MX2007011003A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un antiinflamatorio no esteroideo, un relajante muscular de accion central y un inhibidor de la interleucina-1, indicada para el tratamiento de la artritis reumatoide y enfermedades relacionada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un antiinflamatorio no esteroideo, conocido como: Acemetacina, un relajante muscular de acción central, conocido como: Metocarbamol y un inhibidor selectivo de la Interleucina-1, conocido como: Diacereina, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía oral, misma que es utilizada para el control y tratamiento de la Artritis Reumatoide y enfermedades relacionadas, la cual proporciona una mayor rapidez de acción farmacológica y la maximización del efecto terapéutico en menor tiempo, así como una reducción de la inflamación, el dolor y la modificación del curso de la enfermedad, disminuyendo el riesgo de que se manifiesten efectos secundarios.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACION DE UN ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO, UN RELAJANTE MUSCULAR DE ACCION CENTRAL Y UN INHIBIDOR DE LA INTERLEUCINA- 1 , INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Y ENFERMEDADES RELACIONADAS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroide, como lo es el principio activo: Acemetacina ; un agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol y un agente inhibidor selectivo de la Interleucina- 1 , como lo es el principio activo: Diacereina; además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de la Artritis Reumatoide y enfermedades relacionadas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en combinación en una sola unidad de dosificación a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción farmacológica y maximización del efecto terapéutico en menor tiempo, además de menores riesgos de que se manifiesten efectos secundarios. La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad que ocasiona la inflamación de las articulaciones y tejidos circundantes, produciendo dolor, deformidad y dificultad para el movimiento, pudiendo también afectar otros órganos o partes del cuerpo. Es una enfermedad crónica, con una baja frecuencia de curación, aunque con un tratamiento adecuado se consigue un buen control de la enfermedad en la mayoría de los casos. Las molestias y limitaciones que ocasiona la artritis reumatoide varían mucho de un enfermo a otro, de modo que no hay dos enfermos iguales. La artritis reumatoide es una de las mas de 100 enfermedades reumáticas existentes con un pronóstico y un tratamiento específicos, por lo que el diagnóstico debe ser preciso (generalmente realizado o confirmado por un reumatólogo) . La AR es frecuente, ya que en nuestro entorno la padece una de cada 200 personas. Es mas frecuente en mujeres, pero también afecta a varones. No es una enfermedad propia de la edad avanzada y aunque pude aparecer en ancianos, se presenta con mayor frecuencia en individuos entre los 45 y 55 años. Asimismo, una forma muy similar de artritis puede afectar a los niños. Las articulaciones son las estructuras que unen a los huesos y permiten la movilidad del cuerpo humano. Las porciones finales de los huesos, tienen unas superficies lisas que son los cartílagos, que permiten un rozamiento suave entre dichos huesos. Con el fin de nutrir y proteger estas terminaciones óseas recubiertas de cartílago, las articulaciones disponen de una membrana (la membrana sinovial) que las recubre en su interior uniendo un hueso con el otro. La AR es una enfermedad en la que se produce la inflamación de la membrana sinovial de múltiples articulaciones. Esta inflamación va a ser la responsable del dolor, de la hinchazón y de la sensación de rigidez que se puede notar por las mañanas. Algunas articulaciones se afectan mas que otras y hay algunas que casi nunca se alteran . La persistencia de la inflamación de la membrana sinovial, condiciona a que la zona del hueso en la que se fija la membrana sinovial se dañe, dando lugar a pequeñas muescas (erosiones) . Además la inflamación mantenida de una articulación hace que el cartílago, que permite el rozamiento suave entre los huesos, adelgace y desaparezca.

Con el tratamiento se puede conseguir que la inflamación de la membrana sinovial se controle, pero el daño ya producido en el hueso y en los cartílagos es irreparable. La sobrecarga de las articulaciones inflamadas contribuye a acelerar la destrucción. Para que el daño irreparable sea el menor posible, es imprescindible que el médico conozca la realidad diaria del enfermo y que el paciente colabore en el tratamiento siguiendo las medidas necesarias . Aunque la localización fundamental de las lesiones producidas por la AR está en la membrana sinovial de las articulaciones, a veces se pueden alterar otras estructuras . En la piel pueden encontrarse los llamados nodulos reumatoides, que son abultamientos duros (nodulos) que aparecen en zonas de roce, como son: los codos, el dorso de los dedos de las manos y de los pies, la parte posterior de la cabeza, zona del talón, etc. También se pueden localizar en el interior del organismo, aunque raramente producen lesiones de relevancia para la salud. Esos nodulos son la consecuencia de la actividad de la enfermedad. Muchas veces desaparecen espontáneamente o con el tratamiento, aunque en ocasiones hay que eliminarlos con cirugía. La AR puede originar inflamación y atrofia de las glándulas que producen lágrimas, saliva, jugos digestivos o flujo vaginal. Cuando esto ocurre se habla del síndrome de Sjógren secundario a AR. La AR puede producir inflamación u otro tipo de lesión en diversas estructuras del organismo, así como alteraciones en los análisis de sangre y orina. La AR se presenta con más frecuencia en personas con una especial predisposición; sin embargo, no es una enfermedad hereditaria. La causa es desconocida. Se han estudiado diversos agentes infecciosos (bacterias, virus) y aunque se han encontrado datos sugerentes en algunos casos, no hay evidencias que confirmen la implicación de uno en concreto . Se sabe que hay alteraciones del sistema inmunológico o de defensa del organismo. La inflamación en las articulaciones es la consecuencia de la invasión de la membrana sinovial por células inmunitarias que dañan la articulación. La capacidad de defensa ante infecciones es prácticamente normal en los pacientes con AR. El clima y la humedad no tienen nada que ver con el desencadenamiento o mantenimiento de la AR. Sin embargo, es cierto que algunos cambios climáticos y en particular cuando el tiempo va a empeorar, hacen que cualquier articulación dañada por esta o por otra enfermedad sea mas dolorosa .

La inflamación de las articulaciones produce dolor e hinchazón. El dolor articular es el síntoma mas frecuente en la AR y la hinchazón articular puede ser más o menos visible por el paciente. Las articulaciones que se inflaman con más frecuencia son las muñecas, los nudillos, las articulaciones de los dedos de las manos y de los pies, los codos, los hombros, las caderas, las rodillas y los tobillos. El dolor del cuello puede también ser debido a la artritis reumatoide. Además del dolor y la hinchazón, por las mañanas puede haber dificultad para el inicio de los movimientos (rigidez matutina) de duración variable y que puede llegar a ser incluso de horas. La inflamación persistente puede acabar dañando los huesos, ligamentos y tendones que hay alrededor. La consecuencia será la deformidad progresiva de las articulaciones y la pérdida o reducción de la movilidad articular, lo que puede llevar al enfermo a un cierto grado de discapacidad para realizar diversas actividades de la vida cotidiana. Otros síntomas menos frecuentes tienen que ver con alteraciones de la enfermedad a otros niveles o con efectos poco deseables de los tratamientos que se utilizan. Lo más frecuente es que sean independientes, como: fiebre inexplicable, cansancio fácil, dolor de cuello intenso y persistente, hormigueo en manos o pies, ronquera mantenida sin notar catarro, sensación de falta de aire con los esfuerzos, tos continua, dolor en el pecho o en los costados, sequedad de la boca, enrojecimiento o sensación de arenilla en los ojos, picor vaginal, bultos en la piel o diarrea persistente. El diagnóstico de AR cambia la vida de la persona que la padece y la de su familia, que ha de ajustar aspectos a veces importantes de su actividad cotidiana a la nueva situación. La AR no tiene en la actualidad un tratamiento curativo; sin embargo, esto no significa que no existe tratamiento alguno. Van apareciendo nuevos medicamentos que permiten controlar la enfermedad en un porcentaje cada vez más elevado de pacientes. Además de las medidas generales de cuidado para las articulaciones, se debe iniciar con tratamiento farmacológico. Todos los medicamentos tienen efectos secundarios y los que se usan para el tratamiento de la AR también. El tratamiento de la AR con medicamentos incluye dos grupos de f rmacos . Uno de ellos engloba a los que sirven para aliviar el dolor y la inflamación a corto plazo, pero que no son útiles para modificar la evolución de la enfermedad a largo plazo. En este grupo están los llamados antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) y los glucocorticoides . Los antiinflamatorios no esteroideos son medicamentos eficaces. Los glucocorticoides utilizados de forma juiciosa, a dosis moderadas y para unas indicaciones concretas, permiten en muchos casos mejorar la calidad de vida de los pacientes a largo plazo, aventajando los efectos secundarios que se producen con estas dosis. El otro gran grupo es el de los llamados fármacos modificadores de la enfermedad. Estos medicamentos actúan haciendo que la actividad de la enfermedad a largo plazo sea menor. Tardan en hacer efecto semanas e incluso meses. No son eficaces en el 100% de los enfermos, por lo que es habitual que deban prescribirse varios de forma secuencial hasta encontrar el que sea más eficaz y mejor tolerado. En este grupo se encuentran: el Metotrexato, la sulfazalazina, las sales de oro, la cloroquina, la ciclosporina , la D-penicilamina, la azatrioprina , etc. Por otro lado, los nuevos medicamentos modificadores de la enfermedad incluyen múltiples fármacos que actúan a nivel del TNF (factor de necrosis tumoral) ; este factor es reconocido como una molécula patogénica en la AR, ya que al bloquear el TNF en pacientes con AR, se ha demostrado que se retarda el daño articular significativamente.

En animales experimentales la sobreexpresión humana del TNF desarrolla sinovitis con acompañamiento de la destrucción de estructuras óseas y cartilaginosas. La AR es una poliartritis crónica que lleva a la destrucción ósea y disfunción articular severa. Sin embargo, y a pesar de que en la actualidad existe una gran variedad de medicamentos que se administran a pacientes que padecen de AR, el tratamiento que se indica a dichos enfermos no es totalmente efectivo en la mayoría de los casos, además de que la manifestación de eventos adversos limita con frecuencia su uso a largo plazo. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos clásicos son usados para el control de los síntomas de la AR, pero están asociados con una significativa toxicidad gastrointestinal, incluyendo un riesgo potencial de perforaciones gastroduodenales , úlceras y sangrados. La terapia de la AR con fármacos modificadores de la enfermedad antirreumática de acción lenta, como el Metotrexato, es generalmente aceptada como tratamiento estándar a largo plazo, ya que brinda una significativa reducción de los síntomas, pero no detiene la destrucción del cartílago. Los glucocorticoides , los cuales son los más potentes e importantes inmunosupresores , son usados para el control de la inflamación articular aguda y severa, pero no son usados para la terapia crónica en la mayoría de pacientes, ya que manifiestan eventos adversos significativos. Los nuevos agentes terapéuticos, como son: los anticuerpos monoclonales , los constructores de inmunoglobulinas de receptores humanos de citoquinas o las proteínas humanas recombinantes , han sido probados en AR y en otras enfermedades artríticas crónicas, como espondilitis anquilosante o artritis psoriásica, con una convincente evidencia de éxito. En particular los estudios clínicos probando agentes anti-TNF, ya sea solos o en combinación con mstotrexato, han proporcionado factibilidad y eficacia en estos nuevos acercamientos. Sin embargo, la terapia que esta dirigida a inhibir el TNF y la IL-1 es clínicamente efectiva en solo el 40 al 70% de los pacientes, e importantemente son las terapias de antagonistas TNF que están asociadas con eventos adversos incluyendo: tuberculosis, listeriosis, linfornas e histoplasmosis . Los números no son altos, pero es necesaria la vigilancia clínica para minimizar los riesgos. Los tratamientos que están dirigidos contra osteoclastos , co.no osteoprotegerina, muestran una gran promesa para la prevención de la destrucción ósea en modelos de AR experimentales, pero esta terapia no proporciona avances en cuanto al tejido inflamatorio o a los síntomas de la enfermedad.

Actualmente, la mayoría de los medicamentos que están disponibles en el mercado para el tratamiento de la artritis reumatoide están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, los cuales cumplen con una actividad terapéutica específica; sin embargo, estos medicamentos, especialmente los modificadores de la enfermedad, presentan una gran cantidad de efectos secundarios que en consecuencia hacen que los pacientes suspendan su tratamiento, provocando con esto el incremento de su sintomatología y la manifestación de complicaciones graves, tanto por la suspensión del tratamiento, como por continuar con el mismo; por ejemplo, el uso de Metotrexato que si bien en algunos pacientes es bien tolerado ya que responden bien al tratamiento, en otros pacientes es completamente intolerado debido a los efectos adversos que provoca. La artritis reumatoide es una enfermedad con un espectro muy amplio y variado, que abarca desde las formas más leves de la enfermedad que precisan escaso tratamiento y son compatibles con una vida completamente normal, hasta las formas más graves de la misma que pueden llegar a acortar la esperanza de vida del paciente, sobre todo si se presentan otras patologías acompañando a dicha enfermedad, lo cual complica aún más el cuadro clínico ya existente.

En cualquier caso, la enfermedad dejada a su evolución sin tratamiento, tiene mal pronóstico y acaba produciendo un importante deterioro funcional de las articulaciones afectadas . SUMARIO DE LA INVENCION Con el objetivo de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre reducir la sintomatología de los pacientes que padecen de AR, como es la inflamación, el dolor y los efectos modificadores de la enfermedad, además de disminuir el riesgo de que se presenten efectos secundarios, es que se llevo a cabo el desarrollo de la presente invención, mediante la cual se describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente relajante muscular de acción central y un agente inhibidor selectivo de la Interleucina- 1 , los cuales actúan de forma sinérgica y se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que brinda importantes beneficios como son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, maximización del efecto terapéutico y mayor rapidez de su acción farmacológica en menor tiempo, así como la modificación del curso de la enfermedad y la reducción del riesgo de que se manifiesten complicaciones severas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) engloban a un amplio grupo de fármacos que poseen una importante actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética, además de otros efectos terapéuticos. Existe una clasificación para ellos: ÁCIDOS: a) Salicilatos (Ácido acetilsalicílico) ; b) Enólicos: Pirazolonas (Metamizol) , Pirazolidindionas (Fenilbutazona) , Oxicams (Piroxicam y Meloxicam) ; c) Acético: Indolacético ( Indometacina , Acemetacina) , Pirrolacético (Ketorolaco) , Fenilacético (Diclofenaco) , Piranoindoacético (Etodolaco) ; d) Propiónico (Naproxeno, Ibuprofeno) ; e) Antranílico (Ácido Mefenámico) ; f ) Nicotínico (Clonixina) . NO ÁCIDOS: a) Sulfoanilidas (Nimesulida) ; b) Alcanonas (Nabumetona) ; c) Paraaminofenoles ( Paracetamol ) . COXIB: (Inhibidores selectivos de COX-2) a) Sulfonamidas : Celecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Rofecoxib (retirado) y Valdecoxib (retirado) . Los antiinflamatorios no esteroideos manifiestan su acción analgésica aliviando el dolor asociado con la inflamación o con la lesión de un tejido al disminuir la producción de prostanoides que sensibilizan los nociceptores a mediadores, como la bradicinina. Son eficaces en dolores de intensidad leve o moderada. Su efecto antipirético se presenta por inhibición de la producción de prostaglandinas en el hipotálamo e interferencia en los mecanismos de regulación de la temperatura. Su actividad antiinflamatoria se produce al reducir los componentes de la respuesta inflamatoria en los que los productos de la COX desempeñan un papel importante como es: la vasodilatación, el edema y el dolor. Todos los antiinflamatorios no esteroideos son analgésicos y antipiréticos, algunos {indometacina, píroxicam) son mas antiinflamatorios, la mayoría son moderadamente antiinflamatorios ( ijbuprofe.no, nabumetona) y otros {paracetamol) tienen un efecto antiinflamatorio mínimo. Algunos antiinflamatorios no esteroideos cuentan con actividad antiagregante plaquetaria, la cual tiene especial interés en el caso del Ácido Acetilsalicilico por su efecto inhibidor irreversible de la COX de las plaquetas. Este AINE es de gran utilidad en la prevención de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales. Asimismo, algunos AINE's cuentan con acción uricosúrica como consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo se aprecia con algunos AINE's a dosis altas, como la fenilbutazona, sulfinpirazona o los salicilatos . En el mecanismo de acción de los AINE's, todos sus efectos se relacionan con la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y con la inhibición de la producción de prostaglandinas . El AAS es el único que produce una inhibición irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio de los AINE's está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables se relacionan con la inhibición de la COX-1. El desarrollo de la Acemetacina se llevó a cabo a partir de la alteración sistemática de la molécula de Indometacina mediante cambios en el grupo a-metilo del ácido indol-3-acético, en el grupo carboxilo y sustitución en la estructura fundamental del indol con anillos heterocíclicos complementarios. Se encontró, dentro de la serie de los ásteres de indometacina, la combinación del compuesto número 54, que en el modelo de edema por caolín en la pata de una rata, despliega una acción antiinflamatoria aproximadamente 2 veces superior. Después de diversos ensayos se sintetizó la molécula de Acemetacina, cuya fórmula química es la siguiente: ácido [1- (p-clorbenzoil) -5-metoxi-2-metil-indol-3-acetoxi] acético.

La Acemetacina (AC) es catalogada como un antiinflamatorio no esteroideo derivado carboxi-metil éster de la Indometacina . Sus propiedades farmacológicas se determinaron mediante estudios realizados en modelos animales (ratón, rata, cobayo, gato, conejo, perro) . En humanos (voluntarios sanos o enfermos) : en órganos aislados, fetos, tejidos sanos e inflamados, mediante cromatografía de capa fina, espectroscopia ultravioleta y la fluorescencia. La fijación de Acemetacina a la albúmina humana, depende de la concentración de proteínas, oscila entre 81.5 y 93.7%, con una fracción de disponibilidad de combinación libre de alrededor del 60%, lo cual sugiere que la manifestación del efecto de la Acemetacina es mas rápido. La depuración renal para indometacina libre más conjugada y la de Acemetacina se efectuó en 29.9 mL./min. (9 horas después) y 32.6 mL./min. (24 horas después), sin guardar relación con la vía de administración. El semiperiodo de eliminación terminal medio para Acemetacina se determinó en 5.84 horas. Esta eliminación sugiere que el riesgo de acumulación de la Acemetacina no es importante . La Acemetacina es un débil inhibidor de la síntesis de prostaglandinas , afecta de manera preferencial la COX-2 y en mucho menor grado la COX-1, esto le confiere la propiedad de inhibir la síntesis de las prostaglandinas relacionadas a la reacción inflamatoria, pero afecta muy poco a las relacionadas con la fisiología celular; además, inhibe serotonina, bradicinina e histamina, que son conocidos mediadores de la inflamación. La potente inhibición de COX-2 y la débil inhibición de COX-1 hacen que la Acemetacina tenga un perfil de baja toxicidad renal y gástrica, pero potente efecto antiinflamatorio . De manera parcial la Acemetacina tiene un efecto de inhibición de las prostaglandinas de alguna manera dosis -dependiente, afectando principalmente a la PGE2 , siendo necesario que la concentración de Acemetacina que inhibe dicha síntesis sea más alta, lo cual habla de una potencia menor de la Acemetacina para inhibir las prostaglandinas, esto está relacionado con la baja incidencia de lesiones en la mucosa gástrica. Los agentes relajantes musculares de acción central actúan sobre las neuronas internunciales deprimiendo las vías polisinápticas , ejerciendo su acción sobre los centros nerviosos autónomos superiores . Se usan también como agentes tranquilizantes. La contractura muscular (CM) se manifiesta cuando se presenta un aumento súbito, violento e involuntario de la tensión muscular, como resultado de traumatismos, alteraciones de tipo inflamatorio u otro tipo de lesiones en el músculo esquelético. Es un estado más o menos duradero, que duele o molesta tanto en condiciones de reposo como de movimiento, limitando el funcionamiento de la o las articulaciones relacionadas con el músculo o grupo muscular afectado. La contractura muscular implica una conducción aferente nociceptiva desde el tejido dañado, estimulada por las neuronas alfa-motoras, hasta el músculo, dando lugar a una contracción tónica dolorosa del músculo afectado, creándose un círculo vicioso, ya que el dolor originado por el espasmo produce un mayor estímulo nociceptivo que, al excitar las neuronas alfa-motoras, causa más espasmo y más dolor . En la fisiopatología de las contracturas musculares se incluye también la disfunción de vías descendentes (corticoespinal , vestíbuloespinal , retículoespinal) que ejercen control sobre las neuronas alfa-motoras. Los arcos reflejos periféricos, si bien se muestran hiperactivos debido al control anormal que reciben de los centros nerviosos superiores, aparentemente no intervienen en el proceso patológico; sin embargo, algunos sitios sobre los cuales influyen estos arcos, que incluyen a las fibras nerviosas aferentes provenientes de la piel y husos musculares, interneuronas de la médula espinal, fibras nerviosas eferentes y fibras musculares intrafusales y extrafúsales , suelen ser blancos para la intervención farmacológica que deberá controlar el aumento del tono muscular . La actividad físico-deportiva origina un buen número de situaciones que provocan dolor del aparato locomotor. Aparte de las circunstancias debidas a lesiones articulares y óseas, la presencia de dolores locales en las masas musculares ocupa un lugar destacado dentro de las principales causas de consulta médica. La mialgia es muy imprecisa, y por ello, en ocasiones se habla de calambres, contracturas , espasmos y una serie de términos que en ocasiones no terminan de definir situaciones concretas. Otras veces el origen de la lesión permite mayor especificidad y se habla de rotura fibrilar o contusión, al reconocer un traumatismo concreto como causa del dolor muscular. Los mecanismos fisiológicos de la contracción y la inervación propia del músculo- tendón explican la fisiopatología del dolor. Son de especial importancia: la relajación defectuosa, la modificación en el control del tono por parte del bucle gamma, la participación de las neuronas alfa-motoras y la inervación nociceptiva, además del importante papel desempeñado por la microcirculación .

Los procesos musculares que cursan con dolor presentan un sustrato íntimo de inflamación o edema local intersticial. El hecho de que frecuentemente se aprecie incremento en la tensión del tejido o contractura hace que, por lo general, el tratamiento médico en estas situaciones requiera el empleo de relajantes musculares junto con analgésicos o antiinflamatorios. La práctica deportiva implica múltiples situaciones de dolor muscular debidas a agresiones traumáticas, microtraumáticas o de sobrecarga. Las variadas causas comprenden desde el traumatismo agudo que lesiona por su intensidad, hasta el pequeño esfuerzo que lesiona porque el músculo se encuentra fatigado o sobrecargado. En todos los casos, el dolor está presente de forma espontánea a la palpación y con la función del músculo. Los fármacos relajantes de la musculatura esquelética son utilizados para el tratamiento de procesos patológicos asociados con contracturas musculares y tienen como principal objetivo normalizar la excitabilidad muscular sin afectar, de manera profunda, la función motora. Los relajantes musculares no deben evitar la contracción, sino normalizar la excitabilidad y el tono muscular para disminuir el dolor y mejorar la función motora. El Metocarbamol es un carbamato análogo derivado de la Mefenesina que produce inhibición de los reflejos polisinápticos , el cual se desempeña como relajante muscular de acción central. El comienzo de la acción farmacológica del Metocarbamol ocurre dentro de los primeros 30 minutos después de ser administrado por vía oral, logrando su efecto máximo al paso de 3 a 4 horas después de su administración, con una duración total de su acción terapéutica de aproximadamente 24 horas. Su vida media es de 14 horas aproximadamente. El Metocarbamol es absorbido casi completamente después de ser administrado por vía oral; es metabolizado por dealquilación e hidroxilación y su eliminación se realiza a través de la orina primariamente como glucurónido y conjugados sulfato de sus metabolitos, solo una pequeña cantidad de éste se excreta en las heces fecales. El mecanismo de acción del Metocarbamol aún no ha sido bien establecido; sin embargo, los resultados de investigaciones realizadas en animales han demostrado que actúa reduciendo la actividad refleja polisináptica en la médula espinal, y es a través de este mecanismo que logra reducir la excitabilidad de las neuronas alfa-motoras, dando como resultado la relajación del músculo esquelético; además posee un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, dando lugar a un estado de sedación al que se debe, en gran medida, el efecto relajante muscular.

Es utilizado como terapia adjunta en el tratamiento de los síntomas manifestados por el padecimiento de espasmos musculares dolorosos. La dosis usual utilizada para Metocarbamol por vía oral es de hasta 1.5 g cuatro veces al día, para luego reducirse a una dosis de mantenimiento a 4 g al día durante 2 a 3 días. Se ha asegurado que una dosis de 750 mg, tres veces al día es suficiente para tener efecto terapéutico eficaz . El Metocarbamol también puede ser administrado por vía intramuscular con dosis de hasta 500 mg cada 8 horas; por vía intravenosa a una dosis de 300 mg por minuto en inyección lenta o por infusión en cloruro de sodio o glucosa. La dosis parenteral no debe exceder de 3 g diarios durante 3 días. Los agentes inhibidores selectivos de la Interleucina-1 actúan bloqueando la actividad de la Interleucina- 1 que es producida por los monocitos y macrófagos como una respuesta temprana del sistema inmunológico , estimulando la proliferación de células T y la síntesis de proteínas. El sistema inmunitario del organismo, que normalmente confiere protección contra influencias externas dañinas, puede reaccionar erróneamente. A veces, el sistema inmunológico no reconoce los tejidos del organismo como propios y los destruye causando enfermedades. Entre estas "enfermedades autoinmunes" se encuentra la artritis reumatoide . Las citocinas son moléculas mensajeras con cuya ayuda las células se comunican entre sí. En la artritis reumatoide, el sistema inmunológico defectuoso produce citocinas en exceso que favorecen la inflamación. Una de las citocinas cruciales en el proceso de aparición de la artritis reumatoide es una citocina llamada Interleucina-1 (IL-1) . La Interleucina- 1 es liberada por células emisoras y se une a receptores específicos. Esta unión produce una serie de reacciones. El sistema inmunológico induce la formación de IL-1 en la membrana sinovial; siendo allí donde la Interleucina- 1 provoca la inflamación y la destrucción del cartílago y el hueso. La Interleucina-1 es una molécula de naturaleza glicoproteica , que se encuentra en dos formas biológicas activas, la IL-lalfa (IL-lot) y la IL-lbeta (IL-?ß) . Ambas interleucinas se unen al mismo receptor, a pesar de no compartir mucha homología en la secuencia de aminoácidos (22%) . Existe otra molécula similar a la IL-lbeta que se une al mismo receptor, pero a diferencia de las dos primeras, ésta no manifiesta ninguna actividad biológica, por esta característica se le ha dado el nombre de antagonista del receptor de la IL-1 (IL-IRa) .

Las tres moléculas constituyen la familia de la IL-1. Los genes que codifican para cada uno de los miembros de esta familia, se localizan en el brazo largo del cromosoma 2, sitio en el que también se localizan los genes para los dos tipos de receptores que fijan a la IL-1. El sistema inmunológico produce moléculas oponentes llamadas antagonistas, las cuales se unen al receptor impidiendo la unión de la Interleucina- 1. En la articulación sana existe una cantidad suficiente de antagonistas que controlan el proceso inflamatorio. En la artritis reumatoide existe un desequilibrio entre la Interleucina- 1 y su antagonista, esto se debe a que en la articulación se encuentra una cantidad muy elevada de Interleucina- 1 y muy poca cantidad de antagonista. En consecuencia, la Interleucina- 1 ocupa de manera desproporcionada muchos sitios receptores, manteniéndose así el proceso inflamatorio y destructivo en las articulaciones. La Diacereina es un compuesto purificado con estructura antraquinónica, el cual cuenta con actividad inhibitoria in vi tro e in vivo sobre la producción y actividad de la Interleucina- 1 y la secreción de metaloproteasas sin alterar la síntesis de prostaglandinas , ejerciendo un mecanismo remodelador del cartílago articular .

La Diacereina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la osteoartrosis (OA) , un proceso degenerativo de las articulaciones que está caracterizado por la destrucción progresiva y erosión del cartílago. El uso de Diacereina en modelos animales con OA, así como en modelos con poliartritis (ratones macho NZB/KN) , reveló que ésta modera consistentemente la degradación del cartílago, previniendo o reduciendo las lesiones micro y macroscópicas del tejido articular. La administración oral de Diacereina a pacientes con OA de cadera estuvo asociada con una mejoría sintomática y un efecto modificador de la estructura del cartílago, acompañada de un buen perfil de seguridad . La Interleucina- 1 es un factor que interviene en la respuesta de macrófagos-neutrófilos a la inflamación y desempeña un papel importante en la degradación del cartílago articular. Este factor junto con el TNF (Factor de Necrosis Tumoral) y otros factores estimulantes de colonias produce un mecanismo de retroacción que comienza con la inflamación del tejido, siguiendo con la formación de leucocitos. Diferentes estudios han demostrado que la Diacereina: Inhibe la producción de Interleucina- 1 y disminuye la actividad colagenolítica .

Las propiedades antiartrósicas de la Diacereina, se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas pro-inflamatorias y pro-catabólicas , como la Interleucina-1 , la cual desempeña un papel importante en la degradación del cartílago articular, así como en la inhibición de la producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago (colagenasa y estromelisina) . Después de ser administrada por vía oral, la Diacereina se hidroliza antes de penetrar en la circulación sistémica y sufre un metabolismo de primer paso hepático, siendo desacetilada de manera total y convirtiéndose en forma de reina y sus conjugados. La ingestión simultánea de Diacereina con alimentos provoca un retraso en su absorción prolongando el tmáx., al mismo tiempo que aumenta su biodisponibilidad . La reina se une a las proteínas del plasma en un 99%. Su excreción es por vía renal en forma de reina y sus conjugados (glucurónidos y sulfatos) . La vida media de eliminación de la Diacereina en plasma es de 5 a 7 horas . La Diacereina tiene un inicio de acción lento que no llega a ser significativo hasta transcurridas 4 semanas de tratamiento. El efecto se mantiene por lo menos durante 2 meses después de haber suspendido el tratamiento. Hoy en día, podemos encontrar en el mercado múltiples productos farmacéuticos que están destinados para el tratamiento de la Artritis Reumatoide los cuales contienen diversos principios activos que están formulados de forma independiente; no obstante, en este tipo de enfermedades es de gran importancia evitar o reducir la aparición de procesos inflamatorios y dolorosos originados por dicha patología, así como lograr una modificación del curso de la enfermedad; por consiguiente, la actividad de un grupo de fármacos que actúen por diferentes mecanismos es indispensable para eliminar o disminuir la inflamación, el dolor y modificar el curso de la enfermedad, reduciendo además el riesgo de que se manifiesten efectos secundarios.

Por lo antes mencionado y con el fin de aportar a la industria farmacéutica una opción farmacológica útil para el control y tratamiento de la Artritis Reumatoide y otras patologías relacionadas, se efectuó el desarrollo de la presente composición farmacéutica, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: Acemetacina, un agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol y un agente inhibidor selectivo de la Interleucina- 1 , como lo es el principio activo: Diacereina, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral.

Dicha formulación ha sido desarrollada considerando que los principios activos contenidos en la composición farmacéutica objeto de la presente invención cuentan con una importante potencia y eficacia para evitar o reducir la presencia de los procesos inflamatorios y/o dolorosos que suelen acompañar a dicha enfermedad, además de modificar el curso de la misma evitando su progresión, proporcionando también mayor rapidez en su acción farmacológica y maximización de su efecto terapéutico en menor tiempo, así como la disminución de los riesgos de que se manifiesten efectos secundarios . El agente antiinflamatorio no esteroideo utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Acemetacina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 30.0 mg hasta 180.0 mg por unidad de dosis . El agente relajante muscular de acción central utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Metocarbamol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg hasta 850.0 mg por unidad de dosis. El agente inhibidor selectivo de la Interleucina- 1 utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Diacereina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 25.0 mg hasta 100.0 mg por unidad de dosis. Para evaluar la eficacia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico que resulta al combinar los principios activos: Acemetacina, Metocarbamol y Diacereina en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos. ESTUDIO CLINICO COMPARATIVO ACEMETACINA / METOCARBAMOL / DIACEREINA VS . ACEMETACINA / METOCARBAMOL / METOTREXATO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE. Realizamos un estudio clínico en 50 pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoide. El estudio fue comparativo, prospectivo, abierto. Los 50 pacientes fueron divididos en dos grupos de tratamiento: -Grupo 1: recibió tratamiento de Acemetacina 90 mg cada 12 horas, Metocarbamol 215 mg cada 12 horas y Metotrexato 2.5 mg cada 3er. día.

-Grupo 2 : recibió tratamiento de Acemetacina / Metocarbamol / Diacereina dos veces al día, durante 6 semanas de seguimiento.

Se realizó historia clínica completa y evaluaciones de la sinovitis, degradación articular y erosiones óseas a cada uno de los pacientes.

RESULTADOS .

Cuarenta y tres pacientes completaron el estudio; siete pacientes del Grupo 1 suspendieron el tratamiento por efectos secundarios en la 3ra. semana de seguimiento, los efectos secundarios fueron náuseas y vómitos, véase la tabla 1.

Tabla 1. Datos básales demográficos. Pacientes Grupo 1 Grupo 2 (n=18) (n=25) Sexo F / M 14/4 20/5 Edad 43 ±6 45 ±5 Artritis Reumatoide 100% 100% Al finalizar el estudio los pacientes del Grupo 1 y Grupo 2 presentaron mejoría en la enfermedad (Artritis Reumatoide) , la cual era del 100% para ambos grupos. Al concluir el estudio, del total de los pacientes tratados con Acemetacina / Metocarbamol / Metotrexato, el 50% de éstos (n=9) presentaban alteraciones moderadas a severas comparado con el Grupo 2, que recibió Acemetacina / Metocarbamol / Diacereina, en donde solo el 11% del total de los pacientes tratados con esta combinación (n=3) presentaron alteraciones moderadas a severas, véase Tabla Tabla 2. Datos obtenidos a las seis semanas de tratamiento. Grupo 1 Grupo 2 (n=18) (n=25) Artritis de intensidad Moderada a Severa 9 / 50% 3/11% CONCLUS IONES .

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son usados para el control de los síntomas de la AR; la terapia con fármacos modificadores de la enfermedad antirreumática de acción lenta, como Metotrexato , la cual es aceptada como tratamiento estándar a largo plazo, lleva a una reducción de los síntomas pero no detiene la destrucción del cartílago . El Metocarbamol es utilizado como coadyuvante para la prevención y/o tratamiento de la contractura muscular. La administración de éste en combinación con Acemetacina y Diacereina, que son agentes terapéuticos efectivos bien tolerados, demuestra claramente que dicha composición tiene una importante actividad antiartrítica, previniendo desde el inicio de la enfermedad la manifestación de los procesos inflamatorios y dolorosos que se asocian con la Artritis Reumatoide, además de provocar la supresión de la progresión de la patología articular. La preservación de la arquitectura articular después de la administración de la combinación Acemetacina + Metocarbamol + Diacereina es mayormente debida a la supresión de la alta proliferación del tejido sinovial, también denominado pannus, el cual esta compuesto por los sinoviocitos de tipo mielomonocitico , como son los monocitos y macrófagos sinoviales, y sinoviocitos de tipo mesenquimal, como son los fibroblastos sinoviales, además de diversas células inflamatorias infiltrantes, mismas que contribuyen a la invasión y destrucción del cartílago y hueso articular.

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, tal como lo es el principio activo: Acemetacina, un agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol y un agente inhibidor selectivo de la Interleucina-1 , como lo es el principio activo: Diacereina, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde los principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración desde 30.0 mg hasta 180.0 mg para la Acemetacina, desde 100.0 mg hasta 850.0 mg para el Metocarbamol y desde 25.0 mg hasta 100.0 mg para la Diacereina; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual esta indicada para el control y tratamiento de la Artritis Reumatoide y patologías relacionadas.
2. 2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación l, caracterizada porque el agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: Acemetacina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 30.0 mg hasta 180.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 90.0 mg por unidad de dosis .
3. 3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 y 2, caracterizada porque el agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg hasta 850.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 215.0 mg por unidad de dosis .
4. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente inhibidor selectivo de la Interleucina-1 , como lo es el principio activo: Diacereina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 25.0 mg hasta 100.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 50.0 mg por unidad de dosis .
5. 5. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas.
6. 6. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de la Artritis Reumatoide y enfermedades relacionadas.
7. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque manifiesta una importante potencia y eficacia para evitar o reducir la presencia de los procesos inflamatorios y/o dolorosos que suelen acompañar a la Artritis Reumatoide y modificar el curso de la misma evitando su progresión, además de proporcionar una mayor rapidez de su acción farmacológica y la maximización del afecto terapéutico en menor tiempo, disminuyendo también los riesgos de que se presenten efectos secundarios o complicaciones severas.