MX2007010186A - Metodos para tratar selectivamente desordenes mediados por cox-2 mediante la administracion de gamma-tocoferol. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta basada en la observacion novedosa de la actividad inhibidora especifica de COX-II del gamma-tocoferol y que mediante la combinacion de gamma-tocoferol con precursores de constituyentes del tejido conectivo, se puede separar el tejido conectivo lesionado o degenerado, especialmente de juntas articuladas, de pacientes animales. El metodo de la invencion para tratar un desorden inflamatorio de una junta o coyuntura comprende administrar al mamifero una composicion farmaceutica que comprende una cantidad de gamma-tocoferol efectiva en inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 y por lo menos un compuesto que eleva la produccion de un componente del tejido conectivo en una cantidad efectiva para la promocion de la formacion de tejido conectivo. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas o veterinarias que comprenden una preparacion de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado del mismo y en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 en el mamifero recibidor y por lo menos un compuesto que eleva la produccion de un componente del tejido conectivo.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR SELECTIVAMENTE DESORDENES MEDIADOS POR COX-2 MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE GAMMA-TOCOFEROL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona, ín ter alia , métodos para tratar desórdenes mediados por c?cloox?genasa-2 ("COX-2) al inhibir selectivamente COX-2 en un mamifero mediante la administración de una formulación que comprende una cantidad de gamma-tocoferol que inhibe COX-2. Esta invención también proporciona composiciones y métodos para el tratamiento y reparación del tejido conectivo y para el control del dolor en un mamífero que sufre de un desorden del tejido conectivo inflamatorio y degenerativo mediante la administración de una cantidad efectiva de una formulación que comprende gamma-tocoferol y condroitina y/o glucosamina o sales o derivados de los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades inflamatorias tales como asma, hepatitis y artritis reumatoide, son causas significantes de muerte o incapacidad en humanos y otros mamíferos. La inflamación crónica contribuye al desarrollo de enfermedades degenerativas que incluyen enfermedades cardiovasculares, desórdenes neuro-degenerativos y desórdenes de juntas articuladas. Durante la inflamación, varios eucosanoides derivados de ácido araquidónico (AA) desempeñan una función clave en mediar la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la prostaglandina E2 (PGE2) que resulta en la oxidación de AA catalizada con ciclooxigenasa (COX) causa dolor y fiebre, así como activación de la formación de citoquina. PGE2 se puede producir ya sea mediante la forma constitutiva (COX-1) o la forma inducible (COX-2) de ciclooxigenasa. En las mayorías de las condiciones inflamatorias, COX-2 es regulada hacia arriba y es la enzima primaria responsable para la formación de PGE2 pro-inflamatoria. El leucotrieno B4 (LTB4), otro producto oxidado derivado de AA a través de la ruta catalizada con 5-lipoxigenasa, es una de los agentes quimiotácticos más potentes. Debido a las funciones centrales de PGE2 y LTB4, COX-2 y 5-lipoxigenasa se han reconocido como objetivos claves para la terapia de fármaco de las enfermedades asociadas con inflamación. En particular, los inhibidores de COX-2, que son clasificados como fármacos anti-inflamatorio no esteroides (NSAIDs) son efectivos en atenuar la respuesta inflamatoria y ofrecen terapias efectivas para ciertas enfermedades asociadas con la inflamación. La vitamina E incluye ocho compuestos; cuatro tocoferoles (alfa-, beta-, gamma- y delta-) y cuatro tocotrienoles (alfa-, beta-, gamma- y delta-). Entre estos, solamente el alfa-tocoferol se ha estudiado extensivamente. El gamma-tocoferol, sin embargo, es la forma mayor de la vitamina E en la dieta Norteamericana, pero ha tenido poca atención comparada con el alfa-tocoferol, la forma primaria de la vitamina E encontrada en la mayoría de los suplementos dietéticos. Entre delta-tocoferol es otra forma de vitamina E que es rica en unas fuentes de alimentos (frecuentemente encontrado con gamma-tocoferol, por ejemplo, en soyas y aceites de soyas). Los tocotrienoles están principalmente abundantes en el aceite de palma. La vitamina E, y en especialmente los tocoferoles, son conocidos en la técnica, antioxidantes y depuradores de oxido de nitrógeno, que se utilizan para tratar y prevenir la presión sanguínea alta, la enfermedad tromboembólica, enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedad natriurética, la formación de lesiones neuropatológicas, respuesta del sistema inmune reducida, etc., o en materiales alimenticios para reducir el daño del ácido nucleico en animales de compañía. Ver, por ejemplo, US 6,048,981; 6,242,749; 6,410,589; 6,242,362; US 2003/0022818 Al; 2003/0035821 y 2004/0102421. Es conocido que gamma-tocoferol se puede utilizar como un inhibidor de COX-2 para el uso en el tratamiento de la inflamación. Ver, por ejemplo, Q. Jaing y colaboradores, FASEB Journal (mayo 2003), 17, 816-22; S. Christian y colaboradores, J. Lipid Res. (2002), 43, 1978/85; Q. Jaing y colaboradores, Am J. Clin Nut (2001), 74, 714/22; Q. Jaing y colaboradores, Free Radical Biology & Mad, (2001), 31, S47; Q Jamg y colaboradores, Proc. Nati. Assoc. Sci . U.S.A (2000), 97, 11494-11499, K. O' Leary y colaboradores, Mutat, Res. (2004), 551, 245-254; y Q. Jaing, Proc. Nati. Assoc. Sci. (2000), 97, 11494-11499. US 2004/0102421 Al enseña el uso de composiciones anti-inflamatorias que comprenden cromanol sustituido con fitilo y un inhibidor de ciclooxigenasa NSAID e indica que gamma-tocoferol se puede utilizar para tratar o prevenir enfermedad inflamatoria debido a su habilidad para bloquear la ruta de PGE2, LTB4, y TNG-a. Además de tratar la inflamación que es asociada con enfermedades degenerativas de juntas articuladas tales como artritis reumatoide u osteoartritis, la técnica reconoce otros agentes, que incluyen tales, condroitina y sus sales o glucosamina, que promueven la reparación del tejido conectivo, cartílago, hueso y fluidos de lubricación de articulación y no simplemente tratan los síntomas. Ver, por ejemplo, US 5, 364,845 o US 5,916,565. Los tejidos conectivos de los mamíferos están constantemente sometidos a esfuerzos y deformaciones de fuerzas mecánicas que pueden dar por resultado aflicciones dolorosas y debilitantes, tales como artritis, inflamación de articulación y rigidez. Tales aflicciones son especialmente agudas en juntas articuladas, tal como el cuello, espalda, brazos, caderas, rodillas y pies. Sin embargo, los tratamientos de las aflicciones de tejido conectivo pueden ser problemáticas puesto que una introducción en el trauma aplicado al tejido afectado frecuentemente no puede ser posible, especialmente en el caso de atletas y mamíferos tales como caballos de carreras. Consecuentemente, en esas situaciones, el tratamiento es usualmente dirigido a controlar los síntomas de las aflicciones y no sus pausas inmediatas, sin considerar la etapa del proceso degenerativo. Actualmente, los esteroides, tales como corticoesteroides, u otros materiales anti-inflamatorios, tales NSAIDS, similares a altas dosis de aspirina, se utilizan ampliamente para el tratamiento de estas dolencias. Ver, por ejemplo, Vidal y colaboradores, Pharmocol. Res. Commun. 10 557-569(1978). Además, el ácido hialurónico y glicosaminoglicano polisulfatado también se utiliza en la medicina veterinaria, especialmente para tratar equinos. Mientras que estos materiales, sin embargo, frecuentemente alivian el dolor y el hinchamiento asociado con los desórdenes del tejido conectivo, casi todos los fármacos actualmente disponibles llegan a ser progresivamente menos efectivos. Además, los fármacos también pueden inhibir los procesos de sanación naturales propios del cuerpo, exacerbando el deterioro del tejido conectivo dañado. Los tejidos conectivos se reparan por sí mismos al manufacturar y remodelar cantidades prodigiosas de colágeno, el componente principal de los tejidos conectivos, y el otro componente mayor de los tejidos conectivos, proteoglicanos.

Este proceso continuo se coloca bajo esfuerzo cuando ocurre lesión a los tejidos conectivos, en tales casos, la producción de tejido conectivo puede duplicarse o triplicarse comparado con las proporciones normales, para de esta manera incrementar la demanda para bloques de construcción constituyentes de tanto colágenos como proteoglicanos . En la producción de colágeno, la etapa limitativa de proporción es la maduración, antes que producción de colágeno resistentemente sintetizado. El colágeno en exceso es simplemente degradado nuevamente a aminoácidos. Los proteoglicanos (PG's), sin embargo, tiene una reacción de limitación de proporción específica en su producción, específicamente la conversión de glucosa a glucosamma para la conducción de glicosarainoglicanos (GAG's), un constituyente principal de los PG's. La glucosamina es el precursor clave a todos los azúcares modificados encontrados en los GAG's, incluyendo tales como sulfato de glucosamina, galactosamina y N-acetilglucosamma . La glucosamina también constituye arriba de 50% del ácido hialurónico que es la cadena principal de los PG's sobre el cual otros GAG's, similares a sulfatos de condroitma, son adicionados. Una vez que se forma glucosamina, la síntesis de los polímeros GAG y la síntesis del colágeno inevitablemente sigue. Varias descripciones han sugerido desviar la etapa de limitación de proporción de la conversión de glucosa a glucosamina al proporcionar glucosamina exógena. Por ejemplo, la administración intravenosa de glucosamina, o derivados de las mismas, se ha divulgado en la patente Norteamericana No. 3,232,836 expedida a Carlozzi y colaboradores, para ayudar en la sanación de heridas sobre la superficie del cuerpo. En la patente Norteamericana No. 3,682,076 expedida a Rovati, el uso de glucosamina y sales de la misma se divulgan para el tratamiento de condiciones artríticas. Finalmente, el uso de las sales de glucosamina también se ha divulgado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tacto gastrointestinal en la patente Norteamericana No. 4,006,224 expedida a Prudden. También se ha sugerido desviar la etapa de limitación de proporción al proporcionar cantidades en exceso de los azúcares modificados encontrados en los GAG's. Por ejemplo, la patente Norteamericana No. 3,6797,652 expedida a Rovati y colaboradores, el uso N-acetilglucosamina se divulga para tratar aflicciones degenerativas de las articulaciones. Alternativamente, las cantidades en exceso de los GAG's por sí mismos (con o sin varios de los azúcares modificados) pueden ser utilizados. Por ejemplo, la patente Norteamericana No. 3,371,012 expedida por Furuhashi, se divulga un conservador para el material de injerto de ojo que incluye galactosa, N-acetilglucosamina (un azúcar modificado encontrado en los GAG's) y sulfato de condroitina (un GAG). Adicionalmente, la patente Norteamericana No. 4,486,416 expedida a Solí y colaboradores, divulga un método para proteger células endoteliales corneales expuestas al trauma de la cirugía de implante de lente intraocular al administrar una cantidad profilácticamente efectiva de sulfato de condroitina. La patente Norteamericana No. 5,141,928 expedida a Goldman divulga la prevención y el tratamiento de lesiones del ojo utilizando polisulfatos de glicosaminoglicano. Estos métodos se incluyen en la aplicación de una composición motora corneal de fibronectina, sulfato de condroitina y colágeno a la incisión. La patente Norteamericana No. 4,801,619 expedida a Lindblad, la administración intraarticular de ácido hialurónico se divulga para el tratamiento de la degeneración del cartílago progresivo causado por la degradación de proteoglicano. Lo que se necesitan son composiciones, y métodos para el uso de las mismas, que combinen las propiedades analgésicas de un agente anti-inflamatorio con compuestos que puedan promover la reparación del daño del tejido conectivo, para de esta manera mejorar la movilidad de las juntas articuladas dañadas así como aliviar el dolor y la incomodidad debido a la lesión. La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión de que tal documento esté disponible como la técnica previa para la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a la necesidad de composiciones y métodos para el uso de las mismas que combinan las propiedades analgésicas de un agente anti-ínflamatono con compuestos que pueden promover la reparación del daño de tejido conectivo, para de esta manera mejorar la movilidad de las juntas articuladas dañadas. La presente invención está basada en la observación novedosa e inesperada de la actividad inhibidora específica de COX-II del gamma-tocoferol y que al combinar gamma-tocoferol con precursores de constituyentes del tejido conectivo, el tejido conectivo lesionado o degenerado, especialmente de juntas articuladas de pacientes animales, pueden ser reparadas mientras que el paciente experimenta el beneficio de dolor e incomodidad disminuí dos . Mientras que las composiciones y métodos de la invención se contemplan para ser adecuados para tratar una variedad de desórdenes inflamatorios, la invención es particularmente útil para tratar desórdenes inflamatorios de tejido conectivos, especialmente de los tejidos cartilaginosos y colagenosos de juntas articuladas. Está invención, por lo tanto, proporciona métodos para tratar un desorden mediado por c?cloox?genasa-2 en un mamífero al inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2, el método que comprende administrar mamíferos de una composición farmacéutica que comprende una cantidad de gamma-tocoferol o un derivado del mismo es efectiva en inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2 en un mamífero. La invención además proporciona un método para tratar una inflamación en un estado de enfermedad inflamatoria en un mamífero al inhibir selectivamente ca cloox?genasa-2 , el método que comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente ciclooxigenasa-2 en el mamífero recibidor, opcionalmente por lo menos un compuesto que eleva la producción de un componente del tejido conectivo seleccionado de condroitina o glucosamma o una sal o derivado de los mismos o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación del te do conectivo, y opcionalmente por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado de una excipiente, aditivo o solvente farmacéutico o veterinario. En las diversas modalidades de esta invención la concentración de gamma-tocoferol se puede seleccionar de, pero no limitada, a por lo menos 50% p/p, por lo menos 55% p/p, por lo menos 60% p/p, por lo menos 65% p/p, por lo menos 70% p/p, por lo menos 75% p/p, por lo menos 80% p/p, por lo menos 85% p/p, por lo menos 90% p/p. En una modalidad ventajosa de este aspecto la invención, por lo menos 50% p/p, de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En una modalidad de este aspecto de la invención, por lo menos 60% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En otra modalidad, por lo menos 75% p/p de la preparación de tocoferol es gamma- tocoferol . En todavía otra modalidad, por lo menos 90% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En las diversas modalidades de este aspecto de la invención, el sujeto mamífero puede ser un animal de compañía y e] estado de enfermedad inflamatorio puede ser artritis reumatoide u osteoartritis . En las modalidades de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede además comprender por lo menos uno de condroitina o glucosamma o una sal o derivado del mismo, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación de tejido conectivo y formación a una junta articulada . La invención también proporciona composiciones farmacéuticas o veterinarias útiles en los métodos anteriores, las composiciones que comprenden una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo y en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2 en el mamífero recibidor que por lo menos un compuesto que eleva la producción de un componente del tejido conectivo seleccionado de condroitina o glucosamina o una sal o derivado del mismo o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación del tejido conectivo. En una modalidad de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica o veterinaria de por lo menos 60% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica o veterinaria por lo menos 75% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica o veterinaria de por lo menos 90% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En varias modalidades de la invención, el aditivo farmacéutico o veterinario puede ser seleccionado de un colorante, un antioxidante y un modificador del pH, un excipiente o un solvente. Todavía otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento y reparación del tejido conectivo y para el control de dolor en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una preparación de tocoferol que comprende por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol, por lo menos un componente de precursor de tejido conectivo seleccionado del grupo que consiste de glucosamina y condroitina, o una sal o derivado del mismo, y opcionalmente por lo menos uno de un excipiente, aditivo o solvente, farmacéutico o veterinario. Los estados de enfermedad inflamatorios que pueden ser tratados mediante las composiciones o métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis. Las áreas para el tratamiento incluyen juntas articuladas. Se observa que en esta descripción en particularmente en la reivindicaciones y/o párrafos, los términos, tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y los similares pueden tener el significado atribuido a éste en la ley de patentes Norteamericanas; por ejemplo, ellos puede significar "incluye", "incluido", "que incluye", y los similares; y aquellos términos tales como "que consiste esencialmente de" y "consiste esencialmente de", tienen el significado adscrito a estos en la ley de patentes Norteamericana, por ejemplo, ellos permiten elementos que no son explícitamente citados, pero excluyen elementos que se encuentran en la técnica previa o que afectan una característica básica o novedosa de la invención. Estas y otras modalidades son divulgadas o son obvias de y comprendidas por, la siguiente descripción detallada . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La siguiente descripción detallada, dada a manera de ejemplos, pero no propuesta para limitar la invención solamente a las maneras especificas descritas, se puede entender mejor en conjunción con los dibujos acompañantes, los cuales: La Figura 1 compara la eficacia de las formulaciones de la presente invención con niveles de dosificación diferentes de gamma-tocoferol, un placebo y un NSATD para mejorar la condición de los animales de prueba utilizando el modelo de cristal de urato para la cojera de perro; La Figura 2 compara el efecto de diferentes concentraciones y niveles de dosificación de gamma-tocoferol, un placebo y un NSAID en la cojera en perros inducida por urato; La Figura 3 ilustra el incremento en la fuerza sostenible en dos niveles de dosificación de gamma-tocoferol administrada, un placebo y un NSAID en modelo de cristal de urato para cojera de perros; La Figura 4 ilustra el incremento en la fuerza soslenible en diferentes concentraciones y niveles de dosificación de gamma-tocoferol, un placebo y un NSAID en modelo de cristal de urato para cojera de perro.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar un desorden mediado por c?cloox?genasa-2 en un mamífero al inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2 , el método que comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende una cantidad de gamma-tocoferol o un derivado del mismo que es efectiva en inhibir selectivamente la c?cloox?genasa-2 en el mamífero. La invención además proporciona un método para tratar una inflamación o un estado de enfermedad inflamatoria en un mamífero al inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2 , el método que comprende administrar al mamífero en una composición farmacéutica que comprende una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2 en el mamífero recibidor, opea ona] mente por lo menos un compuesto que eleva la producción de un componente de tejido conectivo seleccionado de condroitina o glucosamina o una sal derivado de los mismos o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación del tejido conectivo, y opcionalmente por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado de un excipiente, aditivo o solvente, farmacéutico o veterinario. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas o veterinarias útiles en métodos anteriores, las composiciones que comprenden una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo y en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente ciclooxigenasa-2 en el mamífero recibidor de por lo menos un compuesto que eleva la producción de un componente del tejido conectivo seleccionado de condroitina o glucosamina o una sal o derivados de los mismos o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la promoción de tejido conectivo. Mientras que las composiciones y métodos de la invención se contemplan para ser adecuados para un tratamiento de una variedad de desórdenes inflamatorias, la invención es particularmente útil para tratar desórdenes inflamatorias de tejidos conectivos, especialmente en los tejido cartilaginosos y colagenosos de juntas articuladas, y mucho más especialmente donde ha existido lesión mecánica a los tejidos conectivos de tal junta articulada. Siguiendo la convención de leyes de largos años, los términos "un" y "uno" como se utiliza en la presente, incluyendo en las reivindicaciones, se entienden que significan "uno" o "más". El término "cicloogenasa-2" (COX-2) como se utiliza en la presente se refiere a la enzima prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (E.G. 1.14.99.1).

El termino "mamífero" como se utiliza en la presente se refiere a humanos y cualquiera de los animales no humanos. Los mamíferos pueden ser animales de compañía domesticados tales, pero no limitados a perros, gatos, conejos, conejillas de indias o animales de ganado tales como ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, llamas y los similares, o mamíferos no domesticados encontrados en ambientes silvestres o en cautividad. Por "tocoferol" se propone cualquiera de una familia de moléculas (incluyendo tanto tocoferoles como tocotrienoles y derivados de los mismos) que se caracterizan por una estructura de anillo de 6-cromanol y una cadena lateral en la posición 2. Los tocoferoles poseen una cadena lateral de 4 ' , 8 ' , 12' -trimetiltpdecil fitol, y los tocotrienoles difieren por la presencia de enlaces dobles en las posiciones 3', 7' y 11' de la cadena lateral. Como se utiliza en la presente, el termino "tocoferol" se refiere a gamma-tocoferol, 3, 4-d?h?dro-2, 7, 8-t ?met?l-2- ( 4 , 8 , 12-tpmetiltridecil ) -2H-l-benzop?ran-6-ol ; 2,7, 8-tr?met?l-2-( 4 , 8 , 12-tpmet?ltr?dec?l) -6-cromanol; 7 , 8-d?met?ltocol; o-xilotocoferol . Como es conocido en la técnica, los tocoferoles y sus derivados pueden variar por el numero y posiciones de grupos alquilo, enlaces dobles y otros sus tituyentes y variaciones sobre el anillo y la cadena lateral. Un "alquilo" es un grupo químico de cadena cíclica, ramificada o recta que contiene solamente carbono e hidrogeno, tal como metilo, butilo y octilo. Los grupos alquilo puede ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi o bencilo. Los grupos alquilo pueden ser saturado e insaturados en una o varias posiciones. Típicamente los grupos alquilo comprenderán a l a 8 carbonos, de preferencia 1 a 6, y más de preferencia 1 a 4 átomos de carbono. Los tocoferoles adicionales se pueden construir mediante la composición y la estructura de anillo o cadena lateral de varias otras porciones, tales como aquellas que contienen oxígeno, nitrógeno, azufre y/o fósforo. Los derivados de tocoferol también se pueden hacer, como es conocido en la técnica, al modificar la longitud de la cadena lateral de aquella encontrada en gamma-tocoferol . Los tocoferoles, incluyendo gamma-tocoferol, también pueden variar en la estereoquímica y saturación de enlace de estructura de anillo y cadena lateral. Los derivados de tocoferol adicionales, incluyendo profármacos, se pueden hacer mediante la conjugación de azúcares u otras porciones a la cadena lateral o estructura de anillo; estos pueden servir para cualquiera de un número de funciones, que incluyen la solubilidad incrementada y la actividad funcional incrementada de tocoferol. Así, como es entendido en la técnica, la invención comprende el uso del derivados de gamma-tocoferol en el cual las sustituciones, adiciones y otras alteraciones se han hecho en el anillo de 6-cromanol y/o cadena lateral, con la condición de que los derivados mantengan por lo menos la actividad funcional de la inhibición específica de COX-2 en los animales. Un "gamma-tocoferol" para el uso en la presente invención puede ser alternativamente una mezcla de derivados de gamma-tocoferol . Estas mezclas incluyen sin limitación mezclas de estereoisómeros de un solo tocoferol (por ejemplo, estereoisómeros i- y - de gamma-tocoferol; ( +/-) indica una mezcla a racémica) o mezclas de gamma-tocoferol estructuralmente distintos. Por "derivados de gamma-tocoferol" se propone, por lo tanto, metabolitos de gamma-tocoferol y derivados de crómano sintéticos que incluyen pero no limitados a, LLU- ., LLU-gamma, crómanos racémicos, esteres metílicos de cromano, esteres de cromano, cromano amidas, esteres de cromano R4, derivados de cromano oxidados, 2, 5, 7, 8-tetramet?l-2- ( ß-carboxietil) -6-h?drox? cromano racémico, 2, 5, 7, 8-tetramet?l-2- ( ß-carboxietil) -cromano, 2 , 7 , 8-tr?met?l-2- ( ß-carboxietil) cromano, 4-met?l-6- (5, 6-dimetilbenzohmoil) -4-hexanol?do racémico, 4-met?l-6- (3, 5, 6-trimetilbenzocmoilo) -4-hexanol?do, (S) -4-met?l-6- (5, 6-dimetil benzoc?no?lo)-4-hexanol?do, 2,7, 8-tr?met?l-2- ( ß-carboxieti L) -6-acet?l cromano, éster metílico de 2,7,8-tpmetil -2- ( ß-carboxietil) -6-acet?l cromano, y éster metílico de benzodipirano . Otros metabolismos de gamma-tocoferol y derivados de cromano sintéticos pueden ser conocidos por aquellos de habilidad en la técnica o serán descubiertos en el futuro y están comprendidos por estas definiciones. Los términos "inflamación" y "enfermedad inflamatoria" como se utiliza en la presente se refiere a la reacción mediada por COX-2 del tejido vivo vasculapzado a la lesión. Como tal, la inflamación es un complejo estereotipo fundamental de reacciones citologicas y químicas de los vasos sanguíneos afectados y tejidos adyacentes en respuesta a una lesión o estimulación anormal causada por un agente físico, químico o biológico. La inflamación usualmente conduce a la acumulación de fluidos y células sanguíneas en el sitio de la lesión, y es usualmente un proceso de sanación. Sin embargo, la inflamación algunas veces causa daño, usualmente a través de una disfunción del progreso normal de la inflamación. Las enfermedades inflamatorias son aquellas que pertenecen a, caracterizadas por, que causan, que resultan de, o llegan a ser afectadas por la inflamación. Ejemplos de enfermedades o desórdenes inflamatorios incluyen, sin limitación, asma, inflamación del pulmón, enfermedades granulomatosas crónicas tales como tuberculosis, lepra, sarcoidosis, y silicosis, nefritis, amiloidosis, espondilitis anquilosante, bronquitis crónica, escleroderma, lupus, polimiositis, enfermedad del intestino inflamatorio, ulceras, síndrome de Sjorgen, síndrome de Reiter, psoriasis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria orbital, y enfermedad trombótica. Ante este grupo de enfermedades está la artritis reumatoide, que es una enfermedad inflamatoria crónica de las articulaciones, caracterizada por la infiltración de lmfocitos T en el fluido sinovial y la destrucción eventual del cartílago y los huesos en las articulaciones afectadas. Varios estudios se han sugerido que los lmfocitos T infiltrantes son activados y causan destrucción del tejido vecino. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidades terapéuticamente efectivas" se proponen para describir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva en inhibir COX-2, en el caso de gamma-tocoferol, o elevar la proporción de síntesis del tejido conectivo tal con colágeno, para de esta manera producir el efecto terapéutico, aminorativo, inhibidor o preventivo deseado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente en vista en la descripción detallada proporcionada en la presente. Para cualquier preparación utilizada en los métodos de la invención, la cantidad de dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar micialmente de ensayos m vi tro y de cultivo de células. Por ejemplo, una dosis se puede formular en modelos de animales para lograr una concentración o título deseado. Tal información se puede utilizar para determinar más precisamente dosis útiles en otros pacientes animales . El término "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente con otros componentes químicos tales como portadores y excipientes fisiológicamente o farmacéuticamente adecuados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto en el organismo. El término "ingrediente activo" se refiere a los compuestos (por ejemplo, gamma-tocoferol) contables para el efecto biológico. Los términos "fisiológicamente aceptable" y "farmacéuticamente aceptable" que puede ser intercambiablemente utilizados en la presente se refieren a un portador, un diluyente, un aditivo, un solvente, un colorante, el agente terapéuticamente activo, o cualquier otro componente de la composición terapéutica que no causa irritación significante a un organismo y no anula la actividad biológica y propiedades del (los) compuesto (s) administrado (s) . El término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte adicionado a una composición farmacéutica para facilitar la administración adicional de un ingrediente activo. Ejemplo, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y pol íetilenglicoles . El término "tejido conectivo" como se utiliza en la presente se refiere aquellos tejidos de un animal que comprenden un alto grado de material sólido de matriz o de soporte elástico tal como colágeno, incluyendo cartílago, tejado amarillo o elástico y tejido fibroso blanco o colagenoso tales como ligamentos y tendones. Tales tejidos se encuentran en los sitios de juntas articuladas tal como una rodilla, codo, dedo y juntas del pie y entre las vértebras. Tal tejido proporciona elasticidad y articulación, y previene a los huesos adyacentes del contacto durante el movimiento con relación entre si. Los tejidos conectivos de juntas articuladas se someten a lesión debido a esfuerzo mecánico o enfermedad degenerativa inflamatoria que da por resultado la descomposición en la integridad del tejido, resistencia de movimiento y dolor. El tejido conectivo en el contexto de la invención no incluye la sangre, pero puede incluir otros tejidos conectivos no anatómicamente asociados con o integrales con las juntas articuladas. El perfil articular humano y animal es tejido altamente especializado, compuesto de condrocitos incrustados en una matriz extracelular. La matriz contiene componentes fibrilares que consisten principalmente de proteínas de colágeno, y componentes no fibrilares, constituidas de proteoglicanos, ácido hialurónico y agua. Las subunidades de proteoglicanos consisten de glicosaminoglicanos (condroitina y sulfatos de queratina) que circundan un núcleo de proteína. El metabolismo de cartílago involucra procesos de síntesis, reparación y degradación, que son implícitos y mediados por los condrocitos. Cuando el balance de estos procesos es alterado como en la osteoartritis y artritis reumatoide, resulta daño del cartílago. La descomposición de la matriz de cartílago se cree que es debido localmente producida por IL-1 de las células inflamatorias que incrementan la actividad catabólica en condrocitos adyacentes. La glucosamina oral estimula la manufactura de sustancias necesarias para la función de la articulación apropiada y estimulan la reparación de la articulación. El sulfato de glµcosamina oralmente administrado es selectivamente captado por el cartílago articular y estimula la manufactura de glicosaminoglicano, un componente estructural clave del cartílago. Este también promueve la incorporación de azufre en el cartílago. El gamma-tocoferol es un anfífilo que no se hincha, insoluble en agua, como son los triglicéridos y colesterol. Así, mucho de los procesos involucrados en la absorción de lípidos también son requeridos para la absorción de gamma- tocoferol como la emulsificación, solubilización dentro de micelas de sal biliar mezcladas, captación por el intestino delgado, empaquetamiento con partículas de lipoproteína, y secreción en la circulación por la vía del sistema linfático. El gamma-tocoferol se transfiere a los tejidos de la misma manera como otros lipidos y la transferencia espontanea y el intercambio de tocoferol entre membranas celulares ha sido documentado. Puesto que gamma-tocoferol es rápidamente absorbido en los lípidos de varios tejidos incluyendo el hígado, sus actividades depuradoras y antioxidantes y radicales principalmente ocurren en la fase de lípido y solo tangencialmente la fase acuosa. LLU- ., por otra parte, es considerablemente más hidrofílico que gamma-tocoferol y actúa como un antioxidante, un compuesto natriurético, un depurador de radicales en principalmente la fase acuosa. Así, el presente inventor contempla un método para tratar y prevenir la enfermedad que emplea suplementos que comprenden gamma-tocoferol con y sin fortificación con LLU-a (S) -LLU-a racémico, u otros derivados de gamma-tocoferol para proporcionar selectivamente agentes de inhibición de COX-2 selectivos al lípido y la fases acuosas de un cuerpo del animal recibidor. Las fuentes para gamma-tocofero! así como las otras formas y isoméricas de tocoferol son bien conocidas en la técnica; ver, por ejemplo, "The Merck Index" 12 ed., p. 1620, Merck & Co . , Whitehouse Station, NY (1996); US 6,426,362; US 6,410,589; U.S. 6,262,279; y 5,462,865; 4,122,094. La vitamina E es una mezcla de a- y de gamma-tocoferol . Los suplementos de vitamina E consisten principalmente de la forma alfa, mientras que muchas fuentes derivadas de plantas contienen grandemente la forma gamma. Esta invención contempla el uso de tocoferoles en donde por lo menos 50% p/p de los tocoferoles son gamma-tocoferóles . En otra modalidad mezclas de tocoferol en donde son contempladas por lo menos 60% p/p de los tocoferoles son gamma-tocoferóles . Todavía otra modalidad se contempla en donde por lo menos 75% p/p de los tocoferoles son gamma-tocoferóles, con mezclas en donde por lo menos 90% p/p de los tocoferoles son gamma-tocoferóles son especialmente ventajosas. Además se contempla que las composiciones de la invención pueden comprender sales u otros derivados de gamma-tocoferol o cualquier combinación de los mismos que retiene o tiene actividad inhibidora específica de COX-2 aumentada. La glucosamina es un componente del todo el tejido humano y animal que se encuentran en concentraciones especialmente altas en el cartílago. Típicamente un aminomonosacápdo, glucosamina, proporciona los bloque de construcción para glicosammoglicanos O-enlazados y N-enlazados que comprenden la matriz de los tejidos conectivos en el cuerpo. Arriba de 90% de la forma de sulfato es fácilmente absorbida del intestino delgado. De la glucosamina absorbida, 25% será excretada en la orina, 65% excretada, como dióxido de carbono exhalado, y 10% que permanece de los tejidos. Una vez que se captan los condrocitos de cartílago, la glucosamina se incorpora en los proteoglicanos. De manera similar, la condroitina, glucosamina, ß-glucano y/o fitosteroles, e isoflavonas así como las áreas farmacéuticamente o veterinapamente aceptables de estos compuestos son bien conocidas en la técnica y están disponibles ya sea a través de fuentes comerciales o al modificar los métodos sintéticos conocidos. Un experto en la técnica tendría "Chemical Abstracts" a su disposición con el fin de preparar un compuesto especifico. El ß-glucano es conocido en la técnica para reducir colesterol y funciona como un ímmunopotenciador . Ademas, podría tener usos en el tratamiento de diabetes. Los fitoesteroles también se conocen que reducen el colesterol y pueden tener una función en la ímmunomodulación y la prevención del cáncer. Las isoflavonas se utilizan como un suplemento en las mujeres post-menopáusicas para sus efectos similares a estrógeno y pueden producir el colesterol. Las presentes composiciones se pueden administrar para efectuar varias formas de liberación, que incluyen, sin limitación, liberación inmediata, liberación prolongada, liberación controlada, liberación sincronizada, liberación sostenida, liberación retardada, suministro pulsátil de acción larga, etc., utilizando procedimientos y técnicas bien conocidos disponibles para la persona experta ordinaria. Una descripción de material de liberación sostenida representativa se puede encontrar en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences. Otros aditivos farmacéuticos o veterinarios que pueden ser incluidos en las formulaciones inventivas incluyen un colorante, edulcolorante antioxidante, o un modificador de pH o combinaciones de los mismos. Las formulaciones inventivas pueden contener solventes orgánicos y acuosos -farmacéuticamente aceptables conocidos para aquellos expertos en la técnica y necesarios para la solución de los componentes de las composiciones en la presente. Los opacificantes se pueden adicionar para absorber y/o reflejar cierta luz y/o energía de ciertas longitudes de onda y así pueden aumentar la estabilidad de las formulaciones. Los opacificantes incluyen, por ejemplo, óxido de zinc o dióxido de titanio se puede concentrar en cantidades de aproximadamente 0.5 o 2.5%. El dióxido de titanio es especialmente ventajoso. Estos compuestos son bien conocidos para los profesionales de esta técnica. Adicionalmente, las formulaciones inventivas pueden contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes, conservadores o estabilizados del pH . Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de formulación. El antioxidante tal como un alfa tocoferol (a una cantidad que no reduce la proporción de gamma-tocoferol a menos de 50% p/p del tocoferol total en la formulación) , ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumérico, ácido málico, ácido cítrico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxianisol butilado) , BHT (hidroxitolueno butilado), monotioglicerol y los similares, se pueden adicionar a la presente formulación. Los antioxidantes generalmente se adicionan a la formulación en cantidades de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0%, basado en peso total de formulación, puede aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0% que es especialmente ventajoso. Los conservadores tales como los parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno) , son adecuadamente utilizados en las formulaciones en cantidades que varían de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0%, con aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0% que es especialmente ventajoso. Otros conservadores incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilme rrcúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sorbíco, timerosal, y los similares. Los intervalos ventajosos para estos compuestos incluyen de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5%. Se pueden adicionar colorantes a las formulaciones inventivas. Los colorantes contemplados por la presente invención son aquellos comúnmente conocidos en la técnica. Los colorantes específicos incluye, por ejemplo, tintes, una laca de aluminio, caramelo, colorante basado en óxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente ventajoso son los tintes orgánicos y dióxido de titanio. Los intervalos ventajosos incluyen de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%. Los compuestos acidifican la formulación también son contemplados. Nuevamente los compuestos acidificantes y su uso para disminuir el pH de una formulación son bien conocidos por un profesional en la técnica. Ejemplos de tales estabilizantes acidificantes incluyen, pero no estén limitados a compuestos seleccionados del grupo que consiste en ácido ascorbíco, ácido málico, ácido isoascórbico, clorhidrato de cisteína, diclorhidrato de cisteína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido sórbico, clorhidrato de glicina, clorhidrato de arginina, clorhidrato succínico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, glucono-delta-lactona, y los similares.

Los agentes quelantes pueden incluir, pero no limitados al covalente EDTA, dietanolámina y trietanolámina . Las formulaciones tópicas inactivas también pueden contener mejoradores de penetración, tales, dimetilacetamida, Transcutol®, DMSO o dimetil isorbido, o agentes quelantes. Los mejoradores de penetración se utilizan en pequeñas cantidades, cantidades que son de tal cantidad que no disolverán ambas sustancias activas. Las rutas adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, pero no limitadas a, oral, rectal, transmucosal, especialmente transnasal, intestinal o suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e intramedulares así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intranasales o intraocular. Alternativamente, se puede administrar la composición farmacéutica de una manera local antes que sistémica, por ejemplo, por la vía de la inyección de la composición farmacéutica directamente en una región de tejido del paciente. De preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se diseñan para la administración oral, intramuscular, mediante el suministro directo al sitio de lesión tal como una junta articulada lesionada, como es detallado después en la presente . Las composiciones de medicamento presentes se pueden administrar en conjunción con un portador, vehículo o excipiente adecuado para el uso en composiciones farmacéuticas. Sin que sea limitado a lo mismo tales materiales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos, lubricantes, plastificantes, desintegrantes, colorantes, sustancias de volumen, saborizantes, edulcorantes, y materiales misceláneos tales como soluciones reguladoras y adsorbentes con el fin de preparar una composición medicada particular. Tales portadores siempre conocidos en la técnica farmacéutica como son los procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas. Dependiendo de la ruta propuesta de suministro, las composiciones se pueden administrar en una o más formas de dosificación incluyendo, sin limitación, líquida, solución, suspensión, emulsión, tableta, tableta de multi-capa, tableta de bi-capa, cápsula, cápsula de gelatina, caplet, pastilla, pastilla masticable, cuenta, polvo, granulos, granulos dispersables, cachets, empapamientos, supositorios, crema, tópico, inhalante, inhalante de aerosol, parche inhalante de partículas, implante, implante de depósito, ingerible, inyectable o infusión. Las formas de dosificación pueden incluir una variedad de otros ingredientes incluyendo aglutinantes, solventes, fuentes de volumen, plastificantes, etc. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden formular para la administración parenteral, por ejemplo, mediante la inducción de bolo o infusión continua. La formulación de inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en una ampolleta o un contenedor de multidosis con opcionalmente, un conservador adicionado. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y que pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de la preparación activa en forma soluble en agua. Opcionalmente, la suspensa ón de los ingredientes activos se puede preparar como suspensiones de inyección de base aceitosa o de agua apropiada. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintético tal como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener su sustancia, que incrementa la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los ingredientes activos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Para inyección, los ingredientes activos de la composición farmacéutica se pueden formular en soluciones acuosas, de preferencia en soluciones reguladoras y fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, solución de Ringer, o solución reguladora de sal fisiológica, o soluciones basadas en aceite o adyuvante. Para la administración transmucosal, los penetrantes apropiados a la barrera a ser permeada se utilizan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que la composición farmacéutica sea formulada como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y los similares, para la ingestión oral por un animal recibidor. Varias formulaciones orales adecuadas para el uso en la preparación de las composiciones de la presente invención se describen en la solicitud de patentes Norteamericana 2004/0037869, incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Las preparaciones farmacológicas para el uso oral se pueden a ser utilizar en un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después de la adición de auxiliares adecuados si es deseado, para obtener tabletas o núcleo de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, eliminadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, o sorbitol; preparación de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables tales como polivinilpirrola dona (PVP). Si se desea, se pueden adicionar ejemplos desintegrantes, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como algmato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas se pueden utilizar las cuales pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, pol ívinilpirrola dona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los materiales colorantes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o recubrimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de la dosis de compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente incluyen las cápsulas de ajuste por empuje hechas de gelatina así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con delineador de lactosa, aglutinantes tal como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los ingredientes activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales con aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicol líquido. Además, se pueden adicionar, estabilizar. Tales formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para la ruta elegida de administración. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los ingredientes activos descritos en la presente puede determinan mediante procedimiento farmacéuticos estándares in vitro, en cultivos de células o animales experimentales. Los datos obtenidos de estos ensayos in vitro y de cultivo de células y estudios en animales se pueden utilizar en la formulación de un intervalo de dosificación para el uso en humano. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada en la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se pueden seleccionar por el médico en vista de la condición del paciente. (Ver, por ejemplo, Fingí, y colaboradores, 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 pl) .

La cantidad de una composición al ser administrada, por supuesto, será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad de la aflicción, la manera de administración, el JUICIO del veterinario que prescribe, etc. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del ingrediente activo, a una lesión dirigida suficiente para suprimir el dolor y la inflamación en el sitio de la lesión del tejido conectivo, y para promover la regeneración del tejido (concentración efectiva mínima-MEC) . La MEC variará para cada preparación, pero puede ser estimada de datos ín vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales en la ruta de administración. Los ensayos de detección se pueden utilizar para determinar las concentraciones en el plasma. Dependiendo de la severidad y la responsividad de la condición que es tratada, la dosificación puede ser de una sola o una pluralidad administraciones, con el curso de tratamiento que dura de varios días a varias semanas o hasta que la cura se efectuó o la disminución del estado enfermo que es logrado. Las formas de dosificación de la presente invención involucran la administración de una sustancia terapéutica activa o sustancias terapéuticas activas múltiples en una sola dosis durante un período de tiempo de 24 horas o múltiples dosis durante un período de tiempo de 24 horas. Las dosis pueden ser no uniformes en que cada dosis es diferente de por lo menos otra dosis. Una amplia variedad de dosificación puede ser atizada, dependiendo de la aplicación y de la determinación empírica; las dosificaciones típicas varían de 1 mg de 1 gramo, de preferencia por lo menos 10 mg, más de preferencia por lo menos 100 mg . Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refieren unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada el material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación de unidad típica incluyen ampolletas o jeringas premedidas, prellenadas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o los similares en el caso de composición sólidas. La preparación de cápsulas de gelatina blanda que comprenden gamma-tocoferol comercialmente disponibles en dosis de 200 a 800 mg se entiende por aquellos expuestos en la técnica, aunque los inventores contemplan otros métodos de suministro de las composiciones de la uso de la invención, incluyendo como formas líquidas, de tableta, de polvo, incluyendo formulación masticable tal como se enseña la solicitud de patente Norteamericana 2004/0037869 incorporada en la presente por referencia en su totalidad. El gamma-tocoferol puede estar presente como el alcohol libre o el acetato o éster de succinato. Las composiciones particularmente ventajosas incluyen por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol . Estas formulaciones solamente se proponen para guiar a uno habilidad en la técnica y las formulaciones de gamma-tocoferol que serán efectivas para el uso en los métodos divulgados pueden incluir tan bajos como 50% p/p de gamma-tocoferol hasta 100% p/p de gamma-tocoferol, pero deseablemente contienen entre aproximadamente 50% p/p de gamma-tocoferol a aproximadamente 95% p/p de gamma-tocoferol . Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con soluciones reguladoras, agentes de suspensión o de dispersión, colorantes, sabopzantes y los similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal, celulosa microcristalma, goma de tragacanto o gelatina, un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosas o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Los componentes descritos en lo anterior son meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamientos y los similares se expone en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , que es incorporada en la presente por referencia. Las composiciones de la presente -invención se pueden presentar, si es deseado, en un paquete o dispositivo suministrador, tal como un equipo aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El paquete puede comprender, por ejemplo, lámina delgada de metal o de plástico, tal como un paquete de ampollas. El paquete o dispositivo suministrador puede ser acompañado con instrucciones para la administración. El paquete o suministrador también se puede acomodar por una modificación asociada con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de sustancias farmacéuticas, la notificación que es reflectiva de la aprobación por la agencia de las formas de las composiciones o la administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser de la etiquetación aprobada por la U.S.

Food and Drug Administration para prescripción de fármacos o de un inserto de producto aprobado. Las composiciones que comprenden una preparación de la invención formulada en un portador farmacéutico compatible también pueden ser preparadas, colocadas en un contenedor adecuado y etiquetadas para el tratamiento de una condición indicada, como es detallado adicionalmente en lo anterior. Un aspecto de la presente invención, por lo tanto, proporciona un método para tratar un desorden mediado por ciclooxigenasa-2 en un mamífero al inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 del mismo, en donde el método comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende una cantidad de gamma-tocoferol o un derivado del mismo que es efectivo en inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 en el mamífero. La observación novedosa de que el gamma-tocoferol en un inhibidor selectivo de COX-2 en mamíferos se ilustra en el Ejemplo 1, Tabla 1 enseguida. La habilidad de gamma-tocoferol para eliminar el dolor inducido por la inflamación de una justa articulada en un animal se presenta en el Ejemplo 2 y las Figs. 1-4. En una modalidad de este aspecto, el mamífero tratado es un animal de compañía. Otro aspecto de la invención es un método para tratar la inflamación o un estado de enfermedad inflamatoria en un mamífero al inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 , en donde el método comprende administrar al mamífero a una composición farmacéutica que comprende una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo y en una cantidad efectiva para ser selectivamente inhibir c?cloox?genasa-2 en el mamífero recibidor, opcionalmente por lo menos un compuesto que eleva la producción de un componente de un tejido conectivo seleccionado de condroitina o glucosamina o una sal o derivados del mismo o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la formación de la promoción de tejido conectivo, y opcionalmente por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado un excipiente, aditivo o solvente farmacéutico o veterinario, en donde el gamma-tocoferol selectivamente inhibe la inflamación y el dolor inducido por la actividad de c?cloox?genasa-2 y opcionalmente promueve la regeneración de tejido conectivo. En las diversas modalidades de esta invención la concentración de gamma-tocoferol se pueden seleccionar de, pero no limitada a, por lo menos 50% p/p, por lo menos 55% p/p, por lo menos 60% p/p, por lo menos 65% p/p, por lo menos 70% p/p, por lo menos 75% p/p, por lo menos 80% p/p, por lo menos 85% p/p, por lo menos 90% p/p. En una modalidad de este aspecto de la invención, por lo menos 60% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En otra modalidad, por lo menos 75% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En todavía otra modalidad, por lo menos 90% p/p de la preparación de tocoferol es gamma-tocoferol . En las diversas modalidades de este aspecto de la invención, el mamífero puede ser un animal de compañía y el estado de enfermedad inflamatorio puede ser de artritis reumatoide u osteoartritis . En las modalidades de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica además puede comprender por lo menos uno de condroitina o glucosamina o una sal o derivado del mismo, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación de tejido conectivo y la formación una junta artí culada . Otro aspecto de la invención en una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente c?cloox?genasa-2 en el mamífero recibidor, por lo menos un compuesto que incrementa la producción de un componente de tejido conectivo seleccionado de condroatina o glucosamma o una sal o derivado del mismo o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva o para la promoción de la formación de tejido conectivo, y opcionalmente por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado de un excipiente, aditivo farmacéutico o veterinario en donde el aditivo farmacéutico o veterinario se selecciona de un colorante, de un antioxidante y un modificador de pH o solvente. En una modalidad de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica o veterinaria tiene por lo menos 60% p/p de la preparación de tocoferol como gamma-tocoferol . En otra modalidad de la invención la composición farmacéutica o veterinaria tiene por lo menos 75% p/p de la preparación de un tocoferol como gamma-tocoferol . En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica o veterinaria tiene por lo menos 90% p/p de la preparación de tocoferol como gamma-tocoferol . En varias modalidades de la invención, el aditivo farmacéutico o veterinario puede ser seleccionado de un colorante, un antioxidante y un modificador del pH, el excipiente puede ser trehalosa y el solvente es etanol o propilenglicol. Todavía otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento y reparación de tejido conectivo y para el control del dolor en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una preparación de tocoferol que comprende por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol, por lo menos un componente precursor de tejido conectivo seleccionado del grupo que consiste de glucosamina y condroitina, o una sal o derivado del mismo, y opcionalmente por lo menos uno de excipiente, aditivo o solvente farmacéutico o veterinario. Los estados de enfermedad inflamatoria que pueden ser tratados mediante las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartptis . Las áreas para el tratamiento incluyen juntas articuladas . Se debe entender que la presente invención no es limitada a las composiciones o métodos específicos descritos en la presente y que cualquier composición que tiene una formula o etapa del método equivalente en aquellos descritos caen dentro del alcance de la presente invención. Las rutas de preparación de la composición y las etapas del método son meramente ejemplares para permitir a uno de habilidad ordinaria en la técnica hacer la composición y utilizarla de acuerdo con el proceso descrito y sus equivalentes. También será entendido que aunque la formula de invención mostrada y descrita en la presente constituye modalidades ventajosas de la invención, no se propone para ilustrar todas las formas posibles de la invención. Las palabras son palabras de descripción antes que de limitación. Varios cambios y variaciones se pueden hacer en la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. La invención es mostrada por los siguientes Ejemplos no limitativos: Ejemplo 1 : Gamma-tocoferol es especifico de COX-2 Una composición de tocoferol que comprende 66.6% de gamma-tocoferol, o tres inhibidores de COX-2 conocidos, en varias concentraciones se administró a seis perros y luego la IC50 se determinó para cada uno de los compuestos. Los resultados se resumen en la Tabla 1 enseguida. Tabla 1 Gamma-tocoferol es selectivo para COX-2, teniendo poca o nada de actividad detectable con COX-1. Ejemplo 2 : Efectividad del tratamiento de cojera inducida por la inflamación de juntas articuladas Se condujo un estudio para evaluar la efectividad de las formulaciones -inventivas utilizando los perros de modelo de cojera inducida por urato de cristal. Las formulaciones de acuerdo con la invención y que comprenden 66.4% p/p o 90.9% p/p de gamma-tocoferol y en 10 y 100 mg/kg de peso del cuerpo se administraron a los perros. Los efectos de gamma-tocoferol sobre la cojera inducida por urato se registraron después de 4 horas u 8 horas como se muestra en las Figs . 1-4. La mejora en el grado de cojera de los animales de prueba se observó después de 8 horas de la administración de 66.4% p/p o 90.9% p/p de gamma-tocoferol, y en cualquiera de los dos niveles de dosificación. Sin considerar la concentración administrada, la mejora fue evidente en ambos niveles de dosificación, como se muestra en la Fig. 1. Una mejora similar en la condición de los animales de prueba se observó en dosis administradas de 10 o 100 mg/kg de peso del cuerpo con composiciones que contienen ya sea 66.4% p/p o 90.9% p/p de gamma-tocoferol, como se muestra en la Fig. 2. • El grado de fuerza en las juntas o articulaciones tratadas con urato toleradas por los animales de prueba se incrementó después de la administración de gamma-tocoferol en cualquiera de los niveles de dosis de 10 o 100 mg/kg de peso del cuerpo, como se muestra en la Fig. 3 y en cualquier concentración de 66.4% p/p o 90.9% p/p de gamma-tocoferol administrado, como se muestra en la Fig. 4.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un desorden mediado por ciclooxigenasa-2 en un mamífero al inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo y una cantidad efectiva para inhibir selectivamente ciclooxigenasa-2 en el mamífero recibidor.
2. 2. Un método para tratar una inflamación o un estado de enfermedad inflamatorio en un mamífero al inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 , caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende (a) una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo y en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 en el mamífero recibidor, (b) por lo menos un compuesto que incrementa la producción de un componente de tejido conectivo, el compuesto que es seleccionado de condroitina o glucosamina o sal o derivado del mismo, o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación de tejido conectivo, y (c) opcionalmente por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado de un excipiente, aditivo o solvente farmacéutico o veterinario, en donde la composición farmacéutica selectivamente inhibe la inflamación y el dolor inducidos por la actividad de ciclooxigenasa-2 y promueve la regeneración de tejido conectivo.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la preparación de tocoferol comprende por lo menos 60% p/p de gamma-tocoferol, por lo menos 75% p/p de gamma-tocoferol, o por lo menos 90% p/p de gamma-tocoferol .
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el estado de enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide u osteoartritis.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica se suministra a una junta articulada.
6. 6. Una composición farmacéutica o veterinaria, caracterizada porque comprende: (a) una preparación de tocoferol que tiene por lo menos 50% p/p de gamma-tocoferol o un derivado efectivo o sal del mismo y en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 en el mamífero recibidor; (b) por lo menos un compuesto que incrementa la producción de un componente de tejido conectivo, el compuesto que es seleccionado de condroitina o glucosamina o una sal o derivado del mismo, o cualquier combinación de los mismos, y en una cantidad efectiva para la promoción de la formación de tejido conectivo; y (c) opcionalmente por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado de un excipiente, aditivo farmacéutico o veterinario, en donde el aditivo farmacéutico o veterinario se selecciona de un colorante, un antioxidante y un modificador de un pH o solvente .
7. 7. La composición farmacéutica o veterinaria de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la preparación de tocoferol comprende por lo menos 50% p/p, por lo menos 55% p/p, por lo menos 60% p/p, por lo menos 65% p/p, por lo menos 70% p/p, por lo menos 75% p/p, por lo menos 80% p/p, por lo menos 85% p/p, o por lo menos 90% p/p de gamma-tocoferol .
8. 8. La composición farmacéutica o veterinaria de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición en un componente de un equipo, el equipo que comprende material de empaquetamiento, un recipiente que contiene la composición farmacéutica o veterinaria, e instrucciones para el uso de la composición para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 en un mamífero recibidor y regenerar el tejido conectivo lesionado del mismo.