MX2007011435A - N-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil ]-benzamidas como inhibidores de cinasa de tirosina/treonina, en particular de cinasa b-raf. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que son utiles para inhibir, regular y/o modular la cinasa de serina/treonina y las proteinas tipo cinasa, tales como cinasa RAF, una cinasa de serina/treonina que funciona en la senda de senalizacion de la cinasa MAP. La solicitud tambien se refiere a composiciones que contienen estos compuestos, y a metodos para utilizarlos con el fin de tratar enfermedades dependientes de cinasa de tirosina y serina/treonina y de proteinas tipo cinasa, tales como angiogenesis, cancer e hipertrofia cardiaca, y a otro asunto objeto.

Description

N-[3-(1-AMINO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-2,4,4B-TRIAZAFLUOREN-9- IL)-FENIL]BENZAMIDAS COMO INHIBIDORES DE TIROSIN/TREONIN CINASA, EN PARTICULAR CINASA B-RAF Campo de la Invención La presente invención se refiere a los compuestos que son útiles para inhibir, regular y/o modular la tirosin y serin/treonin cinasa y proteínas similares a la cinasa, tal como la cinasa RAF, una serin/treonin cinasa que funciona en la trayectoria de señalización de cinasa MAP. La solicitud también se refiere a las composiciones que contienen estos compuestos, y a los métodos para usarlos a modo de tratar las enfermedades dependientes de la tirosin y serin/treonin cinasa y de las proteínas similares a la cinasa, tal como angiogénesis, cáncer e hipertrofia cardiaca, y a otra materia objeto. Antecedentes de la Invención Las células comunican varios aspectos de su ambiente extracelular al núcleo usando varias trayectorias de transducción de señal. Muchas de estas señales son transmitidas por las proteincinasas que activan varios factores a través de la transferencia de grupos fosfato. La interrupción de la transducción de señal inhibiendo la actividad apropiada de la cinasa, puede tener un beneficio clínico como se ha demostrado mediante imatinib, un inhibidor de cinasa bcr-abl, que es comercializado como su sal de mesilato bajo la marca GLEEVEC (en los Estados Unidos de Norteamérica) o GLIVEC. La trayectoria de señalización de cinasa MAP se conoce en la técnica como una de las trayectorias para que los factores de crecimiento envíen su señal para proliferar a partir del ambiente extracelular al núcleo celular. Los factores de crecimiento activan los receptores de transmembrana localizados en la superficie celular que a su vez inician una cascada por la cual RAS se activa y selecciona la cinasa RAF a la membrana donde se activa y a su vez activa la cinasa MEK que entonces activa la cinasa ERK. La cinasa ERK activada puede moverse al núcleo donde activa varios factores de transcripción genética. Las anormalidades en esta trayectoria pueden conducir a la transcripción genética alterada y al crecimiento celular, y contribuyen a la generación tumoral regulando negativamente la apoptosis y transmitiendo las señales proliferativas y angiogénicas. Los inhibidores de cinasa RAF han demostrado bloquear la señalización a través de la trayectoria de señalización de cinasa MAP. La familia de la cinasa RAF se conoce por tener tres miembros C-RAF designados, también conocidos como RAF-1, B-RAF y A-RAF. Se ha reportado que la cinasa B-RAF se activa comúnmente mediante una de varias mutaciones del punto somático en el cáncer humano, incluyendo el 59% de las líneas celulares probadas del melanoma. Ver, Davies, H. y col., Nature 417, 949-954 (2002). Esta invención se relaciona al descubrimiento de una clase de los compuestos que inhiben eficientemente a uno o más miembros de la familia de la cinasa RAF. La propiedad de inhibición de la cinasa RAF de los compuestos, los hace útiles como los agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades proliferativas caracterizadas por una trayectoria de señalización de cinasa MAP, particularmente muchos cánceres caracterizados por la sobreexpresión de la cinasa RAF o por una mutación de activación de cinasa RAF, tal como el melanoma que tiene B-RAF mutada, especialmente en donde B-RAF mutada es el mutante V599E. La presente invención también proporciona un método para tratar con los compuestos otras condiciones caracterizadas por una trayectoria de señalización de cinasa MAP anormal, con el tipo silvestre B-RAF o B-RAF mutante, y particularmente donde B-RAF está mutada, por ejemplo lunares Nevi benignos que tienen B-RAF mutada. Descripción de la Invención La presente invención se relaciona en un aspecto a los compuestos de fórmula (I) y a un método para tratar un paciente que padece una enfermedad caracterizada por la señalización excesiva a través de la tirosin y serin/treonin cinasa y proteínas similares a la cinasa, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de inhibición de cinasa de un compuesto de fórmula (I). Un objetivo preferido en una trayectoria de señalización es B-RAF, especialmente B-RAF mutante. Un aspecto de la invención se relaciona a los compuestos que son descritos por la formula (I) o sales, esteres, profármacos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. en donde AT y A2 cada uno se selecciona independientemente de H, NRaR , ORc, SR° o alquilo, por ejemplo, alquilo o arilo inferior; donde Ra y R cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno; OH; hidrocarbilo (por ejemplo alquilo tal como alquilo inferior, alquenilo por ejemplo alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo) o hidrocarbiloxi (por ejemplo alcoxi tal como alcoxi inferior, o ariloxi), los radicales hidrocarbilo son sustituidos opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados de halo e hidroxi (como por ejemplo en el caso de CF3); mercapto; guanidina; NH2; NHRd; N(Rd)2, donde Rd es hidroxi o alquilo, por ejemplo alquilo 1 a 4 átomos de carbono; donde R° se selecciona de hidrógeno e hidrocarbilo (por ejemplo alquilo tal como alquilo inferior, alquenilo por ejemplo alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo), hidrocarbilo que es sustituido opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados de halo e hidroxi (como por ejemplo en el caso de CF3); XT y X2 cada uno se selecciona independientemente de N o CRC (por ejemplo CH); m, n y s cada uno se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5; y p es 0 ó 1, tal que p + s >_ 1 (preferiblemente, p = 0 y s = 1); Y se selecciona de O, S, N o C y, donde Y es O o S, p = 0; V y V2 cada uno se selecciona independientemente de un radical de unión seleccionado de uno o más de alquilo inferior, amina, éter, amida, éster, urea, carbamato, sulfamida o un enlace directo; W1 y W2 cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, o un grupo cíclico sustituido o sin sustituir, por ejemplo un grupo arilo; Ar es un grupo cíclico sustituido o sin sustituir, por ejemplo un grupo arilo; y cada R1 y R2, si están presentes, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, hidroxilo, amino y mono o di-alquilamina inferior, en donde cuando n o m es > 1 , cada R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes. Los compuestos ejemplares de la invención incluyen los siguientes: ?/-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-feniljbenzamidas; /-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil]-3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzamida; ?/-[3-(4-amino-7-but-3-enil-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-5-il)-fenilj-benzamida; ?/-[3-(4-amino-6-bromo-7-but-3-enil-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-5-il)-fenil]-benzamida; N-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-feniljbenzamida; 9-(3-amino-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-1-ilamin; 1-[3-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-benzoil)-urea; N-[3-(1-amino-5,6-dihidro-8H-7-oxa-2,4,4b-triaza-fluoren-9-il)-fenil]-3-morfolin-il]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzamida. Dentro del contexto de la presente descripción, los términos generales utilizados en la presente para describir los compuestos de la presente invención, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. Alquilo tiene preferiblemente hasta 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono y es lineal o ramificado una o más veces; se prefiere un alquilo inferior, especialmente alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, en particular metilo, etilo o i-propilo o t-butilo, donde alquilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes. Alquilo sin sustituir con preferencia alquilo inferior es el especialmente preferido. El término "inferior" cuando se refiere a la porción alquilo de un alquilo inferior, alcoxi inferior, mono o di-alquilamino inferior (NHRd, N(Rd)2), alquiltio inferior (SRC) y otros sustituyentes con una porción alquilo, denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión están sin ramificar o ramificados una o más veces, por ejemplo n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-propilo, isopropilo, metilo o etilo. Tales sustituyentes alquilo están sin sustituir o sustituidos por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi inferior, cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, amino, o mono-o di-alquilamino inferior, a menos que se indique lo contrario. Un haloalquilo inferior, haloalquiloxi inferior, haloalquiltio inferior y similares, se refieren a los sustituyentes que tienen una porción alquilo en donde la porción alquilo está mono a completamente sustituida por halógeno. Un haloalquilo inferior, haloalquiloxi inferior, haloalquiltio inferior y similares son incluidos dentro del alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior sustituido, alquiltio inferior sustituido y similares sustituidos. El alquilo se puede interrumpir opcionalmente por uno o más heteroátomos en cadena, por ejemplo -O-, así se forma, por ejemplo, una unión éter. Ciclohidrocarbilo incluye cicloalquilo y cicloalquenilo. Cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, especialmente ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, cicloalquilo está sin sustituir, o sustituido por uno o más, especialmente 1, 2 ó 3, sustituyentes. Heterociclioalquilo es igual que el cicloalquilo a menos que por lo menos uno de los átomos de carbono del anillo se sustituya por un heteroátomo seleccionado de N, O o S. El heteroátomo puede ser N. Cicloalquenilo y heterocicloalquenilo son iguales que cicloalquilo y heterociclioalquilo respectivamente, a menos que tengan por lo menos un enlace doble en el anillo, es decir por lo menos un grado de insaturación. Los sustituyentes de, por ejemplo, el alquilo o cicloalquilo, se pueden seleccionar de uno o más, especialmente de hasta tres, sustituyentes principalmente del grupo seleccionado de halógeno, especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, y feniloalcoxicarbonilo inferior. Se prefiere especialmente trifluorometilo. Entre los radicales que corresponden al alquilo sustituido, hidroxialquilo inferior, especialmente 2-hidroxietilo, y/o haloalquilo inferior, especialmente se prefieren trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Un grupo arilo es un radical aromático y puede ser heterocíclico o carbocíclico. Preferiblemente, arilo es carbocíclico. Preferiblemente arilo tiene un sistema de anillo de no más de 16 átomos de carbono y es preferiblemente mono-, bi-o tri-cíclico y puede estar completa o parcialmente sustituido. Un grupo arilo carbocíclico sustituido es generalmente un grupo arilo que es sustituido con 1-5, preferiblemente 1 ó 2, sustituyentes. Preferiblemente, arilo se selecciona de fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo y antrilo, y está preferiblemente en cada caso sin sustituir o sustituido mediante, por ejemplo un alquilo inferior, especialmente metilo, etilo o n-propilo, halo (especialmente fluoro, cloro, bromo o yodo), alquilo inferior sustituido, por ejemplo haloalquilo inferior (especialmente trifluorometilo), hidroxi, alcoxi inferior (especialmente metoxi), alcoxi inferior sustituido, por ejemplo haloalcoxi inferior (especialmente 2,2,2-trifluoroetoxi) o aminoalcoxi inferior (especialmente 2-amino-etoxi), alcanoilo inferior, carbamoilo, carbamoilo sustituido con N-mono o N,N-di-alquilo inferior, en donde los sustituyentes alquilo inferior pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente, por ejemplo alquilo inferior (especialmente metilo o etilo), carbamoilo o N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoilo (especialmente N-(2-hidroximetil)-carbamoilo), sulfamoil-arilo sustituido, especialmente fenilo sustituido o no sustituido, amino, mono o di-alquilo inferior sustituido, en donde los sustituyentes alquilo inferior pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente por los sustituyentes listados anteriormente para los grupos alquilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Un grupo arilo carbocíclico comprende especialmente 3, 4, 5, 6 ó 7 en átomos de carbono del anillo. Heterociclilo (o grupo heterocíclico) es preferiblemente un radical heterocíclico que está insaturado, saturado o saturado parcialmente y es preferiblemente un anillo monocíclico o, en un aspecto más amplio de la invención, bicíclico o tricíclico; tiene de 3 a 24, preferiblemente de 4 a 16 átomos del anillo. Un heterociclo es especialmente un anillo aromático de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Heteroarilalquileno inferior y alquileno inferior heterocíclico son sustituyentes de la fórmula het-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono donde het es heteroarilo o un radical heterocíclico. Arilo, donde contiene un heteroátomo es heterocíclico. Los radicales heterocíclicos se seleccionan especialmente del grupo que consiste de oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, d itiazol ilo , oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3/-/-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4/-/-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, ftalazin ilo , naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo cromenilo, isocromanilo, y cromanilo, cada uno de estos radicales están sin sustituir o sustituidos por uno o dos radicales. Heterociclo, es especialmente imidazol, pirrol, oxazol, isoxazol, piridina. Los sustituyentes importantes sobre el heterociclo son los seleccionados del grupo que consiste de halógeno, por ejemplo, flúor o cloro; mono o di-alquilamino inferior sustituido en donde los grupos alquilo están sin sustituir o sustituidos por halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo inferior, tal como metilo o etilo; haloalquilo inferior, tal como trifluorometilo; alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi; un haloalcoxi inferior, por ejemplo, trifluorometoxi y 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi; alquiltio inferior, tal como metilmercapto, haloalquiltio inferior, tal como trifluorometiltio, un radical heteroarilo, heteroaril-alquileno inferior, un radical heterocíclico o alquileno inferior heterocíclico.

El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, más especialmente flúor, cloro o bromo, en particular flúor. Hidrocarbilo puede tener por ejemplo hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente hasta 12 átomos de carbono. Los grupos hidrocarbilo pueden ser alifáticos, por ejemplo alquilo, alquenilo o alquinilo; pueden ser alicíclicos, por ejemplo cicloalquilo; pueden ser aromáticos, por ejemplo fenilo. Los grupos de hidrocarbilo pueden contener una combinación de dos o más radicales seleccionados de los radicales alifáticos, alicíclicos y aromáticos, por ejemplo una combinación de por lo menos un grupo alquilo y un grupo aromático. Los radicales alifáticos contienen frecuentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, por ejemplo 1-4. Los radicales cíclicos consisten frecuentemente de un anillo de 5 o 6 miembros o dos anillos de 5 ó 6 miembros fusionados juntos. En algunos casos, los grupos hidrocarbilo pueden ser interrumpidos opcionalmente por uno o más heteroátomos en cadena, por ejemplo -O-, así se forma, por ejemplo, una unión de éter. Según lo utilizado en la presente, el término mercapto define los radicales de la estructura general S-Re en donde Re es H, alquilo, arilo, ciclohidrocarbilo o heterociclilo según lo descrito en la presente. Según lo utilizado en la presente, el término guanidino define los radicales de la estructura general C(NH)NH2 y derivados de los mismos, en particular, donde el hidrógeno es remplazado por alquilo, por ejemplo metilo o etilo. Preferiblemente A y A2 cada uno se selecciona independientemente de H, NRaRb, ORc, SRC o alquilo inferior. En una modalidad adicional preferida de la invención, A-, y A2 se seleccionan independientemente de H y NR3Rb. Los ejemplos son NH2 y NHRa así como los grupos NRaRb en los cuales ni Ra ni Rb son H, por ejemplo en donde Ra y Rb son alquilo inferior. Más preferiblemente, por lo menos uno de A-¡ y A2 es NRaRb, por ejemplo es NH2, NHRa en donde Ra no es H (por ejemplo es alquilo), o un grupo NRaR en donde ni Ra ni R es H, por ejemplo en donde Ra y Rb son alquilo. En una clase de compuestos, uno de A, y A2 es H y el otro no es H; en una subclase A^ no es H y A2 es H. Más preferiblemente, uno de A-¡ y A2 es NH2, y el otro de A-, y A2 es H. En una clase de compuestos, por lo menos uno de X1 y X2 es N. Preferiblemente cada uno de Xi y X2 es N. En muchos casos m + n = 2 ó 3. Más preferiblemente m + n = 3. S es preferiblemente 1. Y es preferiblemente C. En un grupo preferido de los compuestos, V2 es un enlace directo y W2 es H. Preferiblemente V1 es una unión amida. Los compuestos son inducidos en los cuales la amida está N-sustituida, en particular por un hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo alquilo tal como por ejemplo metilo. Donde hay grupos W1 plurales, pueden ser iguales o diferentes. En una clase de compuestos, cada W1 es un grupo arilo sustituido; puede haber 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, por ejemplo 1 ó 2 y frecuentemente únicamente un solo sustituyente. En otra clase de compuestos cada W1, es un grupo arilo sin sustituir. El grupo arilo frecuentemente contiene 6 átomos de formación de anillo y en particular puede ser fenilo. Puesto que los sustituyentes para W1 pueden ser los grupos mencionados de fórmula -J-Rf donde J se selecciona de O, NRa, S, hidrocarbilo (por ejemplo alquilo inferior) o de un enlace covalente; Rf se selecciona de halo, H, NRaRb, OR°, SRC, donde Ra, Rb y Rc son según lo descrito anteriormente son independientes entre sí. Los sustituyentes ejemplares incluyen un alquilo inferior y alcoxi inferior, en cualquier caso opcionalmente sustituido una o más veces por halógeno, particularmente F. Se incluyen los compuestos en donde W1 es un grupo fenilo sustituido tres veces. En las modalidades, hay por lo menos un grupo W1 que es sustituido por al menos un grupo que contiene halógeno, particularmente por los grupos que contienen flúor, comúnmente los grupos fluoroalcoxi, preferiblemente los grupos fluoroalcoxi inferior, tal como grupos fluorometoxi o fluoroetoxi, por ejemplo grupos difluorometoxi o tetrafluoroetoxi. En una clase particular de los compuestos, V1 es una unión amida, V2 es un enlace directo, W es un grupo fenilo sustituido y W2 es H. En otra clase particular de compuestos, V1 es una unión amida, V2 es un enlace directo, W1 es un grupo fenilo sin sustituir y W2 es H. Donde V1 contiene más de una unión, se prefiere que una de las uniones sea un grupo alquilo. Ar es convenientemente un grupo arilo sin sustituir, que es un grupo arilo sin sustituir a excepción de cualquier radical V1-W1 unido. Ar puede ser una estructura heterocíclica; el heterociclo puede ser heteroaromático. La estructura heterocíclica puede ser monocíclica, por ejemplo tener 5 ó 6 miembros de anillo o puede ser un heterociclo fusionado, por ejemplo tener dos anillos fusionados seleccionados de anillos de 5 y 6 miembros. Los heterociclos ejemplares son imidazol, pirrol, oxazol, isoxazol y piridina. Ar es alternativamente un grupo carbocíclico, que puede ser monocíclico o fusionado, por ejemplo puede ser monociclo de 5 ó 6 miembros o una estructura bicíclica que tiene dos anillos fusionados seleccionados de anillos de 5 y 6 miembros. Ar puede ser aromático. Un radical Ar preferido es fenilo. Donde Ar está sustituido, es decir donde Ar tiene uno o más sustituyentes además de cualquier grupo V1-W1, los sustituyentes adicionales se pueden seleccionar de halo; OH; hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo tal como alquilo inferior, alquenilo por ejemplo alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo) o hidrocarbiloxi (por ejemplo alcoxi tal como alcoxi inferior, o ariloxi), los radicales del hidrocarbilo opcionalmente son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y hidroxi (como por ejemplo en el caso de CF3); mercapto; guanidina; NH2; NHRd; N(Rd)2, donde Rd es hidrógeno, hidroxi o alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un sustituyente ejemplar es flúor. Puede por ejemplo haber 0, 1 ó 2 sustituyentes además de cualquier grupo V1-W1. Comúnmente no hay otros sustituyentes. Comúnmente, S es por lo menos 1, por ejemplo es 0, 1 ó 2. Más particularmente posible, S es 1. Comúnmente, Ar es sustituido en la posición 3 por un grupo V1-W1. Preferiblemente, por lo tanto, Ar es sustituido - comúnmente 3-sustituido - con un solo radical V1-W1, y éste forma preferiblemente un grupo amino sustituido, más particularmente un grupo amido, y especialmente un grupo arilamido. Según lo descrito anteriormente, el grupo amido puede estar N-sustituido. Un sustituyente ejemplar es un grupo benzamido. Es decir se prefiere que V1 sea un grupo amido y W1 sea un grupo fenilo; según lo descrito anteriormente, el grupo fenilo W1 puede estar sustituido o sin sustituir. Por lo tanto un radical Ar-(V -W )s preferido es un grupo 3-(benzamido)fenilo, cuya parte benzamido se puede sustituir en su anillo benceno (W1) según lo descrito previamente. Por consiguiente, hay los compuestos incluidos en los cuales Ar-V -W1 es un grupo 3-(benzamido)fenilo sustituido en el anillo benceno del radical benzamido por un alquilo inferior o alcoxi inferior, en donde el grupo alquilo o parte alquilo del grupo alcoxi es sustituido opcionalmente por al menos un halógeno, por ejemplo F; tal sustitución por F es preferida en una modalidad. Una clase de grupos Ar-V1-W1 especialmente preferidos comprende los grupos 3-(benzamido)fenilo, el anillo benzamido cuyo radical benzamido es sustituido por un radical fluorado, particularmente los grupos 3-(benzamido)fenilo sustituidos cuyo radical benzamido es sustituido por fluoroalcoxi. Un grupo Ar-V1-W1 particularmente preferido comprende un grupo fenil-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida. Cualquier referencia a los compuestos, sales y similares en plural debe siempre entenderse que incluye un compuesto, sal o similares.

A través de la descripción y reivindicaciones de esta especificación, las palabras "comprende" y "contiene" y las variaciones de las palabras, por ejemplo el "que comprender" y "comprende", significa " incluye pero no se limite a", y no se desea excluir otros radicales, aditivos, componentes, integrantes o etapas.

En una modalidad preferida de la presente invención, cada R y R2, cuando están presentes, es hidrógeno, así se proporciona una fórmula general preferida II: donde todos los átomos y grupos son según lo descrito anteriormente para la fórmula I. Las fórmulas adicionales preferidas derivadas de las fórmulas I y II se muestran a continuación, en las fórmulas lll, IV, V, VI, Vil y VIII. Todos los átomos y grupos son según lo descrito anteriormente, incluyendo preferencias de los mismos donde sea apropiado.

(V) En los compuestos de fórmula (Vil), Ai y A2 se seleccionan frecuentemente de H y NRaRb; en una subclase, uno (frecuentemente Ai) es NRaRb y el otro es H; frecuentemente Ra y R son cada uno H o alquilo inferior, por ejemplo ambos pueden ser H. En los compuestos de la invención, incluyendo los de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil), Ar-(V1-W1)s es deseable Ph-(V1-W1)s. Una clase preferida de los compuestos que tienen esta estructura es de la fórmula (VIII).

En la fórmula (VIII), Ra y Rb son convenientemente H, pero a veces uno o ambos es alquilo inferior, por ejemplo. A2 es convenientemente H o NRaRb, donde Ra y Rb ambos son convenientemente H; generalmente, A2 es H. Según lo indicado previamente, S es preferiblemente 1, incluyendo en el caso de los compuestos de los fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (Vil) (Vil) y (VIII). Los compuestos preferidos de la invención, incluyen los de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) (Vil) y (VIII), tienen un grupo Ar-(V1-W1)s de la estructura (IX): Se incluyen los compuestos en los cuales la estructura (IX) contiene uno o más de los sustituyentes adicionales según lo descrito anteriormente para los sustituyentes del radical Ar, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo (por ejemplo F), alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o hidroxi. Un grupo W1 ejemplar, incluyen en el caso de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (Vil) (Vil) y (VIII), así como todos los compuestos que tienen un grupo de Ar-(V1-W1)s de fórmula (IX), es de formula(X): donde J se selecciona de O, NRa, S, hidrocarbilo (por ejemplo alquilo inferior), haiohidrocarbilo (por ejemplo un alquilo inferior sustituido una o más veces por F) o un enlace covalente; Rf se selecciona de halo, H, NRaRb, ORc, SRC, donde Ra, R y Rc son según lo descrito anteriormente e independiente entre sí; y t es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una modalidad particularmente preferida, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (X), o sales, esteres, profármacos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Donde los símbolos tienen los significados atribuidos previamente a ellos, por ejemplo), A-¡ y A2 pueden ser según lo descrito previamente con referencia a la fórmula (Vil). Se prefiere que el compuesto comprenda un radical de V -Ph-(J-Rf)t unido al anillo fenilo en la posición meta. Se prefiere que S es 1. Un aspecto de la invención reside en ?/-[3-(1-amino-5, 6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil]benzamidas, cuyo radical benzamida se sustituye opcionalmente una o más veces en su anillo benceno, por ejemplo por un grupo J-Rf según lo descrito anteriormente. Las sales son especialmente las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos activos de la invención, incluyendo los de la fórmula I. Tal que se forman las sales, por ejemplo, mediante los compuestos de fórmula I que tiene un átomo de nitrógeno básico como las sales de adición de ácido, preferiblemente con los ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos convenientes son, por ejemplo, los ácidos hidrohálicos, tal como ácido hidroclórico; ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos convenientes son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfóricos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético (etanoico), ácido propiónico (propanoico), ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tale como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina, N-acetilcisteina, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2 ó 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido coclohexancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- ó 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido fatálico, ácido fenilacético, ácido glucorónico, ácido galacrurónico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietanesulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 1 ,5-naftalendisulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido N-cicIohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos orgánicos protónicos, tal como ácido ascórbico. Para el aislamiento o purificación también es posible utilizar las sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Solamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (opcionalmente en forma de composiciones farmacéuticas) se utilizan terapéuticamente, y por lo tanto son los preferidos. En vista de la relación estrecha entre los compuestos de la novela en forma libre y en forma de sus sales, incluyendo también las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación de los compuestos de novela o para su identificación, anterior y posteriormente cualquier referencia a los compuestos libres también se debe entender que incluye las sales correspondientes, como apropiadas y convenientes. Los compuestos (I) de la presente invención se encuentran para inhibir, regular y/o modular la tirosin y serin/treonin cinasa y proteínas similares a la cinasa implicadas en el transducción de la señal, y las composiciones que contienen los compuestos se utilizan en el tratamiento de enfermedades dependientes de la tirosin y serin/treonin cinasa y de las proteínas similares a la cinasa, tal como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada a la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardiaca, y similares en mamíferos. Específicamente, los compuestos (I) de la presente invención inhiben PDGF-R, Kdr, c-Src, HeM 1 Her-2, c-Kit, c-Abl, Ins-r-r, Tek, Flt-1, Flt-3, Flt-4, c-Abl y FGFR-1 en a >70% de inhibición a 10 micromoles. Más específicamente, los compuestos inhiben la familia RAF de cinasas, incluyendo los miembros mutantes cinasa de la familia RAF, con valores CI50 en el intervalo de 50-1000 nM. Comúnmente, el paciente es un mamífero, generalmente un humano, que sufre de una enfermedad que es caracterizada por la señalización excesiva a través de la trayectoria de la cinasa MAP. Esto se puede medir mediante los anticuerpos específicos del estado de activación a los miembros de trayectoria mediante métodos tal como el análisis Western Blot o inmunohistoquímica. Tales métodos son conocidos por los expertos en la técnica. En general, la enfermedad caracterizada por la señalización excesivo a través de la trayectoria de señalización de la cinasa MAP, es una enfermedad proliferativa, particularmente un cáncer caracterizado por la actividad aumentada de la cinasa RAF, por ejemplo una qué sobreexpresa la cinasa silvestre B- o C-RAF, o que expresa una cinasa RAF mutante de activación, por ejemplo una cinasa mutante B-RAF. Los cánceres en donde se ha detectado un cinasa RAF mutante incluyen melanoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, gliomas, adenocarcinomas, sarcomas, cáncer de mama y cáncer de hígado. La cinasa mutada B-RAF es especialmente prevalente en muchos melanomas. De acuerdo a la presente invención, una muestra de tejido enfermo se puede tomar del paciente, por ejemplo, como un resultado de una biopsia o resección, y se prueba para determinar si el tejido produce una cinasa mutante RAF, tal como una cinasa B-RAF o sobreexpresa una cinasas silvestre RAF, tal como la cinasa silvestre B- o C-RAF. Si la prueba indica que la cinasa mutante RAF está producida o que un cinasa RAF está sobreproducida en el tejido enfermo, el paciente es tratado mediante la administración de una cantidad efectiva de inhibición de RAF de un compuesto inhibidor de RAF descrito en la presente. Sin embargo, también es posible infraregular la trayectoria de señalización de la cinasa MAP con un compuesto de inhibición de la cinasa RAF si otro cinasa en la cascada es la causa de la señalización excesiva en la trayectoria. Así, la presente invención además se relaciona al tratamiento de una enfermedad caracterizada por la señalización excesiva en la trayectoria de señalización de la cinasa MAP atribuida a una causa distinta de una mutación de activación o sobreexpresión de una cinasa RAF.

Las muestras de tejido son probadas por métodos conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, las mutaciones de B-RAF son detectadas por PCR específica de alelo, DHPLC, espectroscopia de masa y la sobreexpresión de B- o C-RAF silvestre es detectada por la inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, o análisis Western Blot. Un método particularmente útil para detectar las mutaciones de B-RAF es un método basado en la reacción en cadena de polimerasa. Los métodos similares se utilizan para determinar si otras cinasas en la cascada son mutantes u sobreexpresadas. Un aspecto particularmente importante de esta invención se relaciona a un método para tratar el melanoma, que comprende (a) probar un tejido con melanoma de un paciente para determinarse si el tejido con melanoma expresa la cinasa mutante RAF o sobreexpresa una cinasa silvestre RAF y (b) tratar al paciente con una cantidad efectiva de inhibición de la cinasa RAF de un compuesto de inhibición de RAF descrito en la presente si se encuentra que el tejido con melanoma sobreexpresa una cinasa silvestre RAF o expresa una cinasa mutante de activación B-RAF. Un aspecto importante de esta modalidad se relaciona a un método para tratar el melanoma, que comprende (a) probar un tejido con melanoma de un paciente para determinarse si el tejido con melanoma sobreexpresa la actividad de la cinasa B-RAF o C-RAF y (b) tratar al paciente con una cantidad efectiva de inhibición de la cinasa RAF de un compuesto de inhibición de RAF descrito en la presente si se encuentra que el tejido con melanoma sobreexpresa la actividad de la cinasa B-RAF o de la cinasa C-RAF. Otro aspecto importante de esta modalidad se relaciona a un método para tratar el melanoma, que comprende (a) probar un tejido con melanoma de un paciente para determinarse si el tejido con melanoma expresa la cinasa mutante B-RAF y (b) tratar al paciente con una cantidad efectiva de inhibición de la cinasa RAF de un compuesto de inhibición de RAF descrito en la presente si se encuentra que el tejido con melanoma expresa una cinasa mutante B-RAF. Generalmente, la mutación de la cinasa B-RAF es una de las descritos en el artículo de Davies y col. citado. Estas mutaciones se presentan brevemente en la tabla 1. Tabla 1 Así, la presente invención se relaciona particularmente a un método para tratar una enfermedad caracterizada por una cinasa B-RAF mutante activada, que comprende la detección de una mutación en el gen o proteína cinasa B-RAF en una muestra de tejido de un paciente, y tratar al paciente con un compuesto de inhibición de cinasa B-RAF efectivo, especialmente un compuesto descrito en la presente. Por lo tanto, la presente invención se relaciona además a un compuesto (I) para el uso en el tratamiento del melanoma. Más particularmente, la invención se relaciona a un compuesto (I) para el uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa mutante B-RAF activada. Además, la invención proporciona el uso de un compuesto (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del melanoma. Más específicamente, la invención proporciona el uso de un compuesto (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa mutante B-RAF activada. Un aspecto importante de esta invención incluye los casos en donde la cinasa mutante B-RAF exhibe una mutación descrita en la tabla 1, especialmente la mutación V599E. Un aspecto particularmente importante de esta invención incluye los casos en donde la enfermedad es melanoma y la cinasa mutante B-RAF exhibe una mutación descrita en la tabla 1, especialmente la mutación V599E.

Por consiguiente, esta invención incluye un método para tratar una enfermedad caracterizada por la cinasa mutante B-RAF, que comprende la detección de una mutación en el gen cinasa B-RAF seleccionado de G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A y TG1796-97AT, o la mutación correspondiente en la proteína cinasa RAF, en una muestra de tejido de un paciente, y tratar al paciente con un compuesto efectivo de inhibición de cinasa B-RAF descrito en la presente. La presente invención además se relaciona a un método para inhibir la cinasa RAF, que comprende poner en contacto la cinasa RAF con un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, la El cinasa RAF es una cinasa B- o C-RAF, o una cinasa RAF mutante, especialmente una cinasa mutante B-RAF, particularmente la mutante V599E. El cinasa RAF se puede aislar o colocar en un ambiente celular. Los compuestos de fórmula tienen las propiedades farmacológicas valiosas, según lo descrito anteriormente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes anticáncer, tal como los compuestos que inhiben la angiogénesis tumoral, por ejemplo, los inhibidores de proteasa, inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores vasculares de cinasa receptor del factor de crecimiento endotelial y similares; fármacos citotóxicos, tal como antimetabolitos, similares a los antimetabolitos análogos de purina y pirimidina; agentes antimitóticos similares a los fármacos de estabilización de microtúbulos y alcaloides antimitóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos antitumorales; agentes alquilantes, tal como mostazas de nitrógeno y nitrosoureas; agente endocrinos, por ejemplo adrenocorticosteroides, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonista de la hormona de liberación de gonadotropina y análogos de somatostatina y compuestos que dirigen una enzima o receptor que es sobreexpresado y/o que de otra manera implica una trayectoria metabólica específica que sobrerregulada en la célula tumoral, por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasa ATP y GTP, inhibidores de proteincinasa, tal como inhibidores de serin, treonin y tirosin-cinasa, por ejemplo, proteintirosincinasa Abelson y varios factores de crecimiento, por lo tanto sus receptores e inhibidores de cinasa, inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores vasculares de cinasa receptor del factor de crecimiento endotelial, inhibidores del factor de crecimiento del fibroblasto, inhibidores del receptor del factor de crecimiento similares a la insulina e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento derivados de plaquetas y similares; inhibidores de metionin aminopeptidasa, inhibidores de proteasoma, inhibidores de ciclooxigenasa, por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa-1 o -2, e inhibidores de histona desacetilasa. El compuesto de la presente invención también se puede administrar junto con radioterapia, inmunoterapia, tratamiento quirúrgico o combinaciones de los mismos. El tratamiento para mantener el estado de un paciente después de la remisión tumoral o incluso en el tratamiento quimiopreventivo, por ejemplo también es posible en el caso de los pacientes en riesgo. Los compuestos de acuerdo a la invención no se desean solamente para el tratamiento (profiláctico y, preferiblemente, terapéutico) tratamiento de seres humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales útiles comercialmente, por ejemplo roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o cobayos. En general, la invención también se relaciona al uso de un compuesto de fórmula I para inhibir la actividad de la cinasa RAF.

Los compuestos de la presente invención se administran preferiblemente como ingredientes activos en una composición farmacéutica. La preferencia se da a una composición farmacéutica que sea conveniente para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente sin ser humano o un mamífero útil comercialmente, que está sufriendo de una enfermedad caracterizada por una trayectoria de señalización de cinasa MAP anormal especialmente una enfermedad tumoral, más particularmente un melanoma, que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde están presentes los grupos de formación de sal, en una cantidad que es efectiva inhibiendo la cinasa RAF, particularmente una cinasa mutante RAF, junto con por lo menos un portador farmacéutico aceptable. La preferencia también se da a una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o, especialmente, terapéutico de las enfermedades tumorales y otras enfermedades proliferativas en un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o mamífero útil comercialmente, que requiere tal tratamiento, especialmente que esté sufriendo de tal enfermedad, que comprende un compuesto de novedad de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo en una cantidad que sea efectiva de manera profiláctica o, especialmente, terapéutica contra las enfermedades mencionadas. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% del ingrediente activo, las formas de dosificación que están en forma de dosis única comprenden preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del ingrediente activo, y las formas de dosificación que no están forma de dosis única comprenden preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del ingrediente activo. Las formas de dosificación unitaria son, por ejemplo, grajeas, tabletas, ampollas, frascos, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tintes, barra labial, gotas, spray, dispersiones, etc. Los ejemplos son cápsulas que comprenden de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son preparadas de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, confección, disolución o liofilización. Las soluciones del ingrediente activo se utilizan preferiblemente, además también las suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones, que en el caso de por ejemplo, las composiciones liofilizadas que contienen la sustancia activa sola o junto con un portador, por ejemplo manitol, se pueden preparar antes del uso. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones mencionadas pueden comprender las sustancias de aumento de viscosidad, tal como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextran, polivinilpirrolidona o gelatina, o solubilizadores, por ejemplo Tween 80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitan; marca comercial de ICI Americas, Inc., E.E.U.U.]. Las suspensiones en aceite comprenden como el componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos acostumbrados para los propósitos de inyección.

Se pueden mencionar como tales especialmente los esteres líquidos de ácido graso, que comprenden como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido laúrico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítica, ácido margárico, ácido esteárico, ácido aracidico, ácido behénico o ácidos no saturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erucíco, ácido brasídico o ácido linoleico, opcionalmente con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno o 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de los esteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono o poli-hídrico, por ejemplo mono-, di- o tri-hídrico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y glicerol. Los ejemplos de esteres de ácido graso que se pueden mencionar son, por lo tanto: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafilo M 2375" (trioleato de polioxietilenglicerol de Gattefosse, París), "Labrafilo M1944 CS" (glicéridos poliglicolizados no saturados preparados por alchólisis de aceite de hueso de chabacano y se componen por glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefosse, Francia), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alchólisis de TCM y se componen por glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefosse, Francia) y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados que tienen una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tal como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de soya y, más especialmente, aceite de cacahuete. La preparación de las composiciones de inyección se realiza de manera acostumbrada bajo condiciones estériles, al igual que la introducción de las mismas, por ejemplo, en ampollas o frascos y el sellado de los envases. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, granulando una mezcla resultante, cuando sea apropiado, y procesando la mezcla o granulos, si se desea, cuando sea apropiado por la adición de excipientes adicionales, a las tabletas o centros de las grajeas. Los portadores convenientes son especialmente rellenos, tal como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato de hidrógeno de calcio, también aglutinantes, tal como almidones, por ejemplo maíz, trigo, almidón de arroz o papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona de sodio, y/o, si se desea, desintegrantes, tal como los almidones anteriores, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal de los mismos, por ejemplo alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, por ejemplo estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos. Los centros de las grageas se pueden proporcionar de forma conveniente, opcionalmente recubrimientos entéricos, se usan las soluciones concentradas de azúcar que inter alia pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos convenientes o mezclas de solventes o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa convenientes, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los colorantes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o a los recubrimientos de la gragea, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral son también cápsulas de gelatina duras y cápsulas selladas suaves que consisten de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener el ingrediente activo en forma de granulos, por ejemplo mezclado con los rellenos, tal como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas suaves el ingrediente activo se disuelve o se suspende preferiblemente en excipientes líquidos convenientes, tal como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o esteres de ácido graso etilenglicol o propilenglicol, asimismo es posible agregar estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de polioxietilenesorbitan. Las composiciones farmacéuticas rectalmente administrables convenientes son, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo con una base para supositorio. Las bases convenientes para supositorio son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores. Para la administración parenteral hay soluciones acuosas especialmente convenientes de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo en forma de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que comprenden las sustancias de aumento de viscosidad, para por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextran y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en forma de un liofilizado y se puede hacer en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de solventes convenientes. Las soluciones usadas, por ejemplo, para la administración parenteral también se pueden utilizar como soluciones para infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como ácido sórbico o ácido benzoico. La invención se relaciona especialmente a un proceso o método para tratar una de las condiciones patológicas que se caracterizan por una trayectoria de señalización de cinasa MAP anormal, especialmente una enfermedad que responde a la inhibición de la cinasa RAF, especialmente una enfermedad tumoral correspondiente. Los compuestos de fórmula se pueden administrar profiláctica o terapéuticamente como tal o en forma de composiciones farmacéuticas, preferiblemente en una cantidad que sea efectiva contra las enfermedades mencionadas, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiere tal tratamiento, los compuestos son utilizados especialmente en forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, se administra una dosis diaria de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g, de un compuesto de la presente invención.

La dosificación, composición y la preparación preferidas de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) que se utilizarán en cada caso particular se describieron anteriormente. Los compuestos de la presente invención son preparados utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica de acuerdo al esquema de reacción ejemplar descrito a continuación.

Esquema de Reacción Ejemplar I Por lo tanto se incluyen en la invención los intermediarios de fórmula en donde Q es un grupo de fórmula V1-W1 o un radical que comprende un grupo funcional opcionalmente protegido capaz de convertirse a un grupo V1-W1, como por ejemplo en el caso de una amina protegida capaz de convertirse, después de la desprotección, a una unión amida enlazado a un radical V1; v es de 1 a 9, por ejemplo 2 ó 3; y todos los otros símbolos son según lo descrito previamente.

El método preparatorio ahora será ilustrado por referencia a la siguiente preparación específica de ?/-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil]-3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzamida. 4-cloro-5-yodo-7 H-pi rrol[2,3-D]pirim idina: A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina1 (39 mmol) en DMF (50 ml) fue agregado en varias porciones ?/-yodosuccinimida (8.8 g). Después de agitarse durante la noche a 20°C, se agregó EtOAc (500 ml) y la solución se lavó tres veces con agua (150 ml). La capa orgánica se filtró a través de una columna corta de sílice y concentró in vacuo. Producción: 86% (9,3 g); EM: 279 1 disponible Toronto Researcg Chemicals. 7-but-3-en i l-4-cloro-5-yodo-7 H-pi rrolo[2,3-D]pirim idina: A una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina (32.2 mmol) en DMF (50 ml) se agregó carbonato de potasio (39 mmol) seguido por 4-bromo-1 -buteno (39 mmol). Después de agitarse a 20°C durante la noche, entonces se agregó EtOAc (500 ml) y la solución se lavó tres veces con agua (150 ml). La capa orgánica se filtró a través de una columna corta de sílice y concentró in vacuo. Producción: 80% (8.5 g); EM: 333.

N-(3-ácido fe ñilbo ron i c) -benzamida: A un tubo sellado que contiene ácido 3-aminofenilborónico (9 mmol), se agregó carbonato de sodio (21 mmol) en DME (50 ml) en cloruro de benzoilo a 0°C (14 mmol). Después de calentarse a 20°C durante 0.3 h, se agregó agua (50 ml) y la agitación continuó durante otras 0.3 hrs. La solución resultante fue utilizada inmediatamente en la siguiente etapa.

N-[3-(7-but-3-enil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-benzamida: A la solución anterior de ácido borónico se agregó 7-but-3-enil-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina (7.2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0.85 mmol). La solución fue enjuagada con nitrógeno, sellada, y calentada a 80°C durante 2h. Después del enfriamiento la solución fue extraída tres veces con DCM (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in vacuo. El producto fue obtenido a partir de la purificación en gel de sílice. Producción: 41% (1.2 g); EM: 403. N-[3-(4-amino-7-but-3-enil-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-5-il)-fenilj-benzamida: A un tubo sellado que contiene hidróxido de amoníaco (33%, 20 ml) y dioxano (20 ml) se agregó ?/-[3-(7-but-3-enil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-5-il)-fenilo]-benzamida (3 mmol). El tubo fue calentado a 120°C durante 16 h y después concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (2 x 80 ml), filtró con Mg2SO4 y concentró in vacuo. Producción. 78% (0.9 g); EM: 383. N-[3-(4-amino-6-bromo-7-but-3-enil-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-5-il)-fenilo]-benzamida: A una solución de /-[3-(4-amino-7-but-3-enil-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-5-il)-fenil]-benzamida (2.3 mmol) en DMF (10 ml) se agregó en varias porciones NBS (2.3 mmol). Después de agitarse durante 10 min, se agregó EtOAc (150 ml). La solución se lavó dos veces con agua (30 ml), secó MgSO4 y concentró in vacuo. Producción: 90% (1 g); EM: 462.

N-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-feniljbenzamida: En un tubo sellado que contiene una solución de 9-BBN (0.5 M, 25 ml) a 0°C se agregó ?/-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil]benzamida (2.16 mmol). Después de calentarse a 20°C y de agitarse durante 5 h, se agregó gota a gota NaOH (3 M, 10 ml), seguido por PdCI2dppf (340 mg). El tubo fue enjuagado con N2, sellado y calentado a 80°C durante 15 h. Después del enfriamiento, la solución se concentró in vacuo y el producto fue obtenido a partir de la purificación en gel de sílice.

Producción. 33% (280 mg); EM: 383. 9-(3-amino-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-1-i lam i na: En un tubo sellado que contiene 10 M NaOH (8 ml) y MeOH (8 ml) se agregó ?/-[3-(1 -amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b- triazafluoren-9-il)-fenil]benzamida (0.75 mmol). Después de calentarse a 80°C durante 6 h, la solución se enfrió a 20°C y concentró in vacuo. El precipitado blanco resultante fue obtenido por la filtración y el secado al aire. Producción. 80% (166 mg); EM: 279. N-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenill-3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi) benzamida: A una solución de 9-(3-aminofenil)-5, 6,7, 8-tetrahidro-2, 4,4b-triazafluoren-1 -ilamina (0.6 mmol) en piridine (5 ml) y DCM (2 ml) se agregó cloruro de 3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzoilo2 (0.6 mmol). Después de 10 min, la solución se concentró in vacuo. El producto fue obtenido después de la purificación sobre gel de sílice. Producción: 53% (160 mg); EM: 499. En breve, también se contempla la implicación de ácido 3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzoico y cloruro de tionilo, usando las modificaciones obvias del proceso mostrado anteriormente.

Claims (62)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, éster, profármaco o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo: 0) en donde Ai y A2 cada uno se selecciona independientemente de H, NRaR , ORc, SRC o alquilo, por ejemplo, alquilo o arilo inferior; donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno; OH; hidrocarbilo e hidrocarbiloxi, los radicales hidrocarbilo son sustituidos opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados de halo e hidroxi; mercapto; guanidina; NH2; NHR ; N(R )2, donde Rd es hidroxi o alquilo; donde Rc se selecciona de hidrógeno e hidrocarbilo, hidrocarbilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustitutos seleccionados de halo e hidroxi; Xi y X2 cada uno se selecciona independientemente de N o CRC; m, n y s cada uno se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5; y p es O ó 1, tal que p + s >_ 1; Y se selecciona de O, S, N o C y, donde Y es O o S, p = 0; V1 y V2 cada uno se selecciona independientemente de un de una unión, la unión es un grupo que consiste de uno o más de alquilo inferior, amina, éter, amida, éster, urea, carbamato, sulfamida o son un enlace directo; W y W2 cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, o un grupo cíclico sustituido o sin sustituir; Ar es un grupo arilo sustituido o sin sustituir seleccionado de fenilo, naftilo, oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2 --p irrolilo , pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tet rahidro isoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo cromenilo, isocromanilo, y cromanilo; cada R1 y R2, si están presentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halo y hidroxilo, en donde cuando n o m es >_ 1 , cada R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ai y A2 cada uno son iguales o diferentes y un grupo de NRaRb.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde por lo menos uno de A1 y A2 es NRaRb.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde uno de Ai y A2 es NH2 y el otro de Ai y A2 es H.

5. Un compuesto de de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Xi y X2 son N.

6. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde m + n = 2 ó 3.

7. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde m + n = 3.

8. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Y es C.

9. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde V2 es un enlace directo.

10. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde W2 es H.

11. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde S es por lo menos 1.

12. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Ar es un grupo fenilo.

13. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde W1 es un grupo fenilo sustituido.

14. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde W1 tiene la fórmula X donde J se selecciona de O, NRa, S, hidrocarbilo, haiohidrocarbilo o un enlace covalente; Rf se selecciona de halo, H, NRaRb, ORc, SR°, donde Ra, R y Rc son según lo definido en la reivindicación 1 e independientes entre sí; y t es 0.1 , 2, 304.

15. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde S es 1.

16. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde V1 es una unión amida.

17. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Ar-V1-W1 es un grupo benzamido-fenilo.

18. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Ar-V1-W1 es un grupo 3-(benzamido)fenilo.

19. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde W1 comprende por lo menos un grupo que contiene halógeno.

20. Un compuesto de la reivindicación 18 ó 19, en donde W1 comprende por lo menos un grupo fluoroalcoxi.

21. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde W1 comprende por lo menos un grupo fluoroalcoxi inferior.

22. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Ar-V1-W1 es un grupo 3-(benzamido)fenilo sustituido en el anillo benceno del radical benzamido por un alquilo inferior o un alcoxi inferior, en donde el grupo alquilo o parte alquilo del grupo alcoxi está sustituido opcionalmente por al menos un halógeno.

23. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Ar-V1-W1 es un grupo 3-(benzamido)fenilo sustituido en el anillo benceno del radical benzamido por fluoroalcoxi.

24. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Ar-V1-W1 es un grupo fenil-3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida.

25. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde cada R1 y R2 es hidrógeno.

26. Un ?/-[3-(1-amino-5, 6,7, 8-tetrahidro-2, 4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil]benzamida, cuyo radical benzamida es sustituido opcionalmente una o más veces en su anillo benceno por un grupo J-Rf según lo definido en la reivindicación 14.

27. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior para el uso como un farmacéutico.

28. Un compuesto de la reivindicación 27 para el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de tirosin o serin/treonin cinasa o proteína similar a la cinasa.

29. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior para el uso en el tratamiento del melanoma, angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada a la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardiaca.

30. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior para el uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa mutante B-RAF activada.

31. El uso de un compuesto de cualquier reivindicación anterior para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de tirosin o serin/treonin cinasa o proteína similar a la cinasa.

32. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada a la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardiaca.

33. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del melanoma.

34. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una cinasa mutante B-RAF activada.

35. El uso como de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el compuesto es para la administración en la monoterapia, es decir no en combinación con otro fármaco.

36. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el compuesto está para la administración en combinación con por lo menos otro agente anticáncer.

37. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde otro de por lo menos otro agente anticáncer se elige de los inhibidores de proteasa, inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores vasculares de cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial, fármacos citotóxicos, agentes antimitóticos, complejos de coordinación de platino, antibióticos antitumorales, agentes alquilantes, agentes endocrinos, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de la hormona de liberación de gonadotropina y análogos de somatostatina y compuestos que dirigen una enzima o receptor que es sobreexpresado y/o que de otra manera implica una trayectoria metabólica específica que es sobrerregulada en la célula tumoral, inhibidores de proteincinasa, inhibidores de treonin y tirosin-cinasa, inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores vasculares de cinasa receptor del factor de crecimiento endotelial, inhibidores del factor de crecimiento del fibroblasto, inhibidores del receptor del factor de crecimiento similares a la insulina, inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento derivados de plaquetas, inhibidores de metionin aminopeptidasa, inhibidores de proteasoma, inhibidores de ciclooxigenasa e inhibidores de histona desacetilasa.

38. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

39. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

40. Una composición farmacéutica de la reivindicación 38 ó 39, que comprenden de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

41. Una composición farmacéutica de la reivindicación 38 ó 39, que comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

42. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41 para la administración mediante inyección.

43. Una composición farmacéutica de la reivindicación 42, que comprende una solución, suspensión o dispersión de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

44. Una composición farmacéutica de la reivindicación 42 ó 43, que comprenden adicionalmente un portador.

45. Una composición farmacéutica de la reivindicación 44, en donde el portador comprende manitol.

46. Una composición farmacéutica de la reivindicación 43, 44 ó 45, que comprende una suspensión en aceite.

47. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, para la administración oral.

48. Una composición farmacéutica de la reivindicación 47, que comprende adicionalmente un portador sólido.

49. Una composición farmacéutica de la reivindicación 47, que comprende adicionalmente gelatina y un plastificante.

50. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41 para la administración rectal.

51. Una composición farmacéutica de la reivindicación 50, que comprende adicionalmente una base para supositorio.

52. Una composición farmacéutica de cualquiera de las demandas 38 a 51, que comprende adicionalmente uno o más agentes activos adicionales, tal como otro agente anticáncer, por ejemplo según lo definido en la reivindicación 37.

53. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula en donde R = un sustituyente, cuyo proceso comprende el siguiente esquema de reacción:

54. Un proceso de la reivindicación 53, en donde R 3-(1 ,1 , 2, 2 -tet raf luoroetoxi).

55. Un compuesto de fórmula en donde R = un sustituyente, siempre que se obtenga por un proceso según lo definido en la reivindicación 51 ó 52.

56. Un compuesto según lo definido anteriormente y con referencia a los ejemplos anexos.

57. El uso de un compuesto según lo definido anteriormente y con referencia a los ejemplos anexos.

58. Una composición farmacéutica según lo definido anteriormente y con referencia a los ejemplos anexos.

59. Un proceso para la preparación de un compuesto según lo definido anteriormente y con referencia a los ejemplos anexos.

60. Un método para tratar una enfermedad dependiente de la tirosin o serin/treonin cinasa o proteína similar a la cinasa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26. 1. Un método para tratar en un sujeto una enfermedad seleccionada de melanoma, angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada a la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurotraumáticas, neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardiaca, el método comprende administrar al sujeto la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

61. Un método para tratar una enfermedad caracterizada por una cinasa mutante B-RAF activada en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

62. Un intermediario de fórmula en donde Q es un grupo de fórmula V1-W1 o un radical que comprende un grupo funcional opcionalmente protegido capaz de convertirse a un grupo V1-W1, como por ejemplo en el caso de una amina protegida capaz de convertirse, después de la desprotección, a una unión amida enlazado a un radical V1; v es de 1 a 9, por ejemplo 2 ó 3; y todos los otros símbolos son según lo definido en la reivindicación 1.