MX2007012166A - Composiciones y administracion de stannsoporfina. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que incluyen stannsoporfina, productos farmaceuticas que incorporan las composiciones farmaceuticas, metodos para hacer las composiciones farmaceuticas, y metodos para tratar la hiperbilirrubinemia con productos farmaceuticos y composiciones.

Description

COMPOSICIONES Y ADMINISTRACIÓN DE STANNSOPORF1NA CAMPO TÉCNICO El dicloruro de estaño (IV) mesoporfirina IX o stannsoporfina, es un compuesto químico de mesoporfirina que tiene la siguiente estructura: La stannsoporfina se ha propuesto para utilizarse, por ejemplo, como un medicamento en el tratamiento de varias enfermedades incluyendo, por ejemplo, soriasis (Patente de E.U.A. No. 4,782,049 de Kappas et al.), e ictericia infantil (por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,684,637, 4,657,902 y 4,692,440). La stannsoporfina también se conoce por inhibir el metabolismo hemo en mamíferos, controlar la velocidad del metabolismo del triptófano en mamíferos, e incrementar la velocidad a la cual la hemo se excreta por los mamíferos (Patentes de E.U.A. Nos. 4,657,902 y 4,692,440).

Los procedimientos para obtener la stannsoporfina son conocidos en la técnica. El cloruro de protoporfírina IX hierro (lll) o hemina, de la fórmula estructural: se utiliza comúnmente como materia prima. La hemina se hidrogena generalmente para formar un diclorhidrato de mesoporfirina IX intermediario, que se somete posteriormente a inserción del estaño, proporcionando la stannsoporfina. Los métodos para hacer la stannsoporfina se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,818,763 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 10/812,156, presentada en Marzo 29, del 2004, el contenido de ambas de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Una manera de administrar la stannsoporfina es mediante una solución inyectable. Aunque la stannsoporfina se ha proporcionado en soluciones acuosas en el pasado, se ha encontrado que en las soluciones de stannsoporfina que tienen concentraciones más altas, la stannsoporfina no se disuelve de manera adecuada en la solución. Sería deseable proporcionar composiciones, productos farmacéuticos y métodos de fabricación que puedan incluir concentraciones más altas de stannsoporfina. Sería deseable además proporcionar composiciones y productos farmacéuticos que incluyan la stannsoporfina, que sean estables y tengan una vida útil aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención está dirigida hacia una composición farmacéutica o producto farmacéutico que comprende stannsoporfina en una solución acuosa, en donde la concentración de stannsoporfina en la solución es de al menos aproximadamente 4 mg/ml, de manera preferida al menos aproximadamente 4.5 mg/ml, y de manera más preferida al menos aproximadamente 5 mg/ml. En una modalidad, un intervalo preferido de concentración de stannsoporfina está entre aproximadamente 5-40 mg/ml, incluyendo concentraciones de 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml y 40 mg/ml. De acuerdo con una modalidad, la composición o producto farmacéutico tiene una osmolaridad fisiológica. De acuerdo con otra modalidad, la composición o producto farmacéutico es estable a temperatura ambiente durante al menos aproximadamente un mes. En otras modalidades, la composición o producto farmacéutico es estable a temperatura ambiente hasta al menos aproximadamente dos meses, en aún otras modalidades, la solución o el producto farmacéutico es estable a temperatura ambiente hasta al menos aproximadamente tres meses, y en otras modalidades, la solución o producto farmacéutico es estable a temperatura ambiente hasta al menos aproximadamente seis meses. Como se utiliza en la presente, temperatura ambiente incluye, de manera no exclusiva, temperaturas entre aproximadamente 20°C y 25°C (68°F y 77°F). Otro aspecto de la presente invención está dirigido hacia un producto farmacéutico que incluye una solución de stannsoporfina, en donde el producto farmacéutico incluye una sola dosis de stannsoporfina en solución. En ciertas modalidades, la solución puede comprender además una base, un ácido y un agente amortiguante. Otro aspecto de la presente invención está dirigido hacia un método para hacer una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de stannsoporfina, en donde la stannsoporfina está mezclada con un agente amortiguante. La stannsoporfina se disuelve entonces a través de la adición de una base, que de manera preferida eleva el pH a al menos aproximadamente 10. Después de que la stannsoporfina se ha disuelto completamente, el pH se disminuye a continuación dentro de un intervalo de pH fisiológico, mediante la adición de un ácido, de manera que puede administrarse a un paciente. Como se utiliza en la presente, el intervalo de pH fisiológico se refiere a un intervalo de pH de menos que aproximadamente 8. De acuerdo con una o más modalidades como se utilizan en la presente, el intervalo de pH fisiológico significa un pH entre aproximadamente 7.2 y 7.9, y de manera más preferida, un pH fisiológico significa un pH entre aproximadamente 7.4 y 7.9. Otro aspecto de esta invención está dirigido hacia un método para hacer un producto farmacéutico que comprende una solución acuosa de stannsoporfina en una concentración de al menos aproximadamente 4.5 mg/ml. Aún otro aspecto de la invención pertenece al tratamiento de la hiperbilirrubinemia, utilizando las composiciones y productos farmacéuticos descritos en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENC8ON Se apreciará que los varios parámetros del procedimiento descritos en la presente (a manera de ejemplo únicamente, temperatura, tiempo y presión), son aproximaciones y pueden variar, y ciertos pasos pueden realizarse en diferente orden. Antes de describir varias modalidades ejemplares de la invención, se entenderá que la invención no está limitada a los detalles de construcción o pasos del procedimiento expuestos en la siguiente descripción. La invención es capaz de otras modalidades y de practicarse o llevarse a cabo de varias maneras. En general, una o más modalidades se relacionan con las composiciones, productos farmacéuticos y métodos de tratamiento que utilizan stannsoporfina. Como se utiliza en la presente, el dicloruro de estaño (IV) mesoporfirina IX incluye el dicloruro de estaño 4+ mesoporfirína IX y stannsoporfina. El dicloruro de estaño (IV) mesoporfírina IX puede obtenerse de acuerdo con una variedad de métodos, por ejemplo, a través de los métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,818,763 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente No. de Serie 10/812,156 (Publicación No. 20040210048), que se incorporan en la presente como referencia. Sin embargo, deberá entenderse que otros métodos pueden utilizarse para producir los haluros de mesoporfirina, tales como dicloruro de estaño mesoporfirina IX, y la presente invención no está limitada a un método particular de producción de mesoporfirina. Por ejemplo, un procedimiento de hidrogenación de dos etapas puede utilizarse para preparar la estaño mesoporfirina. En la primera etapa, una mezcla de reacción de hemina y un catalizador de hidrogenación se someten a una primera temperatura elevada durante un primer periodo de tiempo. La temperatura de la primera etapa puede estar en el intervalo de aproximadamente 85-95°C y el periodo de tiempo es de al menos aproximadamente una hora, por ejemplo, entre aproximadamente 1-3 horas. En la segunda etapa de la hidrogenación, la mezcla se enfría a una segunda temperatura durante un segundo periodo de tiempo. Por ejemplo, la segunda temperatura puede estar en el intervalo de aproximadamente 45-50°C e hidrogenarse durante un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 3-6 horas, con el fin de convertir sustancialmente toda la hemina (cloruro de protoporfirina IX hierro (lll)) a formiato de mesoporfirina IX. Esta segunda etapa también puede realizarse en la presencia de ácido fórmico. El mismo catalizador puede utilizarse como en la primera etapa descrita anteriormente, de modo que las dos etapas del procedimiento pueden realizarse en el mismo reactor. Opcionalmente, una carga adicional de hidrógeno puede suministrarse al reactor antes de comenzar la segunda etapa. En algunas situaciones, la segunda etapa de hidrogenación incrementa el rendimiento del formiato de mesoporfirina IX, mientras que reduce la cantidad de impurezas en el haluro metálico de mesoporfirina final. (Véase la siguiente Figura).

Mediante el método descrito anteriormente, el compuesto intermediario de mesoporfirina IX en la presente invención, no se aisla como un diclorhidrato, sino como una sal de formiato. Se entenderá, por supuesto, que otros procedimientos pueden utilizarse para la preparación de los intermediarios de estaño (IV) mesoporfírina. El formiato de mesoporfirina IX puede aislarse de una solución de ácido fórmico mediante la adición de un solvente, tal como éter u otro solvente orgánico, conduciendo directamente al intermediario de formiato de mesoporfirina IX, que se somete además a secado. Pueden utilizarse éteres tales como, por ejemplo, éter metil ter-butílico, éter dietílico o éter diisopropílico, entre otros. De acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, se requiere menos solvente en comparación con otros procedimientos, y los volúmenes mucho menores permiten menos tiempo de filtrado para obtener el intermediario. Pueden utilizarse relaciones de la cantidad de hemina a la cantidad de solvente de aproximadamente 1 :10 a aproximadamente 1 :20. Además, la filtración y los lavados del formiato de mesoporfirina IX son rápidos. Después del secado, se obtiene un intermediario crudo de formiato, en altos rendimientos (aproximadamente 80-95%) y su pureza, establecida mediante HPLC, es de aproximadamente o más del 97%. La inserción del metal en el formiato de mesoporfirina IX para obtener el haluro metálico de mesoporfírina se describe a continuación con referencia específica al estaño, para preparar la stannsoporfína. La inserción del estaño en el formiato de mesoporfirina IX se utiliza para crear la estaño mesoporfirina. Para crear la estaño mesoporfirina, el formiato de mesoporfirina IX se somete a calentamiento con un portador de estaño (II) en un ácido tal como ácido acético, amortiguado con un ion acetato, en la presencia de un oxidante, a reflujo. Pueden utilizarse portadores de estaño (II) tales como haluros de estaño (II) o acetato de estaño (II). Los contraiones de acetato adecuados incluyen iones de amoniaco, sodio o potasio. También pueden utilizarse oxidantes tales como oxígeno del aire o en forma pura, así como peróxido de hidrógeno. El formiato de mesoporfirina IX puede someterse a calentamiento con cloruro de estaño (II) en ácido acético, amortiguado con acetato de amonio, y la reacción se realiza en la presencia de aire, a reflujo. Durante este procedimiento, el dicloruro de estaño mesoporfirina se aisla de la mezcla de reacción mediante la adición de agua, seguido por filtración para proporcionar una torta del filtro. Antes de secar a aproximadamente 90-100°C, la torta del filtro se tritura en ácido clorhídrico caliente, diluido, por ejemplo, a una concentración de aproximadamente 0.1 N-6N, a aproximadamente 90-100°C. El cloruro de estaño mesoporfirina (dicloruro de estaño (IV) mesoporfírina IX crudo), sustancíalmente crudo, se obtiene con un rendimiento de aproximadamente 75-95% y una pureza de aproximadamente 95%, como se juzga mediante análisis HPLC. (Véase la siguiente Figura).

El dicloruro de estaño mesoporfirina IX obtenido mediante el procedimiento descrito anteriormente, puede purificarse además disolviendo el producto en una solución acuosa de una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de amonio diluido, seguido por el tratamiento con carbón. El producto se reprecipita a continuación mediante la adición a una solución acida, tal como ácido acético, ácido clorhídrico o una mezcla de los mismos. Los pasos anteriores de disolución, tratamiento con carbón y reprecipitación pueden repetirse varias veces, típicamente aproximadamente 1-3 veces con el fin de asegurar la pureza deseada. Antes del secado, la torta se tritura en ácido clorhídrico diluido caliente de una concentración de aproximadamente 0.1 N-6N, a una temperatura de aproximadamente 90-100°C, con el fin de eliminar cualesquier sales de amonio residuales. El producto del cloruro de estaño mesoporfirina (dicloruro de estaño (IV) mesoporfirína IX o stannsoporfína), se obtiene en un rendimiento de aproximadamente 50-70%, con una pureza HPLC de aproximadamente o mayor del 97%. El procedimiento descrito anteriormente también puede realizarse para producir un cloruro de estaño mesoporfirina (dicloruro de estaño (IV) mesoporfi na IX o stannsoporfina) sustancialmente puro o de calidad farmacéutica en cantidades a gran escala, tal como cantidades que exceden aproximadamente 0.1 kg hasta e incluyendo cantidades de múltiples kilogramos, mediante ligeras modificaciones del procedimiento anterior, tales como tiempos de reacción o secado incrementados conforme sea apropiado, basándose en el incremento en la escala de los reactivos iniciales. Los tiempos de la temperatura y presión de igual manera pueden modificarse conforme se necesite. El producto de cloruro de estaño mesoporfírína (dicloruro de estaño (IV) mesoporfirína IX o stannsoporfína) se obtiene en el procedimiento de producción a gran escala en un rendimiento de aproximadamente 60-90%, con una pureza HPLC de aproximadamente 97%.

De manera alterna, la stannsoporfina puede obtenerse mediante los métodos descritos en la Solicitud de Patente copendiente de los Estados Unidos No. de Serie 10/812,156, presentada en Marzo 29, del 2004, el contenido total de la cual se incorpora en la presente como referencia. En general, la stannsoporfina puede producirse aislando un formiato de mesoporfirina y convirtíendo el formiato de mesoporfírina a un haluro de estaño mesoporfirina. El formiato de mesoporfirina puede convertirse directamente en un haluro metálico de mesoporfírina, o de manera alterna, el formiato de mesoporfirina puede convertirse primero a díclorhidrato de mesoporfirina y el diclorhidrato de mesoporfírina puede convertirse entonces a un haluro metálico de mesoporfirina. Las composiciones de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación parenteral. Así, las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, esto es, de manera intravenosa, intramuscular, intratecal, intracutánea, subcutánea, ¡ntraduodenal o intraperitoneal. Además, las composiciones de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua-propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en soluciones acuosas como se describe en la presente.

La preparación farmacéutica está de manera preferida en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación, tales como empaquetadas en viales o ampollas. La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg, de manera preferida 0.1 a aproximadamente 40 mg, y de manera más preferida 0.1 a aproximadamente 20 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo y el tamaño del paciente. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En uso terapéutico como agentes para tratar la hiperbilírrubinemia neonatal, los compuestos utilizados en los métodos farmacéuticos de esta invención se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal (IM) diariamente. Las modalidades ejemplares específicas involucran el uso de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 6 mg por kilogramo de peso corporal (IM), para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la severidad de la condición siendo tratada y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro del conocimiento de la técnica. En una modalidad, generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosificación se incrementa por pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo la circunstancia. Un aspecto de la presente invención está dirigido hacia una composición farmacéutica que comprende stannsoporfina, en donde está en una solución acuosa y la concentración de stannsoporfina en la solución es entre aproximadamente 4.5 y 40 mg/ml, y de manera preferida, entre aproximadamente 4.5 y 25 mg/ml. En una o más modalidades, los componentes de la composición de stannsoporfina comprenden un ácido, una base y un agente amortiguante mezclados en una solución acuosa. La composición es de manera preferida estéril y tiene una osmolaridad fisiológica. Las composiciones o productos farmacéuticos se empacan de manera preferida en viales de vidrio color ámbar. La composición farmacéutica que contiene stannsoporfina puede ser un componente de un producto farmacéutico, en donde el producto está contenido en una sola unidad de dosificación. De acuerdo con una modalidad, una sola unidad de dosificación incluye al menos aproximadamente 0.5 ml de solución, y de manera más preferida, al menos aproximadamente 1 ml de solución. La solución puede proporcionarse en una forma de producto farmacéutico conteniendo la solución en un recipiente adecuado tal como una ampolla o vial. De acuerdo con ciertas modalidades, la solución es estable y tiene una vida útil de al menos aproximadamente 3 meses. En otras modalidades, la solución tiene una vida útil de al menos aproximadamente 6 meses. Otro aspecto de esta invención está dirigido hacia un método para hacer una composición farmacéutica que comprende grandes cantidades de stannsoporfina. En una o más modalidades, la stannsoporfina está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 4.5 mg/ml. En una modalidad ejemplar, una cantidad predeterminada de stannsoporfina se mezcla con un agente amortiguante en solución acuosa. Existen numerosos amortiguadores que pueden ser adecuados para crear la composición farmacéutica. Los ejemplos de tales amortiguadores incluyen: un agente amortiguante de metal alcalinotérreo, un agente amortiguante de calcio, un agente amortiguante de magnesio, un agente amortiguante de aluminio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, óxido de magnesio, aluminato de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxído de aluminio/carbonato de magnesio, coprecipitado de hidróxído de alumínio/bicarbonarto de sodio, glicínato de aluminio, hidróxido de aluminio y magnesio, fosfato de aluminio, citrato de sodio, citrato de calcio, tartrato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, polifosfato de sodio, fosfato diácido de sodio, pirofosfato de potasio, polifosfato de sodio, pirofosfato de potasio, fosfato ácido disódico, dodecahidrato de fosfato de sodio tribásico, fosfato ácido dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, carbonato de potasio, metafosfato de potasio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, gluconato de calcio, bicarbonato de calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, fosfato de magnesio, citrato de potasio, trihidroximetilaminometano, un aminoácido, una sal acida de un aminoácido y una sal alcalina de un aminoácido y combinaciones de lo anterior. El amortiguador utilizado debe ser capaz de utilizarse en una concentración efectiva para elevar el pH de la solución a aproximadamente 10 o más, cuando la base se agrega a la solución. Además, el amortiguador debe ser farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una o más modalidades, el método para hacer una composición farmacéutica comprende además ajustar el pH de la solución a un pH de al menos aproximadamente 10 para facilitar la disolución de la stannsoporfína en la solución. Esto puede lograrse a través de la adición de una base fuerte a la solución. Las bases fuertes con valores de pKb bajos, facilitan la disolución de grandes cantidades de stannsoporfina. La base utilizada en este método puede ser cualquier base fuerte farmacéuticamente aceptable, tal como un hidróxído de metal u otras bases de hidróxido. Actualmente, las bases preferidas incluyen hidróxidos de metal del Grupo I y el Grupo II farmacéuticamente aceptables. El hidróxido de sodio ha demostrado ser adecuado. Otras bases adecuadas pueden incluir hidróxido de potasio, hidróxidos de calcio, hidróxido de amonio, hidróxido de tetraetil amonio, etanolamina al 10% o hidróxido de magnesio. La base debe ser farmacéuticamente aceptable y efectiva para elevar el pH de la solución a aproximadamente 10 o más. De acuerdo con una o más modalidades del método de la invención, el pH de la solución se ajusta a un intervalo de pH de menos que 8, por ejemplo entre aproximadamente 7.2 y 7.9, de manera más preferida a un pH de entre aproximadamente 7.4 a 7.9. Esto puede lograrse a través de la adición de un ácido fuerte farmacéuticamente efectivo en una concentración diluida a la solución que corresponde a la base utilizada para elevar el pH. Un ejemplo de un ácido adecuado es ácido clorhídrico 0.3 N. Otros ácidos adecuados pueden incluir ácido nítrico, ácido perclórico o ácido yodhídrico. En las modalidades preferidas, el intervalo de pH de la solución de stannsoporfina debe estar en una forma que puede administrarse, de modo que el intervalo de pH está de manera preferida entre aproximadamente 7.4 y 7.9. Otro aspecto de esta invención está dirigido hacia un método para disminuir los niveles de bilirrubina en un mamífero, que comprende administrar parenteralmente una solución de stannsoporfina que tiene una concentración de stannsoporfina mayor que 4.5 mg/ml. Aunque los receptores pretendidos de esta medicación para tratar la hiperbílirrubinemia son humanos, particularmente infantes, la solución de stannsoporfina también puede ser efectiva en otros mamíferos.

Otro aspecto de esta invención está dirigido hacía un método para hacer un producto farmacéutico que comprende una solución acuosa de stannsoporfina en una concentración de al menos aproximadamente 4.5 mg/ml. Esta solución acuosa puede comprender además un ácido, una base y un agente amortiguante. Una manera en la cual está solución acuosa puede empacarse es un vial. De manera preferida, el vial es un vial de tubo de vidrio color ámbar del Tipo 1 para proteger la composición de la luz. De acuerdo con una o más modalidades, el producto farmacéutico es estable y tiene una vida útil de al menos aproximadamente 1 mes, y de manera preferida al menos aproximadamente 3 meses. En otras modalidades, el producto tiene una vida útil de al menos aproximadamente 6 meses a temperatura ambiente. En ciertas modalidades, el producto farmacéutico o las composiciones exhiben una osmolaridad fisiológica. Como se utiliza en la presente, la frase "osmolaridad fisiológica" significa que el producto farmacéutico o la composición, cuando se administra a un paciente, no causa irritación o una reacción adversa. Las formulaciones previas no exhibían una osmolaridad fisiológica, y la administración de la composición causaba irritación al paciente. Un intervalo adecuado de la osmolaridad de acuerdo con ciertas modalidades está entre aproximadamente 270 y 328 mOsmol/L, y de manera más preferida, entre una osmolaridad de aproximadamente 280-300 mOsmol/L.

Las modalidades ejemplares de la invención se describirán además para propósitos ilustrativos con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPL0 1 Preparación de una solución acuosa de stannsoporfina Se determinó un volumen deseado del lote para la solución. La cantidad de stannsoporfina requerida para el lote se calculó y registró. Las cantidades de base (por ejemplo, hidróxido de sodio 1 N, NaOH) y ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.3N, HCl) requeridas para ajustar el pH del lote se calcularon y registraron. El peso final proyectado del lote de la solución basándose en los componentes y basándose en la densidad teórica de la inyección de stannsoporfína se calculó y registró. Un recipiente de mezclado vacío se purgó con nitrógeno NF durante un mínimo de 15 minutos. La purga continúa a través del procedimiento de formulación. Se agregó agua para inyección al recipiente. La temperatura del recipiente de mezclado se midió y se ajustó para estar entre aproximadamente 15°C a 30°C. El recipiente de mezclado se mantuvo dentro de este intervalo de temperatura durante el procedimiento. El mezclado comenzó de 400 a 600 rpm, y el mezclado se mantuvo a esta velocidad a través del procedimiento. Se agregó un agente amortiguante (por ejemplo, dodecahidrato del fosfato de sodio tribásico) y la solución se agregó durante 30 a 35 minutos, hasta que el agente amortiguante se disolvió completamente. La stannsoporfina se agregó al recipiente de mezclado. El contenido del recipiente se mezcló ahora durante aproximadamente 30 a 35 minutos. Se extrajo una muestra de 10 ml de la solución a granel y su pH se midió. Si el pH está debajo de 10, se agregan pequeños incrementos de una solución de hidróxido de sodio 1 N para ayudar a la disolución de la stannsoporfina. El pH se incrementó a más de aproximadamente 10 y cualquier cantidad de hidróxido de sodio agregada se registró. La solución se observó entonces para determinar si la stannsoporfina se disolvió. El contenido del recipiente se mezcló durante aproximadamente 30 a 35 minutos. Se extrajo otra muestra de 10 ml de la solución a granel y su pH se midió. Si el pH estaba por encima de aproximadamente 8, se ajustó hacia abajo agregando incrementos pequeños de una solución de ácido clorhídrico 0.3N. Cualquier cantidad de ácido agregado se registró. Se determinó la cantidad de agua para inyección a agregarse para obtener el peso final de la solución. El agua para inyección se agregó hasta que se alcanzó el peso final de la solución. El contenido del recipiente se mezcló entonces durante aproximadamente 45 a 50 minutos. Se extrajo una muestra de 10 ml y su pH final se registró. El peso final de la solución también se midió.

EJEMPLO 2 Una solución de stannsoporfina 23 L de una solución de stannsoporfina se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 1 , incluyendo los siguientes componentes: Componente Cantidad/ml Cantidad/23 L Stannsoporfina 0.020 g 460.0 g Dodecahidrato de fosfato de sodio 0.017 g 391.0 g tribásico, ACS Hidróxído de sodio NF (solución 1 N) 0.090 ml 2.0 L Acido clorhídrico NF (solución 0.3N) 0.090 ml 2.0 L Agua para inyección USP qs a 1.0 ml qs a 23.0 L Nitrógeno NF qs parte superior qs parte superior EJEMPLO 3 Pruebas de estabilidad de la solución de stannsoporfina Las muestras producidas de acuerdo con los EJEMPLOS 1 y 2 se sometieron a pruebas de estabilidad como sigue. Las muestras para la estabilidad se almacenaron a 3 condiciones (4°C ± 2°C, 25°C ± 2°C/60% ± 5% de RH y, 40°C ± 2°C/75% ± 5% de RH) , y se verificaron como sigue: 4°C ± 2°C para 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses; 25°C ± 2°C/60% ± 5% de RH para 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses; 40°C ± 2°C/75% ± 5% de RH para 0, 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 meses. En los intervalos de tiempo indicados para cada condición de almacenamiento, las muestras para la estabilidad se probaron para la apariencia, ensayo, pureza, pH, identificación y esterilidad.

La Apariencia, Pureza Máxima [mediante un detector de arreglo de diodos (DAD)], Identidad (UV), y esterilidad de acuerdo con la USP fueron satisfactorias a cada punto de prueba, a menos que se indique de otra manera. La prueba de esterilidad se realizó inicialmente y a los 12 y 24 meses.

Límites: pH: 7.4 a 8.0 Volumen en el recipiente: No menor que 1.5 ml por vial extraíble. Materia particulada (USP <877>): NMT 6,000 partes > 10 µm por vial. NMT 600 partes > 25 µm por vial. NMT = No más que Ensayo: 95.0% a 105.0% de la etiqueta Impurezas (total): NMT 3% Esterilidad (USP <71 >): Estéril Endotoxinas bacterianas (USP <85>): Contiene NMT 0.7 EU/mg de la inyección de Stannsoporfina EU = Unidades de endotoxina Todos los parámetros medidos están dentro de los límites aceptables.

EJEMPLO 4 Osmolaridad de una solución de estannsoporfina Se preparó una formulación de acuerdo con (sic) que tienen los siguientes componentes en la misma: Componente Cantioad/ml Cantidad/25 mi 1. Stannsoporfina 20.02 g 500.5 g 2. Dodecahidrato de fosfato de sodio 16.0 mg 400.2 mg tribásico, ACS 3. Agua para osmosis inversa Q.S. a 75% del 19 ml volumen final 4. Hidróxido de sodio NF (solución 1 N) titular a pH > 10 500 µl 5. Acido clorhídrico NF (solución 0.3N) titular a pH 900 µl 7.4-7.8 6. Agua para osmosis inversa Q.S. a volumen qs a 23.0 L final Los componentes 1 , 2 y 3 se mezclaron juntos, y a continuación el componente 4 se agregó para titular la solución a un pH de aproximadamente 10.56. El componente 5 se agregó entonces para titular la solución a un pH de 7.62. Se agregó agua Q. S. al volumen.

La osmolalidad se midió utilizando un Osmómetro de Presión de Vapor 5500 de Wescore. Antes de medir la osmolalidad de las muestras, el osmómetro se calibró utilizando los estándares de osmolalidad de 290 mmoles/kg, 1000 mmoles/kg y 100 mmoles/kg. Los valores de la osmolalidad fueron 255, 252 y 256 mmoles/kg, y el valor promedio fue de 254 mmoles/kg.

EJEMPLO 5 Osmolaridad de una solución de stannsoporfina Se preparó una formulación que tiene los siguientes componentes en la misma: Componente Cantidad/ml Cantidad/25 mi 1. Stannsoporfina 20.03 g 500.7 g 2. Dodecahidrato de fosfato de sodio 17.0 mg 425 mg tribásico, ACS 3. Agua para osmosis inversa Q.S. a 75% del 19 ml volumen final 4. Hidróxido de sodio NF (solución 1 N) titular a pH > 10 1 ml 5. Acido clorhídrico NF (solución 0.3N) titular a pH 1 ml 7.4-7.8 6. Agua para osmosis inversa Q.S. a volumen final Los componentes 1 , 2 y 3 se mezclaron juntos, y a continuación el componente 4 se agregó para titular la solución a un pH de aproximadamente 10.56. El componente 5 se agregó entonces para titular la solución a un pH de 7.62. Se agregó agua Q. S. al volumen.

La osmolalidad se midió utilizando un Osmómetro de Presión de Vapor 5500 de Wescore. Antes de medir la osmolalidad de las muestras, el osmómetro se calibró utilizando los estándares de osmolalidad de 290 mmoles/kg, 1000 mmoles/kg y 100 mmoles/kg. Los valores de la osmolalidad fueron 292, 289 y 284 mmoles/kg, y el valor promedio fue de 288 mmoles/kg.

EJEMPLO 6 Excreción urinaria de las soluciones de stannsoporfina La excreción urinaria de dos formulaciones de stannsoporfina que difieren en osmolaridad se midió como un marcador de la absorción del fármaco desde el compartimiento del músculo hacia el compartimiento circulatorio central. Cuarenta mg de una formulación de la técnica anterior que tiene una osmolaridad no fisiológica de 400 mOsmol/L o una formulación que tiene una osmolaridad fisiológica de 270-328 mOsmol/L preparada de acuerdo con la presente invención se administraron intramuscularmente a voluntarios adultos sanos. Las muestras de orina se recolectaron hasta 48 horas después de la administración, y la estaño mesoporfirina excretada se midió de manera fluorométrica y se expresó como el % de la dosis administrada.

No se detectó estaño mesoporfirina urinaria después de 24 horas después de la administración de la formulación de stannsoporfína no fisiológica, mientras que la estaño mesoporfirina se detectó en la orina hasta, e incluyendo 48 horas después de la administración de la formulación de stannsoporfina fisiológica. Los datos sugieren una mayor absorción del fármaco de stannsoporfina en el sistema circulatorio de la formulación que tiene una osmolaridad fisiológica, en comparación con la formulación que es algo hiperosmolar, indicando por lo tanto un incremento en la biodísponibílidad del fármaco. Aunque lo anterior está dirigido a varias modalidades de la presente invención, otras y modalidades adicionales de la invención pueden considerarse sin apartarse del alcance básico de la misma, y el alcance de la misma se determina por las reivindicaciones que siguen.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende stannsoporfina en una solución acuosa a una concentración de al menos aproximadamente 20 mg/ml y que tiene una osmolaridad fisiológica. 2.- Una composición farmacéutica que comprende stannsoporfina en una solución acuosa a una concentración de al menos aproximadamente 20 mg/ml y que tiene una vida útil a temperatura ambiente de al menos aproximadamente 3 meses. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición tiene una vida útil a temperatura ambiente de al menos aproximadamente 3 meses. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición tiene una vida útil a temperatura ambiente de al menos aproximadamente 6 meses. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición tiene una osmolaridad de entre aproximadamente 270 y 328 mOsmol/L. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición tiene una osmolalidad de entre aproximadamente 250 y 300 mOsmol/kg. 7.- Un producto farmacéutico que incluye la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en una sola unidad de dosis. 8.- Un método para hacer una composición farmacéutica que comprende: mezclar una cantidad predeterminada de stannsoporfina con un agente amortiguante en solución acuosa; incrementar el pH de la solución a un pH de al menos aproximadamente 10, para facilitar la disolución de la stannsoporfina en la solución; y disminuir el pH de la solución a un pH menor que o igual a aproximadamente 8. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el pH de la solución de stannsoporfina disminuye a entre aproximadamente 7.4 y 7.9. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el agente amortiguante se selecciona del grupo que consiste de un agente amortiguante de un metal alcalinotérreo, un agente amortiguante de calcio, un agente amortiguante de magnesio, un agente amortiguante de aluminio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, óxido de magnesio, aluminato de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonarto de sodio, glicinato de aluminio, hidróxído de aluminio y magnesio, fosfato de aluminio, citrato de sodio, citrato de calcio, tartrato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, po fosfato de sodio, fosfato diácido de sodio, polifosfato de potasio, po fosfato de sodio, pirofosfato de potasio, fosfato acido disodico, dodecahidrato de fosfato de sodio tribásico, fosfato acido dipotasico, fosfato tpsodico, fosfato tppotasico, carbonato de potasio, metafosfato de potasio, acetato de calcio, ghcerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidroxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, gluconato de calcio, bicarbonato de calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, fosfato de magnesio, citrato de potasio, trihidroximetilaminometano, un aminoácido, una sal acida de un aminoácido y una sal alcalina de un aminoácido y combinaciones de los mismos 11 - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el pH se incrementa por la adición de una base seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidroxido de calcio, hidroxido de amonio, etanolamina al 10% e hidróxido de magnesio 12 - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado ademas porque el pH se disminuye por la adición de acido clorhídrico 13 - Una composición farmacéutica hecha mediante el método de conformidad con la reivindicación 8 14 - El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para preparar un medicamento útil para disminuir los niveles de bilirrubina en un mamífero, en donde el medicamento está adaptado para ser adminístrable parenteralmente. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el mamífero es un humano. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el humano es un infante. 17.- El uso del producto farmacéutico de la reivindicación 5 para preparar un medicamento útil para disminuir los niveles de bilirrubina en un mamífero, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable parenteralmente. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el mamífero es un humano. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el humano es un infante. 20.- El uso de una composición farmacéutica que comprende stannsoporfina en una solución acuosa que tiene una osmolaridad fisiológica, para preparar un medicamento útil para incrementar la biodisponibilidad de la stannsoporfina, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable intramuscularmente. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la osmolaridad está entre aproximadamente 270 y 328 mOsmol/L. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la cantidad de stannsoporfína admínistrable es de al menos aproximadamente 20 mg. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la concentración de stannsoporfina en la composición farmacéutica es de al menos aproximadamente 20 mg/ml. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la excreción urinaria de stannsoporfina es de al menos aproximadamente 2 veces mayor que la excreción urinaria de stannsoporfina en una solución acuosa que tiene una osmolaridad no fisiológica. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la excreción urinaria de stannsoporfina es de al menos aproximadamente 4 veces mayor que la excreción urinaria de stannsoporfina en una solución acuosa que tiene una osmolaridad no fisiológica. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la osmolaridad no fisiológica es hiperosmolar. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde la osmolaridad hiperosmolar es de aproximadamente 400 mOsmol/L. 28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde una vez que el medicamento se ha administrado, la excreción urinaria de la stannsoporfina es mayor a entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 48 horas. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la composición farmacéutica se hace mediante un procedimiento que comprende: mezclar una cantidad predeterminada de stannsoporfina con un agente amortiguante en solución acuosa; incrementar el pH de la solución a al menos aproximadamente 10 mediante la adición de una base; y disminuir el pH de la solución a al menos aproximadamente 8 mediante la adición de un ácido. 30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la concentración de stannsoporfina en la composición farmacéutica es de al menos aproximadamente 20 mg/ml.