MX2007011546A - Nueva sal y polimorfos del inhibidor de dipeptidil-peptidasa iv. - Google Patents
Nueva sal y polimorfos del inhibidor de dipeptidil-peptidasa iv.Info
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Abstract
La invencion se refiere al mesilato del (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil -oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo y a polimorfos cristalinos de este compuesto. Este compuesto y sus formas polimorficas poseen propiedades superiores si se comparan con los compuestos conocidos anteriormente y pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de trastornos asociados con DPP-IV.
Description
NUEVA SAL Y POLIMORFOS DEL INHIBIDOR DE DIPEPTIDIL-PEPTIDASA IV
CAMPO DE LA INVENCIÓN El compuesto (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo es útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la enzima dipeptidil-peptidasa IV (EC .3.4.14.5, que en lo sucesivo se abreviará con DPP-IV) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el documento WO 03/037327, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, se describe la preparación de (S) -1- { [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo así como los usos de este compuesto. En particular, el (S) -1- { [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo es un inhibidor de DPP-IV y puede utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con DPP-IV, por ejemplo la diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de la insulina, trastornos en la tolerancia a la glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico. El compuesto puede utilizarse además como agente diurético o como sustancia terapéuticamente activa para el REF..186124
tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. El (S) -1- { [2- ( 5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo se caracteriza por la fórmula (I):
Ahora se ha encontrado que una sal específica del (S) -l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo, en particular mesilato de (S)-l-{ [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo, presenta ventajas inesperadas, si se compara con (S) -1- { [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo . Se han encontrado además tres polimorfos cristalinos de mesilato del (S) -l-{ [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo, que también presentan ventajas inesperadas . Se define polimorfismo como la capacidad de una sustancia de cristalizar en más de un ordenamiento de red cristalina. El polimorfismo puede influir en muchos aspectos de las propiedades de estado sólido de un fármaco. Las diferentes modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir considerablemente entre sí en muchos aspectos, por ejemplo en su solubilidad, velocidad de disolución y
finalmente biodisponibilidad. Un tratamiento exhaustivo del polimorfismo en cristales farmacéuticos y moleculares podrá encontrarse en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Basilea, 1999) o Bernstein (Bernstein, J. , "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002). Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que el mesilato del (S) -1- { [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo presenta varias ventajas inesperadas, por ejemplo, en el contexto de estabilidad química, propiedades mecánicas, procesabilidad, solubilidad, disolución, biodisponibilidad, toxicología o propiedades farmacocinéticas. Se ha encontrado además de modo sorprendente que el mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo puede existir en cuatro formas polimórficas, denominadas polimorfo A, polimorfo B, polimorfo C y polimorfo D, que presentan varias ventajas inesperadas, por ejemplo, en el contexto de estabilidad química, de propiedades mecánicas, de procesabilidad, de solubilidad, de disolución, de biodisponibilidad o de propiedades farmacocinéticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención proporciona el nuevo compuesto, mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo y tres nuevos polimorfos cristalinos de mesilato del (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- -il ) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo, que inesperadamente presentan nuevas propiedades farmacológicas deseables y mejoradas, si se comparan con las del compuesto conocido, el (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrolidin-2-carbonitrilo . A menos que se indique lo contrario se emplearán las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos empleados para describir la presente invención. El término "polimorfo cristalino" o "polimorfo" indica una forma cristalina o una modificación, que puede caracterizarse por métodos análisis, por ejemplo, por difracción de rayos X de material en polvo o por espectroscopia IR. El término "polimorfo A" significa polimorfo cristalino específico de mesilato del (S) -1- { [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo que se define a continuación. El término "polimorfo B" significa polimorfo
cristalino específico de mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrolidin-2-carbonitrilo que se define a continuación. El término "polimorfo C" significa polimorfo cristalino específico de mesilato del (S) -l-{ [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo que se define a continuación. El término "polimorfo D" significa polimorfo cristalino específico de mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo que se define a continuación. El término "IR" significa infrarrojo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: modelo de difracción de rayos X del polimorfo A. Figura 2: espectro IR del polimorfo A. Figura 3: modelo de difracción de rayos X del polimorfo B. Figura 4: modelo de difracción de rayos X del polimorfo B. Figura 5: espectro IR del polimorfo B. Figura 6: espectro IR del polimorfo B. Figura 7 : modelo de difracción de rayos X del polimorfo C.
Figura 8: espectro IR del polimorfo C. Figura 9: modelo de difracción de rayos X del polimorfo D. Figura 10: espectro IR del polimorfo D.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En detalle, la presente invención se refiere al compuesto mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo. Además, la presente invención se refiere a un polimorfo cristalino del compuesto descrito anteriormente, que se caracteriza por tener un modelo de difracción de rayos X del material en polvo que presenta picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente
grados 2-teta 5.4 13.3 15.0 17.1 19.5 21.1
Este polimorfo se denomina "polimorfo A". El término "aproximadamente" significa en este contexto que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 2-teta de ± 0.2 (expresados en grados 2-teta). Con preferencia, el polimorfo cristalino A definido anteriormente, se caracteriza por el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 1. El polimorfo cristalino A descrito anteriormente, puede caracterizarse también por su espectro IR. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente, que se caracteriza por un espectro de absorción IR que tiene picos característicos expresados en cm"1 en aproximadamente 3503 cm"1, 2747 cm"1, 2649 cm"1, 2477 crrf1, 2240 cm"1,1666 cm""1, 1638 cm"1, 1552 cm"1, 1427 cm"1, 1377 cm"1, 1360 cm"1, 1334 cm"1, 1305 cm"1, 1270 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, 1070 cm"1, 1047 cm"1, 1024 cm"1, 994 cm"1, 966 cm"1, 950 cm"1, 915 cm"1, 878 c "1, 838 cm"1, 805 cm"1, 778 cm"1, 715 cm"1, 696 cm"1, 689 cm"1, 650 cm"1. El término "aproximadamente" significa en este contexto que los valores cm"1 pueden variar, por ejemplo, hasta en ± 1 cm-1. Con preferencia, el polimorfo cristalino A descrito anteriormente, se caracteriza por el espectro de absorción IR representado en la figura 2. Otra modalidad de la presente invención se refiere
a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente, que se caracteriza por un modelo de difracción de rayos X del material en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.3 9.7 10.7 21.5 23.0 25.4
Este polimorfo se denomina "polimorfo B" . El término "aproximadamente" significa en este contexto que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 2-teta de ± 0.2 (expresados en grados 2-teta). Con preferencia, el polimorfo cristalino B definido anteriormente, se caracteriza por el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 3 o la figura 4. El polimorfo cristalino B descrito anteriormente, puede caracterizarse también por su espectro IR. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente,
que se caracteriza por el espectro de absorción IR representado en la figura 5 o figura 6. El espectro IR de la figura 5 presenta picos característicos, expresados en cm"1, en aproximadamente 3508 cm"1, 2444 cm"1, 2240 cm"1, 1959 cm"1, 1899 cm"1, 1670 cm"1, 1637 cm"1, 1604 cm"1, 1551 cm"1, 1481 cm"1, 1390 cm"1, 1377 cm"1, 1361 cm"1, 1343 cm"1, 1332 cm"1, 1268 cm"1, 1251 cm"1, 1195 cm"1, 1161 cm"1, 1089 cm"1, 1069 cm"1, 1035 cm"1, 997 cm"1, 949 cm"1, 925 cm"1, 913 cm"1, 839 cm"1, 803, 775 cm"1, 715 crn"1, 693 cm"1, 650 cm"1. El espectro IR de la figura 6 presenta picos característicos expresados en cm"1 en aproximadamente 3513 cm"1, 2245 cm"1, 1959 cm"1, 1899 cm"1, 1668 cm"1, 1637 cm"1, 1604 cm"1, 1551 cm"1, 1481 cm"1, 1389 cm"1, 1377 cm"1, 1360 cm"1, 1343 cm"1, 1332 cm"1, 1169 cm"1, 1088 cm"1, 1069 cm"1, 1045 cm"1, 997 cm"1, 949 cm"1, 926 cm"1, 914 cm"1, 839 cm"1, 806 cm"1, 776 cm"1, 715 cm"1, 693 cm"1, 650 cm"1. El término "aproximadamente" significa en este contexto que los valores cm"1 pueden variar, por ejemplo, hasta en ± 1 cm"1. Se ha observado que el polimorfo B es higroscópico y que el modelo de difracción de rayos X del material en polvo y el espectro IR del polimorfo B pueden variar, en función de la humedad de la muestra analizada. La absorción y la liberación de agua, respectivamente, provocan desplazamientos sistemáticos de algunas posiciones de los picos en el modelo de difracción de rayos X del material en polvo. La forma cristalina B se caracteriza por un conjunto
de picos, descrito anteriormente, que no son susceptibles de desplazamientos de pico en un intervalo superior a 0.2 grados en 2-teta. Las muestras del polimorfo B, que se han secado, por ejemplo, a temperatura elevada o en atmósfera seca, presentan el mismo modelo de difracción de rayos X del material en polvo. En el espectro IR del polimorfo B, las variaciones de humedad de la muestra se observan principalmente en las regiones siguientes: 3700-3300, 1250-1150, 1045-1000, 970-955, 900-850 cm"1. Sin embargo, los cambios de humedad pueden influir también en la posición de los picos situados fuera de estos márgenes. En la figura 4 se representa el modelo de difracción de rayos X del material en polvo de una muestra secada del polimorfo B. En la figura 3 se representa el modelo de difracción de rayos X del material en polvo de una muestra del polimorfo B, que se ha expuesto a la humedad ambiental. En la figura 5 se representa el espectro IR de una muestra secada del polimorfo B. En la figura 6 se representa el espectro IR de una muestra del polimorfo B, que se ha expuesto a la humedad ambiental. El polimorfo B puede caracterizarse también por su estructura cristalina simple. Las estructuras de rayos X de un cristal del polimorfo B en condiciones secas y en humedad ambiental demuestran que ambas pertenecen al mismo grupo espacial P2? y tienen el mismo empaquetamiento cristalino y
tienen los mismos parámetros de red cristalina, que difieren en menos de 2%. Por lo tanto, los cristales son isomorfos. La ocupación de la molécula de agua del hidrato se limita al 27 % en el cristal secado y al 59 % en el cristal medido en condiciones ambientales. La única diferencia entre las estructuras cristalinas del polimorfo B secado y ambiental estriba en un ligero reordenamiento de mesilato. El modelo de difracción de rayos X del material en polvo calculado a partir de las dos estructuras cristalinas coincide bien con los correspondientes modelos experimentales de difracción de rayos X del material en polvo, registrados en el polimorfo B ambiental y secado. En la siguiente tabla 1 se recogen los datos de un cristal individual del polimorfo B secado y otro húmedo. Tabla 1
En una modalidad adicional, la invención se refiere, pues, a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente, en particular el polimorfo B, que se caracteriza por la simetría del grupo espacial P2X y que contiene 2 moléculas del compuesto definido anteriormente en la célula cristalográfica unitaria, dicha célula unitaria se caracteriza por las dimensiones celulares a, b y c, de las que a tiene un valor entre 6.2 Á y 6.7 Á, b tiene un valor entre 10.5 Á y 11.3 Á y c tiene un valor entre 16.3 Á y 17.4 A y los ángulos a, ß y Y, de los que a tiene un valor de 90°, ß tiene un valor entre 99° y 101° y Y tiene un valor de 90°. Con preferencia, ß tiene un valor entre 99,5° y 100,4°. Además, la presente invención se refiere a un polimorfo cristalino del compuesto descrito anteriormente, que se caracteriza por un modelo de difracción de rayos X del material en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.0 10.9 13.5 15.3
20.8 21.1 21.8 26.2 26.7
Este polimorfo se denomina "polimorfo C" . El término "aproximadamente" significa en este contexto que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 2-teta de ± 0.2 (expresados en grados 2-teta). Con preferencia, el polimorfo cristalino C definido anteriormente se caracteriza por el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 7. El polimorfo cristalino C descrito anteriormente puede caracterizarse también por su espectro IR. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente, que se caracteriza por un espectro de absorción IR que tiene picos característicos expresados en cm"1 en aproximadamente 3497 cm"1, 2748 cm"1, 2655 cm"1, 2239 cm"1, 1883 cm"1, 1667 cm"1, 1641 cm"1, 1554 cm"1, 1377 cm"1, 1361 cm"1, 1333 cm"1, 1288 cm"1, 1269 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, 1070 cm"1, 1047 cm"1, 1024 cm"1, 950 cm"1, 914 cm"1, 773 cm"1, 714 cm"1, 690 cm"1, 650 cm"1. El término "aproximadamente" significa en este contexto que los valores c "1 pueden variar, por ejemplo, hasta en ± 1 cm"1. Con preferencia, el polimorfo cristalino C descrito anteriormente, se caracteriza por el espectro de absorción IR representado en la figura 8. L Laa pprreesseennttee iinnvveenncciióónn ssee rreeffiieerree aaddeemmááss aa uunn pojlimorfo cristalino del compuesto descrito anteriormente, quaee ssee ccaaracteriza por un modelo de difracción de rayos X del
material en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.5 5.9 9.8 14.3 16.1 16.7 17.4 18.5 19.7 20.3 21.0 21.7 27.4
Este polimorfo se denomina "polimorfo D" . El término "aproximadamente" significa en este contexto que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 2-teta de ± 0.2 (expresada en grados 2-teta). Con preferencia, el polimorfo cristalino D definido anteriormente se caracteriza por el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 9. El polimorfo cristalino D descrito anteriormente puede caracterizarse también por su espectro IR. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente,
que se caracteriza por un espectro de absorción IR que tiene picos característicos expresados en cm"1 en aproximadamente 3418 cm"1, 2661 cm"1, 2454 cm"1, 2249 cm"1, 1901 cm"1, 1666 cm"1, 1639 cm"1, 1552 cm"1, 1430 cm"1, 1378 cm"1, 1354 cm"1, 1329 cm"1, 1315 cm"1, 1287 cm"1, 1235 cm"1, 1197 cm"1, 1160 cm"1, 1090 cm"1, 1072 cm"1, 1042 cm"1, 976 cm"1, 949 cm"1, 908 cm"1, 866 cm"1, 834 cm"1, 784 cm"1, 774 cm"1, 721 cm"1, 697 cm"1, 652 cm"1. El término "aproximadamente" significa en este contexto que los valoress ccmm"1 ppuueeddeenn vvaarriiaarr,, ppoorr eejjeemmpplloo,, nhaassttaa eenn ±± 1l ccmm . Con p-.referencia, el polimorfo cristalino D descrito anterioorrmmeennttee,, se caracteriza por el espectro de absorción IR representado en la figura 10 Los valores de grados 2-teta mencionados anteriormente se refieren a mediciones con radiación Cu Ka, con preferencia con radiación Cu Kal, a 20 - 25°C. Además, la invención se refiere en especial al compuesto mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo, del que por lo menos un 70% es un polimorfo cristalino definido anterior-mente, en particular por lo menos el 90% es un polimorfo cristalino definido anteriormente, de modo más especial por lo menos el 95% es un polimorfo cristalino definido anteriormente y con preferencia todavía más especial por lo menos el 99% es un polimorfo cristalino definido anteriormente. La invención se refiere además a un proceso para la
obtención de un compuesto o un polimorfo cristalino definido anteriormente, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula (III)
en presencia de Ca(OH)2, en donde X es un grupo saliente. La reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) puede llevarse a cabo de modo conveniente en un disolvente idóneo, por ejemplo, DMF, DMA, THF, isopropanol o cloruro de metileno, con preferencia en DMF o DMA, con mayor preferencia en DMA. Con preferencia, la proporción molar entre el compuesto de la fórmula (III) y el compuesto de la fórmula (II) es menor que 1, por ejemplo, entre 0.4 y 1, con preferencia entre 0.7 y 0.9, con preferencia especial en torno a 0.8. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente a una temperatura entre 15 °C y 40 °C, con preferencia entre 25 °C y 30 °C . Los grupos salientes X posibles en este contexto son por ejemplo, un halógeno, triflato, mesilato o tosilato, con preferencia halógeno, con
mayor preferencia cloro. El compuesto de la fórmula (II) se utiliza con preferencia en la forma de su sal mesilato. Si se compara con otras reacciones ya conocidas de la técnica (por ejemplo, por el Journal of Medicinal Chemistry 46(13), 2774-2789, 2003; Journal of Medicinal Chemistry 45(12), 2362-2365, 2002; US 6,011,155; US 2004106802), la reacción de la presente invención descrita anteriormente presenta de forma inesperada un rendimiento y una selectividad muy mejorados. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que el compuesto resultante, el ( S ) - 1- { [ 2- ( 5-meti1-2-feni1-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo, se convierte seguidamente en la sal mesilato. Esta conversión se lleva a cabo con preferencia con ácido metanosulfónico en un disolvente idóneo, por ejemplo, cloruro de metileno, 2-butanona o THF, con preferencia en cloruro de metileno. La sal mesilato puede obtenerse después por una cristalización, por ejemplo, en THF o 2-butanona, con preferencia en 2-butanona. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que se cristaliza el compuesto obtenido, el mesilato del (S)-l-{[2- ( 5-meti1-2-feni1-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrolidin-2-carbonitrilo, en isopropanol. Con preferencia, del 5 % al
10 % (p/p) , con mayor preferencia en torno al 10 % (p/p) del (S) -l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrolidin-2-carbonitrilo se disuelve en isopropanol, con preferencia a una temperatura entre 40 °C y 70 °C, con mayor preferencia entre 55 °C y 65 °C, y se cristaliza por enfriamiento. El isopropanol debería ser anhidro. Esto conduce al polimorfo A. Otra modalidad se refiere a un proceso descrito anteriormente, que consiste en la cristalización en isopropanol, en el que se realiza una siembra de cristales del polimorfo D, con el fin de obtener el polimorfo D. La muestra inicial del polimorfo D puede obtenerse en algunos casos menores por cristalización repetida en isopropanol o por molienda húmeda del polimorfo B con isopropanol. Una modalidad preferida adicional de la presente invención se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que se cristaliza el compuesto resultante, el mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo, en una mezcla de isopropanol y agua. Se disuelve con preferencia entre el 5 % y el 10 % (p/p), con mayor preferencia en torno al 10 % (p/p) del (S)-1- { [2- (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo en una mezcla de isopropanol y agua, con preferencia a una temperatura entre 40 °C y 70 °C,
con mayor preferencia entre 55 °C y 65 °C, y se cristaliza por enfriamiento. El isopropanol debería mezclarse con una cantidad del 2% al 5% (p/p), con preferencia del 2.5% al 3.5 % (p/p) de agua. Esto conduce al polimorfo B. Todavía otra modalidad preferida de la presente invención, se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que se cristaliza el compuesto resultante, el mesilato del (S) -1- { [2- (5-meti1-2-fenil-oxa zol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo en 2-butanona. La cristalización en 2-butanona puede llevarse a cabo en presencia de un co-disol-vente, por ejemplo, DMA o DMF. La cristalización puede efectuarse también por digestión en 2-butanona. Los disolventes deberían ser con preferencia anhidros o tener un contenido de agua inferior al 0.5 % (p/p) - Esto conduce al polimorfo C. Una modalidad preferida de la presente invención, se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que se obtiene el compuesto de la fórmula (III) por reacción de un compuesto de la fórmula (IV)
con C1CH2C0C1 y posterior deshidratación, formándose dicho compuesto de la fórmula (III) . La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con
C1CH2C0C1 puede llevarse a cabo en un disolvente, por ejemplo, DMA, DMF, THF, dioxano, acetato de etilo o cloruro de metileno, con preferencia en cloruro de metileno, y en presencia de una base, por ejemplo, Et3N, N-etildiisopropilamina o imidazol, con preferencia Et3N. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura idónea, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre -80 °C y -30 °C, con preferencia entre -50 °C y -40 °C . La posterior deshidratación puede efectuarse en un disolvente, por ejemplo, DMA, DMF, THF, dioxano, acetato de etilo o cloruro de metileno, con preferencia en cloruro de metileno o DMF o una mezcla de cloruro de metileno y DMF, con un agente deshidratante, por ejemplo, cloruro de cianurilo, cloruro de clorometiliminio, S0C12 o P0C13, con preferencia cloruro de clorometiliminio, S0C12 o P0C13, con mayor preferencia P0C13. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre -20 °C y 40 °C, con preferencia entre -5 °C y 25 °C . Si se compara con otras reacciones ya conocidas de la técnica (por ejemplo, del Journal of Medicinal Chemistry 46(13), 2774-2789, 2003; Journal of Medicinal Chemistry 45(12), 2362-2365, 2002; US 6,011,155; US 2004106802), la reacción de la presente invención descrita anteriormente presenta de forma inesperada un rendimiento y una
selectividad muy mejorados. La presente invención se refiere además a un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (III) descrito anteriormente. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que se obtiene el compuesto de la fórmula (II) por hidrogenación de un compuesto de la fórmula (V)
La hidrogenación del compuesto de la fórmula (V) puede llevarse a cabo de modo conveniente en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, benceno, tolueno, pentano/octano, THF, dioxano o piridina, con preferencia en etanol. La hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador, por ejemplo, níquel Raney, cobalto Raney, níquel sobre un soporte o cobalto sobre un soporte, con preferencia cobalto Raney. El hidrógeno puede aportarse a una presión idónea, por ejemplo, entre 1 y 100 bar, con preferencia entre 1 y 60 bar, con mayor preferencia entre 3 y 15 bar. La temperatura se elige de modo conveniente entre temperatura ambiente y 100 °C, con preferencia entre temperatura ambiente y 80 °C, con mayor preferencia entre 55 °C y 75 °C . Con preferencia, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un aditivo, por ejemplo, NH3, etanolamina o formiato sódico,
con preferencia NH3, cuando se emplea como catalizador el níquel Raney. Como aditivo puede utilizarse también el formiato sódico, cuando se emplea como catalizador el cobalto Raney. El material de partida de la fórmula (V) es un producto comercial y se ha descrito en el documento WO 03/040114. Si se compara con otras reacciones conocidas de la técnica (por ejemplo, por el documento WO 03/037327; WO 03/018553), la reacción de la presente invención descrita anteriormente presenta de forma inesperada un rendimiento y una selectividad muy mejorados. La presente invención se refiere además a un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (II) descrito anteriormente. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un proceso definido anteriormente, en el que se obtiene el compuesto de la fórmula (II) por reacción de un compuesto de la fórmula (VI)
con NH3. La reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con
NH3 puede llevarse a cabo de modo conveniente en un disolvente, por ejemplo, alcoholes alifáticos C?_4, tolueno o
THF, con preferencia en metanol. Con preferencia, el compuesto de la fórmula (VI) y NH3 son cargan en una proporción ponderal de 1/1.2 a 1/2.4, con preferencia de 1/1.8 a 1/2.2, con preferencia especial en torno a 1/2. La reacción puede llevarse a cabo con preferencia a una temperatura entre 50 °C y 90 °C, con mayor preferencia a una temperatura comprendida entre 70 °C y 80 °C . El material de partida de la fórmula (VI) es conocido en la técnica y puede obtenerse por métodos ya conocidos (por ejemplo, por el Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 46(7) , 605-611; 2003; WO 2001/079202; WO 99/50267) . El compuesto de la fórmula (II) se obtiene con preferencia en forma de sal mesilato. Si se compara con los métodos ya conocidos de la técnica, la reacción descrita anteriormente presenta de forma inesperada un rendimiento y una selectividad muy mejorados. En las reacciones descritas anteriormente, el compuesto de la fórmula (II) se presenta con preferencia en forma de sal mesilato. La presente invención se refiere además al compuesto mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamonio, que es un compuesto intermedio en las reacciones definidas anteriormente. La presente invención se refiere además a un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (II) descrito anteriormente. La invención se refiere además a un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente, cuando se
obtiene por un proceso descrito anteriormente. Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos y/o polimorfos de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno en tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico, con preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o trastorno en tolerancia de glucosa. Además, los compuestos y/o polimorfos de la presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos o para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión . Por lo tanto, la invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente para el uso como sustancia terapéuticamente activa, en particular como sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV, diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno en tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino,
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico, con preferencia para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o del trastorno en tolerancia de glucosa. La invención se refiere además a un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente para el uso como agente diurético o para el uso como sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV, diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno en tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico, con preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o trastorno en tolerancia de glucosa, dicho método consiste en administrar un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente a un ser humano a un animal. La invención se refiere además a un método para el tratamiento y/o profilaxis definidos anteriormente, en el que la enfermedad es hipertensión o en el que un agente diurético tiene un efecto beneficioso. La invención se refiere además al uso de un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente para
el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV, diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno en tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico, con preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o trastorno en tolerancia de glucosa. La invención se refiere además al uso definido anteriormente, en el que la enfermedad es hipertensión o al uso como agente diurético. La invención se refiere además al uso de un compuesto o polimorfo cristalino definido anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV, diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno en tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico, con preferencia destinados al tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o trastorno en tolerancia de glucosa. Tales medicamentos contienen un compuesto definido anteriormente. La invención se refiere además al uso definido anteriormente, en el que la enfermedad es hipertensión y al uso para la fabricación de agentes diuréticos. En el contexto de los métodos y usos recién
definidos, las enfermedades siguientes se refieren a una modalidad preferida de ejecución: diabetes, en particular diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno en tolerancia de glucosa, obesidad y/o síndrome metabólico, con preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o trastorno en tolerancia de glucosa. En las composiciones, usos y métodos descritos anteriormente, pueden utilizarse el compuesto mesilato del (S) -1- { [2- ( 5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, los polimorfos descritos anteriormente o el compuesto mesilato del (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo, en el que por lo menos el 70% es un polimorfo cristalino definido anteriormente, en especial en el que por lo menos el 90% es un polimorfo cristalino definido anteriormente, más en especial por lo menos el 95% es un polimorfo cristalino definido anteriormente y con preferencia todavía más especial por lo menos el 99% es polimorfo cristalino definido anteriormente. Los siguientes ensayos se llevaron a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos y polimorfos cristalinos descritos anteriormente. La actividad de los inhibidores de DPP-IV se comprueba con DPP-IV humana natural, derivada de un banco de plasma humano o con DPP-IV humana recombinante. Se recoge
plasma citrato humano de diferentes dados, se filtra a través de una membrana de 0.2 mieras en condiciones estériles y se congelan bruscamente partes alícuotas de 1 ml y se almacenan a -120°C hasta el momento de su utilización. En el ensayo colorimétrico de DPP-IV se emplean como fuente de enzima de 5 a 10 µl de plasma humano y en el ensayo fluorimétrico 1.0 µl de plasma humano en un volumen total de ensayo de 100 µl . Se clona el DNAc de la secuencia de DPP-IV humana de los aminoácidos de 31 a 766, restringida por el extremo N y el dominio transmembrana, en Pi chia pastoris . La DPP-IV humana se expresa y se purifica a partir del medio de cultivo empleando cromatografía de columna convencional, incluida cromatografía de exclusión de tamaños y cromatografía catiónica. La pureza de la preparación enzimática final de SDS-PAGE con azul Coomassie es >95%. En el ensayo colorimétrico de DPP-IV se utilizan como fuente enzimática 20 ng de DPP-IV recombinante humana y en el ensayo fluorimétrico 2 ng de DPP-IV recombinante humana en un volumen total de ensayo de 100 µl. En el ensayo fluorimétrico se emplea como sustrato la Ala-Pro-7-amido-4-trifluormetilcumarina (Calbiochem, n° 125510) . Se almacena una solución base 20 mM en DMF al 10 % en H20 a -20 °C hasta el momento del uso. En las determinaciones de la IC50 se emplea una concentración final de sustrato de 50 µM. En los ensayos para determinar los
parámetros cinéticos tales como el Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato puede variar entre 10 µM y 500 µM. En el ensayo colorimétrico se emplea como sustrato el H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115) . Se almacena a -20°C una solución base 10 mM en MeOH al 10% en H20 hasta el momento del uso. En las determinaciones de la IC50 se emplea una concentración final de sustrato de 200 µM. En los ensayos para determinar los parámetros cinéticos, tales como Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato puede variar entre 100 µM y 2000 µM. La fluorescencia se detecta en un espectrómetro del tipo Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B en una longitud de onda de excitación de 400 nm y una longitud de onda de emisión de 505 nm, en continuo, cada 15 segundos, durante un período de tiempo de 10 a 30 minutos. Se calculan las constantes de velocidad inicial para la regresión lineal de ajuste óptimo. Se detecta la absorción del pNA liberado por el sustrato colorimétrico en un aparato del tipo Packard SpectraCount a 405 nm, en continuo, cada 2 minutos, durante un período de tiempo de 30 a 120 minutos. Se calculan las constantes de velocidad inicial para la regresión lineal de ajuste óptimo. Los ensayos de actividad de DPP-IV se realizan en placas de 96 cavidades a 37 °C en un volumen total de ensayo de 100 µl . El tampón de ensayo se compone de Tris/HCl 50 mM, pH 7.8, que contiene BSA 0.1 mg/ml y NaCl 100 mM. Se
disuelven los compuestos de ensayo en DMSO del 100 %, se diluyen hasta la concentración deseada en DMSO al 10% en H20. La concentración final de DMSO en el ensayo es del 1% (v/v) . En esta concentración, la inactivación enzimática por DMSO es <5%. Los compuestos están preincubados con la enzima (10 minutos a 37 °C) o no preincubados. Se inician las reacciones enzimáticas con la aplicación de sustrato y el mezclado inmediatamente posterior. Las determinaciones IC50 de los compuestos de ensayo se calculan por regresión lineal de ajuste óptimo no lineal de la inhibición de DPP-IV de por lo menos 5 concentraciones diferentes de cada compuesto. Se calculan los parámetros cinéticos de por lo menos 5 concentraciones diferentes de sustrato y por lo menos 5 concentraciones diferentes del compuesto ensayado. Los compuestos y polimorfos cristalinos de la presente invención poseen valores IC50 comprendidos entre 10 nM y 500 nM, con mayor preferencia entre 50 y 100 nM.
Los compuestos y polimorfos de la presente invención, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo,
en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación del polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadoras idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios. Los materiales portadoras idóneos no son solamente materiales portadoras inorgánicos, sino también materiales portadoras orgánicos. Por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales portadoras para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los materiales portadoras idóneos para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de portadors en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadoras idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadoras idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadoras idóneos para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadoras idóneos para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes así como antioxidantes.
La dosificación de los compuestos y polimorfos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 50 y 2000 mg, en especial entre 200 y 1000 mg . En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, por ejemplo, en 1-3 subdosis . Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 50 a 1000 mg, con preferencia de 200 a 500 mg de un compuesto y/o polimorfo de la presente invención. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con mayor detalle. Sin embargo no se pretende limitar con ellos en modo alguno el alcance de la invención. El compuesto (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo puede obtenerse con arreglo a los métodos descritos en el documento WO 03/037327 o por los métodos descritos anteriormente o en los ejemplos. Los compuestos y polimorfos de conformidad con la presente invención pueden obtenerse por los métodos descritos
anteriormente, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos análogos. Los materiales de partida son productos comerciales o son compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos anteriormente o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Ejemplos Difracción de rayos X de material en polvo Se registra el modelo de difracción de rayos X del material en polvo en un difractómetro del tipo STOE Stadi P X-ray en modo de transmisión (radiación Cu Kal, monocromador de Ge, detector sensible a la posición (PSD), intervalo angular de 3° a 42° 2-teta, etapas de 0.5° 2-teta, tiempo de medición: 40 segundos por paso) . Las muestras se preparan y analizan sin ningún procesado adicional (por ejemplo, molienda o tamizado) de la sustancia. Para obtener el modelo de difracción de rayos X del material en polvo de la muestra seca, se almacena el polvo en capilares de vidrio no sellados en un dispositivo de estado caliente, asociado al difractómetro STOE Stadi P a 80 °C durante 24 horas. Después se sella el capilar inmediatamente con resina epoxi y se mide a temperatura ambiente (20 - 25°C) .
Espectroscopia IR Se registran los espectros IR de las muestras en
forma de película húmeda de una suspensión de Nujol que contiene aprox. 5 mg de la muestra y unos pocos Nujol entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro FT-IR en modo transmitancia. El espectrómetro empleado es un Nicolet 20SXB u otro equivalente (resolución: 2 cm"1; se añaden 32 o más escaneos; detector MCT) .
Crecimiento y análisis estructural por rayos X de los cristales individuales Para obtener cristales individuales para el análisis estructural se disuelven 200 mg de mesilato del ( S ) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo en una mezcla de 3.88 ml de 2-propanol y 120 µl de agua a 50 °C. Se transfiere la solución por un filtro de 0.2 µm en viales de vidrio de 10 ml . Después se cierra el vial y se coloca en un baño de agua de 1 1 a una temperatura de 45 °C. Se deja que el sistema retorne pasivamente a la temperatura ambiente. Después de 2 días se recolectan los cristales individuales para la colección de datos de rayos X. Se montan los cristales en capilares de vidrio y se sellan con resina epoxi en condiciones ambientales normales del laboratorio. Para obtener la estructura del cristal seco, se almacenan los cristales en un capilar de vidrio no sellado dentro de una estufa de secado al vacío a 5 mbar y 40°C durante 12 días. Después se sacan
los cristales del incubador y se sellan inmediatamente con resina epoxi. Los capilares que contienen un cristal individual se montan en un goniómetro y se recogen los datos en un difractómetro de rayos X de cristales individuales y se procesan mediante un programa estándar de reducción de datos. En este caso, para la colecta de datos se emplea la radiación de Mo de una longitud de onda de 0.71 Á y un sistema llamado Imaging Píate Diffraction System de STOE (Darmstadt) y los datos se procesan con un programa informático de STOE IPDS.
Se resuelve la estructura cristalina y se refina con programas informáticos cristalográficos estándar. En este caso se emplea el programa ShelXTL-NT V6.1 de Bruker AXS
(Karlsruhe) .
Ejemplo 1 En un reactor de vidrio de 500 ml, de doble encamisado, equipado con agitador mecánico, termómetro Pt-100, condensador de reflujo, embudo de decantación y tubo para la entrada de nitrógeno se cargan 77.8 ml (1007 mmoles) de dimetilformamida y 35 ml de cloruro de metileno. Se enfría la solución y se trata con oxicloruro de fósforo (75.4 g, 482 mmoles) como máximo durante 60 minutos entre 0 °C y 7 °C. Se enjuaga el embudo de decantación con 5 ml de cloruro de metileno. Se agita la solución transparente entre 0 °C y 5 °C
durante un tiempo de 60 a 120 minutos. Se trasfiere la solución a un embudo de decantación de 250 ml . Se enjuaga el reactor con 10 ml de cloruro de metileno. En un reactor de vidrio de 1000 ml, de encamisado doble, equipado con agitador mecánico, termómetro Pt-100, condensador de reflujo, embudo de decantación y tubo para la entrada de nitrógeno, se cargan 50.0 g (483 mmoles) de la L-prolinamida y 230 ml de cloruro de metileno. Se agita la suspensión y se trata con 51.2 g (504 mmoles) de trietilamina y se enfría entre -40 °C a -50 °C y en un tiempo de 60 a 90 minutos, se le añade una solución de 58.0 g (508 mmoles) de cloruro de cloroacetilo en 50 ml de cloruro de metileno. Se enjuaga el embudo de decantación con 5 ml de cloruro de metileno. Se calienta la suspensión en 1 hora hasta una temperatura de -5 °C a 0 °C. Se deshidrata la amida del ácido (S) -1- (2-cloro-acetil ) -pirrolidin-2-carboxílico resultante al tiempo que se añade la solución del reactivo de Vilsmeier de la primera reacción entre -5°C y 5°C durante un tiempo de 1 a 15 minutos. Se enjuaga el embudo de decantación con 5 ml de cloruro de metileno y se agita la mezcla resultante aproximadamente durante 1 hora entre -5 °C y 5 °C. Después se vierte la mezcla de reacción sobre 175 ml de agua en un tiempo de 10 a 30 minutos y a una temperatura de 5 °C a 20 °C. Se enjuaga el reactor con 5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por lo menos
durante 30 minutos. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con un total de 170 ml de cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con 88 ml de agua. Se concentra la fase orgánica resultante a vacío (de 500 mbar a 50 mbar) entre 20 °C y 50 °C. Se trata el aceite resultante entre 10 y 30 minutos con 325 ml de isopropanol y se calienta a 45 °C. A continuación se enfría de nuevo la solución a una temperatura entre 25 °C y 30 °C en 20 minutos y se inocula, después de lo cual el producto empieza a precipitar. Se agita la suspensión durante 1 hora a esta temperatura y después se enfría entre -15 °C y -20 °C durante 4 horas. Se termina la cristalización con la adición de 85 ml de n-heptano y se mantiene la mezcla en agitación durante 2 horas más. Se filtra el precipitado con succión, se lava la pasta del filtro con n-heptano (140 ml) frío (entre -10 °C y 20 °C) y se seca hasta peso constante (50 °C, 50 mbar, 3 horas), obteniéndose 62.6 g del (S) -1- (2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo (rendimiento: 83%, ensayo: 100% (m/m) de conformidad con resultados de la CLAR) . El análisis por CLAR se realiza con un patrón externo de (S)-l-(2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo puro. Condiciones de la CLAR: columna Atlantis™ dC18 de Waters, 3.9 x 150 mm, 3 µm; detección UV: 205 nm, soluciones para el gradiente: agua (A), acetonitrilo (B) , tampón KH2P04, pH 4.9 (C) ; caudal: 1.2 ml/min, 40 °C.
Gradiente : min A B C 0 90 5 5 isocrático 15 25 70 5 gradiente lineal 5 90 5 5 tiempo posterior
Tiempos de retención: amida del ácido (S) -1- (2-cloro-acetil) -pirrolidin-2-carboxílico: aprox. 3.26 min. amida del ácido N-formil- (S) -1- (2-cloro-acetil) -pirrolidin-2-carboxílico: aprox. 4.68 min. (S) -1- (2-cloroacetil ) -pirrolidin-2-carbonitrilo : aprox. 5.56 min .
Ejemplo 2 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 1, pero partiendo de 20.0 g (175.2 mmoles) de L-prolinamida (1), 20.5 g (201 mmoles) de trietilamina, 23.2 g (203 mmoles) de cloruro de cloroacetilo y un total de 112 ml de cloruro de metileno. La amida del ácido (S) -1- (2-cloro-acetil) -pirrolidin-2-carboxílico resultante se deshidrata al tiempo que le se añade una solución del reactivo de Vilsmeier a temperatura ambiente que se prepara a partir de 33.8 ml (438 mmoles) de DMF, 20 ml de cloruro de metileno y 25.3 g (201 mmoles) de cloruro de tionilo. Se agita la mezcla resultante durante 90 minutos, después se interrumpe la
reacción añadiendo agua y se extrae de modo similar al descrito en el ejemplo 1. Por cristalización en isopropanol / n-heptano y secado se obtienen 24.7 g del (S)-l-(2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo (rendimiento: 82%, ensayo: 99.9% (m/m) de conformidad con la CLAR).
Ejemplo 3 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 1, pero partiendo de 20.0 g (175.2 mmoles) de L-prolinamida (1), 22.0 g (217 mmoles) de trietilamina, 24.7 g (218 mmoles) de cloruro de cloroacetilo y un total de 112 ml de cloruro de metileno. La amida del ácido (S) -1- (2-cloro-acetil) -pirrolidin-2-carboxílico resultante se trata entre 2 °C y 5 °C con una solución de 26.1 g (198 mmoles) de cloruro de clorometilen-dimetiliminio en 14 ml (438 mmoles) de DMF. Se agita la mezcla resultante por lo menos durante 35 min entre 1.5 °C y 5 °C, efectuándose una conversión completa
(CLAR) . De conformidad con la CLAR, el perfil de la reacción equivale al del ejemplo 1.
Ejemplo 4 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 1, pero partiendo de 20.0 g (175.2 mmoles) de L-prolinamida (1), 17.6 g (173.5 mmoles) de trietilamina, 22.7 g (199.4 mmoles) de cloruro de cloroacetilo y un total
de 152 ml de cloruro de metileno. La amida del ácido (S)-l-(2-cloro-acetil ) -pirrolidin-2-carboxílico resultante se trata con 20 ml de DMF y 12.7 g (67.5 mmoles) de cloruro de cianurilo a 20 °C. Se calienta la mezcla resultante a 35 °C, se agita durante 2 horas a esta temperatura y se trata con 2.6 ml de agua. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra con succión. Se lava la pasta del filtro con 20 ml de cloruro de metileno y se trata el líquido filtrado con 100 ml de agua. Se separan las fases y se lava la fase acuosa dos veces con un total de 68 ml de cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran a vacío a una temperatura de encamisado de 40 °C (de 400 mbar a 28 mbar) . Se trata el aceite remanente con 130 ml de isopropanol y se inocula a 30 °C. Se enfría la suspensión a -22 °C durante 4 horas, se agita a esta temperatura durante una noche y se trata con 34 ml de n-heptano. Se filtra el precipitado con succión, se lava la pasta del filtro con 112 ml de una mezcla fría (de -10 °C a 20 °C) de n-heptano / 2-propanol (8:2 (v/v)) y se seca hasta peso constante (50 °C, 50 mbar, 3 horas), obteniéndose 24.0 g del (S)-l-(2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo (rendimiento: 80%, ensayo: 100% (m/m) de conformidad con la CLAR) .
Ejemplo 5 Se trata una suspensión de 3.0 g del producto
comercial cobalto Raney (Johnson Matthey 8B0022, húmedo, aprox. al 50 % en peso) en 20 ml de etanol durante 3 minutos con 522 mg (7.60 mmoles) de formiato sódico. Se introduce esta suspensión junto con 60 g (302 mmoles) de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -acetonitrilo y 280 ml de etanol en un autoclave de acero inoxidable de 1.5 1, este se sella y se carga con hidrógeno a una presión de 9 bar. Se lleva a cabo la hidrogenación con agitación vigorosa a una temperatura de 70 °C y 10 bar (4 MPa) de hidrógeno durante 4 horas. Pasado este tiempo se enfría la autoclave a temperatura ambiente, se libera la presión y se filtra la mezcla de reacción. En atmósfera de argón se añaden al líquido filtrado 21 ml (324 mmoles) de ácido trifluormetanosulfónico, lo cual conduce a la precipitación de 82 g de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina en forma de su sal mesilato, que es un material cristalino de punto de fusión = 230-231 °C (descomp. ) . El análisis CLAR de la mezcla de hidrogenación indica una selectividad con respecto al producto deseado del 96% (% de áreas en la CLAR) . El análisis de CLAR con un patrón interno de la sal mesilato cristalina indica una pureza del 99.5%. Condiciones para el análisis CLAR: columna XTerra RP8 de Waters, 4.6 x 150 mm, 3.5 µm; detector UV: 205 nm; soluciones para el gradiente: agua/acetonitrilo 95:5 (A), acetonitrilo (B), tampón Bu4NHS04 de pH 3 (C) ; caudal: 1 ml/min, 40 °C.
Gradiente : Min A B C 0 80 10 10 3 80 10 10 20 10 80 10 24 10 80 80 25 80 10 10
Tiempos de retención: (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetonitrilo : aprox. 13.76 min. 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilamina : aprox. 3.13 min. bis- [2- (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -amina : aprox . 12.48 min. tris- [2- (5-metil-2-feni1-oxazol-4-il) -etil] -amina : aprox , 15.58 min.
Ejemplo 6 Se reali za este ej emplo de modo similar al descrito para el ej emplo 5 , pero empleando 6. 0 g de un catali zador de cobalto Raney húmedo ( de la mi sma marca ) y sin añadir el formiato sódico como modi ficador . Pasadas 14 horas se abre la autoclave y se puri f ica la mezcla de reacción del modo indicado en ejemplo 1, obteniéndose después de la cristalización 80.8 g de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina en forma de su sal mesilato, que es un material cristalino blando, de una pureza del 99.5% (% de área en la CLAR) .
Ejemplo 7 Se hidrogenan 6.00 g (30 mmoles) de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetonitrilo en presencia de de 0.60 g de un catalizador de cobalto Raney húmedo (Grace Davison Catalysts, Worms, Alemania, tipo n° 2700) en 54 ml de metanol en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml con una presión de hidrógeno de 9 bar a 80 °C durante 4 horas. Se retira el catalizador por filtración, se evaporan los disolventes y se seca el residuo (45 °C/10 mbar/2 h) , obteniéndose 6.15 g de la 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina con una pureza del 87.7% (% de área en la CLAR).
Ejemplo 8 Se hidrogenan 6.00 g (30 mmoles) de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetonitrilo en presencia de 0.60 g de un catalizador de cobalto Raney húmedo (Blackwell-Catalloy, tipo n° 1708042) en 54 ml de etanol en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml con una presión de hidrógeno de 9 bar a 70 °C durante 3 horas. Se retira el catalizador por filtración, se evaporan los disolventes y se purifica el residuo del modo descrito en el ejemplo 1, obteniéndose 7.63 g de la 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina en forma de su sal mesilato, con una pureza del 100% (% de área en la CLAR) .
Ejemplo 9 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 5, pero empleando 6.00 g (30 mmoles) de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetonitrilo en presencia de 0.60 g de un catalizador de cobalto Raney húmedo (Johnson Matthey 8B0022, húmedo, aprox. al 50 % en peso) en presencia de 50 mg de acetato sódico como modificador, en un autoclave de 185 ml a 70 °C con una presión de hidrógeno de 9 bar durante 1.5 horas. Se retira el catalizador por filtración, se evaporan los disolventes y se seca el residuo (50 °C/10 mbar/2 h) , obteniéndose 6.27 g de la 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina con una pureza del 89.3% (% del área en la CLAR) .
Ejemplo 10 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 5, pero utilizando 6.00 g (30 mmoles) de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetonitrilo en presencia de 0.60 g de un catalizador de cobalto Raney húmedo (Johnson Matthey 8B0022, húmedo, aprox. 50 % en peso) en presencia de 40 µl de etanolamina como modificador en un autoclave de 185 ml a 70 °C con una presión de hidrógeno de 9 bar durante 1.5 h. Se retira el catalizador por filtración, se evaporan los disolventes y se seca el residuo (50 °C/10 mbar/2 h) , obteniéndose 6.21 g de 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil-amina con una pureza del 90.3% (% del área en CLAR).
Ejemplo 11 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 5, pero empleando 6.0 g de un catalizador níquel Raney húmedo (Engelhard Actimet MD) y con la adición de 1.21 moles de amoníaco (en forma de 200 ml de una solución etanólica aprox. al 13 %) como modificador, el volumen total de disolvente es de 540 ml . Pasadas 4 horas se abre la autoclave y se purifica la mezcla de reacción del modo descrito en el ejemplo 5, obteniéndose después de la cristalización 80.0 g de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilamina en forma de su sal mesilato, que es un material cristalino de una pureza del 100% (% del área en la CLAR) .
Ejemplo 12 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 11, pero empleando metanol como disolvente. Después de la purificación se obtienen 86.1 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina en forma de sal mesilato, que es un material cristalino blanco de una pureza del 98.1% (% del área en la CLAR) .
Ejemplo 13 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 11, pero empleando etanolamina (7.3 ml) como modificador en 47 ml de etanol como disolvente con una
presión de hidrógeno de 10 bar durante 3 horas. Se retira el catalizador por filtración, se evaporan los disolventes y se seca el residuo (50 °C/10 mbar/2 h) , lo cual indica una conversión completa, obteniéndose 13.28 g de la 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina mezclada con etanolamina, con un contenido en producto deseado del 67% (% del área en la CLAR) .
Ejemplo 14 En un autoclave de acero inoxidable de 1500 ml provisto de un doble encamisado, equipado con una varilla de agitación mecánica y un termómetro Pt-100 se cargan en atmósfera de nitrógeno 100 g (355 mmoles) de metanosulfonato de 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilo y 900 ml de metanol. Se cierra la autoclave y se transfiere amoníaco a la suspensión (200 g, 11.74 moles) entre -20 °C y 20 °C, al tiempo que se agita y se enfría. Se calienta la mezcla a 75 °C - 80 °C y la presión aumenta hasta 10 bar. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 2 - 3 horas y después se enfría a 20 °C. Se libera la presión y se transfiere la solución transparente junto con 100 ml de metanol a un reactor de vidrio de 1000 ml provisto de doble encamisado y equipado con un agitador mecánico, termómetro Pt-100, condensador de reflujo, embudo de decantación y tubo para la entrada de nitrógeno. Se elimina el disolvente por completo
mediante destilación a vacío. Se trata la suspensión resultante dos veces con 500 ml de cloruro de metileno, que seguidamente se elimina por completo mediante una destilación a presión normal. Se trata de nuevo el residuo con 500 ml de cloruro de metileno y se enfría la suspensión resultante a 0 °C durante 1 hora y se agita a esta temperatura durante 2 horas más. Se filtra el precipitado con succión, se lava la pasta del filtro con 200 ml de cloruro de metileno y se seca a vacío (50 °C, 50 mbar), obteniéndose unos 85.8 g (rendimiento: 78%, pureza: 96% (m/m) de conformidad con análisis por CLAR) de mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilamonio en forma de sólido incoloro. Se realiza el análisis por CLAR con un patrón externo de mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamonio puro. Condiciones para la CLAR: columna XTerra RP8 de Waters, 4.6 x 150 mm, 3.5 µm; detector UV: 205 nm; soluciones para el gradiente: agua (A), acetonitrilo (B) , tampón KH2P04 / K2HP04 de pH 6.5 (C) ; caudal: 1.2 ml/min, 40 °C. Gradiente : Min A B c 0 80 10 10 13 50 40 10 gradiente lineal 20 10 80 10 gradiente lineal 25 10 80 10 isocrático 5 80 10 10 tiempo posterior
Tiempos de retención: metanosulfonato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilo : aprox. 15.2 min. 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina : aprox. 7.97 min. bis- [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -amina : aprox. 18.15 min. tris- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -amina: aprox. 22.08 min.
Ejemplo 15 En un reactor de vidrio de 1000 ml provisto de encamisado doble y equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un condensador de reflujo, un embudo de decantación y un tubo para la entrada de nitrógeno se cargan 60 g (199.5 mmoles) de mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamonio, 15.4 g (199.4 mmoles) de hidróxido calcico y 350 ml de DMA. Se calienta la suspensión resultante a 25 °C - 30 °C y se agita a esta temperatura durante 15 - 60 minutos. En un tiempo de 15-30 minutos se añade una solución de 27.5 g (159.6 mmoles) de (S) -1- (2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo en 54.4 g de DMA y se enjuaga el embudo de decantación con 10 ml de DMA. Se calienta la mezcla a 25 °C -30 °C y se agita a esta temperatura durante 1 - 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trata con 400 ml de cloruro de metileno y 300 ml de agua. Se
ajusta el pH de la mezcla resultante con una solución ÍM de ácido metanosulfónico (aprox. 80 ml) a 7.8. Después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante unos 30 minutos. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 200 ml de cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se extraen dos veces con un total de 400 ml de una solución acuosa de NaCl al 1%. Se enfría la fase orgánica a 5 °C - 15 °C y en 5 minutos se le añade el ácido metanosulfónico (13.6 g, 139.7 mmoles) . Se elimina por completo el cloruro de metileno en primer lugar a presión normal, después a vacío (500 - 50 mbar) con una temperatura de encamisado de 55 °C como máximo. A continuación se añaden 700 ml de 2-butanona a 38 °C - 42 °C durante 40 - 60 minutos al residuo resultante, precipita el producto y seguidamente se eliminan por destilación a vacío 180 - 220 ml de 2-butanona (170 - 250 mbar) . Se enfría la suspensión resultante a 10 °C durante 3 -4 horas y se agita a esta temperatura por lo menos durante 2 horas. Se filtra el precipitado con succión, se lava la pasta del filtro con 100 ml de 2-butanona fría (-10 °C) y se seca a vacío (50 °C, 50 mbar), obteniéndose unos 61.3 g (rendimiento: 85 % referida al de (S) -1- (2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo, pureza: 94.9 % (m/m) de conformidad con análisis por CLAR) de mesilato del (S)-l-{[2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo en forma de sólido incoloro. Se realiza el
análisis por CLAR con un patrón externo de mesilato del (S)-1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }-pirrolidin-2-carbonitrilo puro. Condiciones de la CLAR: columna XTerra RP8 de Waters, 4.6 x 150 mm, 3.5 µm; detector UV: 220 nm; soluciones para el gradiente: agua (A), acetonitrilo (B) , tampón KH2P04 / K2HP04 de pH 6.5 (C) ; caudal: 1.2 ml/min, 40 °C. Gradiente: Min B C 0 70 20 10 isocrático 20 20 70 10 gradiente lineal 5 70 20 10 tiempo posterior
Tiempos de retención: (S) -1- (2-cloroacetil ) -pirrolidin-2-carbonitrilo : aprox. 2.56 min. 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamina : aprox. 3.94 min.
(S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo : aprox. 7.94 min. producto dialquilado: aprox. 10.95 min.
Ejemplo 16 Se realiza este ejemplo de modo similar al descrito para el ejemplo 15, pero partiendo de 30.0 g (100.6 mmoles) de mesilato de 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamonio en DMF. En un reactor de vidrio de 1000 ml dotado de doble
encamisado y equipado con un agitador mecánico, termómetro Pt-100, condensador de reflujo, embudo de decantación y tubo para la entrada de nitrógeno se cargan 30 g (100.6 mmoles) de mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamonio, 11.3 g (145.8 mmoles) de hidróxido calcico y 175 ml de DMF. Se calienta la suspensión resultante a 30 °C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. En 25 minutos se le añade una solución de 13.4 g (77.6 mmoles) de (S) -1- (2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo en 75 ml de DMF y se enjuaga el embudo de decantación con 10 ml de DMF. Se calienta la mezcla a 25 °C - 30 °C y se agita a esta temperatura durante 1 - 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 10 °C y se trata con 175 ml de agua a 10 °C - 30 °C. Se filtra la suspensión con succión a través de un filtro Speedex y se lava la pasta del filtro con 35 ml de agua. Se extrae el líquido filtrado con 200 ml de cloruro de metileno. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 100 ml de cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan dos veces con un total de 200 ml de una solución acuosa de NaCl al 10%. Se trata la fase orgánica con 8.3 g (85.5 mmoles) de ácido metanosulfónico. Se elimina el cloruro de metileno por destilación a presión normal y una temperatura de encamisado de 55 °C como máximo. Se trata la suspensión resultante con 180 ml de cloruro de metileno, se filtra con succión y se lava la pasta del filtro con un total de 30 ml de cloruro de
metileno. Se concentra el líquido filtrado a vacío (550 - 35 mbar) con una temperatura de encamisado de 50 °C como máximo. Se trata el residuo con 175 ml de THF a 45 °C - 50 °C, se inocula y se trata de nuevo con 175 ml de 2-butanona. Se sacan por destilación a vacío (340 mbar) 65 ml de THF. Se enfría la suspensión resultante a 0 °C durante 4 horas y se agita a esta temperatura por lo menos durante 2 horas. Se filtra el precipitado con succión, se lava la pasta del filtro con 50 ml de THF frío (0 °C) y se seca a vacío (50 °C, 50 mbar), obteniéndose 24.2 g (rendimiento: 73.9 % referido al (S) -1- (2-cloroacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo, pureza: 95.7% (m/m) de conformidad con análisis por CLAR) de mesilato del (S)-l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo en forma de sólido incoloro.
Ejemplo 17 Se disuelven 5.0 g de mesilato de (S) -1- ( [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo en 60 ml de 2-propanol seco a 60 °C. Una vez finalizada la filtración, se agita la solución transparente y se enfría de forma lineal desde 60 °C a 5 °C en 1 horas. Se agita la suspensión a 5°C durante 4 horas más, seguidamente se recogen los cristales por filtración. Se enjuaga el sólido incoloro con 10 ml de 2-propanol frío (0 °C) y se seca a
vacío (5-20 mbar) a 25 °C, obteniéndose 4.4 g (89%) de mesilato de (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo, en forma de polimorfo cristalino A.
Ejemplo 18 Se disuelven 5.0 g de mesilato del (S) -1- { [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo en una mezcla de 47 g de 2-propanol y 1.7 g de agua a 60 °C. Después de la filtración, se enfría la solución de modo lineal de 60 °C a 0 °C en 2 horas. Se agita la suspensión a 0°C durante 4 horas más. Después de la filtración, se enjuaga el sólido incoloro con una mezcla fría (0 °C) de 7.3 g de 2-propanol y 0.23 g de agua. Se seca el residuo a vacío (5-20 mbar) a 40 °C durante 16 horas, obteniéndose 4.3 g (85%) de mesilato de (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo en forma de polimorfo cristalino B anhidro. Antes del análisis, se exponen opcionalmente los cristales a la atmósfera ambiental (23 °C, 40% de humedad relativa durante 16 horas) .
Ejemplo 19 Se prepara una suspensión de 5.0 g de mesilato de (S)-l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino]-
acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo seco en 60 ml de 2-butanona a 22 °C durante 14 días. Después se recolectan los cristales por filtración y se enjuagan con 10 ml de 2-butanona. Después se secan los cristales a vacío (5-20 mbar) a 22 °C durante 16 horas, obteniéndose 4.6 g (92%) de mesilato de (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo en forma de polimorfo cristalino C.
Ejemplo 20 Cuando se efectúa la cristalización repetidamente con arreglo al ejemplo 1 puede obtenerse el polimorfo D en un número menor de casos. El polimorfo cristalino D obtenido de esta manera puede utilizarse para sembrar cristales en el procedimiento que se describe a continuación. Como alternativa, el polimorfo cristalino D en bruto puede obtenerse por molienda húmeda del polimorfo cristalino B en isopropanol seco, que se utiliza después para la siembra de cristales en el procedimiento que se describe a continuación. Se disuelven 10.0 g de mesilato de (S) -l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo en 120 ml de 2-propanol seco a 60 °C. Después de una filtración, se agita la solución transparente y se enfría de forma lineal de 60 °C a 5 °C en 1 hora. A 55 °C se siembra la cristalización con 10 mg de polimorfo cristalino D. Se agita la suspensión durante 4 horas más a 5 °C, después se
recolectan los cristales por filtración. Se enjuaga el sólido incoloro con 20 ml de 2-propanol frío (0 °C) y se seca a vacío (5-20 mbar) a 25 °C, obteniéndose 9.5 g (95%) de mesilato de (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo en forma de polimorfo cristalino D.
Ejemplo A Pueden fabricarse tabletas recubiertas con una película que contienen los ingredientes siguientes por un método convencional: Ingredientes Por tableta Núcleo : ingrediente activo 50.0 mg 200.0 mg lactosa hidratada 58.5 mg 125.5 mg povidona K30 10 mg 20.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg
Película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
lactosa y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua o etanol por granulación en lecho fluidizado. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución / suspensión acuosa de la película de recubrimiento recién mencionada.
Ejemplo B Pueden fabricarse por un método convencional cápsulas que contienen los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula ingrediente activo 25.0 mg lactosa 170.0 mg talco 5.0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto, caracterizado porque es mesilato del (S) -1- ( [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil } -pirrolidin-2-carbonitrilo. 2. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un modelo de difracción de rayos X del material en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.4 13.3 15.0 17.1 19.5 21.1 21.4 26.9 3. Polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 1. 4. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un espectro de absorción IR que tiene picos característicos expresados en cm"1 en aproximadamente 3503 cm"1, 2747 cm"1, 2649 cm"1, 2477 1552 cm"1, 1427 cm"1, 1377 cm"1, 1360 cm"1, 1334 cm _"11, 1305 cm"1, 1270 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, 1070 cm"1, 1047 cm"1, 1024 cm"1, 994 cm -"i1, 966 cm"1, 950 cm"1, 915 cm"1, 878 cm"1, 838 cm"1, 805 cm"1, 778 cm"1, 715 cm"1, 696 cm"1, 689 cm"1, 650 cm"1. Po )l:imorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el espectro de absorción IR representado en la figura 2. 6. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un modelo de difracción de rayos X del material en polvo que tiene picos carácterísticos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.3 9.7 10.7 21.5 23.0 25.4 7. Polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 3 o en la figura 4. 8. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el espectro de absorción IR representado en la figura 5 o en la figura 6. 9. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la simetría del grupo espacial P2? y que contiene 2 moléculas del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la célula cristalográfica unitaria, dicha célula unitaria se caracteriza por las dimensiones celulares a, b y c, en las que a tiene un valor de 6.2 Á a 6.7 A, b tiene un valor de 10.5 Á a 11.3 Á y c tiene un valor de 16.3 Á a 17.4 Á, y los ángulos a, ß y Y, de los que a es 90°, ß tiene un valor de 99° a 101° y Y es 90°. 10. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un modelo de difracción de rayos X del material en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.0 10.9 13.5 15.3 18.1 20.8 21.1 21.8 26.2 26.7 11. Polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 10, ca -.r:acterizado po )r-que el modelo de difracción de rayos X del mater:ial en polvo representado en la figura 7. 12. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un espectro de absorción IR tiene picos característicos expresados en cm "1 en aproximadamente 3497 cm -"i1, 2748 cm 2655 cm"1, 2239 cm"1, 1883 cm"1, 1667 cmf1, 1641 cm"1, 1554 cm"1, 1377 cm"1, 1361 cmf"11,, 1333 cm"1, 1288 cmf"11,, 1269 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, 1070 c "1, 1047 cm"1, 1024 cm"1, 950 cm"1, 914 cm" 773 cm"1, 714 cm"1, 690 cm"1, 650 cm"1. 13. Polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el espectro de absorción IR representado en la figura 8. 14. Un polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un modelo de difracción de rayos X del material en polvo tiene picos característicos expresados en grados 2-teta en aproximadamente grados 2-teta 5.5 5.9 9.8 14.3 16.1 16.7 17.4 18.5 19.7 20.3 21.0 21.7 27.4 15. Polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el modelo de difracción de rayos X del material en polvo representado en la figura 9. 16. Polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un espectro de absorción IR tiene picos característicos expresados en cm"1 en aproximadamente 3418 cm"1, 2661 cm"1, 2454 cm"1, 2249 cm"1, 1901 cm"1, 1666 cm"1, 1639 cm"1, 1552 cm"1, 1430 cm"1, 1378 cm"1, 1354 cm"1, 1329 cm"1, 1315 cm"1, 1287 cm"1, 1235 cm"1, 1197 cm"1, 1160 cm"1, 1090 cm"1, 1072 cm"1, 1042 cm"1, 976 cm"1, 949 cm"1, 908 cm"1, 866 cm"1, 834 cm"1, 784 cm"1, 774 cm"1, 721 cm"1, 697 cm"1, 652 cm"1. 17. Polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el espectro de absorción IR representado en la figura 10. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos el 70% es un polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17. 19. Proceso para la fabricación de un compuesto o un polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizado porque el proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III en presencia de Ca(OH)2, en donde X es un grupo saliente. 20. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque seguidamente se convierte el compuesto resultante (S) -1- { [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, en la sal mesilato . 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto resultante mesilato del ( S ) -1- { [ 2 - ( 5-metil-2 - fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrolidin-2-carboni-trilo, se cristaliza de isopropanol. 22. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto resultante mesilato del ( S ) -1- { [ 2 - ( 5-metil-2 - fenil-oxazol-4-il) -etilamino ] -acetil} -pirrol idin-2 -carbonitrilo, se cristaliza de una mezcla de isopropanol y agua . 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto resultante mesilato del ( S ) -1- { [ 2 - ( 5-metil-2 - fenil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrol idin-2-carboni trilo , se cristaliza de 2-butanona. 24. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con C1CH2C0C1 y después se deshidrata para obtener dicho compuesto de la fórmula (III) . 25. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se obtiene por hidrogenación de un compuesto de la fórmula (V) 26. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con H3. 27. Compuesto, caracterizado porque es mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamonio. 28. Compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque se obtiene por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26. 29. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto o un polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 30. Compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque son para uso como principio farmacéuticamente activo. 31. Compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque son para el uso como sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV. 32. Método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV, por ejemplo, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno de tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico, caracterizado porque consiste en administrar un compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 a un ser humano o a un animal . 33. Uso de un compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con la DPP-IV. 34. Uso de un compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno de tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico. 35. Uso de un compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con DPP-IV. 36. Uso de un compuesto o polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, trastorno de tolerancia de glucosa, enfermedad de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico.
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