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MX2007012463A - Heteroarilamidas[3.1.0]biciclicas como inhibidores del transporte de glicina de tipo i. - Google Patents

Heteroarilamidas[3.1.0]biciclicas como inhibidores del transporte de glicina de tipo i.

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MX2007012463A
MX2007012463A MX2007012463A MX2007012463A MX2007012463A MX 2007012463 A MX2007012463 A MX 2007012463A MX 2007012463 A MX2007012463 A MX 2007012463A MX 2007012463 A MX2007012463 A MX 2007012463A MX 2007012463 A MX2007012463 A MX 2007012463A
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MX
Mexico
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ylmethyl
aza
amide
bicyclo
hex
Prior art date
Application number
MX2007012463A
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English (en)
Inventor
Stanton Furst Michardy
John Adams Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a una serie de heteroarilamidas[3.1.0]biciclicas sustituidas de formula I, en la que los grupos A, Q, X, Y, Z y R1-R5 se definen como en la memoria descriptiva, que muestran actividad como inhibidores del transporte de glicina, a sus sales farmaceuticamente aceptables, a composiciones farmaceutica que las contienen, y a uso para la potenciacion de la cognicion y el tratamiento de los sintomas positivos y negativos de la esquizofrenia y otras psicosis en mamiferos, incluyendo seres humanos.

Description

HETEROARILAMIDASf3.1.0lBICÍCLICAS COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DE GLICINA DE TIPO I CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a heteroarilamidas[3.1.0]bicíclicas y a composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cognitivos, esquizofrenia, demencia y otros trastornos en mamíferos, incluyendo seres humanos. Estos compuestos muestran actividad como inhibidores del transportador de glicina de tipo 1.
ANTEDECENTES DE LA INVENCIÓN La esquizofrenia, una enfermedad neurológica progresiva, se manifiesta en sus etapas tempranas por medio de trastornos como alucinaciones, delirios paranoides y patrones de pensamiento extraños, conocidos de forma colectiva como síntomas positivos. Estos síntomas, de fácil reconocimiento, dieron a la enfermedad el nombre histórico de "locura". A medida que la enfermedad progresa, los síntomas negativos, como la exclusión social y anhedonia, y síntomas cognitivos como la demencia, se hacen más evidentes. Sólo aproximadamente una tercera parte de los pacientes esquizofrénicos pueden tratarse con éxito y devolverse a la sociedad, mientras que el resto, en general, se internan en instituciones. La carga sobre la sociedad de esta enfermedad devastadora y el esfuerzo que supone para los miembros de la familia de los pacientes afectados la hace ser una de las enfermedades del SNC más costosas.
El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia ha implicado, de forma tradicional, el bloqueo del sistema de dopamina, el cual se cree responsable de sus síntomas positivos. Sin embargo, este tratamiento no toma en cuenta los aspectos negativos y cognitivos de la enfermedad. Otro sistema de neurotransmisores del cual se cree que desempeña un papel en la esquizofrenia es el sistema de glutamato, el principal sistema transmisor excitatorio en el cerebro. Esta hipótesis está basada en la observación de que el bloqueo del sistema de glutamato por compuestos como PCP ("polvo de ángel") puede reproducir exactamente muchos de los síntomas de la esquizofrenia, incluyendo sus aspectos positivos, negativos y cognitivos. Si la esquizofrenia implica un déficit en la transmisión glutamatérgica, la potenciación del sistema de glutamato y, de forma específica, el receptor de NMDA, puede ser beneficiosa. Aunque el glutamato es el principal agonista en los receptores de NMDA, se requiere la glicina como coagonista para ajustar el "tono" del receptor para su respuesta al glutamato. La potenciación de este "tono" mediante el aumento del efecto de la glicina puede potenciar la neurotransmisión de NMDA y proporcionar un beneficio potencial en el tratamiento de la esquizofrenia.
Un mecanismo específico para potenciar el "tono" glicinérgico del receptor de NMDA se ha descrito en fechas recientes en Bergeron, et al. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95, 15730 (1998)), que se incorpora en la presente como referencia. Este grupo demostró que un inhibidor potente y específico del transportador de glicina de tipo 1 (GlyT1 ), responsable de retirar la glicina de la sínapsis en el receptor de NMDA, denominado NFPS (documento WO 97/45115), puede potenciar la función del receptor de NMDA. Por ejemplo, el NFPS aumenta la corriente postsináptica impulsada por el receptor de NMDA, un efecto bloqueado por un antagonista específico de sitio de NMDA y por un antagonista de sitio de glicina. Aunque los niveles de glicina en el cerebro son relativamente altos con respecto a la cantidad requerida para actuar como coagonista del receptor de NMDA, este trabajo demuestra que GlyT1 retira la glicina en la sinapsis con eficacia, y que la inhibición de GlyT1 puede potenciar la función del receptor de NMDA. La presente invención proporciona inhibidores de GlyT1 como un tratamiento para trastornos o afecciones, como la esquizofrenia, a través de la potenciación de la neurotransmisión glutamatérgica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R-, representa un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, piridilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, isoxazolilo, pirroloimidazoílo y tiadiazol, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR7R8, halógeno, alquilo(C C8), cicloalquilo(C3-C?0), alcoxi(C?-C8), alcoxialquilo(C1-C12), hidroxialquiloíCrCß), arilo(C6-C14) y bencilo; R2l R3 y A representan independientemente H o en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, alcoxi(C C8), -NR7R8 o halógeno; Q representa -(CH2)p-, en el que n = 1 , 2, 3 ó 4, o -(CH2)m-0-, en el que m = 2, 3 ó 4; Z representa arilo(C6-C14), o cicloalquilo(C3-C8); R4 y R5 representan cada uno independientemente H, halógeno, arilo(C6-C14), ariloxi(C6-C?4), heterocicloalquilo de 3-10 miembros o cicloalcoxi(C3-C8); en los que R4 y R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más -OH, alcoxi(CrC8), -NR7R8 o halógeno; Y representa -R6, -(CH2)0-R6-, -C(R6)3 o -CH(R6)2, en el que o = 1 , 2 ó 3; R6 representa H, ar¡lo(C6-C14), cicloalquilo(C3-C10), bicicloalquilo(C5-C18), tricicloalquilo(C5-C18), heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, - C(=0)NR7R8 o -C(=0)OR7, en los que dichos grupos R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos X; en los que X = -OH, -NRnR12, -SO2R10, -C(=O)R10, halógeno, ciano, alquilo(C?-C8), alcoxialquiloíC C^), heteroarilo de 5-10 miembros, arilo(C6-C?4), ariloxi(C6-C14), bencilo o hidroxialquilo^-Cs); en los que R7 y R8 representan independientemente H, alquilo(CrC8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 5-10 miembros, hidroxialquiloíCrCa), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquilofC Cto); en los que R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos X; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual pueden estar unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos X; en los que R10 representa alquiloíd-Cß), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 3-10 miembros, hidroxialquiloíCrCß), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquiloíC Cn)); en los que Rn y R12 representan independientemente H, alquilo(C?-C8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 5-10 miembros, hidroxialquiloíC Cß), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquiloíCrCio); o sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br y I.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH -ciclopropilo) y í-butilo.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en el que alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de alquenilo ¡ncluyen, pero no se limitan a etenilo y propenilo.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, en el que alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo y 2-propinilo.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" significa "-alquil-O-", en el que "alquil" es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxialquilo" significa alquil-O-alquilo-, en el que alquilo se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo" significa -alquil-OH, en el que alquil es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquenoxi" significa "alquenil-O-", en el que "alquenilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquinoxi" significa "alquinil-O-", en el que "alquinilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos, en los que alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" incluyen restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos que consisten en dos o tres anillos, respectivamente, en el que dichos anillos comparten un átomo de carbono. Los grupos "bicloalquilo" y "tricicloalquilo" también incluyen restos cíclicos que consisten en dos o tres anillos, respectivamente, en los que un anillo es arilo o heteroarilo, y en los que dichos anillos comparten dos átomos de carbono. Para los fines de la presente invención, y a menos que se indique lo contrario, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos spiro y grupos de anillos condensados. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, norbornilo, spiro[4.5]decilo, spiro[4.4]nonilo, spiro[4.3]octilo, spiro[4.2]heptilo, indano, teraleno (1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno) y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo son conocidos en la técnica, y estos grupos se incluyen en las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" de la presente. "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" se refieren a restos no aromáticos de cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo como se definió anteriormente, excepto que cada uno incluye uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan a carbonos miembros del anillo (un doble enlace "endocíclico) y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un carbono miembro del anillo y un carbono adyacente que no es miembro del anillo (un doble enlace "exocíclico"). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciciohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es norbornenilo. Los grupos cicloalqullo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo también incluyen grupos que están sustituidos en uno o más restos oxo. Los ejemplos de estos grupos con restos oxo son oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcanforilo. Otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo son conocidos en la técnica, y estos grupos se incluyen en las definiciones "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" en la presente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la retirada de un hidrógeno, como fenilo (Ph), naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo. "Arilo" incluye grupos de anillos condensados, en los que al menos un anillo es aromático.
A menos que se indique lo contrarío, tal como se utiliza en la presente, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" incluyen grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos "heterobicicloalquilo" también incluyen grupos cíclicos de dos anillos, en los que dicho un anillo es un anillo arilo o heteroarilo, y en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). A menos que se indique lo contrario, para los fines de la presente invención, los grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos spiro y grupos de anillos condensados. En una modalidad, cada anillo en el heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con la condición de que al menos un anillo contiene al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imídazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.3]octilo y 1 ,4- dioxaspiro[4.2]heptilo.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos, en el que al menos un anillo del grupo es aromático, es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, pirídazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolílo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalcoxi" significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "ariloxi" significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalcoxi" significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "heteroariloxi" significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, todos los grupos anteriores derivados de hidrocarburos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -PhCI, etc.).
A menos que se indique lo contrario, la expresión "uno o más" sustituyentes, o "al menos un" sustituyente, tal como se utiliza en la presente, se refiere de uno al máximo número de sustituyentes posibles basados en el número de sitios de unión disponibles (los ejemplos de uno o más, o al menos un sustituyente incluyen, pero no se limitan a 1 a 10 sustituyentes, o 1 a 6 sustituyentes, o 1 a 3 sustituyentes).
A menos que se indique lo contrario, todos los grupos anteriores derivados de hidrocarburos pueden tener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C C?o, alquenilo C2-C20, cicloaiquilo C3-C20, heterocicloalquilo de 3-20 miembros, arilo C6-C20, heteroarílo de 5-20 miembros, etc.), o de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo alquenilo C2-C15l cicloalquilo C3-C15, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, arilo Cß-C15, heteroarilo de 5-15 miembros, etc.), o de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Los anteriores grupos, según se derivan de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos a través de C o de N, cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-il (unido a través de N) o pirrol-3-ilo (unido a través de C). Los términos y expresiones que se refieren a los grupos también incluyen todos los posibles tautómeros.
En un aspecto de la invención, la estereoquímica se define como en la fórmula II o fórmula En un aspecto de esta invención, R, es imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo.
En otro aspecto, Z es arilo(C6-C14), y R4 o R5 son cada uno independientemente H, halógeno, -CF3, -OCF3, arilo(C6-C14) o ariloxi(C6-C14).
En otro aspecto de la invención, R2, R3 y A son hidrógeno.
En otro aspecto, Y es un alquilo(C C6), un cicloalquilo(C3-C6), un heterocicloalquilo de 3-6 miembros o -CH2-cicloalquilo(C3-C6); en el que Y está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, -S02R?o, -C(=O)R10 o CH2CH2CF3.
En otro aspecto de esta invención, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura: en la que R2-R5, Q, Z, Y y A son como se definió anteriormente.
Las modalidades específicas de la presente invención se muestran en los ejemplos a continuación.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como los compuestos racémicos y las mezclas racémicas y otras mezclas de sus estereoisómeros.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sus sales de adición de ácidos y básicas.
Las sales de adición de ácidos adecuados se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/bifosfato/dibisfosfato, piroglutamato, salicilato, sacarato, esterato, succinato, sulfonato, estannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse las hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para un informe de las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de los tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido o base deseado; (ii) mediante la eliminación de un grupo protector lábil frente a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I, o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o base deseado; o (iii) mediante la conversión de una sal del compuesto de fórmula I en otra mediante una reacción con un ácido o base apropiado, o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Estas tres reacciones se realizan, de forma típica, en disolución. La sal resultante puede separarse mediante precipitación y recogerse mediante filtración, o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos, que varían de totalmente amorfos o totalmente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. De forma típica, estos materiales no producen patrones de difracción de rayos X diferenciados y, cuando muestran las propiedades de un sólido, se describen, de modo más formal, como un líquido. Tras su calentamiento se produce un cambio de las propiedades de sólido a líquido, que se caracteriza por un cambio de estado, de forma típica de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la cual el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y produce un patrón de difracción de rayos X diferenciado con picos definidos. Estos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también muestran las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, de forma típica de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación aceptado en la actualidad para los hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados de ion metálico (véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids, por K.R. Morris (ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de látices en los que están junto a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de ion metálico, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o agua está fuertemente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o agua está débilmente unido, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y condiciones de secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (fundido o en disolución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico", y el que surge de la adición de un segundo componente, como agua u otro disolvente se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabecera polar iónico (como -COONa*, -COO'K* o -S03"Na+) o no iónico (como -N" N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope, por N.H. Hartshorne y A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen la referencia a sus sales, solvatos, complejos de múltiples componentes y cristales líquidos, y a sus sales de solvatos, complejos de múltiples componentes y cristales líquidos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente en la presente, incluyendo todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, sus profármacos e isómeros (incluyendo los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos), como se definió anteriormente en la presente, y los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I.
Como se indicó, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I también se encuentran dentro del alcance de la invención. Por tanto, ciertos derivados de los compuestos de fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica en sí mismos, cuando se administran al cuerpo o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante ruptura hidrolítica. Estos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información acerca del uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella), y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos según la invención pueden producirse, por ejemplo, mediante la sustitución de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula I por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "prorrestos", como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs, de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen, pero no se limitan a: (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (- COOH), su éster, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) está sustituido por alquilo(C C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), su éter, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula I está sustituido por (alcanoiKCrCo^oximetilo; y (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH2 o -NHR, en la que R ? H), su amida, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula I está(n) sustituido(s) por alcanoíloíd-Cio).
Otros ejemplos de grupos de sustitución según los siguientes ejemplos y los ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente.
Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar, en sí mismos, como profármacos de otros compuestos de fórmula I.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de los compuestos de fórmula I, es decir, los compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos según la invención incluyen, pero no se limitan a: (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, su derivado de hidroximetilo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, su derivado de hidroxi (-OR ? -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, su derivado de amino secundario (-NR1R2 ? -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, su derivado primario (-NHR1 ? -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, su derivado de fenol (-Ph ? -PhOH); (vi) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, su derivado de ácido carboxílico (-CONH2 ? COOH).
Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno son posibles los isómeros cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía puede producirse una isomería tautomérica ("tautomerismo"). Ésta puede tomar la forma de un tautomerismo de protón en los compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o un tautomerismo denominado de valencia en los compuestos que contienen un resto aromático. Se sigue que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
En el alcance de la presente ¡nvención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémicos, por ejemplo, d.-tartrato o d/-arginina.
Los isómeros cisñrans pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, o la resolución del racemato (o el racemanto de una sal o derivado) empleando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Como alternativa, el racemato o mezcla racémica (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fórmula I contiene un resto ácido o básico, una base o ácido, como 1- feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros puede convertirse en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse de forma enantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía, de forma típica HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, de forma típica heptano o hexano, que contiene de 0% a 50% en volumen de isopropanol, de forma típica de 2% a 20%, y de 0% a 5% en volumen de una alquilamina, de forma típica dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) mencionado anteriormente, en el que se produce una forma homogénea del cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado, en el que se producen dos formas cristalinas en cantidades equimolares que comprenden, cada una, un único enantiómero.
Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen idénticas propiedades físicas, pueden tener diferentes propiedades físicas comparadas con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds, por E.L. Eliel y S.H. Wilen (Wiley, 1994)).
La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables, en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a isótopos del hidrógeno, como 2H y 3H, carbono, como 11C, 13C y 14C, cloro, como 36CI, flúor, como 18F, yodo, como 123l y 125l, nitrógeno, como 13N y 15N, oxígeno, como 150, 170 y 180, fósforo, como 32P, y azufre, como 35S.
Ciertos compuestos de fórmula I isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos del fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin, por su facilidad de incorporación y los medios de detección disponibles.
La sustitución por isótopos más pesados, como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución por isótopos que emiten positrones, como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET), para estudiar la ocupación de receptores por el sustrato.
Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse, en general, mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado, en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, deacetona, de-DMSO.
Cuando se preparan compuestos de fórmula I según la invención, un experto en la técnica puede seleccionar, de manera rutinaria, la forma del compuesto de fórmula II que proporciona la mejor combinación de características para este fin. Estas características incluyen, pero no se limitan al punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia, y la facilidad resultante con que puede purificarse el producto tras su aislamiento.
Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos, como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del animo asociados con trastornos psicóticos, como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del animo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento, como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesía tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos, como demencias (incluyendo demencia relacionada con la edad, y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos, como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del animo asociados con trastornos psicóticos, como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del animo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento, como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos, como demencias (incluyendo demencia relacionada con la edad, y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos, como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del animo asociados con trastornos psicóticos, como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del animo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento, como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos, como demencias (incluyendo demencia relacionada con la edad, y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad inhibidora del transporte de glicina de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos, como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del animo asociados con trastornos psicóticos, como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del animo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento, como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos, como demencias (incluyendo demencia relacionada con la edad, y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad inhibidora del transporte de glicina.
Tal como se utiliza en la presente, el término "tratar" se refiere a revertir, aliviar o inhibir el progreso de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de esta enfermedad, trastorno o afección al cual se aplica dicho término. Tal como se utiliza en la presente, "tratar" puede referirse también a disminuir la probabilidad o incidencia de la aparición de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero, comparado con una población control sin tratar, o comparado con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente, "tratar" puede referirse a prevenir una enfermedad, trastorno o afección, y puede incluir retrasar o prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o afección, o retrasar o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección. Tal como se utiliza en la presente, "tratar" puede referirse también a reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección, o los síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o afección antes de que el mamífero padezca la enfermedad, trastorno o afección. Esta prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección antes del padecimiento se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se describió en la presente, a un sujeto que, en el momento de la administración, no padece la enfermedad, trastorno o afección. Tal como se utiliza en la presente, "tratar" puede referirse también a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección, o de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o afección. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente", tal como se utilizan en la presente, se refieren al acto de tratar, siendo "tratar" como se definió anteriormente.
Los compuestos de la presente invención muestran una actividad inhibidora del transporte de glicina y, por tanto, tienen valor en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos clínicos que se caracterizan por el déficit de la neurotransmisión glutamatérgica en sujetos mamíferos, en especial seres humanos. Estos trastornos incluyen los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y otras psicosis, y los déficits cognitivos.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y mediante técnicas de infusión), rectal, intranasal o tópica. En general, estos compuestos se administran, de forma más deseable, a los seres humanos en dosis que varían de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg diarios, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y trastorno del sujeto que se está tratando y la vía de administración concreta elegida. Sin embargo, de forma más deseable, se emplea un nivel de dosificación que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal diarios. No obstante, también pueden producirse variaciones dependiendo de la especie animal que se está tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida, y el periodo de tiempo e intervalo en los cuales se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que estos mayores niveles de dosificación se dividan, en primer lugar, en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
En una modalidad, los compuestos de la invención se administran como terapia adjunta con antipsicóticos conocidos, como ziprasidona (Geodon), clozapina, molindona, loxapina, pimozida, risperidona, olanzapina, remoxiprida, sertindol, amisulprida, quetiapina, proclorperazina, flufenazína, trifluoroperazina, tioridazina, haloperidol, cloropromazina, flupentlxol y pipotiazina.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes de SNC, como antidepresivos (como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB, como selegina y rasagilina, inhibidore de comP, como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), fármacos anti-Alzheimer, como donepezil, tacrina, inhibidores de a2d, inhibidores de COX-2, gaba-pentenoides, propentofilina o metrifonato, y antipsicóticos, inhibidores de PDE10, agonistas de 5HT2C, agonistas del receptor alfa-7-nicotínico, antagonistas de CB1 y compuestos que tienen actividad antagonizando los receptores D2 de dopamina.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por sí solos o en combinacón con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente, y esta administración puede realizarse en una única dosis o en múltiples dosis. Más en particular, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en estas formas de dosificación a unos niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes, como almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, patato o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco a menudo son muy útiles para formar comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de éstos.
Para la administración parenteral pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben tamponarse de forma adecuada (preferiblemente pH > 8) si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones estériles se realiza, con facilidad, mediante técnicas farmacéuticas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan trastornos inflamatorios de la piel, y esto se realiza, preferiblemente, mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos de la presente invención se ensayaron utilizando el ensayo de unión de radioligando GlyT1 descrito a continuación.
Preparación del compuesto de ensayo: los compuestos se disolvieron en DMSO, se sonicaron si era necesario, se diluyeron hasta una concentración de 0,2 mM en DMSO, y después se diluyeron con agua desionizada hasta una concentración de 10 uM.
Preparación de los tejidos: el transportador GlyTIc se expresó en células HEK-293 y el sedimento celular congelado se pesó y politronó, con 1 gramo de sedimento celular en 30 ml de tampón de ensayo (base Tris 50 mM, NaCI 120 mM, y KCl 5 mM, se ajustó el pH hasta 7,4 con HCl 6 N). La mezcla se centrífugo a 40000 g durante 10 min, el sobrenadante se decantó, y el sedimento se resuspendió a 1 mg de peso húmedo por 25 ul de tampón de ensayo.
Ensayo: la incubación de ensayo se realizó durante 60 min a temperatura ambiente en placas de 96 pocilios (Beckman, de polipropileno de 2 ml), que se agitaron en vórtice tras la adición de la preparación de tejidos. A cada pocilio se le añadieron 25 ul de la disolución del fármaco de ensayo o control, 200 ul de [3HJ-NPTS 0,7 nM (Lowe, John A.; Drozda, Susan E.; Fisher, Katherine; Stríck, Christine; Lebel, Lorraine; Schmidt, Christopher; Hiller, Donna; Zandi, Kathleen S.; [3H]-(R)-NPTS, a radioligand for the type 1 glycine transporter; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(7), 1291-1292), y 25 ul de tejido. Las placas se filtraron utilizando un cosechador de células Brandel con filtros GF/B, los filtros se lavaron con 3 x 1 ,5 ml de tampón de ensayo, se secaron al aire durante la noche, y se contaron en un contador de placas LKB beta al día siguiente.
Se descubrió que los compuestos de la invención analizados mediante este ensayo tenían una actividad significativa para inhibir la recaptación de glicina en sinaptosomas, presentando una inhibición mayor que 20% a 1 µM.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los descritos a continuación.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas puede resultar necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales, como los descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 ; y en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 , que se incorporan en la presente como referencia.
Los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse según los siguientes esquemas de reacción I a V, como se analiza a continuación. A menos que se indique lo contrario, A, Q, Y, Z y R, a R5 se definen como anteriormente. El aislamiento y purificación de los productos se logra mediante procedimientos covencionales, que son conocidos por un químico experto en la técnica.
Los siguientes esquemas son ejemplos de los procesos para preparar compuestos de fórmula I.
El esquema I ilustra un método para la preparación de compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que A es hidrógeno, Y es hidrógeno, y Q, Z, y Rf a R se definen como anteriormente.
Haciendo referencia al esquema I, un compuesto de fórmula (I) [SynLett., 1995, 1097] puede tratarse con (BOC)20 en presencia de una base adecuada, como trietilamina, en disolventes como CH2CI2, para producir el carbamato deseado de fórmula (II). La oxidación del alcohol primario bajo condiciones de Swern con DMSO y cloruro de oxalilo, en presencia de una base adecuada, como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIEA), en disolventes como CH2CI2 o 1 ,2- dicloroetano (DCE), a temperaturas que varían de -78°C a la temperatura ambiente, prefepblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, produce el correspondiente aldehido (no se muestra). Otros reactivos de oxidación adecuados para esta transformación incluyen TPAP/NMO o PCC.
El tratamiento del aldehido con un reactivo de amina sustituido de forma apropiada de fórmula (lll) y un agente reductor adecuado, como NaBH4, en un disolvente como MeOH, a temperaturas que varían de -5°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, produce la amina deseada de fórmula (IV). Otros agentes reductores adecuados para esta reacción incluyen NaCNBH3 o NaHB(OAc)3, en disolventes como MeOH, CH2CI2 o DCE. Otras condiciones adecuadas para esta transformación incluyen el tratamiento del correspondiente aldehido con el reactivo de amina (lll) en CH2CI2 o DCE, en presencia de tamices moleculares 4 A y una base, como TEA, a temperatura ambiente, seguido de un tratamiento con NaBH4 o NaHB(OAc)3.
Esquema I Los compuestos de fórmula (Vil) pueden prepararse mediante un tratamiento de una amina de fórmula (IV) con un reactivo de cloruro de ácido sustituido de forma apropiada de fórmula (V) en presencia de una base adecuada, como DIEA, piridina o TEA, en disolventes como DCE o CH2CI2, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir los correspondientes compuestos de amida de fórmula (Vil). Como alternativa, los compuestos de fórmula (Vil) pueden prepararse tratando las aminas de fórmula (IV) con ácidos carboxílicos de fórmula (VI) y un reactivo de acoplamiento adecuado, como HOBT, HBTU, DCC, EDCl, etc., para producir las correspondientes amidas de fórmula (Vil). Por último, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante el tratamiento de un carbamato de fórmula (Vil) con TFA o HCl, en disolventes como EtOAc, dioxano, CH2CI2 o DCE, a temperaturas que varían de 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir la correspondiente amina de fórmula (VIII).
El esquema II ilustra un método para la preparación de compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que A es hidrógeno, e Y, Q, Z y Ri-Rß se describen como anteriormente.
Haciendo referencia al esquema II a continuación, los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse mediante el tratamiento de una amina de fórmula (VIII) con un aldehido o cetona sustituido de forma apropiada, y un agente reductor, como NaHB(OAc)3, en disolventes como CH2CI o DCE, a temperaturas que varían de 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir la correspondiente amina de fórmula (IX). Otras condiciones adecuadas para este proceso incluyen el tratamiento de la amina de fórmula (VIII) con un aldehido en tolueno, a aproximadamente la temperatura de reflujo, seguido de un tratamiento con NaBH4, en disolventes como MeOH, para producir la correspondiente amina de fórmula (IX). Además, el tratamiento de una amina de fórmula (VIII) con un aldehido y NaCNBH3 en un disolvente como MeOH, produce la correspondiente amina de fórmula (IX).
Esquema II El esquema lll ilustra un método alternativo para la preparación de compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que A es hidrógeno, e Y, Q, Z y R1-R5 se describen como anteriormente. R9 es cicloalquilo, -(CH2)0-R6, -CH(R6) o -C(R6)2.
Haciendo referencia al esquema lll a continuación, un compuesto de fórmula (VIII) puede tratarse con un reactivo de epóxido de fórmula (X) en presencia de una base adecuada, como trietilamina, en disolventes como metanol o etanol, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir compuestos de fórmula (IX). Esquema lll El esquema IV a continuación ilustra un método alternativo para la preparación de compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que A es hidrógeno, e Y, Q, Z y Ri-R5 se describen como anteriormente.
Haciendo referencia al esquema IV a continuación, los compuestos de fórmula (Xlll) pueden tratarse con una base adecuada, como NaH o KH, y un agente alquilante sustituido de forma apropiada de fórmula (XI), en la que L es un grupo saliente adecuado, como Cl, Br, I, OMs, OTs, en disolventes como THF o éter, a temperaturas que varían de 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir los compuestos de fórmula (IX).
Esquema IV El esquema V a continuación ilustra un método alternativo para la preparación de compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que A es hidrógeno, e Y, Q, Z y R 15 R8 se describen como anteriormente.
Haciendo referencia al esquema V a continuación, los compuestos de fórmula (Vlll) pueden tratarse con un derivado de alfa-bromo éster protegido de forma adecuada de fórmula (X), como acetato de alfa-bromobencilo, en presencia de una base, como carbonato de potasio, una sal de 20 amonio adecuada, como cloruro de tetraetilamonio, y un disolvente adecuado, como dimetilformamida, a temperatura ambiente para producir el compuesto deseado de fórmula (XI). El compuesto de fórmula (XI) puede tratarse con un catalizador de paladio adecuado, como hidróxido de paladio, en disolventes como metanol o etanol, para producir compuestos de fórmula (Xll). Por último, los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse tratando el ácido de fórmula (Xll) con 25 aminas primarias y secundarias de fórmula general (Xlll) en presencia de agentes de acoplamiento adecuados, como hexafluorofosfato de 0-benzotpazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y trietilamina, para producir los compuestos deseados de fórmula (XIV).
Esquema V Los siguientes ejemplos y preparaciones ilustran la presente invención. No obstante, debe entenderse que la invención, tal como se describe en profundidad en la presente y se expone en las reivindicaciones, no pretende limitarse por los detalles de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS PREPARACIÓN 1 Éster terc-butílico del ácido 6-hidroximetil-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-3-carboxílico A una disolución de (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-il)metanol-HCI (11 ,8 g, 78,7 mmol) en 350 ml de CH2CI2 anhidro a temperatura ambiente se le añadió Et3N (32,9 ml, 236 mmol), seguido de (BOC)20 (18,9 g, 86,6 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para producir el material bruto, que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida con MeOH al 10%/CH2CI2. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para producir el éster terc-butílico del ácido 6-hidroximetil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (15,6 g). 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 3,4-3,6 (m, 4H), 3,2-3,7 (m, 2H), 1 ,72 (sa, 1 H), 1 ,4-1 ,4 (m, 10H), ,9-0,9 (m, 1 H); MS (M+1) 213,2.
PREPARACIÓN 2 Éster terc-butílico del ácido 6-formil-3-aza-biciclof3.L01hexan-3-carboxílico A una disolución en agitación de cloruro de oxalilo (7,8 ml, 89,5 mmol) en 370 ml de CH2CI2 anhidro a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió DMSO (13,8 ml, 193,9 mmol) gota a gota. Después de 10 minutos se añadió el éster terc-butílico del ácido 6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (15,6 g, 74,5 mmol) en 72 ml de CH2CI2 anhidro. Después la mezcla se agitó durante 30 min, se añadió trietilamina (52,0 ml, 372,9 mmol), y se dejó que la mezcla se calentase lentamente hasta 0°C a lo largo de 1 hora. La mezcla se concentró, el sólido resultante se suspendió en NaHC03 saturado y EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para producir un rendimiento bruto cuantitativo del éster terc-butílico del ácido 6-formil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (15,8 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 9,4 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 3,6 (dd, J = 11 ,2 Hz, 37,8 Hz, 2H), 3,4 (d, J = 9,95, 2H), 2,1 (m, 2H), 1 ,8-1 ,7 (q, J = 3,32 Hz, 1 H), 1 ,4 (s, 9H); GCMS (M+0) 211 ,0.
PREPARACIÓN 3 Ester terc-butílico del ácido 6-f(3-trifluorometoxibencilamino)metill-3-aza-biciclo[3.1.0lhexan-3-carboxílico A una disolución en agitación del aldehido preparado más arriba (1 ,0 g, 4,7 mmol) en 9,5 ml de MeOH se le añadió 3-trifluorometoxibencilamina (0,7 ml, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces se añadió borohidruro de sodio (0,4 g, 9,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas más. La reacción se concentró a presión reducida, y el material resultante se suspendió en NaOH 1 N y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 1 ,8 g de la amina deseada, que se suspendió sin purificación. Éster terc-butílico del ácido 6-[(3-trifluorometoxibencilamino)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico: 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,1-7,0 (m, 1 H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (dd, J = 39,4 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,8 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,5 (dt, J = 6,0 Hz, 25,7 Hz, 2H), 1 ,4 (s, 9H), 1 ,3 (m, 2H), 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1 ) 387,3.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento descrito en la preparación 3. Éster terc-butílico del ácido 6-í(3-trifluorometilbencilamino)metill-3-aza-biciclo[3.1.0lhexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 3H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (dd, J = 37,7 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (dt, J = 17,0 Hz, 5,4 Hz, 2H), 1 ,4 (s, 9H), 1 ,3-1 ,2 (m, 2H), 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1 ) 371 ,3. Éster terc-butílico del ácido 6-í(3-clorobencilamino)metip-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,3 (s, 1 H), 7,2-7,1 (m, 3H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (dd, J = 37,3 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,3-3,3 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 2H), 1 ,4 (m, 9H), 1 ,3 (m, 2H), 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1) 337,2. Éster terc-butílico del ácido 6-f,4-fluoro-3-trifluorometilbencilamino)metiH-3-aza- biciclo.3.1.01hexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6-7,5 (m, 1 H), 7,5-7,4 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 3,8 (s, 1 H), 3,6-3,5 (m, 4H), 2,5-2,5 (m, 2H), 1 ,4 (m, 9H), 1 ,3-1 ,2 (m, 2H), 0,8-0,7 (m, 1 H); MS (M+1 ) 389,3. Éster terc-butílico del ácido 6-r,3-cloro-4-fluorobencilamino.metill-3-aza-bicicloí3.1.0lhexan- 3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,3-7,4 (m, 1 H), 7,0-7,2 (m, 2H), 3,7 (3, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,3- 3,4 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 1 ,4 (m, 9H), 1 ,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H).
PREPARACIÓN 4 Éster terc-butílico dej ácido 6-(í(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)-.3-trifluorometoxibencil)amino1metill-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-3-carboxílico A una disolución en agitación del éster terc-butílico del ácido 6-[(3-trifluorometoxibencilamino)metil]-3-aza-biciclot3.1.0]hexan-3-carboxílico preparado más arriba (5,9 g, 15,4 mmol) en 192 ml de CH3CN a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 se le añadió DIEA (8,0 ml, 46,1 mmol) y cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonilo HCl (5,6 g, 30,7 mmol). Después de 24 horas la reacción se extinguió con H2Ó, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica entonces se lavó con una disolución de ácido cítrico al 10%, H20, NaHC03 y salmuera. Los extractos reunidos se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 6,7 g del éster terc-butílico del ácido 6-{[(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbon ¡I )-(3-trifluorometoxibencil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico. 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,8 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,3-7,1 (m, 5H), 5,4 (s, 1 H), 4,8-4,7 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,7 (s, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 1 ,4 (s, 9H), 1 ,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1 H); MS (M+1) 495,3.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento descrito en la preparación 4. Éster terc-butílico del ácido 6-fT(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)-.3- trifluorometilbencil)aminolmetil)-3-aza-biciclof3.1.01hexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6-7,2 (m, 6H), 5,4 (s, 1 H), 4,9-4,8 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 7H), 1 ,4 (m, 9H), 0,8 (m, 1 H); LCMS (M+0) 479,1. Éster terc-butílico del ácido 6-fT.3-clorobencil)-,1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil.aminolmetil)- 3-aza-biciclo[3.1.01hexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (s, 1H), 7,4 (s, 1 H), 7,2-7,1 (m, 4H), 5,4 (d, 1 H), 4,8-4,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 1 ,4 (s, 9H), 1 ,4-1 ,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1 H); MS (M+1 ) 445,3. Éster terc-butílico del ácido 6-(í.4-fluoro-3-trifluorometilbencilH1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)amino1metil)-3-aza-biciclof3.1.01hexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (s, 1 H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,4 (s, 1H), 4,8-4,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 1 ,4 (s, 9H), 0,8 (m, 1 H); MS (M+1) 497,3. Éster terc-butílico del ácido 6-f f,3-cloro-4-fluorobencil)-(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)aminolmetil)-3-aza-biciclor3.1.01hexan-3-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (s, 1 H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 1 H), 7,0-7,1 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,3-5,4 (m, 1 H), 4,6-4,8 (m, 1 H), 4,1-4,2 (m, 1 H), 3,7 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 5H), 1 ,3-1 ,4 (m, 11H), 0,8 (m, 1H); MS (M+1 ) 463,0.
Eiemplo 1 Hidrocloruro de la .3-aza-biciclo[3.1.0lhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico Al éster terc-butílico del ácido 6-{[(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)-(3- trifluorometoxibencil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico preparado más arriba (7,74 g, 15,65 mmol) se le añadieron 5 ml de HCl saturado en EtOAc a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para producir 6,63 g del hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico. 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,0 (s, 1 H), 8,2 (sa, 1 H), 7,5-7,2 (m, 4H), 5,0 (sa, 2H), 4,0-3,9 (m, 4H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 1 ,8 (sa, 2H), 1 ,32 (sa, 1H); MS (M+1) 395,3.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
Eiemplo 2 Hidrocloruro de la (3-aza-biciclof3.L01hex-6-ilmetil)-.3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,0 (s, 1 H), 8,2 (sa, 1 H), 7,6 (m, 4H), 5,0 (sa, 2H), 4,0-3,9 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 3H), 1 ,8 (sa, 2H), 1 ,2 (sa, 1 H).
Eiemplo 3 Hidrocloruro de la ,3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetilM3-clorobencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,0 (s, 1H), 8,2 (sa, 1H), 7,3-7,2 (m, 4H), 5,0 (sa, 2H), 4,0-3,9 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 1 ,8 (sa, 2H), 1 ,2 (sa, 1 H); MS (M+1) 345,1.
Eiemplo 4 Hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0lhex-6-¡lmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,0 (s, 1 H), 8,2 (sa, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (s, 1 H), 4,9 (sa, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 1 ,8 (sa, 2H), 1 ,2 (sa, 1 H), 1 ,4 (sa, 1 H).
Eiemplo 5 Hidrocloruro de la (3-aza-bicicloí3.1.01hex-6-ilmetil)-(3-cloro-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,1 (s, 1 H), 8,3 (sa, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 4H), 3,9-4,1 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 1 ,8 (m, 3H), 1 ,4 (m, 1 H); MS (M+1 ) 363,0.
Eiemplo 6 (3-aza-b¡ciclor3J.01hex-6-ilmet¡l)-.4-fluoro-3-isopropoxibencil .amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CD3OD) d 19,44, 21,26, 21,78, 35,94, 49,72, 60,37, 72,27, 116,33, 120,59, 124,55, 126,54, 137,30, 146,35, 151,91, 154,35, 158,89, 171,74.
Eiemplo 7 (3-aza-biciclo[3.1.0lhex-6-ilmetil)-(3-ciclopentiloxi-4-fluorobencil)amidadel ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 3C (CD3OD) d 19,45, 21,75, 23,71, 32,55, 33,25, 35,80, 49,64, 51,77, 60,36, 79,18, 81,06, 112,50, 116,16, 118,73, 120,05, 124,59, 126,51, 132,29, 133,54, 137,25, 146,44, 152,76 {d,J = 248), 158,77, 171,74.
Eiemplo 8 (3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetil)-f3-(2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobencil1amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 3C (CD3OD) d 19,41, 21,74, 25,73, 31,79, 35,80, 49,68, 51,74, 79,03, 112,49, 114,60, 115,85, 120,02, 124,53, 126,51, 137,21, 148,05, 152,20 (d, J = 245), 158,85.
Eiemplo 9 .3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetil)-(3-ciclohexiloxi-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CD3OD) d 19,46, 21,73, 23,31, 25,49, 31,62, 35,79, 41,04, 49,56, 51,63, 52,51,77,23, 116,52, 120,63, 124,59, 126,51, 129,48, 137,21, 151,21 (d, J = 245), 158,68.
Eiemplo 10 (3-aza-biciclof3.1.0lhex-6-ilmetin-r3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-1-trifluorometiletil)bencillamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 5,4 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1H), 3,9-4,1 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,3 (m, 1 H), 2,6-3,0 (m, 4H), 1 ,2-1 ,3 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 1 H). 100 MHz, RMN de 13C (CD3OD) d 17,70, 19,01 , 21 ,63, 23,35, 28,55, 33,72, 47,53, 48,24, 49,32, 50,19, 51 ,74, 54,19 (h, J = 29), 118,92, 121 ,71 , 124,54, 126,54, 126,78, 127,34, 128,55, 129,40, 136,85, 138,26, 139,96, 164,28; MS (M+1 ) 461.
Eiemplo 11 (3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetil)-r3-.2.2.2-trifluoroetil)bencillamida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (s, 1 H), 7,1-7,3 (m, 5H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 3,9 (sa, 1 H), 3,6 (m, 3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 2,7-2,8 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1 H), 1 ,4 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 1 H). 100 MHz, RMN de 13C (CD3OD) d 3,13, 17,34, 18,69, 23,82, 33,75, 40,26 (q, J = 30), 47,64, 48,89, 49,54, 51 ,82, 53,66, 121 ,81 , 124,57, 126,43, 127,33, 128,97, 129,42, 130,08, 130,46, 136,85, 138,46, 139,31 , 164,29; MS (M+1 ) 393,0.
Eiemplo 12 (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.01hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1?-imidazol-4-carboxílico A una disolución en agitación de hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-tpfluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico preparado más arriba (0,8 g, 1 ,9 mmol) en 18,5 ml de DCE a temperatura ambiente se le añadió ciclopropancarbaldehído (0,1 ml, 1 ,6 mmol) y NaHB(OAc)3 (0,8 g, 3,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se extinguió mediante la adición de NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el material bruto, que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida con MeOH al 5-30%/CH2CI2. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para producir la (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)- (3-trifluorómetoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico, 0,5 g. 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (s, 1 H), 7,3 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 3H), 5,5 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 1 ,5 (sa, 1 H), 1 ,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H), 0,4 (m, 2H), 0,0 (m, 2H); MS (M+1 ) 449,3.
Procedimiento general para la preparación mediante alouilación reductora de compuestos de fórmula IX A una disolución en agitación de 1 ,0 equiv. de un compuesto de fórmula (Vlll) en 1 ,2-dicloroetano (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió el reactivo de aldehido o cetona sustituido de forma apropiada (1 ,0-1 ,5 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 equiv.). Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente hasta 24 horas. Las mezclas entonces se extinguieron mediante la adición de una disolución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajeron con cloruro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron a presión reducida. Si fue necesario, el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida con MeOH al 4%/CH2CI2. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para producir las aminas terciarias deseadas con un rendimiento de 70-95%.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el anterior procedimiento del ejemplo 12, comenzando a partir de la amina de partida apropiada de fórmula (Vlll) y el reactivo de aldehido o cetona apropiado.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos listados a continuación pueden prepararse como sigue. A una disolución en agitación de compuestos de fórmula general (IX) (preparados como se describió anteriormente en el ejemplo 1 y ejemplo 12, 1 ,0 equiv.) en un disolvente adecuado, como acetato de etilo, dioxano, éter dietílico, metil etil cetona, cloruro de metileno/metanol (1 :1 ) o metanol (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió el ácido apropiado, como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido p- toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico (2-3 equiv.) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta 18 horas, después se concentró a presión reducida para producir las sales deseadas.
Eiemplo 13 (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclof3.1.0lhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 5H), 5,5 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 1 ,8 (sa, 1 H), 1 ,6-1 ,1 (m, 10H); MS (M+1) 477,3.
Eiemplo 14 (3-trifluorometoxibenc¡l)-r3-.4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclof3.1.0]hex-6-ilmetillamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (m, 1H), 7,5-7,0 (m, 9H), 5,5 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,2 (sa, 2H), 1 ,4 (sa, 1H), 1 ,2 (sa, 2H); MS (M+1) 569,5.
Eiemplo 15 ,3-clorobencil.-(3-ciclopropilmetil-3-aza-bic¡clor3.1.01hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (m, 1 H), 7,3-7,2 (m, 5H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (sa, 1H), 2,2 (sa, 4H), 1 ,7 (sa, 2H), 1 ,4 (sa, 1H), 1 ,3 (sa, 2H), 0,4 (m, 2H), 0,0 (m, 2H); MS (M+1 ) 399,3.
Eiemplo 16 ,3-clorobencil,-,3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetil)amida del ácido metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 5H), 5,4 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1 H), 3,9 (sa, 1 H), 3,7 (sa, 3H), 3,3 (m, 1 H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1 ,9-1 ,1 (m, 13H); MS (M+1 ) 427,4.
Ejemplo 17 (3-clorobencil)-f3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetinamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (d, 1H), 7,5-7,1 (m, 9H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1H), 3,7 (sa, 3H), 3,5 (sa, 2H), 3,3 (d, 1 H), 2,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1 ,40 (sa, 1 H), 1 ,2 (sa, 2H); MS (M+1 ) 519,4.
Eiemplo 18 ,3-ciclo?ropilmetil-3-aza-biciclor3.1.01hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6-7,4 (m, 6H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 3,9-3,7 (m, 5H), 3,0 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,4 (sa, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,7 (m, 2H), 0,4-0,3 (m, 2H); MS (M+1) 433,3.
Eiemplo 19 (3-etil-3-aza-b¡ciclof3.1.0lhex-6-ilmet¡IH4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5-7,6 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,1 (t, J = 9,3, 1 H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1H), 2,2-3,0 (m, 4H), 1 ,0-1 ,7 (m, 8H).
Eiemplo 20 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-(3-met¡l-3-aza-biciclo[3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5-7,6 (m, 3H), 7,3 (s, 1 H), 7,1 (t, J = 9,3, 1 H), 5,4 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,8-3,1 (sa, 2H), 2,3 (sa, 5H), 1 ,2-1 ,4 (m, 3H).
Eiemplo 21 (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclor3.1.01hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol- 4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 5,4 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (sa, 2H), 2,1-2,4 (m, 4H), 1 ,2-1 ,4 (m, 3H), 0,9-1 ,0 (m, 3H).
Eiemplo 22 Hidrocloruro de la .3-etil-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 7,6 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 5,3 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 3,8 (sa, 1 H), 3,7 (sa, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,8 (sa, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 1 ,3 (sa, 3H), 1,0 (m, 3H).
Ejemplo 23 (3-metil-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetilH3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 5,5 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (sa, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,9 (sa, 2H), 2,2 (sa, 5H), 1 ,3-1 ,4 (m, 3H).
Ejemplo 24 (3-etil-3-aza-biciclof3.1.0lhex-6-ilmetilH3-thfluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (m, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5H), 5,5 (sa, 1 H), 4,9 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (sa, 2H), 2,0-2,4 (m, 4H), 1 ,2-1 ,5 (m, 3H), 1 ,0 (sa, 3H).
Eiemplo 25 ,3-metil-3-aza-biciclof3.1.0lhex-6-ilmetil)-.3-trifluorometilbencil.amida del ácido 1-metil-1H- imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,3-7,5 (m, 6H), 5,5 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (m, 2H), 2,3 (m, 5H), 1 ,3-1 ,7 (m, 3H).
Eiemplo 26 (3,5-diclorobencil)-.3-metil-3-aza-bicicloí3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (m, 1 H), 7,3 (sa, 1 H), 7,1-7,2 (m, 3H), 5,4 (sa, 1 H), 4,7 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (sa, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,9 (sa, 2H), 2,3 (sa, 5H), 1 ,2-1 ,4 (m, 3H).
Eiemplo 27 Hidrocloruro de la (3.5-diclorobencilH3-etil-3-aza-biciclof3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,0 (s, 1H), 8,3 (sa, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 4,8 (sa, 2H), 4,0-4,1 (m, 1 H), 3,5-3,6 (m, 5H), 3,1-3,2 (m, 2H), 1 ,8 (m, 3H), 1 ,2-1 ,3 (m, 3H).
Ejemplo 28 .3-cloro-4-fluorobencil)-,3-meti!-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-iltnet.il. amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,52 (s, 1 H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (m, 1 H), 7,00 (t, J = 8, 1H), 4,67 y 5,355 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,24 y 3,925 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,19 (s, 5H), 1 ,36 (m, 1 H), 1 ,26 (m, 2H); MS (M+1 ) 377,1. 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3, d): 18,375, 19,616, 22,763, 33,791 , 41 ,499, 47,025, 48,355, 49,522, 50,112, 57,133, 116,5785 (d, J = 21), 120,929, 126,724, 127,576, 129,789, 135,7, 136,742, 157,325 (d, J = 248), 164,039.
Ejemplo 29 (3-cloro-4-fluorobencilH3-etil-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CD3OD) d 9,0 (s, 1 H), 8,2-8,3 (m, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,3 (m, 2H), 4,8 (sa, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 2H), 1 ,6-1 ,8 (m, 3H), 1 ,3 (m, 3H).
Eiemplo 30 (3-clorobencil)-(3-metil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (s, 1 H), 7,2-7,3 (m, 5H), 5,4 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (sa, 2H), 2,2-2,3 (m, 5H), 1 ,3-1 ,5 (m, 3H).
Eiemplo 31 (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometox¡benc¡l)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 15,45, 19,4, 21 ,79, 33,88, 42,10, 47,56, 50,31 , 50,75, 53,10, 119,33, 119,67, 120,23, 121 ,89, 126,22, 128,62, 129,09, 130,10, 137,13, 137,75, 141 ,29, 149,63, 164,38.
Eiemplo 32 (2,4-diclorobencilH3-metil-3-aza-biciclo[3.1.01hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (sa, 1 H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (m, 1 H), 5,5 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1H), 4,1 (sa, 1H), 3,7 (sa, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,9 (sa, 2H), 2,2 (sa, 5H), 1 ,3-1 ,4 (m, 3H); MS (M+1 ) 393,0.
Eiemplo 33 (2,4-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (sa, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,1 (m, 1 H), 5,5 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1H), 4,1 (sa, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1 ,3-1 ,4 (m, 3H), 0,9-1 ,0 (m, 3H); MS (M+1 ) 407,0.
Eiemplo 34 .3.4-d¡clorobencil)-.3-metil-3-aza-b¡ciclor3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (m, 1 H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,1 (sa, 1 H), 5,4 (sa, 1 H), 4,7 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,6 (sa, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (sa, 2H), 2,2-2,3 (m, 5H), 1 ,2-1 ,4 (m, 3H).
Eiemplo 35 (3,4-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-bic¡clor3.1.0lhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (s, 1 H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,1 (sa, 1 H), 5,4 (sa, 1 H), 4,7 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 3,0 (sa, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 1 ,2-1 ,4 (m, 3H), 1 ,0 (sa, 3H).
Eiemplo 36 f3-(1-metansulfonilazetidin-3-il)-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetilH3-trifluorometoxibenciOamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,42, 19,70, 21 ,98, 33,84, 35,62, 47,70, 49,72, 50,69, 51 ,21 , 54,75, 112,50, 119,55, 120,30, 125,98, 126,72, 129,95, 136,82, 138,39, 149,61 , 164,17.
Eiemplo 37 (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.01hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,30, 19,62, 22,02, 22,09, 33,78, 47,55, 48,73, 49,93, 50,67, 51.28, 51 ,57, 53,06, 53,45, 56,49, 57,66, 117,01 (d, J = 21), 121 ,40, 124,11 , 126,28, 126,32, 126,74, 133,23, 135,19, 136,85, 138,12, 158,93 (d, J = 255), 164,02; MS (M+1) 452,2.
Eiemplo 38 (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclof3.1.0lhex-6-ilmetil)-(3-cloro-4-fluorobencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,29, 19,56, 21 ,99, 33,83, 47,44, 48,52, 49,69, 50,31 , 50,58, 51.29, 51 ,52, 56,37, 116,59 (d, J = 21 ), 126,62, 127,44, 129,75, 135,85, 136,90, 138,08, 157,29 (d, J = 245), 164,10; MS (M+1) 418,2.
Eiemplo 39 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-f3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetillamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,40, 19,65, 22,15, 33,84, 46,09, 47,66, 48,95, 50,70, 51 ,82, 52,82, 52,97, 61 ,05, 116,92, 117,12, 126,33, 126,90, 133,29, 136,79; MS (M+1) 466,2.
Eiemplo 40 .3-cloro-4-fluorobencil)-r3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetinamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,43, 22,11 , 33,85, 45,95, 47,55, 49,71 , 50,61 , 51 ,84, 52,89, 61 ,00, 74,97, 116,50, 116,71 , 126,82, 127,71 , 129,93, 136,85; MS (M+1) 464,2.
Eiemplo 41 (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclor3.1 .0lhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 21 ,84, 22,02, 25,90, 33,88, 47,17, 50,31 , 50,79, 51 ,53, 52,50, 53,19, 57,37, 124,36, 126,69, 129,14, 131 ,04, 136,84, 161 ,09, 164,25; MS (M+1) 434,1.
Eiemplo 42 f3-( 1 -metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,41 , 19,72, 22,14, 33,83, 45,86, 47,75, 49,23, 49,90, 51 ,33, 51 ,79, 52,82, 60,96, 124,05, 124,40, 126,74, 129,07, 131 ,01 , 136,82, 164,17; MS (M+1) 448,4.
Eiemplo 43 .3-clorobenc¡IH3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-bíc¡clo[3.1.01hex-6-ilmet¡l)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,43, 19,66, 22,12, 33,82, 46,02, 47,59, 48,97, 51 ,12, 51 ,82, 52,89, 61 ,06, 126,03, 126,67, 127,35, 127,67, 129,86, 134,50, 136,81 , 138,55, 164,08; MS (M+1 ) 414,2.
Ejemplo 44 (3-metil-3-aza-biciclof3.1.01hex-6-ilmetil)-r3-.2.2.2-trifluoroetil)benc¡l1am¡da del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 3,9 (sa, 1 H), 3,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 2,9 (sa, 2H), 2,2 (m, 5H), 1 ,4 (m, 1 H), 1 ,2-1 ,3 (m, 2H). 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,47, 19,64, 22,73, 33,74, 40,31 (q, J = 29), 41 ,50, 46,87, 48,76, 49,22, 50,87, 57,17, 121 ,87, 124,59, 126,38, 127,34, 128,96, 129,40, 130,45, 136,73, 138,60, 139,32, 164,20; MS (M+1) 407,1.
Ejemplo 45 (3-metil-3-aza-biciclor3.1.01hex-6-ilmetil)-f3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletil)bencillamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,5 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5H), 5,4 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 3,9-4,0 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,8 (m, 2H), 2,2 (m, 5H), 1 ,4 (m, 1 H), 1 ,2 (m, 2H). 100 MHz, RMN de 13C (CDCI3) d 18,44, 19,62, 22,76, 33,72, 41 ,43, 47,09, 48,85, 49,50, 50,88, 54,37 (h, J = 29), 57,09, 118,94, 121 ,71 , 124,51 , 126,48, 126,70, 127,33, 128,26, 129,39, 136,73, 138,51 , 139,70, 164,22; MS (M+1) 475,1.
Ejemplo 46 r3-(1-hidroxiciclohexilmet¡p-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetill-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió epóxido de metilenciclohexano a un matraz de fondo redondo de 15 ml bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de etanol (3,3 ml), trietilamina (0,097 ml, 0,696 mmol) e hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico (0,100 g, 0,232 mmol). La reacción se calentó hasta 60°C, después se sometió a reflujo durante 4,5 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió con una disolución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para producir 0,087 g de la [3-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico. 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (s, 1 H), 7,0-7,3 (m, 5H), 5,4 (sa, 1H), 4,8 (sa, 1H), 4,0 (sa, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1 ,2-1 ,8 (?t?, 13H); MW (M+1) 507,1.
Otros ejemplos preparados según el procedimiento del ejemplo 46 descrito anteriormente incluyen: Eiemplo 47 (3-r2-(2-clorofenil)-2-hidroxietill-3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-ilmetil>-(3-trifluorometoxibenciDamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de H (CDCI3) d 7,6 (d, J = 1 ,24 Hz, 1 H), 7,1-7,4 (m, 9H), 5,5 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 4,5 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 1 H), 2,8-3,2 (m, 2H), 2,1-2,6 (m, 4H), 1 ,2-1 ,6 (m, 3H); MW (M+1 ) 549,3.
Eiemplo 48 [3-(1-hidroxiciclopentilmetil)-3-aza-bicicloí3.1.01hex-6-ilmetill-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,6 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 7,3 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,1 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,5 (sa, 1 H), 4,8 (sa, 1 H), 4,0 (sa, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (sa, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 1 ,7-1 ,8 (m, 2H), 1 ,4-1 ,6 (m, 6H), 1 ,3-1 ,4 (m, 3H); MW (M+1 ) 493,3.
Preparación 5 2-(6-((N-.3-triflurometoxi)bencil)-1-metil-1 H-imidazol-4-carboxamido)metil)-3-aza-biciclof3.L01hexan-3-il)acetato de bencilo A una disolución en agitación del éster terc-butílico del ácido 6-{[(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)-(3-trifluorometoxibencil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico preparado más arriba (2,63 g, 5,63 mmol) en 30 ml de DMF se le añadió carbonato de potasio (3,89 g, 28,2 mmol), cloruro de tetraetilamonio (150 mg), seguido de 2-bromoacetato de bencilo (0,88 ml, 5,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se extinguió con agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para producir 2,8 g del material bruto. El material bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida para producir 2,7 g de 2-(6-((N-(3-triflurometoxi)bencil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamido)metil)-3-aza-biciclo[3.L0]hexan-3-il)acetato de bencilo; MS (M+1 ) 543,3.
Preparación 6 Ácido 2-(6-(.N-(3-triflurometoxi)bencip-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamido)metil)-3-aza-biciclor3.1.01hexan-3-il)acético A una botella Parr cargada con 2-(6-((N-(3-triflurometoxi)bencil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamido)metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)acetato de bencilo (2,7 g, 5,07 mmol) en 80 ml de CH3OH se le añadieron 300 mg de hidróxido de paladio sobre carbono (al 20%). La mezcla se hidrógeno bajo 275,79 kPa de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite, el lecho corto de Celite se lavó con CH3OH y la disolución resultante se concentró para producir 2,3 g de ácido 2-(6-((N-(3-triflurometoxi)bencil)-1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxamido)metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)acético como un sólido amarillo. 400 MHz, RMN de 1H (CDCI3) d 7,54 (s, 1 H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,4 (sa, 2H), 4,81 (sa, 1 H), 3,96 (sa, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,28 (sa, 1 H), 3,12 (sa, 2H), 1 ,76 (sa, 1 H), 1 ,66 (sa, 2H); MS (M+1) 452,1.
Procedimiento general para el acoplamiento de amidas Una disolución del ácido 2-(6-((N-(3-triflurometoxi)bencil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamido)metil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhexan-3-il)acético preparado más arriba (1 ,0 equiv.) en una disolución de 1 ,2-dicloroetano/trietilamina/dimetilformamida se añadió a las aminas (1 ,9 equiv.), seguido de HBTU (2,1 equiv.). Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante la noche, se extinguieron con NaOH 1 N y se extrajeron con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron y se concentraron para producir las amidas brutas que se purificaron aún más mediante cromatografía de resolución rápida o HPLC.
Como alternativa, las amidas pueden prepararse utilizando un procedimiento de síntesis de bancos paralelos como se describe a continuación.
Se cargaron viales de 7,4 ml con aminas (0,075 mmol, 1 ,875 eq.). El ácido 2-(6-((N-(3-triflurometoxi)bencil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamido)metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)acético se suspendió en DCE/TEA/DMF (500/14/100) y se añadió como una suspensión turbia (0,04 mmol, 18,1 mg, 1 ,0 equiv. por 0,614 ml de DCE/TEA/DMF, 1 ,0 equiv. de DIEA). Se añadió HBTU (31 ,3 mg, 0,0825 mmol, 2,06 eq.) disuelto en 0,2 ml de DMF. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se tomaron muestras en partes alícuotas para un análisis de LCMS. Se añadieron 1 ,5 ml de NaOH 1 N y 2,5 ml de DCM. Se agitó en vórtice, se retiró la capa orgánica y se cargó en un SCX SPE (6 ml, 1 g, marca Silicycle). Se repito la extracción 2 veces. El SCX SPE se eluyó con 5 ml de DCM, después con 5 ml de MeOH. Se trasladó a viales de recolección tarados y se eluyó con TEA 1 N en MeOH (7,5 ml). Se secó. Se pesó y se preparó la sal TFA (TFA/DCM 15/485). Se secó. Se realizó una purificación mediante HPLC/MS.
Otros ejemplos representativos preparados según los procedimientos y ejemplos descritos anteriormente ¡ncluyen: 105 512,24 513,25 [3-(4-etilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex- 6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico 106 501 ,2 502,21 [3-(6-oxo-1 ,6-dihidropir¡din-2-¡lmet¡l)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 107 502,23 503,24 [3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil- 1H-imidazol-4-carboxílico 108 512,24 513,25 [3-(2-p-toliletil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex- 6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico 109 516,25 517,25 [3-(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 110 514,22 515,22 [3-(4-metoxibencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 111 506,29 507,31 [3-(2-etilhexil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico 112 516,25 517,25 [3-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 121 524,21 525,22 [3-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 122 520,19 521 ,19 [3-(3,5-difluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 123 523,22 524,22 [3-(1 H-indol-2-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 124 525,12 526,13 [3-(2-clorotiazol-5-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 125 520,19 521 ,19 [3-(2,3-difluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 126 523,22 524,22 [3-(1 H-indol-5-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 127 520,3 521 ,30 (3-tr¡fluorometoxibencil)-[3-(3,5,5- trimetilhexil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetilj-amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 128 520,19 521 ,20 [3-(2,4-difluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 129 526,26 527,25 [3-(4-isopropilbencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 130 528,2 529,20 (3-benzo[1 ,3jdioxol-5-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 131 550,23 551 ,24 [3-(1-piridin-2-il-1 H-pirrol-2-ilmetil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 132 534,22 535,23 (3-naftalen-2-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 133 528,2 529,20 (3-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 134 551 ,23 552,24 [3-(1-piridimidin-2-il-1H-pirrol-2-ilmetil)- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 135 534,22 535,23 (3-naftalen-1-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 136 530,25 531 ,26 {3-[3-(5-metilfuran-2-il)butil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 145 576,23 577,23 [3-(4-fenoxibencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-ímidazol-4-carboxílico 146 568,19 569,21 (3-trifluorometoxibencil)-[3-(2- trifluorometoxibencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 147 502,2 503,24 [3-(4-fluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 148 450,2 451 ,2 (3-ciclopropilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3- trifluorometilbencil)amida del ácido 1- metíl-1 H-imidazol-4-carboxílico 149 478,24 479,2 (3-ciclopentilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3- trifluorometilbencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 150 570,19 571 ,2 (4-fluoro-3-trifluorometílbencil)-[3-(4- trifluorometoxibencil)-3-aza- b¡ciclo[3.L0]he?-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 151 508,25 509,2 (4-fluoro-3-tr¡fluoromet¡lbencil)-[3-(1- hidroxiciclohexilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.Ojhex-6-ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 152 578,23 579,2 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(4- fenoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico 153 501,17 502,3 (3-fenetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico 154 451,15 452,3 (3-ciclopropilmetíl-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 155 479,19 480,3 (3-ciclopentilmetil-3-aza- b¡c¡clo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 156 521,12 521 ,89 [3-(4-clorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 157 505,14 506,3 [3-(4-fluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 158 523,24 524,4 (3-{[etil-(2-hidroxietil)carbamoil]-metil}- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 159 521,26 522,4 {3-[(sec-butilmetilcarbamoil)metil]-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 160 531,22 531 ,8 {3-[(1 -metil-1 H-pirazol-3- ilcarbamoil)metil]-3-aza- biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 169 519,25 520,42 (3-ciclopentilcarbamoilmetil-3-aza- biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 170 509,22 510,4 {3-[(2-hidroxipropilcarbamoil)-metil]-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)-amída del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 171 527,21 528,38 (3-fenilcarbamoilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 172 517,2 518,38 {3-[(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-metil]-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 173 493,23 494,41 [3-(isopropilcarbamoilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 174 521 ,26 522,44 {3-[(2,2-dimetilpropilcarbamoil)-metil]-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 175 528,21 529,38 [3-(piridin-3-ilcarbamoilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 176 570,26 571 ,42 {3-[(metil-(3-metilpiridin-2- ilmetil)carbamoil]metil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 177 523,24 524,42 {3-[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil- carbamoil)metil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 178 528,21 529,38 [3-(piridin-2-ilcarbamoilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metíl-1 H-imidazol-4-carboxílico 179 531,22 532,39 {3-[(2-metil-2H-pirazol-3- ilcarbamoil)metil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 180 533,19 534,36 {3-[(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-metil]-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 181 531 ,21 532,38 (3-{[(furan-2-ilmetil)carbamoil]-metil}-3- aza-biciclo[3.1 ,0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 182 479,21 480,4 (3-dimetilcarbamoilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 183 532,22 533,39 {3-[(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3- ilcarbamoil)metil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 208 547,2 547,89 (3-{[metil-(2,2,2-trifluoroetil)- carbamoil]metil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 209 561 ,2 561 ,91 {3-f(metiltiofen-3-ilmetilcarbamoil)- metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}- (3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 210 569,26 569,99 {3-[(metilfenetilcarbamoil)metílj-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 211 570,26 570,95 (3-{[metil-(1 -piridin-4- iletil)carbamoil]metil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 212 581 ,26 582,01 {3-[2-oxo-2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etilj-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 213 571 ,21 571 ,92 (3-{[(2-metansulfoniletil)metil- carbamoil]metil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 214 582,26 582,99 {3-[2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1- il)etil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}- (3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 231 515,19 516,10 [3-(2,4-dimetilbencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 232 571 ,14 572,00 (3-trifluorometoxibencil)-[3-(3- trifluorometoxibencil)-3-aza- biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]amida del ácido tiazol-4-carboxílico 233 515,19 516,08 [3-(4-etilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.Ojhex- 6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 234 571 ,14 572,04 (3-trifluorometoxibencil)-[3-(4- trifluorometoxibencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido tiazol-4-carboxílíco 235 491 ,16 491 ,99 [3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 236 521 ,16 522, 18 [3-(5-metoximetilfuran-2-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 237 504,14 504,91 [3-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-ilmetil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico 238 519,19 519,99 [3-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico 247 519,16 520,18 [3-(4-fluoro-3-metilbencil)-3-aza- bic¡clo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- tpfluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 248 491 ,16 491 ,84 [3-(5-met¡l-3H-im¡dazol-4-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 249 477,13 477,90 (3-furan-2-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 250 511 ,18 512,14 éster butílico del ácido (6-{[(tiazol-4- carbonil)-(3-trifluorometox¡- bencil)amino]metil}-3-aza- biciclo[3.1.0jhex-3-il)acético 251 519,16 520,08 [3-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 252 505,18 505,96 [3-(2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 253 519,19 520,03 t3-(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico 254 481 ,16 482,02 [3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aza- biciclo[3. .0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 271 538,17 539,06 (3-quinolin-7-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxíbencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 272 531 ,18 531 ,94 [3-(4-metoxi-3-metilbencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 273 523,14 524,02 [3-(2,4-difluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 274 533,2 533,96 {3-[3-(5-metilfuran-2-il)butil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 275 554,17 554,90 [3-(1-pirimidin-2-il-1 H-pirrol-2-ilmetil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico 276 523,14 524,09 [3-(3,5-difluorobencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 277 553,15 554,09 [3-(4-difluorometoxibencil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 278 538,17 539,05 (3-quinolin-8-ilmetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico 323 467,19 468,21 (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)- (3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxílico 324 422,19 423,21 (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)- (3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 325 425,14 426,18 (3-etil-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil)- (3-trifluorometoxíbencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico 326 453,14 454,16 (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)- (3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico 327 386,23 386,81 pentil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 328 386,23 386,94 (2-metilbutil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 329 400,24 401 ,20 (2-etilbutil)-[3-(3,3,3-trifluoropropíl)-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 330 370,2 371,13 ciclopropilmetil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílíco 331 414,26 415,29 heptil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza- biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 332 372,21 373,22 butil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 341 428,2 429, 1 (3-clorobencil)-[3-(tetrahidropiran-4-il)- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetíl]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico 342 492,18 493, 1 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3- (3,3,3-trifluoropropil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 343 508,23 509,2 [3-(4-hidroxitetrahidropiran-4-ilmetil)-3- aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 344 458,21 459,2 (3-clorobencil)-[3-(4- hidroxitetrahidropiran-4-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 345 478,22 479,2 [3-(tetrahidropiran-4-il)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 346 480,21 481 ,2 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3- (tetrahidropiran-4-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 347 330,24 331 ,2 ciclohexilmetil-(3-metil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 348 344,26 345,3 ciclohexilmetil-(3-etil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico 349 426,14 427,1 2-cloro-N-(3-metil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-N-(1 -metil- 1 H-imidazol-4-ilmetil)-3- trifluorometilbenzamida Los puntos de fusión se tomaron con un aparato medidor de puntos de fusión Buchi micro y están sin corregir. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C se midieron en CDCI3 con un espectrómetro de RMN Varian (Unity, 400 MHz para 1H, 100 MHz para 13C), a menos que se indique lo contrario, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (d). Las formas de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho.
La invención descrita y reinvindicada en la presente no debe limitarse por el alcance de las modalidades específicas descritas en la presente, puesto que se pretende que estas modalidades sean ilustraciones de varios aspectos de la invención. Se pretende que cualquier modalidad equivalente se encuentre dentro del alcance de esta invención. En efecto, diversas modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la anterior descripción. También se pretende que estas modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I, en la que R, representa un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, piridilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, isoxazolilo, pirroloimidazoílo y tiadiazol, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR7R8, halógeno, cicloalquilo(C3-C?0), alcoxifC Cß), alcoxialquilo^-C^), hidroxialquiloíCrCß), arilo(C6-C14) y bencilo; R2, R3 y A representan independientemente H o alquilo(C C8), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, alcoxi(CrC8), -NR7R8 o halógeno; Q representa -(CH2)n-, en el que n = 1 , 2, 3 ó 4, o -(CH2)m-0-, en el que m = 2, 3 ó 4; Z representa arilo(C6-C?4), o cicloalquilo(C3-C8); R4 y R5 representan cada uno independientemente H, halógeno, alquilo(C?-C8), arilo(C6-C14), ariloxi(C6-C?4), alcox¡(C?-C8), heterocicloalquilo de 3-10 miembros o cicloalcoxi(C3-C8); en los que R4 y R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más -OH, alcoxi(C C8), -NR7R8 o halógeno; Y representa -R6, -(CH2)o-R6-, -C(R6)3 o -CH(R6)2, en el que o = 1 , 2 ó 3; R6 representa H, arilo(C6-C14), alquilón-Cío), cicloalquilo(C3-C10), bicicloalquilo(C5-C?8), tpcicloalquilo(C5-C1ß), heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=0)NR7R8 o -C(=0)OR7, en los que dichos grupos R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos X; en los que X = -OH, alcoxi(C C8), -NRnR12, -SO2R?0, -C(=O)R?0, halógeno, ciano, alquik CrCa), alcoxialquilo(C C10), heteroarilo de 5-10 miembros, arilo(C6-C?4), ariloxi(C6-C14), bencilo o hidroxialquilofCi-Ca); en los que R7 y R8 representan independientemente H, alquilo(C?-C8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 5-10 miembros, hidroxialquiloíC Cß), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquiloíCrCio); en los que R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos X; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual pueden estar unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos X; en los que R10 representa alquilo(C?-C8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 3-10 miembros, hidroxialquiloíCrCß), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquiloíCi-Cio); en los que Rn y R12 representan independientemente H, alquilo(CtC8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 5-10 miembros, hidroxialquilon-Cß), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquiloíCrC^); o sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
2.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que la estereoquímica se define como en la fórmula II o fórmula lll:
3.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es arílo(C6-C?4), y R4 o R5 son cada uno independientemente H, halógeno, -CF3, -OCF3, arilo(C6-C14) o ariioxi(C6-C14).
4.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2, R3 y A son hidrógeno.
5.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que Y es un alquilón-Ce), un cicloalquilo(C3- C6), un heterocicloalquilo de 3-6 miembros o -CH2-cicloalquilo(C3-C6); en el que Y está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, -SO2R?0, -C(=O)R10 o CH2CH2CF3.
6.- El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es imidazolilo.
7.- Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: R2, R3 y A representan independientemente H o alquilon-Ca), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, alcoxi(CrC8), -NR7R8 o halógeno; Q representa -(CH2)n-, en el que n = 1 , 2, 3 ó 4, o -(CH2)m-0-, en el que m = 2, 3 ó 4; Z representa arilo(C6-C14), alquilo(CrC8) o cicloalquilo(C3-C8); R4 y R5 representan cada uno independientemente H, halógeno, alquilo(CrC8), arilo(C6- C14), ariloxi(C6-C14), alcoxin-Cß), heterocicloalquilo de 3-10 miembros o cicloalcoxi(C3-C8); en los que R4 y R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más -OH, alcoxin-Cß), -NR7R8 o halógeno; Y representa -R6, -(CH2)0-R6-, -C(R6)3 o -CH(R6)2, en el que o = 1, 2 ó 3; R6 representa H, arilo(C6-C14), alquiloíd-do), cicloalquilo(C3-C10), bicicloalquilo(C5-C18), tricicloalquilo(C5-C18), heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, - C(=0)NR7R8 o -C(=0)OR7, en los que dichos R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos X; en los que X = -OH, alcoxi(C?-CB), -NRnR12, -SO2R10, -C(=O)R10, halógeno, ciano, alquilo(d-C8), alcoxialquiloíd-do), heteroarilo de 5-10 miembros, arilo(C6-C14), ariloxi(C6-C14), bencilo o hidroxialqu¡lo(d-C8); en los que R7 y R8 representan independientemente H, alquilo(d-C8), cicloalquilo(C3-C8), heterocibloalquilo de 5-10 miembros, hidrox¡alqu¡lo(d-C8), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquiloíd-Cio); en los que R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos X; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual pueden estar unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos X; en los que R10 representa alquilo(d-C8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 3-10 miembros, h¡droxialqu¡lo(d-C8), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialquilo(d-C10); en los que Rn y R12 representan independientemente H, alqu¡lo(d-C8), cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo de 5-10 miembros, hidroxialqu¡lo(d-C8), heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxialqu¡lo(d-C10); o sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
8.- El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es arilo(C6-C14), y R4 o R5 son cada uno independientemente H, halógeno, -CF3, -OCF3, arilo(C6-C14) o ariloxi(C6-C14).
9.- El compuesto de la reivindicación 7, en el que R2, R3 y A son hidrógeno.
10.- El compuesto de la reivindicación 7, en el que Y es un alquilo(d-Cß), un cicloalquilo(C3-C6), un heterocicloalquilo de 3-6 miembros o -CH2-cicloalquilo(C3-C6); en el que Y está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, -SO2R10, -C(=O)R10 o CH2CH2CF3.
11.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-clorobencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílíco; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-cloro-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-isopropoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-bicíclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-ciclopentiloxi-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobencil]amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-ciclohexiloxi-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoro-1-trifluorometil- etil)bencil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoroetil)bencil]amida del ácido 1-metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ílmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3,5-diclorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H- ¡midazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3,5-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (2,4-diclorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (2,4-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H- ¡midazol-4-carboxílico; (3,4-diclorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3,4-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-metansulfonilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-cloro-4-fluorobencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(1 -metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluorobencil)-[3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1- met¡l-1H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-t3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-bíciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoroetil)bencil]amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletil)-bencil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluoro-metoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-hidroxiciclopentilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3,4-diclorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0jhex-6-ilmetil)-(3,4-diclorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(2-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol- 4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol- 4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2,3-diclorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2,4-diclorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(2-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-fenilpropil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(4-fenoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)bifenil-4-ilmetilamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(4-fenilbutil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido piridin-2- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)bifenil-3-ilmetilamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido piridin-2- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)amida del ácido piridin-2- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)amida del ácido piridin-2- carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)amida del ácido piridin-2-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2-trifluorometilbencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-[2-(4-clorofenil)etil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(2,4-difluorobencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-[2-(3-clorofenil)etil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-isobutil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2,2-dimetilpropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-iimetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.L0jhex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-metilbutil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3-metilbutil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etilbutil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-isoxazol-3-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-metilpentil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etil-3-metilbutil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclohexilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3,3-dimetilbutil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-heptil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibenc¡l)amida del ácido 1 -metil-1 H-imídazol-4-carboxílico; [3-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2,4-dimetilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-cianobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxíl¡co; éster etílico del ácido 2-metil-3-(6-{[(1 -metil-1 H-imidazol-4-carbonil)-(3-trifluorometoxibencil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)propiónico; (3-fenetil-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-etilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-p-toliletil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metíl-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-metoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-etilhexil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifIuorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(5-metoximetilfuran-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3-fenilpropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2,5-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3,5-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1H-indol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-clorotiazol-5-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2,3-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 H-indol-5-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(3,5,5-trimetilhexil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2,4-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-isopropilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-piridin-2-il-1 H-pirrol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílíco; (3-naftalen-2-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-benzo[1 ,3]dioxol-4-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; t3-(1-piridimidin-2-il-1H-pirrol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometox¡bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-naftalen-1-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[3-(5-metilfuran-2-il)butil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(6,6-dimetil-biciclo[3.L1]hept-2-en-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetíl]-(3-trifluorometoxíbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-benzotiazol-2-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-difluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(4-trifluorometilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-bifenil-4-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(3-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3-fenilbutil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(6-fenoxipiridin-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-fenoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(2-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-fluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-tr¡fluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(4-fenoxibencil)-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-fenetil-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tíazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-fluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; . (3-{[etil-(2-hidroxietil)carbamoil]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(sec-butilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilcarbamoilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(ciclopropilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(terc-butilcarbamoilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclobutilcarbamoilmetil-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(2-metoxietilcarbamo¡l)met¡l]-3-aza-b¡ciclo[3J .0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(2-metoxi-1 -metiletilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilcarbamoilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(2-hidroxipropilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-fenilcarbamoilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxíbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-[(1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(isopropilcarbamoilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(2,2-dimetilpropilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(piridin-3-ilcarbamoilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(metil-(3-metilpiridin-2-ilmetil)carbamoil]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imídazol-4-carboxílico; {3-[(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil-carbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; t3-(Piridin-2-ilcarbamoilmetil)-3-aza-bíciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-f(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)metil]-3-aza-bicíclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-{[(furan-2-ilmetil)carbamoil]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-dimetilcarbamoilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(1-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclohexilcarbamoilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibenc¡l)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; {3-[(ciclopropilmetilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(etilisopropilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(carbamoilmetilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3-metilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-oxo-2-tiazolidin-3-iletil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3-hldroximetilpirrolidin-1-il)-2-oxoetilj-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-¡let¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmet¡l}-(3- trifluorometoxibencil)amída del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-oxoeti!]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-[(metiltiofen-2-ilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(furan-2-ilmetilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(bencilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetilj-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(3,4-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-{[metil-(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(metiltiofen-3-ilmetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[(metilfenetilcarbamoil)metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-{[metil-(1 -piridin-4-iletil)carbamoil]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-oxo-2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-{[(2-metansulfoniletil)metilcarbamoil]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-oxo-2-(2-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metíl-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(6-fenoxipiridin-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6- ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(3-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-fluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-metoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-ciclohexilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3-fIuorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-fenoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-fenilpropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-cianobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-bifenil-4-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3-cianobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(4-trifluorometilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3,5-dimetilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2,4-dimetilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(3-trifluorometoxibencil)-3-aza-bicíclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-etilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(5-metoximetilfuran-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(2-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ílmetil]amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-furan-3-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trífluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 H-pirrol-2-ilmetil)-3-aza-bicíclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3-fenilpropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-fluoro-3-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-furan-2-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; éster butílico del ácido (6-{[(tiazol-4-carbonil)-(3-trifluorometoxibencil)amino]-metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)acético; [3-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-etíl-5-metil-3H-im¡dazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-p-toliletil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-cloropir¡din-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-isoxazol-3-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1H-indol-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; éster etílico del ácido 2-metil-3-(6-{[(tiazol-4-carbonil)-(3-trifluorometoxibencil)-amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)propiónico; [3-(5-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-butoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-etoxibencil)-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-isopropilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; t3-(4-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-naftalen-2-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-benzo[1 ,3]dioxol-4-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2,3-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2,5-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-quinolin-7-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-metoxi-3-metilbencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2,4-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; {3-[3-(5-metilfuran-2-il)butil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1-pirimidin-2-il-1 H-pirrol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3,5-difluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-difluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-quinolin-8-ilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-butil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 H-indol-2-ilmetil)-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(3-ciano-4-fluorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 H-indol-5-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-fluoro-4-metoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-clorotiazol-5-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; [3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-hidroxiciclopentilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; ciclohexilmetil-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclobutil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-ciclohexilmetilamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(2-hidroxiciclopentil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 ,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5- metilisoxazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 4,5-dicloroisotiazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5-propilisoxazol-3-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-isopropoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carbox ílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(3-ciclopentoxi-4-fluorobencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobencil]amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-ciclohexiloxi-4-fluorobencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3,5-diclorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido quinolin-2-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido piridin-2- carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5- metilisoxazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5- etilisoxazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido quinolin-4- carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5- ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 4-metil-1H-imidazol-2-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5-propilisoxazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido tiazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílíco; pentil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (2-metilbutil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (2-etilbutil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico; ciclopropilmetil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amída del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; heptil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; butil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; ciclohexilmetil-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; f3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(2-metilbutil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilpropil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]pentilamida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; butil-[3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol- 4-carboxílico; [3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetiljciclopropilmetilamida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-clorobencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(2-etilbutil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(tetrahidropiran-4-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(4-hidroxitetrahidropiran-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3- trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(4-hidroxitetrahidropiran-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(tetrahidropiran-4-il)-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; ciclohexilmetil-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; ciclohexilmetil-(3-etil-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; 2-cloro-N-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzamida; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-2-carboxílico; 3-cloro-N-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)benzamida; (3-clorobencil)-f3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1-propil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1-(4-tr¡fluorometoxifenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(3,3,3-trifluoropropil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1- isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)amida del ácido 1-[2-(4- trifluorometoxifenil)etil]-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-propil-1H- imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-(4- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-butil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-(4-trifluorometoxibencil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-(4-trifluorometoxifenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-butil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-(3-clorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-propil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-(4-trifluorometoxifenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-pirazin-2-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-clorobencil)amida del ácido 1-metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-N-((3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)-1 H-imidazol-4- carboxamida; y sus sales farmacéuticas.
12.- El compuesto de la reivindicación 7, en el que dicho compuesto se selecciona de: hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-clorobencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-cloro-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-isopropoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-ciclopentiloxi-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobencil]amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-ciclohexiloxi-4-fluorobencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluoro-1 -trifluorometil-etil)bencil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoroetil)bencil]amida del ácido 1-metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-c¡clopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-trifluorometoxibencil)-[3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-ciclopropilmetil-3-aza-bíciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-ciclopentilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido metil-1 H-¡midazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(4-trifluorometoxibencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxi-bencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil- 1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1 -metil-1 H- imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1-metil-1H- imidazol-4-carboxílico; (3,5-diclorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclot3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H- ¡midazol-4-carboxílico; hidrocloruro de la (3,5-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluorobencil)-(3-metil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (2,4-diclorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (2,4-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3,4-diclorobencil)-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-¡midazol-4-carboxílico; (3,4-diclorobencil)-(3-etil-3-aza-biciclo[3.L0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-metansulfonilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-azetidín-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-cloro-4-fluorobencil)amida del ácido 1- metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-[3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetiljamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-cloro-4-fluorobencil)-[3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imídazol-4-carboxílico; (3-azetidin-3-il-3-aza-biciclo[3.1.0jhex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)amida del ácido 1- metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1 -metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-(3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-clorobencil)-[3-(1-metilazetidin-3-il)-3-aza-biciclof3.1.0]hex-6-ilmetil)amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoroetil)bencíl]amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; (3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletil)-bencil]amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; [3-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilj-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; {3-[2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil}-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-ímidazol-4-carboxílico; [3-(l-hidroxiciclopentilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-(3-trifluorometoxibencil)amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; y sus sales farmacéuticas.
13.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos; manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento asociados con el síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos y trastornos de la memoria en un mamífero, que comprende administrar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
14.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, trastornos cognitivos, esquizofrenia, demencia y otros trastornos en un mamífero, que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , y al menos un antipsicótico seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona (Geodon), clozapina, molindona, loxapina, pimozida, risperidona, olanzapina, remoxiprida, sertindol, amisulprida, quetiapina, proclorperazina, flufenazina, trifluoroperazina, tioridazina, haloperidol, cloropromazina, flupentixol y pipotiazina.
15.- Un método para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos; manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento asociados con el síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
16.- Un método para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento destructivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del animo psicóticos; manifestaciones de comportamiento del retraso mental, trastorno de conducta y trastorno autista; trastornos del movimiento asociados con el síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias de base neurodegenerativa e inducidas por fármacos; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; trastornos cognitivos y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , y al menos un antipsicótico seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona (Geodon), clozapina, molindona, loxapina, pimozida, risperidona, olanzapina, remoxiprida, sertindol, amisulprida, quetiapina, proclorperazina, flufenazina, trifluoroperazina, tioridazina, haloperidol, cloropromazina, flupentixol y pipotiazina.
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