciones subsecuentes pueden ser realizadas. La creación i del PVD previene o reduce el riesgo de la progresión de retinopatía diabética no proliferativa a la forma proliferativa de retinopatía diabética. Ejemplo 2 i Urja formulación que contiene 5% de sacárido (por ejemplo, trehalosa, mañosa, dextrosa, fructosa, xilosa, galactosa) con i una caritidad pequeña de amortiguador (por ejemplo, acetato, citrató) , una cantidad equivalente a aproximadamente 2.0 mg i por ml! de plasmina (que la cantidad varía dependiendo del volumen del ojo) , y que contiene opcionalmente un i estabilizador de plasmina (por ejemplo, un aminoácido dibásico o un derivado del mismo tal como ácido épsilon amino caproico) i en un 3.0<pH<8.0 se inyecta dentro del vitreo a través de la pars plana, utilizando una aguja de 27 ga, antes de cirugía de i catarata, para inducir un PVD como una profilaxis contra edema macular post quirúrgica en pacientes diabéticos. El i procedimiento profiláctico sería aplicable a los pacientes i diabéticos que exhiben edema macular significativo clínico antes ¡de la cirugía o para pacientes diabéticos en general i debidoj que son sometidos a cirugía de catarata. La i concentración de plasmina es suficiente para crear un desprendimiento vitreo posterior (PVD) con una inyección sin cirugía. El PVD es confirmado por el examen ocular convencional, tomografía de coherencia óptica, ultrasonido de escáner beta solo o en cualquier combinación de los mismos . Si un PVD' no puede ser confirmado, se pueden realizar una o más inyeccipnes subsecuentes . La creación del PVD previene o reduce ¡ el riesgo de edema macular post quirúrgico en los pacientes que se someten a cirugía de catarata. i La inyección de plasmina para inducir PVD profiláctico antes de la cirugía de catarata también se aplicaría a los pacientes con alta miopía que requieren cirugía de catarata, I intercambio de lente clara o cualquier otro procedimiento refract'ivo intraocular. I Ejemplo 3 I Después del diagnostico de un paciente en riesgo de desprendimiento de retina (por ejemplo la presencia de una i membrana vitreoretiniana clínicamente significativa y tracción o presencia de un desorden degenerativo vitreoretiniano y un i desprendimiento retiniano ha ocurrido ya en el otro ojo) , se administra una inyección intravítrea de plasmina, utilizando la formulación y el procedimiento descritos en el ejemplo 1, dentro ¡ del vitreo en una dosis suficiente para dividir enzimátiicamente la membrana vitreoretiniana y causar i desinsérción del vitreo respectivamente, sin cirugía, de este modo prevenir el desprendimiento de la retina. ! Ejemplo 4 Después del diagnostico de tracción vitreoretiniana que causa maculopatía o retinopatía, se administra una inyección intrav^trea de plasmina, utilizando la formulación y el procedimiento descritos en el ejemplo 1, dentro del vitreo posterior en una dosis suficiente para causar la desinserción del vitreo posterior, sin cirugía, de este modo tratando la maculopatía traccional o retinopatía traccional . Ejemplo 5 Un Ia formulación como en el ejemplo 1 en donde la formulación se liofiliza bajo condiciones conocidas en el arte ¡ previo para proporcionar una torta sólida estable que pueda ser reconstituida con agua para inyección, salina normal, o I amortiguador fosfato salino para proporcionar una solución clara para la inyección dentro del vitreo. Los volúmenes de i reconstitución dependen de la concentración final requerida para tratar las enfermedades descritas aquí y del tamaño del ojo q ß será tratado; sin embargo, se prefiere que para una torta que contiene 25 mg de plasmina, se agregue suficiente solvente para reconstituir hasta 5 mg/ml en concentración de plasmiria y aún más preferido para agregar suficiente solvente para hacer la solución que resulta 2 mg/ml de plasmina.

Mientras que muchos solventes diferentes pueden ser utilizados para i reconstjLtuir la torta liofilizada, se prefieren, agua para inyección, salina ¡normal, amortiguador fosfato salino. Aún más preferidos son el agua pajra inyección y salina normal y lo más preferido es salina normal.

Es desínserción igualmente claro que la presencia de un estabilizador para plasmina puede estar en la torta liofilizada o en el i solven¡te para la protección de la plasmina contra los cambios del pH,1 durante la inyección dentro del vitreo.

Ejemplq 6 Después de la inyección intravítrea de un agente de ! propag ción química, por ejemplo Vitrase® o hilauronidasa, se adminietra una inyección intravítrea de plasmina, utilizando la formulación y el procedimiento descritos en el Ejemplo 1, I dentro ¡ del vitreo posterior en una dosis suficiente para provocar la desinserción del vitreo posterior, sin cirugía, de este mjodo tratando la maculopatía traccional o retinopatía ¡ tracció Inal . Aunque la invención se ha descrito con respecto a varias modalidades preferidas, las numerosas variaciones serán evidentes para una persona experimentada en la técnica dada la presente descripción, sin salir del espíritu de la invención y I del alcance de las modalidades anexas. Por ejemplo, las modificaciones a las modalidades preferidas serán evidentes i cuando! la invención se utiliza para diferentes condiciones oculares o cuando la invención se utiliza en diferentes i formulaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método1 conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. , REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.' Uso de una cantidad efectiva de enzima de proteinasa de serina para preparar un medicamento para prevenir o reducir el índice de la progresión de retinopatía diabética no proliférativa a la forma proliferativa de retinopatía i diabética en un paciente que sufre de retinopatía diabética no proliferativa al crear, sin cirugía, un desprendimiento vitreo i superior en el paciente con el medicamento para prevenir o ¡ reducir el índice de progresión de retinopatía diabética proliférativa en el paciente. i 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enzima de proteinasa de serina es seleccionada del grupo i t que cpnsiste esencialmente de plasmina, microplasmina y ¡ miniplasmina derivada de ya sea el plasma humano o de la tecnología recombinante. I 3 Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enzima de proteinasa de serina es plasmina. 4!. Uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la plasmina es obtenida del plasminógeno fraccionado de la sangre! humana. 5?. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde la cantidad efectiva de enzima ¡de proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es equivaliente a aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 µg de plasmina. 6. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde la cantidad efectiva de enzima de protieinasa de serina inyectada dentro del vitreo es equivalente a aproximadamente 1 hasta 500 µg de plasmina. i 7. Uso de conformidad con cualquiera de las reivind Iicaciones 1 ó 3, en donde la cantidad efectiva de enzima | de proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es i equivalente a aproximadamente 10 hasta 400 µg de plasmina. 8 J Uso de conformidad con cualquiera de las reivindiicaciones 1 ó 3, en donde la cantidad efectiva de enzima ¡de proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es equivalente a aproximadamente 20 hasta 300 µg de plasmina. 9. ' Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 , en donde la cantidad efectiva de enzima¡ de proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es equivalente a aproximadamente 50 hasta 200 µg de plasmina. 10. Uso de una cantidad efectiva de la enzima de proteinasa de serina para preparar un medicamento para tratar isquemjia retiniana, inflamación retiniana, edema retiniano, desprendimiento de retina traccional, orificio macular, retino£>atía traccional, hemorragia vitrea o maculopatía j traccijonal que comprende administrar en forma intravítrea a un paciente que sufre de una o más de estas condiciones oculares una cantidad ef ectiva de enzima de proteinasa i de serina al crear, sin cirugía un desprendimiento vitreo posterior en el paciente para prevenir o reducür isquemia retiniana, inflamación retiniana, inflamación retiniana, edema retiniano, desprendimiento de retina traccional, retinopatía fraccional, hemorragia vitrea ¡y maculopatía traccional. i 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el dejsprendimiento vitreo posterior es seguido por un procedimiento quirúrgico diferente. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enzima de proteinasa de serina es seleccionada del grupo I que consiste esencialmente de plasmina, microplasmina y minipl smina. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enzima de proteinasa de serina es plasmina. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la pl smina es obtenida del plasminógeno fraccionado de la sangre1 humana. 15. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 13, en donde la cantidad efectiva de enzima! e proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es equivalente a aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 µg de plasmina. _? 16'. Uso de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 10 ó 13, en donde la cantidad efectiva de enzima ¡de proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es i equivalente a aproximadamente 1 hasta 500 µg de plasmina. 17. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 13, en donde la cantidad efectiva de enzima ¡de proteinasa de serina inyectada dentro del vitreo es equivalente a aproximadamente 50 hasta 200 µg de plasmina. 18. Uso de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 2 ó 12 , en donde el medicamento comprende una solución que contiene la enzima de proteinasa de serina. i 19. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 12, en donde el medicamento comprende una solución de micela de partículas sólidas que contienen la enzima, de proteinasa de serina. 20. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 12, en donde el medicamento comprende una suspensión de partículas sólidas que contienen ya sea la enzima de proteinasa de serina o con la enzima como las partículas . 21. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 12, en donde el medicamento comprende una solución en donde la enzima de proteinasa de serina está i dentro] de ya sea el núcleo acuoso de la liposoma, en el volumen excluido de la solución de liposoma o ambos. 22»l. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 12 , en donde el medicamento comprende un I aceite ¡en emulsión de agua en donde la enzima de proteinasa de serina .está presente ya sea adsorbida a las gotitas de aceite o está 'presente en la fase continua acuosa de la emulsión. 23. Uso de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 2 ó 12, en donde el medicamento comprende un i polvo dispersado en un medio no acuoso en donde el polvo es la enzima ¡de proteinasa de serina. 24. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 12, en donde el medicamento comprende una tableta que se disuelve rápidamente que contiene la enzima de proteinasa de serina y excipientes relevantes. 25. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 12 , en donde el medicamento comprende una formulación que es estéril y libre de endotóxina de acuerdo con las pautas UPS. 26. Uso de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 18-24, en donde el medicamento comprende una formulación que es estéril y libre de endotóxina según las pautasi UPS y contiene fracciones de estabilización. 217. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde la fracción de estabilización es seleccionada del grupo que consiste esencialmente de ácido épsilon amino caproico, lisinal, arginina, albúmina de suero, o bicarbonato de amonio. 28,. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la fracción de estabilización es ácido épsilon amino caproico. 291. Uso de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 2 ó 12, en donde el medicamento comprende la enzima ' de proteinasa de serina de interés y excipientes I farmacéuticos normalmente aceptables con la adición de un i compon nte diseñado para incrementar la densidad del medicamento. i 30,. Uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el componente que proporciona densidad incrementada es seleccionado del grupo que consiste esencialmente de agentes i de contraste de rayos X iodados solubles, que incluyen iohexol, iodixanol, ácido diatrizoico, iopamidol, iomeprol, i iodixanol, benceno triiodado, y lipiodol, concentraciones elevadas de sucrosa y otros azúcares, I y metales pesados complejos conocidos por ser seguros para uso en el cuerpo, tal como agentes de contraste que iricluyen omniscan®. 31. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada en reconstrucción caracterizada porque comprende: a) aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg por ml de plasmina; i b) aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 100 mg por ml de un sacárido o derivado de sacárido; c) un amortiguador; d)' un pH desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5; I y ' e)| una cantidad efectiva de un estabilizador de plasmina para prevenir cambios rápidos en la estabilidad física de plasmina durante los cambios de pH en la formulación de i plasmi?a oftálmica o en la inyección dentro del vitreo. j 32. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la plasmina es aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 10 mg por ml'de plasmina. 33. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la plasmina es aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 5 mg por ml I de plasmina . i 34. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la plasmiria es aproximadamente 2 mg por ml de plasmina. i 35. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el sacáriao es seleccionado del grupo que comprende trehalosa, lactosa, sucrosa, mañosa, dextrosa, fructosa, xilosa, i galactosa o un derivado de sacárido. 3¡6. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de I conform Iidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el sacáriüo es trehalosa. 37|. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el sacárido es seleccionado del grupo que comprende manitol, sortitól o xilitol. 38,. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el i sacárido es seleccionado del grupo que comprende acetato, citrató y fosfato. ¡ 39. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de I conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el ¡ amortiguador es acetato . 40. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el pH es aproximadamente 3 a 5. I 41. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la cantidad efectiva de un estabilizador de plasmina es aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 100 mM. i 42. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de i conformidad con las reivindicaciones 30 ó 40, caracterizada porque el estabilizador de plasmina es un aminoácido dibásico o derivado del mismo. 43. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de ¡ conformidad con las reivindicaciones 30 ó 40, caracterizada I porque¡ el estabilizador de plasmina es seleccionado del grupo que comprende ácido épsilon amino caproico, lisina, arginina, i glicilglicina. 44. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada de conformidad con las reivindicaciones 30 ó 40, caracterizada i porque | el estabilizador de plasmina es ácido épsilon amino . I caproico. 45. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada caracterizada porque comprende: a\ aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg por ml de plasmina; I b) aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg de trehal?sa; i c) un acetato o un amortiguador de citrato; d) un pH de desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5; y ,' e) aproximadamente lmM a aproximadamente 10OmM de un aminoácido dibásico o derivado del mismo para prevenir cambios rápidos en la formulación de plasmina oftálmica o en la inyección dentro del vitreo. 46. Una formulación de plasmina oftálmica estabilizada caracterizada porque comprende: a) aproximadamente 2.0 mg por ml de plasmina; b) aproximadamente 20 mg de trehalosa; c) un amortiguador de acetato; di) un pH desde aproximadamente 3 hasta 5; y i e), desde aproximadamente 3mM de ácido épsilon amino caproiso para prevenir cambios rápidos en la estabilidad ¡ física jde plasmina durante los cambios de pH en la formulación í de plaámina oftálmica o en la inyección dentro del vitreo. 4Í . Uso de una cantidad efectiva de enzima de proteinasa I de serina para preparar un medicamento para prevenir o reducir I el riesgo de desprendimiento de retina que comprende adminiátrar en un paciente en riesgo de desprendimiento de i retina ¡ suficiente para producir un desprendimiento vitreo i posterior con el medicamento. 48. Uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la enzima de proteinasa de serina es seleccionada del grupo que consiste esencialmente de plasmina, microplasmina y miniplasmina. 49. Uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde i la enzima de proteinasa de serina es plasmina. i 50. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 12, ó 47, en donde el medicamento además j comprejide un intensificador de viscosidad.