MX2007012525A

MX2007012525A - Formulaciones y metodos para tratar amiloidosis.

Info

Publication number: MX2007012525A
Application number: MX2007012525A
Authority: MX
Inventors: Denis Garceau; Wendy Hauck; Richard Briand
Original assignee: Neurochem Int Ltd
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2006-04-17
Publication date: 2007-12-06
Also published as: ME02149B; JP2013079260A; US8178580B2; CA2582556A1; HK1214158A1; HRP20150320T1; BRPI0610592A2; HUE026044T2; NO20075815L; CN104873483A; SI1885350T1; EA018898B1; JP5753152B2; EP1885350A2; DK1885350T3; EP1885350B9; CA2582556C; RS54050B1; ZA200709825B; WO2007004072A3

Abstract

Se describen metodos, formulaciones y composiciones para el tratamiento de amiloidosis, a traves de los cuales se aplica una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto que tiene la formula (I) en donde Y es SO3X u OSO3X elegido independientemente para cada ocurrencia; X es grupo cationico elegido independientemente para cada ocurrencia; n es 1, 2, 3, o 4; y m es 1 o 2.

Description

FORMULACIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR AMILOIDOSIS Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad a la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/671,866, presentada el 15 de abril de 2005, los contenidos completos de la cual se incorporan en la presente para referencia .

Antecedentes de la Invención La amiloidosis es el término genérico para un número de enfermedades relacionadas por deposición extracelular de proteínas fibrilares insolubles (amiloide) en órganos específicos, los cuales eventualmente conducen a la falla de los órganos implicados. R.H. Falk et al . , The Sys temíc Amyloidosis , 337 N ENGL J MED 898-909 (1997), P.N. Hawkins, Amyloidosis , 9 BLOOD REV 135-42 (1995), J.D. Sipe, Amyloidosis , 31 CR REV CLIN LAB Sci 325-54 (1994); A.S. Cohén, Amyloidosis , 40 (2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991). Los depósitos amiloides pueden permanecer limitados a un órgano (amiloidosis localizada) o pueden distribuirse más ampliamente (amiloidosis sistémica) . Las amiloidosis sistémicas se clasifican en general en cuatro tipos basados en la naturaleza de los depósitos fibrilares: (i.) amiloidosis idiopática o primaria (amiloidosis AL); ( ii . ) amiloidosis reactiva, secundaria o amiloide A (AA) ; ( iii . ) polineuropatia amiloidótica familiar; y (iv.) amiloidosis asociada a diálisis. Aunque diversos en su aparición, todos los depósitos amiloideos tienen propiedades morfológicas comunes, se tiñen con tintes específicos (por ejemplo, rojo Congo) , y tienen una apariencia birefringente característica en luz polarizada después de la tinción. Éstos comparten también características ultraestructurales comunes y difracción de rayos X comunes y espectro infrarrojo. Se piensa que la amiloidosis AA se libera a la proteina de amiloide A (AA) formada a partir del amiloide A de suero precursor (SAA), una proteina de fase aguda producida y secretada por hepatocitos en respuesta a inflamación. La amiloidosis AA se asocia con condiciones inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de inflamación del intestino, etc.), infecciones crónicas (por ejemplo, tuberculosis, osteomielitis etc.), y fiebres hereditarias, por ejemplo, Poliserositis Familiar Recurrente (R.H. Falk et al . , 337 N ENGL J MED 898-909 (1997), A.S. Cohén, 40(2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991), G. Grateau, 12 CURRENT OPINIÓN IN RHEUMATOL 61-64 (2000) ) . La artritis reumatoide es la mayor causa de amiloidosis AA en la Europa Occidental y Norteamérica (M. Skinner Amyloidosis , CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A. Gertz, Amiloidosis secundaria , 232 J INT MED 517-18 (1992) ) . La amiloidosis AA afecta principalmente órganos parenquitomatosos, tales como riñones, bazo, higado y adrenales. La característica clínica más común de la amiloidosis AA es la disfunción renal manifestada como proteinuria de margen nefrótico o insuficiencia renal en el momento del diagnóstico. La insuficiencia renal terminal es la causa de muerte en 40-60% de los casos (M. Skinner Amyloidosis , CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A. Gertz, 232 J INT MED 517-18 (1992), M.A. Gertz y R.A. Kyle, 70 MEDICINE 246-256 (1991)). La implicación gastrointestinal es también frecuente y se manifiesta usualmente como diarrea crónica, pérdida de peso corporal y mala absorción. El agrandamiento del higado y el bazo puede ocurrir también en algunos sujetos. La implicación cardiaca es rara y ocurre tarde en la enfermedad. El tiempo de sobrevivencia promedio a partir del diagnóstico varia de 2 a 8 años dependiendo de la etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico (M.A. Gertz y R.A. Kyle, 70 MEDICINE 246-256 (1991)). La amiloidosis AA se considera usualmente asociada con infección crónica (tal como tuberculosis) o inflamación crónica (tal como artritis reumatoide o fiebres hereditarias) . Una forma familiar de amiloidosis AA se considera la Poliserositis Familiar Recurrente (FMF) . Este tipo familia de amiloidosis se hereda genéticamente y se encuentra en grupos de población específicos. Tanto en amiloidosis AL como AA, se encuentran depósitos en varios órganos y se consideran asi enfermedades amiloideas sistémicas . "Amiloidosis localizadas" son aquellas que tienden a implicar un sistema de órgano sencillo. Diferentes amiloides se caracterizan también por el tipo de proteina presente en el depósito. Por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas tales como prurito lumbar, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y similares se caracterizan por la aparición y acumulación de una forma resistente a la proteasa de una proteina prión (referida como AScr o PrP-27) en el sistema nervioso central. De forma similar, la enfermedad de Alzheimer, otro padecimiento neurodegenerativo, se caracteriza por placas neuríticas y nudos neurofibrilares. En este caso, las placas amiloideas encontradas en el parenquimatoso y el vaso sanguíneo se forman por la deposición de la proteina amiloidea Aß fibrilar. Otras enfermedades tales como diabetes que afecta adultos (diabetes del tipo II) se caracterizan por la acumulación localizada de fibrilas amiloideas en el páncreas . Una vez que estos amiloides se han formado, no existe terapia ampliamente conocida o tratamiento el cual disuelva notablemente los depósitos amiloideos in si tu, evite además la deposición amiloidea o evite el inicio de deposición amiloidea. Cada proteina amiloidogénica tiene la capacidad de experimentar un cambio conformacional y de organizarse en láminas ß y formar fibrilas insolubles las cuales pueden depositarse extracelular o intracelularmente. Cada proteina amiloidogénica, aunque diferente de la secuencia de aminoácido, tiene la misma propiedad para formar fibrilas y enlazarse a otros elementos tales como proteoglicano, amiloide P y componente complemento. Además, cada proteina amiloidogénica tiene secuencias de aminoácido las cuales, aunque diferentes, muestran similaridades tales como regiones con la capacidad de enlazarse a la porción de glicosaminoglicano (GAG) del proteoglicano (referido como el sitio de enlace de GAG) asi como otras regiones las cuales promueven la formación de lámina ß. Los proteoglicanos son macromoléculas de varios tamaños y estructuras que se distribuyen casi en todas partes en el cuerpo. Éstos pueden encontrarse en el compartimiento intracelular, en la superficie de las células, y como parte de la matriz extracelular. La estructura básica de todos los proteoglicanos está comprendida de una proteina encerrada y al menos una, pero frecuentemente más, cadenas de polisacárido (GAGs) unidas a la proteina encerrada. Muchas diferentes GAGs se han descubierto incluyendo sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, heparina e hialuronano. Se sabe que algunos imitadores de GAG son útiles para inhibir deposición amiloidea y/o tratar algunas formas de amiloidosis. Véase WO 94/22437, WO 96/28186 y WO 00/64420.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención pertenece a un método para tratar o evitar amiloidosis AA en un sujeto objetivo, administrando al sujeto objetivo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: Y — (CH2)n — [CH2Y]p (I) en donde Y es S03X u OS03X independientemente seleccionado para cada caso; X es un grupo catiónico independientemente seleccionado para cada caso; n es 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 ó 2, de manera que se trata o se previene amiloidosis AA, mientras se mantiene un Índice de tolerancia aceptable (ATI) para un parámetro asociado con el deterioro renal (PRI). Además, en esta modalidad, el sujeto objetivo está siendo tratado para amiloidosis AA y tiene o es susceptible a un parámetro asociado con deterioro renal. En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica. En otra modalidad, la invención incluye un método para tratar o evitar amiloidosis AA en un sujeto objetivo, administrando al sujeto objetivo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal disódica de manera que se trata o evita amiloidosis AA mientras se mantiene un índice de tolerancia aceptable (ATI) para un parámetro asociado con deterioro gastrointestinal (PGI). Además, en esta modalidad, el sujeto objetivo está siendo tratado para amiloidosis AA y tiene o es susceptible a un parámetro asociado con deterioro gastrointestinal. En otra modalidad adicional, la invención también pertenece a un método para tratar o evitar una enfermedad relacionada con amiloide en un sujeto al administrar al sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica, en una dosis seleccionada con base en el velocidad de eliminación de creatinina, de manera que se trata o evita la enfermedad relacionada con amiloide. La invención pertenece también, al menos en parte, a un método para tratar o evitar amiloidosis AA en un sujeto, administrando al sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, la cual se administra en una dosis, de manera que se proporciona una exposición efectiva en un sujeto, por ejemplo, como se mide por ejemplo por AUC, Cmax, AUCSS, Css, J-raaxí etC . Además, la invención también pertenece a un método para estabilizar o mejorar función renal y/o gastrointestinal en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica. En otra modalidad, la invención pertenece a un método para tratar o evitar amiloidosis AA en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1 , 3-propanodisulfónico una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en combinación con un segundo agente de manera que se trata o evita amiloidosis AA. En aún otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para incrementar la biodisponibilidad oral de un compuesto en un sujeto, administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal sódica en una composición farmacéutica sin alimento de manera que la biodisponibilidad oral del compuesto en el sujeto se incrementa. La invención también pertenece, al menos en parte, a un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto, administrando al sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en combinación con un segundo agente de manera que la enfermedad inflamatoria se trata en el sujeto. La invención también pertenece, al menos en parte, a un método para tratar una fiebre hereditaria en un sujeto, administrando a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica, en combinación con un segundo agente de manera que se trata la fiebre hereditaria en el sujeto. La invención también pertenece, al menos en parte, a un método para tratar artritis reumatoide en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en combinación con un segundo agente. Además, la invención también incluye un método para tratar un neoplasma maligno en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en combinación con un segundo agente de manera que se trata el neoplasma maligno en el sujeto. En una modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para tratar una infección crónica, por ejemplo, microbiano o viral en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en combinación con un segundo agente de manera que la infección crónica se trata en el sujeto. En otra modalidad adicional, la invención pertenece al menos en parte a un método para estabilizar o mejorar función renal o retrasar la evolución de la enfermedad renal en un sujeto que tiene un padecimiento inflamatorio, un neoplasma maligno, una infección crónica o una fiebre hereditaria. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera que la función renal se estabiliza o mejora o la evolución de la enfermedad renal se retrasa. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para evitar o retrasar la evolución a ESRD/diálisis en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto, por ejemplo, un sujeto que tiene amiloidosis AA, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que la evolución a ESRD/diálisis se retrasa o evita. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para evitar o retrasar el tiempo de duplicación de creatinina en suero en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que el tiempo de duplicación de creatinina en suero se retrasa o se evita.

En aún otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para evitar o retrasar el tiempo paren al menos una disminución del 50% de eliminación de creatinina en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que el tiempo paren al menos una disminución del 50% en eliminación de creatinina se retrasa o evita. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte a un método para disminuir el tiempo paren al menos un incremento del 50% en eliminación de creatinina en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que el tiempo paren al menos un incremento del 50% en eliminación de creatinina se disminuye. En aún otra modalidad, la invención incluye un método para reducir la velocidad de evolución de enfermedad renal como se mide por el declive de eliminación de creatinina en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que la velocidad de evolución de la enfermedad renal se reduce . En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para estabilizar o reducir proteinuria en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que la proteinuria en el sujeto se estabiliza o se reduce. En aún otra modalidad, la invención incluye un método para estabilizar la función renal o evolución retardada de la enfermedad renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que la función renal se estabiliza o la evolución de la enfermedad renal se retrasa. En un aspecto, la evolución de la enfermedad renal puede medirse por una disminución del 50% en eliminación de creatinina (CrCl) , duplicación de creatinina en suero (SCr) y/o evolución a ESRD. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece al menos en parte, a un método para tratar deterioro renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de manera que se trata el deterioro renal. La invención también pertenece, al menos en parte, a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, y un segundo agente. En una modalidad adicional, la invención pertenece a una composición farmacéutica empacada. La composición farmacéutica empacada incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, empacada en combinación con una etiqueta o inserto informando que la composición se administra en combinación con un segundo agente . En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece a una composición farmacéutica empacada, la cual incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente empacado en combinación con una etiqueta o inserto informando que la composición se administra en combinación con un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica. En aún otra modalidad, la invención pertenece a una composición farmacéutica empacada, la cual incluye un recipiente que mantiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en combinación con una etiqueta o inserto informando que la composición se administra sin alimento. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece a una formulación farmacéutica para tratar amiloidosis AA. La formulación comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, en una formulación, en donde la formulación tiene al menos una propiedad biológica favorable (FBP) en la administración al sujeto.

La invención también pertenece, al menos en parte, a un agente anti-amiloidogénico en una formulación, en donde la formulación que contiene el agente anti-amiloidogénico es equivalente a una formulación estándar predeterminada que tiene al menos una propiedad biológica favorable en la administración a un sujeto de manera que es una formulación biológicamente favorable. En otra modalidad, la invención también incluye una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En esta modalidad, la formulación farmacéutica cuando se administra una vez a un sujeto con necesidad de la misma, proporciona una Cmax de aproximadamente 200 a aproximadamente 2000 ng/mL. En aún otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En esta modalidad, la formulación farmacéutica, cuando se administra a un sujeto con necesidad de la misma, proporciona una AUC. de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 44,000 ng/mL. La invención también pertenece, al menos en parte, a un método para administrar un compuesto a un sujeto con necesidad del mismo. El método incluye administrar un compuesto de la fórmula (I) al sujeto en una cantidad suficiente para lograr una Cmax, de aproximadamente 200 a aproximadamente 3,400 ng/mL. La Cmax, puede ocurrir aproximadamente 0.25 a aproximadamente 9.00 horas después de la administración. En otra modalidad, la invención también pertenece, al menos en parte, a un método para administrar un compuesto de la fórmula (I) a un sujeto con necesidad del mismo. El método incluye administrar un compuesto de la fórmula (I) al sujeto en una cantidad suficiente para lograr una AUC de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 44,000 ng/mL. En aún otra modalidad, la invención pertenece a una formulación farmacéutica, que comprende un ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La formulación farmacéutica proporciona una Cmax de aproximadamente 200 a aproximadamente 2000 ng/mL, cuando se administra una vez a un sujeto con necesidad del mismo. En aún otra modalidad, la invención también incluye una formulación farmacéutica, que comprende ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La formulación farmacéutica proporciona una AUC» de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 44,000 ng/mL, cuando se administra a un sujeto con necesidad del mismo.

En aún otra modalidad, la invención también pertenece a un método para administrar ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto con necesidad del mismo. El método incluye administrar ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto en una cantidad suficiente para lograr una Cmax de aproximadamente 200 a aproximadamente 3,400 ng/mL aproximadamente 0.25 a aproximadamente 9.00 horas después de la administración. En otra modalidad, la invención también pertenece a un método para administrar ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto con necesidad del mismo, administrando ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto en una cantidad suficiente para lograr una AUC~ de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 44,000 ng/mL. En aún otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica comprende un agente activo (por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico, sal disódica (también referida como PDS) en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente desde 2900 a aproximadamente 9000 ng«h/mL ± 20% y una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2150 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS) en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media desde aproximadamente 2,900 a aproximadamente 9,000 ng-h/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS) en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2,150 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS), y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA: en una dosis de 400 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de menos de aproximadamente 30 ml/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 10,000-12,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media, de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 9,000-10,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 750-875 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1200 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor que aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 5,000-6,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-925 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece a una formulación farmacéutica que comprende 800 mgs de un agente activo (por ejemplo, PDS) , y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto: cuando el sujeto es saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 4,000-6,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media, de aproximadamente 1,200-1,300 ng/mL ± 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal medio, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 12,000-14,000 ng*h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,500-3,500 ng/mL ± 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal moderado, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 9,000-11,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,000-2,200 ng/mL ± 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal severo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 40,000-46,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media, de aproximadamente 2,100-2,300 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS), y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA durante veinticuatro meses: en una dosis de 400 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 25,000-26,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,000-2,300 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 20,000-22,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax medía de aproximadamente 1,600-2,000 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1200 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 8,000-10,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-1,000 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS), y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a sujetos macho saludables durante siete días: en una dosis de 400 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 10,000-11,500 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 900-1100 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 19,000-21,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media, de aproximadamente 1,600-1,800 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1600 mg TID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 25,000-27,000 ng'h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 4,000-6,000 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1600 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 23,000-25,500 ng'h/mL ± 20%, y una Craax media, de aproximadamente 4,500-6,500 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad, la invención también pertenece a un método para estabilizar o mejorar la función renal o la evolución retardada de la enfermedad renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar oralmente una formulación que comprende ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en una cantidad determinada de acuerdo con velocidad de depuración de creatinina del sujeto. Por ejemplo, cuando la formulación se administra en una dosis de 400 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media de ácido 1, 3-propanodisulfónico que tiene una AUC» media de aproximadamente 10,000-12,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20%; o cuando la formulación se administra en una dosis de 800 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC. media de aproximadamente 9,000-10,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 750-875 ng/mL ± 20%; o cuando la formulación se administra en una dosis de 1200 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 5,000-6,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-925 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo el cual es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, cuando esta formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA: en una dosis de 400 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de menos de aproximadamente 30 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 6,000-17,000 ng«h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 500-1,200 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC. media de aproximadamente 3,000-20,000 ng«h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 300-1,200 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1,200 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor que aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 2,000-11,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 400-1,500 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad, la invención también pertenece, al menos en parte, a un método para estabilizar o mejorar la función renal o la evolución retardada de la enfermedad renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA que comprende administrar oralmente una formulación que comprende ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en una cantidad determinada de acuerdo con la velocidad de depuración de creatinina del sujeto. Además, cuando la formulación se administra en una dosis de 400 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media de ácido 1, 3-propanodisulfónico que tiene una AUC» media de aproximadamente 6,000-17,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 500-1,200 ng/mL ± 20%; o cuando la formulación se administra en una dosis de 800 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 3,000-20,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 300-1,200 ng/mL ± 20%; o cuando la formulación se administra en una dosis de 1,200 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 2,000-11,000 ng"h/mL ± 20%, y una Cmax media, de aproximadamente 400-1,500 ng/mL ± 20%.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una gráfica que representa una curva Kaplan-Meier para el momento del primer evento "malo" para sujetos PDS administrados contra un placebo. La Figura 2 es una gráfica de linea que muestra la pendiente de la depuración de creatinina para sujetos PDS administrados contra un placebo. La Figura 3 es una gráfica que representa una curva Kaplan-Meier al momento de una disminución al 50% en la depuración de creatinina para sujetos PDS administrados contra un placebo. La Figura 4 es una gráfica que representa una curva Kaplan-Meier al momento de una ESRD/Diálisis para sujetos PDS administrados contra un placebo.

Descripción Detallada de la Invención A. Métodos para tratar un Sujeto objetivo Utilizando Compuestos de la Invención En una modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para tratar o prevenir amiloidosis AA en un sujeto objetivo quién se trata por amiloidosis AA y tiene o es susceptible a un parámetro asociado con el deterioro renal. El método incluye administrar al sujeto objetivo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: Y — (CH2)n — [CH2Y]m (I) en donde Y es S03X u 0S03X independientemente seleccionado para cada caso; X es un grupo catiónico independientemente seleccionado para cada caso; n es 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 ó 2, de manera que se trata o se previene amiloidosis AA mientras mantiene un índice de tolerancia aceptable (ATI) para un parámetro asociado con el deterioro renal (PRI) . En otra modalidad, la invención incluye un método para tratar o prevenir amiloidosis AA en un sujeto objetivo, quién se trata por amiloidosis AA y tiene o es susceptible a un padecimiento secundario o estado asociado con el deterioro gastrointestinal. El método incluye administrar al sujeto objetivo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), mientras mantiene un índice de tolerancia aceptable (ATI) para un parámetro asociado con el deterioro gastrointestinal (PGI). Generalmente, amiloidosis AA es una manifestación de un número de enfermedades que provoca una respuesta de fase aguda sostenida. Tal enfermedad incluye padecimientos inflamatorios crónicos, infecciones microbiales locales o sistémicas crónicas, y neoplasmas malignos. La forma más común de reactivo o amiloidosis (AA) secundaria se considera como el resultado de las condiciones inflamatorias de estadía prolongada. Por ejemplo, sujetos con Artritis Reumatoide o Poliserositis Familiar Recurrente (la cual es una enfermedad genética) puede desarrollar amiloidosis AA. Los términos "amiloidosis AA", "amiloidosis secundaria" y "amiloidosis (AA) secundaria" se utilizan intercambiablemente. Las fibrilas AA se componen generalmente de 8,000 fragmentos de Dalton (péptido o proteína AA) formados por divisiones proteoliticas de la proteína A amiloide de suero (ApoSAA) , una apolipoproteína circulante que se sintetiza principalmente en epatositos en respuesta a tales citocinas tales como IL-1, IL-6 y TNF. Una vez secretada, la ApoSAA se vuelve compleja con HDL. La deposición de las fibrilas AA pueden esparcirse en el cuerpo, con una preferencia para los órganos parenquimatosos . Los riñones son usualmente un sitio de deposición, y el higado y el bazo también pueden afectarse. La deposición también parece estar en el corazón, el tracto gastrointestinal y la piel. Las enfermedades fundamentales que pueden conducir al desarrollo de amiloidosis AA incluye, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosar, psoriasis, artropatía psoriática, síndrome de Reiter, enfermedad de Still en Adulto, síndrome de Behcet, Poliserositis Familiar Recurrente, enfermedad del intestino inflamado, fiebres periódicas hereditarias, artritis crónica juvenil, artritis reumatoide juvenil, colitis ulcerativa, fiebres crónicas, bronquiostasis, malaria, vasculitis, uso de fármaco IV, artritis psoriática, artritis de lupus eritematoso, periartritis nodosa, granulomatosis de Wegner, síndrome de Muckle-Wells y enfermedad de Crohn. Los depósitos AA también se producen como un resultado de las infecciones crónicas, por ejemplo, SIDA, VIH, hepatitis B, hepatitis C, infecciones microbiales crónicas, por ejemplo, lepra, tuberculosis, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefritis, osteomielitis, acné conglobado, inmunodeficiencia variable común, hipolagamaglobulinemia, fibrosis cística, tuberculosis pulmonar, infección o infecciones pulmonares, abscesos recurrentes, enfermedad de Behcet, y enfermedad de Whipple. Ciertos neoplasmas malignos también pueden resultar en depósitos amiloides de fibrila AA. Estos incluyen tales condiciones tales como linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinomas del intestino, pulmón y tracto urogenital, carcinoma celular basal, hepatoma, enfermedad de Castleman, síndrome de Schnitzler, enfermedad de Waldenstrom, y tricoleucemia .

El término "sujeto" incluye organismos vivos en los cuales la amiloidosis AA o una enfermedad relacionada al amiloide pueden ocurrir, o que son susceptibles a amiloidosis AA o enfermedades relacionadas al amiloide. El término "sujeto" incluye animales (por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, caballos, cerdos, vacas, cabras, ovejas, roedores, por ejemplo, ratones o ratas, conejos, ardillas, osos, primates (por ejemplo, chimpancés, monos, gorilas, y humanos)), así como pollos, patos, patos de pekin, gansos y especies transgénicas de los mismos. El término "sujeto objetivo", se refiere a un sujeto, por ejemplo un humano, específicamente seleccionado para recibir las composiciones o compuestos de la fórmula (I). Por consiguiente, en algunas modalidades, los sujetos objetivos incluyen sujetos que están en riesgo o que tienen que ser diagnosticados con una enfermedad relacionada con amiloide AA, por ejemplo, amiloidosis AA. Los sujetos en riesgo de desarrollar amiloidosis AA incluyen aquellos con una enfermedad fundamental, tal como una enfermedad inflamatoria, infección, fiebre hereditaria o neoplasma. En otras modalidades, sujetos objetivos incluyen sujetos que tienen o son susceptibles a un parámetro asociado con deterioro renal y/o deterioro gastrointestinal. Los sujetos objetivos también incluyen sujetos que se han diagnosticado tanto con una enfermedad relacionada de amiloide AA y se conocen por tener un parámetro asociado con un deterioro renal y/o deterioro gastrointestinal. El sujeto objetivo preferido es un humano. Los términos "índice de Tolerancia Aceptable" y "ATI" se utilizan intercambiablemente para referirse a un nivel de enfermedad en un sujeto que se considera satisfactorio en un punto de tiempo dado en la enfermedad o padecimiento que aflige al sujeto. En algunas modalidades, un ATI es una mejora o estabilización de la enfermedad en un sujeto, como se describe aqui. En otras modalidades, un ATI se deteriora menos que una enfermedad en un sujeto, cuando se compara en un punto de tiempo previo, por ejemplo, cuando un sujeto experimenta un incremento rápido en los niveles de creatinina de suero, un ATI puede ser un incremento más bajo en los niveles de creatinina de suero. Por consiguiente, en una modalidad, un ATI se deteriora menos en un sujeto de menos de uno de los parámetros asociados con el deterioro renal o deterioro gastrointestinal. En otra modalidad, un ATI se deteriora menos en un sujeto de menos de dos parámetros asociados con el deterioro renal y/o deterioro gastrointestinal. En aún otra modalidad, un ATI se deteriora menos en un sujeto de al menos tres, cuatro o cinco de los parámetros asociados con el deterioro renal y/o deterioro gastrointestinal . Los términos "parámetro asociado con deterioro renal, " y "PRI" se utilizan intercambiablemente para incluir parámetros generalmente asociados con una función del riñon anormal, tal como, pero no limitado a depuración de creatinina disminuida, niveles incrementados de creatinina en suero, proteinuria, evolución en la diálisis/Insuficiencia Renal Terminal (ESRD), hipoalbuminemia, y/o edema. En algunas modalidades, el parámetro asociado con el deterioro renal se provoca, al menos en parte por amiloidosis AA o la presencia de proteina A amiloide en el cuerpo. Los términos "parámetro asociado con deterioro gastrointestinal" y "PGI" incluyen parámetros generalmente asociados con función gastrointestinal anormal, tal como, pero no limitada a, diarrea crónica y/o pérdida de peso corporal. En algunas modalidades, el parámetro asociado con el deterioro gastrointestinal se provoca, al menos en parte por amiloidosis AA o la presencia de proteína A amiloide en el cuerpo. Los términos "tratamiento" o "tratar" de un sujeto incluyen la aplicación o administración de un compuesto de la invención a un sujeto (o aplicación o administración de un compuesto de la invención a una célula o tejido a partir de un sujeto) con el propósito de estabilizar, curar, cicatrizar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, menos desmejoramiento, mejoramiento, mejora o afección de la enfermedad o condición, el síntoma de la enfermedad o condición, o el riesgo de (o susceptibilidad a) la enfermedad o condición. El término "tratar" se refiere a cualquier indicio de suceso en el tratamiento o mejora de una lesión, patología o condición, incluyendo cualquier objetivo o parámetro subjetivo tal como mitigación, remisión; disminución del ritmo del deterioro; estabilización, disminución de los síntomas o realización de herida, patología o condición más tolerable al sujeto; reducción en el ritmo de la degradación o declinación; haciendo el punto final de la degradación menos debilitado; o mejorar el bienestar fisico o metal del sujeto. En una modalidad, el término "tratar" puede incluir el incremento de expectativa de vida del sujeto. El término "remisión de diarrea crónica" se refiere a ningún episodio de diarrea crónica y ningún uso crónico de agentes antidiarreicos por al menos cuatro meses consecutivos . En una modalidad, la evolución de la diálisis se retarda o previene en un sujeto, por ejemplo, un sujeto que tiene amiloidosis AA. Por ejemplo, una evolución del sujeto en la diálisis puede retardar durante 1 mes o durante más tiempo, 2 meses o durante más tiempo, 3 meses o durante más tiempo, 4 meses o durante más tiempo, 5 meses o durante más tiempo, 6 meses o durante más tiempo, 7 meses o durante más tiempo, 8 meses o durante más tiempo, 10 meses o durante más tiempo, 11 meses o durante más tiempo, 1 año o durante más tiempo, 1.5 años o durante más tiempo, 2 años o durante más tiempo, 3 años o durante más tiempo, 4 años o durante más tiempo, 5 años o durante más tiempo, 7.5 años o durante más tiempo, 10 años o durante más tiempo, 15 años o durante más tiempo, o 20 años o durante más tiempo. En una modalidad particular, se retarda por aproximadamente 6 meses. En otra modalidad, el término "tratar" incluye la reducción del riesgo de cualquier evento de "empeoramiento" de la declinación renal (véase Ejemplo 3) o la mortalidad a todas las causas por al menos 5% o mayor, al menos 10% o mayor, al menos 15% o mayor, al menos 20% o mayor, al menos 30% o mayor, al menos 40% o mayor, al menos 50% o mayor, al menos 60% o mayor, o al menos 63% o mayor. En otra modalidad, el riesgo de cualquier evento de "empeoramiento" de la declinación renal o la mortalidad por todas las causas se reduce a 7%-63%. En otra modalidad, el término "tratar" también incluye incrementar el tiempo medio al primer evento de "empeoramiento". El incremento puede ser de aproximadamente 0.5 meses o durante más tiempo, aproximadamente 1 mes o durante más tiempo, aproximadamente 2 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 3 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 4 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 5 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 6 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 7 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 8 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 9 meses o durante más tiempo tiempo, aproximadamente 10 meses o durante más tiempo tiempo, o aproximadamente 11 meses o durante más tiempo tiempo. En otra modalidad, el tiempo se incrementa por aproximadamente: 2.8 meses ± 7.5 meses durante más tiempo en los sujetos tratados de PDS. En otra modalidad, la velocidad de depuración de creatinina del sujeto se estabiliza o mejora. Por ejemplo, la velocidad de depuración de creatinina del sujeto puede incrementarse por aproximadamente 10% o mayor, por aproximadamente 20% o mayor, por aproximadamente 30% o mayor, por aproximadamente 40% o mayor, por aproximadamente 50% o mayor, por aproximadamente 60% o mayor, por aproximadamente 70% o mayor, por aproximadamente 80% o mayor, por aproximadamente 90% o mayor, o por aproximadamente 100% o mayor cuando se compara con el nivel sujeto previo al tratamiento con los compuestos de la invención. En otra modalidad, el riesgo de un 50% o más disminuido en la depuración de creatinina se reduce al menos aproximadamente 5% o más, al menos aproximadamente 10% o más, al menos aproximadamente 15% o más, o al menos aproximadamente 18% o más. En una modalidad adicional, el riesgo de un 50% o más disminuido en la depuración de creatinina se reduce aproximadamente 18% a 72%. En otra modalidad, la creatinina del suero del sujeto, niveles de albúmina de suero, y/o niveles de fosfatasa alcalina de suero se estabilizan o mejoran. Por ejemplo, una creatinina de suero del sujeto, niveles de albúmina de suero, y/o niveles de fosfatasa alcalina de suero puede incrementarse por aproximadamente 10% o mayor, por aproximadamente 20% o mayor, por aproximadamente 30% o mayor, por aproximadamente 40% o mayor, por aproximadamente 50% o mayor, por aproximadamente 60% o mayor, por aproximadamente 70% o mayor, por aproximadamente 80% o mayor, por aproximadamente 90% o mayor, o por aproximadamente 100% o mayor cuando se compara al nivel del sujeto previo al tratamiento con los compuestos de la invención. En una modalidad adicional, el riesgo del duplicado de creatinina de suero se reduce por al menos 5% o mayor, al menos 10% o mayor, al menos 11% o mayor, al menos 12% o mayor, al menos 13% o mayor, o al menos 14% o mayor. En una modalidad adicional, el riesgo del sujeto que tiene su creatinina de suero doble, se reduce desde aproximadamente 14% a aproximadamente 81%. En otra modalidad, el término "tratar" también incluye incrementar el tiempo medio al duplicado de creatinina de suero. El incremento puede ser aproximadamente 0.5 meses o durante más tiempo, aproximadamente 1 mes o durante más tiempo, aproximadamente 2 meses o durante más tiempo, aproximadamente 3 meses o durante más tiempo, aproximadamente 4 meses o durante más tiempo, aproximadamente 5 meses o durante más tiempo, aproximadamente 6 meses o durante más tiempo, aproximadamente 7 meses o durante más tiempo, aproximadamente 8 meses o durante más tiempo, aproximadamente 9 meses o durante más tiempo, aproximadamente 10 meses o durante más tiempo, aproximadamente 11 meses o durante más tiempo, o aproximadamente un año o durante más tiempo . En otra modalidad, los niveles de proteinuria del sujeto, carga de amiloide visceral, y/o contenido de amiloide en el tejido graso aspirado se estabilizan o mejoran. Por ejemplo, los niveles de proteinuria del sujeto, carga de amiloide visceral y/o contenido de amiloide en el tejido graso aspirado pueden reducirse por aproximadamente 10% o mayor, por aproximadamente 20% o mayor, por aproximadamente 30% o mayor, por aproximadamente 40% o mayor, por aproximadamente 50% o mayor, por aproximadamente 60% o mayor, por aproximadamente 70% o mayor, por aproximadamente 80% o mayor, por aproximadamente 90% o mayor, o por aproximadamente 100% o mayor cuando se compara al nivel del sujeto previo al tratamiento con los compuestos de la invención. En otra modalidad, la carga amiloide visceral del sujeto se reduce o estabiliza. Una carga amiloide visceral del sujeto puede evaluarse, por ejemplo, utilizando escintigrafía del componente P amiloide de suero (SAP) radioetiquetado123I . SAP se une específicamente a las fibrilas amiloide y se retiene en los depósitos amiloides del tejido durante periodos prolongados, aparentemente protegidos del catabolismo rápido normal al cual se somete en la circulación. Las imágenes cintigráficas con SAP radioetiquetado se han desarrollado como un método no invasivo especifico para valorar la carga amiloide visceral (Hawkins PN et al . N Engl J Med, 1990; 323:508-13). La carga amiloide visceral puede cuantificarse, por ejemplo, por valoración visual de las escintigraflas del cuerpo completo obtenidas 24 horas después de la inyección del radionúclido. En otra modalidad, el contenido de amiloide del sujeto en el tejido graso aspirado se reduce o estabiliza. El término "contenido amiloide en el tejido graso aspirado" se refiere al contenido de amiloide A en el tejido graso aspirado. Los cambios en el contenido de amiloide A en el tejido graso aspirado pueden medirse semi-cuantitativamente por tinción de rojo Congo. El contenido amiloide A en el tejido graso puede medirse cuantitativamente, por ejemplo, utilizando un intercalado de ELISA en base al cuerpo monoclonal utilizando el tejido graso recolectado de un sujeto. (Hazenberg B et al . Ann Rheum Dis , 1999; 58: 96-102).

El término "hipotención ortostática" se refiere a una calda repentina en la presión sanguínea que ocurre cuando una persona asume una posición de pie. Los síntomas, que generalmente ocurren después de levantarse repentinamente, incluye vértigo, mareo, visión borrosa y síncope, (pérdida temporal de la conciencia) . El sistema nervioso autónomo (ANS) algunas veces se afecta en la amiloidosis AA. Una disminución postural en la presión sanguínea (por ejemplo una caída de supino en la posición parada de = 20 mmHg en la presión sanguínea sistólica o 10 mmHg en la presión sanguínea diastólica sostenida durante al menos 3 minutos) es una señal de disfunción ANS. En otra modalidad, una pérdida de peso corporal del sujeto se mejora o estabiliza, o el sujeto gana peso. Por ejemplo, un sujeto puede ganar 5% o más, aproximadamente 10% o más, aproximadamente 20% o más, aproximadamente 30% o más, aproximadamente 40% o más, aproximadamente 50% o más, o aproximadamente 60% o más de su peso corporal previo al tratamiento con los compuestos de la invención. En otra modalidad el síndrome nefrótico del sujeto puede estabilizarse o tratar la remisión. En otra modalidad, un edema del sujeto puede resolverse o aliviarse. En otra modalidad, la estabilización, mejora, cura o remisión de la diarrea en un sujeto puede ocurrir. En otra modalidad, puede existir estabilización o reducción de hipotensión ortostática, esplenomegalia, y/o hepatomegalia en un sujeto. En una modalidad, la remisión del síndrome nefrótico incluye una disminución en la proteinuria a = 1 g/24h y ya sea un incremento en albúmina de suero mayor que 3.4 g/dL o la resolución de un edema y/o discontinuación de diuréticos en respuesta a la mejora en el edema. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto que es efectiva para tratar a un sujeto, por ejemplo, tratar a un sujeto para amiloidosis AA o una enfermedad relacionada a amiloide o tratar a un sujeto que tiene una enfermedad fundamental, tal como, pero no limitada a, un padecimiento inflamatorio, un neoplasma maligno, o infección microbial crónica. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar basada en o los padecimientos particulares del sujeto que sufre de la edad, peso y estilo de vida de un sujeto particular. Además, la cantidad terapéuticamente efectiva puede depender de la severidad del estado de la enfermedad, función del órgano, función del hígado o función de enfermedad fundamental (por ejemplo, el sujeto puede sufrir de una enfermedad inflamatoria, un neoplasma maligno, una infección crónica) . En una modalidad, el sujeto es nefrótico. En otra modalidad, el sujeto no es nefrótico. El término "nefrótico" se refiere a un sujeto que sufre de un síndrome nefrótico. El síndrome nefrótico generalmente se define como proteinuria pesada (por ejemplo, proteína urinaria > 3 g/24 h) en combinación con las dos características extrarenales siguientes 1) hipoalbuminemia (por ejemplo, albúmina de suero < 3.4 g/dL); y 2) un edema periferal por la examen físico y/o uso de diuréticos para tratar edema. El término "no-nefrótico" se refiere a un sujeto quien aún no ha progresado en el síndrome nefrótico o quien está en remisión de un síndrome nefrótico. La remisión del síndrome nefrótico es una disminución en proteinuria a = 1 g/24 h y una mejora en una de las dos características extrarenales siguiente: 1) incremento en la albúmina de suero a = 3.4 g/dL o 2) resolución de edema y/o discontinuación de diuréticos en respuesta a la mejora en el edema. La evolución en el síndrome nefrótico es un incremento en la proteinuria a > 3 g/24 h y la ocurrencia de dos características extrarenales siguientes: 1) hipoalbuminemia (albúmina de suero < 3.4 g/dL) y 2 ) edema y/o uso de diuréticos para tratar el edema. En otra modalidad adicional, la invención también pertenece a un método para tratar o prevenir enfermedad relacionada con amiloide en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en una dosis seleccionada basándose en la velocidad de depuración de creatinina del sujeto, nivel de proteinuria, y/o niveles de albúmina de suero. El término "depuración de creatinina" es una técnica reconocida y referida a la velocidad en la cual los riñones depuran la creatinina de la sangre. La creatinina es una sustancia que fácilmente se excreta por el riñon en los sujetos saludables. La depuración de creatinina generalmente compara el nivel de creatinina en la orina con un nivel de creatinina en la sangre. La depuración algunas veces se mide como milímetros/minuto (ml/mín) . La dosis administrada en los métodos de la presente invención pueden seleccionarse basados en la velocidad de depuración de creatinina. Por ejemplo, las dosis del compuesto de la fórmula (I) pueden seleccionarse para ser aproximadamente 1,200 mg dos veces diariamente durante una velocidad de depuración de creatinina de > 80 mL/min. Para una velocidad de depuración de creatinina de entre aproximadamente 30 y 80 mL/min, la dosis del compuesto de la fórmula (I) pueden seleccionarse para ser aproximadamente 800 mg dos veces diariamente. Para una velocidad de depuración de creatinina de entre aproximadamente 20 y 30 mL/min, la dosis del compuesto de la fórmula (I) pueden seleccionarse para ser aproximadamente 400 mg dos veces diariamente. Además, la dosis también puede ajustarse basada en el cambio de velocidad de depuración de creatinina en el sujeto. En una modalidad, la dosis puede seleccionarse de manera que parámetros farmacocinéticos deseados y/o parámetros biológicamente favorables se obtienen después de la administración del compuesto de la invención al sujeto. En una modalidad, la dosis se selecciona de manera que se administra una vez al sujeto, la AUCSs media en el sujeto es aproximadamente 7,000 a aproximadamente 26,000 ng.h/mL y la concentración de estado estable media es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1,200 ng/mL. En otra modalidad, la dosis se selecciona de manera que se administra una vez al sujeto, la Cmax en el sujeto es aproximadamente 1,200 a aproximadamente 3,100 ng/mL y la AUC» es de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 43,000 ng.h/mL. En los sujetos con función renal deteriorada, la dosis necesaria para lograr un AUCss/ AUC», Cmax, particulares y la concentración media de estado estable puede necesitar ajustarse. En una modalidad adicional, las Cmax, AUC0-t?ast, y/o AUC» pueden variar para un sujeto particular por aproximadamente ± 10%, por aproximadamente ± 20%, por aproximadamente ± 30%, o por aproximadamente ± 40% cuando se compara a los valores mostrados en la Tabla 1. El lenguaje "enfermedad relacionada a amiloide" se refiere a una condición patológica caracterizada por la presencia de fibras amiloides. "Amiloide" es un término genérico referido a un grupo de depósitos de proteína diverso pero específico (intracelular o extracelular) que se ven en un número de diferentes enfermedades. No obstante diverso en su ocurrencia todos los depósitos amiloides tienen propiedades morfológicas comunes, tinción con colorantes específicos (por ejemplo, rojo Congo) , y tienen una característica de apariencia birefrigente roja-verde en la luz polarizada después de la tinción. También pueden compartir características ultraestructurales comunes y difracción de rayos X común en el espectro infrarrojo. La invención también pertenece, al menos en parte, a otro método para tratar o prevenir amiloidosís AA en un sujeto. Este método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), la cual se administra en una dosis de manera que una exposición sistémica efectiva se proporciona a un sujeto, por ejemplo, como se mide por, ejemplo, AUC, Cmax, AUCss, Css, Tmax, etc. El término "concentración de plasma objetivo" se refiere a un margen de concentraciones en el sujeto del compuesto de la invención que resulta en el tratamiento del sujeto por amiloidosis AA. En una modalidad, el sujeto mantiene una concentración en estado estable (Css) de aproximadamente 500 a aproximadamente 1,200 ng/mL. En otra modalidad, el sujeto mantiene una AUCSS, desde aproximadamente 7,000 a aproximadamente 26,000 ng.h/mL. Por ejemplo, el sujeto puede mantener una concentración de estado estable de aproximadamente 600 a aproximadamente 700 ng/mL, o aproximadamente 900 a aproximadamente 1,100 ng/mL y/o una AUCss, de aproximadamente 8,000 a aproximadamente 9,000 ng.h/mL, o aproximadamente 11,000 a aproximadamente 13,000 ng.h/mL, o aproximadamente 23,000 a aproximadamente 26,000 ng.h/mL, o aproximadamente 15,500 a aproximadamente 16,500 ng.h/mL. En una modalidad adicional la AUCSS, o la concentración de estado estable están dentro de ± 20% de estos valores. Además, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para estabilizar o mejorar la función renal y/o gastrointestinal en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica. La formulación comprende un agente activo el cual es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente desde 2,900 a aproximadamente 9,000 ng-h/mL ± 20% y una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2,150 ng/mL ± 20%. En una modalidad alterna, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media desde aproximadamente 2,900 a aproximadamente 9,000 ng«h/mL ± 20%. En otra modalidad alterna, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2,150 ng/mL ± 20%. En otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo el cual es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En esta modalidad, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA: en una dosis de 400 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de menos de aproximadamente 30 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC. media, de aproximadamente 10,000-12,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 9,000-10,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 750-875 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1,200 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor que aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 5,000-6,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-925 ng/mL ± 20%. En otra modalidad, esta invención también pertenece a una formulación farmacéutica que comprende 800 mgs de un agente activo, el cual es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, cuando esta formulación se administra oralmente a un sujeto: cuando el sujeto es saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 4,000-6,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 1,200-1,300 ng/mL ± 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal medio, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 12,000-14,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,500-3,500 ng/mL ± 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal moderado, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 9,000-11,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,000-2,200 ng/mL ± 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal severo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 40,000-46,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,100-2,300 ng/mL ± 20%. En otra modalidad adicional, la invención pertenece a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo el cual es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, cuando esta formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA durante veinticuatro meses: en una dosis de 400 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media, de aproximadamente 25,000-26,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,000-2,300 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 20,000-22,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 1,600-2,000 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1,200 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 8,000-10,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-1,000 ng/mL ± 20%. En otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo el cual es ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, en donde, cuando esta formulación se administra oralmente a sujetos macho saludables durante 7 días: en una dosis de 400 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 10,000-11,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 900-1,100 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 19,000-21,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 1,600-1,800 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1,600 mg TID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 25,000-27,000 ng«h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 4,000-6,000 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1,600 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media, de aproximadamente 23,000-25,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 4,500-6,500 ng/mL ± 20%. En otra modalidad adicional, la invención también pertenece a un método para estabilizar o mejorar la función renal o avance retardado de la insuficiencia renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar oralmente una formulación que comprende ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en una cantidad determinada de acuerdo con la velocidad de depuración de creatinina del sujeto. Además, cuando la formulación se administra en una dosis de 400 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media de ácido 1, 3-propanodisulfónico que tiene una AUC8 media de aproximadamente 10,000-12,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20%; o cuando la formulación se administra en una dosis de 800 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media, de aproximadamente 9,000-10,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 750-875 ng/mL ± 20%; o cuando la formulación se administra en una dosis de 1,200 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 5,000-6,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-925 ng/mL ± 20%. En una modalidad adicional, la dosis es 400 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es menos de aproximadamente 30 mL/min, la dosis es 800 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, y la dosis es 1,200 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es mayor que aproximadamente 80 mL/min. En otra modalidad adicional, la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mL/min y una dosis de 1,200 mg se administra. En otra modalidad, la invención pertenece a un método para tratar o prevenir amiloidosis AA en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un segundo agente, de manera que se trata o se previene amiloidosis AA. El término "en combinación con" se refiere a la administración actual de un compuesto de la fórmula (I) y un segundo agente; la administración del compuesto de la fórmula (I) previo a la administración del segundo agente; o administración del segundo agente previo a la administración del compuesto de la fórmula (I) . El término "segundo agente" incluye fármacos conocidos para tratar enfermedades fundamentales, por ejemplo, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosar, psoriasis, artropatía psoriática, síndrome de Reiter, artritis psoriática, artritis de lupus eritematoso, periartritis nodosa, granulomatosis de Wegner, síndrome de Muckle-Wells, enfermedad de Still en Adulto, síndrome de Behcet, Poliserositis Familiar Recurrente, enfermedad del intestino inflamado, fiebres periódicas hereditarias, y enfermedad de Crohn, etc . ) , enfermedades asociadas con las infecciones crónicas (por ejemplo, SIDA, VIH, hepatitis B, hepatitis C, etc.), enfermedades asociado con infecciones microbiales crónicas (por ejemplo, lepra, tuberculosis, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefritis, osteomielitis, enfermedad de Whipple, acné conglobado, inmunodeficiencia variable común, tuberculosis pulmonar, infección o infecciones pulmonares, abscesos recurrentes, enfermedad de Behcet, hipolagamaglobulinemia, fibrosis cística, etc . ) , o ciertos neoplasmas malignos (por ejemplo, linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinomas del intestino, pulmón y tracto urogenital, carcinoma celular basal, enfermedad de Castleman, síndrome de Schnitzler, hepatoma, enfermedad de Waldenstrom, y tricoleucemia) . El término "segundo agente" también incluye agentes de rescate, agentes quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios no esteroidales, etc., y antibióticos. Ejemplos de los segundos agentes incluyen metotrexato, colquicina, anticuerpos anti-TNF y anti-interleucina de 1 ó 6 anticuerpos. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios no esteroidales ("NSAIDs") incluyen ibuprofeno, naproxeno, sulindac, e indometacina. Otros agentes anti-inflamatorios incluyen inhibidores COX-2 (tales como Vioxx™ y Celebrex™) , inhibidores de citocina (tales como talidomida descrita en WO 95/04533 y dexanabinol) inhibidores complementarios, antagonistas del receptor de leucotrieno y combinaciones de los mismos. Ejemplos incluyen derivados de ácido acético sulindac (Clinoril™, Merck & Co . , Inc., Rahway, New Jersey), indometacina (Indocin™, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey) ; etodolac (Lodine™, Wyeth, Madison, New Jersey) , nabumetona (Relafen™, GlaxoSmithKIine, Middlesex, England) , sodio de tolmetina (Tolectin™, McNeil Pharmaceuticals, Spring House, Pennsylvania); derivados de ácido antranilicos : sodio de meclofenamato (Meclomen™, Pfizer, New York, New York) , ácido mefenámico (Ponstel™, Pfizer, New York, New York) ; derivados de ácido enólico: piroxicam (Feldene™, Pfizer, New York, New York) , Mobic™ (meloxicam) ; derivados de ácido fenilacético: artrotec (diclofenac/misoprostol) , Voltaren™ (diclofenac); derivados de ácido propiónico: sodio de naproxeno (Anaprox™, Naprosyn™, Hoffmann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, N.J.), flurbiprofen (Ansaid™, Upjohn, ahora Pfizer, New York, New York), oxaprozin (Daypro™, G.D Searle, ahora Pfizer, New York, New York) ; ibuprofeno (Motrin™, Upjohn, ahora Pfizer, New York, New York) , calcio de fenoprofeno (Nalfon™, Dista, Ranbaxy, Princeton, NJ) , cetoprofeno (Oruvail™ o Orudis™, Wyeth, Madison, New Jersey) , trometamina de cetorolaco (Toradol™, Syntex Laboratories, Hoffmann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, N.J.); derivado de ácido salicilico: diflunisal (Dolobid™, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey); e inhibidores selectivos de COX-2 : Bextra™ (valdecoxib), Celebrex™ (celecoxib, Pfizer, New York, New York), y Vioxx™ (rofecoxib, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey) , y ciclosporina (Maas BiolAB, Albuquerque, New México) . El lenguaje "agente quimioterapéutico" incluye agentes que inhiben el crecimiento de células de proliferación o tejidos en donde el crecimiento de tales células o tejidos es indeseable o de otra forma traten al menos un síntoma resultante de tal crecimiento. Ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen: bleomicina, docetaxel (Taxotere) , doxorubicin, edatrexato, etoposido, finasterida (Prosear), flutamida (Eulexin) , gemcitabina (Gemzar), acetato de goserelina (Zoladex), granisetron (Kytril), irinotecan (Campto/Camptosar) , ondansetron (Zofran), paclitaxel (Taxol), pegaspargaso (Oncaspar) , clorhidrato de pilocarpina (Salagen) , sodio porfimero (Photofrin), interleucina-2 (Proleukin), rituximab (Rituxan), topotecan (Hycamtin) , trastuzumab (Herceptin) , tretinoin (Retin-A) , Triapina, vincristina, y tartrato de vinorelbina (Navelbine) . Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen fármacos de alquilación tales como mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina (HN2), ciclofosfamida, ifosfamida, Melfalan (L-sarcolisina) , Clorambucil, etc.); etileniminas, metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa, etc.), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfan, etc.), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , semustina (metil-CCNU) , estreptozocina (estreptozotocina) , etc.), triazenos (por ejemplo, decarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazolcarboxamida) ) , alquiladores (por ejemplo, cis-diaminodicloroplatino II (CDDP) ) , etc. Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen antimetabolitos tales como análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato (ametopterin) ) ; análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracil ( ""5-fluorouracil; 5-FU) ; floxuridina (fluorode-oxiuridina) ; FUdr; Citarabina (ciosina arabinosida) , etc.); análogos de purina (por ejemplo, Mercaptopurina ( 6-mercaptopurina; 6-MP) ; Tioguanina ( 6-tioguanina; TG) ; y Pentostatina ( 2 ' -desoxicoformicina) ) , etc. Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos también incluyen alcaloides vinca (por ejemplo, vinblastina (VLB) y vincristina) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, etoposido, teniposido, camptotecina, topotecan, 9-amino-campototecina CPT-11, etc.); antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D) , adriamicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) , mitomicina (mitomicina C) , taxol, taxotero, etc.); enzimas (por ejemplo; L-asparaginasa); y modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferon- ; interleucina 2, etc.).

Otros agentes quimioterapéuticos incluyen cis-diaminadicloroplatino II (CDDP) ; crboplatin; antracendiona (por ejemplo, mitoxantrona) ; hidroxiurea; procarbazina (N-metilhidrazina) ; y supresores adrenocorticales (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida, etc.). Otros agentes quimioterapéuticos incluyen adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona); progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, etc.); estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol; etenil estradiol, etc.); antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, etc.); andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona, etc.); antiandrógenos (por ejemplo, flutamida); y análogos de hormona de liberación de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida) . El término "agentes antibióticos" incluyen antibióticos conocidos en la técnica para tratar infecciones microbiales. Ejemplos de agentes antibióticos incluyen, pero no se limitan a amoxicilina, aminoglicósido, análogos de aminoglicósido, beta-lactama, beta-lactamasa, análogos de beta-lactamasa, clindamicina, cloramfenicol, cefalosporina, análogos de cefalosporina, ciprofloxacin, análogos de ciprofloxacin, eritromicina, fluoroquinolona, análogos de fluoroquinolona, macrólido, análogos de macrólido, metronidazol, penicilina, análogos de penicilina, quinolona, análogos de quinolona, rifampin, estreptomicina, sulfonamida, tetraciclina, análogos de tetraciclina, trimetoprim, trimetoprim-sulfamtoxazol, y vancomicina. El término "medicación de rescate" se refiere a cualquier medicación comenzada durante el tratamiento que tiene el potencial para suprimir la enfermedad fundamental, aunque la cual se introduce con la indicación primaria de las características mejoradas de la amiloidosis AA progresiva. Tales medicaciones pueden incluir, pero no limitarse a colquicina, agentes citotóxicos, y agentes anti-TNF. Ejemplos de agente anti-TNF incluyen agentes que inhibien TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNFa. Los ejemplos de agentes anti-TNF incluyen etanercept (Enbrel™, Amgen) , infliximab (Remicade™, Johnson y Johnson, véase, por ejemplo U.S. 6,790,444), anticuerpo monoclonal anti-TNF humano (D2E7/HUMIRA™, Abbott Laboratories), CDP 571 (Celltech), y CDP 870 (Celltech) .

Ejemplos de otros segundos agentes incluyen inmunosupresores, corticoesteroides (incluyendo corticoesteroides sistémicamente administrados), sulfasalazina, bloqueadores del sistema renin-angiotensina o antagonistas, diuréticos (por ejemplo, furosemida), bloqueadores de canal de calcio, agentes bloqueadores beta, productos antirreumáticos, inhibodores de enzima convertidores de Angiotensina (ACEi), bloqueadores del receptor de Angiotensina II (ARBs), ácido acetilsalicílico, amoxicilina, calcio, carbonato de calcio, clorambucil, colquicina, ciclofosfamida, diclofenac, enalapril, ácido fólico, metotrexato, metilprednisolona, omeprazol, paracetamol, prednisolona, y prednisona. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un segundo agente de manera que la enfermedad inflamatoria se trata en el sujeto. En una modalidad adicional, el segundo agente es un agente anti-inflamatorio. El término "enfermedad inflamatoria" incluye enfermedades o padecimientos que se asocian con una inflamación y pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención. La enfermedad inflamatoria puede incluir enfermedades que se asocian con, causa, causadas por, resultantes de, u otra manera relacionada a amiloidosis, por ejemplo, amiloidosis AA. Ejemplos de tales enfermedades inflamatorias incluyen, pero no se limitan a enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosar, psoriasis, artropatia psoriática, síndrome de Reiter, enfermedad de Still en Adulto, síndrome de Behcet, Poliserositis Familiar Recurrente, enfermedad del intestino inflamado, fiebres periódicas hereditarias, artritis psoriática, artritis de lupus eritematoso, periartritis nodosa, granulomatosis de Wegner, síndrome de Muckle-Wells y enfermedad de Crohn. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención es efectiva para tratar, prevenir o retardar el inicio de amiloidosis AA y el segundo agente se administra en una cantidad efectiva para tratar el padecimiento fundamental, por ejemplo, un padecimiento inflamatorio fundamental. En aún otra modalidad, la invención incluye un método para tratar artritis reumatoide en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un segundo agente de manera que la artritis reumatoide se trata en el sujeto. En una modalidad adicional, el segundo agente es un agente anti-inflamatorio. En una modalidad adicional, el segundo agente es infliximab, el cual puede administrarse, por ejemplo por el procedimiento descrito en U.S. 6,790,444, incorporada en la presente para referencia. En una modalidad adicional, el segundo agente es un agente el cual se conoce para tratar las enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosar, psoriasis, artropatía psoriática, síndrome de Reiter, Poliserositis Familiar Recurrente, enfermedad de Still en Adulto, síndrome de Behcet, enfermedad del intestino inflamado, artritis psoriática, artritis de lupus eritematoso, periartritis nodosa, granulomatosis de Wegner, síndrome de Muckle-Wells, fiebres periódicas hereditarias, o enfermedad de Crohn. Ejemplos de los agentes que pueden administrarse al sujeto incluyen, por ejemplo, agentes anti-TNF, metotrexato, agentes anti-inflamatorios, y combinaciones de los mismos. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención es efectiva para tratar, prevenir o retardar el inicio de la amiloidosis AA y el segundo agente se administra en una cantidad efectiva para tratar artritis reumatoide. En una modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para tratar un neoplasma maligno en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un segundo agente de manera que el neoplasma maligno se trata en el sujeto. El término "neoplasma maligno" incluye neoplasmas que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención. Los neoplasmas malignos pueden incluir neoplasmas que se asocian con, provocan por, causa, resultado de, o de otro modo relacionados a amiloidosis, por ejemplo, amiloidosis AA. Ejemplos de tales neoplasmas malignos incluyen, pero no se limitan a, linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinoma del intestino, carcinoma de pulmón, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma de célula basal, hepatoma, enfermedad de Castleman, síndrome de Schnitzler, enfermedad de Waldenstrom, o tricoleucemia . Ejemplos de los segundos agentes que pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasmas malignos incluyen agentes que se conocen para tratar linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinoma del intestino, carcinoma de pulmón, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma celular basal, o tricoleucemia. Ejemplos adicionales de los segundos agentes que pueden utilizarse incluyen agentes quimioterapéuticos o citotóxicos. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención es efectiva para tratar, prevenir, o retardar el inicio de la amiloidosis AA y el segundo agente se administra en una cantidad efectiva para tratar el neoplasma maligno. En aún otra modalidad, la invención pertenece a métodos para tratar infecciones crónicas. Los métodos incluyen administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un segundo agente de manera que se trata la infección crónica. El término "infecciones crónicas" incluye infecciones virales crónicas, bacteriales, fúngicas, y microbiales que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención. Las infecciones pueden incluir infecciones que se asocian con, provocan por, causan, resultan de, o de otra manera se relacionan a amiloidosis, por ejemplo, amiloidosis AA. Las infecciones microbiales pueden ser locales o sistémicas. Los ejemplos de tales infecciones microbiales incluyen, pero no se limitan a, acné conglobado, inmunodeficiencia variable común, hipolagamaglobulinemia, fibrosis cística, lepra, tuberculosis, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefritis, osteomielitis, tuberculosis pulmonar, infección o infecciones pulmonares, abscesos recurrentes, enfermedad de Behcet, y enfermedad de Whipple. Otras infecciones crónicas incluyen SIDA, VIH, hepatitis B, y hepatitis C. Ejemplos de segundo agentes que pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones incluyen agentes que se conocen para tratar SIDA, VIH, hepatitis B, hepatitis C, lepra, tuberculosis, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefritis, osteomielitis, acné conglobado, inmunodeficiencia variable común, hipolagamaglobulinemia, fibrosis cística, tuberculosis pulmonar, infección o infecciones pulmonares, abscesos recurrentes, enfermedad de Behcet, o enfermedad de Whipple. Ejemplos de agentes que pueden administrarse al sujeto incluyen, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios y agentes antibióticos. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención es efectiva para tratar, prevenir o retardar el inicio de la amiloidosis AA y el segundo agente se administra en una cantidad efectiva para tratar la infección crónica. En aún otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para incrementar la biocapacidad oral de un compuesto en un sujeto, al administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) en una composición farmacéutica sin alimento de manera que la biocapacidad oral del compuesto en el sujeto se incrementa . El término "biocapacidad oral" se refiere a la cantidad de fármaco que alcanza el flujo sanguíneo después de la administración oral. El término "biocapacidad oral incrementada" se refiere a un incremento en la biocapacidad de aproximadamente 5% o más, aproximadamente 10% o mayor, aproximadamente 15% o mayor, aproximadamente 20% o mayor, aproximadamente 25% o mayor, aproximadamente 30% o mayor, aproximadamente 35% o mayor, aproximadamente 40% o mayor, aproximadamente 50% o mayor, aproximadamente 55% o mayor, aproximadamente 60% o mayor, aproximadamente 65% o mayor, aproximadamente 70% o mayor, aproximadamente 75% o mayor, aproximadamente 80% o mayor, aproximadamente 85% o mayor, aproximadamente 90% o mayor, aproximadamente 95% o mayor, o aproximadamente 100% o mayor. En una modalidad adicional, la administración del compuesto de la invención sin alimento resulta en un incremento en la concentración de plasma máxima (por ejemplo, y se extiende de la absorción (AUC) del compuesto cuando se compara a la administración con alimento. El incremento de la Cmax y/o AUC puede ser aproximadamente 5% o mayor, aproximadamente 10% o mayor, aproximadamente 15% o mayor, aproximadamente 20% o mayor, aproximadamente 25% o mayor, aproximadamente 30% o mayor, aproximadamente 35% o mayor, aproximadamente 40% o mayor, aproximadamente 50% o mayor, aproximadamente 55% o mayor, aproximadamente 60% o mayor, aproximadamente 65% o mayor, aproximadamente 70% o mayor, aproximadamente 75% o mayor, aproximadamente 80% o mayor, aproximadamente 85% o mayor, aproximadamente 90% o mayor, aproximadamente 95% o mayor, o aproximadamente 100% o mayor cuando se compara a la administración del compuesto con alimento. En una modalidad adicional, al sujeto se le informa (por ejemplo, por instrucciones, por un médico o farmacéutico, o por una etiqueta o inserto anexo al compuesto de la invención) que la administración resulta en un incremento en la concentración de plasma máxima (Cmax) y se extiende de la absorción (AUC) del compuesto cuando se compara a la administración con alimento. El término "sin alimento" se refiere a la administración de un medicamento o una composición de la presente invención en un estómago sustancialmente vacío. Por consiguiente, en algunas modalidades, la administración sin alimento incluye la administración más de 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas u 8 horas después del consumo más reciente del alimento. En otras modalidades, la administración sin alimento incluye la administración al menos 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas o 8 horas antes del siguiente consumo de alimento. En una modalidad, el término "sin alimento" es la administración del compuesto de la invención al menos una hora antes de una comida o al menos dos horas después de una comida. En esta modalidad, el término "aproximadamente" incluye valores ± 10-20% del periodo indicado. En otra modalidad, la invención pertenece a un método para reducir la velocidad de evolución de la nefropatía en un sujeto con necesidad del mismo, como se midió por, por ejemplo, la ocurrencia del duplicado de creatinina de suero, mayor que o igual a 50% disminuido en la depuración de creatinina, diálisis/insuficiencia renal final, y/o mortalidad por todas las causas. Puede, Por ejemplo, tener amiloidosis AA, artritis reumatoide, inflamación crónica, infección crónica, fiebre hereditaria, etc. En otra modalidad, la invención pertenece a un método para prevenir o retardar la evolución en la Insuficiencia renal Terminal (ESRD) y/o diálisis en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de manera que la evolución en ESRD y/o diálisis se retrasa o previene. En una modalidad adicional, la evolución en ESRD y/o diálisis se retrasa durante 1 mes o más tiempo, 2 meses o más tiempo, 3 meses o más tiempo, 4 meses o más tiempo, 5 meses o más tiempo, 6 meses o más tiempo, 7 meses o más tiempo, 8 meses o más tiempo, 9 meses o más tiempo, 10 meses o más tiempo, o 12 meses o más tiempo. En aún otra modalidad, la diálisis y/o ESRD se retrasa seis meses cuando se compara con un sujeto normal con un padecimiento similar quién no se ha tratado con el compuesto de la invención. En otra modalidad, el riesgo de la evolución en ESRD se reduce por aproximadamente 0-78%. En otra modalidad, el riesgo se disminuye por aproximadamente 5%, por aproximadamente 10%, por aproximadamente 15%, por aproximadamente 20%0, por aproximadamente 25%, por aproximadamente 30%, por aproximadamente O O "d por aproximadamente 40%, por aproximadamente 45%, por aproximadamente 50%, por aproximadamente D D *6 f por aproximadamente 60%, por aproximadamente 65%, por aproximadamente 70%, por aproximadamente 75%, o por aproximadamente 78%. En esta modalidad, el término "aproximadamente" incluye valores ± 5%. En una modalidad adicional, el medio tiempo para diálisis se retrasa por al menos aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, o aproximadamente 9 meses. En esta modalidad. El término "aproximadamente" incluye el grado de ± 0.5 meses del periodo indicado. En una modalidad adicional, al medio tiempo en diálisis es 3.5 meses ± 5.5, o hasta 9 meses más de tiempo en sujetos con un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, PDS. En una modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para prevenir o retardar el tiempo de la duplicación de creatinina de suero en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de manera que el tiempo de la duplicación de creatinina de suero se retrasa o previene. En una modalidad adicional, la invención incluye un método para prevenir o retardar el tiempo de al menos 50% disminuido en la depuración de creatinina en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, de manera que el tiempo de al menos 50% disminuido en la depuración de creatinina se retrasa o previene. En una modalidad adicional, al medio tiempo de al menos a 50% disminuido en la depuración de creatinina es de aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses o aproximadamente 12 meses en sujetos tratados con los compuestos de la fórmula (I), tales como PDS. En esta modalidad, el término "aproximadamente" incluye el margen de ± 0.5 meses del periodo indicado. En una modalidad adicional, el medio tiempo de al menos a 50% disminuido en la depuración de creatinina es hasta 12 meses más de tiempo en pacientes tratados con PDS. En una modalidad adicional, el tiempo para el duplicado de creatinina de suero y/o al menos 50% en la disminución de la depuración de creatinina se retrasa por 1 mes o más, 2 meses o más tiempo, 3 meses o más tiempo, 4 meses o más tiempo, 5 meses o más tiempo, 6 meses o más tiempo, 7 meses o más tiempo, 8 meses o más tiempo, 9 meses o más tiempo, 10 meses o más tiempo, o 12 meses o más tiempo. En otra modalidad, el 50% disminuido en la depuración de creatinina se retrasa aproximadamente 3 a aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 4 meses. En aún otra modalidad, el duplicado de creatinina de suero y/o al menos 50% disminuido en la depuración de creatinina se retrasen al menos aproximadamente seis meses cuando se compara al sujeto normal con un padecimiento similar quién no se ha tratado con el compuesto de la invención. En una modalidad adicional, el tiempo de la duplicación de creatinina de suero se retrasó por aproximadamente 3 meses a aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 4 meses. En aún otra modalidad, la invención incluye un método para reducir el tiempo en al menos 50% el incremento en la depuración de creatinina en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de manera que se reduce el tiempo de al menos 50% de incremento en la depuración de creatinina. En una modalidad adicional, el tiempo de al menos 50% de incremento en la depuración de creatinina se reduce durante 1 mes o más, 2 meses o más tiempo, 3 meses o más tiempo, 4 meses o más tiempo, 5 meses o más tiempo, 6 meses o más tiempo, 7 meses o más tiempo, 8 meses o más tiempo, 9 meses o más tiempo, 10 meses o más tiempo, o 12 meses o más tiempo. En aún otra modalidad, al menos 50% de incremento en la depuración de creatinina se reduce seis meses cuando se compara al sujeto normal con un padecimiento quién no se ha tratado con el compuesto de la invención. En otra modalidad adicional, la invención incluye un método para reducir la velocidad de la evolución de la insuficiencia renal como se midió por la pendiente de la depuración de creatinina en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de manera que se reduce la velocidad de la evolución de la insuficiencia renal, cuando se mide, por ejemplo, por una pendiente en la velocidad de la disminución de la depuración de creatinina. En una modalidad adicional, la pendiente de la depuración de creatinina se reduce por aproximadamente 0-10 mL/min/1.73m2/año . En otra modalidad adicional, la pendiente de depuración de creatinina se reduce por aproximadamente 1 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 2 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 3 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 4 mL/min/1. 3m2/año, por aproximadamente 5 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 6 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 7 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 8 mL/min/1.73m2/año, por aproximadamente 9 mL/min/1.73m2/año, o por aproximadamente 10 mL/min/1.73m2/año . En una modalidad adicional, la pendiente de la depuración de creatinina se reduce por aproximadamente 4.7 + 5 mL/min/1.73m2/año . En esta modalidad, el término "aproximadamente" incluye valores + 0.5 mL/min/1.73m2/año. En una modalidad adicional, la velocidad de la evolución de la insuficiencia renal se reduce por aproximadamente 10% o más, aproximadamente 20% o más, aproximadamente 30% o más, aproximadamente 40% o más, aproximadamente 50% o más, o aproximadamente 60% o más. En una modalidad particular, la velocidad de la evolución de la insuficiencia renal se reduce por aproximadamente 30% a aproximadamente 40%. El idioma "velocidad de cambio de la depuración de creatinina" se refiere a la velocidad de cambio en la depuración de creatinina normalizada por un área de superficie de cuerpo del sujeto sobre el tiempo. Por ejemplo, una depuración de creatinina del sujeto puede medirse completamente, por ejemplo, una colección de orina de 24 hr en los puntos de tiempo designados. Esta depuración de creatinina se normaliza por el área de superficie de cuerpo y los mínimos cuadrados se estiman de la pendiente dentro del sujeto que puede calcularse utilizando las medidas de depuración de creatinina disponibles para ese sujeto. Generalmente, la pendiente de la depuración de creatinina se expresa como una tasa anual de cambio. Una transformación adecuada (es decir, la transformación log) puede aplicarse, si es necesario, previo al cálculo de la pendiente. En una modalidad adicional, la velocidad del cambio de una depuración de creatinina del sujeto se mejora por aproximadamente 1 mL/min/año o más; aproximadamente 2 mL/min/año o más; aproximadamente 3 mL/min/año o más; aproximadamente 4 mL/min/año o más; aproximadamente 5 mL/min/año o más; aproximadamente 6 mL/min/año o más; aproximadamente 7 mL/min/año o más; aproximadamente 8 mL/min/año o más; aproximadamente 9 mL/min/año o más; o aproximadamente 10 mL/min/año o más. En una modalidad adicional, se reduce la reducción en la velocidad de la depuración de creatinina por aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mL/min/año. En una modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para estabilizar o reducir proteinuria en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de modo que se estabiliza o reduce la proteinuria en el sujeto. En una modalidad, la proteinuria se reduce por aproximadamente 0.5 g/24 horas o más; aproximadamente 1 g/ 24 horas; aproximadamente 1.5 g/24 horas; o por aproximadamente 2 g/24 horas. En una modalidad, la proteinuria se estabiliza por debajo o igual a 1 g/24 horas. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para estabilizar la función renal o avance retardado de la insuficiencia renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de modo que la función renal del sujeto se estabiliza o la evolución de la insuficiencia renal se retrasa . En una modalidad adicional, la evolución de la insuficiencia renal se retrasa durante 1 mes o más, 2 meses o más tiempo, 3 meses o más tiempo, 4 meses o más tiempo, 5 meses o más tiempo, 6 meses o más tiempo, 7 meses o más tiempo, 8 meses o más tiempo, 9 meses o más tiempo, 10 meses o más tiempo, o 12 meses o más tiempo. En aún otra modalidad, la invención pertenece a un método para tratar el deterioro renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de modo que se trata el deterioro renal. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para prevenir o demorar la evolución en el síndrome nefrótico en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1), por ejemplo ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica, de modo que se previene o demora la evolución en el síndrome nefrótico. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para tratar síndrome nefrótico en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica, de modo que los parámetros asociados con el síndrome nefrótico se mejoran o se aminora el síndrome nefrótico. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para la remisión sostenida del síndrome nefrótico en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica, de modo que la remisión del síndrome nefrótico se mantiene durante un periodo de, por ejemplo, aproximadamente 4, 6, 8, 10 ó 12 meses. En una modalidad particular, la remisión del síndrome nefrótico se mantiene en un paciente durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a un método para estabilizar o incrementar GFR en un sujeto que tiene amiloidosis AA. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal disódica, de modo que se estabiliza o incrementa GFR. Los términos "velocidad de filtración glomerular" y "GFR" se utilizan intercambiablemente aquí y son un indicador de la función del riñon. Una medida de un GFR del sujeto, por ejemplo, es la velocidad de la depuración de creatinina. La función renal y/o GFR puede evaluarse utilizando un número de criterio, tal como, por ejemplo: nivel de suero de creatininas, nivel urinario de creatininas, niveles de albúmina urinaria, niveles de microproteínas urinarias (por ejemplo proteína vinculante de retinol, N-acetil-ß-D-glucosaminidasa, microalbúmina, etc.), la eliminación de plasma de inulina, depuración de creatinina, proteinurea, etc . Además, un sujeto puede tener deterioro renal ligero, moderado o severo. Por ejemplo, un sujeto saludable típicamente tiene una GFR mayor que aproximadamente 100 mL/min. Un sujeto con deterioro renal "ligero" puede, por ejemplo, tener una GFR de aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mL/min o una GFR de menos de 100, o una proporción de depuración de creatinina de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mL/min. Un sujeto con deterioro renal "moderado" puede, por ejemplo, tener una GFR de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mL/min, o una proporción de depuración de creatinina de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mL/min. Un sujeto con deterioro renal "severo" puede, por ejemplo, tener una GFR de menos de aproximadamente 30 mL/min, o una proporción de depuración de creatinina de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 mL/min. Los sujetos también pueden clasificarse como ligero, moderado o severo como se describe en los Ejemplos en la presente, o utilizando el criterio conocido en la técnica (véase, por ejemplo, McCullough, P.A., Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4 (suppl. 1): S2-S6; K/DOQI guidelines at www. kidney. org/professionals ) .

En otras modalidades, un sujeto puede tener una velocidad de deterioro de creatinina, antes del tratamiento (por ejemplo, en al inicio) de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 mL/min, aproximadamente 60 a aproximadamente 100 ml/min, aproximadamente 70 a aproximadamente 110 ml/min, o aproximadamente 70 a aproximadamente 100 ml/min. En una modalidad adicional, el sujeto es nefrótico.

En otra modalidad adicional, el sujeto no es nefrótico. El sujeto puede estar sufriendo de un trastorno tal como, por ejemplo, un trastorno inflamatorio, un neoplasma maligno, o una infección crónica.

B . Compuestos de la invención En una modalidad, la invención pertenece a compuestos de la fórmula (I): Y — (CH2)n — [CH2Y]m (1) en donde Y es S03X o OS0X independientemente seleccionado para cada caso; X es un grupo catiónico independientemente seleccionado para cada caso; n es 1, 2 , 3 ó 4; m es 1 ó 2, siempre que cuando m es 2, un hidrógeno del grupo — (CH2)n- está ausente. El término "un grupo catiónico" incluye grupos con una carga positiva y átomos de hidrógeno. Ejemplos de cationes incluyen sal farmacéuticamente aceptables del S03" u 0S0S. Ejemplos de un grupo catiónico incluyen iones de los metales álcali o alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y un aluminio y similares. En una modalidad adicional, los grupos catiónicos son H- o Na-. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen el compuestos siguiente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. ácido 1, 2-etanodisulfónico H03SCH2CH2S03H 1, 2-etanodisulfonato de sodio Na03SCH2CH2S03NA ácido 1, 3-propanodisulfónico H03SCH2CH2CH2S03H 1, 3-propanodisulfonato de sodio (ácido Na03SCH2CH2CH2S03Na 1, 3-propanodisulfónico, sal disódica) 1, 2-Etanodiol bis (sulfato ácido) H03SOCH2CH2OS03H Disulfato de 1, 2-etanodiol, sal disódica Na03SOCH2CH2OS03Na 1, 3-Propanodiol bis (sulfato ácido) H03SOCH2CH2CH2OS03H Disulfato de 1, 3-Propanodiol, sal disódica Na03SOCH2CH2CH2OS03Na ácido 2-sulfometil-l, 4-butanodisulfónico H03SCH2CH2CH (CH2S03H) 2 Acido 2-sulfometilbutano-l , 4-disulfónico, Na03SCH2CH2CH (CH2S03Na) 2 Sal trisódica En una modalidad, el compuesto o agente anti-amiloidogénico no es sal disódica del ácido 1,3-propanodisulfónico o ácido 1, 3-propanodisulfónico . En otra modalidad, el compuesto o agente anti-amiloidogénico no es sal disódica del ácido 1, 3-propanodisulfónico . El término "compuesto" incluye entidades químicas. Los compuestos pueden estar en fase sólida, líquida o gaseosa. El término compuesto incluye los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención se identifican en la presente por su estructura química y/o nombre químico. Donde un compuesto se refiere tanto a una escritura química, como un nombre químico, y que la estructura química y nombre químico están en desacuerdo, la estructura química es determinativa de la entidad de los compuestos. Los compuestos de la invención pueden contener un centro quiral, y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros. Los compuestos, como se definen en la presente, pueden purificarse a partir de fuentes naturales, adquiridos de las fuentes comerciales o químicamente sintetizadas utilizando técnicas reconocidas en el arte. Además, los compuestos de la invención también pueden existir en forma hidratada y anhídrida. Los hidratos del compuesto de la fórmula (I) se incluyen como compuestos de la fórmula (I). En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un monohidrato. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) comprende aproximadamente 10% o menos, aproximadamente 9% o menos, aproximadamente 8% o menos, aproximadamente 7% o menos, aproximadamente 6% o menos, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 4% o menos, aproximadamente 3% o menos, aproximadamente 2% o menos, aproximadamente 1% o menos, aproximadamente 0.5% o menos, aproximadamente 0.1% o menos en peso de agua. En otra modalidad, los compuestos de la invención comprenden, aproximadamente 0.1% o más, aproximadamente 0.5% o más, aproximadamente 1% o más, aproximadamente 2% o más, aproximadamente 3% o más, aproximadamente 4% o más, aproximadamente 5% o más, o aproximadamente 6% o más en peso de agua . Además, los compuestos de la invención pueden también abarcar más de una de las formas polimórficas, estados hidratados, etc. Por ejemplo, una forma, Forma I, puede prepararse por recristalización directa de un compuesto de la invención, por ejemplo, ácido 1, 3-propanodisulfónico, sal disódica. El compuesto se precipita de la solución con 16:1 etanol:agua (v/v). El producto recristalizador se recubre como un polvo blanco fino el cual entonces se seca a 65°C durante 16 horas a 4 mm Hg. La forma no hidratada resultante, tiene un contenido de humedad 0.2% y una densidad aparente de 0.64 g/ml. En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.2%. Además, otra forma, Forma II, puede prepararse por recristalización directa de un ácido 1, 3-propanodisulfónico, comercialmente disponible, sal disódica en una forma similar a la Forma I . El compuesto se precipita de la solución con 8:1 etanol: agua (v/v). El producto recristalizado se recubre como un sólido blanco el cual entonces se seca a 20-25°C durante 16 horas a 4 mm Hg. La forma mono-hidratada resultante tiene un contenido de humedad de aproximadamente 7% p/p y una densidad aparente de 0.46 g/ml. En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) tiene un contenido de humedad de aproximadamente 7%. La Forma I también puede prepararse del polimorfo de Forma II mediante calentamiento prolongado en regiones reducidas. Primero, el polimorfo Forma II (contenido de agua 6.8%) se seca a 65°C durante 16 horas al vacío a 4 mm Hg . Esta sequedad inicial reduce el contenido del agua del polimorfo anteriormente hidratado a 2.3%. Después de otras 24 horas a 65°C, el contenido de humedad del polimorfo anteriormente monohidratado se reduce a 1%. El compuesto se convierte completamente a polimorfo forma I únicamente después de 48 horas adicionales de sequedad a 77°C. Los compuestos de la presente invención contienen uno o más grupos funcionales acídicos y, de este modo son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición base relativamente no toxica, inorgánica y orgánica de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse igualmente m si tu durante el aislamiento final y la purificación de los agentes, o reactivando en forma separada el agente purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amonio, o con una amina primaria secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales álcali o alcalmotérreos representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamma, dietanolamina, piperazma y similares. "Sales farmacéuticamente aceptables" también incluye, por ejemplo, derivados de los agentes modificados haciendo sales de base de las mismas, como se describe además en lo siguiente y en otra parte en la presente solicitud. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales álcali u orgánicas de los residuos acídicos tales como sulfonatos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del aceite principal formado, por ejemplo, ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico y las sales preparadas por los ácidos orgánicos tales como ácido acético propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, mesilato, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etano disulfónico, oxálico, o isetiónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse del agente principal que contiene una porción básica o acídica con métodos químicamente convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar el ácido libre o formas de base de estos agentes con una cantidad estoiquiométrica de la base apropiada o ácido en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Todas las formas de ácido, sal, base y otras iónicas y no iónicas de los compuestos descritos se incluyen como compuestos de la invención. Por ejemplo, si un compuesto se muestra como un ácido en la presente, las formas de sal del compuesto también pueden incluirse. De otro modo, si un compuesto se muestra como una sal, se incluyen también el ácido y/o las formas básicas. En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) no es sal disódica del ácido 1,3-propanodisulfónico o ácido 1, 3-propanodisulfónico .

C. Formulaciones de la invención En otra modalidad, la invención pertenece a una formulación farmacéutica para tratar amiloidosis AA que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en una formulación de modo que la formulación tiene al menos una propiedad biológica favorable (FBP) en la administración a un sujeto. El término "formulación farmacéutica" incluye composiciones farmacéuticas como se describen en lo siguiente. En una modalidad adicional, las formulación farmacéuticas se designan para tener propiedades biológicas favorables que mejoran la capacidad de los compuestos de la invención para tratar amiloidosis AA y/o enfermedades relacionadas a amiloide. Las propiedades biológicas favorables de la formulación se describen al administrar los compuestos de la invención a los sujetos durante pruebas técnicas. El término "propiedad biológica favorable" incluye propiedades biológicas diferentes a la capacidad del compuesto de la invención para inhibir amiloidosis AA y/o tratara una enfermedad relacionada amiloide, la cual mejora la capacidad del compuesto de la invención para realizar su función pretendida, por ejemplo, tratar amiloidosis AA y/o una enfermedad relacionada amiloide. En una modalidad, las propiedades biológicas favorables pueden ser un perfil farmacocinético. Ejemplos de tales parámetros que pueden utilizarse, incluyen pero no se limitan a Cmax, CSS Tmax, AUCo-t/ AUC», y T?2. Estos parámetros (Craax, Tmax, AUCo.t, AUC8, y Tx 2 pueden derivarse, por ejemplo, mediante análisis no compartimental utilizando WinNonlin® (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) o SAS® para Windows® (SAS Institute Inc., Cary, NC) . En una modalidad adicional, la propiedad biológica favorable es una concentración de plasma objeto o una exposición sistémica objeto. El término "Cmax" se refiere a la concentración de plasma observada máxima del compuesto de la invención en un sujeto particular. El término "Css" se refiere a la concentración de plasma en estado estable del compuesto de la invención en un sujeto particular. El término "Traax" se refiere al tiempo de ocurrencia del Cmax. El término "AUCo-t" se refiere al área bajo la concentración del plasma contra la curva del tiempo a partir del tiempo cero en el último momento de la muestra en el cual las concentraciones están en o por arriba del limite de cuantificación, calculado por la regla trapezoidal lineal.

El término "AUC8" se refiere al área bajo las concentraciones de plasma contra la curva de tiempo del tiempo cero a infinidad, calculado de AUC0-t+ (C?ast/?z) , en donde C?ast es la última concentración cuantificable observada y ?2 es la constancia de velocidad terminal aparente. El término "T?/2" se refiere a la vida media terminal aparente, calculada de ln 2?z. La invención también incluye formulaciones y composiciones que combinan dos o más propiedades biológicas favorables, tal como parámetros farmacocinéticos o combinaciones de los mismos. Ejemplos de estos parámetros farmacocinéticos incluyen AUC0-t/ AUC», Cmax y/o Traax. Por ejemplo, las formulaciones de la invención pueden seleccionarse de modo que cuando se administran a un sujeto saludable (o una sin deterioro renal), la formulación seleccionada proporciona el sujeto con uno o más de los parámetros farmacocinéticos deseados. Alternativamente, las formulaciones de la invención pueden seleccionarse de modo que cuando se administran a un sujeto con función renal deteriorada y/o sujetos con amiloidosis AA o en riesgo para amiloidosis AA, la formulación seleccionada se proporciona al sujeto con uno o más de los parámetros farmacocinéticos deseados . En una modalidad adicional, la formulación no es como se describe en el Ejemplo 7. En otra modalidad adicional, al menos un ingrediente no es un ingrediente descrito en el Ejemplo 7. En otra modalidad adicional, la formulación tiene un diluyente que no es monohidrato de lactosa. Ejemplos de diluyentes que no son monohidrato de lactosa incluyen, por ejemplo, azúcar (por ejemplo, glucosa, sacarosa, fructuosa, etc . ) , almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, etc. ) , celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, etc . ) , tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, y mezclas de los mismos. En otra modalidad adicional, la higroscopicidad del diluyente y/o lubricante se selecciona de modo que las cápsulas resultantes sean aceptables bajo las regulaciones de FDA. En otra modalidad adicional, la formulación tiene un lubricante que no es estearato de magnesio. Ejemplos de lubricantes que no son estearato de magnesio incluyen, por ejemplo, polvo ácido esteárico, talco, estearato de calcio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la formulación comprende menos de aproximadamente 0.5% (p/p) de cualquier única impureza conocida, menos de aproximadamente 1.5% (p/p) de los sulfatos totales, menos de aproximadamente 0.1% (p/p) impurezas totales desconocidas, y menos de aproximadamente 5.0% (p/p) de impurezas totales. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) conforma un espectro de estándar IR (Infrarrojo) de referencia y/o IC (cromatografía de ion) de sal disodio de ácido 1, 3-propanodisulfónico o ácido 1, 3-propanodisulfónico . En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) comprende menos de aproximadamente 1.0% p/p de agua. En aún otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) menos de aproximadamente 20 ppm de metales pesados y/o menos de aproximadamente 0.5% p/p de solvente residual. En otra modalidad, la invención pertenece a una formulación biológicamente favorable para tratar amiloidosis AA, que comprende un agente anti-amiloidogénico en una formulación de modo que la formulación que contiene el agente anti-amiloidogénico es equivalente a una formulación estándar predeterminada que tiene al menos una propiedad biológica favorable en la administración a un sujeto de modo que es una formulación biológicamente favorable. El término "formulación biológicamente favorable" se refiere a una formulación farmacéutica con al menos una propiedad biológica favorable. En una modalidad adicional, la formulación tiene dos o más, tres o más, o cuatro o más propiedades biológicamente favorables. En una modalidad, la formulación biológicamente favorable se formula de modo que una concentración de plasma objeto del compuesto de la invención se alcanza en el sujeto 30 minutos o menos, una hora o menos, dos horas o menos, o cinco horas o menos después de la administración del compuesto a un sujeto. En una modalidad, la formulación biológicamente favorable se selecciona en base a una velocidad de depuración de creatinina para lograr una AUCSS y/o Css particular . Por ejemplo, las propiedades biológicas favorables pueden ser una AUCSs de aproximadamente 5000 ng.h/mL o superior, aproximadamente 6000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 6500 ng.h/mL o superior; aproximadamente 7000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 8000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 9000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 10,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 11,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 12,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 13,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 14,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 15,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 16,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 17,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 18,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 19,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 20,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 21,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 22,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 23,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 24,000 ng.h/mL o superior; o aproximadamente 25,000 ng.h/mL o superior. En otra modalidad, la propiedad biológica favorable es una AUCSs/ de aproximadamente 7000 ng-h/mL; aproximadamente 8000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 9000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 10,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 11,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 12,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 13,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 14,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 15,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 16,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 17,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 18,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 19,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 20,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 21,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 22,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 23,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 24,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 25,000 ng.h/mL o menos, o aproximadamente 26,000 ng.h/mL o menos. La propiedad biológicamente favorable puede ser una concentración en estado estable deseable (Css) . Por ejemplo, la propiedad biológica favorable puede ser una Css de aproximadamente 500 ng/mL o superior, aproximadamente 600 ng/mL o superior; aproximadamente 700 ng/mL o superior; aproximadamente 800 ng/mL o superior; aproximadamente 900 ng/mL o superior; aproximadamente 950 o superior ng/mL; aproximadamente 1000 ng/mL o superior; aproximadamente 1100 ng/mL o superior; o aproximadamente 1200 ng/mL. Además, la propiedad biológicamente favorable puede ser una Css de aproximadamente 1200 ng/mL o menos, aproximadamente 1100 ng/mL o menos; aproximadamente 1000 ng/mL o menos; aproximadamente 900 ng/mL o menos; aproximadamente 800 ng/mL o menos; aproximadamente 700 ng/mL o menos; aproximadamente 600 ng/mL o menos; o menos de aproximadamente 500 ng/mL. En otra modalidad, la propiedad biológica favorable puede ser una Cmax (después de una administración oral sencilla del compuesto) de aproximadamente 250 a aproximadamente 2000 ng/mL. En una modalidad adicional, la Cmax es aproximadamente 250 ng/mL o mayor; aproximadamente 300 ng/mL o mayor; aproximadamente 350 ng/mL o mayor; aproximadamente 400 ng/mL o mayor; aproximadamente 500 ng/mL o mayor; aproximadamente 600 ng/mL o mayor; aproximadamente 700 ng/mL o mayor; aproximadamente 800 ng/mL o mayor; aproximadamente 900 ng/mL o mayor; aproximadamente 1000 ng/mL o mayor; aproximadamente 1100 ng/mL o mayor; aproximadamente 1200 ng/mL o mayor; aproximadamente 1300 ng/mL o mayor; aproximadamente 1400 ng/mL o mayor; aproximadamente 1500 ng/mL o mayor; aproximadamente 1600 ng/mL o mayor; aproximadamente 1700 ng/mL o mayor; aproximadamente 1800 ng/mL o mayor; aproximadamente 1900 ng/mL o mayor; o aproximadamente 2000 ng/mL o mayor. El término "aproximadamente" en esta modalidad, incluye valores +50 ng/mL del margen indicado. En una modalidad adicional, la Cmax después de una única dosis oral es de aproximadamente 850 ng/mL; aproximadamente 1700 ng/mL o menos; aproximadamente 1600 ng/mL o menos; aproximadamente 1500 ng/mL o menos; aproximadamente 1400 ng/mL o menos; aproximadamente 1300 ng/mL o menos; aproximadamente 1200 ng/mL o menos; aproximadamente 1000 ng/mL o menos; aproximadamente 900 ng/mL o menos; aproximadamente 800 ng/mL o menos; aproximadamente 700 o menos; aproximadamente 700 ng/mL o menos; aproximadamente 500 ng/mL o menos; aproximadamente 400 ng/mL o menos; o aproximadamente 300 ng/mL o menos. En otra modalidad, la Craax es al menos 200 ng/mL después de la administración de una única dosis oral del compuesto. El término "aproximadamente" en esta modalidad, incluye valores ±50 ng/mL del margen indicado. En otra modalidad, la propiedad biológica favorable puede ser una Cmax (después de múltiples administraciones orales del compuesto) de aproximadamente 400 a aproximadamente 3800 ng/mL. En una modalidad adicional, la Cmax es aproximadamente 400 ng/mL o mayor; aproximadamente 500 ng/mL o mayor; aproximadamente 600 ng/mL o mayor; aproximadamente 700 ng/mL o mayor; aproximadamente 800 ng/mL o mayor; aproximadamente 900 ng/mL o mayor; aproximadamente 1000 ng/mL o mayor; aproximadamente 1100 ng/mL o mayor; aproximadamente 1200 ng/mL o mayor; aproximadamente 1300 ng/mL o mayor; aproximadamente 1400 ng/mL o mayor; aproximadamente 1500 ng/mL o mayor; aproximadamente 1600 ng/mL o mayor; aproximadamente 1700 ng/mL o mayor; aproximadamente 1800 ng/mL o mayor; aproximadamente 1900 ng/mL o mayor; aproximadamente 2000 ng/mL o mayor; aproximadamente 2100 ng/mL o mayor; aproximadamente 2200 o más; aproximadamente 2300 ng/mL o mayor; aproximadamente 2400 ng/mL o mayor; aproximadamente 2500 ng/mL o mayor; aproximadamente 2600 ng/mL o mayor; aproximadamente 2700 ng/mL o mayor; aproximadamente 2800 ng/mL o mayor; aproximadamente 2900 ng/mL o mayor; aproximadamente 3000 ng/mL o mayor; aproximadamente 3100 ng/mL o mayor; aproximadamente 3200 o mayor; aproximadamente 3300 ng/mL o mayor; aproximadamente 3400 ng/mL o mayor; aproximadamente 3500 ng/mL o mayor; aproximadamente 3600 ng/mL o mayor; aproximadamente 3700 ng/mL o mayor; aproximadamente 3800 ng/mL o mayor; o aproximadamente 3900 ng/mL o mayor. El término "aproximadamente" en esta modalidad, incluye valores ±50 ng/mL del margen indicado. En una modalidad adicional, la Cmax (después de las múltiples administraciones orales) es aproximadamente 500 a aproximadamente 3900 ng/ml. En una modalidad adicional, la Craax es aproximadamente 500 ng/ml o menos, aproximadamente 600 ng/ml o menos; aproximadamente 700 ng/ml o menos; aproximadamente 900 ng/ml o menos; aproximadamente 1000 ng/mL o menos; aproximadamente 1100 ng/mL o menos; aproximadamente 1200 ng/mL; aproximadamente 1300 ng/mL o menos; aproximadamente 1400 ng/mL o menos; aproximadamente 1500 ng/mL o menos; aproximadamente 1600 ng/mL o menos; aproximadamente 1700 ng/mL o menos; aproximadamente 1800 ng/mL o menos; aproximadamente 1900 ng/mL o menos; aproximadamente 2000 ng/mL o menos; aproximadamente 2100 ng/mL o menos; aproximadamente 2200 o menos; aproximadamente 2300 ng/mL o menos; aproximadamente 2400 ng/mL o menos; aproximadamente 2500 ng/mL o menos; aproximadamente 2600 ng/mL o menos; aproximadamente 2700 ng/mL o menos; aproximadamente 2800 ng/mL o menos; aproximadamente 2900 ng/mL o menos; aproximadamente 3000 ng/mL o menos, aproximadamente 3100 ng/mL o menos; aproximadamente 3200 o menos; aproximadamente 3300 ng/mL o menos; aproximadamente 3400 ng/mL o menos; aproximadamente 3500 ng/mL o menos; aproximadamente 3600 ng/mL o menos; aproximadamente 3700 ng/mL o menos; aproximadamente 3800 ng/mL o menos; o aproximadamente 3900 ng/mL o menos. El término "aproximadamente" en esta modalidad, incluye valores ±50 ng/mL del margen indicado. Por ejemplo, la propiedad biológica favorable puede ser una AUC», de aproximadamente 2000 ng.h/mL o superior, aproximadamente 3000 ng.h/mL o superior, aproximadamente 4000 ng.h/mL o superior, aproximadamente 5000 ng.h/mL o superior, aproximadamente 6000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 6500 ng.h/mL o superior; aproximadamente 7000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 8000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 9000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 10,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 11,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 12,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 13,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 14,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 15,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 16,000 ng.h/mL o superior; aproximadament 17,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 18,000 ng.h/mL superior; aproximadamente 19,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 20,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 21,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 22,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 23,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 24,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 25,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 26,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 27,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 28,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 29,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 30,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 31,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 32,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 33,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 34,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 35,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 36,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 37,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 38,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 39,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 40,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 41,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 42,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 43,000 ng.h/mL; aproximadamente 44,000 ng.h/mL o superior; aproximadamente 45,000 ng.h/mL o superior; o aproximadamente 46,000 ng.h/mL. El término "aproximadamente" en esta modalidad incluye valores ±750 ng.h/mL del margen indicado. En otra modalidad, la propiedad biológica favorable es una AUG, de aproximadamente 2000 ng.h/mL; aproximadamente 3000 ng.h/mL o menos, aproximadamente 4000 ng.h/mL o menos, aproximadamente 5000 ng.h/mL o menos, aproximadamente 5000 ng.h/mL o menos, aproximadamente 6000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 6500 ng.h/mL o menos; aproximadamente 7000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 8000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 9000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 10,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 11,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 12,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 13,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 14,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 15,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 16,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 17,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 18,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 19,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 20,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 21,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 22,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 23,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 24,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 25,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 26,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 27,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 28,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 29,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 30,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 31,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 32,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 33,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 34,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 35,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 36,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 37,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 38,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 39,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 40,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 41,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 42,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 43,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 44,000 ng.h/mL o menos; aproximadamente 45,000 ng.h/mL o menos; o aproximadamente 46,000 ng.h/mL o menos. El término "aproximadamente" en esta modalidad, incluye valores ±750 ng.h/mL del margen indicado. En aún otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica comprende un agente activo (por ejemplo, PDS) en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente desde 2900 a aproximadamente 9000 ng-h/mL ± 20% y una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2150 ng/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS) en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUG media, desde aproximadamente 2,900 a aproximadamente 9,000 ng.h/mL ± 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS) en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, se logra cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2150 ng/mL 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS), y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA: en una dosis de 400 mg del agente activo, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 10,000-12,000 ng-h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20% se logra; o en una dosis de 800 mg del agente activo, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 9,000-10,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 750-875 ng/mL + 20% se logra; o en una dosis de 1200 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 5,000-6,000 ng-h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-925 ng/mL + 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece a una formulación farmacéutica que comprende 800 mgs de un agente activo (por ejemplo, PDS) , y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto: cuando el sujeto es saludable, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 4,000-6,000 ng»h/mL + 20%, y se logra una Cmax media de aproximadamente 1,200-1,300 ng/mL + 20%; o cuando el sujeto tiene deterioro renal medio, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 12,000-14,000 ng-h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,500-3,500 ng/mL + 20% se logra; o cuando el sujeto tiene deterioro renal moderado, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 9,000-11,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,000-2,200 ng/mL ± 20% se logra; o cuando el sujeto tiene deterioro renal severo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUCA media de aproximadamente 40,000-46,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 2,100-2,300 ng/mL + 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS), y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA durante veinticuatro meses: en una dosis de 400 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 25,000-26,000 ng-h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 2,000-2,300 ng/mL + 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 20,000-22,000 ng-h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 1,600-2,000 ng/mL ± 20% se logra; o en una dosis de 1200 mg del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media, de aproximadamente 8,000-10,000 ng.h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-1,000 ng/mL + 20%. En aún otra modalidad adicional, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación farmacéutica, que comprende un agente activo (por ejemplo, PDS) , y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a sujetos macho saludables durante siete dias: en una dosis de 400 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC» media de aproximadamente 10,000-11,500 ng.h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 900-1100 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg QID del agente activo, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUCA media, de aproximadamente 19,000-21,000 ng.h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 1,600-1,800 ng/mL ± 20% se logra; o en una dosis de 1600 mg TID del agente activo, un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUCA media, de aproximadamente 25,000-27,000 ng.h/mL + 20%, y una Cmax media de aproximadamente 4,000-6,000 ng/mL ± 20% se logra; o en una dosis de 1600 mg QID del agente activo, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 23,000-25,500 ng.h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 4,500-6,500 ng/mL + 20%. El término "equivalente" se refiere a una formulación que se considera un bioequivalente o funcionalmente equivalente en una formulación de la invención. En una modalidad adicional, la formulación es equivalente a una formulación que comprende sal disódica del ácido 1, 3-propanodisulfónico o ácido 1 , 3-propanodisulfónico . En una modalidad adicional, el término incluye formulaciones que cumplen con la definición de la bioequivalencia de conformidad con 21 U.S.C. § 255 y/o 21 CFR § 320. En otra modalidad, "equivalente" se refiere a una formulación la cual, cuando se administra a un sujeto, logra parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, Cmax, AUC», que están dentro, por ejemplo, ±10%, ±20%, ± 30%, o ±40% de los valores descritos en la presente. En una modalidad adicional, el término "equivalente" incluye formulaciones potencialmente equivalentes, en donde la velocidad y extensión de absorción de la formulación potencialmente equivalente no muestra una diferencia significante, por ejemplo dentro de ±10%, ±20%, ±30%, o ±40% de la velocidad y extensión de absorción de las formulación estándar cuando se administra bajo condiciones experimentales similares. En otra modalidad, la magnitud de absorción de la formulación potencialmente equivalente no muestra una diferencia equivalente, por ejemplo, dentro de ±10%, ±20%, ±30%, o ±40% de la velocidad y magnitud de absorción de la formulación normal cuando se administra bajo condiciones experimentales similares o/y las diferencias de la formulación estándar no es esencial a la abstención de concentraciones de fármaco corporales exterior en uso crónico y/o se considera un medicamento insignificante para el fármaco. En un aspecto, la misma dosis molar puede administrarse . El término "formulación estándar" se refiere a una formulación de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, sal disódica del ácido 1, 3-propanodisulfónico o ácido 1,3-propanodisulfónico, el cual tiene al menos una propiedad biológica favorable. En otras modalidades, la formulación estándar cumple o excede los requerimientos de las especificaciones del producto de fármaco. En una modalidad adicional, la formulación estándar es la formulación descrita en el Ejemplo 7. El término "especificaciones de producto de fármaco" se refiere a una formulación en donde la formulación cumple con las especificaciones del producto de fármaco U.S. FDA. En una modalidad adicional, la formulación comprende no más de aproximadamente 0.5% p/p de cualquier impureza conocida sencilla, no más de aproximadamente 1.5% p/p de los sulfatos totales, no más de 0.1% p/p de una única impureza sencilla conocida, y no más de aproximadamente 5.0% p/p de impurezas totales. El término "agente anti-amiloidogénico" se refiere a un compuesto que se prueba como positivo en el Ensayo de Unión de amiloide AA (AAABA) . En una modalidad adicional, el agente anti-amiloidogénico en AA a una velocidad de 30% o mayor, 45% o mayor, 60% o mayor, 70% o mayor, 80% o mayor, o 90% o mayor en una concentración amiloide AA de 400 µM como se midió en la AAABA. En otra modalidad, el compuesto anti-amiloidogénico se une a AA a una velocidad de 30% o mayor, 45% o mayor, 60% o mayor, 70% o mayor, 80% o mayor, o 90% o mayor en una concentración amiloide AA de 200 µM, como se midió en las AAABA. El término "agente anti-amioloidogénico" también incluye compuestos disulfonato y de alquilo sulfonatado. En una modalidad adicional, el término incluye compuestos que son análogos de ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, el agente anti-amiloidogénico es un compuesto de la fórmula (I), como se describe en lo anterior. Ejemplos de agentes anti-amiloidogénico incluyen compuestos tales como ácido 1,2-etanodisulfónico, 1, 2-etanodisulfonato de sodio, 1,2-etanodiol bis (sulfato ácido), sal disódica de disulfato 1,2-etanodiol, 1, 3-propanodiol bis (sulfato ácido), sal disódica de disulfato 1, 3-propanodiol, ácido 2-sulfometil-l, -butanodisulfónico, o sal trisódica del ácido 2-sulfometilbutano-1, 4-disulfónico. En una modalidad adicional, el agente anti-amiloidogénico es ácido 1, 3-propanodisulfónico o sal disódica del ácido 1, 3-propanodisulfónico .

Ensayo de Unión Amiloide AA (AAABA) En el ensayo MS para AA, las muestras se preparan como soluciones acuosas (agregar 20% de etanol si es necesario para solubilizar en agua) , 200 µM de un compuesto de prueba y 20 µM de AA solubilizada, o 400 µM de un compuesto de prueba y 40 µM de AA solubilizada. El valor pH de cada muestra se ajusta a 7.4 (±0.2) mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 0.1%. Las soluciones entonces se analizan por espectometría de masa de ionización de electroaspersión utilizando un espectrómetro de masa Waters ZQ 4000. Las muestras se introducen por infusión directa en una velocidad de flujo de 25 µL/min dentro de 2 horas después de la preparación muestra. La temperatura siempre se mantiene a 70CC y el voltaje de cono es 20 V para todos los análisis.

Los datos se procesan utilizando software Masslynx 3.5. El ensayo MS dio datos en la capacidad de los compuestos para unirse a AA soluble.

D. Composiciones Farmacéuticas que Comprenden los Compuestos de la Invención La invención también pertenece, al menos en parte, a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y el segundo agente. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva es efectiva para tratar amiloidosis AA. En una modalidad adicional, la invención pertenece a una composición farmacéutica empacada. La composición farmacéutica empacada incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) empacada en combinación con una etiqueta o inserto que aconseja que la composición se administre en combinación con un segundo agente. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva es efectiva para tratar amiloidosis AA. En aún otra modalidad adicional, la invención pertenece a una composición farmacéutica empacada, la cual incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente empacado en combinación con una etiqueta o inserto que aconseja que la composición se administre en combinación con un compuesto de la fórmula (I) . El término "etiqueta o inserto" incluye, pero no se limita a todas la comunicación escrita, electrónica o hablada con el sujeto, o con cualquier persona sustancialmente responsable para el cuidado del sujeto, con respecto a la administración de las composiciones de la presente invención. Un inserto además puede incluir información con respecto a la coadministración de las composiciones de la presente invención con otros compuestos o composiciones, por ejemplo, los segundos agentes. Adicionalmente, un inserto puede incluir instrucciones con respecto a la administración de las composiciones de la presente invención sin alimento. En aún otra modalidad, la invención pertenece a una composición farmacéutica empacada, la cual incluye un contenedor que sostiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con una etiqueta o inserto que aconseja que la composición se administre sin alimento. Los compuestos de la fórmula (I) pueden proveerse en una solución con un solvente apropiado o en una forma libre de solvente (por ejemplo, liofilizada) . En otro aspecto de la invención, los agentes y reguladores necesarios para llevar a cabo los métodos de la invención pueden empacarse como un equipo. El equipo puede utilizarse comercialmente de acuerdo a los métodos descritos en la presente y pueden incluir instrucciones para el uso en un método de la invención. Los componentes del equipo adicional pueden incluir ácidos bases, agentes reguladores de pH, sales inorgánicas, solventes, anti-oxidantes, conservadores o peladores de metal. Los componentes del equipo adicional están presentes, composiciones puras, o como soluciones acuosas u orgánicas que incorporan uno o más componentes de equipo adicional. Cualquiera o todos los componentes de equipo opcionalmente adicionales comprenden reguladores de pH. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse parenteral, intraperitoneal, intraespinal o intracerebralmente . Las dispersiones pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Para administrar el compuesto de la invención por otro diferente de la administración parenteral, puede ser necesario recubrir el agente con, o co-administrar el agente con, un material para evitar su inactivación. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede administrarse a un sujeto en un portador apropiado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones de tampón salino y acuoso. Los liposomas incluyen emulsiones de CGF agua en aceite en agua así como liposomas convencionales (Strejan et al . , J. Neuroimmunol . 7, 27 (1984)). Se debe observar que el término "composición farmacéutica" incluye las "formulaciones farmacéuticas" descritas anteriormente. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando es soluble en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista una fácil capacidad inyectable. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . Vehículos farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen sin limitación, cualesquiera adyuvantes farmacéuticos no inmunogénicos adecuados para rutas de administración oral, parenteral, nasal, mucosal, transdérmica, intravascular (IV), intra-arterial (IA), intramuscular (IM) y subcutánea (SC), tal como solución salina de tampón de fosfato (PBS). El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol liquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse por varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, los agentes isotónicos se incluyen, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede llevarse a cabo incluyendo en la composición un agente el cual retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina. Pueden prepararse soluciones inyectables estériles al incorporar el agente terapéutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, como se requiere, seguidos por esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones al incorpora el agente terapéutico en un vehículo estéril el cual contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos a partir de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y secado por congelamiento los cuales producen un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto de la invención) más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada previamente estéril de los mismos. El compuesto de la invención puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. El compuesto de la invención y otros ingredientes pueden incluirse también en una cápsula de gelatina de cubierta suave o dura, comprimirse en tabletas, o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Para administración terapéutica oral, el compuesto de la invención puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas digeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. El porcentaje del compuesto de la invención en las composiciones y preparaciones puede, por supuesto variarse. La cantidad del compuesto de la invención en tales composiciones terapéuticamente útiles es de manera que se obtendrá una dosis adecuada. La presente invención por lo tanto incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración en aerosol, oral y parenteral. También, la presente invención incluye tales compuestos, o sales de los mismos, los cuales se han liofilizado y los cuales pueden reconstituirse para formar formulaciones farmacéuticamente aceptables para la administración, como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. La administración puede también ser intradérmica o transdérmica. De acuerdo con la presente invención, un agente de la fórmula (I) descrito en la presente, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden administrarse oralmente o mediante inhalación como un sólido, o pueden administrarse intramuscular o intravenosamente como una solución, suspensión o emulsión. Alternativamente, los agentes o sales pueden administrarse por inhalación, intravenosa o intramuscularmente o como una suspensión liposomal. Se proporcionan también composiciones o formulaciones farmacéuticas las cuales son adecuadas para la administración como un aerosol, por inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión del compuesto deseado de la invención, o una sal de las mismas, o una pluralidad de partículas sólidas del agente o sal. La formulación deseada puede colocarse en una pequeña cámara y nebulizarse. La nebulización puede lograrse por aire comprimido o por energía ultrasónica para formar una pluralidad de gotas líquidas o partículas sólidas que comprenden los agentes o sales. Las gotas líquidas o partículas sólidas tienen un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mieras. Las partículas sólidas pueden obtenerse procesando el agente sólido de cualquier compuesto de la invención, o una sal del mismo, en cualquier forma apropiada conocida en la técnica, tal como por micronización. El tamaño de las partículas sólidas o gotas será, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mieras. En este aspecto, los nebulizadores comerciales están disponibles para lograr este propósito. Una formulación farmacéutica adecuada para la administración como un aerosol puede estar en la forma de un líquido, la formulación comprenderá un agente soluble en agua de un compuesto de la invención, o una sal del mismo, en un portador el cual comprende agua. Puede presentarse un agente tensioactivo el cual disminuye la tensión superficial de la formulación de forma suficiente que resulta en la formación de gotas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se somete a nebulización. Composiciones perorales también incluyen soluciones liquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica.

Componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, tragacanto, y algmato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen leticina y polisorbato 80; y conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales pueden contener también uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes sabopzantes y colorantes descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse también por métodos convencionales, normalmente con pH o recubrimientos que dependen del tiempo, de manera que el agente sujeto se libera en el tracto gastrointestinal en la cercanía de la aplicación tópica deseada, o en varias ocasiones para extender la acción deseada. Tales formas de dosis incluyen normalmente, pero no se limitan a, uno o más del acetato-ftalato de celulosa, ftalato de polivimlacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ceras y goma laca. Otras composiciones útiles para alcanzar suministro sistémico de los agentes sujetos incluyen formas de dosis sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de relleno soluble tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos anteriormente pueden también incluirse . Las composiciones de esta invención pueden administrarse también tópicamente a un sujeto, por ejemplo, por la colocación directa en o la dispersión de la composición en el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente vía un "parche". Tales composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas pueden comprender una cantidad efectiva, usualmente al menos aproximadamente 0.1%, o incluso desde aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, de un compuesto de la invención. Portadores adecuados para la administración tópica permanecen normalmente en el lugar en la piel como una película continua, y resisten al ser removidos por transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el portador es orgánico por naturaleza y es capaz de haber dispersado o disuelto en la presente el agente terapéutico. El portador puede incluir emolientes, emulsificadores, agentes espesantes, solventes farmacéuticamente aceptables y similares. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales agentes puede determinarse por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxico y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50, y usualmente un Índice terapéutico más grande es más eficaz. Aunque pueden utilizarse compuestos que exhiben efectos secundarios tóxicos, debe tenerse cuidado para diseñar un sistema de suministro que orienta tales agentes al sitio del tejido afectado con el fin de minimizar el daño potencial a células no afectadas y, por consiguiente, reducir efectos secundarios . Se entiende que dosis apropiadas dependen de un número de factores dentro del conocimiento del médico, veterinario o investigador normalmente experimentado. La o las dosis de la molécula pequeña variarán, por ejemplo, dependiendo de la identidad, tamaño y condición del sujeto o muestra que se trata, dependiendo además de la ruta por la cual la composición va a administrarse, si es aplicable, y el efecto por el cual el practicante desea que tenga la molécula pequeña en el sujeto. Dosis ejemplares incluyen cantidades en miligramos o microgramos de la molécula pequeña por kilogramo del peso del sujeto o la muestra (por ejemplo, aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 500 miligramos por kilogramo, aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo, o aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 50 microgramos por kilogramo) . Se entiende además que dosis apropiadas dependen de la potencia. Tales dosis apropiadas pueden determinarse utilizando los ensayos conocidos en la técnica. Cuando uno o más de estos compuestos va a administrarse a un animal (por ejemplo, un ser humano) , un médico, veterinario o investigador puede, por ejemplo, prescribir una dosis relativamente baja al inicio, incrementando subsecuentemente la dosis hasta que se obtiene una respuesta apropiada. Además, se entiende que el nivel de dosis específico para cualquier sujeto animal particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, género y dieta del sujeto, el tiempo de administración, la ruta de administración, el índice de excreción, y cualquier combinación de fármacos. Para sujetos que tienen amiloidosis AA o deterioro renal, las dosis pueden depender del estado de la función renal en el sujeto, como se mide por ejemplo, por el índice de depuración de creatinina, el cual puede afectar la velocidad de eliminación del compuesto a partir del sujeto. En este caso, los sujetos con índice más bajo de depuración de creatinina podrían esperar conseguir una concentración de plasma particular en una dosis más baja que aquella con un índice más elevado de depuración de creatinina. Pueden formularse composiciones parenterales en forma de unidad de dosis para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de unidad de dosis como se utiliza en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos que se tratan; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto de la invención calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de unidad de dosis de la invención se dictan por y directamente son dependientes de (a) la única característica del agente terapéutico y el efecto terapéutico particular que se logra, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica para combinar tal compuesto de la invención para el tratamiento de amiloidosis AA o enfermedad relacionada con amiloide. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) puede estar entre aproximadamente 100 y 2500 mg al día. Los compuestos de la invención pueden fabricarse en cápsulas con dosis de 200 mg, 400 mg u 800 mg del compuesto de la invención. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden administrarse con dosis de 400 mg de BID, 800 mg de BID ó 1200 mg de BID. Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar utilizando no más que la experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos, modalidades, reivindicaciones y ejemplos descritos en la presente. Tales equivalentes se consideran que están dentro del alcance de esta invención y se cubren por las reivindicaciones anexas a los mismos. Los contenidos de todas las referencias, patentes expedidas, y solicitudes de patente publicadas citadas en toda esta solicitud se incorporan por consiguiente para referencia. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como además limitantes.

Ejemplificación de la Invención Ejemplo 1 Se conduce un estudio de grupo paralelo, no aleatorizado, de etiqueta abierta para evaluar el perfil farmacocinético de una dosis oral sencilla de 800 mg de sal disódica del ácido 1, 3-propandisulfónico (PDS) en sujetos con grados variables de deterioro renal cuando se compara a voluntarios saludables. Se recolectan muestras de sangre y orina 24 horas después de la dosificación. Las concentraciones de plasma y orina en el ácido 1,3-propandisulfóncio se determinan utilizando métodos de HPLC validados. El deterioro renal total se asocia con la eliminación renal más baja y mayor exposición sistémica (caracterizada por AUC y Cmax) a PDS en comparación con sujetos saludables. Consecuentemente, una disminución en la dosis parece ser necesaria para mantener una exposición sistémica aceptable en pacientes con función renal deteriorada. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Los valores son la media con los intervalos (mínimo y máximo para pacientes individuales) en paréntesis excepto para Tmax para el cual la mediana se presenta con el intervalo en paréntesis. •'"Como se determina por la eliminación de inulina. 2Determinado sólo para sujetos para quienes la constante de velocidad de eliminación podría estimarse.

Ejemplo 2 Se condujo un estudio de multicentro, multinacional, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo y de diseño paralelo para evaluar la eficacia y seguridad de la sal del ácido 1, 3-propandisulfónico (PDS) en sujetos que tienen amiloidosis secundaria (AA) . Un total de 183 sujetos se eligieron al azar para recibir ya sea PDS o un placebo dos veces al dia durante 24 meses. La dosificación depende de la severidad del deterioro renal en un sujeto: los sujetos que tienen depuración de creatinina (ClCr) > 80 ml/min reciben 1200 mg de BID; para ClCr entre 30 y 80 ml/min, el sujeto recibe 800 mg de BID; y para ClCr entre 20 y 30 ml/min y hasta el inicio posible de diálisis, el sujeto recibe 400 mg de BID. Si la ClCr disminuye o se incrementa al siguiente nivel de intervalo más bajo o más elevado, el régimen de dosis se ajusta consiguientemente. El medicamento objetivo se administra oralmente (cápsula). Se evalúa a cada paciente en 16 ocasiones, incluyendo visitas en el lugar en los meses 0 (inicio del tratamiento) 1, 4, 8, 12, 16, 20 y 24. Los cambios a partir del inicio del tratamiento en creatinina en suero y depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal se evalúan en todo el estudio (Selección, Inicio del tratamiento, visitas al mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24). Se les pidió a los sujetos recolectar su orina durante 24 horas de acuerdo a las instrucciones al día antes de la visita programada. El volumen de orina se registra en la forma de reporte de evento en el sitio del estudio y una alícuota de orina se envía al laboratorio central para la determinación de creatinina urinaria. Se recolecta una muestra de sangre para medir la creatinina en suero. Se calcula la depuración de creatinina (ClCr) utilizando la siguiente fórmula y registrándola en la forma de reporte del caso: ClCr= creatinina en orina (mg/dl) X volumen de orina (ml) creatinina en suero (mg/dl) X tiempo (min) Se calcula la depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal al dividir la depuración de creatinina por el área superficial corporal. El área superficial corporal se calcula con la siguiente ecuación: Wt0*425 x Ht0-225 x 0.007184 (DuBois D, Clinical Calorimetry, Arch Intern Med 1916; 17:87). Se clasifican sujetos en tres categorías con base en una evaluación compuesta de la función renal al final del periodo de tratamiento de 24 meses comparado al inicio del tratamiento. Se clasifican sujetos como "peor" si al menos se cumple una de las siguientes evoluciones clínicas de empeoramiento: una reducción del 50% en la depuración de creatinina, una duplicación de niveles de creatinina en suero, avance a ESRD/diálisis o muerte. Se clasifican a sujetos como "mejorados" si se cumplen los siguientes progresos clínicos de mejoramiento: un incremento de >50% en ClCr y sin progresos clínicos de empeoramiento. Se clasifican sujetos como "estables" si no se cumplen ningunos de los progresos clínicos de empeoramiento o mejora. Al utilizar estos criterios, 13.4% de pocos sujetos que reciben PDS están peor en comparación a aquellos que reciben placebo, y 13.4% de más sujetos que reciben PDS están estables o mejorados en comparación a placebo (valor p = 0.06).

Ejemplo 3 Análisis de Eficacia Todos los análisis estadísticos se basarán en la población objetivo como se describe. La "población de Seguridad" será el conjunto de todos los sujetos elegidos al azar en un grupo de tratamiento que toman al menos una dosis del fármaco estudio (PDS) . Los sujetos quienes fueron elegidos al azar durante el periodo de selección, pero no cumplieron uno de los criterios de inclusión en el inicio del tratamiento y por lo tanto no tomaron PDS no estarán incluidos en la población de Seguridad. La "población Pretendida para Tratar (ITT)" consistirá de la población de Seguridad, es decir, todos los sujetos quienes están elegidos al azar y quienes han tomado cualquier cantidad de PDS. La "población con Capacidad de Evaluación de Eficacia (por protocolo; PP) " será un subconjunto de los sujetos ITT. Consistirá de todos los sujetos quienes completen el periodo de tratamiento y puedan evaluarse para el punto final de eficacia primaria. Excluirá sujetos bajo las siguientes circunstancias: inicio del inhibidor de enzima que convierte en angiotensina (ACE) o terapia antagonista del receptor de angiotensina II durante el estudio; uso de medicamentos de rescate; discontinuación debida en razones diferentes de la evolución de ESRD/diálisis o muerte; mayores violaciones de protocolo; y bajo índice de acatamiento.

Pun to Final de Eficacia Primaria Se clasifican en categorías a todos los sujetos de acuerdo con la evolución de su enfermedad ("peor", "estable" o "mejorada"). Esto constituye el punto final de eficacia primaria para el estudio y se analiza en la población Pretendida para Tratar (ITT) de acuerdo a dos metodologías estadísticas pre-especificadas : 1) la prueba de puntuaciones media en hileras Cochran-Mantel-Haenszel (prueba de CMH ) para comparar la velocidad de sujetos quienes alcanzan cada categoría al final del estudio en comparación con su estado al inicio del tratamiento, y 2) un modelo de retroceso de peligros proporcional (análisis Cox) para comparar entre los grupos de tratamiento tanto el número de primeros "peores" eventos, así como cuando ocurren, haciendo así más uso de todos los datos disponibles. Ambas metodologías se ajustan para la estratificación del estado nefrótico en el inicio del tratamiento (nefrótico contra no nefrótico) como se pre-especifica. Para el punto final primario utilizando la prueba de puntuaciones media en hileras CMH, las estadísticas de resumen, tales como el número y la velocidad de pacientes quienes alcanzan cada categoría de esta evaluación del compuesto al Final del estudio van a presentarse por el grupo de tratamiento. Ya que los niveles de respuesta pueden no necesariamente observarse como igualmente especiados sino que tienen un ordenamiento claro, va a utilizarse la opción de puntuaciones ridit modificadas. Este método de puntuación no requiere ningún ajuste de los niveles de respuesta a diferente de aquel implicado por su ordenamiento relativo. La estadística de prueba de CMH no va a estratificarse por el centro debido al gran número (27) de sitios de investigación con relación al tamaño de la muestra. El efecto central va a investigarse por lo tanto utilizando sólo métodos estadísticos descriptivos. El efecto de país también se investiga de forma descriptiva. Si el tamaño de muestra en ciertas células es muy pequeño para los requerimientos de cualquier prueba estadística, se pre-especifica que las categorías "Mejorada" y "Estable" de la variable del compuesto se desplomarán para crear un resultado "Peor" contra "Estable o Mejorado". Esto es para aplicar a análisis de subgrupo u otros análisis exploratorios también. Para el punto final primario utilizando el modelo de retroceso de peligros proporcionales Cox, la asociación entre el tratamiento y el punto final del compuesto pueden ajustarse para varias variables de Inicio del tratamiento, pero para permitir comparaciones a la metodología de prueba de CMH, sólo el estado nefrótico en el inicio del tratamiento (nefrótico contra no nefrótico) va a utilizarse inicialmente para ajustes. Otras variables las cuales podrían incluirse en otros análisis utilizando el modelo Cox son: grupos de tratamiento, edad, CrCl de inicio del tratamiento, proteinuria de inicio del tratamiento, SCr de inicio del tratamiento, y enfermedad subyacente (Poliserositis Familiar Recurrente, enfermedades inflamatorias reumáticas y diversas ) . El punto final de eficacia primaria es una evaluación del compuesto de mejora/empeoramiento clínico de la función renal. Al final del estudio, los sujetos se clasifican en tres categorías, "Peor" y muerte (todas las causas), "Estable" o "Mejorada". Los sujetos se clasifican como "peor" si al menos uno de los siguientes progresos clínicos de empeoramiento se cumple: duplicación de creatinina en suero a partir del inicio del tratamiento al Mes 24; 50% ó mayor disminución en depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal a partir del inicio del tratamiento al Final del Estudio; avance a diálisis/ESRD; o muerte. Los sujetos se clasifican como "estables" si ninguno de los progresos clínicos de empeoramiento o mejora se cumplen. Los sujetos se clasifican como "mejorados" si se cumplen los siguientes progresos clínicos de mejoramiento: un 50% o incremento mayor en depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal a partir del inicio del tratamiento al Final del Estudio; y sin progresos clínicos de empeoramiento. El término "Final del Estudio" se define como el Mes 24 para sujetos quienes completaron el estudio y como la última medición disponible para los sujetos quienes lo suspendieron anticipadamente . Al Final del Estudio, se encuentra que existe una reducción en el riesgo de cualquier evento "peor" de declive renal o mortalidad de causa completa a 42% del riesgo para placebo. Esto es consistente con el resultado de pocos pacientes "peores" en el grupo tratado. Además, el tiempo medio al primer caso "peor" es 6.4 meses más en sujetos tratados con PDS (14.5 meses para tratados con 8.1 meses para placebo). Una gráfica que describe una curva de Kaplan-Meier para el tiempo al primer caso "peor" se muestra en la Figura 1.

Puntos Finales de Eficacia Secundaria Los puntos finales de eficacia secundaria son una evaluación de mejora/empeoramiento clínico tanto de funciones renales como gastrointestinales. Al final del estudio, los sujetos se clasifican en tres categorías con base en su condición; peor, estable o mejorada. Ejemplos de puntos finales de eficacia secundaria incluyen 1) la reducción de eliminación de creatinina normalizada para el área superficial corporal con el tiempo; 2) la reducción en la forma recíproca de creatinina en suero ( 1/creatinina en suero) con el tiempo; 3) tiempo en casos renales (por ejemplo, tal como tiempo para duplicación de creatinina en suero; tiempo para incremento de >50% en depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal; tiempo para diálisis/ERDS; y/o tiempo para muerte); y 4) cambios a partir del inicio del tratamiento al Final del Estudio en proteinuria y depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal. Para parámetros de eficacia secundaria cuantitativos, estadísticas de resumen, tales como el número de observación (n) , los valores promedio, SD, medio, mínimo y máximos se despliegan por el grupo de tratamiento en cada visita de evaluación. El valor actual y el cambio de porcentaje a partir del inicio del tratamiento se presentan también por el grupo de tratamiento en cada visita de evaluación. Además, los grupos de tratamiento se comparan utilizando un análisis de dos vías de co-varianza (ANCOVA) , controlando para el Inicio del tratamiento y estado renal en el Inicio del tratamiento. El modelo completo inicial a ser probado será: Cambio a partir del inicio del tratamiento = Tratamiento + Valor de inicio del tratamiento + Estado renal en el Inicio del tratamiento + (Estado Renal en el Inicio del tratamiento * Tratamiento) + (valor de Inicio del tratamiento* Tratamiento) en donde : Tratamiento = PDS contra Placebo Valor de inicio del tratamiento = valor de inicio del tratamiento del sujeto para el parámetro probado Estado Renal en el inicio del tratamiento = Nefrótico contra no nefrótico Estado Renal en el inicio del tratamiento * Tratamiento = Término de interacción para el Estado Renal en el inicio del tratamiento por el Tratamiento Valor de Inicio del tratamiento * Tratamiento = Término de interacción del valor de Inicio del tratamiento por el tratamiento Los dos términos de interacción se desprenderán del modelo primario si la prueba para su importancia respectiva resulta en valores p mayores de 10%. La prueba primaria para diferencia de tratamiento se hará entonces utilizando el modelo resultante. Si las suposiciones que son implícitas para el modelo ANCOVA no se satisfacen, entonces se utilizará un método ,de transformación de clasificado (Inman y Conover). Siguiendo el procedimiento de Iman y Conover, el conjunto completo de observaciones se clasifica del más pequeño al más grande, con la observación más pequeña que tiene una clasificación de 1, la segunda más pequeña una clasificación de 2, etc. En caso de uniones, se utilizarán clasificaciones medias. Después de la transformación apropiada, el modelo ANCOVA del procedimiento sin el inicio del tratamiento co-variable se aplicará a los datos transformados en una manera similar a aquella descrita anteriormente. Para parámetros de eficacia secundaria cualitativos, el número y porcentaje de sujetos en cada categoría del parámetro analizado se desplegará por el grupo de tratamiento en cada visita de evaluación. Además, los grupos de tratamiento se compararán de forma similar al punto final de eficacia primario, utilizando la prueba de puntuaciones media en hileras (CMH) Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para el estado renal en el inicio del tratamiento (nefrótica contra no nefrótica) . Al Final del Estudio, se encuentra que el riesgo de duplicación de creatinina en suero se reduce por 50% cuando se compara a los sujetos tratados con placebo. Se encuentra también que el riesgo de disminución del > 50% en depuración de creatinina se reduce por 52% y que el riesgo de diálisis/ESRD se reduce por 46% cuando se compara a sujetos tratados con placebo. Reducción de Depuración de crea tinina Normalizada para el Área Superficial Corporal con el Tiempo La reducción de depuración de creatinina con el tiempo se utiliza comúnmente de forma clínica por los nefrólogos para predecir la repercusión renal a largo plazo y el tiempo a ESRD. Una reducción negativa indica una pérdida de la función renal. Entre más negativa la reducción, más rápida es la pérdida de la función renal. Se evalúa la depuración de creatinina en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas del Mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24 mediante una recolección de orina de 24 horas en cada punto de tiempo. Este parámetro se normalizará para el área superficial corporal y el cálculo mínimo cuadrático de la reducción dentro del sujeto se calculará utilizando todas las mediciones de depuración de creatinina disponibles. Aunque el estudio es para 2 años, la reducción se expresará como un índice anual de cambio. Si los datos exhiben un cambio no lineal con el tiempo, entonces una transformación adecuada (es decir, transformación de logaritmo) se aplicará antes del cálculo de reducción. Para evaluar la reducción dentro del sujeto, se realizará un retroceso para cada sujeto, proporcionando así una reducción para cada sujeto. Subsecuentemente, estadísticas de resumen de los valores de reducción dentro del sujeto se presentarán por el grupo de tratamiento en cada visita tanto en poblaciones de ITT como Capaces de Evaluación de Eficacia. Al Final del Estudio, se encuentra que el tratamiento con PDs reduce el Índice de pérdida en la función renal en sujetos con Amiloidosis AA, como se mide por la reducción de depuración de creatinina con el tiempo. Existe una reducción de 30.1% en el índice de pérdida de función renal en sujetos tratados con PDS (una diferencia media de 4.7 ml/min/1.73 m2/año en tratados contra placebo) como se muestra en la Tabla 2 y la Figura 2.

Tabla 2 PDS PLACEBO ESTADÍSTICAS (N=89) (N=94) VALOR P n 85 86 Media (S.E.) -10.9 (5.1) -15.6 (4.0) Mediana -5.9 -8.6 0.025 Margen -355.4 ; 184.7 -258.8 ; 79.4 Reducción de la Forma reciproca de Crea tinina en Suero con el Tiempo Se evalúa la creatinina en suero en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas en el mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24. El cálculo mínimo cuadrático de la reducción dentro del sujeto se calculará utilizando todas las mediciones de creatinina en suero disponibles. Aunque el estudio es para 2 años, la reducción se expresará como un índice anual de cambio. Si los datos exhiben un cambio no lineal con el tiempo, entonces una transformación adecuada (es decir, transformación de logaritmo) se aplicará antes del cálculo de reducción. Las evaluaciones se harán en la ITT así como la población Capaz de Evaluación de Eficacia. Para evaluar la reducción dentro del sujeto, se realizará un retroceso para cada sujeto, proporcionando así una reducción para cada paciente. Subsecuentemente, estadísticas de resumen de los valores de reducción dentro del sujeto se presentarán por el grupo de tratamiento en cada visita tanto en las poblaciones de ITT como Capaces de Evaluación de Eficacia.

Cálculos de Tiempo (Mes) Para los siguientes cálculos, estadísticas de resumen tales como evaluaciones de supervivencia Kaplan-Meier con 99% de Cl, cuartiles y tiempo de sobrevivencia media se presentan por el grupo de tratamiento en la población de ITT. El 99% de Cl se basa en la fórmula de varianza de Greenwood.

La evaluación de KM se presenta para las siguientes ventanas de tiempo: dia 0 a dia 112, día 113 a 224, día 225 a 336, día 337 a 448, día 449 a 560 y más de 560 días. Los dos grupos de tratamiento se comparan utilizando la prueba de logaritmo-clasificación estratificada y el factor de estratificación es el estado renal en el inicio del tratamiento (nefrótico contra no nefrótico) . Cuatro grupos se comparan en una gráfica de Kaplan-Meier para describir el tiempo para el evento en cada grupo de tratamiento: nefrótico de inicio del tratamiento (tratado contra no tratado) y no nefrótico de inicio del tratamiento (tratado contra no tratado) . ^normalizado para el área superficial corporal Al Final del Estudio, en aquellos pacientes con un duplicado de SCr, se encuentra que el tiempo medio de duplicación de creatinina en suero es 3.6 meses más en sujetos tratados con PDS en comparación a sujetos tratados con placebo. Además, en aquellos pacientes con una disminución de >50% en CrCl, el tiempo medio para al menos una disminución de 50% en depuración de creatinina es 4.4 meses más en sujetos tratados con PDS en comparación a sujetos tratados con placebo (véase la Figura 3 para una curva de Kaplan-Meier) . Además, en aquellos pacientes que avanzan a diálisis, se encuentra también que el tiempo medio a diálisis es 5.3 meses más en sujetos tratados con PDS en comparación a sujetos tratados con placebo (véase la Figura 4 para una curva Kaplan-Meier) .

Cambios a partir del inicio del tra tamiento en Proteinuria y Depuración de crea tinina La proteinuria, depuración de creatinina y creatinina en suero se evalúan en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas en el Mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24. El cambio a partir del inicio del tratamiento al Final del Estudio en la Proteinuria y la Depuración de creatinina se analizará como un punto final de eficacia secundaria. El Final del Estudio se define como el Mes 24 para sujetos quienes lo completaron y como la última visita disponible para sujetos quienes suspendieron el tratamiento anticipadamente. En la Selección, se va a recolectar la proteinuria, depuración de creatinina y creatinina en suero a partir de dos distintas evaluaciones las cuales han estado al menos 1 semana aparte y en el lapso de 3 meses para la incorporación del estudio (visita del inicio del tratamiento) . Para el parámetro de depuración de creatinina, se utilizará el valor normalizado.

Proteinuria/Depuración de crea tinina/ Crea tinina en Suero/Albúmina en Suero/Fosf a tasa Alcalina en Suero Se evalúan la proteinuria, la depuración de creatinina, la creatinina en suero, la albúmina en suero y la fosfatasa alcalina en suero en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas del Mes 4, 8, 12, 16, 20 (excepto para albúmina de suero y fosfatasa alcalina en suero) y 2 . En la selección, la proteinuria, depuración de creatinina y creatinina en suero han sido recolectados de dos distintas evaluaciones las cuales tuvieron que estar al menos 1 semana aparte y en el lapso de 3 meses antes de la incorporación del estudio . Para el parámetro de creatinina en suero (SCr) , tanto el valor como su forma recíproca, es decir, 1/Scr, se analizarán. Para el parámetro de depuración de creatinina, se utilizará el valor normalizado. Estadísticas de resumen del valor actual de cada uno de estos parámetros se presentará para el grupo de tratamiento en cada visita en la población de ITT. Estadísticas del resumen se proporcionarán también para el cambio a partir del inicio del tratamiento y el cambio de porcentaje a partir del inicio del tratamiento en cada evaluación post-inicio del tratamiento para cada uno de estos parámetros. Para la proteinuria y la depuración de creatinina normalizada para el área superficial corporal, la comparación de los grupos de tratamiento se hará en el cambio a partir del inicio del tratamiento al Mes 4, 8, 12, 16 y 20 como se describe para los parámetros cuantitativos de eficacia secundaria. Modelos similares se presentarán para cambios a partir del inicio del tratamiento al Mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24 en creatinina en suero, albúmina en suero y fosfatasa alcalina en suero. Al Final del estudio, sujetos tratados con PDS mostraron una diferencia media promedio en CrCl de -14.7 + 4.2 mL/min/1.73m2 contra -22.3 ± 4.1 mL/min/1.73m2 en pacientes tratados con placebo (diferencia estimada de 7.7 mL/min/1.73m2) . La Tabla 3 describe datos a partir de este estudio los cuales muestran el cambio a partir del inicio del tratamiento al final del estudio.

Tabla 3 PDS PLACEBO PARÁMETROS ESTADÍSTICAS (N=89) ( =94) Inicio del tratamiento 85 86 Media (S.E.) 79.34 (5.79) 72.86(5.78) Mediana 66.61 53.24 Margen 11.55; 265.73 9.43 ; 257.42 Cambio del Fin de Estudio 85 86 en Inicio del tratamiento Media (S.E.) -14.68(4.19) -22.34(4.07) Mediana -11.35 -13.79 Margen -226.14; 123.11 -176.08 ; 28.78 valor-p 0.058 Estado de Síndrome Nefrótico : Avance y Reducción El síndrome nefrótico se define en este ejemplo como proteinuria frecuente (proteína urinaria > 3 g/24 horas) asociada con las dos siguientes características extra-renales: 1) hipoalbuminemia (albúmina en suero < 3.4 g/dl) y 2) edema periférico por examen físico y/o uso de diuréticos para tratar edema. La evolución para síndrome nefrótico en sujetos sin síndrome nefrótico en el inicio del tratamiento se define como sigue: un incremento en la proteinuria a > 3 g/24 horas (necesita ser <3 g/24 horas en el inicio del tratamiento) y la aparición de las dos siguientes características extra-renales: 1) hipoalbuminemia (no se presenta en el inicio del tratamiento) y 2) edema y/o uso de diuréticos para tratar edema (sin edema y sin uso de diuréticos en el inicio del tratamiento) . Si los sujetos no cumplen todos los tres criterios al Final del estudio, no se considerarán nefróticos para propósito del análisis de estudio. Si los sujetos avanzan a ESRD/díálisis, y tienen información perdida en albúmina en suero o edema, no se considerarán como que han progresado para síndrome nefrótico, pero la información en su deterioro se capturará no obstante en el análisis de punto final primario. La reducción de síndrome nefrótico en sujetos con síndrome nefrótico en el inicio del tratamiento se define como sigue: una disminución en proteinuria a < 1 g/24 h (necesita ser >3 g/24 horas en el inicio del tratamiento) y una mejora en una de las dos siguientes características extra-renales: 1) incremento en albúmina en suero a >3.4 g/dl (si la albúmina en suero <3.4 g/dl en el inicio del tratamiento o en cualquier otro momento durante el estudio) o 2) resolución del edema y/o discontinuación de diuréticos en respuesta para mejorar el edema (si el edema fue un síntoma presente o si un paciente utilizó diuréticos en el inicio del tratamiento o en cualquier otro momento durante el estudio) .

Hipotensión Ortostática El sistema nervioso autónomo (ANS) puede afectarse en amiloidosis AA. una disminución en la postura en la presión sanguínea se define como una caída boca arriba en posición de pie de >20 mm de Hg en la presión sanguínea sistólica (SBP) o 10 mm de Hg en presión sanguínea diastólica (DBP). Si la calda en la presión sanguínea sistólica o diastólica se sostiene durante al menos 3 minutos, ésta es una señal de disfunción del ANS. La presión sanguínea se mide en las posiciones boca arriba, de pie, de pie 3 minutos después en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas del Mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24. Estadísticas descriptivas tales como el número y la velocidad de sujetos en cada categoría (si contra no) se presenta por el grupo de tratamiento en cada visita de estudio en la población de ITT. Los grupos de tratamiento se comparan utilizando una prueba de asociación general CMH ajustada para el estado renal en el inicio del tratamiento.

Esplenomegalia/Megalohepa tía La esplenomegalia se define como un agrandamiento del bazo. El tamaño del bazo se medirá por examen físico en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas del Mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24. Éste se mide en centímetros a partir del extremo inferior izquierdo y luego la línea axilar anterior, utilizando una regleta. Las medidas se toman cuando el sujeto está acostado y en el final de la inspiración. La megalohepatia se define como un agrandamiento del higado. El tamaño del higado se medirá por examen físico en la Selección, Inicio del tratamiento, visitas del Mes 4, 8, 12, 16, 20 y 24. Éste se mide en centímetros desde el extremo inferior derecho en la línea clavicular central, utilizando una regleta. Las medidas se toman cuando el paciente está acostado y en el final de la inspiración.

Análisis Farmacocinéticos En los siguientes ejemplos, los términos son como se define posteriormente. Los parámetros farmacocinéticos se derivaron por análisis no compartimental utilizando WinNonlin® (Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA). Cmax - la concentración de plasma máxima observada. Tmax - el tiempo de aparición de Cmax. AUCo-t _ el área bajo la concentración de plasma contra la curva de tiempo a partir del tiempo cero al último momento de muestreo en el cual las concentraciones estuvieron en o sobre el límite de cuantificación, calculado por la regla trapezoidal lineal. AUCco - el área bajo las concentraciones de plasma contra la curva de tiempo a partir del tiempo cero a infinito, calculada a partir de AUC0-t ± (Cúitimo z) , en donde Cúitimo es la última concentración cuantificable observada y ?z es la constante de Índice terminal aparente. t?/2 - la vida media terminal aparente, calculada de 1 n 2/?z.

Ejemplo 4: Se determina la seguridad, tolerabilidad y la farmacocinética de PDS siguiendo la administración oral sencilla en voluntarios adultos hombres saludables. El efecto del alimento en la farmacocinética del PDS se determina también. La primera parte del estudio es un estudio controlado aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo para evaluar el perfil farmacocinético de 6 dosis orales ascendentes sencillas de PDS en sujetos hombres saludables. La segunda parte de este estudio es un estudio de cruzamiento de dos vías, de etiqueta abierta para investigar el efecto del alimento en el perfil farmacocinético de una dosis oral sencilla de PDS bajo condiciones de ayuno y de alimentación. Las muestras sanguíneas se recolectan durante 36 horas después de la dosificación. Las concentraciones de plasma de PDS se determinan utilizando métodos de HPLC validados. Después, las dosis orales sencillas de concentraciones de plasma máximo de PDS se alcanzan en general en un lapso de 0.5 a 1 hora después de la dosis y la vida media promedio (T?/2) varía de 2 a 26 horas. El grado de exposición sistémica (AUC y Cmax) a PDS se incrementa con dosis incrementada. Este incremento es razonablemente proporcional a la dosis administrada. Además, existe una disminución tanto en el Índice como el grado de disponibilidad sistémica cuando se administra PDS bajo condiciones de alimentación. El PDS debe por lo tanto no suministrarse concomitantemente con una comida alta en grasa. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 : Parámetros Farmacocinéticos de PDS que Muestran la Administración Oral Sencilla de 100, 200, 400, 800, 1600 y 2400 mg a Sujetos Saludables Hombres y 1600 mg a Sujetos Saludables Hombres (estado de Ayuno y Alimentación) Dosis Cn., Tm„ AUCo-, AUCV (ng/mL) (h) (ng'h/mL) (ng-h/mL) 100 mg 99 5 1 240 419 (n=6) (71 5-120) (0 5-2 5) ( 180-307) (358-480) 200 mg 164 626 NC (n=5) (1 12-228) (0 5-2) (217- 1 186) 400 mg 1078 0 5 1884 2905 (n=5) ( 167-2633) (0 25-1) (751-3368) ( 1983-3828) 800 mg 2867 0 5 4844 (n=10) (208-6068) (025-1 5) (1060-8965) 4553 (3200-6285) 1600 mg 4762 0 5 841 1 (n=5) (1571 -9862) (0 25-0 5) (6313-14741 ) NC 2400 mg 6046 0 5 1 1986 12913 (n=5) (1440-8802) (0 5-0 5) (5421 -16001) (7350-16050) Ayuno 1600 mg 6455 0 5 1 1546 12807 (n=8) (2403-10417) (0 25-05) (6585-15776) Alimenta (comida con grasa elevada) 1600 mg 563 2 25 4014 6320 (n=8) (228-1321 ) (0 5-4) (2767-4608) (4394-9761) Los valores están en la media con los intervalos (es decir valores mínimo y máximo para individuos) en paréntesis, excepto para Tmax el cual es el medio. NC: No calculado Ejemplo 5: Se determina la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de PDS después de las múltiples dosis orales crecientes en voluntarios adultos hombres saludables. Esto es un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo para evaluar el perfil farmacocinético de dosis orales sencillas y repetidas de PDS a 400, 800 y 1600 mg en sujetos hombres saludables. El PDS se administra como una dosis oral sencilla a sujetos hombres saludables a 400, 800 y 1600 mg en los Días 1 y 7. Después de la administración oral sencilla en el Dia 1, se administra el PDS en los Dias 2, 3, 4, 5 y 6 a 400, 800 y 1600 mg cuatro veces al día, o 1600 mg tres veces al día. Las muestras sanguíneas se recolectan en un lapso de 24 horas después de la dosis en el Día 1, antes de la primera y la última dosis en los Días 2 a 6, y después de 48 horas después de la dosis final en el Día 7. Las concentraciones de plasma de PDS se determinan utilizando métodos de HPLC validados. Después se alcanzan las dosis orales sencillas y repetidas de concentraciones de plasma máximo de PDS en un lapso de 0.25 a 1 hora después de la dosis. La vida media promedio (Tj./2) varía de 5 a 20 horas después de la dosificación sencilla o múltiple. La acumulación después de la dosificación múltiple es consistente con la T?/2 y la frecuencia de dosificación. El grado de exposición sistémica (AUCo-t y Cmax) a PDS se incrementa con la dosis incrementada y este incremento en la exposición sistémica es aproximadamente proporcional a la dosis administrada. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Parámetros Farmacocinéticos de PDS después de las Dosis Orales Múltiples de 400, 800 y 1600 mg a Sujetos Hombres Saludables DOSIS Cmii Tmix AUCo-t (ng/mL) (h) (ng'h/mL) Dial Día 7 Dial Día 7 Dial Día 7 400 mg q.i.d. 496 995 10 025 1593 10498 (n=6) (150- (425- (05-30) (025-10) (751- (2357- 1437) 2245) 2646) 26748) 800 mg q.i.d. 2680 1675 025 025 5182 19938 (n=6) (1000- (913- (025- (025- (2384- (11675- 7767) 2602) 050) 150) 10260) 29457) 1600 mg ti.d. 2892 4893 0375 05 7093 25797 (n=6) (708- (1601- (0250- (025-05) (3919- (8686- 7538) 11370) 0500) 12163) 34390) 1600 mg q.i.d 2797 5476 05 025 8305 24474 (n=6) (387- (1919- (025- (025-05) (4227- (11002- 6416) 10972) 24) 15418) 58509) Los valores están en promedio con los intervalos (es decir valores mínimo y máximo para individuos) en paréntesis, excepto para Traax el cual es el medio. NC: No calculado Día 1 corresponde a parámetros después de una administración oral sencilla. Día 7 corresponde a parámetros después de una administración oral repetida.

Ejemplo 6 Se determina la seguridad, eficacia y farmacocinéticos de PDS después de la administración oral sencilla y múltiple en sujetos con amiloidosis AA. Esto es un estudio multicentral, multinacional, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo y de diseño paralelo para evaluar el perfil farmacocinético de dosis sencillas y repetidas de PDS. La dosificación depende de la severidad o deterioro renal en un sujeto: los sujetos que tienen depuración de creatitina (ClCr) >80 ml/min reciben 1200 mg de BID; para ClCr entre 30 y 80 ml/min, el sujeto recibe 800 mg de BID; y para ClCr entre 20 y 30 ml/min, el sujeto recibe 400 mg de BID. Si la ClCr disminuye al siguiente nivel de intervalo inferior, el régimen de dosis se ajusta consiguientemente. El PDS se administra como una dosis oral sencilla para un subconjunto de pacientes con amiloidosis AA en visitas en el Mes 0 y 24. Después de la administración sencilla en el Mes 0, se administra PDS dos veces al dia durante 24 meses. Las muestras sanguíneas se recolectan en un lapso de 24 horas después de la dosis en el Mes 0 y 24, y en un lapso de 8 horas después de la dosis en visitas del Mes 4, 8, 12. Las concentraciones de plasma de PDS se determinan utilizando métodos de HPLC validados. Después de la administración oral de dosis múltiples de PDS, el intervalo de acumulación a través de sujetos es 1.75 a 3.44. Con base en el factor de acumulación, la T?/2 media calculada es 15 horas con un intervalo de 10 a 24 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros Farmacocinéticos de PDS después de la Administración Oral Sencilla (Mes 0) y Múltiple (Mes 24) a Pacientes con Amiloidosis AA Los valores están en promedio con los intervalos (es decir, valores mínimo y máximo para individuos) en paréntesis. Mes 0 corresponde a los parámetros después de una dosis oral sencilla. Mes 24 corresponde a los parámetros después de dosis orales repetidas . n = número de pacientes en cada grupo de dosis NA = No aplicable Ejemplo 7: Se describe posteriormente un ejemplo de una formulación de una cápsula de 400 mg de sal disódica del ácido 1,3 propandisulfónico . Las cápsulas de 400 mg de sal disódica de ácido 1,3 propandisulfónico se fabrican al llenar cápsulas de gelatina dura blancas opacas # 0 con un polvo blanco que comprende 400 mg de sal disódica del ácido 1,3 propandisulfónico y 40 mg de excipientes . rMHS Manufa'cturer House Standard Ejemplo 8: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con ácido 1, 2-etanodisulfónico como el ingrediente activo.

Ejemplo 9: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con 1, 2-etandisulfonato de sodio como el ingrediente activo.

Ejemplo 10: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con bis (sulfato ácido) de 1,2-etandiol como el ingrediente activo.

Ejemplo 11: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con sal disódica de disulfato de 1,2-etandiol como el agente activo.

Ejemplo 12: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con bis (sulfato ácido) de 1,3-propandiol como el agente activo.

Ejemplo 13: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con sal disódica de disulfato de 1, 3-propandiol como el agente activo.

Ejemplo 14: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con ácido 2-sulfometil-1, 4-butandisulfóncio como el agente activo.

Ejemplo 15: Se formula una composición farmacéutica como se describe en el Ejemplo 7 con sal trisódica del ácido 2-sulfometilbutan-1, 4-disulfónico como el agente activo.

EQUIVALENTES Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar al utilizar no más allá de la experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Tales equivalentes se consideran que están dentro del alcance de la presente invención y se cubren por las siguientes reivindicaciones. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes de patentes citadas en toda esta solicitud se incorporan por consiguiente para referencia. Los componentes procesos y métodos apropiados de aquellas patentes, solicitudes y otros documentos pueden seleccionarse para la presente invención y las modalidades de las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:
Y — (CH2)n — [CH2Y]m (I) en donde Y es S03X u OS03X independientemente seleccionado para cada caso; X es un grupo catiónico independientemente seleccionado para cada caso; n es 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 ó 2, siempre que cuando m es 2, un hidrógeno del grupo -(CH2)n- está ausente, para la fabricación de un medicamento para el uso en la estabilización o mejora de la función renal o evolución de la demora de la enfermedad renal en un sujeto. 2. El uso de la reivindicación 1, donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) está entre aproximadamente 100 y 2500 mg diariamente.
3. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento comprende cápsulas de 200 mg, 400 mg, u 800 mg .
4. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento tiene una dosis es aproximadamente 1,200 mg dos veces diariamente para una velocidad de depuración de creatinina de >80 mL/min, aproximadamente 800 mg dos veces diariamente para una depuración de creatinina de entre aproximadamente 30 y 80 mL/min, o aproximadamente 400 mg dos veces diariamente para una velocidad de depuración de creatinina de entre aproximadamente 20 y 30 mL/min.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el medicamento retrasa o previene la evolución para diálisis o ESRD en el sujeto.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el medicamento retrasa o previene la evolución para duplicar el suero de creatinina en el sujeto.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el medicamento estabiliza o mejora la velocidad de depuración de creatinina en el sujeto.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el medicamento estabiliza o reduce la carga amiloide visceral en el sujeto.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el medicamento es para una administración sin alimento.
10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el medicamento es para una administración en combinación con un segundo agente.
11. El uso la reivindicación 10, en donde el segundo agente es un agente citotóxico, un agente quimioterapéutico, un agente anti-inflamatorio, o un agente antibiótico.
12. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ácido 1 , 2-etanodisulfónico, 1 , 2-etanodisulfonato de sodio, ácido 1, 3-propanodisulfónico, sal disódica del ácido 1, 3-propanodisulfónico, 1, 2-etanodiol bis (sulfato ácido), sal disódica de disulfato 1, 2-etanodiol, 1 , 3-propanodiol bis (sulfato ácido), sal disódica de disulfato 1,3-propanodiol, ácido 2-sulfometil-l, 4-butanodisulfónico, o sal trisódica del ácido 2-sulfometilbutano-l, 4-disulfónico.
13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto de la fórmula (I) es sal disódica del ácido 1, 3-propanodisulfónico .
15. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 1-14, en donde el medicamento es para una administración del compuesto de la fórmula (I) en una cantidad suficiente para resultar en una AUCsg en el sujeto de aproximadamente 7,000 a aproximadamente 26,000 ng-h/mL.
16. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 1-15, en donde el medicamento es para una administración del compuesto de la fórmula (I) en una cantidad suficiente para resultar en una Cmax en el sujeto de aproximadamente 500 a aproximadamente 1,200 ng/mL.
17. El uso del ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para uso en estabilizar o mejorar la función renal o demorar la evolución de la enfermedad renal en un sujeto que tiene un padecimiento inflamatorio, un neoplasma maligno, una infección crónica o una fiebre hereditaria.
18. El uso de la reivindicación 17, en donde la sal farmacéutiocamente aceptable es sal disódica del ácido 1,3-propanodisulfónico .
19. Oso de un compuesto que tiene la fórmula: Y — (CH2)n~[CH2Y]n (I) en donde Y es S03X u OS03X independientemente seleccionado para cada caso; X es un grupo catiónico independientemente seleccionado para cada caso; n es 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 ó 2, siempre que cuando m es 2, un hidrógeno del grupo -(CH2)n- esta ausente; para la elaboración de un medicamento para uso en prevenir o retrasar la evolución en ESRD/diálisis en un sujeto que tiene amiloidosis AA.
20. Uso de un compuesto que tiene la fórmula: Y — (CH2)n — [CH2Y]m (I) en donde Y es S03X u OS03X independientemente seleccionado para cada caso; X es un grupo catiónico independientemente seleccionado para cada caso; n es 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 ó 2, siempre que cuando m es 2, un hidrógeno del grupo -(CH2)n- está ausente; para la elaboración de un medicamento para el uso en la estabilización de la función renal o retraso de la evolución de la enfermedad renal en un sujeto que tiene amiloidosis AA.
21. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 17-20, en donde el medicamento es para el uso en un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mL/min, aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mL/min, menos de aproximadamente 30 mL/min, o mayor que aproximadamente 80 mL/min .
22. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 17-20, en donde el medicamento es para el uso en un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mL/min.
23. Un método para administrar ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar el ácido 1, 3-propanodisulfónico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto en una cantidad suficiente para lograr una Cmax de aproximadamente 200 a aproximadamente 3,400 ng/mL en aproximadamente 0.25 a aproximadamente 9.00 horas después de la administración.
24. Un método para administrar ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar el ácido 1, 3-propanodisulfónico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto en una cantidad suficiente para lograr una AUC», de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 44,000 ng/mL.
25. El método de la reivindicación 23 ó 24, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal disódica.
26. Una formulación farmacéutica, que comprende el ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar o prevenir amiloidosis AA, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto saludable, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC», media de aproximadamente desde 2,900 a aproximadamente 9,000 ng»h/mL ± 20% y una Cmax media de aproximadamente desde 450 a aproximadamente 2,150 ng/mL ± 20%.
27. Una formulación farmacéutica, que comprende el ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA: en una dosis de 400 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de menos de aproximadamente 30 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 10,000-12,000 ng«h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo a un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media, de aproximadamente 9,000-10,500 ng'h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 750-875 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1,200 mg del agente activo en un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor que aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 5,000-6,000 ng-h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 800-925 ng/mL ± 20%.
28. Uso del ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un medicamento para el uso en la administración de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que tiene amiloidosis AA en una cantidad determinada de acuerdo con la velocidad de depuración de creatinina del sujeto, en donde, cuando el ácido 1, 3-propanodisulfónico ó la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 400 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media de ácido 1, 3-propanodisulfónico que tiene una AUC8 media de aproximadamente 10,000-12,000 ng»h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-900 ng/mL ± 20%; ó cuando el ácido 1, 3-propanodisulfónico ó la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 800 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media, de aproximadamente 9,000-10,500 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media, de aproximadamente 750-875 ng/mL ± 20%; ó cuando el ácido 1, 3-propanodisulfónico ó la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 1,200 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 5,000-6,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 800-925 ng/mL ± 20%.
29. El uso de la reivindicación 28, en donde el ácido 1, 3-propanodisulfónico ó la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 400 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es menos de aproximadamente 30 mL/min, en una dosis de 800 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, y en una dosis de 1,200 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es mayor que aproximadamente 80 mL/min
30. El uso de la reivindicación 28, en donde el ácido 1, 3-propanodisulfónico ó la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 1,200 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mL/min.
31. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 28-30, en donde el medicamento demora o previene el duplicado de creatinina de suero en el sujeto.
32. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 28-30, en donde el medicamento demora o previene un 50% de disminución en la velocidad de depuración de creatinina en el sujeto.
33. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 28-32, en donde el medicamento demora o previene la evolución en la diálisis o ESRD en el sujeto.
34. Una formulación farmacéutica, que comprende un ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde, cuando la formulación se administra oralmente a un sujeto que tiene amiloidosis AA: en una dosis de 400 mg del agente activo en un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina de menos de aproximadamente 30 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 6,000-17,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 500-1,200 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 800 mg del agente activo en un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 3,000-20,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 300-1200 ng/mL ± 20%; o en una dosis de 1200 mg del agente activo en un sujeto que tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor que aproximadamente 80 mL/min, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 2,000-11,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 400-1500 ng/mL ± 20%.
35. Uso del ácido 1, 3-propanodisulfónico ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno ó más portadores farmacéuticamente aceptables para la eleboración de un medicamento para el uso en la administración de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un sujeto con necesidad del mismo donde, cuando el ácido 1 , 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 400 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media de ácido 1, 3-propanodisulfónico que tiene una AUC8 media de aproximadamente 6,000-17,000 ng-h/mL ± 20%, y una Craax media de aproximadamente 500-1200 ng/mL ± 20%; o cuando el ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 800 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 3000-20000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 300-1200 ng/mL ± 20%; o cuando el ácido 1, 3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 1200 mg, se logra un perfil de concentración plasmática media del agente activo que tiene una AUC8 media de aproximadamente 2,000-11,000 ng-h/mL ± 20%, y una Cmax media de aproximadamente 400-1500 ng/mL ± 20%.
36. El uso de la reivindicación 35, en donde el ácido 1, 3-propanodisulfónico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 400 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es mayor que aproximadamente 30 mL/min, en una dosis de 800 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es desde aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mL/min, y en una dosis de 1200 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es mayor que aproximadamente 80 mL/min.
37. El uso de la reivindicación 35, en donde el ácido 1 , 3-propanodisulfónico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 1200 mg cuando la velocidad de depuración de creatinina del sujeto es desde aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mL/min.
38. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 35-37, en donde el medicamento demora o previene el duplicado de creatinina de suero en el sujeto.
39. El uso de cualquiera de una las reivindicaciones 35-38, en donde el medicamento demora o previene un 50% en la velocidad de depuración de creatinina en el sujeto.
40. El uso de cualquiera de una de las reivindicaciones 35-39, en donde el medicamento demora ó previene la evolución en la diálisis o ESRD en el sujeto.