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MX2007013151A - Derivados de benzodioxano y benzodioxolano y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de benzodioxano y benzodioxolano y usos de los mismos.

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MX2007013151A
MX2007013151A MX2007013151A MX2007013151A MX2007013151A MX 2007013151 A MX2007013151 A MX 2007013151A MX 2007013151 A MX2007013151 A MX 2007013151A MX 2007013151 A MX2007013151 A MX 2007013151A MX 2007013151 A MX2007013151 A MX 2007013151A
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MX
Mexico
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mmol
compound
disorder
phenyl
benzo
Prior art date
Application number
MX2007013151A
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English (en)
Inventor
Gary Paul Stack
Jonathan Laird Gross
Hong Gao
Dahui Zhou
Original Assignee
Wyeth Corp
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Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, y, n, m, y Ar son como se definen, y describen en clases y subclases en la presente, que son agonistas o agonistas parciales del subtipo 2C de receptores cerebrales de serotonina. Los compuestos, y composiciones que contienen los compuestos, se pueden usar para tratar una variedad de trastornos del sistema nervioso central tal como esquizofrenia.

Description

DERIVADOS DE BENZODIOXANO Y BENZODIOXOLANO Y USOS D? LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a agonistas o agonistas parciales del receptor de 5-HT2c, a procesos para su preparación, y a usos de los mismos. Antecedentes de la Invención La esquizofrenia afecta aproximadamente 5 millones de personas. Los tratamientos más pertinentes para esquizofrenia son actualmente los antipsicóticos "atipicos", que combinan antagonismo del receptor de dopamina (D2) y serotonina (5-HT2A). A pesar de las mejoras reportadas en eficacia y riesgo de efectos secundarios de los antipsicóticos atipicos con relación a los antipsicóticos atipicos, estos compuestos no parecen tratar de manera adecuada todos los síntomas de la esquizofrenia y se acompañan por efectos secundarios problemáticos, tal como ganancia de peso (Allison, D. B., et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decisión Resources. 2:1-9, 2000). Los antipsicóticos atipicos también se unen con alta afinidad a los receptores de 5-HT2c y funcionan como antagonistas o agonistas inversos del receptor de 5-HT2c. La REF..187214 ganancia de peso es un efecto secundario problemático asociado con los antipsicóticos atipicos tal como clozapina y olanzapina, y se ha sugerido que el antagonista de 5-HT2c es responsable de la ganancia incrementada de peso. Por el contrario, se conoce que la estimulación del receptor de 5-HTJc da por resultado ingestión disminuida de alimento y peso corporal disminuido (Walsh et al., Psychopharmacology 124 : 57-73, 1996; Cowen P. J. , et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenz eig-Lipson, S., et al., ASPET abstract, 2000) . Varias lineas de evidencia soportan un papel para el agonismo o agonismo parcial del receptor de 5-HT2c como un tratamiento para esquizofrenia. Los estudios sugieren que los antagonistas de 5-HT2c incrementan los niveles sinápticos de dopamina y pueden ser efectivos en modelos en animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 3_7: 265-272, 1998; Fox, S. H., et al., Experimental Neurology 151 : 35-49, 1998). Puesto que los síntomas positivos de la esquizofrenia se asocian con niveles incrementados de dopamina, los compuestos con acciones opuestas a aquéllos de los antagonistas de 5-HT2c, tal como agonistas y agonistas parciales de 5-HT2c, deben reducir los niveles de dopamina sináptica. Los estudios recientes han demostrado que los agonistas de 5-HT2c disminuyen los niveles de dopamina en la corteza prefrontal y núcleo auditivo (Millan, M. J. , et al., Neuropharmacology 3_7: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38.. 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 3_5: 53-61, 2000), regiones cerebrales que se piensa que median los efectos antipsicóticos críticos de los fármacos tal como clozapina. Sin embargo, los agonistas de 5-HT2c no disminuyen los niveles de dopamina en el cuerpo estriado, la región cerebral más cercanamente asociada con los efectos secundarios extrapiramidales . Además, un estudio reciente demuestra que los agonistas de 5-HT2c disminuyen la activación en el área tegmental ventral (VTA), pero no en la sustancia nigra. Los efectos diferenciales de los agonistas de 5-HT2c en la ruta mesolimbica con relación a la ruta nigrostriatal sugieren que los agonistas de 5-HT2c tienen selectividad limbica, y será menos probable que produzcan efectos secundarios extrapiramidales asociados con los antipsicóticos típicos. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a agonistas o agonistas parciales del receptor de 5-HT2c, y uso de los mismos. En un aspecto, la invención se refiere a nuevos derivados de 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxano sustituido con arilo y 2 , 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxolano sustituido con arilo que actúan como agonistas o agonistas parciales del receptor de 5-HT2c. Los compuestos de pueden usar, por ejemplo, para tratar esquizofrenia y los trastornos de humor concomitantes y deterioros cognitivos de la esquizofrenia y depresión. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son menos probables de producir los incrementos de peso corporal asociados con los actuales antipsicóticos atipicos. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de obesidad y sus comorbilidades . Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar una variedad de trastornos psicóticos, depresión y trastornos relacionados, y trastornos cognitivos como se describe en detalle en la presente. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es 1 ó 2 ; n es O ó l; Ar es fenilo, un anillo carbociclico de arilo o biciclico, parcialmente insaturado, de 8-10 miembros, un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo de heteroarilo o biciclico parcialmente insaturado, de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx; cada Rx se selecciona independientemente de -R, Ph, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; y es 0-3; cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; cada R es independientemente hidrógeno, CJ-dalifático o C?_6alifático fluoro-sustituido; R2 es hidrógeno, C?-3alquilo, o -O (C?-3alquilo) ; y cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o C?-6alifático. En ciertas modalidades diferentes, la invención se refiere a métodos para tratar a un paciente que sufre de esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia de Alzheimer, psicosis asociada con enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia, déficit de memoria, déficit intelectual asociado con enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de humor, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste, trastornos de alimentación, epilepsia, trastornos de sueño, migrañas, disfunción sexual, abuso de sustancias, adicción a alcohol y varias drogas diferentes, incluyendo cocaína y nicotina, trastornos gastrointestinales, obesidad, o una deficiencia del sistema nervioso central asociada con trauma, ataque, o lesión de médula espinal, u otras condiciones o trastornos como se describe en la presente, que incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otras modalidades, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables . Descripción Detallada de la Invención 1. Compuestos y Definiciones: La presente invención se refiere a nuevos derivados e 2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxano sustituido con arilo y 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxolano sustituido con arilo que son agonistas o agonistas parciales del subtipo 2C de los receptores cerebrales de serotonina. El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo, sustituida o insustituida, de cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de instauración, o un hidrocarburo monociclico que está completamente insaturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromática (también referida en la presente como "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. En ciertas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono aliféticos. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo") se refiere a un hidrocarburo de C3-C6monociclico que está completamente saturado que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromático, que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. Estos grupos cicioalifáticos incluyen grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo . El término "insaturado" , como se usa en la presente, significa que una porción tiene una o más unidades de instauración.
El término "alquilo inferior", como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene hasta 4 átomos de carbono, de manera preferente de 1 a 3 átomos de carbono, y de manera más preferente de 1 a 2 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o t-butilo. El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere al grupo -OR*, en donde R* es un grupo alquilo inferior . Los términos "halógeno" o "halo", como se usan en la presente, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo. El término "haloalquilo", como se usa en la presente, o como parte de una porción tal como "haloalcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. En ciertas modalidades, cada átomo de hidrógeno en el grupo alquilo se reemplaza por un átomo de halógeno. Estos grupos haloalquilo incluyen -CF3. Estos grupos haloalcoxi incluyen -0CF3. El término "alifático fluoro-sustituido" , como se usa en la presente, es un grupo alifático, como se define en la presente, que tiene uno o más sustituyentes de flúor. En ciertas modalidades, un grupo alifático fluoro-sustituido es Un grupo fluoroalquilo.
El término "fluoroalquilo", como se usa en la presente, o como parte de una porción tal como "fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que tiene uno o más sustituyentes de flúor. En ciertas modalidades, cada átomo de hidrógeno en el grupo alquilo se reemplaza por un átomo de flúor. El término "alquenilo", como se usa en la presente se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada alifática que tiene de 2 a 4 átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, prop-1-enilo, alilo, metalilo, but-1-enilo, but-2-enilo, o but-3-enilo. El término "alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono . El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a fenilo o un anillo de arilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros. Los grupos arilo de ejemplo incluyen fenilo y naftilo. En ciertas modalidades, el término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a un biciclico de 8-10 miembros parcialmente insaturado en donde al menos uno de los anillos es aromático. Como se usa en la presente, el término "Ph" se refiere a un anillo de fenilo. El término "heteroarilo" , como se usa en la presente, se refiere a un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo de heteroarilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, o quinazolinilo . Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usan en la presente, se refieren a la cantidad de un compuesto de la fórmula I que, cuando se administra a un paciente, son efectivos para tratar al menos parcialmente una condición de la cual está sufriendo el paciente. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, psicosis inducida por L-DOPA, trastorno bipolar, obesidad, trastorno compulsivo obsesivo, depresión, trastorno de pánico, trastornos de sueño, trastornos de alimentación y epilepsia. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen sales de adición de ácido, es decir, sales derivados determinante tratamiento de un compuesto de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como por ejemplo, ácido acético, láctico, cítrico, cinnámico, tartárico, succinico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicilico, benzoico, o ácidos aceptables similarmente conocidos. Donde un compuesto de la fórmula I contiene un sustituyente con propiedades acidas, por ejemplo, hidroxilo fenólico, -S02H- o -C02H como R1 o Rx, el término también incluye sales derivadas de bases, por ejemplo, sales de sodio. El término "paciente", como se usa en la presente, se refiere a un mamifero. En ciertas modalidades, el término "paciente", como se usa en la presente, se refiere a un humano. Los términos "administrar", "que administra", o "administración", como se usan en la presente, se refieren ya sea a administrar directamente un compuesto o composición a un paciente, o administrar un derivado de profármaco o análogo del compuesto al paciente, que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo del paciente. Los términos "tratar" o "tratamiento", como se usan en la presente, se refieren a aliviar, inhibir, prevenir, mejorar y/o aliviar parcialmente o completamente la condición . Los términos "sufre" o "que sufre", como se usan en la presente, se refieren a una o más condiciones que se han diagnosticado al paciente, o se sospecha que las tiene. 2. Descripción de Compuestos de Ejemplo: En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es 1 ó 2 ; n es 0 ó 1 ; Ar es fenilo, un anillo carbociclico de arilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo de heteroarilo biciclico, de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx; cada Rx se selecciona independientemente de -R, -Ph, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; y es 0-3 ; cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; cada R es independientemente hidrógeno, o C?_ 6alifático o C?-6alifático fluoro-sustituido; R2 es hidrógeno, C?-3alquilo, o -0 (C?-3alquilo) ; y cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o C?-6alifático. Como se define en general anteriormente, el grupo n de la fórmula I es 0 ó 1. En ciertas modalidades, n es 1 formando de esta manera un compuesto de la fórmula la que tiene un anillo de benzodioxano: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, Ar, y, y m son como se define anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. De acuerdo a otra modalidad, el grupo n de la fórmula I es 0, formando de esta manera un compuesto de la fórmula Ib que tiene un anillo de benzodioxolano : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, Ar, y, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. Como se define en general anteriormente, y es 0-3 y cada grupo R1 de la fórmula I es independientemente -R, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R. En ciertas modalidades, cada grupo R1 de la fórmula I es independientemente -R, -CN, halógeno, o -OR. En otras modalidades, cada grupo R1 de la fórmula I es independientemente hidrógeno, C?_3alifático, halógeno, -OH, -O (C?-3alifático) o -CF3. En aún otras modalidades, y es 1, y R1 es halógeno. De acuerdo a una modalidad, y es 1, n es 1, y R1 está en la posición 6 ó 7 del anillo de benzodioxano de la fórmula I, formando de esta manera un compuesto de la fórmula Ha o Hb: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R1, R2, R3, R4, Ar, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. De acuerdo a otra modalidad, y es 1, n es 0, y R1 está en la posición 5 ó 6 del anillo de benzodioxolano de la fórmula I, formando de esta manera un compuesto de la fórmula He o Hd: ?Ic II. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Ar, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. Como se define en general anteriormente, el grupo Ar de la fórmula I es fenilo, un anillo carbociclico de arilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heteroarilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx, y en donde cada Rx se selecciona independientemente de -R, -Ph, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R. En ciertas modalidades, el grupo Ar de la fórmula I es fenilo, o un anillo de arilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, o un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Ar está opcionalmente sustituido con Rx. En otras modalidades, el grupo Ar de la fórmula I es piridilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo, en donde Ar está opcionalmente sustituido con Rx. En aún otras modalidades, el grupo Ar de la fórmula I es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx. De acuerdo a una modalidad, Ar es fenilo sustituido con Rx en la posición orto formando de esta manera un compuesto de la fórmula Illa o IHb: Illa IHlb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Rx, y, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. De acuerdo a otra modalidad, el grupo Ar de la fórmula I es fenilo sustituido con un grupo Rx en ambas posiciones orto, formando de esta manera un compuesto de la fórmula lile o IHd: Ule ?IW o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Rx, y, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el grupo Ar de la fórmula I está sustituido con uno o más grupos Rx independientemente seleccionados de -Ph, -R, -CN, halógeno o -OR. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, el grupo Ar de la fórmula I está sustituido con uno o más grupos Rx independientemente seleccionados de halógeno, -0 ( C?-3ali f ático ) , -C?_3ali fático , -Ph o CF3. En otras modalidades, cada Rx es independientemente metilo, etilo, fluoro, cloro, -CF3, -0CH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2. -OCF3, o CN. En ciertas modalidades, el grupo Ar de al menos una de I, la, Ib, Ha, Hb, He, Hd, Illa, IHb, HIc, y IHd, se selecciona de lo siguiente: VI vu vm X XI XU XIU XIV XV XVI xv« XVIU XÜC X XXt O ÍÍ.
En otras modalidades, el grupo Ar de al menos una de las fórmulas I, la, Ib, lia, Ilb, lie, lid, Illa, IHb, lile, y Illd, se selecciona de lo siguiente : XXVIU XXIX xx XXXJ xxxii XXXUl ?XX?V XXXV XXXVi xxxvu XXXVM? XXÍX xl xliii x/v¿ xlviii liv Como se define en general anteriormente, el R de la fórmula I es hidrógeno, C?_3alquilo, o -0 (C?_3alquilo) . En ciertas modalidades, el R2 de la fórmula I es hidrógeno, metilo o metoxi. En otras modalidades, el R2 de la fórmula I es hidrógeno o metilo. Como se define en general anteriormente, los grupos R3 y R4 de la fórmula I son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-ßalifático. En ciertas modalidades, ambos de los grupos R3 y R4 de la fórmula I son hidrógeno. En otras modalidades, ninguno de los grupos R3 o R4 de la fórmula I es hidrógeno. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, los grupos R3 y R4 de la fórmula I son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-propilo, alilo o ciclobutilo. Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en donde uno de los grupos R3 y R4 de la fórmula I es hidrógeno, y el otro es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-propilo, alilo o ciclobutilo. Los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos y de esta manera dan lugar a estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. Por consiguiente, se contempla que la presente invención se refiera a todos estos estereoisómeros, asi como mezclas de los estereoisómeros. A todo lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, donde no se indique la configuración absoluta de un centro asimétrico, se propone que abarque los estereoisómeros individuales asi como mezclas de estereoisómeros. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IVa, IVb, IVe, o IVd: Wb IVe IVd o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Ar, y, y m son como se definen anteriormente para compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula Va, Vb, Vc, o Vd: Vc o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Rx, y, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula Vía, VIb, VIc, o Vid: Vito VIc o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Rx, y, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula Vlla, Vllb, VIIc, o VHd: Vlla VIIc VIM o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3 , R4 , Rx, y, y m son como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula I y en clases y subclases como se describe anteriormente y en la presente. Donde se prefiere un enantiómero, se puede proporcionar, en algunas modalidades, sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero sustancialment libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En ciertas modalidades, el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 90 % en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 99 % en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquéllos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía liquida de alta presión (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por métodos descritos en la presente. ver, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962), Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions Pag. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Además, se reconoce que pueden existir atropisómeros de los presentes compuestos. La presente invención abarca de esta manera formas atropi somér icas de los compuestos de la fórmula I como se define anteriormente, y en clases y subclases descritas anteriormente y en la presente. Los compuestos de ejemplo de la fórmula I se exponen en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1: Compuestos de Ejemplo de la Fórmula I 1-1 1-2 1-3 1-9 1-10 1-11 1-12 1-17 1-18 1-19 1-20 -29 1-30 1-31 1-32 1-52 1-53 1-54 I-5S 1-56 1-57 1-58 1-59 1-60 1-70 1-71 I-72 I-73 1-74 1-75 1-80 1-81 I-82 I-83 1-84 -85 1-86 1-87 1-88 1-89 1-90 1-91 I-92 1-93 1-98 1-99 1-100 1-101 1-138 1-139 1-140 1-141 Se apreciará que para cada compuesto racémico descrito en la Tabla 1, anterior, se contemplan de manera separada y se incluyen en la presente ambos enantiómeros. Por ejemplo, para el compuesto 1-1 representado anteriormente como un racemato, cada uno de sus enantiómeros de las estructuras I-la y I-lb: I-la I-lb se contemplan y se incluyen en la presente. Se apreciará que para cada enantiómero descrito en la Tabla 1, anterior, el enantiómero opuesto se contempla e incluye en la presente. por ejemplo, para los compuestos I-46 y 1-47 representados anteriormente como un enantiómero individual, los enantiómeros opuestos de las estructuras I-46a y I-47a: -46a I-47a también se contemplan e incluyen e la presente. Además, para cada enantiómero descrito en la Tabla 1, anterior, el racemato de este compuesto también se contempla e incluye en la presente. Por ejemplo, para los compuestos 1-46 y 1-47 representados anteriormente como un enantiómero individual, sus racematos de las estructuras I-46b y I-47b: I-46b también se contemplan e incluyen en la presente. 3. Métodos Generales para Proporcionar los Presentes Compuestos : Los compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden preparar por (i) alquilación de un compuesto que tiene la fórmula HNRR, en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente con, como agente de alquilación, un compuesto que tiene la fórmula X X en donde Y es un grupo saliente y R1, R2, m, n y, y Ar son como se definen anteriormente; (ii) reducción de un compuesto que tiene la fórmula Xa en donde R1, R2, R3, R4, m, n, y, y Ar son como se definen anteriormente; o (iii) someter un compuesto que tiene la fórmula Xb Xb en donde R1, R2, R3, R4, m, n, y, y Ar son como se definen anteriormente y Ra se selecciona de R3 y un grupo protector monovalente removible en tanto que Rb es un grupo protector monovalente removible o Ra y Rb representan conjuntamente un grupo protector divalente para tratamiento para remover los grupos protectores; y, si se desea un compuesto resultante que tiene la fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos se pueden preparar como se ilustran en los esquemas de reacción 1-11, posteriores. A menos que se señale de otra modalidad, todas las variables son como se define anteriormente y en clases y subclases descritas anteriormente y en la presente. De manera especifica, el éster 8-formil-2, 3-dihidrobenzo [1, ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (1) apropiadamente sustituido se convierte a un fenol (2) mediante oxidación con ácido meta-cloroperoxibenzoico (reacción de Baeyer-Villiger) , seguido por escisión del éster de formiato resultante bajo condición básica, tal como aluminio básico en metanol o hidróxido de sodio en metanol. El fenol obtenido de esta manera entonces se hace reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico en la presencia de diisopropiletilamina en cloruro de metileno para generar el triflato correspondiente (3). El acoplamiento de Suzuki del triflato (3) con ácido arilborónico diferente al usar tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) bajo condición básica produjo el éster 8-aril-2 , 3-dihidrobenzo [1, ] dioxin-2-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico (4) como un compuesto intermedio clave. Después de la conversión del tosilato a la azida (5) con azida sódica, la azida se reduce a una amina con un agente reductor adecuado tal como trifenilfosfina en tetrahidrofurano y agua o hidrogenación catalítica con Pt-S2 al 5 % en carbono en etanol para dar los compuestos del titulo de la invención de la fórmula I. Ciertos aldehidos 1 son compuestos conocidos y se pueden obtener de fuentes comerciales . Esquema de Reacción 1 De manera alternativa, los aldehidos de la fórmula I se preparan mediante métodos sustancialmente similares a aquéllos descritos en Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(16), 3058-66. De acuerdo a otra alternativa, los aldehidos 1 se preparan de 8-alil-benzodioxanos descritos en US 5,756,532 mediante isomerización de doble enlace con cloruro de bis (acetonitrilo-paladio (II) en cloruro de metileno a reflujo, seguido por escisión con ya sea tetraóxido de osmio y p eriodato de sodio u ozonólisis como se muestra en el Esquema de reacción la a continuación. Esquema de Reacción la En el Esquema 2 de reacción, a continuación, se representa un método alternativo para preparar los compuestos de la fórmula I. Los ácidos fenilborónicos comercialmente disponibles se acoplaron a diferentes bromuros de arilo o triflatos de arilo usando reacción de acoplamiento Suzuki para obtener el compuesto intermedio 6. La orto-halogenación del éter metilico 6, seguido por intercambio metal-halógeno con reactivo de Grignard apropiado y extinción con 1-formilpiperidina conduce al derivado 8 de benzaldehido. La porción de aldehido entonces se convierte a un fenol 9 mediante reacción de Baeyer-Villiger, seguido por escisión del éster de formiato resultante con hidróxido de sodio en metanol. El fenol obtenido de esta manera entonces se elabora mediante alquilación con un tosilato de glicidilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio para formar un compuesto intermedio de la fórmula 10. El éter metilico (10) entonces se escinde y se abre el anillo de epóxido por tratamiento con HBr al 33 % en ácido acético para generar lla-b. El compuesto intermedio lla-b se cicla directamente a benzodioxano-metanol 12 bajo condiciones básicas, tal como hidróxido de sodio en metanol. El alcohol se convierte a un tosilato de la fórmula 13 por atipico con cloruro de p-toluenosulfonilo, diisopropiletilamina y cantidad catalítica de dimetilaminopiridina en cloruro de metileno. Como antes, el desplazamiento del tosilato con azida, seguido por reducción de azida proporciona los compuestos de la fórmula I. Esquema de Reacción 2 6 8 De manera alternativa, como se representa en el Esquema 3 de reacción posterior, el éter metilcio (6) también se puede escindir por tratamiento con tribromuro de boro a -78°C para formar un fenol (14) . El fenol se alquila con bromuro de alilo en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y el producto (15) se somete a rearreglo de Claisen en un solvente a reflujo de alto punto de ebullición tal como mesitileno o decahidronaftaleno . La protección del producto (16) de rearreglo Claisen como el éter bencílico se efectúa mediante tratamiento con bromuro de bencilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio en DMF. La isomerización de doble enlace del éter bencílico en un compuesto (17), en el cual se conjuga el doble enlace con el anillo aromático, se lleva a cabo con cloruro de bis (acetonitrilo) -paladio (II) en cloruro de metileno a reflujo. La escisión de la olefina con tetróxido de osmio y periodato de sodio entonces da el o-benciloxibenzaldehido (18) . La porción de aldehido entonces se convierte a un fenol (19) mediante reacción de Baeyer-Villiger, seguido por escisión del éster de formiato resultante con hidróxido de sodio en metanol. Después de la elaboración del fenol al éter glicidilico (20) por tratamiento con tosilato de glicidilo, el éter bencílico entonces se escinde y el anillo de epóxido se abre por tratamiento con HBr a 33 % en ácido acético. Los compuestos de la fórmula I se elaboran siguiendo las secuencias mostradas en el Esquema de reacción 2. Esquema 3 de Reacción 1. Ciasen 14 15 16 17 18 12 En otro método, (Esquema de reacción 4) , el doble enlace del producto (16) del rearreglo de Claisen se isomeriza al compuesto (21) en el cual el doble enlace se conjuga con el anillo aromático al usar cloruro de bi s ( acet onit ri lo ) paladio (II) en cloruro de metileno a reflujo. La escisión de la olefina con tetróxido de osmio y periodato de sodio entonces da el aldehido que entonces se convierte al éter bencílico (18) mediante tratamiento con bromuro de bencilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio en DMF. La porción de aldehido entonces se convierte a un fenol (19) mediante reacción de Baeyer-Villiger, seguido por escisión del éster de formiato resultante con hidróxido de sodio en metanol. Después de la elaboración del fenol al éter glicidilico (20) por tratamiento con un tosilato de glicidilo, el éter bencílico entonces se escinde y el anillo de epóxido se abre por tratamiento con paladio al 10 % en carbono con 1 , 4 -ciclohexadieno en la presencia de una base adecuada tal como bicarbonato de sodio o carbonato de sodio. Los tosilatos de la fórmula 13 se preparan por los pasos mostrados en el Esquema 2 de reacción, anterior.
Esquema de Reacción 4 bls(acetonitrilo)- paladio (II) 21 18 19 De manera alternativa (Esquema 5 de reacción) , la o-halogenación de fenol (14) bajo diferentes condiciones de reacción genera el compuesto intermedio (22) . La protección del fenol (22) con R5 (por ejemplo, grupos metilo o bencilo), seguido por intercambio de metal-halógeno con reactivos de Grignard apropiado y extinción con 1-formilpiperidina, se puede generar el derivado de benzaldehido (18) (R5 = Bn) u (8) (R5 = Me) . En otro método, los compuestos intermedios (18) y (8) se pueden generar por o-formilación directa (ref.
J. Chem. Spc. Perkin. Trans 1, 1994, 1823-183) de fenol (14), seguido por protección del compuesto intermedio 24 con ya sea grupos metilo o bencilo. Esquema de Reacción 5 24 8, R5=Me 18,R5 = Bn De manera alternativa, se produce un compuesto de benzodioxan-metanol de la fórmula (12) al usar un método representado en el Esquema de reacción 6 posterior. Los diferentes ácidos 2 , 3-dimetoxifenil-borónico se acoplan a bromuros de arilo o triflatos de arilo al usar reacción de acoplamiento Suzuki para obtener los compuestos intermedios de la fórmula 26. El éter dimetilico (26) se escinde por tratamiento con tribromuro de boro a temperatura ambiente para formar derivados (27) de catecol. Después del tratamiento del catecol (27) con un tosilato de bencil- glicidilo bajo condiciones básicas, se genera el benzodioxan-metanol (12) . Esquema de Reacción 6 26 27 12 Los derivados de benzodioxolano de la invención, en donde n es cero, se preparan de manera alternativa por las secuencias resumidas en el Esquema de reacción 7 y Esquema 8 de reacción, posteriores. El salicilaldehido (28) sustituido se somete a oxidación con ácido meta-cloroperoxibenzoico, seguido por escisión del éster de formiato resultante con hidróxido de sodio en metanol. El catecol (29) obtenido de esta manera, se condensa con dibromomalonato de dietilo bajo condición básica tal como carbonato de potasio, seguido por hidrólisis para generar el ácido dicarboxilico 31. El compuesto intermedio (31) se somete a descarboxilación en un solvente de alto punto de ebullición a reflujo tal como mesitileno, y el monoácido resultante se convierte a su éster metilico (32). El éster metilico (32) se reduce a alcohol (33) con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio. Después de la conversión del alcohol a tosilato (34) con cloruro de p-toluenosulfonilo, se puede introducir diferentes arilos y heteroarilos por reacción de acoplamiento Suzuki. El reemplazo del tosilo con azida, seguido por la reducción de la azida resultante, da los compuestos del titulo de la fórmula I de la invención, donde n es cero. Los derivados Cbz correspondientes del compuesto I (racémico) se inyectan en un instrumento de cromatografía de fluido supercritico quiral para obtener los enantiómeros resueltos. Después de la remoción del grupo Cbz, se pueden obtener los compuestos quirales correspondientes de la estructura I Esquema de Reacción 7 28 29 30 31 32 33 reducción 34 40 35 I, quiral De manera alternativa (Esquema 8 de reacción) , los derivados de benzodioxolano de la invención en los cuales n es cero se elaboran de un guaiacol (9) sustituido o 2,3-dimetoxibifenilo (26). El éter metilcio del guaiacol (9) sustituido o 2, 3-dimetoxibifenilo (26) se escinde por tratamiento con tribromuro de boro. El catecol (27) se trata secuencialmente con dibromomalonato de dietilo y solución de hidróxido de sodio ÍN en tetrahidrofurano para generar el ácido dicarboxilico (37). Después de la descarboxilacion y esterificación, el éster metilico (38) se reduce por un agente reductor tal como borohidruro de sodio. El alcohol primario (39) se convierte al tosilato (40) por reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en la presencia de diisopropiletil-amina y cantidad catalítica de DMAP. El reemplazo de tosilato (40) con azida, y la reducción subsiguiente de la azida con trifenilfosfina en tetrahidrofurano y agua, da el compuesto del titulo de la fórmula I de la presente invención en donde n es cero.
Esquema de Reacción 8 27 36 37 38 39 I, quiral 40 Los compuestos de la invención, en los cuales R o R4 no son hidrógeno se preparan de acuerdo al Esquema de reacción 9 posterior. El reemplazo de cualquiera de los tosilatos, que se generan mediante las secuencias de reacción listadas en los esquemas 1-8 de reacción, con las aminas apropiadamente sustituidas dan los compuestos de la fórmula I (Esquema 9 de reacción) . Esquema de Reacción 9 4, 13, 34 y 44 El Esquema de reacción 10, a continuación, representa un método alternativo para prepara los compuestos de la presente invención. introducción de una porción de S-4 amina protegida en donde cada z es 0-5. En el paso S-1 del Esquema 10 de reacción, un compuesto de la fórmula J se acopla a un compuesto de la fórmula H, mediante una reacción de acoplamiento Csp2-C3p2 entre los centros de carbono que tienen grupos CG1 y CG2 de acoplamiento complementarios para proporcionar un compuesto de la fórmula G. Las reacciones de acoplamiento adecuadas son bien conocidas por aquéllos expertos en la técnica y comprenden tipicamente uno de los grupos de acoplamiento que son un grupo de retiro de electrones (por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.), tal que el enlace carbono-CG polar resultante sea susceptible a adición oxidativa por un metal rico en electrones (por ejemplo, una especie de niquel o paladio de baja valencia), y el grupo de acoplamiento complementario que es un grupo electropositivo (por ejemplo, ácidos borónicos, esteres borónicos, boranos, estannanos, especies de sililo, especies de zinc, especies de aluminio, especies de magnesio, especies de zirconio, etc.), tal que el carbono que tiene el grupo de acoplamiento electropositivo sea susceptible para transferencia a otras especies electropositivas (por ejemplo, una especie Pd?:E~IV o una especie Ni11"17) . Las reacciones y grupos de acoplamiento de ejemplo incluyen aquéllos descritos en Meta l -Ca talyzed Cross-Coupling Rea ctions, A. de Meijere and F. Diederich, Eds., 2nd Edition, John Wiley & Sons, 2004. En ciertas modalidades, CG1 en los compuestos de la fórmula J es un ácido borónico, un éster borónico, o un borano. En otras modalidades, CG1 en los compuestos de la fórmula J es un éster borónico. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, CG1 en los compuestos de la fórmula J es un ácido borónico. En ciertas modalidades, CG2 en los compuestos de la fórmula H es Br, I, u OTf. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, CG2 en los compuestos de la fórmula H es Br. En ciertas modalidades, la transformación se cataliza por una especie de paladio. De acuerdo a un aspecto de la invención, la transformación se cataliza por paladio-tetraquis-trifenilfosfina. En el paso S-2, se introduce un grupo hidroxilo en la posición orto abierta con relación al grupo OPG1 de la fórmula G. Un experto en la técnica reconocerá que hay una amplia variedad de reacciones y secuencias de reacción que se pueden emplear para lograr esta transformación; ver en general, March ' s Advanced Organi c Chemistry: Rea ctions , Mechanisms , and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001 y Comprehensive Organi c Transf 'ormaions, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999. Las secuencias de ejemplo incluyen ortometalación directa inicial seguida por ya sea (a) tratamiento directo con una fuente electrófila de oxigeno; (b) tratamiento con un éster de borato seguido por tratamiento oxidativo del éster o ácido borónico resultante; o (c) tratamiento con un reactivos que permitirá la introducción de un grupo formilo (por ejemplo, formiato de metilo, dimetilformamida) seguido por reacción subsiguiente de Baeyer-Villiger; para los métodos anteriores ver, por ejemplo, Snieckus, V. Chem . Rev. 1990, 90, 879 and Schlosser, M. Angew. Chem . Int . Ed . 2005, 44, 376. De manera alternativa, se puede utilizar ortoformilación directa, seguida por una reacción de Baeyer-Villiger; ver, por ejemplo, Laird, T. in Comprehensive Organi c Chemistry, Stoddart, J. F. , Ed., Pergamon, Oxford 1979, Vol. 1, Pág. 1105 and Hofslokken, N. U.; Skattebol, L. Acta Chem . Scand . 1999, 53, 258. Otra secuencia de ejemplo comprende la halogenación seguida por una secuencia de metalación/transmetalación para dar un ácido borónico, éster borónico, o borano, seguido por oxidación con peróxido; ver, en general, de Meijere (2004) y Snieckus (1990). De acuerdo a un aspecto de la presente invención, un compuesto de la fórmula G se broma primero, entonces se somete a un intercambio de halógeno-metal para dar un compuesto de aril-metal intermedio que se deja reaccionar con un éster de borato para dar, después del tratamiento acuoso, un ácido borónico, que se oxida de manera subsiguiente para proporcionar un fenol de la fórmula F, como se representa en el Esquema II de reacción. De acuerdo a otro aspecto de la invención, el agente de brominación es N-bromosuccinimida. En ciertas modalidades, la brominación se lleva a cabo en la presencia de ácido para-toluenosulfónico y ácido acético. De acuerdo aún a otro aspecto de la invención, la secuencia de metalacion/transmetalación comprende intercambio inicial de magnesio-halógeno, seguido por tratamiento con un borato de trialquilo. En ciertas modalidades, el intercambio de magnesio-halógeno se logra al tratar el bromuro de arilo intermedio con bromuro de isopropilmagnesio . De acuerdo a un aspecto de la invención, el intercambio de magnesio-halógeno se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) . En otras modalidades, el borato de trialquilo es triisopropilborato [B(OiPr)3]. En ciertas modalidades, el paso de metalación/transmetalación se lleva a cabo a una temperatura que está entre -20°C y 20°C. En ciertas modalidades, el ácido borónico se oxida con peróxido de hidrógeno (H202) para dar compuestos de la fórmula F. En otras modalidades, el ácido borónico se oxida con ácido peroxiacético (también llamado ácido peracético) o ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) . Un experto en la técnica reconocerá que se pueden realizar procedimientos normales para el intercambio de magnesio-halógeno seguido por transmetalacion a una entidad que contiene boro, seguido pro oxidación al fenol, sin aislamiento de las especies intermedias respectivas. En el paso S-3, un compuesto de la fórmula F se glicida en el oxigeno de fenol de los compuestos de la fórmula F. Los reactivos de ejemplo que se pueden usar para promover la glicidación se incluyen epiclorohidrina, epibromohidrina, p-toluenosulfonato de oxiranilmetilo (también llamado: toxilato de oxiranilmetilo o tosilato de glicidilo) , metanosulfonato de oxiranilmetilo (mexilato de oxiranilmetilo o mesilato de glicidilo) , y trifluorometanosulfonato de oxiranilmetilo (triflato de oxiranilmetilo o triflato de glicidilo) . De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el equivalente de glicidol activado es tosilato de glicidilo. En ciertas modalidades, en el paso S-3, un compuesto de la fórmula F se trata con una base para formar la sal de fenóxido de metal correspondiente, que entonces se deja reaccionar con un equivalente de glicidol activado para dar un compuesto de la fórmula E. En ciertas modalidades, la base empleada se selecciona de hidróxido de sodio (NaOH) , carbonato de potasio (K2C03) , terbutóxido de potasio (KOtBu) , diisopropilamida de litio (LDA) , hexametildisilazida de litio (LHMDS) , o hidruro de sodio (NaOH) . De acuerdo a un aspecto de la presente invención, la base es ter-butóxido de potasio. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo usando dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), o dimetilamina (DMA) como solvente. En otras modalidades, se emplea DMF como solvente. En ciertas modalidades, la reacción se calienta. En otras modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que está entre 20°C y 100°C. Un experto en la técnica reconocerá que los equivalentes de glicidol activado contienen un carbono estereogénico, de por consiguiente, los compuestos de la fórmula E contienen un carbono esteregénico que corresponde a éste. En ciertas modalidades, el equivalente de glicidol empleado en el paso S-3 está enantioméricamente enriquecido, y por consiguiente, la mezcla de enantiómeros de la fórmula E que se genera en este paso se enriquece en uno de los enantiómeros. En tanto que se representa un isómero estereoquimico individual para las fórmulas E, D, C, B, A, II y II • HX en el Esquema 10 de reacción, se apreciará que las mezclas de los enantiómeros de estas fórmulas están enriquecidas de forma accesible en ya sea el enantiómero mediante los métodos de la presente invención y aquéllos conocidos por los expertos en la técnicas. Como se usa en la presente, los términos "enantioméricamente enriquecido" y "enantioenriquecido" denotan que un enantiómero constituye al menos 75 % de la preparación. En ciertas modalidades, los términos denotan que un enantiómero constituye al menos 80 % de la preparación. En otras modalidades, los términos denotan que al menos 90 % de la preparación es uno de los enantiómeros. En otras modalidades, los términos denotan que al menos 95 % de la preparación es uno de los enantiómeros. En aún otras modalidades, los términos denotan que al menos 97.5 % de la preparación es uno de los enantiómeros. En aún otra modalidad, los términos denotan que la preparación consiste de un enantiómero individual a los limites de detección (también referido como "enantiopuro" ) . Como se usa en la presente, cuando se usan "enantioenriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" para describir un nombre singular (por ejemplo, "un compuesto enantioenriquecido de la fórmula II" o "un ácido quiral enantioenriquecido"), se debe entender que el "compuesto" o "ácido" puede ser enantiopuro, o puede ser en realidad una mezcla enantioenriquecida de enantiómeros. De manera similar, cuando se usa "racémico" para describir un nombre singular (por ejemplo, "un compuesto racémico de la fórmula E"), se debe entender que el término en realidad está describiendo una mezcla 1:1 de enantiómeros. En el paso S-4, una porción de amina protegida se introduce mediante abertura de epóxido para dar los compuestos de la fórmula D. En los compuestos de las fórmulas D, C, B y A, PG2 y PG3 son grupos protectores amino. Las aminas protegidas son bien conocidas en la técnica e incluyen aquéllas descritas en detalle en Greene (1999). Las aminas mono-protegidas adecuados incluyen además, pero no se limitan a, aralquilaminas, carbamatos, alil-aminas, amidas y similares. Los ejemplos de porciones amino mono-protegidas adecuadas incluyen t-butiloxicarbonilamino (-NHBOC), etiloxicarbónilamino, metiloxicarbónilamino, tricloroetiloxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino (-NHAlloc) , benciloxocarbonilamino (-NHCBZ) , alilamino, bencilamino (-NHBn) , fluorenilmetilcarbonilo (-NHFmoc) , formamido, acetamido, cloroacetamido, dicloroacetamido, tricloroacetamido, fenilacetamido, trifluoroacetamido, benzamido, t-butildifenilsililo, y similares. Las aminas di-protegidas adecuadas incluyen aminas que están sustituidas con dos sustituyentes independientemente seleccionados de aquéllos descritos anteriormente como aminas mono-protegidas, e incluyen además imidas cíclicas, tal como ftalimida, maleimida, succinimida y similares. Las aminas di-protegidas adecuadas también incluyen pirróles y similares, y 2,2,5,5-tetrametil- [1, 2, 5] azadisilolidina y similares. A pesar de la definición anterior, uno de ya sea PG2 o PG3 en los compuestos de las fórmulas D, C, B y A pueden ser hidrógeno. También a pesar de las definiciones anteriores, la porción -N(PG2) (PG3) de las fórmulas D, C, B y A pueden ser azido. De acuerdo a un aspecto de la invención, la porción de -N(PG2) (PG3) de las fórmulas D, C, B y A, es ftalimido. De acuerdo a otro aspecto de la invención, en el paso S-4, un compuesto de la fórmula E se trata con ftalimido de potasio para generar los compuestos de la fórmula D en los cuales la porción N(PG2) (PG3) es ftalimido. En otras modalidades, el paso S-4 se realiza con calentamiento. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo en dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidina (NMP), o dimetilamina (DMA). En otras modalidades, la reacción se lleva a cabo en DMF. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que está entre 40°C y 110°C. En otras modalidades, la reacción se corre a 80°C. En ciertas modalidades, los pasos S-3 y S-4 se pueden llevar a cabo sin aislar los compuestos de la fórmula E. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es un procedimiento de glicidación seguido por abertura de epóxido para introducir una porción de amina protegida sin aislamiento de la especie glicidada intermedia. En ciertas modalidades, la ftalimida se adiciona directamente a la mezcla de reacción en la cual se formó la especie glicidada. En ciertas modalidades. En el paso S-5, el grupo hidroxilo de los compuestos de la fórmula D se activa tal que llega a ser el grupo saliente LG que se somete a desplazamiento nucleófilo. Un "grupo saliente" adecuado que se "somete a desplazamiento nucleófilo" es un grupo químico que se desplaza fácilmente por una entidad quimica nucleófila entrante deseada. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Smith (2001) . Estos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, y porciones de diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metanosulfoniloxi (mesiloxi), tosiloxi, trifliloxi, nitro-fenilsulfoniloxi (nosiloxi) , y bromo-fenilsulfoniloxi (brosiloxi) . De acuerdo a un aspecto de la presente invención, LG en los compuestos de la fórmula C es metanosulfoniloxi (mesiloxi). De acuerdo a otro aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula D se deja reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo) para dar un compuesto de la fórmula C en la cual LG es metanosulfoniloxi (mesiloxi). En ciertas modalidades, esta reacción se corre en tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, acetonitrilo, o acetato de isopropilo. En otras modalidades, la reacción se corre en THF. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, la reacción se corre en la presencia de trietilamina (TEA) . En ciertas modalidades, la reacción se corre a una temperatura que está entre -20°C y 40°C. En otras modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C. En el paso S-6, la remoción del grupo protector PG1 en los compuestos de la fórmula C da los compuestos que contienen fenol libre de la fórmula B. Los procedimientos para la remoción de los grupos protectores de hidroxilo adecuados son bien conocidos en la técnica; ver Green (1999). En ciertas modalidades, en donde PG1 es metilo, PG1 se remueve por tratamiento de un compuesto de la fórmula C con BBr3, yodotrimetilsilano, o una combinación de BC13 y Lil. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, donde PG1 es metilo, PG1 se remueve por tratamiento de un compuesto de la fórmula C con BBr3. En ciertas modalidades, este paso se lleva a cabo usando tolueno, diclorometano, o acetato de isopropilo como solvente. En otras modalidades, este paso se lleva a cabo usando tolueno como solvente. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20°C y 40°C. En el paso S-7, se deja que un compuesto de la fórmula B se ciclice para dar un compuesto de la fórmula A. Un experto en la técnica reconocerá que es útil una amplia variedad de condiciones de reacción para promover esta reacción, por lo tanto se contempla una amplia variedad de condiciones de reacción. Por ejemplo, la reacción se puede lleva a cabo con o sin excitación térmica, con o sin catálisis con base, y en un medio prótico o aprótico. De acuerdo a un aspecto de la invención, la reacción se promueve por la adición de carbonato de potasio, diisopropilamida de litio, o hexametildisilazida de litio a un compuesto de la fórmula B. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, la reacción se promueve por la adición de carbonato de potasio. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo con dimetilformamida, N-met ilpirrolidona , o dimetilamina como solvente. En otras modalidades, la reacción se lleva a cabo con dimetilformamida como solvente. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y 60°C. En el paso S-8, la remoción de los grupos protectores PG2 y PG3 en los compuestos de la fórmula A da los compuestos que contienen amina libre de la fórmula II. Los procedimiento para la remoción de grupos protectores amino adecuados son bien conocidos en la técnica; ver Green (1999) . En ciertas modalidades, donde la porción -N(PG2) (PG3) de la fórmula A es ftalimido, PG2 y PG3 se remueven por tratamiento con hidrazina o metilamina. En otras modalidades, donde la porción -N(PG2) (PG3) de la fórmula A es ftalimido, PG2 y PG3 se remueven por tratamiento con hidracina o metilamina. En ciertas modalidades, esta transformación se lleva a cabo con etanol, metanol, isopropanol, o tetrahidrofurano como solvente, o con mezclas de los solventes mencionados anteriormente y/o agua. En otras modalidades, esta transformación se lleva a cabo con etanol como solvente. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 40°C y 90°C. En otras modalidades, la reacción se lleva a cabo con una mezcla de etanol-agua como solvente a reflujo.
Un experto en la técnica apreciará que un compuesto de la fórmula II, como se prepara por los métodos de la presente invención, se puede tratar con un ácido de Bronsted adecuado, HX, como se representa en el paso S-9, para formar una sal del mismo (representada por la fórmula II-HX) . Los ácidos de ejemplo incluyen haluros de hidrógeno, ácidos carboxilicos, ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se trata un compuesto de la fórmula II con HCl para formar un compuesto de la fórmula II-HX, en donde X es Cl . En ciertas modalidades, donde el ácido es HCl, se introduce en el medio que contiene el compuesto de la fórmula II en forma gaseosa. En otras modalidades, el ácido se introduce en el medio que contiene el compuesto de la fórmula II como una solución en metanol, etanol, isopropanol, o agua. En aún otras modalidades, el ácido se introduce en el medio que contiene el compuesto de la fórmula II como una solución en isopropanol. En ciertas modalidades, el medio que contiene el compuesto de la fórmula II es isopropanol . Usando el compuesto 1-47 para ejemplificar, el Esquema 11 de reacción representa un método alternativa para preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema de Reacción 11 HjNNH2 EtOH, H20 Aunque ciertas modalidades de ejemplo se representan y describen anteriormente y en la presente, se apreciará que los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo a los métodos descritos en general anteriormente usando materiales de inicio apropiados por los métodos en general disponibles para un experto en la técnica. Las modalidades adicionales se ejemplifican en detalle más adelante. 4. Usos, Formulación y Administración Los compuestos de la presente invención tienen afinidad para y actividad agonista o agonista parcial en el subtipo 2C de los receptores cerebrales de serotonina y de esta manera son de interés para el tratamiento de una variedad de trastornos y/o el alivio de uno o más síntomas asociados. Estos trastornos asociados con modulaciones del subtipo 2C de los receptores cerebrales de serotonina se describen en detalle más adelante. La presente invención contempla que los compuestos de la presente invención están asociados con un rápido comienzo de acción. Además, los compuestos de la presente invención carecen del efecto secundario de disfunción sexual. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar uno o más trastornos sicóticos, como se describe en la presente, sin provocar diabetogénesis . La diabetogénesis es un efecto secundario asociado con agentes antipsicóticos atipicos. Sin que se desee que se una por ninguna teoria particular, se cree que la diabetogénesis asociada con los agentes antipsicóticos atipicos resulta del hecho que estos agentes son antagonistas de 5-HT2c. Como se describe en la presente, los presentes compuestos son agonistas de 5-HT2 , o agonistas parciales, y por lo tanto no están asociados con diabetogénesis. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar uno o más trastornos sicóticos tal como esquizofrenia incluyendo tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico, y tipo no diferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, trastorno sicótico inducido por sustancias, y trastorno sicótico no especificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia de Alzheimer; psicosis asociada con enfermedad de Parkinson; y psicosis asociada con enfermedad de cuerpos de Lewy. Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar síntomas relacionados a trastornos sicóticos de los tipos esquizofrénicos, incluyendo los llamados síntomas "positivo" y "negativo" de esquizofrenia. Estos síntomas incluyan por ejemplo alucinaciones, delirios, paranoia, ansiedad, agitación, agresión excesiva, tensión, trastornos de pensamiento, insensibilidad emocional, y retiro social o emocional en pacientes sicóticos. Otros síntomas frecuentemente asociados con trastornos sicóticos incluyen trastornos o déficit de cognición tal como pobre atención y función deteriorada, depresión, suicido, síndrome metabólico, y abuso de sustancias. De esta manera, otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar uno o más síntomas asociados con un trastorno sicótico. En otras modalidades, los presentes compuestos son útiles para tratar trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, fobia especifica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad de separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. De acuerdo a otra modalidad, los presentes compuestos son útiles para tratar trastornos bipolares. Estos trastornos bipolares incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotimico; mania bipolar, demencia y depresión con características psicóticas. Los presentes compuestos también son útiles para tratar (incluyendo la prevención) de el ciclo que se puede presentar entre la depresión bipolar y la mania bipolar. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente se puede encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, 'Washington, DC, American Psychiatric Association (1994), incorporada en la presente como referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con uno o más agentes anti-psicóticos. Estos agentes anti-psicóticos son bien conocidos en la técnica e incluyen clozapina (por ejemplo, ClozarilMR) , risperidona (por ejemplo, RisperidalMR) , olanzapina (por ejemplo, ZyprexaMR) , quetiapina (por ejemplo, SeroquelMR) , ziprasidona (por ejemplo, GeodonMR) , aripiprazol, amisulpirida, clorpromazina, flufenazina, haloperidol (por ejemplo, HaldolMR) , loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, seroquel, sulpirida, tioridazina, tiotixeno, trifluoroperazina, y bifeprunox por nombrar unos pocos . La combinación de un compuesto de la presente invención con uno o más agentes anti-psicóticos es útil para tratar esquizofrenia incluyendo del tipo paranoide, del tipo desorganizado, del tipo catatónico, y del tipo no diferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia de Alzheimer; psicosis asociada con enfermedad de Parkinson; psicosis asociada con enfermedad de cuerpos de Lewy; trastornos bipolares tal como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotimicos ; mania bipolar, demencia y depresión con características sicóticas. En algunas modalidades, estas combinaciones son útiles en el tratamiento de trastorno bipolar, incluyendo por ejemplo el tratamiento del ciclo entre la depresión bipolar y la manía bipolar. En otras modalidades, la administración de un compuesto de la presente invención con un agente anti-psicótico proporciona beneficios anti-psicóticos en tanto que elimina o reduce al minimo ciertos efectos secundarios (por ejemplo, acatisia, distonia, discinesia parkinsoniana y discinesia tardia y similares) observados tipicamente cuando se toman solos los agentes anti-psicóticos. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar uno o más trastornos depresivos tal como trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno distimico, trastorno de humor inducido por sustancias, trastorno depresivo no especificado de otro modo, y depresión resistente a tratamiento. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar uno o más episodios de humor tal como episodio depresivo mayor, episodio maniático, episodio mezclado, y episodio hipomaniaco; y trastornos de ajuste tal como trastornos de ajuste con ansiedad y/o humor deprimido. Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar síntomas relacionados a trastornos depresivos incluyendo síntomas somáticos tal como dolor neuropático y disfunción sexual. Otros síntomas somáticos incluyen desesperación, impotencia, ansiedad y preocupaciones, quejas de memoria con o sin signos objetivos de deterioro cognitivo, pérdida de sensación del placer (anedonia) , movimiento desacelerado, irritabilidad, y carencia de interés en el cuidado personal, tal como pobre adherencia a regímenes dietéticos o médicos. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar disfunción sexual relacionada a depresión. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar disfunción sexual asociada con administración de un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRl) para tratar un trastorno depresivo u otro. Estos métodos para tratar disfunción sexual se describen en detalle más adelante. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con uno o más agentes antidepresivos. Los agentes antidepresivos adecuados incluyen, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de la serotonina (SRl), inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), inhibidores combinados de la recaptación de serotonina-norepinefriña (SNRI), inhibidores de monoamina-oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina-oxidasa (RIMA) , inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE4), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas de alfa-adrenoreceptores u otros compuestos que incluyen antidepresivos atipicos. Los antidepresivos adicionales para la administración en combinación con compuestos de la presente invención incluyen inhibidores triples de recaptación tal como DOV 216303 y DOV 21947...; agonistas de melatonina tal como agomelotina, bloqueadores de la captación de súper-neurotransmisores (SNUB; por ejemplo, NS-2389 de GlaxoSmithKIine y Neurosearch; (R)-DDMA de Sepracor) , y/o antagonistas de los receptores de la sustancia P/neurocinina (por ejemplo, aprepitant/MK-869 de Merck; NKP-608 de Novartis; CPI-122721 de Pfizer; R673 de Roche; TAK637 de Takeda; y GW-97599 de GlaxoSmithKIine) . Otra clase de agentes antidepresivos para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención son los antidepresivos serotonérgicos específicos y noradrenérgicos (NaSSA) . Un ejemplo adecuado de un NaSSA es mirtazepina. Los NRI adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen triciclicos de amina terciaria y triciclicos de amina secundaria. Los ejemplos adecuados de triciclicos de amina terciaria incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina (ver, patente de los Estados Unidos número 2,554,736, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) y trimipramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de tricíclicos de amina secundaria incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro NRI para la administración en combinación con compuestos de la presente invención es reboxetina (EdronaxMR; 2- [alfa- (2-etoxi) fenoxi-bencil] morfolina, usualmente administrada como el racemato; ver patente de los Estados Unidos número 4,229,449, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) . Los SSRI adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: citalopram ( 1- [3- (dimetilamino) propil] -( 4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo; ver patente de los Estados Unidos número 4,136,193; Christensen et al., Eur J. Pharma col . 41:153, 1977; Dufour et al., In t . Clin . Psychopharmacol . 2:225, 1987; Timmerman et al., ibid. , 239, cada uno de los cuales se incorpora en la presente en su totalidad); fluoxetina (N-metil-3- (p-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamina, comercializada en la forma de sal de clorhidrato y como la mezcla racémica de sus dos isoformas; ver, por ejemplo, patente de los Estados Unidos número 4,314,081; Robertson et al., J. Med. Chem . 31: 1412, 1988, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia) ; fluoxetina/olanzapina en combinación; fluvoxamina (5-metoxi-l- [4- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona 0- (2-aminoetil) oxima; ver patente de los Estados Unidos número 4,085,225; Claasen et al., Bri t . J. Pharma col . 60:505, 1977; De Wilde et al., J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield et al., Drugs 32: 313, 1986; cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) ; paroxetina (trans- (-) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-iloxi) metil] -4-(4-fluo-rofenil) piperidina; ver patente de los Estados Unidos número 3,912,743; patente de los Estados Unidos número 4,007,196; Lassen , Eur . J. Pharma col . 47:351, 1978; Hassan et al., Bri t . J. Clin . Pharma col . 19:705, 1985; Laureen et al., Acta Psychia t . Scand. 71:249, 1985; Battegay et al., Neuropsychobiology 13:31, 1985, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) ; sertralina, clorhidrato de (lS-cis) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftilamina; ver patente de los Estados Unidos número 4,536,518, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) ; escitalopram (ver patente de los Estados Unidos RE34,712); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los MAOI adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: isocarboxazid, fenelzina, selegilina y tranilcipromina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los MAOI reversibles adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: moclobemida (4-cloro-N- [2- ( -morfolinil) -etil] benzamida; ver patente de los Estados Unidos número 4,210,754, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) , selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los SNRI adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen venlafaxina (ver patente de los Estados Unidos número 4,535,186, incorporada en la presente como referencia en su totalidad; ver también patentes de los Estados Unidos números 5,916,923; 6,274,171; 6,403,120; 6,419,958; 6,444,708, cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad) , y sales y análogos farmacéuticamente aceptables, incluyendo sal de succinato de 0-desmetilvenlafaxina; milnacipran (N, N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropanocarboxamida; ver patente de los Estados Unidos número 4,478,836; Moret et al., Neuropharmacology 24:1211-19, 1985, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) ; nefazodona (disponible de Bristol Myers Squibb y Dr. Reddy Labs Inc.); duloxetina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los antagonistas de CRF adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos descritos en las especificaciones internacionales de patente números WO 94/13643; WO 94/13644; WO 94/13661; WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atipicos adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bupropion (WellbutrinMR; (.+-.)-1- (3-clorofenil) -2- [ (1, 1-dim-etiletil) amino] -1-propanona ) , litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro antidepresivo atípico adecuado es sibutramina. Los antidepresivos particulares para la administración en combinación con compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, adinazolam, alaproclato, alnespirona, amineptina, amitriptilina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido, amoxapina, aprepitant, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprion,, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomipramina, clovoxamina, dazepinilo, dianol, demexiptilina, desipramina, 0-desmetilvenlafaxina, dibenzepina, dotiepina, doxepina, droxidopa, duloxetina, elzasonan, enefexina, eptapirona, escitalopram, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, fluoxetina, fluvoxamina, gepirona, idazoxano, imipramina, indalpina, indeloxazina, iprindol, isocarboxazid, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprano, minaprina, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefopam, nefozodina, nemititida, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptilina, orotirelina, oxaflozano, paroxetina, feneizina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protriptilina, reboxetina, ritanserina, robalzotano, rolipram, selegilina, sercloremina, sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, sunepitron, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimiprimina, venlafaxina, veraliprida, vilazodona, viloxazina, vicualina, zimelidina y zometrapina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y la hierba de San Juan, o Hypencuin perforatum, o extractos de los mismos. Las clases adecuadas de agentes anti-ansiedad para la administración en combinación con compuestos de la presente invención incluyen agonistas de o antagonistas de 5-HT?A, especialmente agonistas parciales de 5-HT?A, antagonistas del receptor de neurocinina (NK) (por ejemplo, saredutano y osanetano) y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Los agonistas o antagonistas adecuados del receptor de 5-HTiA que se pueden usar en la presente incluyen, en particular, los agonistas parciales de receptor de 5-HT?A, buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un ejemplo de un compuesto con actividad antagonista/agonista parcial de receptor de 5-HT?A, es pindolol. Los nuevos agonistas de 5-HTiA son variza, alnespirona, gepirona, sunepitron, MKC242, vilazodona, eptapirona, y ORG12962 de Organon; los nuevos antagonistas de 5-HT1A tal como robalzotan; nuevos agonistas de 5-HT?B tal como elzasonan; nuevos antagonistas de 5-HT2 tal como YM-992 (Yamanouchi Pharmaceuticals) y nemifitida. De acuerdo a la presente invención, las combinaciones inventivas se pueden administrar en unión con uno o más agentes diferentes que son útiles en el tratamiento de la depresión u otros trastornos del humor. De manera alternativa o adicional, se pueden administrar las combinaciones inventivas con uno o más agentes farmacéuticos diferentes en el tratamiento de cualquier otro síntoma o condición 'médica presente en el mamífero que se relacione o no esté relacionada a la depresión o trastorno de humor que se experimente por el mamifero. Los ejemplos de estos agentes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, agentes antiangiogénicos, agentes anti-neoplásticos, agentes antidiabéticos, agentes anti-infectivos, agentes aliviadores de dolor, agentes anti-psicóticos, agentes gastrointestinales, etc., o combinaciones de los mismos. Otros agentes farmacéuticos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, terapias adjuntas típicamente usadas para mejorar los efectos de un antidepresivo. Estos agentes adjuntos pueden incluir, por ejemplo, estabilizadores de humor (por ejemplo, litio, ácido valproico, carbamazepina, etc.); pindolol, estimulantes (por ejemplo, metilfenidato, dextroanfetamina, etc.); o agentes aumentadores de tiroides (por ejemplo, T3) ; anti-psicótico, agentes anti-ansiedad (por ejemplo, benzodiazepinas), y/o agentes que alivian disfunción sexual (por ejemplo, buspirona, que tiene también efectos anti-ansiedad; agentes dopaminérgicos tal como amantadita, pramipexol, bupropion, etc.). Como moduladores de 5-HT2c, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos. Estos trastornos incluyen síndrome premenstrual (PMS), trastorno disfórico premenstrual (PMDD), trastorno del movimiento o motor tal como enfermedad de Parkinson; síndrome de fatiga crónica, anorexia nerviosa, trastorno del sueño (por ejemplo, apnea de sueño), y mutismo. El trastorno disfórico premenstrual, o PMDD, es una forma severa de PMS. Igual que PMS, el PMDD se presenta tipicamente la semana antes del comienzo de la menstruación y desaparece unos pocos dias después. El PMDD se caracteriza por severos descensos de humor mensuales y síntomas físicos que interfieren con la vida diaria, especialmente la relación de la mujer con su familia y amigos. Los síntomas del PMDD van más allá de lo que se considera síntomas premenstruales normales o manejables. El PMDD es una combinación de síntomas que pueden incluir irritabilidad, estado de ánimo deprimido, ansiedad, perturbación de sueño, dificultad en concentrarse, arranques furiosos, ternura de mamá e hinchazón. Los criterios de diagnóstico enfatizan los síntomas de humor deprimido, ansiedad, descensos de humor o irritabilidad. La condición afecta hasta uno de 20 mujeres americanas quienes tienen periodos menstruales regulares. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar uno o más síntomas asociados con PMDD. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) son el método preferido actual para tratar los síntomas asociados con PMDD. De acuerdo a otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar PMDD, o uno o más síntomas asociados con PMDD, al administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con un SSRI . En ciertas modalidades, el SSRI es fluoxetina, venlafaxina, paroxetina, duloxetina, o sertralina. De acuerdo a otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos de alimentación. En ciertas modalidades, el trastorno de alimentación es hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos gastrointestinales, tal como el funcionamiento de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal. Los compuestos de la presente invención también son útiles en unión con control o pérdida de peso (por ejemplo, reducción de la ingestión de calorías o alimento, y/o supresión de apetito) . Estos métodos son particularmente útiles para tratar obesidad con sus comorbilidades consecuentes incluyendo diabetes insípida, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, oteoart ritis , apnea de sueño, enfermedad de vejiga biliar, gota, algunos cánceres, alguna infertilidad y mortalidad temprana . En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con uno o más agentes anti-obesidad. Estos agentes anti-obesidad se conocen en la técnica e incluyen inhibidores de la secreción de apolipoproteina-B/proteina de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP) , inhibidores de llß-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa-1 (ll(ß-HSD tipo 1), PYY3_36 y análogos de los mismos, agonistas de MCR-4, agonistas de colecistocinina-A (CCK-A) , inhibidores de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina) , agentes sipatomiméticos, agonistas del receptor R3-adrenérgico, agonistas de dopamina (tal como bromocriptina) , análogos del receptor de hormona de estimulación de melanocitos, antagonistas del receptor canabinoide 1 (por ejemplo, rimonobant) , antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptinas (la proteina OB) , análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tal como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat) , agentes anorécticos (tal como un agonista de bombesina) , antagonistas del receptor de neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor de péptido-1 tipo glucagon, factores neutróficos filiares (tal como AxokineTA) , proteinas humanas relacionadas a agouti (AGRP) , antagonistas del receptor de grelina, antagonistas del receptor de histamina 3 o agonistas inversos, y agonistas del receptor de neuromedina U.
En otras modalidades, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con un agente antiobesidad seleccionado de orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, rimonabant, pseudoefedrina, PYY3.36 o un análogo de los mismos, y 2-oxo-N-(5-feniipirazinil) spiro- [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con un agente anti-obesidad en unión con tratamientos típicos para obesidad tal como ejercicio y una dieta sensible. De acuerdo a otra modalidad, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes para tratar diabetes y condiciones asociadas. En ciertas modalidades, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más de estos agentes que incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); GLP-l (7-37) (insulinotropina) y GLP-l (7-36) -NH2; sulfonilureas y análogos de las mismas: clorpropamJda , glibenclamida, toibutamida, tolazamida, acetohexamida, GlypizideMR, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; 2-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros segretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, ActosMR (pioglitazona) , englitazona, troglitazona, darglitazona, AvandiaMR (BRL49653), inhibidores de oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; 13-agonistas : BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; o inhibidores de fosfodiesterasa: L-386,398. En otras modalidades, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes de dilución de lipidos: benfluorex: vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo, NagiivanMR) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amiliina; antagonistas de glucagon; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipoliticos : ácido nicotinico, acipimox, WAG 994, pramiintida (Symlin''). AC 2993, nateglinida, inhibidores de aldosa-reductasa (por ejemplo, zopolrestat) , inhibidores de glicógeno-fosforilasa, inhibidores de sorbitol-deshidrogenasa, inhibidores de intercambiador tipo 1 de sodio-hidrógeno (NNE-1) y/o inhibidores de la biosintesis de colesterol o inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, o un inhibidor de HMG-CoA-sintasa, o un inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA-reductasa o sintasa, un inhibidor de CETP, un secuestrante de ácidos biliares, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de escualeno-sintetasa, o un antioxidante. En otras modalidades, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más compuestos que se presentan de forma natural que actúan para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Estos compuestos que se presentan de manera natural se refieren comúnmente como nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de planta Hoodia , y niacina. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para inducir, ayudar o mantener control deseable de la vejiga en un mamifero. Los métodos son particularmente útiles para tratar un mamífero que esté experimentando o sea susceptible de inestabilidad de la vejiga o incontinencia urinaria. Los métodos inventivos incluyen prevención, tratamiento o inhibición de las condicione,s urinarias relacionadas a la vejiga e inestabilidad de la vejiga, incluyendo inestabilidad idiomática de la vejiga, enuresis nocturna, nocturia, disfunción de vaciado e incontinencia urinaria (incluyendo, por ejemplo, incontinencia por estrés, incontinencia de urgencia y/o incontinencia mezclada) . También tratable o previsible por la administración de un compuesto de esta invención es inestabilidad de la vejiga secundaria a hipertrofia de próstata, como es un método para mejorar el tono uretral y reducir la fuga indeseable de orina aún en una persona de otro modo saludable. Por ejemplo, los métodos inventivos son aplicables para aliviar la fuga de orina que se presenta frecuentemente en mujeres durante el primer año después del nacimiento. En otras modalidades, los presentes compuestos son útiles para tratar retención urinaria o dissinergia del esfínter detrusor. Los pacientes que sufren de retención urinaria incluyen aquéllos que sufren de lesiones de la médula espinal o pacientes masculinos con hiperplasia prostática benigna. De acuerdo a la presente invención, un compuesto de la presente invención también es útil en la promoción del retraso temporal de la micción donde quiera que sea deseable. Estos compuestos se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención para estabilizar la vejiga en cualquier contexto aplicable. Por lo tanto, los métodos inventivos se pueden utilizar para permitir que un receptor controle la urgencia y frecuencia de la micción. En algunas modalidades de la invención, los compuestos de la presente invención se administran a un mamífero en necesidad del mismo para el tratamiento, prevención, inhibición y/o mejora de la incontinencia urinaria urgente (también conocida como inestabilidad de la vejiga, vejiga neurogénica, disfunción de vaciado, vejiga hiperactiva, sobreactividad detrusora, hiperflexia detrusora o vejiga no inhibida) o incontinencia urinaria mezclada. Los usos inventivos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos para actividades de inestabilidad de la vejiga en las cuales la urgencia urinaria se asocia con prostatitis, hipertrofia prostática, cistitis intersticial, infecciones o vaginitis del tracto urinario. Los métodos de esta invención también se pueden usar para ayudar la inhibición o corrección de las condiciones del síndrome de frecuencia-urgencia, y vejiga perezosa, también conocido como síndrome de micción infrecuente. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar, prevenir, inhibir o limitar la incontinencia urinaria, inestabilidad urinaria o urgencia urinaria asociada con o que resulta de las administraciones de otros medicamentos, incluyendo diuréticos, antagonistas de vasopresina, agentes anticolinérgicos, sedantes o agentes hipnóticos, narcóticos, agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, o bloqueadores del canal de calcio. Los compuestos de la presente invención son útiles para inducir o ayudar en el control de la vejiga urinaria o en la prevención o tratamiento de las afecciones descritas en la presente en humanos en necesidad de este alivio, incluyendo usos pediátricos y en adultos. También se puede utilizar para aplicaciones veterinarias, particularmente que incluyen métodos de control de vejiga en caninos y felinos. Si se desea, los métodos en la presente también se pueden usar con animales de granja, tal como razas ovinas, bovinas, porcinas y equinas. De acuerdo a la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos para modular la actividad de la vejiga, o de manera alternativa se pueden administrar en combinación con (ya sea de manera simultánea o secuencial) uno o más agentes farmacéuticos diferentes útiles en la modulación de la actividad de la vejiga. De manera alternativa o adicional, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos útiles en el tratamiento o prevención de uno o más síntomas, trastornos o enfermedades diferentes padecidas por el individuo en necesidad de la modulación de la actividad de la vejiga. Otros agentes farmacéuticos útiles en la modulación de la actividad de la vejiga, y particularmente para tratamiento, prevención, inhibición y/o mejora de la incontinencia urinaria, incluyen, por ejemplo, acetato de desmopresina (disponible como aspersión nasal DDAVPMR y tabletas DDAVPMR disponibles de Aventis Pharmaceuticals) , asi como tubo nasal de acetato de desmopresina (disponible de Ferring Pharmaceuticals Inc.). Otros productos incluyen, por ejemplo, tartrato de tolterodina (disponible como tabletas Detroltm de Pharmacia & Upjohn), cloruro de oxibutinina (disponible en la forma de tabletas y jarabe DitropanMR y tabletas de liberación prolongada Ditropan XLMR de ALZA Pharmaceuticals), bromuro de propantalina (disponible en forma de tabletas de Roxane Laboratories, Inc.), hiosciamina y sulfato de hiosciamina (disponible, respectivamente, como tabletas CystopazMR y cápsulas de liberación programada Cystopaz-MMR de PolyMedica Pharmaceuticals (E.U.A.), Inc.), bromhidrato de hiosciamina, flavoxato-HCl (disponible en tabletas UrispasMR de 100 mg de ALZA Pharmaceuticals) , imipramina-HCl (disponible en tabletas de 10 mg, 25 mg y 50 mg de Geneva Pharmaceuticals, Inc.), fenilpropanolamina, midodrina-HCl (disponible en tabletas ProamatineMR de 2.5 mg y 5 mg de Shire US Inc.), fenoxibenzamina-HCl (disponible como cápsulas DibenzilineMR de WellSpring Pharmaceuticals Corporation) , y prazosin-HCl (disponible en cápsulas MinipressMR de Pfizer Inc.). Cada uno de estos medicamentos se puede administrar en cantidades farmacéuticamente efectivas y en los regimenes conocidos en la técnica, incluyendo aquéllos listados en la Physicians' Desk Referente, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Company, Inc. at Monvale, NJ 07645-1742, las porciones pertinentes de lo cual se incorporan en la presente como referencia. Aún otros agentes farmacéuticos que pueden actuar para modular la actividad de la vejiga incluyen, por ejemplo, otros reguladores del receptor de 5HT2C. Por ejemplo, la solicitud de patente de los Estados Unidos número 2004/0235856 (anteriormente incorporada en la presente como referencia en su totalidad) describe una variedad de moduladores del receptor de 5HT2C que son útiles de acuerdo con la práctica de la presente invención. Los agonistas adicionales de 5HT2C se ejemplifican en Bishop et al., Expert Opin . Ther . Pa ten t 13:1691-1705, 2003, los contenidos completos de lo cual se incorporan en la presente como referencia . Aún otros agentes farmacéuticos que pueden actuar para modular la actividad de la vejiga incluyen, por ejemplo, moduladores de uno o más canales de potasio de KCNQ . En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de la presente invención se administran en unión con uno o más agonistas de KCNQ 2/3 o KCNQ 3/5. Estos moduladores de KCNQ incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en la patente de los Estados Unidos número 5,384,330 y aquéllos descritos en la patente de los Estados Unidos número 5,565,483, así como aquéllos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos número 2002/0183395; y la solicitud de patente de los Estados Unidos número 2004/0029949. Los contenidos completos de cada una de estas patentes y solicitudes de patente se incorporan en la presente como referencia. En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de la presente invención se administran con retigabina. En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de la presente invención se administran en unión con uno o más compuestos que actúan como agonistas de vasopresina que incluyen, pero no se limitan a aquéllos descritos en la patente de los Estados Unidos número 6,194,407 (Failli et al.), patente de los Estados Unidos número 6,090,803 (Failli et al.), patente de los Estados Unidos número 6,096,736 (Ogawa et al.), y patente de los Estados Unidos número 6,096,735 (Ogawa et al.). En general, frecuentemente será deseable de acuerdo con la presente invención administrar uno o más compuestos de la presente invención en unión con uno o más agonistas del receptor alfa-adrenérgico y/o uno o más fármacos simpatomiméticos diferentes. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para tratar, prevenir o aliviar la dependencia, retiro o los síntomas de los mismos para cualquiera de una variedad de sustancias que incluyen, por ejemplo, sustancias recreativas (por ejemplo, alcohol, tabaco [por ejemplo, nicotina]), agentes farmacológicos (por ejemplo, agentes aliviadores de dolor [por ejemplo, VicodinMR, LortabMR, LorcetMR, PercocetMR, Percodan , Tylox , hidrocodona, OxyContinMR, metadona, Tramadol, etc.], tranquilizantes, estimulantes, o sedantes), y drogas ilícitas (por ejemplo, marihuana, heroína, cocaína, éxtasis, LSD, PCP, metanfetamina, etc.). El término "abuso de sustancia", como se usa en la presente, se puede definir con referencia a la forma establecida de criterios en el Diagnos ti c and Sta tisti cal Manual of Men tal Disorders , 4th Ed. (1994 ("DSM-IV"), que se preparó por la fuerza de tarea de nomenclatura y estadística de la Asociación Psiquiátrica Americana. Una caracteristica de abuso de sustancia es un patrón mal adaptable del uso de sustancias manifestado por consecuencias adversas significativas y recurrentes relacionadas al uso repetido de sustancias. Como se cita en el DSM-IV, el abusa de sustancias se define como patrón mal adaptable del abuso de sustancias que conduce a deterioro o aflicción clínicamente significativa, como se manifiesta por uno (o más) de lo siguiente, que se presentan dentro de un periodo de 12 meses: (1) uso recurrente de la sustancia que da por resultado una falla para cumplir con las obligaciones principales en el trabajo, escuela u hogar; (2) uso recurrente de la sustancia en situaciones en las cuales es físicamente peligroso; (3) problemas legales recurrentes relacionados a la sustancia; y (4) uso continuado de la sustancia a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes que se provocan o exacerban por los efectos de la sustancia. Además, el DMS-IV requiere que los síntomas del abuso de sustancias no cumplan los criterios para la dependencia de sustancias . El término "dependencia de sustancias", como se usa en la presente, se puede definir con referencia a la forma establecida de criterios en el Diagnosti c and Sta ti s tical Manual of Men ta l Disorders, 4th Ed. (1994) ("DSM-IV"), que se preparó por la fuerza de tarea de nomenclatura y estadística de la Asociación Psiquiátrica Americana. Los criterios para la dependencia de sustancias expuestos en el DSM-IV es un patrón de uso de sustancias. que conduce a deterioro o aflicción clínicamente significativa como se manifiesta por al menos tres seleccionados del siguiente grupo, que se presentan en cualquier momento dentro del mismo periodo de doce meses: (1) tolerancia como se define por ya sea (a) una necesidad por cantidades sustancialmente incrementadas de la sustancia para lograr el efecto deseado; o (b) efecto sustancialmente disminuido con uso continuado de la misma cantidad de la sustancia; (2) retiro, como se demuestra por ya sea (a) el síndrome característico de retiro para la sustancia especifica; o (b) la misma, o una sustancia cercanamente relacionada se toma para aliviar o evitar los síntomas de retiro; (3) la sustancia frecuentemente se toma en mayores cantidades o durante un periodo más prolongado que el que se propuso; (4) hay un deseo persistente o esfuerzo ineficaz de cortar o controlar el uso de la sustancia; (5) se pasa una gran cantidad de tiempo en actividades para obtener la sustancia, usar la sustancia o recuperarse de sus efectos; (6) se abandonan o reducen actividades sociales, ocupacionales o recreativas importantes debido al uso de la sustancia; y (7) el uso de la sustancia se continúa a pesar del conocimiento de tener un problema fisico o psicológico persistente o recurrente que probablemente haya sido provocado o exacerbado por la sustancia. La dependencia en sustancias puede ser con dependencia psicológica; es decir está presente evidencia de tolerancia o retiro, o sin dependencia psicológica, donde no está presente evidencia de tolerancia o retiro. Cuatro de las condiciones expuestas en el DSM-IV incluyen remisión. Estos tipos de remisión se basan en el intervalo de tiempo que ha transcurrido desde el cese de las dependencias y si hay presencia continua de uno o más síntomas incluidos en los criterios para dependencias. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia de alcohol incluyendo tratamiento para abstinencia, reducción de deseo y prevención de recaída de ingesta de alcohol) y/o abuso de tabaco (por ejemplo, adicción, cese y/o dependencia de fumar incluyendo tratamiento para reducción de deseo y prevención de recaída para fumar tabaco) . Al evaluar el abuso de sustancias de acuerdo con la presente invención, se puede hacer referencia por ejemplo a la encuesta nacional de salud y uso de fármacos (NSDUH) , que obtiene información en nueve categorías diferentes de uso de drogas ilícitas: marihuana, cocaína, heroína, alucinógenos, inhalantes y uso no médico de agentes aliviadores de dolor del tipo prescripción, tranquilizantes, estimulantes y sedantes. En estas categorías, el hashish se incluye con marihuana, y el crack se considera una forma de cocaína. Varias drogas se agrupan bajo al categoría de alucinógenos, incluyendo LSD, PCP, peyote, mescalina, hongos y "Éxtasis" (MDMA) . Los inhalantes incluyen una variedad de sustancias, tal como amil-nitrito, fluidos de limpieza, gasolina, pintura y pegamento. Las cuatro categorías de drogas tipo prescripción (agentes aliviadores de dolor, tranquilizantes, estimulantes y sedantes) cubren numerosas drogas disponibles a través de prescripciones y algunas veces ilegalmente "en la calle". La metanfetamina se considera un tipo de estimulante. Se pregunta a los encuestados que respondan sólo los usos de drogas que no se prescribieron para ellos o drogas que se tomaron sólo por la experiencia o sensación que provocan. Los fármacos disponibles sin receta y los usos legítimos de los fármacos de prescripción no se incluyen. La NSDUH reporta la combinación de los cuatro grupos de drogas tipo prescripción en una categoría referida como "cualquier psicoterapéutico" . La NSDUH categoriza el abuso de alcohol a través del uso de preguntas acerca de la frecuencia del consumo de bebidas alcohólicas, tal como cerveza, vino, whisky, brandy y bebidas mezcladas. Una lista extensiva de ejemplos de las clases de bebidas cubiertas se da a los encuestados antes de la administración de las preguntas. Una "bebida" se define como un bote o botella de cerveza, un vaso de vino o una garapiñera de vino, una toma de licor, o una bebida mezclada con licor en la misma. A veces cuando el encuestado tiene sólo un sorbo o dos de una bebida no se consideran como consumo. Para este reporte, los estimados para la prevalencia de uso de alcohol se reportan principalmente a tres niveles definidos tanto para mujeres como para hombres y para todas las edades como sigue: Uso corriente.- Al menos una bebida en los últimos 30 dias (incluye uso de parranda y pesado) . Uso de parranda.- Cinco o más bebidas en la misma ocasión en al menos una vez en los últimos 30 días (incluyendo uso pesado). Uso pesado.- Cinco o más bebidas en la misma ocasión en al menos 5 dias diferentes en los últimos 30 días. La NSDUH también caracteriza el uso de productos de tabaco, incluyendo cigarrillos, tabaco para masticar, rapé, cigarros y tabaco para pipa. Para propósitos analíticos, los datos para el tabaco de mascar y el rapé se combinan como "tabaco sin humo". El uso de cigarro se define como fumar "parte o todo el cigarro". Las preguntas para determinar la dependencia a nicotina entre los fumadores corrientes de cigarro también se incluyen en la NSDUH. La dependencia de nicotina se basa en criterios de la escala de síndrome de dependencia de nicotina (NDSS) o la prueba Fagerstrom de dependencia de nicotina (FTND). En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar el retiro de adicción de drogas incluyendo adicción a nicotina, alcohol y otras sustancias de abuso. Los individuos padecen frecuentemente los síntomas del retiro de nicotina como una consecuencia del uso descontinuado de tabaco de alguna forma, que incluye, pero no se limitan a, fumar cigarrillos, cigarros o tabaco en pipa, la ingestión oral o intranasal de tabaco o tabaco de mascar. Este tabaco oral o intranasal incluye, pero no se limita a, rapé y tabaco de mascar. El cese de uso de nicotina o reducción en la cantidad de uso de nicotina, frecuentemente se sigue dentro de las 24 horas por síntomas que incluyen humor deprimido, disfórico; cefalea ligera; insomnio; irritabilidad, frustración o ira; ansiedad; temblor nervioso; dificultad en concentrarse; inquietud; frecuencia cardiaca disminuida; apetito incrementado o ganancia de peso; y el deseo por tabaco o nicotina. Estos síntomas frecuentemente provocan estrés o deterioro clínicamente significativo en áreas sociales, ocupacionales u otras importantes áreas de funcionamiento. La descontinuación o reducción en la administración de un opioide, típicamente la auto-administración, a través de inyección o de manera oral, a través de fumar o ingestión intranasal, frecuentemente da por resultado la presencia de una condición caracteristica de retiro de opioides. Esta condición de retiro también se puede precipitar por la administración de un antagonista de opioides tal como naloxona o naltrexona después del uso del opioide. El retiro de opioide se caracteriza por síntomas que en general son opuestos a los efectos agonistas de opioide. Estos síntomas de retiro pueden incluir ansiedad; inquietud; dolencias musculares, frecuentemente la espalda y piernas; deseo por opioides; irritabilidad y sensibilidad incrementada al dolor; humor disfórico; náusea o vómito; lagrimeo; rinorroea; dilatación papilar; piloerección, sudoración; diarrea; bostezos; fiebre; e insomnio. Cuando la dependencia es en opioides de acción corta, tal como heroína, los síntomas de retiro usualmente se presentan dentro de las 6-24 horas después de la última dosis, en tanto con opioides de acción más prolongada, tal como metadona, los síntomas pueden tomar 2-4 días en emerger. Estos síntomas frecuentemente provocan estrés o deterioro clínicamente significativo en áreas social, ocupacional u otras importantes de funcionamiento. La presente invención se usa más preferentemente para aliviar uno o más síntomas atribuidos al retiro de opioides cuando estos síntomas no son debidos a una condición médica general y no se contabilizan mejor por otro trastorno médico. La descontinuación o reducción en el uso de etanol (bebidas que contienen etanol) da por resultado el comienzo de condiciones de retiro de etanol. Las condiciones de retiro de etanol se caracterizan por síntomas que empiezan cuando declinan abruptamente las concentraciones sanguíneas de etanol, dentro de las 4 a 12 horas después de que se ha detenido o reducido el uso de etanol. Estos síntomas de retiro de etanol incluyen deseo por etanol; hiperactividad autonómica (tal como sudoración o frecuencia de impulso mayor de 100); temblor de manos; insomnio; náusea; vómito; alucinaciones o ilusiones visuales, táctiles o auditivas momentáneas; agitación psicomotriz; ansiedad; y ataque de grandes males. Estos síntomas provocan frecuentemente estrés o deterioro clínicamente significativo en área social, ocupacional u otras importantes de funcionamiento. La presente invención se usa más preferentemente para aliviar uno o más síntomas atribuidos al retiro de etanol cuando esos síntomas no son debidos a una condición médica general y no Se contabilizan mejor por otro trastorno médico.
De acuerdo a otra modalidad, un compuesto de la presente invención se administra en combinación con uno o más agentes útiles para tratar el abuso de sustancias. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra en combinación con uno o más agentes para tratar abuso de tabaco. Estos agentes incluyen agonistas parciales del receptor de nicotina, hipocloruro de bupropion (ZybanMR) y terapias de reemplazo de nicotina. De acuerdo aún a otra modalidad, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes para tratar alcoholismo, tal como antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona, ReViaMR) , nalmefeno, disulfiram (AntabuseMR) , y acamprosato (CampralMR) . En ciertas modalidades, se administra un compuesto en combinación con uno o más agentes para reducir los síntomas de retiro de alcohol tal como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carbamazepina, pregabalina, y gabapentina (NeurontinMR) . En otras modalidades de la invención, se administra terapia que utiliza los compuestos de la presente invención de manera concomitante con, o en unión con, y/o subsecuente a un programa de modificación de comportamiento y/o educacional para mejorar la abstinencia continuada de la dependencia o abuso de sustancias. El método de la presente invención puede ser particularmente útil al tratar síntomas de retiro frecuentemente observados en la rehabilitación u otros programas de tratamiento. Por lo tanto, los programas pueden ser más efectivos al enfocarse en objetivos de modificación de comportamiento y educativos, reduciendo adicionalmente la incidencia de no acatamiento del programa. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar uno o más trastornos de déficit intelectual que comprende administrar un compuesto de la presente invención. En otras modalidades, estos trastornos de déficit intelectual incluyen demencia, tal como demencia por envejecimiento, demencia vascular, deterioro cognitivo moderado, declinación cognitiva relacionada a la edad, y trastorno neurocognitivo moderado; enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, trastornos de déficit de atención (ADD, también conocidos como trastorno de hiperactividad por déficit de atención o ADHD) tanto en niños como en adultos. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar ADD y/o ADHD en un paciente pediátrico que comprende administrar al paciente Un compuesto de la fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar uno o más trastornos de cognición. De acuerdo a otro aspecto, el trastorno de cognición es un trastorno de aprendizaje. Estos trastornos de aprendizaje se conocen en la técnica e incluyen autismo, dislexia, síndrome de Asperger, un trastorno neurobiológico similar a autismo y caracterizado por déficit serios en habilidades sociales y de comparación; desestabilidad específica de aprendizaje, un trastorno en uno o más de los procesos psicológicos básicos comprendidos en el entendimiento o al usar lenguaje escrito o hablado, que puede manifestarse por sí mismo en una capacidad imperfecta para escuchar, pensar, hablar, leer, escribir, deletrear o hacer cálculos matemáticos; disgrafía, un trastorno que provoca dificultad con la formación de letras o escritura dentro de un espacio definido; discalculia, un trastorno que provoca que la gente tenga problemas al hacer aritmética y al canptar conceptos matemáticos; dispraxia, un problema con el sistema de movimiento del cuerpo que interfiere con la capacidad de la persona para hacer una respuesta física coordinada o controlada en una situación determinada; déficit perceptual visual, dificultad en recibir y/o procesar información exacta del sentido de la vista, aunque no haya daño con la visión; y déficit perceptual auditivo, dificultad en recibir información exacta a través de un medio auditivo, aunque no haya problema con la audición. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar uno o más trastornos de impulsividad (por ejemplo, trastorno de personalidad marginal), trastornos de comportamiento inquietante, o trastornos de control de impulsos. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar el síndrome de Tourette (TS) , un trastorno neurológico heredado, caracterizado por movimientos repetidos e involuntarios del cuerpo (contracciones nerviosas) y/o sonidos vocales incontrolables . De acuerdo a otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una o más adicciones de comportamiento y trastornos adictivos. Las adicciones de comportamiento y los trastornos adictivos resultan de la intoxicación en los sentidos de la liberación de productos químicos cerebrales (por ejemplo, serotonina, adrenalina, epinefrina, etc.) durante ciertas actividades. Estos trastornos se conocen en la técnica e incluyen juego, adicción sexual, trastornos de alimentación, adicción por gastar, furia/ira, adicción al trabajo, adicción al ejercicio,1 adicciones por tomar riesgos y perfeccionismo, por nombrar unos pocos. En ciertas modalidades, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes de mejora cognitiva. Estos agentes son bien conocidos en la técnica e incluyen clorhidrato de donepezil (AirceptMR) y otros inhibidores de acetilcolinesteasa; galantamina, agentes neuroprotectores (por ejemplo, memantina); agentes de ADD/ADHD (por ejemplo, metilfenidato (RitalinMR) , atomoxetina (StratteraMR) , metilfenidato de liberación sostenida (ConcertaMR) y anfetamina/dextroamfetamina (AdderallMR) . De acuerdo a otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar disfunción sexual que comprende administrar un compuesto de la presente invención. En ciertas modalidades, la disfunción sexual se asocia con un trastorno depresivo. En otras modalidades, la disfunción sexual se asocia con tratamiento de un trastorno por administración de un inhibidor de la recaptación de serotonina. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar disfunción sexual en el hombre y en la mujer. Estos trastornos incluyen disfunción eréctil masculina (MED) y disfunción sexual femenina (FSD), por ejemplo, trastorno de aparición sexual femenina (FSAD) . En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar uno o más trastornos asociados con disfunción sexual que incluyen: HSDD, caracterizado por una deficiencia, o ausencia de, fantasías sexuales y deseo de la actividad sexual; FSAD, caracterizado por una incapacidad persistente o recurrente para lograr, o para mantener hasta el término de la actividad sexual, una respuesta adecuada de lubricación-inflamiento de excitación sexual; FOD caracterizado por un retraso persistente o recurrente en, o ausencia de, orgasmo después de una fase normal de excitación sexual; trastornos de dolor sexual tal como dispareunia y vaginismo; y/o HSDD caracterizado por una mujer quien tiene poco o ningún deseo por lo sexual, y tiene poco o ningún pensamiento o fantasía sexual. De acuerdo a otra modalidad, se administra un compuesto de la presente invención en combinación en combinación con uno o más agentes para tratar disfunción sexual masculina (por ejemplo, disfunción eréctil masculina). Estos agentes se conocen en la técnica e incluyen un agente dopaminérgico (por ejemplo, agonistas de D2, D3 o D4 y apomorfina) ; un NPY (neuropéptido Y) (de manera preferente un inhibidor de NPY-1 y/o NPY-5) ; un agonista del receptor de melanocortina o modulador o mejorador de melanocortina; un inhibidor de NEP; un inhibidor de PDE (de manera preferente, un inhibidor de PDE-5 de cGMP) ; un modulador o antagonista del receptor de bombesina, y un inhibidor soluble de endopeptidasa segregada (SEPi). En ciertas modalidades, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes para tratar disfunción sexual masculina tal como alprostadil o sildenafil. De acuerdo aún a otra modalidad, se administra un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes para tratar disfunción sexual femenina. Estos agentes se conocen en la técnica e incluyen moduladores del receptor de estrógenos (por ejemplo, agonistas de estrógeno y/o antagonistas de estrógeno) ; agentes de reemplazo de testosterona, testosterona (Tostrelle) , dihidrotestosterona, deshidroepiandroserona (DHEA) , un implante de testosterona; por ejemplo, deshidroandrostendiona, estrógeno, estrógeno, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona (MPA) , una combinación de estrógeno y un agente de la terapia de reemplazo de hormonas de metil-testosterona; Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, matriz de Eastraderm, Dermestril, Premiase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estretest HS, Tibolona, un agente dopaminérgico; por ejemplo, apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3 o D2/D3 tal como, pramipexol y ropirinol, un inhibidor de NPY (neuropéptido Y); por ejemplo, un inhibidor de NPY (neuropéptido Y) tal como un inhibidor de HPYl o NPY5, de manera preferente inhibidor de NPYl, un modulador del receptor de melanocortina o un mejorador de melanocortina; por ejemplo, melanotan II, PT-14, PT-141, un inhibidor de NEP (endopeptidasa neutral); un inhibidor de PDE ( fosfodiesterasa) ; por ejemplo, sildenafil, y/o un modulador del receptor de bombesina. De acuerdo a la presente invención, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar cualquiera de una variedad de diferentes tipos de dolor experimentado por mamíferos, tal como humanos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar dolor agudo (de duración corta) o dolor crónico (regularmente que se vuelve a presentar o persistente) , ya sea centralizado o periférico. Los ejemplos de dolor que pueden ser agudos o crónicos y que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen dolor inflamatorio, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor lumbosacral, dolor de cuello o parte alta de la espalda, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor provocado por lesión o cirugía tal como dolor por quemadura, o cefalea tal como migrañas o cefaleas por tensión, o combinaciones de estos dolores. Un experto en la técnica reconocerá que estos dolores pueden traslaparse entre sí. Por ejemplo, un dolor provocado por inflamación también puede ser de naturaleza visceral o musculoesquelético. En una modalidad de la presente invención, se administra uno o más de los compuestos de la presente invención en mamíferos para tratar dolor crónico tal como dolor neuropático asociado por ejemplo con daño a, o cambios patológicos en el, sistema nervioso central o periférico; dolor por cáncer; dolor visceral asociado con por ejemplo las regiones abdominal, pélvica y/o perineal o pancreatitis; dolor musculoesquelético asociado con por ejemplo la espalda inferior o superior, espina, fibromilagia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado con por ejemplo trastornos de degeneración de articulaciones o huesos tal como osteoartritis, artritis reumatoide, o estenosis espinal; cefaleas tal como migraña o cefaleas por tensión; o dolor asociado con infecciones tal como VIH, anemia de células falciformes, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple, o inflamación tal como osteoartritis o artritis reumatoide. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se usan para tratar dolor crónico que es dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquelético, dolor óseo, cefalea, dolor por cáncer o dolor inflamatorio o combinaciones de los mismos, de acuerdo con los métodos descritos en la presente. El dolor inflamatorio se puede asociar con una variedad de condiciones médicas tal como osteoartritis, artritis reumatoide, cirugía, o lesión. El dolor neuropático se puede asociar con por ejemplo neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia • trigeminal, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaringeal, distrofia simpatética de reflejo, casualgia, síndrome talámico, extirpación de raíz de nervios, o daño de nervios provocado por lesión que resulta de sensibilización periférica y/o central tal como dolor de extremidad fantasma, distrofia simpatética de reflejo o dolor por post-toracotomia, cáncer, lesión química, toxinas, deficiencias nutricionales, o infecciones virales o bacterianas tal como herpes o VIH, o combinaciones de los mismos. Los métodos de tratamiento inventivo incluyen además tratamientos en los cuales el dolor neuropático es una condición secundaria a infiltración metastático, adiposis dolorosa, quemaduras o condiciones de dolor central relacionadas a condiciones talámicas. Los dolores neuropáticos descritos anteriormente también pueden ser, en algunas circunstancias, clasificados como "neuropatías dolorosas de fibras pequeñas" tal como neuropatía sensorial dolorosa idiomática de fibras pequeñas, o "neuropatías dolorosas de fibras grandes" tal como neuropatía desmilinante o neuropatía axonal, o combinaciones de las mismas. Estas neuropatías se describen en más detalle, por ejemplo, en J. Mendell, et al . , N. Engl . J. Med. 2003, 348:1243-1255, que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad. En otra modalidad, los compuestos útiles en la presente invención se pueden administrar de manera total o parcial para inhibir que se desarrolle una condición dolorosa neuropática. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamifero quien está en riesgo de desarrollar una condición de dolor neuropático tal como un mamífero quien ha contraído herpes o un mamífero que está siendo tratado para cáncer.
En una modalidad, los compuestos útiles en la presente invención se pueden administrar antes de o durante un procedimiento quirúrgico para inhibir parcial o completamente el desarrollo de dolor asociado con el procedimiento quirúrgico. Como se menciona anteriormente, los métodos de la presente invención se pueden usar para tratar dolor que es de naturaleza somática y/o visceral. Por ejemplo, el dolor somático que se puede tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluye dolor asociado con lesión de tejido blando o estructural experimentada durante la cirugía, procedimientos dentales, quemaduras o lesiones traumáticas del cuerpo. Los ejemplos de dolor visceral que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen aquéllos tipos de dolor asociado con o que resultan de afecciones de órganos internos tal como colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, reumatológicos (artralgias) , tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, o trastornos del tracto biliar, o combinaciones de los mismos. un experto en la técnica también reconocerá que el dolor tratado de acuerdo con los métodos de la presente invención también se pueden relacionar a condiciones de hiperalgesia, alodinia o ambos. Adicionalmente, el dolor crónico que se va a tratar de acuerdo con la presente invención puede ser con o sin sensibilización periférica o central . La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para tratar dolores agudos y/o crónicos asociados con condiciones femeninas, que también se pueden referir como dolor especifico a mujeres. Estos tipos de dolor incluyen aquéllos que se encuentran solamente o predominantemente por las mujeres, incluyendo dolor asociado con menstruación, ovulación, preñez o parto, aborto, preñez ectópica, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste folicular o de corpus luteum, irritación de las visceras pélvicas, fibroides uterinas, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia de órganos pélvicos, obstrucción, adhesiones intra-abdominales, distorsión anatómica de las visceras pélvicas, absceso ovárico, pérdida de soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o dolor referido de causas no ginecológicas. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra en combinación con un agente de alivio de dolor. Los ejemplos de agentes de alivio de dolor que se pueden administrar con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, analgésicos tal como analgésicos no narcóticos o agente narcóticos; agentes anti-inflamatorios tal como agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID) , esteroides o agentes anti-reumáticos ; preparaciones de migraña tal como agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, derivados de cornezuelo, o isometepteno; antidepresivos tricíclicos tal como amitriptilina, desipramina, o imipramina; anti-epilépticos tal como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato sódico o fenitoina; agonistas a2; o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina, o combinaciones de los mismos. Un experto en la técnica reconocerá que algunos agentes descritos en la presente actúan para aliviar múltiples condiciones tal como dolor e inflamación, en tanto que otros agentes pueden sólo aliviar un síntoma tal como el dolor. Un ejemplo específico de un agente que tiene múltiples propiedades es la aspirina, donde la aspirina es anti-inflamatoria cuando se da en altas dosis, pero a menores dosis es sólo un analgésico. El agente de alivio de dolor puede incluir cualquier combinación de los agentes mencionados anteriormente, por ejemplo, el agente de alivio de dolor puede ser un analgésico no narcótico en combinación con un analgésico narcótico. Los analgésicos no narcóticos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, salicilatos tal como aspirina, ibuprofeno (MotrinMR, AdvilMR) , cetoprofeno (OrudisMR) , naproxeno (NaprosynMR) , acetaminofeno, indometacina o combinaciones de los mismos. los ejemplos de agentes analgésicos narcóticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen analgésicos opioides tal cono fentenilo, sufentanilo, morfina, hidromorfona, codeína, oxicodona, buprenorfina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o combinaciones de los mismos. los ejemplos de agentes anti-inflamatorios que se pueden usar en combinación con compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a aspirina; ibuprofeno; cetoprofeno; naproxeno; etodolac (LodineMR) ; inhibidores de COX-2 tal como celecoxib (CelebrexMR) , rofecoxib (VioxxMR) , valdexocib (BextraMR) , parecoxib, etoricoxib (MK663), deracoxib, 2- (4-etoxi-fenil) - 3- ( 4-metanosulfonil-fenil ) -pirazol [1, 5-b] piridazina, 4- (2-oxo-3-fenü-2, 3-dihidrooxazol-4-il) bencenosulfonamida, darbufelona, flosúlido, 4- (4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil) -2-fluorobencenosulfonamida) , meloxicam, nimesulinda, 1-metilsulfonil-4- (1, 1-dimeti1-4- ( 4-fluorofenil) ciclopenta-2 , 4-dien-3-il) benceno, 4-(l, 5-dihidro-6-fluoro-7-metoxi-3- (trifluorometil ) - (2) -benzotiopirano (4 , 3-c) pirazol-1-il) bencenosulfonamida, 4 , 4 -dimeti1-2-feni1-3- (4-metilsulfonil) fenil) ciclo-butenona, 4-amino-N- (4- (2-fluoro-5-trifluorometil) -tiazol-2-il) -benceno-sulfonamida, 1- (7-tert-butil-2, 3-dihidro-3, 3-dimetil-5-benzo-furanil) -4-ciclopropil-butan-1-ona, o sus sales, esteres o solvatos fisiológicamente aceptables; sulindac (ClinorilMR) ; diclofenac (VoltarenMR) ; piroxicam (FeldeneMR); diflunisal (DolobidMR) , nabumetona (RelefenMR) , oxaproxin (DayproMR) , indometacina (IndocinMR); o esteroides tal como solución oral de fosfato sódico de prednisolona PediapedMR, succinato sódico de metilprednisolona Solu-MedrolMR para inyección, jarabe de prednisolona marca PreloneMR. Los ejemplos adicionales de agentes antiinflamatorios que se pueden usar para tratar dolor, por ejemplo asociado con artritis reumatoide, de acuerdo con la presente invención incluyen naproxeno, que está comercialmente disponible en la forma de tabletas de liberación retrasada EC-NaprosynMR, NaprosynMR, AnaproxMR y tabletas DS AnaproxMR y suspensión NaprosynMR de Roche Labs, tabletas de celecoxib marca CelebrexMR, marca VioxxMR de rofecoxib, marca CelestoneMR de betametasona, cápsulas de penicilamina marca CupramineMR, tabletas de penicilamina triturables marca DepenMR, marca Depo-MedrolMR de suspensión inyectable de acetato de metilprednisolona, tabletas leflunomida AravaMR, marca Azulfidina EN-tabsMR de tabletas de liberación retrasada de sulfasalazina, cápsulas de piroxicam marca FeldeneMR, tabletas de diclofenaco potásico CataflamMR, tabletas de liberación retrasada de diclofenaco sódico VoltarenMR, tabletas de liberación prolongada de diclofenaco sódico VoltarenMR-XR, o productos de etanerecept EnbrelMR.
Los ejemplos de aún otros agentes usados para tratar inflamaciones, especialmente artritis reumatoide, incluyen inmunosupresores tal como cápsulas de ciclosporina marca GengrafMR, cápsulas o solución oral de ciclosporina marca NeoralMR, o tabletas de azatioprina marca ImuranMR o inyección IV; cápsulas, suspensión oral o supositorios de indometacina marca IndocinMR; sulfato de hidroxicloroquina marca PlaquenilMR; o inyección IV de infliximab recombinante RemicadeMR; o compuestos de oro tal como inyección de tiomalato sódico de oro MyochrisyineMR o auranofina. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una o más deficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con trauma, ataque, y lesiones de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del CNS (por ejemplo, encefalitis o meningitis), o enfermedad de Parkinson. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden usar para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la afección o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras esta el mantenimiento o mejora de las habilidades, control, coordinación o resistencia motriz y de motilidad. 5. Composiciones Farmacéuticamente Aceptables En otras modalidades, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad o condiciones del sistema nervioso central. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más compuestos de la fórmula I. En ciertas modalidades, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como por ejemplo, aquellos descritos en R em i ngtons Pharma ceuti cal Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing, Easton, PA (1985), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar de manera oral o de forma parenteral, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, ayudas de compresión, aglutinantes, agentes de desintegración de tableta o materiales encapsulantes. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de manera preferente hasta 99 % del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo se puede disolver y suspender en un portador liquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como por ejemplo, solubilizadores, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral o parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, de manera preferente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihidricos, por ejemplo glicoles), y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo hidrogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas liquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar por ejemplo por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar de manera intravenosa. Las composiciones para la administración oral pueden estar en ya sea forma líquida o sólida.
Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar de manera rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronqueal, los compuestos de la fórmula I se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de la fórmula 1 también se pueden administrar de manera transdérmica a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, es no tóxico a la piel, y permite la distribución del agente para adsorción sistémica en la corriente sanguínea mediante la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas de ya sea el tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos adsorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden usar para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que cubre el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos.
De manera preferente, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos o supositorios. En esta forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo, las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas prerellenas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en la forma de envase. La cantidad del compuesto de la fórmula I al proporcionar a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la fórmula I se proporcionan a un paciente que sufre una condición en una cantidad suficiente para tratar o tratar al menos parcialmente los síntomas de la condición y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto es una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se describe anteriormente en la presente. La dosis que se va a usar en el tratamiento de un caso específico se debe determinar de manera subjetiva por un facultativo que atiende. Las variables comprendidas incluyen la condición especifica y el tamaño, edad y el patrón de respuesta del paciente. El tratamiento del abuso de sustancias sigue el mismo método de someter la administración del fármaco bajo la guía del facultativo que atiende. En general, una dosis de inicio es de aproximadamente 5 mg por dia con incremento gradual en la dosis diaria aproximadamente 1000 mg por dia para proporcionar el nivel deseado de dosis en el paciente. 6. Combinación con otros agentes Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar solos a fin de tratar varios trastornos de acuerdo con la presente invención, o se pueden combinar con uno o más agentes farmacéuticos diferentes como se describe en la presente. En donde la presente invención comprende la administración de dos o más agentes farmacéuticos, los dos o más agentes se pueden administrar de manera simultánea (tal como de manera individual al mismo tiempo, o conjuntamente en una composición farmacéutica) , y/o de manera sucesiva entre sí. En general, se administra un compuesto de la fórmula I ios otros agentes farmacéuticos de una manera de modo que estén presentes ambos en el cuerpo del mamífero durante un cierto periodo de tiempo para tratar el trastorno. También, los dos o más agentes farmacéuticos se pueden distribuir mediante la misma ruta de administración o por diferentes rutas. Las rutas deseables de administración pueden depender también de los agentes particulares elegidos, muchos de los cuales tienen rutas de administración recomendadas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en general, se administran opioides por rutas de administración oral, intravenosa o intramuscular. De manera similar, como se conoce en la técnica, la dosis de los agentes farmacéuticos en una composición se puede afectar por la ruta de administración. En general, los agentes farmacéuticos se pueden dosificar y administrar de acuerdo a prácticas conocidas por aquellos expertos en la técnica tal como aquellos descritos en las referencias tal como Physicians' Desk Referente, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Una lista más completa de los agentes farmacéuticamente activos, incluyendo agentes de alivio de dolor, se puede encontrar en la Physicians' Desk Referente, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Cada uno de estos agentes se puede administrar en unión con uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención. Para la mayoria o todos estos agentes, se conocen en la técnica los regímenes y dosis efectivas recomendadas; muchos se pueden encontrar en la Physicians' Desk Referente, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a profármacos de los compuestos de la fórmula I . El término "profármaco", como se usa en la presente, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) a un compuesto de la fórmula I. En la técnica se conocen varias formas de profármacos tal como aquellas analizadas por ejemplo en Bundgaard, (ed.), Desing of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academia Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capitulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); y Higuchi y Stella (eds). Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975), cada uno de los cuales se incorpora de este modo como referencia en su totalidad. Ejemplos Como se representa en los ejemplos posteriores, en ciertas modalidades de ejemplo, los compuestos se preparan de acuerdo a los siguientes métodos generales. Se apreciará que aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, además de los esquemas expuestos anteriormente y otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y a subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente. Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de esta invención. Compuesto Intermedio 1 Éster 8-hidroxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución del éster 8-formil-2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (15.4 g, 44 mmol) en cloruro de metileno (500 mL) se adicionó m-CPBA (77 % max, 17.2 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacio para dar un aceite crudo. La solución del aceite ctudo en metanol (500 mL) se adicionó óxido de aluminio básico (50 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo vacio. La cromatografía con cloruro de metileno dio 14.2 g (96 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 2 Éster 8- (trifluorometianosulfoniloxi ) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: A una solución del éster 8-hidroxi-2, 3-dihidrobenzo- [ 1, ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (14.2 g, 42 mmol) en cloruro de metileno (500 mL) se adicionó diisopropiletilamina (13.0 g, 100 mmol) a 0°C, seguido por anhídrido trifluorometanosulfónico (14.1 g, 50 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con HCl 2N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó bajo vacío. La cromatografía con cloruro de metileno al 50 % en hexanos dio el compuesto del titulo 18.1 g (92 %) como un sólido blanco. Compuesto Intermedio 3 Éster 8-hidroxi-2-metil-2 , 3-dihidrobenzo- [1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-sulfónico : A una solución del éster 8-formil-2-metil-2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (3.80 g, 10 mmol) en cloruro de metileno se adicionó m-CPBA (77 % max, 6.0 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la reacción se extinguió con sulfito de sodio al 10 % y bicarbonato de sodio al 10 % . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío para dar un aceite crudo. A la solución del aceite crudo en metanol se adicionó hidróxido de sodio (1.6 g, 40 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 20 % en hexanos dio 3.32 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 81.4-82.6°C. Análisis Elemental para C?7H?8?6S Teoria: C, 58.27 H, 5.18 Encontrado: C, 58.42 H, 4.78 Compuesto Intermedio 4 Éster 2-metil-8-trifluorometianosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [1 , ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico : A una solución del éster 8-hidroxi-2-metil-2, 3-dihidrobenzo- [1 , 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico (3.32 g, 9.5 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (1.91 ml, 11.3 mmol) y diisopropiletilamina (2.71 ml, 14.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 20 % en hexanos dio el compuesto del título (4. JO g, 94 %) como un aceite incoloro. Análisis Elemental para C?8H?7F3?8S2 Teoría: C, 44.81 H, 3.55 Encontrado: C, 45.15 H, 3.43 Compuesto Intermedio 5 Éster 6-cloro-8-propenil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: A una solución del éster 8-alil-6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (3.95 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) se adicionó diclorobis (acetonitrilo) paladio (II) (0.52 g, 2 mmol) . La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 5-20 % en hexanos dio 2.4 g (61 %) del compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. Compuesto Intermedio 6 Éster 6-cloro-8-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: A una solución del éster 6-cloro-8-propenil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (9.4 g, 23.8 mmol) en THF (180 mL) y agua (25 mL) se adicionó solución de tetraóxido de osmio (4 % en agua, 5.0 mL) y periodato de sodio (15.3 g, 71.4 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La solución se concentró para proporcionar éster 6-cloro-8-formil-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico . Esto se trató adicionalmente con m-CPBA (77 % max, 20.0 g) en cloruro de metileno (200 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con sulfito de sodio 1:1 al 10 % en bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacio para dar un material crudo como un aceite amarillo claro. A una solución del aceite crudo en metanol se adicionó bicarbonato de sodio (5.0 g, 59.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se removió bajo vacio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % de hexanos dio 5.9 g (67 % durante 3 pasos) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 7 Éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3- dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: A una solución del éster 6-cloro-8-hidroxi-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico (5.9 g, 15.9 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (3.5 mL, 20.7 mmol), diisopropiletilamina (5.5 mL, 31.8 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces, la reacción se extinguió con agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 5-30 % en hexanos dio 7.6 g (95 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco. Procedimiento general para generar derivados de biarilo de éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo [1,4]-dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (1.0 equivalente) y ácido benceno-borónico sustituido (2 equivalente) en DME-agua (4/1) se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.03 eq. ) y carbonato de sodio (2.5 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C hasta que se fue el material de inicio. La mezcla se filtró a través de la almohadilla de celite y se concentró bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10 % en hexanos dio el producto como un aceite. Usando los procedimientos generales resumidos anteriormente, se pueden preparar los Compuestos Intermedios 8-41. Compuesto Intermedio 8 Éster 8- (2-clorofenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [1 , 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.235 g, 0.5 mmol) y ácido 2-clorobenceno-borónico, 142 mg (66 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 9 Éster 8- (2-fluorofenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2-fluorobenceno-borónico, 410 mg (99 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 10 .Éster 8- (2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4- sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2-metilbenceno-borónico, 350 mg (85 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 11 Éster 8- (2-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [ 1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2-trifluorometilbenceno-borónico, 440 mg (94 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 12 Éster 8- (2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [1 , ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2-metoxibenceno-borónico, 350 mg (82 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite indoloro. Compuesto Intermedio 13 Éster 8- (2, 3-dicloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2 , 3-diclorobenceno- borónico, 350 mg (75 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 14 Éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (235 g, 0.5 mmol) y ácido 2 , 4-diclorobenceno-borónico, 180 mg (77 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 15 Éster 8- (2, 5-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2, 5-diclorobenceno-borónico, 390 mg (83 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 16 Éster 8- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2, 3-dimetoxibenceno-borónico, 310 mg (68 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 17 Éster 8- (2, 3-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [ 1, ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2, 3-dimetilbenceno-borónico, 370 mg (87 % ) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 18 Éster 8- (2, 5-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2 , 5-dimetilbenceno-borónico, 430 mg (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 19 Éster 8- (2, 6-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando' del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2, 5-dimetilbenceno-borónico, 230 mg (54 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 20 Éster 8- (2 , 3-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2, 3-difluorobenceno-borónico, 400 mg (92 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 21 Éster 8- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [ 1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2 , 4-difluorobenceno-borónico, 400 mg (92 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 22 Éster 8- (2, 5-difluoro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [1, ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2, 5-difluorobenceno-borónico, 370 mg (81 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 23 Éster 8- (2-metoxi-5—cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 1 mmol) y ácido 2-metoxi-5-clorobenceno-borónico, 460 mg (100 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 24 Éster 2-metil-8-fenil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin- 2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 2-metil-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico (0.3 g, 0.62 mmol) y ácido fenil-borónico, (0.23 g, 1.9 mmol), 0.26 g (100 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. MS ESI m/e 411.1 [M + H] + . Compuesto Intermedio 25 Éster 8- (2-cloro-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 2-metil-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.3 g, 0.62 mmol) y ácido 2-clorobenceno-borónico, (0.29 g, 1.9 mmol) 0.27 g (97 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. MS ESI m/e 462.1 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 26 Éster 8- ( 3-cloro-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 2-metil-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.3 g, 0.62 mmol) y ácido 3-clorobenceno-borónico, (0.29 g, 1.9 mmol) 0.27 g (100 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. MS ESI m/e 445.1 [M + H]+. Compuesto Intermedio 27 Éster 8- (4-cloro-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 2-metil-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.3 g, 0.62 mmol) y ácido 4-clorobenceno-borónico, (0.29 g, 1.9 mmol) 0.27 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. MS ESI m/e 462.1 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 28 Éster 8- (2-metoxi-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 2-metil-8-trifluorornetañosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.3 g, 0.62 mmol) y ácido 2-metoxibenceno-borónico, (0.28 g, 1.9 mmol) 0.28 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. MS ESI m/e 441.1 [M + H]+. Compuesto Intermedio 29 Éster 2-metil-8-tiofen-3-il-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetilamina del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 2-metil-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.3 g, 0.62 mmol) y ácido 3-tiofenilborónico, (0.24 g, 1.9 mmol) 0.22 g (85 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. MS ESI m/e 417.1 [M + H]+. Compuesto Intermedio 30 Éster 8- (2-cloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2-clorobenceno-borónico, (0.39 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.42 g, 91 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 31 Éster 8- (2-fluoro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8- trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2-clorobenceno-borónico, (0.35 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.23 g, 52 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 32 Éster 8- (2-metil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2-metilbenceno-borónico, (0.34 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.38 g, 85 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 33 Éster 8- (2-metoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2-metoxibenceno-borónico, (0.38 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.44 g, 96 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 34 Éster 8- (2-trifluorometil-fenil) -6-cloro-2 , 3- dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorornetañosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2-trifluorometilbenceno-borónico, (0.47 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.41 g, 82 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 35 Éster 8- (2, 3-dimetoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2, 3-dimetoxibenceno-borónico, (0.45 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.40 g, 82 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 36 Éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1 , ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2-diclorobenceno-borónico, (0.47 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.36 g, 72 %) como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 37 Éster 8- ( 4-cloro-2-metil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 4-cloro-2-metil-benceno-borónico, (0.43 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.40 g, 83 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 38 Éster 8- (2, 4-di-trifluorometil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2, 4-di-trifluorometilbenceno-borónico, (0.64 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.42 g, 75 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 39 Éster 8- (2, 5-dicloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2- ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2 , 5-diclorobenceno-borónico, (0.47 g, 2.5 mmol) , el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.39 g, 81 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 40 Éster 8- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 5-cloro-2-metoxibenceno-borónico, (0.47 g, 2.5 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.39 g, 81 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 41 Éster 8- (2, 6-dimetil-fenil) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 6-cloro-8-trifluororftetanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.50 g, 1.0 mmol) y ácido 2 , 6-dimetilbenceno-borónico, (0.38 g, 2.5 mmol) , el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.27 g, 59 %) como un aceite incoloro. Procedimiento general para generar derivados de azida: A una solución de tosilato (Compuestos Intermedios 8-41) (1.0 eq) en DMF se adicionó azida sódica (5 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 70-90°C durante la noche. La reacción se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 10-20 % de hexanos dio el producto como un aceite. Usando los procedimientos generales resumidos anteriormente, se pueden preparar los Compuestos Intermedios 42-75. Compuesto Intermedio 42 2-azidometil-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (142 mg, 0.33 mmol), 0.1 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 43 2-azidometil-8- (2-fluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2-fluoro-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (205 mg, 0.5 mmol), 0.14 g (99 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 44 2-azidometil-8- (2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina : Iniciando del éster 8- (2-metil-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [ 1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4- sulfónico (175 mg, 0.42 mmol), 0.11 g (92 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 45 2-azidometil-8- (2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (220 mg, 0.47 mmol), 0.15 g (94 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 46 2-azidometil-8- (2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina: Iniciando del éster 8- (2-metoxi-fenil ) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (175 mg, 0.41 mmol), 0.13 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 47 2-azidometil-8- (2, 3-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina: Iniciando del éster 8- (2 , 3-dicloro-fenil ) -2, 3-dihidrobenzo- [1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (175 mg, 0.38 mmol), 0.14 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 48 2-azidometil-8- (2, -dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2 , 4-dicloro-fenil ) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno- 4-sulfónico (180 mg, 0.39 mmol), 0.13 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 49 2-azidometil-8- (2, 5-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2, 5-dicloro-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (185 mg, 0.4 mmol), 0.14 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 50 2-azidometil-8- (2, 3-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina : Iniciando del éster 8- (2, 3-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (155 mg, 0.34 mmol), 0.1 g (90 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 51 2-azidometil-8- (2, 5-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2, 3-dimetil-fenil ) -2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (185 mg, 0.43 mmol), 0.13 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 52 2-azidometil-8- (2, 5-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina: Iniciando del éster 8- (2, 5-dimetil-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (215 mg, 0.5 mmol), 0.14 g (93 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 53 2-azidometil-8- (2, 6-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2 , 6-dimetil-fenil ) -2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (230 mg, 0.54 mmol), del compuesto del título crudo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 54 2-azidometil-8- (2, 3-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina: Iniciando del éster 8- (2 , 3-difluorofenil) -2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (200 mg, 0.46 mmol), 0.15 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 55 2-azidometil-8- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2, -difluorofenil) -2 , 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (200 mg, 0.46 mmol), 0.12 g (85 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 56 2-azidometil-8- (2, 5-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4>] dioxina : Iniciando del éster 8- (2 , 5-difluorofenil) -2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (185 mg, 0.42 mmol), 0.12 g (92 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 57 2-azidometil-8- (2-metoxi-5-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2-metoxi-5-cloro-fenil) -2, 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (265 mg, 0.57 mmol), 0.14 g (73 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 58 (S) -2-azidometil-2-metil-8-fenil-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-fenil—2-metil-2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R)-tolueno- 4-sulfónico (0.26 g, 0.63 mmol), y azida sódica (0.20 g, 3.2 mmol), 0.17 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. MS El m/e 281 M+. Compuesto Intermedio 59 (S) -2-azidometil-8- (2-cloro-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2-cloro-fenil) —2-meti1-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.27 g, 0.61 mmol), y azida sódica (0.20 g, 3.0 mmol), 0.16 g (84 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. MS El m/e 315 M+. Compuesto Intermedio 60 (S) -2-azidometil-8- ( 3-cloro-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(3-cloro- fenil) —2-meti1-2, 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.27 g, 0.61 mmol), y azida sódica (0.20 g, 3.0 mmol), dio el producto deseado 0.17 g (89 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. MS El m/e 315 MJ Compuesto Intermedio 61 (S) -2-azidometil-8- (4-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (4-cloro-fenil) —2-metil-2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.27 g, 0.61 mmol), y azida sódica (0.20 g, 3.0 mmol), 0.18 g (94 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. MS El m/e 315 M+. Compuesto Intermedio 62 (S) -2-azidometil-8- (2-metoxi-fenil) -2-metil-2, 3-dihidro-benzo [1 , ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2-metoxi-fenil) —2-metil-2, 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.28 g, 0.63 mmol), y azida sódica (0.21 g, 3.2 mmol), 0.13 g (66 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. MS El m/e 311 M Compuesto Intermedio 63 (S) -2-azidometil-2-metil-8-tiofen-3-il-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-tiofen-3-il—2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico (0.22 g, 0.53 mmol), y azida sódica (0.17 g, 2.6 mmol), 0.13 g (86 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. MS El m/e 287 M+. Compuesto Intermedio 64 (S) -2-azidometi1-8- (2-cloro-fenil)-6-cloro-2,3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2-cloro-fenil) —6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (420 mg, 0.90 mmol), 0.29 g (96 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 65 (S) -2-azidometil-8- (2-fluoro-fenil) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2-fluoro-fenil)—6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (350 mg, 0.72 mmol), 0.23 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 66 (S) -2-azidometil-8- (2-metil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina: Iniciando del éster 8-(2-metil-fenil)—6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (380 mg, 0.85 mmol), 0.26 g (96 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 67 (S) -2-azidometil-8- (2-metoxi-fenil) -6-cloro-2, 3- dihidro-benzo [1, ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2-metoxi-fenil)—6-sloro-2, 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (440 mg, 0.95 mmol), 0.28 g (88 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 68 (S) -2-azidometil-8- (2-trifluorometil-fenil) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-( 2-trifluorometil-fenil) —6-cloro-2, 3-dihidrobenzo-[1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (410 mg, 0.82 mmol), 0.23 g (76 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 69 (S) -2-azidometil-8- (2, 3-dimetoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina : Iniciando del éster 8-(2,3-dimetoxi-feni1) —6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (400 mg, 0.81 mmol), 0.28 g (95 %) del compuesto del título se obtuvieron como un adeite incoloro. Compuesto Intermedio 70 (S) -2-azidometil-8- (2, 4-dicloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2,4-dicloro-fenil) —6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (360 mg, 0.72 mmol), 0.29 g (92 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 71 (S) -2-azidometil-8- ( 4-cloro-2-metil-fenil) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(4-cloro—2-metil-fenil) —6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (400 mg, 0.83 mmol), 0.29 g (100 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 72 (S) -2-azidometil-8- (2, 4-di-trifluorometil-fenil ) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (2, 4-di-trifluorometil-fenil)—6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (420 mg, 0.74 mmol), 0.33 g (98 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 73 (S) -2-azidometil-8- (2, 5-dicloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2,5-dicloro-fenil)—6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (390 mg, 0.78 mmol), 0.28 g (97 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 74 (S) -2-azidometil-8- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8- (5-cloro-2-metoxi-fenil) —6-cloro-2, 3-dihidrobenzo-[1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (400 mg, 0.81 mmol), 0.29 g (98 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 75 (S) -2-azidometil-8- (2, 6-di-metil-fenil) -6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2,6-dimetil-fenil)—6-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (530 mg, 1.15 mmol), 0.38 g (100 %) del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 76 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenilo : A una solución de 2 , 6-diclorobromobenceno (3.5 g, 15.7 mmol) e hidróxido de sodio (3.14 g, 78.5 mmol) en DME-agua (2:1) se adicionó ácido 5-fluoro-2-metoxibencenoborónico (4.0 g, 23.5 mmol) a 90°C, seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.9 g, 0.78 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua.
El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5 % en hexanos dio 2.62 g (87 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS El m/e 270 M+.
Compuesto Intermedio 77 3-bromo-2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenilo : A una solución de 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenilo (5.73 g, 21 mmol) en ácido acético (100 mL) se adicionó polvo de hierro (cantidad catalítica) y bromo (3.3 mL, 63 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. El ácido acético se removió bajo vacío. El residuo se lavó con cloruro de metileno y sulfito de sodio saturado. La capa orgánica se combinó y se lavó con más solución de sulfito de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía en acetato de etilo al 5 % en hexanos dio 6.28 (85 %) del compuesto del titulo como un aceite amarillo claro . Compuesto Intermedio 78 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-carbaldehido : A una solución de 3-bromo-2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenilo (5.5 g, 16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro se adicionó i-PrMgCl (2.0 M en hexanos, 12 mL, 24 m ol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante horas hasta que no estuvo presente más material de inicio. Entonces, se introdujo 1-formilpiperidina (2.3 mL, 20.8 mmol) a -30°C. La mezcla de reacción se agitó a -30°C a 10°C durante la noche. La reacción se extinguió con HCl 2N y se extrajo con cloruro de metileno. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 30 % en hexanos dio el compuesto del titulo (4.69 g, 99 %) como un aceite incoloro. MS El m/e 298 M+; Análisis Elemental para C?4H9F02Cl2 Teoria: C, 56.21 H, 3.03 Encontrado: C, 55.90 H, 3.03 Compuesto Intermedio 79 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-ol : A una solución de 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-carbaldehído (2.35 g, 7.8 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se adicionó m-CPBA (77 % max, 4.2 g) lentamente a temperatura ambiente.. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco se filtró completamente. La mezcla de reacción se extinguió con sulfito de sodio al 10 % y bicarbonato de sodio al 10 % a 0°C y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo vacío para dar el material crudo como un aceite amarillo claro. A una solución del material crudo en metanol se adicionó hidróxido de sodio (1.25 g, 31.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en agua con hielo. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 30 % en hexanos dio 1.38 g (79 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco; p.f. 65-67°C; MS ESI m/e 285.0 [M - H]~ Análisis Elemental para C?3H9F02Cl2 Teoría: C,54,37 GM 3,16 Encontrado: C, 54.15 H, 3.03 Compuesto Intermedio 80 (R) -2- (2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-iloximetil) -oxirano : A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 0.62 g, 15.4 mmol) en DMF se adicionó 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-ol (2.95 g, 10.2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, se introdujo a temperatura ambiente una solución del tosilato de (R) - (-) -glidicilo (4.7 g, 20.4 mmol) en DMF a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 20 % en hexanos dio 2.73 g (77 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. [a] = - 13.2° (c solución al 1 %, MeOH); HRMS ESI m/e 360.0573 (M + NH4)+. Compuesto Intermedio 81 (S) -3 ( 3-bromo-2-hidroxi-propoxi) -2' , 6' -dicloro-5- fluoro-bifenil-2-ol (81-1); éster l-bromometil-2- (2 ' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-iloxi) -etílico del ácido (S) -acético (81-2): A una solución de (R) -2- (2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (0.42 g 1.2 mmol) en HBr al 33 % en ácido acético (15 mL) se calentó a 65°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente orgánico se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 20-60 % en hexanos dio 0.3 g (60 % ) del compuesto del titulo (54-1), HRMS ESI m/e 425.9678 [M + NH ]+; y 0.22 (39 %) del producto (54-2), HRMS ESI m/e 467.9789 [M + NH4]+ como un aceites incoloros. Compuesto Intermedio 82 (S) - [8- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il] -metanol : A una mezcla en solución de (S) -3- (3-bromo-2-hidroxi-propoxi) -2' , 6' -dicloro-5-fluoro-bifenil-2-ol (0.3 g) y éster l-bromometil-2- (2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-iloxi) -etílico del ácido (S)-acético (0.22 g) en metanol (30 mL) a 0°C se adicionó NaOH 2.5 N (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Entonces, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 20-60 % en hexanos dio 0.36 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
HRMS El m/e 328.0056 M+; [a] = + 31.6° (c solución al 1 % en metanol) . Compuesto Intermedio 83 Éster 8- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: A una solución de (S) - [8- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metanol (1.38 g, 4.2 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (1.2 g, 6.3 mmol), diisopropiletilamina (2.2 mL, 12.6 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces, la reacción se extinguió con agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 1.78 g (88 %) de el compuesto del título como un aceite incoloro espeso. HRMS ESI m/e 500.0505 [M + NH4]+; [a] = + 33.26 (c 6.4 mg en 0.7 mL metanol). Compuesto Intermedio 84 (S) -2-azidometil-8- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina : A una solución del éster 8- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.40 g, 0.83 mmol) en DMF se adicionó azida sódica (0.27 g, 4.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 0.26 g (89 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HRMS El m/e 353.0125 M+; [a] = + 39.4° (c solución al 1 % en metanol). Compuesto Intermedio 85 2' , 6' -dicloro-2-metoxi-bifenilo : A una solución de bromuro de 2, 6-diclorobenceno (22.9 g, 87 mmol) e hidróxido de sodio (10.1 g, 0.22 mol) en DME-agua (2:1) se adicionó ácido 2-metoxi-benceno-borónico (20 g, 0.13 mol) a 90°C, seguido por tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (5.8 g, 4.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5 % en hexanos dio 23.57 g (93 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS El m/e 252 M+. Compuesto Intermedio 86 2, 2' -dicloro-6-metoxi-bifenilo: A una solución de 2-clorobromobenceno (15.5 g, 80.6 mmol) y bicarbonato de sodio (9.0 g, 84.9 mmol) en DME-agua (5:1) se adicionó ácido 2-cloro-6-metoxibenceno-borónico (5.0 g, 26.8 mmol) a 82°C, seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.5 g, 1.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 82°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 5 % en hexanos dio 5.0 g (73 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 87 6-cloro-2-metoxi-2' -metil-bifenilo: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2, 2' -dicloro-6-metoxi-bifenilo (Compuesto Intermedio 86). Iniciando del ácido 2-cloro-6-metoxi-benceno-borónico (5.0 g, 26.9 mmol) y 2-metilbromobenceno (13.8 g, 80.6 mmol), dio 3.85 g (62 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 88 6-cloro-2-metoxi-2' -trifluorometil-bifenilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2, 2 ' -dicloro-6-metoxi-bifenilo (Compuesto Intermedio 86). Iniciando del ácido 2-cloro-6-metoxi-benceno-borónico (5.0 g, 26.9 mmol) y 2-trifluorometilbromobenceno (12.0 g, 53.8 mmol), dio 1.6 g (21 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 89 2' -cloro-2-fluoro-6-metoxi-bifenilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2, 2' -dicloro-6-metoxi-bifenilo (Compuesto Intermedio 86). Iniciando del ácido 2-fluoro-6-metoxi-benceno-borónico (10.0 g, 58.8 mmol) y 2-clorobromobenceno (14.8 g,77.6 mmol), se obtuvieron 17.0 g del compuesto del titulo como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 90 6-fluoro-2-metoxi-2' -metil-bifenilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2 , 2' -dicloro-6-metoxi-bifenilo (Compuesto Intermedio 86). Iniciando del ácido 2-cloro-6-metoxi-benceno-borónico (5.0 g, 29.4 mmol) y 2-metilbromobenceno (10.1 g, 58.8 mmol), se obtuvieron 2.35 g (37 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 91 2, 4-dicloro-6' -fluoro-2-metoxi-bifenilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2 , 2' -dicloro-6-metoxi-bifenilo (Compuesto Intermedio 86) . Iniciando del ácido 2-fluoro-6-metoxi-benceno-borónico (5.0 g, 29.4 mmol) y 2, 4-diclorobromobenceno (13.8 g, 61.2 mmol), se obtuvieron 3.3 g (42 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 92 2' , 6' -dicloro-bifenil-2-ol : A una solución de 2' , 6' -dicloro-2-metoxibifenilo (23.57 g, 93 mmol) en cloruro de metileno se adicionó tribromuro de boro (13.2 mL, 0.14 mol) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en el hielo-NH4OH y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 21.65 g (97 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS ESI m/e 236.99 [M - H]+. Compuesto Intermedio 93 2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol : se calentó 2, 2' -dicloro-6-metoxi-bifenil (5.0 g, 20.9 mmol) en bromuro de hidrógeno en ácido acético (60 mL, 33 %) a 65°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 4.2 g (84 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 94 2' -cloro-6-fluoro-bifenil-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 93). Iniciando de 2' -cloro-2-fluoro-6-metoxi-bifenilo (17.0 g) , se obtuvieron 7.5 g (54 % para dos pasos) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 95 6-cloro-2' metil-bifenil-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 93). Iniciando de 6-cloro-2-metoxi-2' -metil-bifenilo (15.0 g) , se obtuvieron 10.9 g (77 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 96 6-cloro-2' -trifluorometil-bifenil-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2' 6-dicloro-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 93). Iniciando de 6-cloro-2-metoxi-2' -trifluorometil-bifenilo (1.6 g) , se obtuvieron 1.3 g (92 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 97 6-fluoro-2' -metil-bifenil-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 93). Iniciando de 6-fluoro-2-metoxi-2' -metil-bifenilo (6.2 g, 28.7 mmol), se obtuvieron 6.0 g (100 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 98 2' , 4' -dicloro-6-fluoro-bifenil-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 93). Iniciando de 2 , -dicloro-6' -fluoro-2' -metoxi-bifenilo (5.0 g, 18.4 mmol), se obtuvieron 4.2 g (89 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 99 2-aliloxi-2' , 6' -dicloro-bifenilo : A una solución de 2' , 6'-dicloro-bifenilo-2-ol (21.65 g, 90 mmol) en DMF se adicionó bromuro de alilo (11.75 mL, 0.135 mol) y carbonato de potasio (31.23 g, 0.225 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0.30 % en hexanos dio 24.8 g (98 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS El m/e 278 M+. Compuesto Intermedio 100 6-aliloxi-2 , 2' -dicloro-bifenilo : A una solución de 2' -6-dicloro-bifenil-2-ol (10.0 g, 41.8 mmol) en DMF se adicionó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 2.5 g, 62.7 mmol) y bromuro de alilo (5.4 mL, 62.7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 11.6 g (100 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Compuesto Intermedio 101 6-aliloxi-2' -cloro-2-fluoro-bifenilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 6-aliloxi-2 , 2' -dicloro-bifenilo (Compuesto Intermedio 100). Iniciando de 2' -cloro-6-fluoro-bifenil-2-ol (7.5 g, 33.7 mmol), se obtuvieron 9.0 g (100 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 102 3-alil-2' , 6' -dicloro-bifenil-2-ol : A una solución de 2-aliloxi-2' , 6' -dicloro-bifenilo (24.8 g, 88.7 mmol) en decahidronaftaleno (100 mL) se sometió a reflujo durante 24 horas. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-20 % en hexanos dio 23 g (93 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS ESI m/e 278.9 [M + H]+. Compuesto Intermedio 103 3-alil-2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol : Una solución de 6-aliloxi-2, 2' -dicloro-bifenilo (11.6 g, 41.8 mmol) en mesitileno (100 mL) se sometió a reflujo durante 24 horas. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-20 % en hexanos dio 9.0 g (77 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Compuesto Intermedio 104 3-alil-2' -cloro-6-fluoro-bifeni1-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 3-alil-2' 6-dicloro-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 103). Iniciando de 6-aliloxi-2' -cloro-2-fluoro-bifenilo (9.0 g, 33.7 mmol), se obtuvieron 7.0 g (81 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 105 3-alil-2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-bifenilo : A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 2.5 g, 61.5 mmol) en DMF a 0°C se adicionó una solución de 3-alil-2' , 6' -dicloro-bifenil-2-ol (11.47 g, 41 mmol) en DMF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se introdujo a temperatura ambiente bromuro de bencilo (7.33 mL, 61.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche y se vertió en auga con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 15.08 g (99 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS ESI m/e 386.1 [M + NH ]+. Compuesto Intermedio 106 2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-3-propenil-bifenilo : Una solución de 3-alil-2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-bifenilo (15.08 g, 41 mmol) y bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) (0.53 g, 2.1 mmol) en cloruro de metileno se sometió a reflujo durante 24 horas. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 14.63 g (97 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS ESI m/e 369.1 [M + H]+. Compuesto Intermedio 107 2' , 6-dicloro-3-propenil-bifenil-2-ol : A una solución de 3-alil-2' , 6-dicloro-bifenil-2-ol (6.2 g, 22.2 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se adicionó diclorobis (acetonitrilo) -paladio (II) (0.86 g, 3.3 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5-20 % en hexanos dio 3.0 g (48 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Compuesto Intermedio 108 2' -cloro-6-fluoro-3-propenil-bifenil-2-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 2' , 6-dicloro-3-propenil-bifenil-2-ol (Compuesto Intermedio 107). Iniciando de 3-alil-2' -cloro-6-fluoro-bifenil-2-ol (3.8 g, 14.5 mmol), se obtuvieron 1.5 g (39 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 109 2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-bifenil-3-carbaldehído : A Una solución de 2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-3-propenil-bifenilo (5.0 g, 13.5 mmol) en metanol (50 mL) y agua (7.5 mL) se adicionó solución de tetróxido de osmio (4 % en agua, 1.7 mL) y periodato de sodio (8.7 g, 40.5 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La cromatografía con acetato de etilo al 0-40 % en hexanos dio 3.71 g (77 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS ESI m/e 357.0 [M + H]+. Compuesto Intermedio 110 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-carbaldehído: A una solución de 2' , 6-dicloro-3-propenil-bifenil-2-ol (3.0 g, 10.7 mmol) en THF (90 mL) y agua (10 mL) se adicionó solución de tetraóxido de osmio (4 % en agua, 2.5 mL) y periodato de sodio (7.2 g, 33.6 mmol a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La solución se concentró para proporcionar 2',6-dicloro-2-hidroxi-bifenil-3-carbaldehído . Esto se trató adicionalmente con hidruro de sodio (0.54 g, 13.5 mmol) y bromuro de bencilo (1.5 mL, 13.5 mmol) en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 0-25 % en hexanos dio 2.0 g (52 % para dos pasos) del compuesto del título como un aceite amarillo claro, que endureció en un sólido blanquecino. Compuesto Intermedio 111 2-benciloxi-2' -cloro-6-fluoro-bifeni1-3-carbaldehído: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-carbaldehído (Compuesto Intermedio 110). Iniciado de 2' -cloro-6-fluoro-3-propenil-bifenil-2-ol (4.0 g, 15.2 mmol), se obtuvieron 2.5 g (48 % por dos pasos) del compuesto del titulo. Compuesto Intermedio 112 6-cloro-2-hidroxi-2' -metilbifenil-3-carbaldehído : A una solución de 6-cloro-2' -metilbifenil-2-ol (2.18 g, 10.0 mmol) en cloroformo (10 mL) y agua (0.36 mL) se adicionó hidróxido de sodio (2.0 g, 50.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con HCl ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de1 etilo al 0-25 % en hexanos dio 0.65 g (26 %) del compuesto del titulo. Compuesto Intermedio 113 6-cloro-2-hidroxi-2' - (trifluorometil) bifeni1-3- carbaldehído: A una solución de 6-cloro-2'-trifluorometilbifenil-2-ol (1.4 g, 5.13 mmol) en metanol (5 mL) se adicionó metóxido de magnesio (6-10 % en metanol, 6.0 mL, aproximadamente 6 mmol), la mezcla se calentó a 85°C y se destiló el solvente. Se adicionó tolueno (10 mL) y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 2 horas en tanto que se está destilando el sub-producto de bajo punto de ebullición y esto se sigue por la adición de paraformaldehído (0.48 g, 15.4 mmol). La mezcla resultante se calentó con remoción concurrente de materiales volátiles bajo opresión reducida durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con ácido sulfúrico al 10 % con cuidado hasta ligeramente ácido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-25 % en hexanos dio 0.72 g (47 %) del compuesto del título. MS ES m/z 299.0 [M - H]". Compuesto Intermedio 114 6-fluoro-2-hidroxi-2' -metilbifenil-3-carbaldehído : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 6-cloro-2-hidroxi-2' - (trifluorometil) bifenil-3-carbaldehido (Compuesto Intermedio 113). Iniciando de 6-fluoro-2' -metilbifenil-2-ol (2.0 g, 10.0 mmol), se obtuvieron 1.21 g (53 %) del compuesto del título. MS ES m/z 231.1 [M + H]+ m/z 229.1 [M - H]".
Compuesto Intermedio 115 2' , 4' -dicloro-6-fluoro-2-hidroxibifenil-3-carbaldehído: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento para 6-cloro-2-hidroxi-2' -(trifluorometil) bifenil-3-carbaldehído (Compuesto Intermedio 113). Iniciando de 2' , ' -dicloro-6-fluorobifenil-2-ol (2.0 g, 7.78 mmol), se obtuvieron 1.35 g (61 %) del compuesto del titulo. Compuesto Intermedio 116 2- (benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-carbaldehído : A una solución de 6-cloro-2-hidroxi-2' -metilbifenil-3-carbaldehido (1.54 g, 6.24 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó hidruro de sodio (60 % de aceite mineral, 0.37 g, 9.36 mmol) seguido por bromuro de bencilo (0.96 mL, 8.15 mmol) . La 76 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 0-25 % en hexanos dio 2.0 g (95 %) del compuesto del titulo. Compuesto Intermedio 117 2- (benciloxi) -6-fluoro-2' -metilbifenil-3-carbaldehído : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2- (benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-carbaldehído (Compuesto Intermedio 117). Iniciando de 6-fluoro-2-hidroxi-2' -metilbifenil-3- carbaldehído (1.2 g, 5.21 mmol), se obtuvieron 60.88 g (53 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 118 2- (benciloxi) -6-cloro-2'- (trifluorometil) bifeni1-3-carbaldehido: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2- (benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-carbaldehido (Compuesto Intermedio (116). Iniciando de 6-cloro-2-hidroxi-2' - (trifluorometil) bifenil-3-carbaldehido (0.73 g, 2.42 mmol), se obtuvieron 0.7 g (74 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 119 2- (benciloxi) -2' , 4' -dicloro-6-fluorobifenil-3-carbaldehido : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2- (benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-carbaldehído (Compuesto Intermedio 116) . Iniciando de 2' , 4' -dicloro-6-fluoro-2-hidroxibifenil-3-carbaldehído (1.35 g, 4.73 mmol), se obtuvieron 1.4 g (79 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 120 2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-bifenil-3-ol : A una solución de 2-benciloxi-2' , 6' -dicloro-bifenil-3-carbaldehído (3.71 g, 10 mmol) se adicionó m-CPBA (77 % max, 5.8 g) en cloruro de metileno (100 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con sulfito de sodio al 10 % y bicarbonato de sodio al 10 %. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío para dar un material crudo como un aceite amarillo claro. A una solución del aceite crudo en metanol se adicionó hidróxido de sodio (1.66 g, 40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 2.70 g (75 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. MS ESI m/e 343.0 [M - H]". Compuesto Intermedio 121 2-Benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol : A una solución de 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-carbaldehido (2.0 g, 5.6 mmol) se adicionó m-CPBA (77 % max, 3.5 g) en cloruro de metileno (100 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con sulfito de sodio 1:1 al 10 % En bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vació para dar un material crudo como un aceite amarillo claro. A una solución del aceite crudo en metanol se adicionó bicarbonato de sodio (1.0 g, 12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se removió bajo vacío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-40 % de hexanos dio 1.67 g (86 %) del compuesto del título como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 122 2-Benciloxi-2' -cloro-6-fluoro-bifeni1-3-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol (Compuesto Intermedio 121). Iniciando de 2-benciloxi-2' -cloro-6-fluoro-bifenil-3-carbaldehido (2.5 g, 7.3 mmol), se obtuvieron 1.4 g (58 %) del producto como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 123 2- (Benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifeni1-3-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol (Compuesto Intermedio 121). Iniciando de 2- (benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-carbaldehído se obtuvieron (2.0 g, 5.94 mmol), 1.2 g (62 %) del compuesto del título como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 124 2- (Benciloxi) -6-cloro-2' - (trifluorometil) bifeni1-3-ol: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol (Compuesto Intermedio 121). Iniciando de 2- (benciloxi) -6-cloro-2' - (trifluorometil) bifenil-3-carbaldehido se obtuvieron (0.7 g, 1.79 mmol), 0.7 g (100 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 125 2-Benciloxi-6-fluoro-2' -metil-bifenil-3-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol (Compuesto Intermedio 121). Iniciando de 2-benciloxi-6-fluoro-2' -metilbifenil-3-carbaldehído se obtuvieron (0.88 g, 2.75 mmol), 0.6 g (71 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS ES m/z 307.1 [M-H]". Compuesto Intermedio 126 2- ( Benciloxi) -2' ,4' -dicloro-6-fluorobifenil-3-ol : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para 2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol (Compuesto Intermedio 121). Iniciando de 2- (benciloxi ) -2' , 4 ' -dicloro-6-fluorobifenil-3-carbaldehido se obtuvieron (1.4 g, 3.73 mmol), 1.35 g (99 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 127 (R) -2- (2-Benciloxi-2' , 6' -dicloro-bifenil-3-il-oximetil) -oxirano : A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 0.47 g, 11.7 mmol) en DMF se adicionó 2-benciloxi-2 ' , 6' -dicloro-bifenil-3-ol (2.70 g, 7.8 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A una solución de (R) - (-) -glicidil-tosilato (3.57g, 15.6 mmol) en DMF se introdujo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche y se virtió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 20 % en hexanos dio 2.2 g (86 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS ESI m/e 418.0965 [M + NH4]+ Compuesto Intermedio 128 (R) -2- (2-Benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano: A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 0.23 g, 5.8 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó 2-benciloxi- 2' , 6-dicloro-bifenil-3-ol (1.67 g, 4.84 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.
Entonces, se introdujo a temperatura ambiente una solución de (R) - (-)-glicidil-tosilato (1.32 g, 5.8 mmol) en DMF. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de sodio al 10-30 % de hexanos dio 1.4 g (72 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 129 (R) -2- (2-Benciloxi-2' -cloro-6-fluoro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo .procedimiento como se describe para (R)-2-(2- benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (Compuesto Intermedio 128). Iniciando de 2-benciloxi-2' -cloro-6-fluoro-bifenil-3-ol (1.4 g, 4.26 mmol), se obtuvieron 0.44 g del compuesto del título como un aceite incoloro, conjuntamente con material de inicio recuperado. Compuesto Intermedio 130 (2R) -2- [ (2- (Benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-iloxi) metil] oxirano : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para (2R) -2- (2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (Compuesto Intermedio 128). Iniciando de 2- (benciloxi) -6-cloro-2' -metilbifenil-3-ol (1.2 g, 3.69 mmol), se obtuvieron 1.19 g (89 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 131 (2R) -2- [ (2- (Benciloxi) -6-cloro-2' - (trifluorometil) bifenil-3-iloxi) metil] oxirano : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para (2R) -2- (2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-iloximetil ) -oxirano (Compuesto Intermedio 128). Iniciando de 2- (benciloxi) -6-cloro-2' - (trifluorometil) bifenil-3-ol (0.7 g, 1.85 mmol), se obtuvieron 0.6 g (75 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 132 (2R) -2- [2- (Benciloxi) -6-fluoro-2' -metilbifenil-3-iloxi) metil] oxirano : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para (2R) -2- (2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (Compuesto Intermedio 128). Iniciando de 2- (benciloxi) -6-fluoro- 2' -metilbifenil-3-ol (0.6 g, 1.94 mmol), se obtuvieron 0.32 g (45 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 133 (2R)-2- [2- (Benciloxi) -2' ,4' -dicloro-6-fluorobifenil-3-iloxi) metil] oxirano: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para (2R) -2- (2-benciloxi-2' , 6-dicloro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (Compuesto Intermedio 128). Iniciando de 2-(benciloxi) -2' , 4' -dicloro-6-fluorobifenil-3-ol (1.35 g, 3.72 mmol), se obtuvieron 1.3 g (84 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 134 (S) -3- (3-Bromo-2-hidroxi-propoxi) -2' , 6' -dicloro-bifenil-2-ol (125-1); éster l-bromometil-2- (2' , 6' -dicloro-2-hidroxi-bifenil-3-iloxi) -etílico del ácido (S) -acético (125-2): Una solución de (R) -2- (2' , 6' -dicloro-2-metoxi-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (2.2 g) en HBr al 33 % en ácido acético (15 mL) se calentó a 65 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 60 % en hexanos dio 1.33 g (40 %) del compuesto del título (67-1) como un aceite incoloro, [a] = - 12.0° (solución al 1 % en metanol), HRMS ESI m/e 407.9779 [M + NH4]+; y 1.32 (43 %) del producto (67-2) como un aceite incoloro, [a] = + 4.0° (solución al 1 % en metanol) HRMS ESI m/e 449.9886 [M + NH4]+; Compuesto Intermedio 135 (S) -[8- (2, 6-Diclorofenil)-2,3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metanol : A una mezcla de (S)-3-(3-bromo-2-hidroxi-propoxi) -2' , 6' -dicloro-bifenil-2-ol (1.33 g) y éster l-bromometil-2- (2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-iloxi) -etílico del ácido (S)-acético (1.32 g) en metanol (30 mL) a 0°C se adicionó NaOH 2.5 N (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Entonces, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 20-60 % en hexanos dio 1.77 g (91 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HRMS ESI m/e 328.0514 [M + NH4]+; [ ] - + 25.66° (c 4.8 mg/0.7 mL metanol). Compuesto Intermedio 136 Éster 8- (2, 6-diclorofenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilico del ácido (R) -Tolueno-4-sulfónico: A una solución de (S) - [8- (2, 6-diclorofenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il] -metanol (1.77 g, 5.6 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (1.63 g, 8.5 mmol), diisopropiletil-amina (2.48 mL, 14 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces, la reacción se extinguió con agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 1.78 g (88 %) del compuesto del título como un aceite espeso claro. HRMS ESI m/e 482.0596 [M + NH4]+; [a] = + 23.00° (c solución al 1 % en metanol). Compuesto Intermedio 137 Éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: A una solución de (R) -2- (2-benciloxi-6, 2' -dicloro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (0.26 g, 0.65 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó catalizador de paladio en carbono (10 %, 95 mg) y se seguido por 1 , 4-ciclohexadieno (0.5 mL, 5.12 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró para proporcionar [7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [l,4]dioxin-2-il]-metanol crudo. Este compuesto intermedio se disolvió adicionalmente en cloruro de metileno (15 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0.24 mL, 1.4 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (0.19 g, 0.97 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces, la reacción se extinguió con agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5-25 % en hexanos dio 0.16 g del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 138 Ester 8- (2-cloro-fenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como se describe para éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto Intermedio 137). Iniciando de (R) -2- (2-Benciloxi-2' -cloro-6-fluoro-bifenil-3-iloximetil) -oxirano (0.44 g, 1.14 mmol), se obtuvieron 0.26 g (51 % para dos pasos) del producto como un aceite espeso. Compuesto Intermedio 139 4-metilbencenosulfonato de (2R) - ( 7-Cloro-8-o-tolil- 2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) metilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para el éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto Intermedio 137). Iniciando de (2R) -2- ( (2- (benciloxi) -6-cloro- 2 ' -metilbifenil-3-iloxi) metil) oxirano (1.19 g, 3.29 mmol), se obtuvieron 0.86 g (59 % para dos pasos) del compuesto del titulo como un aceite espeso. Compuesto Intermedio 140 4-metilbencenosulfonato de (2R) - { 7-Cloro-8- [2- (trifluorometil) fenil] -2, 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il]}metilo: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para el éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) - 2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto Intermedio 137). Iniciando de (2R)-2- ( (2- (benciloxi) -6-cloro-2'- (trifluorometil) bifenil-3-iloxi) metil) oxirano (0.6 g, 1.38 mmol), se obtuvieron 0.5 g (73 % para dos pasos) del compuesto del título como un aceite espeso. Compuesto Intermedio 141 4-metilbencenosulfonato de (2R) - [7-fluoro-8- (o-tolil-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il] metilo : Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto Intermedio 137). Iniciando de (2R)-2-((2- (benciloxi) -6-fluoro-2' -metilbifenil-3-iloxi) metil) oxirano (0.32 g, 0.88 mmol), se obtuvieron 0.2 g (53 % para dos pasos) del compuesto del título como un aceite espeso.
Compuesto Intermedio 142 4-metilbencenosulfonato de (2R)-8-(2,4-diclorofenil) -7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il)metilo: Este compuesto intermedio se preparó por el mismo procedimiento como para el éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto Intermedio 137). Iniciando de (2R)-2-( (2- (benciloxi) -2' , 4' -dicloro-6-fluorobifenil-3-iloxi) metil) oxirano (1.3 g, 3.1 mmol), se obtuvieron 0.8 g (53 % por dos pasos) del compuesto del titulo como un aceite espeso. Compuesto Intermedio 143 (S) -2-Azidometil-8- (2, 6-diclorofenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin: A una solución de del éster 8-(2,6-diclorofenil) -2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (2.33 g, 5.0 mmol) en DMF se adicionó acida sódica (1.63 g, 25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 1.33 g (79 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS El m/e 335 M+; [a] = + 46.0° (c solución al 1 % en metanol) .
Compuesto Intermedio 144 (S) -2-Azidometil-7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando de ácido (R) -tolueno-4-sulfónico éster 7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (160 mg, 0.34 mmol), el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 143 dio 0.10 g (87 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 145 (S) -2-Azidometil-8- (2-cloro-fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxina : Iniciando del éster 8-(2-cloro-fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.26 g, 0.58 mmol), el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 143 dio 0.18 g (100 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 146 (2S) -2- (Azidometil) -7-cloro-8-o-tolil-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando de 4-metilbencenosulfonato de ( (2R) -7-cloro-8-o-tolil-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il) metilo (0.84 g, 1.89 mmol), el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 143 dio 0.6 g (100 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 147 (2S) -2- (Azidometil) -7-cloro-8- (2-(trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo [b] [1, ] dioxina: Iniciando de 4-metilbencenosulfonato de ( (2R) -7-cloro-8- (2-(trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il)metilo (0.5 g, 1.0 mmol), el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 143 dio 0.25 g (67 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 148 (2S) -2- (Azidometil) -7-fluoro-8-o-tolil-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxina : Iniciando de 4-metilbencenosulfonato de ( (2R) -7-fluoro-8-o-tolil-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il ) metilo (0.2 g, 0.47 mmol), el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 143 dio 0.12 g (85 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 149 (2S) -2- (Azidometil) -8- (2, 4-diclorofenil) -7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxina : Iniciando de 4-metilbencenosulfonato de ( (2R) -8- (2 , 4-diclorofenil) -7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo[b] [1, 4 ] dioxin-2-il) metilo (1.2 g, 2.48 mmol) , el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 143 dio 0.8 g (98 %) del compuesto del titulo como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 150 3-Bromo-2' , 6' -diclorobifenil-2-ol : A una solución de 2' , 6' -diclorobifenil-2-ol (0.1 g, 0.42 mmol) en 4 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se adicionó diisopropilamina (0.12 - 1.0 eq) , seguido por NBS (0.067 g, 0.38 mmol, disuelto en 2 mL de cloruro de metileno) durante un periodo de 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo/hexanos al 15 % dio el compuesto del título deseado como un sólido blanco, p.f.: 44-45 °C. MS ES m/e 314.9 [M-H] J Compuesto Intermedio 151 3-Yodo-2' , 6' -diclorobifenil-2-ol : A una solución de 2' , 6' -diclorobifenil-2-ol (7.7 g, 0.032 mol) y acetato de cobre (1.0 eq, 5.8 g) en ácido acético (150 mL) se adicionó lentamente una solución de I2 (8.2 g, 32.2 mmol) en ácido acético a 120°C. La mezcla se calentó a esta temperatura durante la noche y se filtró a través de la almohadilla de celite. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y La capa orgánica se lavó con solución ce Na2S03. El solvente se removió bajo vacío y cromatografía con acetato de etilo al 5-20 % en hexanos dio 5.5 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.: 51-53 °C. MS ES m/e 362.9 [M-H]". Compuesto Intermedio 152 2' , 6' -Dicloro-2, 3-dimetoxibifenilo : A una solución de 2 , 6-diclorobromobenceno (5.0 g, 22 mmol) e hidróxido de sodio (4.4 g, 0.11 mol) en DME-agua (2:1, 180 mL) se adicionó ácido 2, 3-dimetoxibencenoborónico (8.0 g, 44 mmol) a 90°C, seguido por tetraquis (trifenil-fosfina) paladio (0) (0.77 g, 0.66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5 % en hexanos dio 4.57 g (72 % ) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p.f.: 49-50°C. MS El m/e 282 M+. Compuesto Intermedio 153 2' , 6' -Diclorobifenil-2 , 3-diol : A una solución de 2' , 6' -dicloro-2, 3-dimetoxibifenilo (4.56 g, 0.016 mmol) en 100 mL cloruro de metileno a 0°C se adicionó BBr3 (3 eq, 4.56 mL) durante el periodo de 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en el agua con hielo lentamente y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía en columna con acetato de etilo/hexanos al 5-30 % dio el compuesto del título deseado (3.9 g, 95 %) como un aceite incoloro. MS ES m/e 252.9 [M-H]".
Compuesto Intermedio 154 (S) -8- (2, 6-Diclorofenil) -2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il) -metanol : A una solución de 2' , 6'-dicloro-bifenil-2-ol (3.9 g, 0.015 mmol) en 100 mL DMF a temperatura ambiente se adicionó tosilato de (R)-(-)-glicidil (1.2 eq, 4.2 g) y carbonato de potasio (5.3 g, 37.5 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se virtió en el agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo/hexanos al 0-30 % dio el compuesto del título (2.0 g, 42 %) como un aceite incoloro. [ ]D25 = + 25°; MS El m/e 310 M+. Compuesto Intermedio 155 3-Bromo-5-fluoro-benceno-1, 2-diol : A una solución de 3-bromo-5-fluoro-2-hidroxi-benzaldehido (12.04 g, 55 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se adicionó m-CPBA (77 % max, 5.3 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con sulfito de sodio al 10 % y bicarbonato de sodio al 10 %. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío para dar el material crudo como un aceite amarillo claro. A una solución del aceite crudo en metanol se adicionó hidróxido de sodio (8.8 g, 0.22 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 6.8 g (60 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS APPI m/e 205 [M - H]". Compuesto Intermedio 156 3-Bromo-5-cloro-benceno-l , 2-diol : A una solución de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehido (17.0 g, 72.2 mmol) en cloruro de metileno (300 mL) se adicionó m-CPBA (77 % max, 42 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con sulfito de sodio al 10 % y bicarbonato de sodio saturado 1:1. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío para dar un material crudo como un aceite amarillo claro. A una solución del aceite crudo en metanol se adicionó bicarbonato de sodio (12 g, 144 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se removió bajo vacío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 10.5 g (65 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Compuesto Intermedio 157 2' , 6' -Dicloro-5-fluoro-bifenil-2 , 3-diol : A una solución de 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-ol (2.65 g, 9.'2 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se adicionó tribromuro de boro (1.30 mL, 13.8 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo-NH40H, se extrajo con cloruro de metileno y el extracto de cloruro de metileno se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-40 % en hexanos dio 1.45 g (58 %) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. MS ESI m/e 271.1 [M - H]". Compuesto Intermedio 158 Éster dietilico del ácido 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico : A una suspensión de 3-bromo-5-clórobenceno-l, 2-diol (10.5 g, 47 mmol) y carbonato de potasio (16.2 g, 117 mmol) en DMF (100 mL) se adicionó dibromomalonato de dietilo (9.78 mL, 51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y ,se filtró. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 8.0 g (45 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Compuesto Intermedio 159 Ester dietílico del ácido 4-bromo-6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico : A una suspensión de 3-bromo-5-fluorobenceno-1, 2-diol (6.8 g, 33 mmol) y carbonato de potasio (11.3 g, 82.5 mmol) en acetona (150 mL) se adicionó dibromomalonato de dietilo (6.5 mL, 34.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La acetona se removió bajo vacío y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos dio 7.0 g (59 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS El m/e 362 MJ Compuesto Intermedio 160 Éster dietílico del ácido 4- (2 , 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico : Iniciando de 2' , 6' -dicloro-5-fluoro-bifenil-2, 3-diol (1.45 g, 5.3 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 159 anterior, el compuesto del título deseado 1.45 g (64 % ) sé obtuvo como un aceite incoloro. ME ESI m/e 446.0 [M + NH4] + . Compuesto Intermedio 161 Ácido 4-bromo-6-fluoro-benzo [1,3] dioxo1-2, 2-dicarboxilico: Una solución del éster dietílico del ácido 4- bromo-6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol-2 , 2-dicarboxílico (7.0 g) en THF (75 mL) e hidróxido de sodio (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloruro de metileno. El solvente se removió bajo vacío para dar 5.0 g (84 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. HRMS ESI m/e [M -H]". Compuesto Intermedio 162 Ácido 4-bromo-6-cloro-benzo [1,3] dioxo1-2, 2-dicarboxílico: Una solución del éster dietílico del ácido 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico (8.0 g) en THF (75 mL) e hidróxido de sodio 1 N (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloruro de metileno. El solvente se removió bajo vacío para dar 5.5 g (81 %) del compuesto del título como un aceite amarillo oscuro. Compuesto Intermedio 163 Ácido 4- (2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico: Iniciando del éster dietílico del ácido 4- (2 , 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico (1.45 g) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 161 anterior, el compuesto del título deseado (1.40 g, 94 %) se obtuvo como un aceite incoloro. HRMS ESI m/e 370.9532 [M + NH4] + . Compuesto Intermedio 164 Ácido 4 -bromo-6-fluoro-benzo [l,3]dioxol-2-carboxilico: Una solución de ácido 4-bromo-6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2, 2-dicarboxilico (5.0 g) en mesitileno (40 mL) se sometió a reflujo durante 7 horas. El solvente se removió bajo vacío, para dar el compuesto del título (2.86 g, 65 %) como un aceite amarillo. HRMS ESI m/e 260.9210 [M -H]". Compuesto Intermedio 165 Ácido 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-carboxilico: Una solución de 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2, 2-dicarboxílico (5.5 g) en mesitileno (50 mL) se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo vacio para dar el compuesto del título (4.4 g, 93 %) como un sólido amarillo pálido. MS ESI m/e 278 [M - H]~ Compuesto Intermedio 166 Ácido 4- (2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-carboxílico : Iniciando de ácido 4- (2, 6-dicloro-fenil)-6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2 , 2-dicarboxílico (1.40 g) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 164 anterior, el compuesto del titulo se obtuvo comb un aceite incoloro. HRMS ESI m/e 326.9641 [M - H] J Compuesto Intermedio 167 Éster metílico del ácido 4-bromo-6-fluoro- benzo [ 1 , 3] dioxol-2-carboxílico : A una solución del ácido 4-bromo-6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-carboxílico crudo (2.4 g, 9.1 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se adicionó (trimetilsilil) diazometano (2.0 M en hexanos, 6.8 mL, 13.6 mmol) muy lentamente a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-30 % y hexanos dio 0.91 g (35 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS APPI m/e 275 [M - H]-. Compuesto Intermedio 168 Éster metílico del ácido 4-Bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-carboxílico : A una solución del ácido 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-carboxilico crudo (4.4 g, .7 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se adicionó (trimetilsilil) diazometano (2.0 M en hexanos, 14 mL, 28 mmol) muy lentamente a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5-25 % y hexanos dio 3.7 g (80 %) del compuesto del título como un sólido blanco. MS El m/e 292 [M-H]". Compuesto Intermedio 169 Éster metilico del ácido 4- (2, 6-dicloro-fenil) -6- fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2-carboxilico : Iniciando de ácido 4-(2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-carboxilico y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 168 anterior, se obtuvo el compuesto del título deseado (0.72 g, 54 %) como un aceite incoloro. MS ESI m/e 360.0 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 170 (4-Bromo-6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-il) metanol: A una solución de éster metilico del ácido 4-bromo-6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-carboxilico (0.46 g, 1.7 mmol) en THF se adicionó borohidruro de sodio (0.62 g, 17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con metanol lentamente 0°C. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 0-60 % en hexanos dio 0.24 g (58 % ) del producto del título como un aceite incoloro. MS ESI m/e 246.9 [M -H]". Compuesto Intermedio 171 (4-Bromo-6-cloro-benzo [1,3] dioxol-2-il) -metanol : A U a solución del éster metilico del ácido 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-carboxilico (3.7 g, 12.6 mmol) en THF (100 mL) se adicionó borohidruro de sodio (4.8 g, 127 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con metanol lentamente con un baño de hielo por debajo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 0-60 % en hexanos dio 2.7 g (80 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS El m/e 264 [M-H]". Compuesto Intermedio 172 [4- (2, 6-Dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxo1-2-il] -metanol: Iniciando del éster metilico del ácido 4- (2, 6-dicloro-fenll-6-fluoro-benzo [1,3] dioxo1-2-carboxílico (0.72 g, 2.1 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 170, se obtuvo el producto deseado 0.31 g (47 %) como un aceite incoloro. MS ESI m/e 312.9 [M - H]". Compuesto Intermedio 173 Éster 4-bromo-6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución de 4-bromo-6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-il) metanol (0.24 g, 0.96 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (0.27g, 1.15 mmol), diisopropiletilamina (0.42 mL, 2.4 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces, la reacción se extinguió con agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 0.34 g (88 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. HRMS ESI m/e 419.9919 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 174 Éster 4-bromo-6-cloro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución de 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il) metanol (2.7 g, 10.2 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (2.9 g, 15.3 mmol), diisopropiletilamina (3.5 mL, 20.3 mmol) y 4-DMAP (cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Entonces, la reacción se extinguió con agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-40 % en hexanos dio 4.3 g (100 %) del compuesto del título como un sólido blanco. MS ES m/z 436 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 175 Ester 4- (2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de [4- (2 , 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il] -metanol (0.31 g, 0.98 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 173, el producto deseado 0.43 g (93 %) se obtuvo como un aceite incoloro. HRMS ESI m/e 486.0338 [M + NH ]+.
Compuesto Intermedio 176 Ester 4- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: A una solución del éster 4-bromo-6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.34 g, 8.4 mmol) y ácido 2 , 4-diclorobencenoborónico (0.64 g, 2.5 mmol) en dioxano-agua (4/1) se adicionó diclorobis (tri-o-tolifosfina) -paladio (II) (0.02 g, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (0.29 g, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 0.5 horas. La mezcla se vertió a través de la almohadilla de celite y se concentró bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-30 % en hexanos dio 0.32 g (81 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. HRMS ESI m/e 486.0349 [M + NH4] + Compuesto Intermedio 177 Éster 4- (2-metil-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de ácido 2-metilbencenoborónico (0.16 g, 0.39 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, el compuesto del título (0.14 g, 88 % ) se obtuvo como un aceite incoloro. MS ES m/e 432.1 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 178 Éster 4- (2-metoxi-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando de ácido 2-metoxibencenoborónico (0.16 g, 0.39 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, se obtuvo el compuesto del titulo (0.13 g, 80 %) como un aceite incoloro. MS ESI m/e 448.1 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 179 Éster 4- (2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol- 2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de ácido 2-fluorobencenoborónico (0.16 g, 0.39 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, se obtuvo el compuesto del título (0.16 g, 94 % ) como un aceite incoloro. MS ES m/e 436.1 [M + NH4] + . Compuesto Intermedio 180 Éster 4- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de ácido 2-clorobencenoborónico (0.16, 0.39 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, se obtuvo el compuesto del título (0.15 g, 85 % ) como un aceite incoloro. MS ES m/e 452.0 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 181 Éster -fenil-6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de ácido fenilborónico (0.13 g, 0.37 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, se obtuvo el compuesto del título (0.13 g, 90 %) como un aceite incoloro. MS ES m/e 418.1 [M + NH4]+.
Compuesto Intermedio 182 Éster 4- (3-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de ácido 3-clorobencenoborónico (0.17 g, mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, el compuesto del título (0.15 g, 85 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS ES m/e 452.0 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 183 Éster 4- (4 -cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando de ácido 4-clorobencenoborónico (0.15 g, 0.37 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, se obtuvo el compuesto del título (0.13 g, 78 % ) como un aceite incoloro. MS ES m/e 452.0 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 184 Éster 4- (2-trifluorometil-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando de ácido 2-trifluorometilbencenoborónico (0.16 g, 0.39 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, el compuesto del título (0.15 g, 80 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS ES m/e 486.0 [M + NH4]+. Compuesto Intermedio 185 Éster 4- (2, 5-dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando de ácido 2, 5-diclorobencenoborónico (0.16 g, 0.39 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 176, se obtuvo el compuesto del título (0.14 g, 85 %) como un aceite incoloro. MS ES m/e 486.0 [M + NH4]+. Procedimiento general para generar derivados de biarilo a partir de éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico A una solución del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1.0 eq) y ácido bencenoborónico sustituido (3 eq) en DME-agua (4/1) se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 eq) y carbonato de sodio (3 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C hasta que se fue el material de inicio. La mezcla se filtró a través de la almohadilla de celite y se concentró bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 10 % en hexanos dio los compuestos del título. Usando el procedimiento general resumido anteriormente, se pueden preparar los Compuestos Intermedios 186-197. Compuesto Intermedio 186 Éster 4- (2-cloro-fenil) -6-cloro-benzo [1,3] dioxo1-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2-clorobencenoborónico (0.33 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.28 g, 81 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 187 Ester 4- (2-metil-fenil) -6-cloro-benzo [1,3] dioxo1-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2-metilbencenoborónico (0.28 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.30 g, 98 % ) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 188 Éster 4- (2-metoxi-fenil) -6-cloro-benzo [1,3] dioxo1-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2-metoxibencenoborónico (0.28 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.30 g, 98 % ) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 189 Éster 4- (2-fluoro-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol- 2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2-fluorobencenoborónico (0.29 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.27 g, 87 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 190 Éster 4- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 5-cloro-2-metoxibencenoborónico (0.39 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.27 g, 79 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 191 Ester 4- (2, 3-dimetoxi-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2, 3-dimetoxibencenoborónico (0.38 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.30 g, 88 % ) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 192 Ester 4- (2, -dicloro-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2 , 4-diclorobencenoborónico (0.40 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.20 g, 58 %) como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 193 Ester 4- (4-cloro-2-metil-fenil ) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 4-cloro-2-metilbencenoborónico (0.36 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del titulo (0.34 g, 100 % ) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 194 Éster 4- (2, 5-dicloro-fenil) -6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2 , 5-diclorobencenoborónico (0.40 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.24 g, 69 % ) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 195 Ester 4- (2, 5-difluoro-fenil) -6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.3og, 0.71 mmol) y ácido 2, 5-difluorobencenoborónico (0.33 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.30 g, 93 %) como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 196 Ester 4- (2, 5-dimetoxi-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.71 mmol) y ácido 2 , 5-dimetoxibencenoborónico (0.38 g, 2.1 mmol), el procedimiento general descrito anteriormente dio el compuesto del título (0.20 g, 59 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 197 Éster 4- (2-fenil-fenil ) -6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster 4-bromo-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.40 g, 0.95 mmol) y ácido 2-fenilbencenoborónico (0.40 g, 2.0 mmol) de acuerdo al el procedimiento general descrito anteriormente dio el producto deseado (0.48 g, 100 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 198 2-Azidometil-4- (2, -dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Una mezcla de éster 4- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.32 g, 0.79 mmol) y azida sódica (0.26 g, 3.95 mmol) en DMF se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se removió bajo vacio.
La cromatografía con acetato de etilo al 10-20 % en hexanos dio 0.24 g (89 % ) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. MS El m/e 339 M+. Compuesto Intermedio 199 2-Azidometil-4- (2-metoxi-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-metoxi-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.13 g, 0.30 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, dio el compuesto del título (77 mg, 85 % ) se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 200 2-Azidometil-4-fenil-6-fluoro-benzo [1,3] dioxol : Iniciando del éster 4-fenil-6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.13 g, 0.32 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, el compuesto del título (76 mg, 85 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS El m/e 271 M+. Compuesto Intermedio 201 2-Azidometil-4- (3-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (3-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.15 g, 0.34 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, se obtuvo el compuesto del titulo (90 mg, 86 %) como un aceite incoloro. MS El m/e 305 MJ Compuesto Intermedio 202 2-Azidometil-4- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.13 g, 0.30 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, se obtuvo el compuesto del título (73 mg, 80 %) como un aceite incoloro. MS El m/e 305 M+. Compuesto Intermedio 203 2-Azidometil-4- (2, 5-dicloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2 , 5-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.14 g, 0.30 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, el compuesto del título (99 mg, 88 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS El m/e 339 M+. Compuesto Intermedio 204 2-Azidometil-4- (2-trifluorometil-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-trifluorometil-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.15 g, 0.32 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, el compuesto del título (85 mg, 79 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS El m/e 339 MJ Compuesto Intermedio 205 2-Azidometil-4- (2-metil-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-metilo-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.14 g, 0.34 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, el compuesto del título (78 mg, 90 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS El m/e 285 M+. Compuesto Intermedio 206 2-Azidometil-4- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.15 g, 0.34 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, el producto deseado (93 mg, 88 % ) se obtuvo como un aceite incoloro. MS El m/e 305 M+. Compuesto Intermedio 207 2-Azidometil-4- (2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.16 g, 0.38 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, el producto deseado (97 mg, 88 %) se obtuvo como un aceite incoloro. MS El m/e 289 MJ Compuesto Intermedio 208 2-Azidometil-6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-cloro-fenil ) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (280 mg, 0.62 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.18 g (90 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 209 2-Azidometil-6-cloro-4- (2-metil-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-metil-fenil ) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.69 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.20 g (95 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 210 2-Azidometil-6-cloro-4- (2-metoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-metoxi-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.26 g, 0.69 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.18 g (100 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 211 2-Azidometil-6-cloro-4- (2-fluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2-fluoro-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4- sulfónico (0.27 g, 0.62 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.18 g (95 % ) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 212 2-Azidometil-6-cloro-4- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -6-cloro-benzo [1,3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.27 g, 0.56 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.19 g (95 %) del producto del título se obtuvo como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 213 2-Azidometil-6-cloro-4- (2, 3-dimetoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2, 3-dimetoxi-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.63 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.20 g (91 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 214 2-Azidometil-6-cloro-4- (2, 4-dicloro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2, 4-dicloro-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.20 g, 0.41 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.12 g (82 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 215 2-Azidometil-6-cloro-4- ( 4-cloro-2-metil-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (4-cloro-2-metil-fenil) -6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.34 g, 0.73 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.20 g (83 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro . Compuesto Intermedio 216 2-Azidometil-6-cloro-4- (2, 5-dicloro-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2, 5-dicloro-fenil) -6-cloro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.24 g, 0.49 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.16 g (90 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 217 2-Azidometil-6-cloro-4- (2, 5-difluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2 , 5-difluoro-fenil) -6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.30 g, 0.66 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.20 g (95 % ) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 218 2-Azidometil-6-cloro-4- (2, 5-dimetoxi-fenil) -benzo [1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2 , 5-dimetoxi-fenil) - 6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.20 g, 0.42 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.14 g (96 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 219 2-Azidometil-4 -bifeni1-2-il-6-cloro-benzo [ 1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4-bifenil-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.47 g, 0.95 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198, 0.31 g (90 %) del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 220 2-Azidometil-4- (2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol : Iniciando del éster 4- (2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.24 g, 0.51 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 198 anterior, se obtuvo el compuesto del título (0.16 g, 92 %) como un aceite incoloro. MS El m/e 339 M+. Procedimiento General para Preparar Ejemplos 102-108: ¡a R-glyOTs / NaH iv VI v,7 viii ix x HC. compuestos intermedios 231-237 compuestos intermedios 238-244 Ejemplos 102-108 Compuesto Intermedio 221 l-aliloxi-2-bromo-benceno : Una solución de 2-bromo-fenol (100 g, 578 mmol) y K2C03 (159 g, 1.15 mol) en DMF (300 mL) se calentó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó gota a gota bromuro de alilo (71 mL, 694 mmol) . Después del término e la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (1000 mL) y se lavó con agua (5 x 100 mL) . La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 5 % en hexanos dio 120 g (98 % ) del compuesto del título como un compuesto incoloro. Compuesto Intermedio 222 2-alil-6-bromo-fenol : Una solución de l-aliloxi-2-bromo-benceno (100 g) en mesitileno (140 mL) se sometió a reflujo durante 72 horas. La mezcla se diluyó con hexano y se hizo básico con solución concentrada de NaOH. La capa acuosa se lavó con hexano (3 x 100 mL) , se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron bajo vacío para dar 80 g del compuesto crudo del título, que se usó como tal en el siguiente paso. Compuesto Intermedio 223 l-alil-2-benciloxi-3-bromo-benceno : A una solución de 2-alil-6-bromo-fenol (25 g, 0.12 mol) en acetona (1 L) se adicionó carbonato de potasio (33.1 g, 0.24 mol) seguido por bromuro de bencilo (25.6 g, 0.15 mol). La mezcla resultante se dejó agitar a 50°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) , salmuera (500 ml), se secaron (sulfato de sodio), y se evaporaron bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10 % en hexanos dio 30.0 g (85 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Compuesto Intermedio 224 2-benciloxi-l-bromo-3- ( (E) -propenil) -benceno: 1-alil-2-benciloxi-3-bromo-benceno (6.7 g, 0.02 mol) se adicionó a una solución de KOH (7.6 g, 0.13 mol) en H20 (3 mL) y EtOH (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 5 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de sodio), y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10 % en hexanos dio 6.0 g (90 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 225 2-benciloxi-3-bromo-benzaldehído : Una solución de 2-benciloxi-l-bromo-3- ( (E) -propenil) -benceno (20 g, 65 mmol) en CH2C12 seco (200 mL) se enfrió a -78°C y se burbujeó durante 2 ' horas 03 gaseoso (generado al hacer pasar 02 a través de un instrumento de ozonólisis). Se adicionó trifenilfosfina (18.16 g, 69 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10-20 % en hexanos dio 16.0 g (83 %) del compuesto del titulo. Compuesto Intermedio 226 2-benciloxi-3-bromo-fenol : A una solución de 2- benciloxi-3-bromo-benzaldehído (30 g, 103 mmol) en CH2C12 seco (250 mL) se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (40.2 g, 233 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (200 mL) , se lavó con solución de NaHC03 al 10 % y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró bajo vacío. El aceite crudo obtenido de esta manera se disolvió en metanol (300 mL) y se adicionó óxido de aluminio básico (115 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 10-20 % en hexanos dio 18.0 g (62.6 %) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 227 (R) -2- (3-bromo-2-benciloxi-fenoximetil) -oxirano: A una solución de 2-benciloxi-3-bromo-fenol (5.0 g, 17.9 mmol) en DMF seco (30 mL) se adicionó dispersión en aceite mineral de hidruro de sodio al 60 % (17.9 mmol) y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se adicionó tosilato de R-glicidilo (4.8, 21.5 mmol) a la reacción en una porción. La mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. El solvente removió bajo vacío y el producto crudo se disolvió en cloruro de metileno (30 mL) . La solución se lavó con agua (2 x 15 mL) y se volvió a extraer de manera acuosa con cloruro de metileno (15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), y se concentraron bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 0-20 % en hexanos dio 4.3 g (71 % ) del compuesto del título. Compuesto Intermedio 228 2-bromo-6- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -fenol: Una solución heterogénea de (R) -2- (3-bromo-2-benciloxi-fenoximetil) -oxirano (2.9 g, 8.6 mmol) y Pd-C al 5 % (1.35 g) en una mezcla de ciciohexano: AcOEt (2.7 mL: 25 mL) , se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró en celite y se concentró bajo vacío para dar 2.3 g del compuesto crudo del título, que se usó como tal en los siguientes pasos de síntesis . Compuesto Intermedio 229 ( (S) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) -metanol: A una solución de 2-bromo-6- ( (R) -1-oxiranilmetoxi ) -fenol (2.3 g, crudo) en metanol (100 mL) se adicionó K2C03 (1.5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 (200 mL) , se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó bajo vacío para dar 1.2 g del compuesto crudo del título, que se usó como tal en el siguiente paso de síntesis.
Compuesto Intermedio 230 Síntesis de éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetilíco del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución de ( (S) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) -metanol (1.2 g, crudo) y Et3N (1.7 mL, 12.2 mmol) en CH2C12 (30 mL) se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (900 mg, 4.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se diluyó con CH2C12 (200 mL) , se lavó con solución de HCl ÍN y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó bajo vacio. La cromatografía con acetato de etilo al 10-20 % en hexanos dio 820 mg (24 %, tres pasos) del compuesto del título. Procedimiento General para Generar Derivados de Diarilo de Éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución del éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1 eq) y ácido bencenoborónico sustituido (1.5 eq) en DME-agua (4/1) se adicionó, bajo atmósfera de N2, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 eq) y carbonato de sodio (3 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 85°C hasta que desapareció el material de inicio. [Reacción monitorizada por TLC] . Después de la terminación de la reacción, la mezcla enfriada de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía con acetato de etilo al 10 % en hexanos dio el producto como un aceite . Usando los procedimiento generales resumidos anteriormente, se prepararon los compuestos intermedios 231-237. Compuesto Intermedio 231 Éster (R) -8- (2, 4-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (820 mg, 2 mmol) y ácido 2 , 4-dimetilbencenoborónico, se obtuvieron 620 mg (73 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 232 Éster (R) -8- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster (R) -8-bromo-2 , 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (400 mg, 1 mmol) y ácido 2-metil-4-metoxibencenoborónico, se obtuvieron 400 mg (90 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 233 Éster (R) -8- (4-etoxi-2-metil-fenil ) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster (R) -8-bromo-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin- 2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1.3 mmol) y ácido 2-metil-4-etoxibencenoborónico, se obtuvieron 460 mg (78 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 234 Éster (R) -8- (2 , 6-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1.3 mmol) y ácido 2 , 6-dimetoxibencenoborónico, se obtuvieron 260 mg (44 % ) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 235 Éster (R) -8- ( 4-fluoro-2-isopropoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: Iniciando del éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1.3 mmol) y ácido 4-fluoro-2-isopropoxibencenoborónico, se obtuvieron 500 mg (81 %) como un aceite incoloro. Compuesto Intermedio 236 Éster (R) -8- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster (R) -8-bromo-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (750 mg, 1.88 mmol) y ácido 4-fluoro-2-metoxibencenoborónico, se obtuvieron 350 mg (42 % ) como un aceite incoloro.
Compuesto Intermedio 237 Éster (R) -8- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico : Iniciando del éster (R) -8-bromo-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1.25 mmol) y ácido 2-cloro-4-metoxibencenoborónico, se obtuvieron 525 mg (90 % ) como un aceite incoloro. Procedimiento general para generar derivados de azido del éster (R)-8-aril-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico: A una solución de éster (R) -8-aril-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1 eq) en DMSO, se adicionó NaN3 (8 eq) bajo atmósfera inerte y la mezcla de reacción se dejó agitar a 70°C hasta que desapareció el material de inicio. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro y se concentraron bajo vacío. Los productos obtenidos se usaron como tal en el siguiente paso. Usando los procedimientos generales resumidos anteriormente, se prepararon los compuestos intermedios 238-244. Compuesto Intermedio 238 (S) -2-azidometil-8- (2, 4-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster (R) -8- (2 , 4-dimetil- fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (600 mg, 1.4 mmol), se obtuvieron 450 mg como un aceite. Compuesto Intermedio 239 (S) -2-azidometil-8- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina: Iniciando del éster (R)-8-(4-metoxi-2-metil-fenil )-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (450 mg, 1.0 mmol), se obtuvieron 320 mg como un aceite. Compuesto Intermedio 240 (S) -2-azidometil-8- (4-etoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina: Iniciando del éster (R)-8-(4-etoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (460 mg, 1.1 mmol), se obtuvieron 320 mg como un aceite. Compuesto Intermedio 241 (S) -2-azidometil-8- (2, 6-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster (R)-8-(2,6-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (260 mg, 0.6 mmol), se obtuvieron 140 mg como un aceite. Compuesto Intermedio 242 (S) -2-azidometil-8- (4-fluoro-2-isopropoxi-fenil ) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina: Iniciando del éster (R)-8-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2- ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1.2 mmol), se obtuvieron 240 mg como un aceite. Compuesto Intermedio 243 (S) -2-azidometil-8- ( 4-fluoro-2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster (R)-8-(4-fluoro-2-metoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (350 mg, 0.8 mmol), se obtuvieron 250 mg como un aceite. Compuesto Intermedio 244 (S) -2-azidometil-8- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina : Iniciando del éster (R)-8-(2-cloro-4 -metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1.2 mmol), se obtuvieron 370 mg como un aceite. Procedimiento General para Generar Derivados de Amino de (S)-2-azidometi1-8- (aril) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxina: A una solución de (S) -2-azidometil-8- (aril) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina (1 eq) y Et3N (3 eq) en metanol seco enfriado a 0°C, se adicionó 1, 3-propanoditiol (3 eq) bajo atmósfera inerte. La solución dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla ase filtró atípico de la almohadilla de celite y se concentró bajo vacío. La cromatografía con metanol al 1 % en cloruro de metileno dio el producto como un aceite. El aceite se disolvió en cloruro de metileno y se convirtió a una sal clorhídrica sólida blanca . Ejemplo 1 { [8- (2-clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil}amina : Una solución de 2-azidometil-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (100 mg, 0.33 mmol) y Pt-S2 al 5 % en carbón (0.25 g) en metanol (50 mL) se hidrogenó bajo 55-60 lbs/pulg2 (3.86-4.21 kg/cm2) en un aparato Parr durante la noche. La mezcla se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente se removió bajo vacío para formar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en etanol y se convirtió a una sal de fumarato sólida blanca (37 mg) ; p.f. 210-211 °C; MS (ES) m/z 276 [M + H]+ Análisis elemental para C15H14CIN02 • C4H404 : Teoría: C, 58.25; H, 4.63; N, 3.57. Encontrado: C, 57.81; H, 4.58; N, 5.67 Procedimiento General para Generar Derivados de Azida: A una solución de la azida intermedia (1.0 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 2.0 mmol) y agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente se removió bajo vacío para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en etanol y el fumarato se convirtió en la sal de fumarato como antes . Usando los procedimientos generales resumidos anteriormente, se prepararon los ejemplos 2-6, 8-16, 56-77, 78-84 y 90-101. Ejemplo 2 { [8- (2-fluorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2-fluoro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina (140 mg, 0.5 mmol), se obtuvieron 87 mg (47 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 188-190°C; MS (ESI) m/z 260 [M + H]+ Análisis elemental para C15H14FNO2 • C4H404: Teoría: C, 60.80; H, 4.83; N, 3.73. Encontrado: C, 61.14; H, 4.42; N, 3.74 Ejemplo 3 , { [8- (2-metilfenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metiljamina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2-metil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina (110 mg, 0.39 mmol), se obtuvieron '42 mg (29 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 201-202°C; MS (ESI) m/z 256 [M + H]+ Análisis elemental para CidH?7 ?2 • C4H40 : Teoría: C, 64.68; H, 5.70; N, 3.77. Encontrado: C, 67.70; H, 5.46; N, 3.71 Ejemplo 4 ({8- [2-trifluorometil) fenil] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il}metil) amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2-trifluorométil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (150 mg, 0.45 mmol), se obtuvieron 109 mg (57 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 208-209°C; MS (ESI) m/z 310 [M + H]+ Análisis elemental para C16H14F3NO2 • C4H4O4 : Teoria: C, 56.47; H, 4.27; N, 3.29. Encontrado: C, 56.56; H, 4.15; N, 3.17 Ejemplo 5 { [8- (2-metoxifenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metiljamina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (130 mg, 0.39 mmol), se obtuvieron 99 mg (28 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 186-187 °C; MS (ESI) m/z 272 [M + H]+; MS (ESI) m/z 313. Análisis elemental para C?6H?7N03 • C4H4O4 : Teoria: C, 62.01; H, 5.46; N, 3.62. Encontrado: C, 61.91; H, 5.50; N, 3.26 Ejemplo 6 { [8- (2, 3-diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2, 3-dicloro- fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (175 mg, 0.52 mmol), se obtuvieron 76 mg (34 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 211-212°C; MS (ESI) m/z 310 [M + H]+ Análisis elemental para C15H13C12NO2 • C4H404 : Teoria : C , 53 . 54 ; H , 4 . 02 ; N , 3 . 29 . Encontrado: C, 52.67; H, 3.34; N, 3.05 Ejemplo 7 { [8- (2, -diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil}amina : Una solución de 2-azidometil-8- (2 , 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (130 mg, 0.39 mmol), y Pt-S2 al 5 % en carbón (0.25 g) en metanol (50 mL) se hidrogenó bajo 3.86-421 kg/cm2 (55-60 lbs/pulg2) durante la noche. La mezcla se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente se removió bajo vacio para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en etanol y se convirtió a una sal blanca sólida de fumarato (30 mg) ; p.f. 192-193°C; MS (ES) m/z 310.0 [M + H]+ Análisis elemental para Ci5H?3Cl2N02 • C4H4O4 : Teoria: C, 53.54; H, 4.02; N, 3.29. Encontrado: C, 53.56; H, 3.93; N, 3.09 Ejemplo 8 { [8- (2, 5-diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2 , 5-dicloro- fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina (140 mg) , se obtuvieron 87 mg (49 % ) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 206-207°C; MS (ESI) m/z 310 [M + H]+ Análisis elemental para Ci5H13Cl2N02 • C4H4O4 : Teoria : C , 53 . 54 ; H , 4 . 02 ; N , 3 . 29 . Encontrado: C, 53.64; H, 3.13 Ejemplo 9 { [8- (2, 3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il] metiljamina : Iniciando de 2-azidometil-8-(2, 3-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina (100 mg, 0.30 mmol), se obtuvieron 59 mg (46 % ) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 198-199°C; MS (ESI) m/z 302 [M + H]+ Análisis elemental para C?7H?9N04 • C4H404: Teoría: C, 60.43; H, 5.55; N, 3.36. Encontrado: C, 60.05; H, 5.44; N, 3.18 Ejemplo 10 { [8- (2, 3-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin- 2-il]metil}amina: Iniciando de 2-azidometil-8- (2 , 3-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina (130 mg, 0.44 mmol), se obtuvieron 104 mg (61 % ) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 204-205°C; MS (ESI) m/z 270; MS (ESI) m/z 311 [M + H]+ Análisis elemental para C?7H?9N02 • C4H404 : Teoría: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63. Encontrado: C, 65.39; H, 5.99; N, 3.27 Ejemplo 11 { [8- (2, 5-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2 , 5-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (140 mg, 0.47 mmol), se obtuvieron 103 mg (56 %) del compuesto del titulo como una sal de fumarato; p.f. 199-200°C; MS (ES) m/z 270.2 [M + H]+ Análisis elemental para C?7H?9N02 • C4H4O4: Teoría: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63. Encontrado: C, 65.24; H, 5.45; N, 3.44 Ejemplo 12 { [8- (2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2, 6-dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina, se obtuvieron 30 mg del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 205-206°C; MS (ES) m/z 270.1 [M + H]+ Análisis elemental para C?7H?9N02 • C4H4O4: Teoria: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63. Encontrado: C, 65.27; H, 6.12; N, 3.48 Ejemplo 13 { [8- (2, 3-difluorofenil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8-(2, 3-difluoro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (150 mg, 0.49 mmol), se obtuvieron 73 mg (38 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 189-190°C; MS (ESI) m/z 278 [M + H]+ Análisis elemental para C15H13F2NO2 • C4H4O4: Teoría: C, 58.02; H, 4.36; N, 3.56. Encontrado: C, 57.82; H, 4.30; N, 2.78 Ejemplo 14 { [8- (2, 4 -difluorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il ] metil}amina : Iniciando de 2-azidometil-8- (2, 4-difluoro-fenil ) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxina (120 mg, 0.39 mmol)', se obtuvieron 62 mg (40 % ) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 183-184°C; MS (ES) m/z 278.1 [M + H]+ Análisis elemental para C15H13F2NO2 • C4H404: Teoría: C, 58.02; H, 4.36; N, 3.56. Encontrado: C, 58.03; H, 4.44; N, 3.32 Ejemplo 15 { [8- (2, 5-difluorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil}amina: Iniciando de 2-azidometil-8- (2, 5-didifluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (120 mg, 0.40 mmol), se obtuvieron 46 mg (30 %) del compuesto del título como una sal de fumarato; p.f. 189-190°C; MS (ESI) m/z 278 [M + H]+ Análisis elemental para C15H13F2NO2 • C4H404 : Teoria : C , 58 . 02 ; H , 4 . 36 ; N , 3 . 56 . Encontrado: C, 57.86; H, 4.50; N, 3.21 Ejemplo 16 { [8- (2-cloro-2-metoxifenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metiljamina : Iniciando de 2-azidometil-8- (5-cloro-2-metoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina (140 mg, 0.42 mmol), se obtuvieron 104 mg (58 %) del compuesto del titulo como una sal de fumarato; p.f. 192-193°C; MS (ESI) m/z 306 [M + H]+ Análisis elemental para C16H16CIN03 • 0.50 C4H4O4 : Teoría: C, 59.43; H, 4.99; N, 3.85. Encontrado: C, 59.20; H, 4.87; N, 3.55 Procedimiento General para Generar I de Tosilato Correspondiente : Una solución de tosilato (1 eq) y aminas correspondientes (10 eq) en DMSO se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio aturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lacó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Ei solvente se removió bajo vacío y dio un material crudo. El aceite crudo se disolvió en etanol y se convirtió en su sal fumárica por adición de un equivalente de ácido fumárico. Usando los procedimientos generales resumidos anteriormente, se prepararon los Ejemplos 17-45. Ejemplo 17 N-Metil-N-{ [18- (2-metilfenil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metil } amina : Iniciando del éster 8-(2-metil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (175 mg, 0.43 mmol), 116 mg (70 % ) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato; p.f. 177-178°C; MS (ES) m/z 270.2 [M + H]+. Análisis Elemental para C?7H?9N02 ® C4H4O4 Teoría : C 65 . 44 ; H , 6 . 02 ; N , 3 . 63 . Encontrado: C, 65.25; H, 6.02; N, 3.35. Ejemplo 18 {[8-(2-Fluorofenil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2 - i 1 ] met i 1 } met i lamina : Iniciando del éster 8-(2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2 - i 1 -me t í 1 ico del ácido tolueno-4-sulfónico (205 mg, 0.49 mmol), 148 mg (77 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 191-192°C; MS (ES) m/z 274.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?eH?6FN02 ° C4H404: Teoría C, 61.69; H, 5.18; N, 3.60. Encontrado: C, 61.36; H, 4.92; N, 3.23 Ejemplo 19 { [8- (2-Metoxifenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil }metilamina : Iniciando del éster 8- (2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (175 mg, 0.41 mmol), 123 mg (74 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 168-169°C; MS (ES) m/z 286.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?7H?9N03 » C4H4O4: Teoría C, 62.84; H, 5.78; N, 3.49. Encontrado: C, 62.43; H, 5.94; N, 3.31. Ejemplo 20 N-metil-l-{8- (2-trifluometil ) fenil] -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il Jmetilamina : Iniciando del éster 8- (2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (220 mg, 0.47 mmol), 116 mg (72 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 184-185°C; MS (ES) m/z 324.1 [M + H]+.
Análisis Elemental para C?7H?6F3N0 ° C4H4O : Teoría C, 57.41; H, 4.59; N, 3.19. Encontrado: C, 57.45; H, 4.40; N, 2.99. Ejemplo 21 { [8- (2-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil Jmetilamina : Iniciando del éster 8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, ] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (143 mg, 0.33 mmol), 74 mg (55 % ) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 174-175°C; MS (ES) m/z 290.1 [M + H]+. Ejemplo 22 { [8- (2-Diclorofenil ) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil }metilamina : Iniciando del éster 8- (2, 3-dicloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (175 mg, 0.38 mmol), 117 mg (71 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 184-185°C; MS (ES) m/z 324.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H15Ci2N02 ® C4H4O4 Teoría C, 54.56; H, 4.35; N, 3.18. Encontrado: C, 54.49; H, 3.99; N, 2.78 Ejemplo 23 { [8- (2, 4-Diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, -benzodioxin- 2-il]metil Jmetilamina : Iniciando del éster 8- (2 , 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 87 mg (61 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 180-181°C; MS (ES) m/z 324.1 [M + H]+. Ejemplo 24 { [8- (2, 5-Diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-il]metil Jmetilamina : Iniciando del éster 8- (2, 5-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (185 mg, 0.4 mmol), 141 mg (80 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 166-167°C; MS (ES) m/z 324.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?5Ci2N02 ® C4H4O4: Teoría C, 54.56; H, 4.35; N, 3.18. Encontrado: C, 54.46; H, 4.38; N, 2.88. Ejemplo 25 { [8- (2-Dimetilfenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil }metilamina : Iniciando del éster 8- (2, 3-dimetil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (185 mg, 0.43 mmol), 115 mg (66 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 194-195°C; MS (ES) m/z 284.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?8H2?N?2 ° C4H4O4: Teoría C, 66.15; H, 6.31; N, 3.51. Encontrado: C, 66.10; H, 6.12; N, 3.42. Ejemplo 26 { [8- (2, 5-Dimetilfenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil Jmetilamina : Iniciando del éster 8- (2 , 5-metil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (215 mg, 0.50 mmol), 131 mg (67 % ) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 174-175°C; MS (ES) m/z 284.2 [M + H]+. Análisis Elemental para C?8H2?N02 ® C4H404 : Teoría C, 66.15; H, 6.31; N, 3.51. Encontrado: C, 65.89; H, 6.27; N, 3.17. Ejemplo 27 ( [8- (2, 3-Difluorofenil) -2, 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il]metil Jmetilamina : Iniciando del éster 8- (2, 5-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (200 mg, 0.46 mmol), 125 mg (66 % ) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 181-182°C; MS (ES) m/z 292.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6Hi5F2N02 • C4H4O4 : Teoría C, 58.97; H, 4.70; N, 3.44. Encontrado: C, 58.80; H, 4.69; N, 3.13. Ejemplo 28 { [8- (2, 5-Difluorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil }metilamina : Iniciando del éster 8- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (200 mg, 0.46 mmol), 135 mg (71 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumárato, p.f. 174-175°C; MS (ES) m/z 292.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C16H? F2N?2 ° C4H404: Teoría C, 58.97; H, 4.70; N, 3.44. Encontrado: C, 58.86; H, 4.77; N, 3.37. Ejemplo 29 { [8- (2, 5-Difluorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil ¡-metilamina : Iniciando del éster 8- (2 , 5-metil-fenil ) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (185 mg, 0.42 mmol), 135 mg (77 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 193-194°C; MS (ES) m/z 292.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C16H15F2NO2 ® C4H404 : Teoría C, 58.97; H, 4.70; N, 3.44. Encontrado: C, 58.64; H, 4.51; N, 3.25.
Ejemplo 30 { [8- (2,3-Dimetoxifenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil Jmetilamina: Iniciando del éster 8-(2, 3-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (155 mg, 0.34 mmol), 37 mg (25 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 159-160°C; MS (ES) m/z 316.1 Análisis Elemental para C?8H2?N0 ® C4H4O4: Teoría C, 61.25; H, 5.84; N, 3.25. Encontrado: C, 61.04; H, 5.79; N, 3.19. Ejemplo 31 { [8- (5-Cloro-2-metoxifenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil }metilamina : Iniciando del éster 8- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (230 mg, 0.50 mmol), 0.50 mg (24 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 172-173°C; MS (ES) m/z 320.1. Análisis Elemental para C1H18CINO3 ® C4H404: Teoría C, 57.87; H, 5.09; N, 3.21. Encontrado: C, 57.82; H, 4.42; N, 3.16. Ejemplo 32 N-( [8- (2, 5-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin- 2-il]metil }etanamina : Iniciando del éster 8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (142 mg, 0.33 mmol), 107 mg (77 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 196-197°C; MS (ES) m/z 304.1.
Ejemplo 33 N-{ [8- (2, 4-Diclorofenil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil }etanamina : Iniciando del éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-i1-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 92 mg (62 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 179-180°C; MS (ES) m/z 338.1 [M + H]+.
Ejemplo 34 N{ [8- (2-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil }propan-l-amina : Iniciando del éster 8-(2-cloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (140 mg, 0.32 mmol), 88 mg (62 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 166-167°C; MS (ES) m/z 318.1 [M + H]+.
Ejemplo 35 N{ [8- (2, 4 -Diclorofenil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil }propan-l-amina : Iniciando del éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 77 mg (51 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 178-179°C; MS (ES) m/z 352.1 [M + H]+. Ejemplo 36 N{ [8- (2-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil }propan-l-amina : Iniciando del éster 8-(2-cloro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] -dioxin-2-il-metilico del ácido tolueno-4-sulfónico (140 mg, 0.33 mmol), 58 mg (41 % ) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 199-200°C; MS (ES) m/z 318.1 [M + H]+. Ejemplo 37 N{ [8-(2,4-Diclorofenil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il] metil }propan-2-amina : Iniciando del éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 70 mg (51 % ) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumárato, p.f. 222-223°C; MS (ES) m/z 352.1 [M + H]+. Ejemplo 38 ( [8- (2-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2- il]metil Jdimetilamina : Iniciando del éster 8- (2-cloro-fenil) -2 , 3-dihidrq-benzo [ 1, 4 ] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (140 mg, 0.33 mmol), 69 mg (51 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 196-197°C; MS (ES) m/z 304.1 [M + H]+. Ejemplo 39 ( [8- (2, 4-Diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-il] metil Jdimetilamina : Iniciando del éster 8- (2, -dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 84 mg (51 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 232-233°C; MS (ES) m/z 338.1 [M + H]+. Ejemplo 40 N{ [8- (2, 4 -Diclorofenil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il ] metil }prop-2-en-l-amina : Iniciando del éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 58 mg (39 % ) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 167-168°C; MS (ES) m/z 350.1 [M + H]+. Ejemplo 41 { [8- (2-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil } (ciclopropilmetil) -amina : Iniciando del éster 8-(2- cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] -dioxin-2-i1-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (142 mg, 0.33 mmol), 112 mg (76 % ) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 138-140°C; MS (ES) m/z 330.1 [M + H]+. Ejemplo 42 (Ciclopropilmetil) ( [8- (2, 4-diclorofenil ) -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metil } amina : Iniciando del éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 61 mg (39 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 155-156°C; MS (ES) m/z 364.1 [M + H]+. Ejemplo 43 N-{ [8- (2-Clorofenil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il]metil } ciclopropanamina : Iniciando del éster 8-(2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (142 mg, 0.33 mmol), 79 mg (55 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 148-149°C; MS (ES) m/z 316.1 [M + H]\ Ejemplo 44 N-{ [8- (2, 4 -Diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil } ciclopropanamina : Iniciando del éster 8- (2, -dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 66 mg (44 %) del compuesto del titulo se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 181-182°C; MS (ES) m/z 350.1 [M + H]+. Ejemplo 45 N-{ [8- (2, 4-Diclorofenil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il] metil } ciclobutanamina : Iniciando del éster 8- (2, 4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] -dioxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfónico (150 mg, 0.32 mmol), 109 mg (70 %) del compuesto del título se obtuvieron como una sal de fumarato, p.f. 204-205°C; MS (ES) m/z 364.1 [M + H]+. Ejemplo 46 {[(2S)-8-(2, 6-Diclorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil } amina : A una solución de (S)-2-azidometil-8- (2, 6-diclorofenil) -2, 3-dihidro-benzo- [l,4]dioxina (1.33 g, 3.95 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó a trifenilfosfina (1.5 g, 5.9 mmol) y agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía con metanol al 0-10 % en acetato de etilo más NH40H al 1 % dio un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se hizo en su sal clorhídrica (0.95 g, 69 %) usando ácido clorhídrico etéreo en exceso para dar un sólido blanco, p.f. 165-167°C; [a]D25 = + 20.00° (c solución al 1 % en MeOH).
Análisis Elemental para C15H13CI2NO2 ® HCl: Teoría: C, 51.97; H, 4.07; N, 4.04. Encontrado: C, 51.60; H, 4.39; N, 3.64 Ejemplo 47 { [ (S) -8- (2, 6-Diclorofenil) -6-fluoro-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metil } amina : A una solución de (S)-2-azidometil-8- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-benzo- [l,4]dioxin (0.26 g, 0.73 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 2.0 mmol) y agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente se removió bajo vacio para formar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se hizo a su sal clorhídrica (0.17 g, 65 %) usando ácido clorhídrico etéreo en exceso para dar un sólido blanco, p.f. 165-167°C; [a]D25 = + 16.81° (c = 5.4MG/.7ML, MeOH). Análisis Elemental para C?5H?2Cl2FN02 © HCl: Teoría C, 49.41; H, 3.59; N, 3.84. Encontrado: C, 49.02; H, 3.54; N, 3.64 Ejemplo 48 { [ (2S) -2-Metil-8-fenil-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil } amina : A una solución de (S) -2-azidometil-2-metil-8-fenil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina (0.17 g, 0.60 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó trifenilfosfina soportada al polímero (~3 mmol/g, 2.0 mmol) y agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente seremovió bajo vacío para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se convirtió a una sal de fumarato sólida, blanca (29 mg, 16 %) por cristalización a partir de etanol con adición de un equivalente de ácido fumárico. p.f. 130-133°C; MS (ES) m/z 256.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?7N02 ° C4H4O4: Teoría: C, 64.68; H, 5.70; N, 3.77. Encontrado: C, 64.42; H, 5.73; N, 3.46. Ejemplo 49 { [ (2S) -8- (2-Clorofenil) -2-metil-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil }amina : Iniciando de (S) -2-azidometil-8- (2-cloro-fenil) -2-meti1-2, 3-dihidro-benzo [1,4] -dioxina (0.16 g, 0.51 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 1.5 mmol), el procedimiento descrito para el Ejemplo 48 dio el compuesto del titulo (0.10 g, 91 %) como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en alcohol isopropílico y un equivalente de ácido fumárico se adicionó para dar el fumarato como un sólido blanco, p.f. 149-152°C; MS (ES) m/z 290.1 [M+H]+. Análisis Elemental para C16H?6ClN02 ® C4H404 » 0.85 H20: Teoría: C, 57.04; H, 5.19; N, 3.33.
Encontrado: C, 56.59; H, 4.74; N, 3.06 Ejemplo 50 { [ (2S) -8- (3-Clorofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil lamina : Iniciando de (S) -2-azidometil-8- (3-cloro-fenil) -2-meti1-2, 3-dihidro-benzo [1,4] -dioxina (0.17 g, 0.54 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 0.27 g) , el procedimiento descrito para el Ejemplo 48, dio el compuesto del titulo (0.13 g, 83 %) como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en alcohol isopropílico y se adicionó un equivalente de ácido fumárico para dar el fumarato como un sólido blanco, p.f. 110-113°C; MS (ES) m/z 290.1 [M+H]+. Análisis Elemental para C16H?6ClN02 ° C4H4O4 o 0.50 H20: Teoría: C, 57.91; H, 5.10; N, 3.38. Encontrado: C, 57.84; H, 5.12; N, 3.38. Ejemplo 51 { [ (2S) -8- (4 -Clorofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil lamina : Iniciando de (S) -2-azidometil-8- ( -cloro-fenil) -2-meti1-2, 3-dhidro-benzo [1,4] -dioxina (0.23 g, 0.73 mmol) y trifenilfosfina soportado en polímero (~3 mmol/g, 0.24 g) , el procedimiento descrito para el Ejemplo 48, dio el compuesto del título (0.18 g, 85 % ) como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en alcohol isopropílico y se adicionó un equivalente de ácido fumárico para dar el fumarato como un sólido blanco, p.f. 155-158°C; MS (ES) m/z 290.1; MS (ES) m/z 331.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?6ClN02©CH404°H20: Teoría: C, 56.68; H, 5.23; N, 3.30. Encontrado: C, 56.75; H, 4.87; N, 3.07. Ejemplo 52 { [ (2S) -8- (2-Metoxifenil) -2-metil-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil }amina : Iniciando de (S) -2-azidometil-8- (2-metoxifenil) -2-meti1-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] -dioxina (0.13 g, 0.42 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 0.14 g) , el procedimiento descrito para el Ejemplo 48 dio el compuesto del titulo (0.11 g, 90 %) como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en alcohol isopropilico y se adicionó un equivalente de ácido fumárico para dar el fumarato como un sólido blanco, p.f. 128-131°C; MS (ES) m/z 286.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C17H19NO3 ® C4H4O4 o 1.75 H20: Teoría: C, 58.26; H, 6.17; N, 3.24. Encontrado: C, 58.00; H, 5.87; N, 3.19. Ejemplo 53 { [ (2S) -2-Metil-8-tien-3-il-2, 3-dihidro-l, 1-benzodioxin-2-il]metil }amina : Iniciando de (S) -2-azidometil-8-tien-3-il-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxina (0.13 g, 0.45 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 0.15 g), el procedimiento descrito para el Ejemplo 48 dio el producto deseado (0.11 g, 93 %) como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en alcohol isopropílico y un equivalente de ácido fumárico se adicionó para dar, p.f. 158-161°C; MS (ES) m/z 262.1 (ES) m/z 303.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C14H15NO2S o C4H4O4 o 0.25 H20: Teoría: C, 56.61; H, 5.15; N, 3.67. Encontrado: C, 56.85; H, 5.02 N, 3.47. Ejemplo 54 1- [4- (2, 4-Diclorofenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il]metanamina: A una solución de 2-azidometil-4- (2, 4-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (0.24 g, 0.7 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó trifenilfosfina (0.22 g, 0.84 mmol) y agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente se removió bajo vacío para formar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se hizo en su sal de clorhidrato (115 mg, 46 % ) usando ácido clorhídrico etéreo en exceso para dar un sólido blanco, p.f. 218-220°C; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+. Análisis Elemental para C14H10C12FNO2 • HCl o 0.25 H20: Teoría: C, 47.35; H, 3.26; N, 3.94. Encontrado: C, 47.24; H, 2.99; N, 3.89.
Ejemplo 55 1- [4- (2, 6-Diclorofenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il] metanamina : A una solución de 2-azidometil-4- (2, 6-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (0.16 g, 0.47 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó trifenilfosfina (0.18 g, 0.71 mmol) y agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtró a través de la almohadilla de celite. El solvente se removió bajo vacio para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se hizo a su sal clorhídrica (76 mg, 46 % usando ácido clorhídrico etéreo en exceso para dar un sólido blanco, p.f. 224-226°C; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+. Análisis Elemental para C14H10C12F O2 ® HCl: Teoría: C, 47.96; H, 3.16; N, 3.99. Encontrado: C, 48.20; H, 2.96; N, 3.86. Ejemplo 56 1- [ (2S) -8- (2-clorofenil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il ] metanamina : A una solución de éster 8-trifluorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.90 g, 1.9 mmol), preparado a partir de éster 8-formil-2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-2-ilmetilico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico por el procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2, y ácido 2-clorobencenoborónico (1.2 g, 7.6 mmol) en 50 mL de DME, se adicionaron 10 mL de agua y 0.50 g (4.7 mmol) de carbonato de sodio. La mezcla se llevó a reflujo bajo Argón y se adicionaron 112 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0). El reflujo se continúo durante la noche. El solvente se removió in va cuo y se reemplazó con 400 mL de cloruro de metileno. La solución se lavó con porciones de 250 mL de agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo . La cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo al 10 % en hexano dio 730 mg de éster 8- (2-clorofenil) -2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-il-metílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico. Esto se disolvió en 25 mL de DMF, 650 mg (10 mmol) de azida sódica adicionado y la mezcla se calentó a 70.80°C durante la noche. El solvente se removió in vacuo y se adicionaron 250 mL de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con porciones de 200 mL de agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in va cuo a 510 mg de (S) -2-azidometil-8- (2-blorofenil) -2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina como un aceite amarillo. Una solución de este aceite en 50 mL de THF se trató a temperatura ambiente con 2.4 g de trifenilfosfina soportada en polímero y 10 mL de agua durante 4 días. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró a un aceite in vacuo . La cromatografía en columna en gel de silice Con metanon al 0-5 % en cloruro de metileno, seguido por recristalización a partir de etanol con la adición de 150 mg de ácido fumárico dio 0.40 g del compuesto del titulo como un sólido blanco, p.f. 200-l°C [a]D25 = + 12.00° (c Solución = 1 %, MeOH); MS (ES) m/z 276.0. Análisi s Elemental para C?5H14ClN02 ® C4H404 : Teoría : C , 58 . 25 ; H , 4 . 63 ; N , 3 . 57 . Encontrado: C, 58.15; H, 4.59; N, 3.42. Ejemplo 57 l-{ (2S)-8-[2- (trifluorometil) fenil] -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il }metanamaina : A una solución del éster 8-trilfuorometanosulfoniloxi-2, 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico (0.90 g, 1.9 mmol), preparado a partir de éster 8-formil-2, 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxin-2-ilmetílico del ácido (R) -tolueno-4-sulfónico por el procedimiento descrito por el compuesto intermedio 2, y ácido 2-trifluorometilbenceno-borónico (1.44 g, 7.6 mmol) en 50 mL de DME, se adicionaron 10 mL de agua y 0.50 g (4.7 mmol) de carbonato de sodio. La mezcla se llevó a reflujo bajo argón y se adicionaron 112 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0). El reflujo se continúo durante la noche. El solvente se removió in va cuo y se reemplazó con 400 mL de cloruro de metileno. La solución se lavó con porciones de 250 mL de agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo . La cromatografía en columna con acetato de etilo al 10 % en hexano dio 750 mg del éster 8- (2-trifluorometilfenil) -2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-il-metílico del ácido (R)-tolueno-4-sulfónico. Esto se disolvió en 25 mL de DMF, se adicionaron 650 mg (10 mmol) de azida sódica y la mezcla se calentó a 70-80°C durante 24 horas. El solvente se removió in vacuo y se adicionaron 250 mL de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con porciones de 250 mL de agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentro in va cuo a 540 mg de (S ) -2-azidometil-8- (2-trifluorometilfenil ) -2, 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxina como un aceite amarillo. Una solución de este aceite en 50 mL de THF se trató a temperatura ambiente con 2.4 g de trifenilfosfina soportada con polímero y 10 mL de agua durante 4 días. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a un aceite in va cuo . La cromatografía en columna en gel de sílice con etanol al 0-5 % en cloruro de metileno, seguido por recristalización de etanol con adición de 150 mg de ácido fumárico dio 0.44 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 205-6°C, [a]D25 = 13.2° (c = Solución al 1 %, MeOH) ; MS (ES) m/z 310.1. Análisis Elemental para C?6H14F3N02 ® C4H4?4 : Teoría: C, 56.47; H, 4.27; N, 3.29. Encontrado C, 56.38; H, 4.03; N, 3.22. PASS Ejemplo 58 (2S) - tß-Cloro-8- (2-clorofenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il-metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-cloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxina (0.29 g, 0.86 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.18 g (58 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 228-230°C; HRMS ESI m/z 310.0399 [M + H]+. Análisis para C15H13CI2NO2 ° HCl: Teoria: C, 51-97; H, 4.07; N, 4.04. Encontrado: C, 51.94, H, 3.59; N, 3.84. Ejemplo 59 (2S) - [6-Cloro-8- (2-fluoro-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-fluoro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (0.23 g, 0.72 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.21 g, (88 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 176-178°C; HRMS ESI m/z 294.0710 [M + H]+. Análisis Elemental para C15H13CIFNO2 ® HCl: Teoría: C, 54.56; H, 4.27; N, 4.24. Encontrado: C, 55.41; H, 4.41; N, 3.87.
Ejemplo 60 (2S) - [6-Cloro-8- (2-metil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-fluoro-fenil ) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (0.26 g, 0.82 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.20 g, (75 %) del compuesto del titulo como una sal de clorhidrato, p.f. >245°C: HRMS ESI m/z 290.0956 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?6ClN0 ® HCl: Teoría: C, 58.91; H, 5.25; N, 4.29. Encontrado: C, 59.03; H, 4.92; N, 4.20. Ejemplo 61 (2S) - [6-Cloro-8- (2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-metoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina (0.28 g, 0.84 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.21 g, (74 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 188-189°C; HRMS ESI m/z 306.0905 [M + H]+. Análisis Elemental para C16H?6ClN03 ® HCl: Teoría: C, 56.16; H, 5.01; N, 4.09. Encontrado; C, 56.84; H, 4.82; N, 3.52. Ejemplo 62 (2S) - [6-Cloro-8- (2-trifluorometil-fenil) -2,3- dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-trifluorometil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (0.23 g, 0.62 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.22 g, (92 % ) del compuesto del titulo como una sal de clorhidrato, p.f. 231-233°C; HRMS ESI m/z 344.0667 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?3ClF3N?2 © HCl: Teoría: C, 50.55; H, 3.71; N, 3.68. Encontrado: C, 50.68; H, 3.41; N, 3.62. Ejemplo 63 (2S) - [6-Cloro-8- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2, 3-dimetoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina (0.28 g, 0.77 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.21 g, (72 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 197-199°C; HRMS ESI m/z 336.1009 [M + H]+. Análisis Elemental para Ci7H?8ClN0 ® HCl: Teoría: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. Encontrado: C, 54.64; H, 5.09; N, 3.65. Ejemplo 64 (2S) -[6-Cloro-8-(2,4-dicloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2, 4-dicloro-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro- benzo [1, 4 ] dioxina (0.29 g, 0.78 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.14 g, (47 %) del compuesto del titulo como una sal de clorhidrato, p.f. 140°C; HRMS ESI m/z 344.0009 [M + H]+. Análi s is Elementa l para C15H12CI3NO2 o HCl : Teoría : C , 47 . 28 ; H , 3 . 44 ; N , 3 . 68 . Encontrado: C, 47.30. H, 3.76; N, 3.35. Ejemplo 65 (2S) - [6-Cloro-8- (4-cloro-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (4-cloro-2-metil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (0.29 g, 0.83 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.17 g, (55 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 110°C; HRMS ESI m/z 324.0555 [M + H]+. Análisis Elemental para Ci6H15Cl2N?2 ® HCl: Teoría: C, 53.28; H, 4.47; N, 3.88. Encontrado: C, 54.00; H, 4.76; N, 3.36. Ejemplo 66 (2S)- [6-cloro-8- (2 , 4-di-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2, 4-di-trifluorometil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (0.33 g, 0.75 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.25 g (75 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 120°C; HRMS ESI m/z 412.0548 [M + H]+. Análisis Elemental para C1H?2ClF6N02 ® HCl: Teoría: C, 45.56; H, 2.92; N, 3.13. Encontrado: C, 45.45; H, 2.64; N, 2.97. Ejemplo 67 (2S) -[6-cloro-8- (2, 5-di-diclorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina : Iniciando de (S)- 2-azidometil-8- (2, 5-dicloro-fenil ) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (0.28 g, 0.75 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.23 g (79 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 205-207°C; HRMS ESI m/z 344.0009 [M + H]+. Análisis Elemental para C?5H12Cl3N?2 ® HCl : Teoría : C , 47 . 28 ; H , 3 . 44 ; N , 3 . 68 . Encontrado: C, 48.87; H, 3.62; N, 3.29. Ejemplo 68 (2S) - [6-cloro-8- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-beñzo [1, 4] dioxin-2-il] -metilamina: Iniciando de (S)- 2-azidometil-8- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina (0.29 g, 0.79 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.23 g (78 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 230-232°C; HRMS ESI m/z 340.0510 [M + H]+.
Análisis Elemental para C16H15CI2NO3 ® HCl: Teoría: C, 51.02; H, 4.28; N, 3.72. Encontrado: C, 50.90; H, 4.17; N, 3.63. Ejemplo 69 (2S) - [6-cloro-8- (2, 6-dimetil-fenil ) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2, 6-dimetil-fenil) -6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina (0.38 g, 1.15 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.26 g (67 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 220-222°C; HRMS ESI m/z 304.1108 [M + H]+. Análisis Elemental para C?H?8ClN02 ° HCl: Teoría: C, 60.01; H, 5.63; N, 4.12. Encontrado: C, 60.11; H, 5.65; N, 3.90. Ejemplo 70 (2S) -[7-cloro-8- (2-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-7-cloro-8- (2-cloro-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina (0.1 g, 0.29 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 55 mg (54 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 105°C; HRMS ESI m/z 310.0411 [M + H]+. Análisis Elemental para C?5Hi3Cl2N02 ® HCl: Teoría: C, 51.97; H, 4.07; N, 4.04.
Encontrado: C, 52.49; H, 4.32; N, 3.67. Ejemplo 71 (2S) - [8- (2-cloro-fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina : Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-cloro-fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina (0.18 g, 0.58 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 65 mg (34 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 208-210°C; HRMS ESI m/z 294.0688 [M + H]+. Ejemplo 72 ( (2S) -7-cloro-8-o-tolil-2,3-dihidrobenzo [ 1 , ] dioxin-2-il ) -metanamina : Iniciando de (2S)-2- (azidometil) -7-cloro-o-tolil-2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina (0.60 g, 1.9 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.48 g (77 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato tipo espuma; no agudo, no se obtuvo p.f.; MS ES m/z 290.0 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?6ClN02 * HCl: Teoría: C, 58.91; H, 5.25; N, 4.29. Encontrado: C, 57.47; H, 5.8; N, 3.95. Ejemplo 73 ( (2S) -7-cloro-8- (2- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il) -metanamina: Iniciando de (2S) -2- (azidometil) -7-cloro-8- (2- (trifluorometil) fenil) -2, 3- dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxina (0.25 g, 0.67 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 97 mg (38 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 84 °C; MS ES m/z 344.0 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?3ClF3N02 ® HCl o 0 . 3 C16H?4 : Teoría : C , 52 . 65 H , 4 . 52 ; N , 3 . 45 . Encontrado: C, 52.54; H, 4.61; N, 3.06. Ejemplo 74 ( (2S) -7-fluoro-8-o-tolil-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il) -metanamina : Iniciando de (2S) -2- (azidometil) -7-fluoro-8-o-tolil-2, 3-dihidrobenzo[b] [1, 4]dioxina (0.12 g, 0.40 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 44 mg (35 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 183- 185°C; HRMS ESI m/z 274.1253 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?6FN02 ® HCl: Teoría: C, 54.56; H, 4.27; N, 4.24. Encontrado: C, 55.68; H, 4.35; N, 4.02. Ejemplo 75 ( ( 2S) -7-fluoro-8-( 2,4-dicloro-fenil) 2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il) -metanamina : Iniciando de (2S) -2- (azidometil) -7-fluoro-8- (2, 4-di-cloro-fenil-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxina (0.8 g, 0.40 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 166 mg (35 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 65°C; MS ES m/z 328.0 [M + H]+. Análisis Elemental para C15H12Cl2FN02 ° HCl 0 . 3 C?6H?4 : Teoría : C , 51 . 66 ; H , 4 . 44 ; N , 3 . 59 . Encontrado: C, 51.76; H, 4.24; N, 3.45. Ejemplo 76 1- [6-fluoro-4- (2-metoxifenil) -1, 3-benzodioxol-2-il] metanamina: Iniciando de 2-azidometil-4- (2-metoxi-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (77 mg, 0.26 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (25 mg, 31 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 184-186°C; MS (ES) m/z 276.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C15H14FNO3 o HCl: Teoría: C, 57.79; H, 4.85; N, 4.49. Encontrado: C, 57.33; H, 4.60; N, 4.28. Ejemplo 77 1- ( 6-fluoro-4-fenil-1, 3-benzodioxol-2-il) metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4-fenil-6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol (76 mg, 0.86 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del titulo (44.5 mg, 56 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 227-229°C; MS (ES) m/z 246.1; HRMS: teoría para C?4H?2FN02 + H+; 246.09248; encontrado ESI, [M+H]+, 246.0923.
Ejemplo 78 1- [4- (3-clorofenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il]metanamina: Iniciando de 2-azidometil-4- (3-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (90 mg, 0.29 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (38.95 mg, 42 % ) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 267-270°C; HRMS: teoría para C14H11CIFNO2 + H+, 280.05351; encontrado (ESI, [M+H]+), 280.0535. Ejemplo 79 1- [4- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il]metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (73 mg, 0.24 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (46.3 mg, 61 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 262-264°C; HRMS: teoria para C14H11CIFNO2 + H+, 280.05351; encontrado (ESI, [M+H]+), 280.0535. Ejemplo 80 1- [4- (2-metil-fenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il] metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4- (2-metil-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (78 mg, 0.27 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (52.7 mg, 59 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 197-200°C; MS (ES) m/z 260.1. Ejemplo 81 1- [ 4 - (2, 5-dicloro-fenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol- 2-il]metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4- (2, 5-dicloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1 , 3] dioxol (88 mg, 0.26 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del titulo (54.8 mg, 60 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 204-205°C; MS (ES) m/z 314.0. Análisis Elemental para Ci4H?0Cl2FNO2 ° HCl 0.25 H20: Teoria: C, 47.35; H, 3.26; N, 3.94. Encontrado: C, 47.24; H, 2.99; N, 3.89. Ejemplo 82 1- [4- (2-trifluorometil-fenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il] metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4- (2-trifluorometil-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (85 mg, 0.25 mmol) , el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (51.5 mg, 59 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 178-180°C; MS (ES) m/z 314.0; HRMS: Teoría para C15H11 4 O2 + H+, 314.0804; encontrado (ESI, [M+H]+), 314.0804. Ejemplo 83 1~ [4- (2-fluoro-fenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il]metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4- (2-fluoro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol (97 mg, 0.34 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (44.4 mg, 44 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 234-235°C; MS (ES) m/z 264.1; HRMS: Teoría para C14H11F2NO2 + H+, 264.0836; encontrado (ESI, [M+H]+), 264.0821. Ejemplo 84 1- [4- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il] metanamina : Iniciando de 2-azidometil-4- (2-cloro-fenil ) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol (93 mg, 0.30 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio el compuesto del título (42.7 mg, 47 %) como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 192-194°C; MS (ES) m/z 280.1 Ejemplo 85 l-[ (2S) -4- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il] metanamina : A una solución de l-[4-(2,6-diclorofenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il] metanamina (2.88 g, 9.2 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó cloroformiato de bencilo (1.71 mL, 12 mmol) y diisopropiletilamina (4.0 mL, 23 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, y se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El solvente se removió bajo vacío para dar un aceite incoloro, 6.25 g. El derivado Cbz correspondiente del (2S) -enantiómero se aisló por Cromatografía de Super Fluido (SFC) . Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo (1.75 g, 3.8 mmol) se disolvió en acetonitrilo a 0°C y se adicionaron yodotrimetilsilano (1.65 mL, 11.4 mmol) y clorhidrato de hidrógeno (1.0 M en éter dietílico, 4.24 mL, 4.2 mmol) a la solución a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas y luego se extinguió con solución acuosa de HCl ÍN. La mezcla se extrajo con éter (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con HCl ÍN (3 x 50 mL) . La capa acuosa se combinó y neutralizó con hidróxido de potasio al 10 % (PH > 7). La solución acuosa neutralizada se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL) y se combinaron las capas orgánicas. El solvente se removió bajo vacio y la cromatografía con metanol al 10 % en cloruro de metileno dio el (2S) -enantiómero deseado como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se convirtió a su sal de clorhidrato (1.0 g) usando ácido clorhídrico etéreo para dar un sólido blanco, p.f. 224-225°C; [a]D25 = +53.00° (c = solución al 1 %, DMSO); MS (ES) m/z 314.0. Análisis Elemental para C14H10CI2FNO2 ® HCl : Teoría : C , 47 . 96 ; H , 3 . 16 ; N , 3 . 99 . Encontrado: C, 47.92; H, 3.12; N, 3.84. Ejemplo 86 l-[ (2R) -4- (2, 6-diclorofenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il] metanamina : El compuesto del titulo se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 85. Al usar el método SFC, el derivado Cbz deseado del (2R)-enantiómero (1.91 g) se obtuvo al mismo tiempo como el (2S)-enantiómero se aisló. Después de la remoción del grupo protector Cbz, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10 % en cloruro de metileno) y dio el compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se convirtió a su sal de clorhidrato (1.01 g) usando ácido clorhídrico etéreo en exceso para dar un sólido blanco, p.f. 206-208°C; MS (ES) m/z 314.0 [M + H]+; [a]D25 = -50.00° (c = solución al 1 % , DMSO) . Análisis Elemental para C14H10CI2FNO2 ° HCl : Teoría : C , 47 . 96 ; H , 3 . 16 ; N , 3 . 99 . Encontrado: C, 47.78; H, 3.05; N, 3.89. Ejemplo 87 1- [4- (2-clorofenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il] -N-metilmetanamina : Una solución del éster 4- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.1 g, THF, 10 eq. ) , en DMSO se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se extinguió con hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10 % en cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se convirtió a su sal de clorhidrato (1.01 g) usando ácido clorhídrico etéreo en exceso para dar un sólido blanco, p.f. 132-134°C; MS (ES) m/z 294.0 Análisis Elemental para C?5H?3ClFN02 • HCl: Teoría: C, 54.56; H, 4.27; N, 4.24. Encontrado: C, 54.36; H, 3.99; N, 4.00. Ejemplo 88 N-{ [4- (2-clorofenil) -6-fluoro-1, 3-benzodioxol-2-il] metiljetanamina : Iniciando de éster 4- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [1, 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.1 g, 0.23 mmol) y etilamina (1.0 M en THF, 10 eq) , el procedimiento descrito para el Ejemplo 87 dio 32.3 mg (41 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, sólida, blanca, p.f. 182-183°C; MS (ES) m/z 308.1. Análisis Elemental para C?6H?5ClFN02 ® HCl o 0.25 H20: Teoría: C, 55.11; H, 4.77; N, 4.02. Encontrado: C, 55.13; H, 4.46; N, 3.74. Ejemplo 89 1- [4- (2-clorofenil) -6-fluoro-l, 3-benzodioxol-2-il] -N, N-dimetilmetanamina : Iniciando de éster 4- (2-cloro-fenil) -6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-2-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0.1 g, 0.23 mmol) y N, N-dimetilamina (1.0 M en THF, 10 eq) , el procedimiento descrito para el Ejemplo 87 dio 55.3 mg (70 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato sólida blanca, p.f. 211-212°C; MS (ES) m/z 308.1.
Ejemplo 90 [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-2-il] -metilamina: Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol (0.18 g, 0.56 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 73 mg (39 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. >250°C; MS ES m/z 296.0 [M + H]+. Análisis Elemental para C?4H??Cl2N02 ® HCl: Teoría: C, 50.56; H, 3.64; N, 4.21 Encontrado: C, 50.69; H, 3.27; N, 4.17. Ejemplo 91 [6-cloro-4- (2-metil-fenil) -benzo [1,3] dioxol-2-il] -metilamina: Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2-metil-fenil) -benzo [ 1 , 3] dioxol (0.20 g, 0.66 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.12 g (59 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. >250°C; MS ES m/z 276.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C15H14CIO2 ° HCl : Teoría : C , 57 . 71 ; H, 4 . 84 ; N , 4 . 49 . Encontrado: C, 57.93; H, 4.99; N, 4.36. Ejemplo 92 [6-cloro-4- (2-metoxi-fenil) -benzo [1, 3]dioxol-2-il] -metilamina: Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2-metoxi-fenil ) -benzo [1, 3] dioxol (0.18 g, 0.57 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 82 mg (44 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 245-246°C; MS ES m/z 292.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?5H?4ClN03 o HCl : Teoria : C , 54 . 90 ; H , 4 . 61 ; N , 4 . 27 . Encontrado: C, 54.91; H, 4.80; N, 4.18. Ejemplo 93 [6-cloro-4- (2-fluoro-fenil) -benzo [1,3] dioxol-2-il] -metilamina: Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2-fluorofenil) -benzo [1 , 3] dioxol (0.18 g, 0.59 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 86 mg (46 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. >250°C; MS ES m/z 280.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C14H11CIFNO2 » HCl: Teoría: C, 53.19; H, 3.83; N, 4.43. Encontrado: C, 53.34; H, 3.75; N, 4.30. Ejemplo 94 [6-cloro-4- (2-metoxi-5-cloro-fenil) -benzo [ 1 , 3] dioxol-2-il ] -metilamina : Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2-metoxi-5-clorofenil) -benzo [ 1, 3] dioxol (0.19 g, 0.54 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.117 g (60 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 228-230°C; MS ES m/z 326.0 [M + H]+. Análisis Elemental para C15H13CI2NO2 ® HCl © 0.5 H20: Teoría: C, 48.48; H, 4.07; N, 3.77. Encontrado: C, 48.533; H, 4.06; N, 3.68. Ejemplo 95 [6-cloro-4- (2, 3-dimetoxi-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol-2-il] -metilamina : Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol (0.20 g, 0.57 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.115 g (56 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 228-230°C; MS ES m/z 322.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?6ClN04 ® HCl o 0.5 H20: Teoria: C, 52.33; H, 4.94; N, 3.81. Encontrado: C, 52.43; H, 4.59; N, 3.67. Ejemplo 96 [6-cloro-4- (2, 4-dicloro-fenil) -benzo [1, 3] dioxo1-2-il] -metilamina : Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -benzo [ 1, 3] dioxol (0.12 g, 0.34 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 53 mg (42 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. >250°C; MS ES m/z 330.0 [M + H]+. Análisis Elemental para C14H10CI3NO2 ® HCl: Teoría: C, 45.81; H, 3.02; N, 3.82. Encontrado: C, 45.98; H, 3.44; N, 3.61. Ejemplo 97 [6-cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenil) - benzo [1, 3] dioxol-2-il] -metilamina: Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (4-cloro-2-metilfenil) -benzo [1, 3] dioxol (0.20 g, 0.59 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 90 mg (44 % ) del compuesto del titulo como una sal de clorhidrato, p.f. >250°C; MS ES m/z 310.01 [M + H]+. Ejemplo 98 [6-cloro-4- (2, 5-dicloro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-2-il] -metilamina : Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2 , 5-dicloro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol (0.16 g, 0.45 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 28 mg (17 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 246-248°C; MS ES m/z 330.0 [M + H]+. Ejemplo 99 [6-cloro-4- (2, 5-difluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol-2-il] -metilamina : Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2 , 5-difluoro-fenil) -benzo [1, 3] dioxol (0.20 g, 0.62 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 92 mg (44 %) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. >250°C; MS ES m/z 298.0 [M + H]+. Análisis Elemental para Ci4H10Cl3NO2 ® HCl: Teoría: C, 50.32; H, 3.32; N, 4.19. Encontrado: C, 50.48; H, 3.10; N, 4.08. Ejemplo 10Q [6-cloro-4-(2, 5-dimetoxi-fenil) -benzo [1,3] dioxol-2- il] -metilamina : Iniciando de 2-azidometil-6-cloro-4- (2, 5-dimetoxi-fenil) -benzo [ 1 , 3] dioxol (0.14 g, 0.40 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 53 mg (37 % ) del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 225-227°C; MS ES m/z 322.1 [M + H]+. Análisis Elemental para C?6H?6ClN? o HCl: Teoría: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91. Encontrado: C, 53.40; H, 4.44; N, 3.81. Ejemplo 101 [6-cloro-4 -bifenil-benzo [1,3] dioxol-2-il] -metilamina: Iniciando de 2-azidometil-4-bifenil-2-il-6-cloro-benzo [1, 3] dioxol (0.31 g, 0.85 mmol), el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 dio 0.25 g de amina. 80 mg de la amina se usaron para generar 38 mg del compuesto del título como una sal de clorhidrato, p.f. 196-198°C; MS ES m/z 338.1 [M + H]+. Usando los procedimientos generales resumidos anteriormente, se prepararon los Ejemplos 102-108. Ejemplo 102 C-[ (S) -8- (2, -dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina (1-133): Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2, -dimetil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxina (450 mg, 2.25 mmol), 270 mg (40 %) del compuesto del título se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS ES m/z 270.2 [M + H]+.
Ejemplo 103 C- [ (S) -8- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina (1-127): Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxina (310 mg, 1.55 mmol), 210 mg (42 % ) del compuesto del título se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS (ESI) m/z 286.4 [M + H]+. Ejemplo 104 C- [ (S) -8- (4-etoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina (1-132): Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (4-etoxi-2-metil-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxina (320 mg, 1.6 mmol), 200 mg (37 %) del compuesto del título se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS (ESI) m/z 300.4 [M + H]+. Ejemplo 105 C- [ (S) -8- (2, 6-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo- [1, 4] -dioxin-2-il] -metilamina (1-168): Iniciando de (S) -2-azidometil-8- (2, 6-dimetoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxina (140 mg, 0.7 mmol), 60 mg (25 %) del compuesto del título se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS (ESI) m/z 302.2 [M + H]+. Ejemplo 106 c- [ (S) -8- (4-fluoro-2-isopropoxi-fenil) -2, 3-dihidro- benzo [1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina (1-143): Iniciando de (S)-2-azidometil-8- ( 4-fluoro-2-isopropoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxina (240 mg, 1.2 mmol), 180 mg (43 %) del compuesto del título se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS (ESI) m/z 318.3 [M + H]+. Ejemplo 107 C- [ (S) -8- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxin-2-il] -metilamina (1-144): Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxina (250 mg, 2.25 mmol), 164 mg (22 %) del compuesto del título se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS (ESI) m/z 290.3 [M + H]+. Ejemplo 108 C- [ (S) -8- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxin-2-il] -metilamina (1-128): Iniciando de (S)-2-azidometil-8- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxina (370 mg, 1.12 mmol), 185 mg (48 %) del compuesto del titulo se obtuvo como una sal de clorhidrato, MS (ESI) m/z 306.2 [M + H]+. Ensayos Biológicos Los compuestos de esta invención son agonistas y agonistas parciales en el subtipo 2C de los receptores cerebrales de serotonina y de esta manera son de interés para el tratamiento de esquizofrenia y trastornos relacionados tal como trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, psicosis inducida por L-DOPA y trastorno bipolar, depresión, incluyendo trastornos relacionados tal como trastorno compulsivo obsesivo y trastorno de pánico, y obesidad, con sus comorbilidades consecuentes incluyendo diabetes Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, alguna infertilidad y mortalidad temprana. Estos y otros trastornos, el tratamiento de los cuales son útiles los presentes compuestos, se analizan en la presente. A. Valoración de Efectividad de los Compuestos como Agonistas y Agonistas Parciales de 5HT2c La capacidad de los compuestos de esta invención para actuar como agonistas y agonistas parciales de 5HT2C se estableció usando varios procedimientos normales de prueba farmacológica; los procedimientos usados y los resultados obtenidos se proporcionan a continuación. En los procedimientos de prueba, 5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina, y DOI significa 1- (2, 5-dimetoxi-4-yodofenil) isopropilamina . Para evaluar al afinidad de los varios compuestos de la fórmula I para la actividad en el receptor de 5-HT2c, una línea celular de CHO (ovario de hámster chino) transfectada con el ADNc que expresa el receptor humano de 5-hidroxitriptamina-2C (ht-HT2c) se mantuvo en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco) complementado con suero de becerro fetal, glutamina y los marcadores: guaninafosforibosil-transferasa (GTP) e hipoxantinatimidina (HT) . Las células se dejan crecer a confluencia en cajas grandes de cultivo con cambios intermedios de medio y división. Al alcanzar la confluencia, las células se recolectaron por raspado. Las células recolectadas se suspendieron en medio volumen de solución salina fisiológica fresca amortiguada con fosfato (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g) . Esta operación se repitió una vez. Las células recolectadas entonces se homogenizaron con un politrón a un ajuste de #7 durante 15 segundos a diez volúmenes de Tris. HCl 50 mM, pH 7.4 y EDTA 0.5 mM. El homogenado se centrifugó a 900 x g durante 15 minutos para remover las partículas nucleares y otros desechos celulares. El sedimento se descartó y el fluido del sobrenadante se recentrifugó a 40,000 x g durante 30 minutos. El sedimento resultante se resuspendió en un pequeño volumen de amortiguador Tris. HCl y se determinó el contenido de proteína de tejido en alícuotas de volúmenes de 10-25 µL. Se usó albúmina de suero bovina (BSA) como la norma en la determinación de proteína para el método de Lowry et al., (J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas se ajustó con amortiguador Tris. HCl 50 mM que contiene: ácido ascórbico al 0.1 %, pargilina 10 mM y CaCl2 4 mM para dar una concentración de proteína de tejido de 1-2 mg por mL de suspensión. La suspensión de membrana de preparación (concentrada muchas veces) se puso en alícuotas de volúmenes de 1 mL y se almacenó a -70°C hasta que se usó en experimentos subsiguientes de unión. Se realizaron mediciones de unión en un formato de placa de microtitulo de 96 concavidades, en un volumen total de 200 µL . A cada concavidad se adicionó: 60 µL de amortiguador de incubación hecho en amortiguador Tris. HCl 50 mM, pH 7.4 y que contiene CaCl2 4 mM; 20 µL de [125I] DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science). La constante de disociación, KD de [125I] DOI en el receptor humano de serotonina 5-HT2c puede ser 0.4 nM por unión de saturación con concentraciones crecientes de [125I] DOI . La reacción se inició por la adición final de 100 µL de suspensión de tejido que contienen 50 µg de proteína de receptor. La unión no específica se mide en la presencia de DOI no marcado 1 µM adicionado en un volumen 20.0 µL . Se adicionaron los compuestos de prueba en 20.0 µL. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La incubación se detuvo por filtración rápida. El complejo ligando-receptor unido se filtró en un unifiltro de 96 concavidades con un recolector PackardMR Filtermate 196. El complejo unido capturado en el disco de filtro se secó en un horno al vacío calentado a 60°C y la radioactividad se midió por escintilación líquida con el producto de escintilación Microscint-20 40 µL en un Packar TopCountMR equipado con seis (6) detectores fotomultiplicadores. Se define la unión específica como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en la presencia de DOI no marcado 1 µM . La unión en la presencia de concentraciones variables de los fármacos de prueba se expresa como por ciento de la unión especifica en la ausencia del fármaco. Estos resultados se grafican entonces como % logarítmico unido vs concentración logarítmica de fármaco de prueba. El análisis por regresión no lineal de los puntos de datos produce los valores tanto de IC50 como de Ki de los compuestos de prueba con límites de confianza de 95 % . De manera alternativa, se gráfica una línea de regresión lineal de la declinación de los puntos de datos, de la cual se puede leer el valor de IC50 de la curva y el valor de Ki determinado al solucionar la siguiente ecuación: ICS0 1+L/KD donde L es la concentración del ligando radioactivo usando y la KD es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.
Las siguientes K2 (intervalo de confianza al 95 %) se proporcionan para varios compuestos de referencia en la Tabla 2, a continuación: Tabla 2: Datos de K para Compuestos de Referencia Compuesto K± Ritanserina 2.0 (1.3 - 3.1) nM Cetanserina 94.8 (70.7 - 127.0) nM Mianserina 2.7 (1.9 - 3.8) nM Clozapina 23.2 (16.0 - 34.0) nM Metiotepina 4.6 (4.0 - 6.0) nM Metilsergida 6.3 (4.6 - 8.6) nM Loxapina 33.0 (24.0 - 47.0) nM Mcpp 6.5 (4.8 - 9.0) nM DOI 6.2 (4.9 - 8.0) nM La capacidad de los compuestos de la fórmula I para producir una respuesta agonista en 5-HT2c cerebral se valoró al determinar su efecto en la movilización de calcio usando el siguiente procedimiento: células CHO que expresan establemente el receptor humano de 5-HT2C se cultivaron en el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10 % y aminoácidos no esenciales. Las células se colocaron en placa a una densidad de 40K células/concavidad en placas de pared negra de fondo claro de 96 concavidades 24 horas antes del la evaluación de la movilización de calcio estimulada por el receptor de 5-HTc-Para los estudios de calcio, las células se cargaron con el tinte indicador de calcio Fluo-3-AM en solución salina amortiguada de Hank (HBS) durante 60 minutos a 37°C. Las células se lavaron con HBS a temperatura ambiente y se transfirieron al lector de placas de formación fluorométrica de imágenes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para adquisición de las imágenes de calcio. Se logró excitación a 488 nm con un láser de ion de Argón y se usó un filtro de emisión de 510-560 nm. Se capturaron imágenes de fluorescencia e intensidades relativas a intervalos de 1 segundo y las células se estimularon por adición del agonista después de 10 métodos de línea base usando el módulo fluídico interno del FLIPR. Un incremento en las cuentas de fluorescencia corresponde a un incremento en el calcio intracelular . Para la evaluación de la farmacología del agonista, se determinaron los cambios de calcio en respuesta a diferentes concentraciones del agonista usando un cálculo máximo menos minimo de los datos al natural de la cuenta de fluorescencia. Entonces se expresaron los cambios de calcio como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración máximamente efectiva de 5-HT. Se estimaron los valores de EC50 por análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta del % de concentración logarítmica máxima de 5-HT usando la función logística de 4 parámetros. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención proporcionan una EC50 de < aproximadamente 1000 nM. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención proporcionan una EC50 de < aproximadamente 100 nM, en aún otras modalidades, < aproximadamente 20 nM, en aún otras modalidades, < aproximadamente 5 nM, y en ciertas modalidades, < aproximadamente 2 nM. Las siguientes EC50 se proporcionan para varios compuestos de referencia en la Tabla 3, a continuación Tabla 3: Datos de EC5p para Compuestos de Referencia: Compuesto ECo 5-HT EC50 0.5 nM DOI EC50 0.5 nM mCPP EC50 5.4 nM SB242084 0.01 nM SB206553 13 nM La Tabla 4 posterior muestras los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en los ensayos descritos anteriormente. Los números de los compuestos ' corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1, supra . Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan un valor de Ki de menos de o igual a 50 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan un valor de Ki entre 50 nM y 200 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionan un valor de Ki mayor de 200 nM. Los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionan un valor de IC50 de menos de o igual a 100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "E" proporcionan un valor de IC50 entre 100 nM y 500 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "F" proporcionan un valor de IC50 mayor de 500 nM. Una actividad designada como "-", para cualquier compuesto listado en la Tabla 4, posterior, significa que los datos no se proporcionaron para ese compuesto. Tabla 4. Actividad de 5-HT2c de Compuestos Seleccionados Los compuestos de esta invención de esta manera tienen afinidad para y actividad agonista o agonista parcial a los receptores cerebrales de serotonina de 5HTc- Por lo tanto, son de interés para el tratamiento de las condiciones del sistema nervioso central descritas anteriormente en la presente . B. Valoración de la Efectividad de los Compuestos en Modelos de Obesidad Modelo A de Obesidad Para evaluar la eficiencia in vivo aguda de los varios compuestos, se obtuvieron ratones C57BL/6J machos de 7 semanas de edad de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) y ratas Zucker delgadas de 6 semanas de edad se compraron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Las ratas y ratones se alojaron individualmente en una instalación controlada en temperatura (25°C) con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. A los animales se les permitió dieta de alimentación normal (Rodent chow # 5001, PharmaServ, Framingham, MA) y agua ad libitum. Después de una semana de aclimatación, los animales se aleatorizaron a los grupos de vehiculo (solución salina) o de tratamiento. Los animales se ayunaron durante la noche (16 horas) y se dosificaron oralmente con vehículo o compuestos. Treinta minutos después de la administración del compuesto, se les dio a los animales una cantidad pesada de alimento, y se registró la ingestión de alimento 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 7 horas y 24 horas después de la re-alimentación. Los resultados se resumen en la Tabla 5, a continuación.
Tabla 5 Modelo B de Obesidad Para valorar la eficiencia in vivo de los varios compuestos de 5-HT2c en la pérdida de peso, ratones C57BL/6J- DIO de 5 semanas de edad se alimentaron con una dieta de alto contenido de sacarosa y alto contenido de grasa (grasa 58 % de kcal, proteína 16.4 % de kcal, carbohidrato 25.5 % de kcal) durante 11 semanas. También se usaron ratas Zuckker fa/fa de 6 semanas de edad de Charles River Laboratories. Los ratones y ratas se alojaron individualmente en una instalación controlada en temperatura (25°C) con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. A los animales se les permitió alimento y agua ad libitum. Después de una semana de aclimatación, los animales se aleatorizaron a los grupos de vehículo (solución salina) o tratamiento. Los animales se dosificaron oralmente una vez al día durante 14 días. Se registró el peso corporal, consumo de alimento, y/o composición corporal (NMR). Se recolecta el tejido adiposo epididímico al final del estudio. C. Valoración de la Efectividad en el Tratamiento del Dolor Los compuestos de la fórmula I se pueden evaluar de acuerdo con la presente invención para lograr el grado de su efectividad para tratar dolor, y se pueden comparar opcionalmente con otros tratamientos de dolor. Se ha establecido una variedad de métodos en la técnica para evaluar la efectividad de los compuestos para aliviar dolor. Ver, por ejemplo, Bennett et al, Pa in 33: 87-107, 1988; Chaplan et al, J. Neurosci . Methods 53:55-63, 1994; y Mosconi et al, Pain 64:37-57, 1996. A continuación está la descripción específica de una estrategia que se puede emplear . Procedimiento: Ratas Spraque-Dawley alojadas individualmente se les dio libre acceso a alimento para ratas, y agua. Se puso en vigor un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad (luces desde 6:00 am a 6:00 pm) . Se llevó a cabo el mantenimiento e investigación de animales de acuerdo con las guias proporcionadas por los institutos nacionales del Comité de Salud en Recursos de Animales de Laboratorio. Estos sujetos se someten en las pruebas como se expone posteriormente. Método 1 de prueba: Hipersensibilidad Térmica Inducida por Prostaglandina E2 Los 10 cm terminales de la cola se colocan en una termobotella que contiene agua calentada a 38, 42, 46, 50, 54 ó 58°C. La latencia en segundos del animal para remover la cola del agua se usa como una medida de la nocicepción. Si el animal no remueve la cola en el espacio de 20 segundos, el experimentador remueve la cola del agua y se registra una latencia máxima de 20 segundos. Después de la valoración de la sensibilidad térmica de línea base, se produce la hipersensibilidad térmica por una inyección de 50 µL de 0.1 mg de prostaglandina E2 (PGE ) en el 1 cm terminal de la cola. Se generan curvas de temperatura-efecto antes (línea base) y después (15, 30, 60, 90 y 120 minutos) de la inyección de PGE . Los estudios anteriores en otras especies (por ejemplo, monos; Brandt et al., J. Pharma col . Exper . Ther . 296:939, 2001) han demostrado que la PGE2 produce una hipersensibilidad térmica dependiente de la dosis y del tiempo que tiene un pico de 15 minutos después de la inyección y desaparece después de 2 horas. Estudios de Compuestos Individuales. La capacidad de los fármacos para invertir la hipersensibilidad térmica inducida por PGE2 se valora usando un procedimiento de transcurso de tiempo de dosis individual. Bajo este procedimiento, se administra intraperitonealmente (IP), oralmente (PO) o intranasalmente (IN) una dosis individual del compuesto que se va a probar 30 minutos antes de la inyección de PGE2. Se valora la sensibilidad táctil 30 minutos después de la inyección de PGE2. Estudios de Compuestos de Combinación. Se pueden llevar a cabo estudios de combinación con dos o más agentes potenciales de tratamiento de dolor. Se administra una dosis mínimamente efectiva de un primer agente, por ejemplo, morfina, solo y en combinación con dosis inefectivas de uno o más compuestos de la fórmula I en el ensayo térmico de retiro de cola de agua caliente. Los compuestos se administran IP al mismo tiempo 30 minutos antes de la prueba. También se pueden llevar a cabo estudios de combinación en el ensayo de hipersensibilidad térmica inducida por PGE2. Por ejemplo, se puede administrar una dosis de morfina que invierta completamente la hipersensibilidad térmica (es decir, retorno a la línea base) únicamente y en combinación con dosis de uno o más compuestos de la fórmula I en el ensayo térmico de retiro de cola de agua caliente. Los compuestos se administran IP al mismo tiempo como PGE2, que se administra 30 minutos antes de la prueba. Análisis de Datos del Método 1 de Prueba. La temperatura que produjo un incremento medio máximo en la latencia de retiro de cola (es decir, Tío) se calcula de cada curva de temperatura-efecto. La Tío se determina por interpolación de una línea trazada entre el punto por arriba y el punto por abajo 10 segundos en la curva de temperatura- efecto. Para estos estudios, la hipersensibilidad térmica se define como un cambio a la izquierda en la curva de temperatura-efecto y una disminución en el valor de Tío- La inversión de la hipersensibilidad térmica se define como un retorno a la línea base de la curva de temperatura-efecto y el valor de T?0 y se calcula de acuerdo a la siguiente ecuación: r m f ármaco+PGE2 \ l r PGE2 \ v i n n J 10 ) ~ . J- 10 ) x i u ? '¡MPE -i c m línea base \ , m PGE2 \ -"- = ( J- 10 ) - ( -L lO ) en el cual TlC|fármaco+PGE2 es la TIQ después de un fármaco en combinación con PEG2, T?0PGE2 es la Tío después de PGE2 sola, y T?olinea base es la Tío bajo condiciones de control. Un valor de % de MPE de 100 indica un retorno completo a la sensibilidad 20 térmica de linea base observada sin la inyección de PEG2. Un valor mayor de 100 % indica que el compuesto probado redujo la sensibilidad térmica más que la sensibilidad térmica de línea base sin la inyección de PEG2. Método 2 de Prueba: Lesión de Constricción Crónica 25 Se anestesian ratas con halotano al 3.5 % en 02 a 1 L/minuto y se mantiene con halotano al 1.5 % en 02 durante la cirugía. Se produce una lesión por constricción del nervio ciático crónica modificada (Mosconi & Kruger, 1996; Bennett & Xie, 1988) por una incisión cutánea y una disección directa a través del bíceps femoral para exponer el nervio ciático. Se coloca una manga (2 mm de longitud) de tubería de polietileno PE 90 (Intramedic, Clay Adams; Becton Dickinson Co.) alrededor del nervio ciático al nivel del muslo medio. La herida se cierra en capas usando sutura de seda 4-0 y pinzas de herida. La prueba se lleva a cabo 6-10 días después de la cirugía . Loa animales se colocan en jaulas elevadas de alambre y se les deja 45-60 minutos para aclimatarse al cuarto de prueba. Se valora la sensibilidad táctil de línea base usando una serie de monofilamentos de von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) 0-3 días antes de la cirugía. Los monofilamentos de von Frey se aplican a la pata trasera media plantar en orden ascendente o descendente secuencial, como sea necesario, para rondar tan cerca como sea posible el umbral de respuestas. El umbral se indica por la fuerza menor que provoca una respuesta de retiro enérgica al estímulo. De esta manera, una respuesta de retiro conduce a la presentación del siguiente estímulo más ligero y la carencia de una respuesta de retiro conduce a la presentación del siguiente estímulo más fuerte. Las ratas con umbrales de línea base < 4 g de fuerza se excluyen del estudio. Aproximadamente una semana después de la cirugía de CCI, se re-valoran las sensibilidades táctiles y los animales que exhiben deficiencia motriz (es decir, arrastre de pata) o falla en presentar hipersensibilidad táctil subsiguiente (umbral > 10 g) se excluyen de la prueba adicional. Bajo condiciones de dosificación acumulativa, los compuestos se administran IP cada 30 minutos con la dosis acumulativa que se incrementa en incrementos unitarios de 1/2 logarítmicos. Se valora la hipersensibilidad táctil 20-30 minutos después de cada administración de fármaco. Análisis de Datos del Método 2 de Prueba. Los valores de umbral de 50 % (en gm de fuerza) estimados por la prueba no paramétrica de Dixon (Chaplan et al, 1994) se calculan y se usan quince gramos de fuerza como la fuerza máxima. Se generan curvas de dosis-efecto para cada condición experimental para cada rata. Los valores de umbral de hipersensibilidad táctil individual se promedian para proporcionar una media (± 1 SEM) . La inversión de la hipersensibilidad táctil se define como un retorno a, la sensibilidad táctil de línea base y se calculó de acuerdo a la siguiente ecuación: ( 5 0 % fármaco+CCI ) _ ( S Q fe CCI ) ? 1 Q Q % de inversión = ( 5 Q %línea base j _ ( 5 0 % I ) en la cual 50 %fármaco+CCI ßs el valor de 50 % después del compuesto en animales aproximadamente una semana después de la cirugía de CCI, 50 %CCI es el valor del 50 % aproximadamente una semana después de 1 cirugía de CCI únicamente, y 50 %linea base es el valor de 50 % antes de la cirugía de CCI. El efecto máximo de la inversión al 100 % representa un retorno al valor de umbral pre-operativo medio para sujetos en esta condición experimental. Método 3 de Prueba: Respuesta Programada-Controlada Se entrenaron ratas bajo un procedimiento de múltiples ciclos durante sesiones experimentales llevadas a cabo cinco días cada semana. Cada ciclo de entrenamiento consiste de un periodo de pre-tratamiento de 10 minutos seguido por un periodo de respuesta de 10 minutos. Durante el periodo de pre-tratamiento, no se iluminaron luces de estímulo, y la respuesta no tiene consecuencias programadas. Durante el periodo de respuesta, se iluminan las luces izquierda o derecha de estímulo (contraequilibradas entre sujetos), la palanca de respuesta se extiende y los sujetos pueden responder bajo un programa de relación fija de 30 de presentación de alimento. Las sesiones de entrenamiento consisten de 3 ciclos consecutivos. Las sesiones de prueba son idénticas a las sesiones de entrenamiento excepto que se administra la dosis individual del fármaco al inicio del primer ciclo. Análisis de Datos del Método 3 de Prueba. Las velocidades de respuesta del operante de animales individuales se promedian para los tres ciclos durante las sesiones de prueba y se convierten al por ciento de las velocidades de respuesta de control usando la velocidad promedio del día anterior de entrenamiento como el valor de control (es decir, promedio de tres ciclos) . Los datos se presentan como la velocidad de respuesta media (± 1 SEM) como un por ciento del control. De esta manera, por ejemplo, un valor de prueba de 100 % indicará la velocidad de respuesta después de la administración del compuesto que se va a probar es la misma como la velocidad de respuesta de control y no hay efecto adverso del compuesto probado. Método 4 de Prueba: Valoración de la Efectividad en Modelo de Alodinia Táctil Compuesto: Se disuelven los compuestos de prueba en solución salina estéril y gabapentina se suspende en Tween 80 al 2 % en metilcelulosa al 0.5 % y agua estéril. Todos los compuestos se administran de manera intraperitoneal (i.p.). Sujeto: Ratas Sprague-Dawley machos (125-150 g, Harían; Indianápolis, IN) se alojan individualmente en lechos. Para todos los estudios, los animales se mantienen en cuartos controlados en clima en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces se encienden a las 06:30) con alimento y agua disponible ad libitum. Cirugía: Se realizan todos los procedimiento quirúrgicos bajo anestesia de isoflurano al 4 %/02, distribuida vía cono nasal y mantenida a 2.5 % durante la duración de la cirugía. Ligación del Nervio Espinal L5 (SNL) : Se realiza la cirugía como se describe anteriormente (Kim y Chung) con la excepción que se produce lesión de nervio por ligación hermética del nervio espinal izquierdo L5. Valoración de Alodinia Táctil (Sensibilidad Táctil): Se valoran umbrales táctiles usando una serie de monofilamentos de von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) . El umbral que produjo una probabilidad de 50 % de un retiro se determina usando el método hacia arriba y hacia abajo, como se describe anteriormente (Chaplan et al., 1994). Los animales se colocan en jaulas elevadas de alambre y se les deja 45-60 minutos para aclimatarse al cuarto de prueba. Los monofilamentos de von Frey se aplican a la pata trasera izquierda media plantar en orden ascendente o descendente secuencial, como sea necesario, para rondar tan cerca como sea posible el umbral de las respuestas. La fuerza más baja que provoca una respuesta enérgica de retiro al estímulo determinó el umbral de dolor. Se determinan los umbrales táctiles en el día antes de la cirugía y las ratas con umbrales de línea base < 10 g de fuerza se excluyen de los estudios. Tres semanas después de la cirugía de SNL, se revaloran los umbrales táctiles y los animales que fallan en exhibir alodinia táctil subsiguiente (umbral > 5 g) se excluyen de la prueba adicional. Los sujetos se dividen en pseudoaleatoriamente en grupos de prueba (n = 8-10) de modo que la línea base promedio y las sensibilidades post-cirugía son similares entre los grupos. A las ratas se les administra un compuesto de prueba (3, 10 ó 17.8, i.p.), gabapentina (100 mg/kg, i.p., control positivo) o vehículo y se valoran los umbrales táctiles hasta los 60, 180 y 300 minutos después de la dosificación. Análisis de Resultados: Se realiza análisis estadístico usando un análisis de medidas repetidas de varianza (ANOVA) usando una aplicación SAS-excel personalizada (SAS Institute, Cary, NC) . Se analizan los efectos principales significativos de forma adicional por el análisis subsiguiente de diferencia mínima significativa. El criterio para las diferencias significativas es p < 0.05. La inversión de alodinia táctil se calcula de acuerdo a la siguiente ecuación: [ 50% de u bralfármaco+post-ciruglJ - ( 50% de umbralpost"cirugiJ de inversión ( 50 % de umbralpre-cirugia ) - ( 50% de umbralpost-ciruglJ X 100 en los cuales, 50 % de umbra?fármaco+Post-cirugía es e]_ 50 % de umbral en g fuerza después del fármaco en sujetos lesionados del nervio, 50 % de umbralpost~cirugia es el 50 % de umbral en g fuerza en sujetos lesionados del nervio, y 50 % de umbralpre~ cirugía es e^ ^Q <J. ^e umbra? en g fuerza antes de la lesión en el nervio. El efecto máximo de una inversión al 100 % representa un retorno al valor de umbral pre-operativo medio para sujetos en esta condición experimental. Método 5 de Prueba: Valoración de Efectividad en Dolor Inflamatorio Crónico Compuestos : Se disuelven los compuestos de prueba en solución salina estéril y se administran de manera intraperitoneal (i.p.). Se usó Celecoxib como un control de positivo y se suspendió en Tween 80 al 2 % en metilcelulosa al 0.5 % y se administró de manera oral (p.o.). Sujetos: Ratas Sprague-Dawley machos (125-150 g, Harían; Indianápolis, IN) se alojan 3/jaula en lechos y los animales se mantienen en cuartos controlados en clima en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces se encienden a las 06:30) con alimento y agua disponible ad libitum. Adyuvante Completo de Freund (FCA) de Hiperalgesia Mecánica: Los umbrales de retiro de pasa trasera (PWT) a un estímulo mecánico nocivo se determinan usando un analgesímetro (modelo 7200; Ugo Basile) . El corte se ajustó a 250 g, y el punto terminal tomado es retiro completo de la pata. Se determina PWT una vez para cada rata en cada punto de tiempo (n = 10/grupo) . Se determina PWT de línea base, y las ratas se anestesiaron con isofluorano (2 % en oxígeno) y recibieron una inyección intraplantar de FCA al 50 % (50 µl, diluido en solución salina) en la pata trasera izquierda. Veinticuatro horas después de la inyección con FCA, se midieron PWT pre-fármaco, y a las ratas se les administró vehículo o compuesto y se valoró en PWT 1, 3, 5 y 24 horas de la administración post-fármaco . Análisis de Resultados: Se realiza el análisis estadístico usando un análisis unidireccional de varianza (ANOVA) usando una aplicación SAS-excel personalizada (SAS Institute, Cary, NC) . Los efectos principales significativos se analizan adicionalmente por análisis subsiguiente de diferencia mínima significativa. El criterio para diferencias significativas es p < 0.05 de ratas FCA tratadas con vehículo. Los datos se presentan como por ciento de inversión de acuerdo a la siguiente ecuación: por ciento de inversión = [ (umbral post-dosificación) - umbral pre-dosificación) ) / (umbral de línea base - umbral de pre- dosificación)] X 100. D. Valoración de Efectividad en Tratamiento de Depresión Se puede determinar la efectividad de los compuestos de la presente invención por la prueba de suspensión de cola. En tanto que no es un modelo directo de depresión, la prueba de suspensión de cola es un ensayo que puede evaluar los efectos tipo antidepresivo de los fármacos.
Los fármacos clínicamente efectivos tal como Prozac (fluoxetina) son efectivos en este ensayo. De manera especifica, disminuye la cantidad de tiempo que el ratón pasa inmóvil después de que se ha colgado cabeza abajo por sus colas durante la prueba. Es imposible determinar si un ratón en realidad está deprimido. Sin embargo, el hecho que los antidepresivos clínicamente efectivos reducen la inmovilidad, conduce a la validez predictiva para este modelo. Ratones Webster suizos machos (Charles River) que pesan 25-35 g se alojan en grupos de cinco por jaula en una instalación acreditada por la AALAC que se mantiene en un ciclo de luz oscuridad de 12 horas (luces se encienden a las 06:00 horas) y tienen acceso libre a alimento y agua. Los grupos experimentales consisten de 12 ratones, asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento. Los experimentos se realizan entre las 9:00 AM del medio día de acuerdo con la guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio como se adopta y promulga por los institutos nacionales de salud (Pub. 85-23, 1985) . Disuelven soluciones de los compuestos de prueba en agua destilada. Los compuestos se inyectan i.p. a un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los tratamientos de combinación se co-tratan, 30 minutos antes de la prueba. El procedimiento descrito en la presente es sustancialmente similar a aquél descrito por Steru et al. (1985). 30 minuto después del tratamiento, los ratones se suspenden cabeza abajo por la cola usando cinta adhesiva de laboratorio (VWR International), a una barra metálica plana conectada a un medidor de deformación dentro de una cámara de suspensión de cola (Med Associates) . El tiempo pasado inmóvil durante una sesión de prueba de 6 minutos se registra de forma automática. Se prueban simultáneamente 8 ratones dentro de las cámaras separadas. Los datos recolectados se expresan como una media de tiempos de inmovilidad y se realizan análisis estadístico usando un ANOVA unidireccional con prueba post-hoc de diferencia mínima significativa (LSD) . La descripción completa de cada patente, solicitud de patente, y publicación citada o descrita en este documento se incorpora de este modo como referencia. En tanto que se han presentado varias modalidades de esta invención, es evidente que se puede alterar la construcción básica para proporcionar otras modalidades que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se va a definir por las reivindicaciones anexas en lugar de por las modalidades específicas que se han representado de manera de ejemplo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama cómo propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: m es 1 ó 2 ; n es 0 ó 1 ; Ar es fenilo, un anillo carbocíclico de arilo o bicíclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo o bicíclico parcialmente insaturado, de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx; cada Rx se selecciona independientemente de -R, Ph, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; y es 0-3 ; Cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2. -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; cada R es independientemente hidrógeno o Ci-galifático o Ci-ßalifático fluoro-sustituido; R2 es hidrógeno, C?_3alquilo, o -O (C?-3alquilo) ; y cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o Ci-ßalifático.
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, -OR. .
  4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula lia o Ilb: llb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar es fenilo, un anillo carbocíclico de arilo o bicíclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la fórmula Illa o lile: Illa lile o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  8. 8 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque cada Rx se selecciona independientemente de -R, -Ph, -CN, halógeno, -OR.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, o -OR; R2 es hidrógeno, metilo o metoxi; Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx; cada Rx se selecciona independientemente de -R, Ph, -CN, halógeno, o -OR; y cada uno de R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-propilo, alilo, o ciclobutilo.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula Ib: Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada uno de R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, o -OR.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es de la fórmula lie o lid: lie o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ar es fenilo, un anillo carbocíclico de arilo o bicíclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo.
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es de la fórmula Illb o Illd: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque cada Rx se selecciona independientemente de -R, -Ph, -CN, halógeno, u -OR.
  17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, o -OR; R es hidrógeno, metilo o metoxi; Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx; cada Rx se selecciona independientemente a partir de -R, -Ph, -CN, halógeno, o -OR; y cada uno de R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-propilo, alilo, o ciclobutilo.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar se selecciona de: VI Vil VM* IX A.Í íí XW XÍV XV ?XÍ XXII XXIV XXV XXV XXVll XXVIII XXIX « X xxxi JCO.H xxxiii Fsctr cl ?XV/V XVV XXXVÍ JCOCV/? Ví'í?* xxxix xlvi xlvii xlviü ft*
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 1-1 1-2 1-3 1-4 1-9 -10 1-11 -12 1-17 1-18 1-19 1-20 -29 1-30 1-31 1-32 1-52 1-53 1-54 1-55 1-56 1-57 1-58 1-59 1-60 1-74 1-75 1-80 1-81 I-82 I-83 I-84 I-85 1-87 1-88 1-89 1-90 1-91 I-92 I-93 1-99 1-100 1-101 1-124 1-125 1-126 1-127 1-128 1-133 1-134 1-135 1-136 1-137 1-138 1-139 1-140 1-141 1-147 1-148 1-149 1-151 o un enantiómero o racemato del mismo.
  20. 20. Composición, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  21. 21. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque además comprende un agente farmacéutico adicional seleccionado de un agente anti-psicótico, un agente antidepresivo, un agente anti-obesidad, un agente útil en la modulación de la actividad de la vejiga, un antagonista de opioide, un agente para tratar ADD o ADHD, un agente de mejora cognitiva, un agente para tratar disfunción sexual, o un agente de alivio de dolor.
  22. 22. Método para tratar una condición seleccionada de al menos una de trastorno psicótico, un trastorno de ansiedad, un trastorno bipolar, un trastorno depresivo, síndrome premenstrual (PMS), trastorno disfórico premenstrual (PMDD), un trastorno de alimentación, un trastorno de control de vejiga, abuso de sustancias o dependencia de sustancias, n trastorno de cognición, ADD o ADHD, un trastorno de impulsividad, un trastorno adictivo, disfunción sexual femenina o masculina, dolor, un trastorno motriz o de movimiento, epilepsia por enfermedad de Parkinson, migraña, síndrome de fatiga crónica, anorexia nerviosa, un trastorno de sueño, mutismo, o una o más deficiencias del sistema nervioso central en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
  23. 23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno psicótico es esquizofrenia, esquizofrenia del tipo paranoide, esquizofrenia del tipo desorganizado, esquizofrenia tipo catatónico, esquizofrenia tipo no diferenciado, un trastorno esquizofreniforme, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno delusorio, un trastorno psicótico inducido por sustancias, un trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia de Alzheimer; psicosis asociada con enfermedad de Parkinson; o psicosis asociada con enfermedad por cuerpos de Lewy.
  24. 24. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la condición es trastorno bipolar y se selecciona del trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico; manía bipolar, demencia, depresión con características psicóticas, o ciclo entre depresión bipolar y manía bipolar.
  25. 25. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno distímico, trastorno de humor inducido por sustancias, trastorno depresivo no especificado de otro modo, depresión resistente a tratamiento, episodio depresivo mayor.
  26. 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además administrar al paciente un agente antidepresivo seleccionado de inhibidores de la recaptación de serotonina (SRl), inhibidores de la recaptación de norepineprina (NRI), inhibidores combinados de la recaptación de serotonina-norepinefriña (SNRI), inhibidores de monoamina-oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina-oxidasa (RIMA) , inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE4), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas de alfa-adrenoreceptor, inhibidores de recaptación triple, agonistas de melatonina, bloqueadores de captación de súper neurotransmisores, (SNUB), antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos especificos (NaSSA) , y antagonistas de la sustancia P/receptor de neurocinina.
  27. 27. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno cognitivo es un trastorno de aprendizaje.
  28. 28. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el paciente se trata para obesidad.
  29. 29. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el paciente se trata para ADD o ADHD.
  30. 30. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la dependencia en sustancias o abuso de sustancias es de una sustancia recreacional, un agente farmacológico, un tranquilizante, un estimulante, un sedante o una droga ilícita.
  31. 31. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque además comprende administrar al paciente un agente farmacéutico adicional seleccionado de un agente anti-psicótico, un agente anti-depresivo, un agente antiobesidad, un agente útil en la modulación de la actividad de la vejiga, un antagonista de opioide, un agente para tratar ADD o ADHD, un agente de mejora cognitiva, un agente para tratar disfunción sexual, o un agente de alivio de dolor.
  32. 32. Método para tratar esquizofrenia en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo a la reivindicación 20.
  33. 33. Método para tratar obesidad en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo a la reivindicación 20.
  34. 34. Método para tratar trastorno bipolar en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo a la reivindicación 20.
  35. 35. Método para tratar depresión en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo a la reivindicación 20.
  36. 36. Proceso para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: m es 1 ó 2 ; n es 0 ó 1 ; Ar es fenilo, un anillo carbocíclico de arilo o biciclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros, un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo de heteroarilo o biciclico parcialmente insaturado, de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx; cada Rx se selecciona independientemente de -R, -Ph, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)OR, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; y es 0-3 ; cada R1 es independientemente -R, -CN, halógeno, -OR, -C(0)NH2, -C(0)0R, -NHC(0)R, -S02R, o -NHS02R; cada R es independientemente hidrógeno o Ci-ealifático o Ci-ealifático fluoro-sustituido; R2 es hidrógeno, C?-3alquilo, o -0 (C?-3alquilo) ; y cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o Ci-ßalifático; proceso que está caracterizado porque comprende (i) alquilación de un compuesto que tiene la fórmula HNRR, donde R3 y R4 son como se define anteriormente con, como agente de alquilación, un compuesto que tiene la fórmula X X donde Y es un grupo saliente y R1, R2, m, n, y, y Ar son como se definen anteriormente; (ii) reducción de un compuesto que tiene la fórmula Xa Xa donde R1, R2, R3, R4, m, n, y, y Ar son como se definen anteriormente; o (iii) someter un compuesto que tiene la fórmula Xb Xb donde R1, R2, R3, R4, m, n, y, y Ar son como se definen anteriormente y Ra se selecciona de R3 y un grupo protector monovalente removible en tanto que Rb es un grupo protector monovalente removible o Rd y Rb representan conjuntamente un grupo protector divalente para el tratamiento para remover los grupos protectores; y, si se desea, un compuesto resultante que tiene la fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
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