MX2007012238A

MX2007012238A - Inhibidores de productos terminales de glicacion avanzada.

Info

Publication number: MX2007012238A
Application number: MX2007012238A
Authority: MX
Inventors: Nobumichi-Andre Sasaki; Gisele Franck; Joanna Bakala; Pierre Potier; Garcia Alvarez Maria Concepcion Achab; Qian Wang-Zhu; Lioudmila Ermolenko; Nhiri Naima Bakrim
Original assignee: Pharmamens
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2008-03-18
Also published as: KR101536839B1; EP1863832B1; AU2006228163A1; KR20080006557A; ATE540051T1; WO2006103274A8; BRPI0609783A2; FR2883873B1; CA2603386A1; JP4695186B2; GEP20104882B; CN101268093A; KR20130110222A; US9512176B2; US20120252866A1; JP2008534557A; FR2883873A1; WO2006103274A1; ZA200708835B; EA200702104A1

Abstract

La invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula general I (ver formula (I)) en donde: X representa CH2, C=O, C=S o CHOH, X representa CH2, C=O, C=S o CHOH, CH2, R1 representa un aminoacido el cual esta opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, de preferencia fluor, o por uno o mas grupos CF3 y n = 0.1 o 2, o X representa CH2, C=O, C=S o CHOH, R1 representa un peptido que contiene dos aminoacidos, cada aminoacido esta opcionalmente sustituido por uno o dos atomos de halogeno, de preferencia fluor, o por uno o mas grupos CF3 y n = 0 o 1, o XR1 representan PO3H o SO3H y n = 0.1 o 2; R2 representa H, XR1, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo aralquilo de C1-C6 o un grupo arilo, con lo cual los grupos alquilo, aralquilo y arilo pueden estar sustituidos por una amina NH2, un grupo carboxilico COOH, uno o mas atomos de halogeno, de preferencia fluor, o uno o mas grupos CF3; o las sales de adicion, isomeros, enantiomeros y diastereoisomeros farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, mezclas de los mismos, y composiciones farmaceuticas o cosmeticas que comprenden los mismos y el uso de los mismos como un farmaco inhibidor de AGE que atrapa compuestos carbonilo reactivos.

Description

INHIBIDORES DE PRODUCTOS TERMINALES DE GLICACION AVANZADA MEMORIA DESCRIPTIVA La reacción de Maillard, la glicación no enzimática, se inicia por la condensación de un grupo amino presente en las proteínas con un compuesto que contiene un grupo carbonilo, generalmente un azúcar. Una multitud de productos, referidos como "productos termínales de glicación avanzada (AGEs), resulta a partir de las últimas etapas de este procedimiento complejo. La consecuencia de la formación de estos AGEs es el entrecruzamiento de proteína. Dichos entrecruzamientos han sido observados en las proteínas de la vida tales como colágena, el cristalino del ojo, fibronectina, tubulína, mielina, laminína, actina, hemoglobina, albúmina y los lípidos asociados con las lipoproteínas de baja densidad (LDLs). Las proteínas modificadas por AGE se incrementan progresivamente con la edad y se cree que contribuyen al remodelamiento del tejido normal. Además, la formación mejorada y acumulación de AGEs se ha asociado al desarrollo de cataratas (Nagaraj et al., J. Biol. Chem. (1996) 271 , 19338), uremia (Miyata et al., Kidney Int. (1999) 55, 389), ateroesclerosis (Kume et al., Am. J. Pathol. (1995) 147, 654; Stitt et al., Mol. Med. (1997) 3, 617), enfermedad de Alzheimer (Münch et al., Biochem. Soc. Trans. (2003) 31 (6), 1397; Lüth et al., Cerebral Cortex (2005) 15 (2), 211 ), enfermedad de Parkinson (Webster et al., Neurotoxicity Res. (2005)/(172), 95), enfermedad inflamatoria (Anderson et al., J. Clin. Invest. (1999) 104, 103), trastornos neumáticos relacionados con la edad y, por encima de todas, las complicaciones clínicas de la diabetes mellitus (Brownlee, M. Ann. Rev. Med (1995) 461 , 223; Brinkmann et al., J. Biol. Chem. (1998) 273, 18714). Los pacientes diabéticos cuya glicemia es elevada y persistente tienen un nivel incrementado de proteínas entrecruzadas, lo cual lleva al daño del tejido vía modificación de la estructura y función de las proteínas implicadas. Además, los AGEs se unen a los receptores de membrana y estimulan las respuestas celulares. Desde el descubrimiento de Maillard al inicio del siglo pasado, se ha creído que la glucosa es el azúcar que participa en la reacción de entrecruzamiento. Sin embargo, más recientemente, la atención se ha enfocado sobre los compuestos a-dicarbonilo, tales como metilglioxal (MG), glioxal (GO) y 3-deoxiglucosona (3.DG), como entrecruzadores activos ¡n vivo e in vítro. Se cree que la fuente principal de MG es la defosforilacíón no enzimática del fosfato de triosa-díhidroxiacetona y el gliceraldehído-3-fosfato, los cuales son metabolitos de la glucosa. Los MG también se pueden formar por la descomposición espontánea de triosa fosfatos o por el metabolismo de la treonina o de la acetona. Algunos estudios también han confirmado la generación de a-dicarbonilos vía la auto-oxidación de la glucosa. Se cree que los a-dicarbonílos se pueden generar durante la transformación de una cetoamina, conocida como el producto Amadorí, un intermediario clave en la reacción de Maillard. Esta cetoamína se genera por la transformación del aducto de la base de Schiff, el cual se forma inicialmente durante la reacción de la glucosa con una amina. Además, se ha reportado que las bacterias producen MG. La proxidación lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados también produce compuestos reactivos de carbonilo, tales como MG y GO y aquellas características de lípidos, tales como malondialdehído (MDA) y 4-hídroxinonenal. En general, dichos dicarbonilos altamente reactivos se unen a los grupos amino, guanidina y sulfhidrilo de las proteínas y forman de manera irreversible AGEs tales como Ne-(1-carboxietil)lis¡na (CEL), Ne-(1-carboximetil)lisina (CML), hidroimidazolona Ns-(5-hidro-5-metíl-4-imidazolon-2-¡l)-omitina derivada de metilglioxal (MG-H-i), hidroimidazolona derivada de glioxal (G-H-i), argpirimidina, dímero de usina derivada de glioxal, sal de 1 ,2-di(Ne-lisino)ímidazol¡o (GOLD), y dímero de lísína derivado de metilglioxal, sal de 1 ,3-di(Ne-l¡sino)-4-metilimidazolio (MOLD). Los mecanismos de acción in vivo de estos compuestos a-dicarbonílo se han estudiado en un esfuerzo por comprender la progresión de la reacción de Maillard en el organismo. En los sujetos diabéticos, se presenta la formación y acumulación incrementada de los AGEs, llevando así a una serie de complicaciones de la diabetes a largo plazo tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras y complicaciones microvasculares y macrovasculares (Bucala et al., Diabetes Reviews (1995) 3, 258; Ulrich et al., Recent Prog. Horm. Res. (2001 ) 56, 1 ; Porta et al., Diabetología (2002) 45, 1617; Lorenzi et al., Díabetologia (2001 ) 44, 791 ; Ziegler et al., Int. Rev. Neurobiol. (2002) 50, 451 ; Thornallay, P. J. Int. Rev. Neurobíol. (2002) 50, 37; Chiarellí et al., Diab. Nutr. Metab. (2000) 13, 192).

Más particularmente, el daño al tejido renal ocasionado por AGEs lleva a la pérdida progresiva del funcionamiento renal (Makita Z., et al., N. Eng. J. Med. (1991) 325, 836). De hecho, entre los pacientes diabéticos (tipo 1 y tipo 2), la concentración en plasma del metilglioxal probó ser de dos a seis veces mayor que aquel de los sujetos normales (McLellan et al., Clin. Sci. (1994), 87, 21 ). El estrés oxidativo es otro factor asociado con el envejecimiento y con los criterios actuales para la enfermedad crónica tales como la diabetes, ateroesclerosis y enfermedades vasculares relacionadas, poliartritis reumatoide y uremia. El estrés oxidatívo se define como un desbalance significativo entre los sistemas de generación del antioxidante y del oxidante. Un incremento en el estrés oxidativo puede tener un efecto profundo sobre la modificación de las lipoproteínas y sobre la transcripción, así como sobre el funcionamiento y metabolismo de las células. El estrés oxidatívo puede aparecer vía varios mecanismos asociados con la sobreproducción de los radicales de oxígeno, tales como la auto-oxidación de la glucosa y las proteínas glicadas y la glicación de las enzimas antioxidantes. De hecho, se ha reportado que MG genera especies reactivas de oxígeno (ROS) (radicales libres) durante las reacciones de glicación. Por lo tanto, se puede decir que el estrés oxidativo y la formación de AGE están entrelazados inseparablemente. Normalmente, el sistema de glioxalasa (glioxalasa I y glioxalasa II) y la aldosa reductasa catalizan la detoxificacíón de estos a-dicarbonílos hacia D-lactato, glicolato y acetol. Sin embargo, una disfunción de este metabolismo de detoxificacíón lleva a un incremento en la cantidad de AGEs formados por los a-dicarbonilos altamente reactivos en el organismo. La inhibición de la formación de AGE puede retrasar la progresión de la fisiopatología de las enfermedades relacionadas con AGE y mejorar la calidad de vida durante el envejecimiento. Por lo tanto se puede asumir que la eliminación farmacológica de los compuestos a-dicarbonilo es una estrategia terapéutica valiosa en la prevención de complicaciones de la diabetes. Existe un gran número de documentos que se refieren al hecho de que una intervención farmacológica en etapa temprana en contra de las consecuencias a largo plazo del entrecruzamiento previene el desarrollo de complicaciones posteriores de la diabetes. Incluso si los inhibidores de la formación de AGE pueden curar el proceso patológico subyacente, éstos deben retrasar el desarrollo de complicaciones que resultan a partir de los trastornos fundamentales. Entre los fármacos especialmente desarrollados como inhibidores de la formación de AGE, la aminoguanidína (pimagedina, AG) es el agente más estudiado y el más utilizado. AG es un compuesto nucleófilo con dos funciones reactivas clave, a saber la función de hídrazina nucleófila -NHNH2 y la función guanidina que dirige a-dícarbonilo -NH-C(=NH)NH2. Los dos grupos funcionales se unen a partir de un eliminador bifuncional reactivo de metilglioxal, glioxal y 3-desoxíglucosona (Brownlee et al., Science (1986) 232, 1629). Aunque los efectos benéficos de AG en contra de las complicaciones de la diabetes han sido confirmados extensamente en el modelo de rata diabética, AG es un inhibidor selectivo bien conocido del monóxido de nitrógeno (NO) y un ensayo clínico relacionado con la prevención de la progresión de la nefropatía diabética por AG se abandonó debido a preocupaciones de seguridad (Oturai et al., APMIS (1996) 104, 259; Monnier, V. M. Arch. Biochem. Biophys. (2003) 419, 1 ). La piridoxamina (pyridon) es otro agente capaz de prevenir las complicaciones en la rata diabética con mayor efectividad de aquella de la aminoguanidina, y en capaz de eliminar los productos de peroxidacíón lipídica y los compuestos a-dicarbonilo (Metz et al., Archives of Bíochemistry and Biophysics (2003) 419, 41). La metformina, un fármaco antihiperglicémico ampliamente utilizado en el manejo de la diabetes tipo 2, también reduce los niveles de metilglioxal y glioxal tanto in vivo como in vitro mediante la formación de tríazepinonas (Beisswenger et al., Diabetes Metab. (2003) 29, 6895). Sin embargo, AG probó ser un mucho mejor eliminador (por un factor de 450) del metilglioxal en comparación con la metformína (Battah et al., Intern. Congress Series 1245 (2002) 355). Otros compuestos que poseen actividad inhibidora de formación de AGE incluyen D-penicílamina (Wondrak G. et al., Biochem. Pharmacol. (2002) 63, 361), LR-90, metílen bis(4,4'-(ácído 2-clorofenílureidofenoxiisobutírico)) (Rahbar et al., Arch. Bíochem. Biophys. (2003) 419, 63), tiamina (Benfotiamina) (Stracke et al., J. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes (2001 ) 109, 330), carnosina (ß-alanil-L-histidina), un dipéptido natural ampliamente distribuido a lo largo de los tejidos de mamífero (Hipkiss A.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. (1998) 30, 863), curcumina (Sajithal et al., G. Biochem. Pharmacol. (1998) 56, 1607) otro compuesto natural aislado a partir de Cúrcuma longa, 2,3-diaminofenazina (NNC39-0028) (Soulis, et al., Diabetologia (1999) 42, 472). Dado el marcado impacto de los AGEs sobre la calidad de vida durante el envejecimiento, permanece una necesidad para desarrollar agentes eficientes que puedan eliminar los compuestos de a-dicarbonilo altamente reactivos tales como metilglioxal, glioxal y 3-desoxiglucosona y que tienen baja citotoxicidad y baja mutagenícídad. De manera sorprendente, los presentes inventores han descubierto una nueva clase de compuestos capaces de inhibir la formación de los productos terminales de glicación avanzada al eliminar los compuestos a-dicarbonilo reactivos. Algunos de estos compuestos ya se conocían como tales pero no con respecto a su aplicación terapéutica. Por lo tanto, la solicitud de patente WO 02/100344 describe la síntesis del intermediario el artículo por Jones et al., (Tetrahedron Letters (1988), 29 (31 ), páginas 3856-3856) describe a la síntesis de los intermediarios H el artículo por Kasin et al., (Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29 (10), páginas 1933-1940) describe la síntesis del intermediario C el artículo por Tada et al., (Journal of Agricultural And Food Chemistry (1984), 32 (5), páginas 992-996) describe el sabor de los péptídos de fórmula I en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa C=0, Ri representa -NH-(CH2)m-COOH y m=1 , 2 ó 3; el artículo por Shínoda et al., (Peptide Chemistry (1984), fecha del volumen 1983, 21 st, páginas 43-46) describe los péptidos que tienen un sabor salado. Solamente la solicitud de patente WO 2004/002418 describe el péptido de fórmula y esta solicitud terapéutica. Sin embargo, este documento no indica, que este péptido sea un inhibidor de AGE. Adicionalmente, los derivados análogos de aquellos descubiertos por los inventores, en particular ácido 2,3-diamínopropiónico (DAPA), se ha descrito en una solicitud de patente (WO 92/14456). DAPA podría ser altamente susceptible a la descarboxilación por ornitina descarboxilasa, una enzima ubicua que participa en la síntesis de un gran número de poliaminas que llevan a la etilendiamína y/o 2-aminoacetamida. Con el objetivo de facilitar la eliminación vía la orina de los productos de condensación de los compuestos a-dicarbonilo y de los agentes eliminadores, la presencia de un grupo funcional ácido tales como -COOH o S03H en las moléculas del eliminador es un requerimiento crucial. De otra manera, los productos de condensación podrían permanecer en circulación por los mecanismos de reabsorción tubular renal con el riesgo de una liberación de a-dicarbonilos después de otra reacción metabólica. Desde el punto de vista del metabolismo de la omitina descarboxilasa, los compuestos descubiertos por los inventores de la presente solicitud se pueden utilizar como agentes, los cuales son más efectivos que DAPA, para eliminar los compuestos reactivos a-dicarbonilo tales como metilglioxal, glioxal y 3-desoxiglucosona al formar aductos que se eliminan en la orina. De hecho, DAPA previene la modificación de la insulina por MG, como se ilustra en la figura 1. Sin embargo, la figura 7 demuestra que su cítotoxicídad es mayor que su efectividad en la protección de las células, inferior (68% de supervivencia celular cuando se incuba con MG) en comparación con L-DAPA-L-Val (93%), L-DAPA-L-Leu (81 %) y L-DAPA-L-lle (79%), compuestos de conformidad con la presente invención. Además, DAPA parece ser mutagénico. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula general I: en donde: X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, Ri presenta un aminoácido, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3, y n = 0, 1 ó 2. o X representa CH2, C=O, C=S o CHOH, R-i presenta un péptido que contiene dos aminoácidos, cada aminoácido estando opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3, y n = 0 ó 1. o XRT representa P03H o SO3H y n = 0, 1 ó 2; R2 que representa H, XR-i, un grupo alquilo de d-C6, un grupo aralquilo de C C6 o un grupo arilo, los grupos alquilo, aralquilo y arilo son capaces de estar sustituidos por una amina (NH2), un grupo carboxílico (COOH), o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos, con la excepción de aquelos compuestos -en los cuales R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa C=O, Ri representa -NH-(CH2)m-COOH y m = 1 , 2 ó 3 y n = 0, 1 ó 2; - representados por las siguientes fórmulas: y los compuestos de L-ornitil-taurina, L-diaminobutiril-taurina y L-diaminopropionil taurina. En el sentido de la presente invención, el término "grupo alquilo de CrC6" significa cualquier grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, lineal o ramificado. En particular, se puede relacionar con un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En el sentido de la presente invención, el término "grupo arilo" significa uno o más anillos aromáticos de cinco a ocho átomos de carbono, posiblemente unidos o fusionados. En particular, el grupo arilo puede ser un grupo fenilo o naftilo, ventajosamente fenílo. En el sentido de la presente invención, el término "grupo aralquilo" significa cualquier grupo arilo como se definió anteriormente, asociado vía un grupo alquilo como se definió anteriormente. En particular, un grupo bencilo es un grupo aralquilo. En el sentido de la presente ¡nvención, la "sal de adición farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa cualquier sal que es farmacéuticamente aceptable y que tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales comprenden: (1 ) sales de adición acida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares; o se forman con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cíclico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucóníco, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético y los similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se encuentra ya sea reemplazado por un ion metálico, por ejemplo un ion metálico alcalino, un ion metálico terreo alcalino o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y los similares. Las bases inorgánicas aceptables hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxído de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales farmacéuticamente aceptables ventajosas son sales formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido díbenzoil-L-tartárico y ácido fosfórico. Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición del solvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos), como se definen en la presente invención, o la sal de adición acida dada. La estereoquímica de la posición C-1 de la fórmula I (el átomo de carbono en la unión de los grupos NH2 y X) puede ser R o S o una mezcla de los mismos. La estereoquímica en la posición C-2 (el átomo de carbono en la unión de los grupos NH2 y R2) puede ser a R o S o una mezcla de los mismos. En el sentido de la presente invención, "aminoácidos" significa todos los residuos de a-aminoácidos naturales (por ejemplo alanina (Ala), arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico (Asp), cisteína (Cys), glutamina (Gln), ácido glutámico (Glu), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (lle), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Thr), triptofano (Trp), tirosina (Tyr) y valina (Val)) en forma D o L, así como aminoácidos no naturales (por ejemplo, ß-alanina, alilglicina, ter-leucina, norleucina (Nie), ácido 3-amino-adípico, ácido 2-aminobenzóíco, ácido 3-aminobenzóíco, ácido 4-aminobenzóíco, ácido 2-aminobutanóíco, 4-amino-1 -carboximetil piperidina, ácido 1-amino-1-cíclobutancarboxílico, ácido 4-aminociclohexanacético, ácido 1-amino-1-ciclohexancarboxílico, ácido (1 R, 2R)-2-aminociclohexancarboxílíco, ácido (1R, 2S)-2-aminociclohexancarboxílico, ácido (1S, 2R)-2-aminociclohexancarboxílico, ácido (1S, 2S)-2-aminocíclohexancarboxílico, ácido 3-aminocíclohexancarboxílíco, ácido 4-aminociclohexancarboxílíco, ácido (1 R, 2R)-2-amínociclopentancarboxílico, ácido (1 R, 2S)-2-aminociclopentancarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclopentancarboxíl¡co, ácido 1-amino-1-ciclopropancarboxílíco, ácido 4-(2-aminoetoxi)-benzóico, ácido 3-aminometílbenzóíco, ácido 4-amínometilbenzóico, ácido 2-aminobutanóico, ácido 4-aminobutanóico, ácido 6-aminohexanóico, ácido 1-aminoindano-1-carboxílico, ácido 4-aminometil-fenílacético, ácido 4-aminofenílacétíco, ácido 3-amino-2-naftóico, ácido 4-aminofenilbutanóico, ácido 4-amino-5-(3-indolil)-pentanóico, ácido (4R, 5S)-4-amino-5-metilheptanóico, ácido (R)-4-amino-5-metilhexanóico, ácido (R)-4-amino-6-metiltiohexanóico, ácido (S)-4-amino-pentanóíco, ácido (R)-4-amino-5-fenilpentanóico, ácido 4-aminofenilpropióico, ácido (R)-4-aminopimérico, ácido (4R, 5R)-4-amino-5-hidroxihexanóíco, ácido (R)-4-amino-5-hídroxipentanóico, ácido (R)-4-amino-5-(p-hidroxifenil)-pentanóíco, ácido 8-aminooctanóico, ácido (2S, 4R)-4-amino-pirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S, 4S)-4-amino-pirrolidina-2-carboxílico, ácido azetidina-2-carboxílico, ácido (2S, 4R)-4-bencil-pirrolidina-2-carboxílíco, ácido (S)-4,8-diaminooctanóico, ter-butilglicina, ?-carboxiglutamato, ß-cíclohexilalanina, citrulina, ácido 2,3-diamino propiónico, ácido hippúríco, homociclohexilalanina, moleucina, homofenilalanina, 4-hidroxiprolína, ácido ¡ndolína-2-carboxílico, ácido ¡sonipecótico, a-metil-alanina, ácido nicopético, norvalina, ácido octahidroindol-2-carboxílíco, ornitina, penicilamina, fenilglicina (Phg), ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carboxílico, ácido pipecólíco, propargilglicina, 3-piridinilalanina, 4-piridinilalanína, ácido 1-pirrolidina-3-carboxílico, sarcosina, las estatínas, ácido tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico, ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroísoquinolina-3-carboxílico, ácido tranexámico, 4,4-dífluoro prolina, 4-fluoro prolina, alfa-(3,4-difluorobencil)-prolina, gamma-(3,4-d¡fluorobencil)prolína, alfa-(trifluorometil)fenílalanina, hexafluoroleucina, 5,5,5-trifluoroleucina, 6,6,6-trifluoronorleucina, 2-(trifluorometil)leucina, 2-(trifluorometil)norleuc¡na, 4,4,4-trífluorovalina, 4,4,4,4',4',4-hexafluorovalina, pentafluorofenilalanina, 2,3-difluorofenilalanina, 2,4-difluorofenilalanina, 2,5-difluorofenilalanina, 2,6-dífluorofenilalanina, 3,4-difluorofenilalanina, 3,5-dífluorofenilalanina, 3,3-difluoro-3-(4-fluorofenil)alan¡na, 2,3-difluorofenilglicina, 2,4-difluorofenilglicina, 2,5-difluorofenilglicina, 3,4-difluorofenilglicina, 4,4-difluoroetilglícina, 4,4,4-trifluoroetílglicina y hexafluoronorleucina). El término también incluye aminoácidos naturales y no naturales que portan un grupo protector amino convencional (por ejemplo, un grupo acetilo, ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonílo o 9-fluorenilmetílcarbonilo), así como aminoácidos naturales y no naturales protegidos en el extremo carboxílíco (de manera ventajosa por un grupo alquilo de C C?8, el cual, respectivamente, produce un extremo carboxílico de la siguiente fórmula: -CO(alquilo de d-C?8), -COO (alquilo de d-C18), -CONHfenilo, -CONHbencilo, o CONH2). De manera ventajosa, el amino ácido de conformidad con la presente invención tiene su extremo carboxílico no protegido. De manera ventajosa el aminoácido de conformidad con la presente invención tiene su extremo carboxílico protegido en la forma de un éster de alquilo de C?-C?s (-COO (alquilo de C?-C?8)), preferiblemente un estero de alquilo de C?3-C?8 (-COO (alquilo de C?3-d8)). De manera ventajosa, el aminoácido se asocia al radical X del compuesto de fórmula I por el extremo N-terminal. De manera ventajosa, el enlace así formado es como sigue: -X-NH-R, en donde R representa el remanente de la molécula de aminoácido. De manera ventajosa, el aminoácido de conformidad con la presente invención se sustituye por uno o más átomos de halógeno (Br, Cl, I o F), de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3. De manera ventajosa, esta sustitución está presente en la porción alquilo o arilo del aminoácido. Incluso de manera más ventajosa, el átomo de nitrógeno no está sustituido. Las ventajas principales de la sustitución por un átomo de halógeno, en particular por un átomo de flúor, o por un grupo CF3 en relación con la biodisponibilidad de los compuestos obtenidos y, en particular, a las mejorías en sus características de permeación y de unión de la membrana celular. De manera ventajosa, el aminoácido se selecciona entre alanina, valina, isoleucína, prolina, leucina, fenilalanina, glicina, ß-alanina, norleucina, ácido aspártico, lisina, o ter-leucina, de manera ventajosa entre alanína, valina, isoleucina, prolina, fenilalanina, leucína, norleucina o ter-leucina. De manera ventajosa, el radical fenilo de la fenilalanina se sustituye por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3, de manera ventajosa en la posición para, de manera menos ventajosa en la posición orto o meta. De manera ventajosa, el radical butilo de la norleucina destituye por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3. En el sentido de la presente invención, el término "grupo alquilo de -Cia" significa cualquier grupo alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, lineal o ramificado. En particular, se puede relacionar a un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En el sentido de la presente ¡nvención, el término "péptido que comprende dos aminoácidos" significa cualquier secuencia de dos aminoácidos como se define a continuación o de residuos de peptidilo. La secuencia puede ser lineal o cíclica. Por ejemplo, un péptido cíclico se puede preparar o puede resultar a partir de la formación de un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en una secuencia. De manera ventajosa, en péptido se asocia al remanente del compuesto de fórmula I por el extremo N-terminal. Los derivados peptídicos se pueden preparar mediante cualquier método convencional (en fase de solución o en fase sólida) conocido en la técnica, tal como aquel descrito en el ejemplo a continuación. Las secuencias peptídicas específicamente descritas en la presente solicitud se escriben con el extremo amino hacia la izquierda y el extremo carboxílíco hacia la derecha. De manera ventajosa, el péptido se selecciona entre Ala-Gly, Ala-Ala, Ala-Pro o Ala-Val, de manera ventajosa entre L-Ala-Gly, L-Ala-L-Ala, L-Ala-L-Pro o L-Ala-L-Val. De manera ventajosa, el compuesto de conformidad con la presente invención es aquel en el que X representa C=0, CH2 o C=S. De manera ventajosa, el compuesto de conformidad con la presente ¡nvención es aquel en el que R2 representa H o XR-i, de manera ventajosa XR-i. En una modalidad específica, el compuesto de conformidad con la presente invención es aquel en el que Ri representa un aminoácido, de manera ventajosa seleccionado entre alanina, valína, isoleucina, prolina, leucina, norleucina, fenilalanina o ter-leucina. De manera ventajosa, el compuesto de conformidad con la presente invención es aquel en el que X es C=0, n = 0, y Ri es alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, norleucina, fenilalanina o ter-leucina. De manera ventajosa, el compuesto de conformidad con la presente ¡nvención es aquel en el que R2 es XRi o H y n = 0.

En otra modalidad específica de la ¡nvención, el compuesto de conformidad con la presente ¡nvención se representa por la siguiente fórmula general II: en donde: RT representa -NH-Ra-ÍCO)!^ o en donde R3 representa - un grupo alquilo de C C?2, de manera ventajosa de CrC6, opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre un átomo de halógeno, de manera ventajosa flúor, un grupo -CF3, fenilo, fenol, -COOH, amina o fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; -un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por una amina, un grupo OH, o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3 R representa OH, NH2, un alcoxi de CrC30, de manera ventajosa de d-C2o; R2 representa H, COR-i, o un grupo alquilo de C-pCß opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; n = 0, 1 ó 2; Y representa un átomo de oxígeno o de azufre, de manera ventajosa un átomo de oxígeno; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos. En el sentido de la presente invención, el término "grupo alquilo de C?-C-?2" significa cualquier grupo alquilo de uno a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado. En particular, se puede relacionar con un metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. El término "alcoxi de C1-C30" significa cualquier radical -O-R, en donde R es un radical alquilo de C1-C30 como se define en la presente invención. Los ejemplos de radicales alcoxl ¡ncluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi y los similares. De manera ventajosa el compuesto de conformidad con la presente invención es aquel en el que n = 0. De manera ventajosa R2 = H o COR1.

En una modalidad específica, el compuesto de conformidad con esente invención se selecciona entre: 15 16 HC| 1 H 2HCI I 11 rfínu 22 23 24 28 29 30 31 34 35 36 40 41 42 o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la presente invención para prevenir el deterioro de las proteínas en los alimentos. Dichos alimentos pueden ser de origen animal o vegetal. Los compuestos de conformidad con la presente invención se administran en una cantidad efectiva en dichos alimentos con el objeto de prevenir el deterioro y la degradación de las proteínas contenidas en éstos. Dicho uso incrementa el periodo durante el cual los alimentos pueden ser consumidos y almacenados y conservan sus cualidades nutricionales y organolépticas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de conformidad con la presente invención y un excipiente farmacéuticamente o cosméticamente aceptable. La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula general I en donde: X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, RT presenta un aminoácido, opcíonalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3, y n = 0, 1 ó 2. o X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, Ri presenta un péptído que contiene dos aminoácidos, cada aminoácido estando opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3, y n = 0 ó 1. o XRi representa P03H o S03H y n = 0, 1 ó 2; R2 que representa H, XR^ un grupo alquilo de d-C6, un grupo aralquilo de d-Cß o un grupo arilo, los grupos alquilo, aralquilo y arilo son capaces de estar sustituidos por una amina (NH2), un grupo carboxílico (COOH), o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos, con la excepción del compuesto para uso como un fármaco. De manera ventajosa, el compuesto de conformidad con la presente invención para uso como un fármaco se representa por la siguiente fórmula general II: en donde: RT representa -NH-R3-(C=0)R4 o en donde R3 representa - un grupo alquilo de C C?2, de manera ventajosa de C?-C6> opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre un átomo de halógeno, de manera ventajosa flúor, un grupo -CF3, fenilo, fenol, -COOH, amina o fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; -un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por una amina, un grupo OH, o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3 y R4 representa OH, NH2, un alcoxi de C1-C30, de manera ventajosa de C C2o; R2 representa H, COR-i, o un grupo alquilo de C Cß opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; n = 0, 1 ó 2; Y representa un átomo de oxígeno o de azufre, de manera ventajosa un átomo de oxígeno; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos. De manera ventajosa, el compuesto de conformidad con la presente invención para uso como un fármaco se selecciona de entre 4 5 6 10 11 12 13 14 15 16 17 21 22 23 24 28 29 30 31 34 35 48 49 50 o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos. En una modalidad específica, el fármaco de conformidad con la presente invención es un eliminador de los compuestos reactivos de carbonílo, de manera ventajosa un inhibidor de la formación de los productos terminales de glicación avanzada. De manera ventajosa, el fármaco de conformidad con la presente invención es para la prevención y/o el tratamiento de un estado o enfermedad debida a la formación de productos terminales de glicación avanzada o al entrecruzamiento de las proteínas, para la prevención y/o el tratamiento de los efectos deletéreos del envejecimiento de un organismo, dichos efectos siendo la formación de los productos terminales de glicacíón avanzada o el entrecruzamiento de las proteínas, o en un paciente para la disminución en la velocidad o la detención de la prevención de las complicaciones que resultan a partir de la diabetes, dichos complicaciones resultando a partir de la formación de los productos terminales de glícación avanzada o a partir del entrecruzamiento de las proteínas.

De manera ventajosa, el fármaco de conformidad con la presente ¡nvención está destinado a tratar, prevenir y/o hacer más lenta en un paciente la progresión de las enfermedades elegidas entre poliartritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, uremia, enfermedades neurodegenerativas, ateroesclerosis, complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes incluyendo retinopatía diabética e insuficiencia renal debida a la nefropatía diabética, microangiopatías y macroangiopatías, cataratas, amiloidosis asociada con la diálisis o con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, gingivitis, cavidades, condiciones buco-dentales, úlceras diabéticas, insuficiencia renal crónica, diálisis renal crónica, enfermedades inflamatorias, trastornos reumáticos relacionados con la edad y porfiria y para tratar las etapas tempranas del cáncer. Incluso de manera más ventajosa, el fármaco de conformidad con la presente invención es para administración por ruta oral. Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o II como se definió anteriormente para la preparación de un fármaco que elimina los compuestos reactivos de carbonilo, de manera ventajosa un inhibidor de la formación de los productos terminales de glícacíón avanzada, de manera ventajosa para - la prevención y/o el tratamiento de un estado o enfermedad debido a la formación de productos terminales de glicación avanzada o al entrecruzamiento de las proteínas, la prevención y/o el tratamiento de los efectos deletéreos del envejecimiento de un organismo, dichos efectos siendo la formación de productos terminales de glicación avanzada o el entrecruzamiento de proteínas, o en un paciente para la disminución en la velocidad o la detención de la progresión de las complicaciones que resultan a partir de la diabetes dichos complicaciones resultando a partir de la formación de productos terminales de glicación avanzada o a partir del entrecruzamiento de las proteínas; - para tratar, prevenir y/o hacer más lenta en un paciente la progresión de enfermedades elegidas entre poliartritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, uremia, enfermedades neurodegenerativas, ateroesclerosis, complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes incluyendo retinopatía diabética e insuficiencia renal debida a la nefropatía diabética, microangiopatías y macroangíopatías, cataratas, amiloidosis asociada con la diálisis o con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, gingivitis, cavidades, condiciones buco-dentales, úlceras diabéticas, insuficiencia renal crónica, diálisis renal crónica, enfermedades inflamatorias, trastornos reumáticos relacionados con la edad y porfiria y para tratar las etapas tempranas del cáncer. La presente invención también se refiere a un método para la prevención y/o el tratamiento de un estado o enfermedad debida a la formación de productos terminales de glicación avanzada o al entrecruzamiento de las proteínas, la prevención y/o el tratamiento de los efectos deletéreos del envejecimiento de un organismo, dichos efectos siendo la formación de productos terminales de glicación avanzada o el entrecruzamiento de las proteínas, o en un paciente para la disminución en la velocidad o la detención de la progresión de las complicaciones que resultan a partir de la diabetes, dichas complicaciones resultando a partir de la formación de productos terminales de glicacíón avanzada o a partir del entrecruzamiento de las proteínas; para el tratamiento, prevención y/o disminución en la velocidad en un paciente de la progresión de las enfermedades elegidas entre poliartritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, uremia, enfermedades neurodegenerativas, ateroesclerosis, complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes incluyendo retinopatía diabética e insuficiencia renal debido a la nefropatía diabética, microangiopatías y macroangiopatías, cataratas, amiloidosis asociada con la diálisis o con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, gingivitis, cavidades, condiciones buco-dentales, úlceras diabéticas, insuficiencia renal crónica, diálisis renal crónica, enfermedades inflamatorias, trastornos reumáticos relacionados con la edad y porfiria y para tratar las etapas tempranas del cáncer; dicho método comprendiendo la administración en un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general I o II de conformidad con la presente ¡nvención como se definió anteriormente. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un fármaco o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la presente invención.

Dichas composiciones o fármacos se pueden formular para la administración en mamíferos, incluyendo seres humanos. La dosificación varía de conformidad con el tratamiento y con la afección a ser tratada. Dichas composiciones o fármacos se proveen de tal manera que son adecuados para administración por la ruta digestiva o parenteral. En las composiciones farmacéuticas o fármacos de la presente ¡nvención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdermal, local o rectal, el ingrediente activo se puede administrar en formas de dosis unitaria, en una mezcla con vehículos farmacéuticos convencionales, a animales o a humanos. Las formas adecuadas de dosis unitaria incluyen formas para administración oral tales como tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, granulos y soluciones orales o suspensiones, formas para administración sublingual y bucal, formas para administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal, intraocular, o rectal. Cuando se prepara una composición sólida o fármaco en forma de tableta, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Las tabletas se pueden revestir con sacarosa o con materiales adecuados o las tabletas se pueden tratar de manera que tengan actividad extendida o retrasada y que liberen continuamente una cantidad predeterminada del ingrediente activo.

Una preparación en cápsulas de gelatina se obtiene mediante la mezcla del ingrediente activo con diluyente y al verter la mezcla obtenida dentro de cápsulas de gelatina suave o dura. Una preparación en forma de jarabe o elíxir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante y con antiséptico, así como una gente saborizante y un agente que provee un color adecuado. Los polvos que se pueden dispersar en aguas o granulos puede contener el ingrediente activo en una mezcla con agentes para dispersión, para humectación o para suspensión, así como con correctores de sabor o edulcorantes. Los supositorios, que se preparan con aglutinantes que se funden a temperatura rectal, tal como la manteca de cocoa o el polietilenglicol, se utilizan para la administración rectal. Para la administración parenteral, intranasal o intraocular, las preparaciones adecuadas incluyen suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónícas o soluciones inyectables estériles que contienen agentes para dispersión y/o humectación farmacológicamente compatibles. El ingrediente activo también se puede formular en forma de microcápsula, opcionalmente con uno o más aditivos del vehículo. El ingrediente activo también se puede administrar por una ruta tópica. La presente invención también se refiere al uso cosmético de un compuesto de conformidad con la presente invención como un ingrediente activo anti-envejecimiento y reestructurante para la epidermis y la dermis papilar y/o como un ingrediente activo anti-arrugas. Los compuestos de conformidad con la presente invención tiene un efecto tensor sobre la piel. Estos se pueden administrar mediante ruta oral o tópica. Las composiciones cosméticas o farmacéuticas de conformidad con la presente invención se pueden formular para la administración por ruta tópica. Estas se pueden proveer en las formas comúnmente utilizadas para este tipo de administración, por ejemplo, de manera notable lociones, espumas, geles, dispersiones, aspersiones, champús, sueros, mascarillas, leches o cremas coforales, por ejemplo, con excipientes que facilitan la penetración cutánea particular con el objeto de mejorar las propiedades y la accesibilidad del ingrediente activo. Las formas pueden ser un vehículo en fase única comprendido de un gel de hidroxipropilcelulosa neutra o un gel que contiene carboximetilcelulosa sódica. También es posible preparar cremas y vehículos de dos fases que contienen una fase hidrófila dispersada en una fase lipófila. Además de la composición de conformidad con la presente invención, dichas composiciones o fármacos generalmente contienen un medio fisiológicamente aceptable, en general que contiene agua o solventes tales como alcoholes, esteres o glicoles, por ejemplo. Estos también pueden contener un excipiente cosméticamente o farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se pueden seleccionar entre los compuestos que exhiben compatibilidad adecuada con el ingrediente activo. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen polímeros naturales solubles en agua tales como polisacáridos (goma xantán, goma de algarrobo, peptina, etc.) o polipéptídos, derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, así como polímeros sintéticos, poloxámeros, carbómeros, PVA o PVP. Finalmente, una persona experta en la técnica puede elegir añadir a esta composición cosmética o farmacéutica diversos excipientes cosolventes tales como etanol, glicerol, alcohol bencílico, humectantes (glicerol), agentes para difusión (Transcutol, urea) o conservadores antibacterianos (0.15% de p-hidroxibenzoato de metilo). Dicha composición también puede contener agentes tensioactivos, estabilizantes, emulsificantes, espesantes, otros ingredientes activos que proveen un efecto complementario o posiblemente sinergístico, elementos traza, aceites esenciales, fragancias, colorantes, colágena, filtros químicos o minerales, agentes hidratantes o aguas termales. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento cosmético anti-envejecimiento de la piel mediante la aplicación de una composición que comprende un compuesto de conformidad con la presente invención. Las abreviaturas utilizadas dentro de la estructura base de esta solicitud son las siguientes: DAPA = ácido 2,3-diaminopropiónico, DABA = ácido 2,3-diamínobutílíco (por el contrario especificación ausente), o ácido 2,4- diaminobutílico, DASA = ácido diaminosuccínico, EDC = clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, Boc = t-butoxicarbonilo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. La presente invención se entenderá mejor con referencia a las figuras en donde: La figura 1 presenta los efectos comparativos de eliminadores de dicarbonilo en la forma de diclorhidrato de conformidad con la presente invención y la comparación con DAPA sobre la modificación de la insulina (Ins) por metilglioxal (MG). El porcentaje de insulina se indica después de la incubación con metilglioxal en la presencia o ausencia de eliminadores de dicarbonilo. La insulina (0.034 mM) se incuba in vitro con un regulador de pH con fosfato 10 mM, pH 7.45 (que contiene NaCI 0.1 M) con metilglioxal (3.4 mM) en la presencia de eliminadores de dicarbonilo (4.08 mM) por 21 horas a 37°C. La concentración de insulina se mide por CLAR (mismas condiciones que en las figuras 3A-3F). La figura 2 presenta los efectos comparativos de los eliminadores de dicarbonilo de la técnica anterior sobre la modificación de la insulina por metilglioxal. Las condiciones experimentales son idénticas a aquellas descritas en la figura 1. Los compuestos marcados con un asterisco (*) se utilizan en forma de clorhidrato. Las figuras 3A-3F presentan los resultados obtenidos por CLAR para dos compuestos de conformidad con la presente invención, L-DAPA-L- Leu (ejemplo 1 ) y L-DAPA-L-Val (Ejemplo 23), sobre las modificaciones de la insulina inducidas por metilglioxal. Se puede observar que estas modificaciones se previenen. Las condiciones CLAR son como sigue: columna C-18, simetría 300 (4.6 x 250 mm), volumen de inyección 100 µl de la mezcla de reacción; flujo 1 ml/minuto; temperatura 40°C; solvente A: H20 + 0.1 % de TFA; solvente B: 60/40 CH3CN/H20 + 0.1 % de TFA; gradiente lineal de 50% de B a 55% de B en 15 minutos; detección: UV a 215 nm: PDA (cromatogramas extraídos a 220 nm). Las figuras 4A y 4B presentan los resultados obtenidos por CLAR para dos compuestos de conformidad con la presente invención, L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ) y L-DAPA-L-Val (ejemplo 23), sobre las modificaciones de la somatostatina-14 inducidas por metilglíoxal. Las condiciones CLAR son como sigue: columna C-18, simetría 300 (4.6 x 250 mm), volumen de inyección 100 µl de la mezcla de reacción; flujo 1 ml/minuto; solvente A: H20 + 0.1% de TFA; solvente B: 80/20 CH3CN/H20 + 0.1 % de TFA; gradiente lineal de 20% de B a 60% de B en 15 minutos e isócrata de 60% de B por diez minutos; temperatura ambiente; detección: PDA (cromatogramas extraídos a 220 nm). Los compuestos de conformidad con la presente invención previenen las modificaciones inducidas por metilglioxal. En esta figura, el inciso (a) presenta los resultados de la somatostatina-14 sola; el inciso (b) presenta los resultados de la somatostatina-14 + metilglioxal; el inciso (c) representa los resultados de la somatostatina-14 + metilglioxal + L-DAPA-L-Val (ejemplo 23) y el inciso (d) representa los resultados de la somatostatina-14 + metilglioxal + L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ). Para obtener estos resultados, la somatostatina-14 (0.03 mm) se incubó in vitro en un regulador de pH con fosfato 10 mM, pH 7.45, que contenía NaCI 0.1 M, con o sin (inciso (a)) metilglioxal (3.6 mM) en la presencia (incisos (c) y (d)) o la ausencia (inciso (b)) de los compuestos de conformidad con la presente invención (4.3 mM) por 24 horas a 37°C. Las figuras 5A-5C representan los resultados obtenidos por CLAR para tres compuestos de conformidad con la presente invención, L-DAPA-L-lle (ejemplo 18), L-DAPA-L-Val (ejemplo 23) y L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ) sobre las modificaciones de la RNasa A inducidas por metilglioxal. Las condiciones CLAR son como sigue: columna C-18, simetría 300 (4.6 x 250 mm), volumen de inyección 100 µl de la mezcla de reacción diluida a 1/10; flujo 1 ml/mínuto; temperatura 40°C; solvente A: H20 + 0.1% de TFA; solvente B: 60/40 CH3CN/H20 + 0.1% de TFA; gradiente lineal de 20% de B a 80% de B en 20 minutos; detección: UV a 215 nm: PDA (cromatogramas extraídos a 215 nm). Los compuestos de conformidad con la presente invención previenen las modificaciones a la RNasa A. En esta figura: el inciso (a) representa los resultados del RNasa A; el inciso (b) representa los resultados de la RNasa A + metilglioxal; el inciso (c) representa los resultados de la RNasa A + metílglioxal + L-DAPA-L-lle (ejemplo 18); el inciso (d) representa los resultados de la RNasa A + metilglioxal + L-DAPA-L-Val (ejemplo 23); el inciso (e) representa los resultados de la RNasa + metilglioxal + L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ). Para obtener estos resultados, la RNasa A (0.08 mM) se incubó in vitro en un regulador de pH con fosfato 100 mM, pH 7.45, con o sin (inciso (a)) metilglioxal (32 mM) en la presencia (incisos (c), (d) y (e)) o la ausencia (inciso (b)) de los compuestos de conformidad con la presente invención (38 mM) por 21 horas a 37°C. Las figuras 6 y 7 representan el crecimiento de la célula endotelial E? en la presencia de los compuestos de conformidad con la presente invención y los compuestos de conformidad con la técnica previa, en particular amínoguanídina (AG) y ácido diamínopropíónico (DAPA) en la presencia o ausencia de metilglioxal (MG). El método general para la producción de los compuestos de conformidad con la presente invención comprende el paso (a), o los pasos (a) y (b), o los pasos (a), (b) y (c), o los pasos (a) y (d), o los pasos (a) (d) y (e), como sigue: - a) el acoplamiento de un aminoácido o péptido de alquil éster con un diamino ácido N-protegido (por ejemplo, DAPA, DABA, DASA, Orn o Lys de conformidad con el valor de n) en un solvente orgánico, de manera ventajosa diclorometano, de manera ventajosa mediante el uso de reactivos para la formación de un éster activo, tales como EDC y HOBt, por ejemplo, de manera ventajosa bajo agitación a temperatura ambiente; - b) la hidrólisis alcalina del alquil éster obtenido en el paso (a), de manera ventajosa con LiOH, de manera ventajosa en el solvente de THF/MeOH/H20, MeOH/H20 o H20, y luego la acidificación, de manera ventajosa con una solución acuosa de KHS04 a pH 5 para obtener el ácido puro; - c) la desprotección de los grupos N-protegidos del ácido obtenidos en el paso (b) de manera ventajosa con HCl 3M-dioxano (o THF) y la eliminación de los componentes volátiles; - d) la preparación de las tioamídas mediante la adición del reactivo de Lawesson al péptido obtenido en el paso (a), de manera ventajosa bajo una atmósfera inerte, y calentamiento, de manera ventajosa a 80°C, por dos horas; - e) la desprotección de las tioamidas con di-Boc, ter-butil éster protección obtenida en el paso (d) por la adición de TFA en un solvente orgánico, de manera ventajosa diclorometano, a una baja temperatura, de manera ventajosa 0°C. En una modalidad ventajosa, los compuestos de conformidad con la presente invención se puede producir de conformidad con el método descrito a continuación, por ejemplo, la implementación del paso (1 ), o de los pasos (1 ) y (2), o de los pasos (1 ), (2) y (3), o de los pasos (1 ) y (4), o de los pasos (1 ) (4) y (5). 1. Reacción de acoplamiento de los ácidos carboxílicos N-protegidos y de los aminoácido alquil esteres A una solución de un diamino ácido (por ejemplo DAPA, DABA, DASA, Orn o Lys) (1.0 milímolar) adecuadamente N-protegido (preferiblemente por un grupo Boc) y un aminoácido alquil éster (1.1 moles) en diclorometano (5.0 ml) se le añadieron los reactivos que forman un éster activo (por ejemplo, EDC (1.2 milimoles) y HOBt (1.1 milimoles)) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con HCl 1 N, H20, NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y luego se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para obtener el dipéptido. 2. Hidrólisis alcalina del alquil éster A una solución de alquil éster (1.0 mílímol) en THF/MeOH/H20 o MeOH/H20 a temperatura ambiente se le añadió una solución alcalina (preferiblemente LiOH 1.0 milimol). La mezcla de reacción se agitó entonces hasta que todo el éster inicial había desaparecido (aproximadamente durante toda la noche). La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de KHS0 a pH 5 y luego se extrajo con un solvente orgánico (preferiblemente CH2CI2). La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener el ácido crudo, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. 3. Desprotección de los grupos N-protectores Una solución de dipéptido de ácido carboxílico N-protegido (1 milimol) en HCl 3M-dioxano (o THF) se agitó a temperatura ambiente por tres a nueve horas. Los componentes volátiles se eliminaron mediante evaporación para obtener el clorhidrato del dipéptído. 4. Preparación de las tioamidas Se añadió el reactivo de Lawesson (1.1 milimoles) todo de una vez a una solución del dipéptido mencionado anteriormente (paso 1 ) (2.0 milimoles) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó por dos horas a 80°C. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2 luego 10/1 de CH2CI2/Et20) para obtener la tioamida correspondiente. 5. Desprotección de las tioamidas con protección di-Boc, ter butil éster TFA (5 ml) se añadió a una solución de tioamida ter-butil éster con protección di-Boc (1 milimol) en diclorometano (5 ml) a 0°C; la solución resultante se almacenó durante toda la noche a 0°C. Los componentes volátiles se eliminaron mediante evaporación para obtener el ditiopéptido en la forma de sal del ácido trifluoroacético.

Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones no limitantes. Los siguientes compuestos de conformidad con la presente invención se prepararon mediante la implementación de los métodos anteriormente descritos.

EJEMPLO 1 L-DAPA-L-Leu 2HCI 1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 13.9, 6.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 1.64-1.49 (m, 3H), 0.78 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.74 (d, J= 6.4 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 176.6, 167.3, 53.0, 51.7, 41.4, 40.6,26.1,23.4,21.5; EM(ESI)m/z218[M+H]+; HRMS calculado para C9H2oN3?3 (M+H) 218.1505; encontrado: 218.1512 [a]D26 + 3.41 (d.O, HCI6N) EJEMPLO 2 L-DAPA-D-Leu 2HCI 2 [a]D22 + 7.8 (c 1.0, H2O) [a]D26 + 39.59 (c 1.0, HCl 6N) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.38 (dd, J = 5.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.30 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 3.60-3.43 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 3H), 0.86 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DzO) d 175.9, 166.0, 52.3, 50.7, 39.6, 39.1 , 24.5, 22.0, 20.9; MS (ESI) m/z 218 [M+H]+; HRMS calculado para C9H20N3O3 (M+H) 218.1505; encontrado: 218.1552 EJEMPLO 3 L-DAPA-L-Leu 2TFA 3 [a]D22 + 20 (c 0.5, MeOH) [a]D24 + 1.13 (c 1.0, HCl 6N) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.51-4.46 (m, 1 H), 4.12 (t, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.36 (d, J= 5.9, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.1 Hz, 3H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 176.6, 166.8, 52.6, 51.1 , 40.3, 39.7, 25.1 , 22.7, 21.1 ; MS (ESI) m/z 218 [M+H]\ 240 [M+Na]+; HRMS calculado para C9H20N3O3 (M+H) 218.1505; encontrado: 218.1552, calculado para C9H19N3?3Na (M+Na) 240.1324; encontrado: 240.1364.

EJEMPLO 4 L-DAPA-L-LeuOMe 2TFA 4 [a]D + 3.8 (c 1.2, MeOH); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.55 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.42 (t, J= 5.9, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.81-1.61 (m, 3H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 175.0, 167.4, 53.4, 52.8, 51.9, 41.3, 40.9, 25.9, 23.3, 21.6; MS (ESI) m/z 232 [M+H]\ 254 [M+Na]+; HRMS calculado para C10H22N3?3 (M+H) 232.1661 ; encontrado: 232.1660.

EJEMPLO 5 L-DAPA-L-LeuOMe 2HCI 5 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.46 (dd, J= 7.7, 5.6 Hz, 1 H), 4.44 (t, J= 4.9 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 3H), 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 3H); 0.86 (d, J= 6.4 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 175.0, 167.1 , 53.4, 52.9, 51.8, 41.4, 40.8, 26.0, 23.3, 21.6; MS (ESI) m/z 232 [M+Hf; HRMS calculado para C?0H22N3O3 (M+H) 232.1661 ; encontrado: 232.1660. [a]D24 + 6.2 (c 0.7, MeOH) EJEMPLO 6 L-DAPA-L-lleNH22HCI 6 [a]D + 25 (c 0.5, MeOH); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.59 (dd, J= 7.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.37 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J= 13.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J= 13.4, 7.2 Hz, 1 H), 2.01-1.91 (m, 1 H), 1.58-1.47 (m, 1 H), 1.44-1.28 (m, 1 H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 176.3, 167.6, 60.6, 51.3, 41.2, 37.8, 25.5, 16.3, 12.0; MS (ESI) m/z 217 [M+H]\ 239 [M+Na]+; HRMS calculado para C9H21N402 (M+H) 217.1665; encontrado: 217.1674, calculado para C9H20N4O2Na (M+Na) 239.1484; encontrado: 239.1499.

EJEMPLO 7 D-DAPA-D-Leu 2HCI 7 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.38-4.31 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 3H), 0.79 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.75 (d, J= 6.4 Hz, 3H). [a]D -11.7 (c 1.0, H20); MS (ESI) m/z 218 [M+H]+; 240 [M+Na]+; HRMS calculado para C9H20N3O3 (M+H) 218.1505; encontrado: 18.1537 EJEMPLO 8 D-DAPA-D-Ala 2HCI 8 [a]D -21.9 (c 1.0, MeOH); [a]D26 -6.15 (c 1.0, HCl 6N) 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.53 (q, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.48 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.64 (d, J= 6.0, 2H), 1.50 (d, J= 7.4 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 176.7, 166.5, 51.2, 49.9, 40.3, 16.6; MS (ESI) m/z 176 [M+H]+; Análisis calculado para C6H15N3?3CI2: C, 29.05; H, 6.09; N, 16.94; Cl, 28.58; encontrado: C, 28.67; H, 6.24; N, 16.67; Cl, 27.64.

EJEMPLO 9 L-DAPA-L-Ala 2HCI 9 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.51 (q, J= 7.5 Hz, 1 H), 4.46 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 7.5 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 176.8, 166.5, 51.2, 49.9, 40.3, 16.6; MS (ESI) m/z 176 [M+H]+; HRMS calculado para C6H14N303, (M+H) 176.1035; encontrado: 176.1037 [a]D 2'6D +7.83 (c 1.0, HCl 6N); EJEMPLO 10 L-DAPA-D-Ala 2HCI 10 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.33-4.24 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 1.41 (d, J= 7.4 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 176.0, 166.0, 50.9, 49.5, 39.8, 16.3; MS (ESI) m/z 176 [M+H]+; HRMS calculado para C6H? N303, (M+H) 176.1035; encontrado: 176.1044. [a]D26 +64.56 (c 1.0, HCl 6N) EJEMPL0 11 D-DAPA-L-Ala 2HCI 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.49-4.41 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 1.49 (d, J= 7.3 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 176.4, 166.3, 51.3, 49.8, 40.1 , 16.6; MS (ESI) m/z 176 [M+H]+; HRMS calculado para C6H1 N303 (M+H) 176.1035; encontrado: 176.1043 [a]D26 -60.9 (c 1.0, HCl 6N) EJEMPLO 12 (2S, 3S)-DABA-L-Leu 2HCI 12 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.34 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.22 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 3.87 (dq, J= 4.2, 7.2 Hz, 1 H), 1.58-1.56 (m, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 0.79 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 175.9, 165.6, 54.4, 52.0, 47.9, 39.0, 24.3, 22.0, 20.5, 14.0; MS (ESI) m/z 232 [M+H]+; HRMS calculado para C10H22N3O3 (M+H) 232.1661 ; encontrado: 232.1663. [a]D22 +9.6 (c 0.2, H20) EJEMPLO 13 L-DAPA-GIv-OCifiHggSHCI 13 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.44 (t, J= 5.8 Hz, 1 H), 4.20 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.17, 4.07 (AB q, J= 17.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.73- 1.64 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 26H), 0.91 (t, J= 6.7 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 171.6, 167.5, 67.0, 51.9, 42.3, 41.2, 33.1 , 30.8, 30.7, 30.5, 30.4, 29.7; MS (ESI) m/z 386 [M+H]+; HRMS calculado para C21H 4N303 (M+H) 386.3383; encontrado: 386.3352. [a]D 26 -5.98 (c 0.5, MeOH) EJEMPLO 14 L-DAPA-L-Leu-OC? RH332HCI 14 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.34-4.28 (m, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 26H), 0.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.66 (t, J= 6.7 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 174.6, 167.2, 67.2, 53.0, 51.8, 41.4, 40.9, 33.2, 30.9, 30.6, 30.6, 30.6, 30.4, 29.7, 27.0, 26.1 , 23.8, 23.4, 21.8, 14.6; MS (ESI) m/z 442 [M+H]+; HRMS calculado para C25H52N3?3 (M+H) 442.4009; encontrado: 441.3983. [a]D26 +13.1 (c 2.0, MeOH) EJEMPLO 15 L-DAPA-L-(S)-Leu 2TFA 15 1H RMN (300 MHz, D2O) d 4.79 (dd, J= 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 4.56 (t, ), 3.48 (dd, J= 13.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 1 H), 3H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 194.5, 174.9, 58.0, 54.6, 41.5, 38.8, .7; MS (ESI) m/z 234 [M+H]+; HRMS calculado para C9H20N3O2S: 234.1276; encontrado: [a]D26 +60.6 (c 2.5, MeOH) EJEMPLO 16 L-DAPA-L-(S)-Leu 2HCI 16 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.80 (dd, J= 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 4.60 (t, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.52-3.39 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.2 Hz, 3H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 194.5, 174.8, 57.9, 54.6, 41.5, 38.8, 24.7, 22.0, 20.7; MS (ESI) m/z 234 [M+H]+; HRMS calculado para C9H20N3O2S: 234.1276; encontrado: 234.1306. [a]D26 +90.6 (c 1.0, MeOH) EJEMPLO 17 L-DAPA-Glv 2HCI 17 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.54 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 18.0 Hz, 1 H), 4.10 (d, J= 18.0 Hz, 1 H), 3.65 (d, J= 5.8 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 173.1 , 166.5, 50.5, 41.6, 39.5; MS (ESI) m/z 162 [M+H]+ HRMS calculado para C5H12N303 (M+H) 162.0879; encontrado: 162.0864. [a]D25 +28 (c 1.8, H20) EJEMPLO 18 L-DAPA-L-lle 2HCI 18 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.52 (t, J= 5.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J= 4.9 Hz, 1 H), 3.60 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.05 (m, 1 H), 1.45 (m, 1 H), 1.27 (m, 1 H), 0.97 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 175.5, 166.8, 58.8, 51.1 , 40.3, 37.0, 25.3, 15.7, 11.6; MS (ESI) m/z 218 [M+H], 240 [M+Na]+; HRMS calculado para C9H20N3O3: 218.1505; encontrado: 218.1537. [a]D26 +22.4 (c 1.2, H20) EJEMPLO 19 L-DAPA-ß-Ala2HCI 19 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.40 (t, J= 5.8 Hz, 1 H), 3.54 (m, 4H), 2.64 (m, 2H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 174.0, 166.6, 52.1, 41.1, 36.9, 4.2; MS(ESI)m/z176[M+H]+; HRMS calculado para C6H?4N303 (M+H): 176.1035; encontrado: 176.1068. [a]D26 +3.8 (c 0.5, H20) EJEMPLO 20 D-DAPA-ß-Ala2HCI 20 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.40 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 2.64 (m, 2H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 174.0, 166.6, 52.1, 41.1, 36.9, 34.2; MS(ESI)m/z176[M+H]+.

EJEMPLO 21 L-DAPA-L-Phe 2HCI 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.32 (m, 5H); 4.79 (dd, J= 9.9, 4.4 Hz, 1H); 4.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H); 3.61 (dd, J= 13.9, 6.1 Hz, 1H); 3.51 (dd, J= 13.9, 5.7 Hz, 1H); 3.35 (dd, J= 14.2, 3.4 Hz, 1H); 3.08 (dd, J= 14.2, 9.9 Hz, 1H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 175.1, 167.2, 138.2, 130.3, 129.7, 128.1, 68.2, 56.2, 51.7, 41.3, 37.5; MS (ESI) m/z 252 [M+H]+. HRMS calculado para C12Hi8N303: 252.1348; encontrado: 252.1341. [ ]D26 +41.8 (c 1.0, H20) EJEMPLO 22 D-DAPA-D-Phe 2HCI 22 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.32 (m, 5H); 4.79 (dd, J= 9.9, 4.4 Hz, 1H); 4.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H); 3.61 (dd, J= 13.9, 6.1 Hz, 1H); 3.51 (dd, J= 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 14.2, 3.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 14.2, 9.9 Hz, 1H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 175.1, 167.2, 138.2, 130.3, 129.7, 128.1, 68.2, 56.2, 51.7, 41.3, 37.5; MS (ESI) m/z 252 [M+H]+, 269 [M+H20]+.

HRMS calculado para C?2H18N3?3 (M+H): 252.1348; encontrado: 252.1349. [a]D 26 -38.0 (c 1.9, H20) EJEMPLO 23 L-DAPA-L-Val 2HCI 23 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.54 (t, J= 5.9 Hz, 1 H); 4.42 (d, J= 5.0 Hz, 1 H); 3.60 (d, J= 5.9 Hz, 2H); 2.29 (m, 1 H); 0.97 (t, J= 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 175.5, 166.9, 59.5, 51.1 , 40.3, 30.4, 19.0, 17.6; MS (ESI) m/z 204 [M+H]+; HRMS calculado para C8H18N303: 204.1348; encontrado: 204.1365. [a]D26 +22.2 (c 2.0, H20) EJEMPLO 24 L-DAPA-D-DAPA 3HCI 24 H RMN (300 MHz, D20) d 4.60 (m, 1 H); 4.55 (dd, J= 6.5, 4.9 Hz, 1 H); 3.65 (m, 3H); 3.45 (dd, J= 13.5, 7.7 Hz, 1 H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 171.6, 167.6, 51.8, 51.5, 40.2, 40.1 ; MS (ESI) m/z 191 [M+H]+; HRMS calculado para C6H?5N403: 191.1144; encontrado: 191.1146. [a]D26 -43.4 (c 0.4, H20) EJEMPLO 28 (2S. 3R)-DASA-1-Glv-4-Glv 2HCI 28 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.61 (s, 1 H); 4.43 (s, 1 H), 4.06, 4.04 (2s, 4H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 172.9, 172.7, 52.7, 42.5; MS (ESI) m/z 263 [M+H]+; 285 [M+Na]+; HRMS calculado para C8H?5N406: 263.0992; encontrado: 263.0970. [a]D 2"6 D -2.2 (c 1.5, H20) EJEMPLO 29 (2S, 3S)-DASA-1-L-Val-4-L-Val 2HCI 29 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.78 (m, 1 H); 4.65 (m, 1 H); 4.35 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H); 2.12 (m, 2H); 0.85 (m, 12H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 175.7, 174.8, 59.2, 59.0, 52.8, 52.3, 30.0, 29.7, 18.4, 18.3, 17.2, 16.9. MS (ESI) m/z 347 [M+H]+, 369 [M+Na]+; HRMS calculado para C14H26N406Na: 369.1750; encontrado: 369.1760. [a]D26 -38.8 (c 0.5, H20) EJEMPLO 30 (2S, 3S)-DASA-1-L-lle-4-L-lle 2HCI 30 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.78 (m, 1 H); 4.62 (m, 1 H); 4.40 (m, H); 1.75 (m, 6H); 0.85 (m, 12H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 173.9, 173.1 , 164.9, 163.7, 56.3, 4.8, 52.0, 51.8, 39.4, 24.5, 24.4, 22.5, 22.2, 20.5; MS (ESI) m/z 375 [M+H]+, 397 [M+Na]+; HRMS calculado para C16H3oN406Na: 397.2063; encontrado: 97.1995. [a]D26 -18.7 (c 0.3, MeOH) EJEMPLO 31 L-DAPA-L-Pro 2HCI 31 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.62 (m, 1 H); 4.39 (m, 1 H); 3.62 (d, J= 7.6 Hz, 1 H); 3.57 (m, 2H); 3.42 (dd, J= 13.6, 6.1 Hz, 1 H); 2.05 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 173.1 , 164.9, 59.6, 52.6, 46.0, 39.2, 28.2, 22.3; MS (ESI) m/z 202 [M+H]+; HRMS calculado para C8H16N3?3: 202.1192; encontrado: 202.1196. [a]D 26 -72.2 (c 1.3, H20) EJEMPLO 34 L-DAPA-L-Ala-L-Ala 2HCI 34 EJEMPLO 35 L-DAPA-L-Ala-L-Val 2HCI 35 EJEMPLO 36 L-DAPA-L-Ala-L-Pro 2HCI 36 EJEMPLO 37 D-DAPA- Glv2HCI 37 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.42 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 5.8 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20)d 172.7, 166.4, 50.5, 41.4, 39.5; MS(ESI)m/z162[M+H]+; HRMS calculado para C5H12N303 (M+H) 162.0879; encontrado: 62.0863. [a]D25 -28.8 (c 1.3, H20) EJEMPLO 38 L-DAPA-GIvOMe 2THF 38 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.39 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (dd, J= 5.7, 1.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 171.9, 167.5, 53.1, 51.9, 42.1, 41.0; MS(ESI)m/z176[M+H]+; HRMS calculado para C6H14N303 (M+H) 176.1035; encontrado: [a]D25 +24.0 (c 1.1, H20) EJEMPLO 39 L-DAPA-GlvNH22HCI 39 H RMN (300 MHz, D20) d 4.43 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.0 (m, 2H), 9 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 173.1, 166.7, 50.6, 42.1, 39.4; MS (ESI) m/z 161 [M+H]+; HRMS calculado para C5H?3N 02 (M+H) 161.1039; encontrado: [a]D25 +38.6 (c 0.23, H20) EJEMPLO 40 D-DAPA-D-Asp2HCI 40 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.75 (m, 1H), 4.38 (dd, J= 6.3, 5.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 14.4, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 174.2, 173.2, 165.9, 50.6, 49.4, 39.4, 35.1; MS (ESI) m/z 220 [M+H]+; HRMS calculado para C7H?4N305 (M+H) 220.0933; encontrado: 220.0903. 25 [<X]D£0 -32.4 (c 0.7, H20) EJEMPLO 41 D-DAPA-L-Phe 2HCI 1H RMN (300 MHz, D20) d 7.25 (m, 5H), 4.72 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 6.1, 5.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 14.3, 6.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J= 14.3, 5.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 14.3, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 14.3, 8.7 Hz, 1H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 174.4, 165.8, 136.3, 129.2, 128.8, 127.3,66.6,54.6,50.4,39.6; MS (ESI) m/z 252 [M+H]+ HRMS calculado para C?2H?8N303 (M+H) 252.1348; encontrado: 2.1357. [a]D25 -42.3 (c 1.0, H20) EJEMPLO 42 D-DAPA-D-Phq 2HCI 42 1H RMN (300 MHz, D20) d 7.32 (s, 5H), 5.43 (s, 1 H), 4.38 (m, H), 3.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 173.2, 165.5, 134.4, 129.3, 127.8, 7.6, 50.4, 39.6; MS (ESI) m/z 238 [M+H]+; HRMS calculado para CnH^^Os (M+H) 238.1192; encontrado: 38.1190. [a]D25 -81.4 (c 1.0, H20) EJEMPLO 43 L-DAPA-L-Nle 2HCI 43 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.35 (m, 2H), 3.48 (d, J= 5.9 Hz, 2H), .70 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.20 (m, 4H), 0.72 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 175.6, 166.1, 57.1, 53.6, 50.4, 39.6, 9.9,27.0,21.5, 13.0; MS(ESI)m/z218[M+H]+; HRMS calculado para C9H20N3O3 (M+H) 218.1505; encontrado: 18.1518. [a]D25 +6.8 (c 0.5, H20) EJEMPLO 44 D-DAPA-D-L-Nle 2HCI 44 EJEMPLO 45 D-DAPA-L-Lvs 3HCI 45 H RMN (300 MHz, D20) d 4.42 (dd, J= 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 8.0, 5.8 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m,2H), 1.37 (m,2H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 174.9, 166.1, 53.5, 50.7, 39.5, 39.2, 29.7,26.3,22.1; MS (ESI) m/z 233 [M+H]+; HRMS calculado para C9H10N4O3 (M+H) 233.1614; encontrado: 233.1624. [a]D25 -41.0 (c 0.6, H20) EJEMPLO 46 D-DAPA-L-Leu 2HCI 46 1H RMN (300 MHz, D2O) d 4.37 (dd, J= 6.8, 4.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 3H), 0.85 (d, J= 6.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 176.0, 166.0, 52.4, 50.7, 39.6, 39.1, 24.5, 22.0, 20.9; MS(ESI)m/z218[M+H]+; HRMS calculado para C9H20N3O3 (M+H) 218.1505; encontrado: 218.1506. [a]D25-2.5(c1.4, H20) EJEMPLO 47 L-DAPA-ÍCHj) -L-Val2TFA 47 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 3.74 (quinteto, J= 6.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 6.2 Hz, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H); 13C RMN (62.5 MHz, CD3OD) d 175.9, 68.3, 49.7, 49.1, 41.6, 32.1,18.9, 18.8; MS(ESI)m/z190[M+H]+; HRMS calculado para C8H?9N302 (M+H) 190.1556; encontrado: 190.1552. [a]D 2¿6D +3.0 (c 1.0, MeOH) EJEMPLO 48 L-DAPA-L-Asp2TFA 48 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.86 (dd, J= 6.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.42 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J= 13.9, 5.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 13.9, 5.8 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J= 17.2, 6.2 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J= 17.2, 4.6 Hz, 1 H); 13C RMN (62.5 MHz, D20) d 174.5, 173.8, 167.1 , 51.8, 50.8, 41.2, 36.2; MS (ESI) m/z 200 [M+H]+; HRMS calculado para C7H?4N305 (M+H) 220.0933; encontrado: 220.0950. [a]D26 +36.6 (c 1.0, MeOH) EJEMPLO 49 D-DAPA-L-(4-trifluorometin-Phe OH 2HCI 49 1H RMN (300 MHz, D20) d 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.69 (m, 1 H), 4.25 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J= 13.9, 5.8 Hz, 1 H), 3.17 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 14.0, 9.3 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 174.1 , 165.7, 140.7, 130.0, 129.6 (q, J= 32.9 Hz), 125.5, 125.0 (q, J= 271.1 Hz), 54.3, 50.7, 39.5, 36.3; MS (ESI) m/z 320 [M+H]+; HRMS calculado para Ci3H17F3N3?3 (M+H) 320.1222; encontrado: 320.1236.

EJEMPLO 50 D-DAPA-L-e-trifluorometil-NleOH2HCI 50 EJEMPLO 51 D-DAPA-L-Nle2HCI 51 1H RMN (300 MHz, D20) d 4.43 (dd, J= 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 14.5, 6.6 Hz, 1 H), 1.82 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 175.6, 166.0, 53.8, 50.6, 39.4, 29.9, 27.1,21.6, 13.0; MS(ESI)m/z218[M+H]+; HRMS calculado para C9H20N3O3 (M+H) 218.1505; encontrado: 218.1506. [o]D? 25 -43.0 (c 1.4, H20) EJEMPLO 52 D-DAPA-DL-p-fluoroPhe 2HCI 52 1H RMN (300 MHz, D20) d 7.20-7.15 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 4.66-4.59 (m, 1 H), 4.27 (t, J= 5.7 Hz, 0.5H), 4.25 (t, J= 5.8 Hz, 0.5H), 3.43 (d, J= 6.2 Hz, 0.5H), 3.42 (d, J= 5.7 Hz, 0.5H), 3.20-3.10 (m, 1 H), 3.17 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J= 14.1 , 8.6 Hz, 0.5H), 2.94 (dd, J= 14.1 , 9.2 Hz, 0.5H); 13C RMN (75 MHz, D20) d 174.3, 174.2, 165.8, 165.7, 162.8 (d, J= 243.7 Hz), 133.0, 132.8, 131.7, 131.6, 116.3, 116.0, 54.7, 54.5, 50.7, 50.4, 39.5, 35.7, 35.5; MS (ESI) m/z 270 [M+H]+; HRMS calculado para C12H17FN303 (M+H) 270.1254; encontrado: 270.1255.

EJEMPLO 53 Resultados bioquímicos y biológicos La efectividad de los compuestos novedosos de conformidad con la presente invención se muestra de la siguiente manera: Modificación de la insulina por metilglioxal y el efecto inhibidor de los compuestos de conformidad con la presente invención: comparación entre estos productos y los inhibidores de la técnica anterior La insulina de humano (Ins) se incubó con metilglioxal (MG) bajo condiciones fisiológicas. Después de 24 horas, a la insulina está completamente modificada, como se ilustra en la figura 1 (Ins + MG). Por otra parte, la insulina se incubó con metilglioxal en la presencia de una cantidad equimolar de los inhibidores AGE de conformidad con la presente invención bajo condiciones fisiológicas. Después de 24 horas, la modificación de insulina por MG se redujo considerablemente, como se ilustra en la figura 1. La figura 2 ilustra la efectividad de ciertos eliminadores de dicarbonilo reactivo conocidos en la inhibición de la modificación de insulina por MG. Los análisis por CLAR claramente demuestran que algunos de los inhibidores AGE de conformidad con la presente invención eliminan el metilglioxal, el cual puede modificar de otra manera a la insulina (figuras 3A- 3F). Ciertos ejemplos de los efectos de los inhibidores AGE de conformidad con la presente invención sobre la somatostatina-14 (que contiene 2 Lys) y la ribonucleasa (RNasa) A (que contiene 10 Lys y Arg) se ilustran en las figuras 4A, 4B y 5A-5C, respectivamente.

Estudios por electroforesis de las capacidades inhibidoras de los compuestos novedosos de conformidad con la presente invención, eliminadores MG, en contra de la formación de AGE La ribonucleasa A y la lisozíma a (10 mg/ml) se incuban en la presencia de metilglioxal (10 mM) o en la presencia de metilglioxal y uno de los inhibidores de conformidad con la presente invención en una cantidad equimolar a 37°C. Después de 48 horas de incubación, las proteínas se analizan mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (gel de SDS PAGE al 8%-16%). El análisis de los resultados muestra que en la presencia de metilglioxal, la ribonucleasa A y la lisozima exhiben modificación extensa, lo cual se indica por la aparición de la forma dimérica de la proteína. La adición de uno de los inhibidores de conformidad con la presente invención, es decir L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ), L-DAPA-L-lle (ejemplo 18), L-DAPA-L-Val (ejemplo 23), D-DAPA-D-Ala (ejemplo 8), (2S, 3S)-DASA-L-Leu (ejemplo 29), L-DAPA-L-Gly (ejemplo 17) o L-DABA-L-Leu (ejemplo 12), provee protección a partir de estas modificaciones estructurales ocasionadas por el metilglioxal. La presencia de inhibidores de conformidad con la presente invención previene de manera extensiva la formación de proteínas entrecruzadas mediante la eliminación del metilglioxal. La actividad enzimática de la ribonucleasa A después del tratamiento con metilglioxal y con los diversos inhibidores de conformidad con la presente invención se midió utilizando la técnica de tinción con ARN por azul de metileno de Greiner-Stóffele et al. (Anal. Bíochem. A (1996) 240, 24). Los resultados se resumen en el cuadro 1 a continuación.

CUADRO 1 Las cinéticas enzimáticas como se midió por espectrofotometría a 688 nm muestran que la inhibición de la actividad enzimática ocasionada por metilglioxal se redujo considerablemente en la presencia de los inhibidores de conformidad con la presente invención.

Los análisis comparativos (por electroforesis y por mediciones de actividad enzimática) se llevaron a cabo sobre la ribonucleasa A o la lisozima utilizando aminoguanidína (AG) como el inhibidor. Los resultados claramente muestran que los inhibidores de conformidad con la presente invención son considerablemente más efectivos que AG. La misma tendencia se observó para la lisozima (que contiene 6 Lys y 11 Arg) durante las pruebas realizadas bajo las mismas condiciones que para la ribonucleasa A. MG reacciona con los residuos lisína y arginina de una proteína, alterando así los cambios sobre el polipéptido modificado. Esto se demostró por la electroforesis de la glioxalasa I tratada con MG bajo condiciones no desnaturalizantes. La exposición de la glioxalasa I a MG (10 mM) por 24 horas incrementó la movilidad de la proteínas hacia el electrodo positivo, un cambio que es consistente con la pérdida de cargas positivas a partir de los grupos e-amino y guanidino y la ganancia de cargas negativas. Cuando los inhibidores de conformidad con la presente ¡nvención (L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ) o L-DAPA-L-lle (ejemplo 18)) se incluyen en la mezcla de incubación, la presencia de estos compuestos inhibe la ganancia de cargas negativas. La incubación de la glioxalasa I, una proteína clave en el sistemático de detoxificacíón del a-oxoaldehído, en la presencia de metílglioxal, modifica a la proteína. Esta modificación ocasiona un cambio en la carga a y una disminución del 50% en la actividad enzimática en comparación con el control.

La adición de los compuestos de conformidad con la presente invención (L-DAPA-L-Leu o L-DAPA-L-lle) previene la inhibición ejercida por el metilglioxal y protege en contra de las modificaciones estructurales. Los resultados comparativos obtenidos por la electroforesis muestran que la aminoguanidina (AG) es mucho menos efectiva que los inhibidores AGE a (de conformidad con la presente invención) con respecto al efecto protector de estos compuestos en contra de las modificaciones estructurales de la ribonucleasa A inducidas por MG. Los inhibidores AGE de conformidad con la presente invención, es decir L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ) y L-DAPA-L-lle (ejemplo 18), o AG (10 mM) se incuban con MG y ribonucleasa A por 40 horas a 37°C.

Crecimiento de las células AE en la presencia de eliminadores de MG de conformidad con la presente ¡nvención y de la técnica previa v/o metilglioxal Las células utilizadas para la prueba son a partir de la línea celular EA.hy 926, las cuales son células endotelíales obtenidos por la hibridación de células endoteliales de la vena umbilical de humano (HUVECs) con células de cáncer de pulmón (A549). Las células endotelíales EA.hy 926 se incubaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) enriquecido con 10% de suero de ternera fetal. Las células se incubaron en placas de 12 pozos. Cada pozo inicialmente contenía 100,000 células. El crecimiento celular se logró mediante la incubación de las células en 2 ml de a medio para cultivo después de la adición o la no adición de diversos inhibidores potenciales (1 mM) y/o metilglioxal (600 µM) por 48 horas a 37°C en una atmósfera húmeda con 5% de C02. El número de células se evaluó de la siguiente manera: Las células se tiñeron utilizando el ensayo de (bromuro de 4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) (MTT). MTT penetrar en la célula en donde se convierte hacia formazán. La cantidad de formazán formado es proporcional al número de células vivas. Los resultados se expresan como un porcentaje relativo del número de células después del tratamiento en comparación con el número de células control sin el tratamiento [100*DO (células tratadas)/DO (células control)]. La detección se llevó a cabo mediante espectrofotometría UV/visíble a 570 nm. Principio: MTT (amarillos) penetra la célula y se convierte hacia un compuesto azul insoluble, formazán, mediante la escisión de sus anillos de tetrazolio a por las enzimas deshidrogenasas mitocondriales de las células vivas. El formazán se solubilizó mediante ¡sopropanol. El número de células es proporcional a la cantidad de formazán formado y su absorbancia. Como se ¡lustra en la figura 6, el metilglioxal (MG) suprime el crecimiento celular. Los resultados se resumen en el cuadro 2 a continuación.

CUADRO 2 Crecimiento celular en la presencia o ausencia de MG y eliminadores de MG Median de 3 experimentos La adición de aminoguanidina (AG), un eliminador de MG conocido, suprime este proceso de manera espectacular. La misma tendencia se puede observar con los compuestos de conformidad con la presente invención, en particular L-DAPA-L-Val (ejemplo 23), L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ) y L-DAPA-L-lle (ejemplo 18). Otros eliminadores de MG conocidos, tales como carnosina y metformina, probaron ser menos efectivos en esta prueba. Los ejemplos adicionales del efecto inhibidor de los compuestos de conformidad con la presente invención en comparación con la supresión del crecimiento celular por MG se ¡lustran en la figura 7. Estos resultados muestran que los compuestos de conformidad con la presente invención no son tóxicos con respecto a las células EA. Esto es cierto en particular para L-DAPA-L-Val.2HCI (ejemplo 23), L-DAPA-L-Leu.2HCI (ejemplo 1), L-DAPA-L-lle.2HCI (ejemplo 18), (2S, 3S)-DASA-L-Val.2HCI (ejemplo 29) y L-DAPA-L-Leu.2TFA (ejemplo 3) para los cuales el número de células es menor en menos de un 15% en comparación con el número de las células control que crecen sin la adición de ningún producto. La composición de la porción diamino de la molécula no participa en la toxicidad ni es la asociada a la sal. De hecho, L-DAPA, (2S, 3S)-DASA y D-DAPA, así como las sales de HCl y TFA, se encuentran en productos tóxicos y no tóxicos. Se puede observar que la falta de toxicidad de los compuestos incrementa su actividad eliminadora de MG en comparación con las células que crecen con MG solo. La diferencia entre los valores relativos del número de células en crecimiento con el compuesto analizado y las células en crecimiento en la presencia de MG y el compuesto analizado hace posible evaluar el papel del producto como un eliminador de MG. Ocho compuestos de conformidad con la presente invención poseen esta actividad en particular, a saber L-DAPA-L-Val. HCl (-3) (ejemplo 23), L-DAPA-L-Leu.2HCI (-13) (ejemplo 1 ), L-DAPA-L-lle.2HCI (-9) (ejemplo 18), (2S, 3S)-DASA-L-Val.2HCI (-15) (ejemplo 29), L-DAPA-L-Leu.2TFA (-18) (ejemplo 3), L-DABA-L-Leu.2HCI (-4) (ejemplo 12) y L-DAPA-L-Phe, -2HCI (-6) (ejemplo 21 ). Dos compuestos diferentes también exhiben actividad eliminadora, a saber D-DAPA-D-Ala.2HCI (+1 ) (ejemplo 8) y L-DAPA-Gly.2HCI (+3) (ejemplo 17). Por otra parte, su toxicidad celular es mayor (39% y 43%, respectivamente). También se puede observar que la metformina es un eliminador débil aún cuando esta molécula tiene una toxicidad extremadamente baja a esta concentración.

Prueba de mutaqenicidad de dos compuestos de conformidad con la presente invención: L-DAPA-L-Leu (eiemplo 1 ) y L-DAPA-L-Val (eiemplo 23). Se llevó a cabo una prueba Ames con L-DAPA-L-Leu (ejemplo 1 ) y L-DAPA-L-Val (ejemplo 23) sólo y en combinación con metilglíoxal sobre fracciones de S9 de hígado de humano y en siete cepas de Salmonella. Las concentraciones utilizadas en la prueba Ames fueron las siguientes: - L-DAPA-L-Leu sólo o L-DAPA-L-Val sólo: 10 µM, 1 µM y 0.1 µM. - mezcla de L-DAPA-L-Leu/metilglioxal o mezcla de L-DAPA-L-Val/metílglioxal: 10 µM, 1 µM y 0.1 µM. - Metilglioxal: 10 µM. Los resultados se resumen en el cuadro 3 a continuación.

CUADRO 3 - : No mutagénico + : mutagénico Probadas solas o en combinación con metilglioxal, ninguna sustancia (L-DAPA-L-Leu o L-DAPA-L-Val) fue mutagénica para TA98, la cepas mezcladas o las fracciones S9 de hígado de humano a las concentraciones evaluadas. Los metabolitos producidos por las fracciones S9 de hígado de humano no fueron mutagénicos a las concentraciones evaluadas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la siguiente fórmula general en donde: X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, R-i presenta un aminoácido, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3, y n = 0, 1 ó 2 o X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, R-i presenta un péptido que contiene dos aminoácidos, cada aminoácido estando opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3, y n = 0 ó 1 o XRi representa P03H o S03H y n = 0, 1 ó 2; R2 que representa H, XR-i, un grupo alquilo de CrC6, un grupo aralquilo de C-i-Cß o un grupo arilo, los grupos alquilo, aralquilo y arilo son capaces de estar sustituidos por una amina (NH2), un grupo carboxílíco (COOH), o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos, con la excepción de aquellos compuestos -en los cuales R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa C=0, Ri representa -NH-(CH2)m-COOH y m = 1 , 2 ó 3 y n = 0, 1 ó 2; - representados por las siguientes fórmulas: y los compuestos de L-ornitil-taurina, L-diaminobutiril-taurina y L-diaminopropionil taurina.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X representa C=0, CH2 o C=S.

3.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 representa

4.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Ri representa un aminoácido, ventajosamente seleccionado entre alanina, valina, isoleucina, prolina, leucina, norleucina, fenilalanina o ter-leucina, y n = 0, 1 ó 2.

5.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque dicho compuesto se representa por la siguiente fórmula general II: 11 en donde: Ri representa -NH-R3-(C=0)R4 o en donde R3 representa - un grupo alquilo de C C?2, de manera ventajosa de CrCß, opcíonalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre un átomo de halógeno, de manera ventajosa flúor, un grupo -CF3, fenilo, fenol, -COOH, amina o fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; -un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por una amina, un grupo OH, o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3 y R4 representa OH, NH2, un alcoxi de C?-C30, de manera ventajosa de C1-C20; R2 representa H, COR-i, o un grupo alquilo de d-Cß opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; n = 0, 1 ó 2; Y representa un átomo de oxígeno o de azufre, de manera ventajosa un átomo de oxígeno; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos.

6.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque n = 0.

7.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre 17 18 21 22 23 24 28 29 30 31 34 35 36 40 41 42 o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos.

8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para prevenir el deterioro de las proteínas en los alimentos.

9.- Una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las significaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente o cosméticamente aceptable.

10.- El uso de un compuesto de la siguiente fórmula general I: I en donde: X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, R1 presenta un aminoácido, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3, y n = 0, 1 ó 2 o X representa CH2, C=0, C=S o CHOH, Ri presenta un péptido que contiene dos aminoácidos, cada aminoácido estando opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3, y n = 0 ó 1 o XRi representa P03H o S03H y n = 0, 1 ó 2; R2 que representa H, XR-i, un grupo alquilo de d-Cß, un grupo aralquilo de d-Cß o un grupo arilo, los grupos alquilo, aralquilo y arilo son capaces de estar sustituidos por una amina (NH2), un grupo carboxílíco (COOH), o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos, con la excepción del compuesto en la elaboración de un medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de un estado o enfermedad debida a la formación de productos terminales de glicación avanzada o al entrecruzamiento de las proteínas, para la prevención y/o el tratamiento de los efectos deletéreos del envejecimiento de un organismo, dichos efectos siendo la formación de productos terminales de glicación avanzada o el entrecruzamiento de las proteínas, o en un paciente para la disminución en velocidad o el paro de la progresión de las complicaciones que resultan a partir de la diabetes, dichos complicaciones resultando a partir de la formación de productos terminales de glicación avanzada o a partir del entrecruzamiento de las proteínas.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho compuesto se representa por la siguiente fórmula general II: II en donde: Ri representa -NH-R3-(C=0)R4 o en donde R3 representa - un grupo alquilo de C C?2, de manera ventajosa de d-Cß, opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre un átomo de halógeno, de manera ventajosa flúor, un grupo -CF3, fenilo, fenol, -COOH, amina o fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; -un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por una amina, un grupo OH, o uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o uno o más grupos CF3 y R representa OH, NH2, un alcoxí de C1-C30, de manera ventajosa de C C20; R2 representa H, COR-i, o un grupo alquilo de d-Cß opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de manera ventajosa flúor, o por uno o más grupos CF3; n = 0, 1 ó 2; Y representa un átomo de oxígeno o de azufre, de manera ventajosa un átomo de oxígeno; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 10 o la reivindicación 11 , en donde dicho compuesto se selecciona entre 12 13 14 15 16 17 18 21 22 23 24 28 29 30 31 34 35 36 40 41 42 o las sales de adición farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros y diaestereómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos.

13.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 10 a 12, en donde el medicamento es un eliminador de los compuestos de carbonilo reactivo, de manera ventajosa un inhibidor de la formación de los productos terminales de glícación avanzada.

14.- El uso como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el medicamento es útil para tratar, prevenir y/o disminuir la velocidad en un paciente de la progresión de las enfermedades elegidas entre poliartritis reumatoíde, enfermedad de Alzheimer, uremia, enfermedades neurodegenerativas, ateroesclerosis, complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes incluyendo retinopatía diabética e insuficiencia renal debida a la nefropatía diabética, microangiopatías y macroangiopatías, cataratas, amiloidosis asociada con la diálisis o con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, gingivitis, cavidades, condiciones buco-dentales, úlceras diabéticas, insuficiencia renal crónica, diálisis renal crónica, enfermedades inflamatorias, trastornos reumáticos relacionados con la edad y porfiria y para tratar las etapas tempranas del cáncer.

15.- El uso como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde el fármaco está adaptado para ser administrable por ruta oral.

16.- El uso cosmético de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un ingrediente anti-envejecimiento y restructurante activo para la epidermis y la dermis papilar y/o como un ingrediente activo anti-arrugas.