MX2007009812A

MX2007009812A - Formulaciones en tableta de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico oralmente biodisponibles.

Info

Publication number: MX2007009812A
Application number: MX2007009812A
Authority: MX
Inventors: Eric J Benjamin; Joseph P Boni; Muhammad Ashraf
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-02-15
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2007-10-23
Also published as: EP1855656A2; CA2596392A1; CN101119709A; JP2008530145A; CR9262A; IL184716A0; BRPI0607198A2; AU2006214021A1; ZA200706758B; NI200700207A; US20060183766A1; KR20070104908A; NO20073786L; WO2006089312A2; RU2007127499A; WO2006089312A3; US20080161336A1

Abstract

Se proporciona una forma de dosis oral de CCI-779 en donde, despues de la administracion oral a un sujeto, el CCI-779 tiene una concentracion pico de sangre entera (Cmax) de 5.4 ?? 1.8 ng/mL y un area bajo la curva (AUC) de alrededor de 66 ?? aproximadamente 22 ng-hr/ml y el sirolimo tiene una Cmax de 18.7 ?? 9.6 ng/mL y una AUC de alrededor de 600 ?? aproximadamente 228 ng-hr/ml, para una dosis unitaria de 25 mg de productos de CCI-779 que contienen estas formas de dosis orales, y tambien se describen metodos de uso del mismo.

Description

FORMULACIONES EN TABLETA DE 42-ESTER DE RAPAMICINA CON ACIDO 3-HIDROXI-2-(HIDROXlMETIL)-2-METILPROPIONICO ORALMENTE BIODISPONIBLES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El 42-éster de rapamícína con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) es un agente anticanceroso y se caracteriza por la siguiente estructura CCI-779 CCI-779 presenta propiedades cítostáticas, en oposición a citotóxicas, y puede retardar la progresión de tumores o recurrencia de tumor.

El mecanismo de acción de CCI-779 que da por resultado el bloque de fase G1 a S es novedoso para un fármaco anticanceroso. In vitro, CCI-779 ha mostrado inhibir el crecimiento de un número de células tumorales histológicamente diversas. Cáncer del sistema nervioso central (SNC), leucemia (células T), cáncer de mama, cáncer de próstata y líneas de melanoma estuvieron entre las más sensibles a CCI-779. El compuesto detuvo las células en la fase G1 del ciclo celular. CCI-779 tiene baja solubilidad en agua (menos de 1 µg/ml) y alta permeabilidad (Log PC > 4.1 en el sistema 1 -octanol/agua y PTff = 4-5 X 10"5 cm/seg obtenido de un estudio de perfusión intestinal en rata in situ usando tartrato de metoprolol como un marcador) y se clasifica como compuesto de clase II de conformidad con el sistema de clasificación de BCS. Un obstáculo hacia la formulación de CCI-779 es su baja disolución acuosa y baja biodisponibilidad oral. Además, CCI-779 presenta inestabilidad acuosa y ha mostrado su potencial para sufrir oxidación. Se desarrolló una formulación de CCI-779 que utilizó un procedimiento de fabricación por granulación en húmedo. Véase solicitud de patente publicada de E.U.A., No. US-2004-0077677-A1. Este procedimiento implicó la preparación de una solución de granulación hidroalcohólica de CCI-779. Además, aunque las tabletas resultantes fueron estables y biodisponibles, la preparación de la solución hidroalcohólica fue muy tediosa. Además, CCI-779 fue termodínámícamente inestable, precipitando dentro de un día después de su preparación, lo que requirió que se usara inmediatamente después de su preparación. Una formulación oral de CCI-779 biodísponible que puede fabricarse convenientemente se desea.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método conveniente y efectivo para suministrar niveles terapéuticos de CCI-779 al paciente. En un aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva de CCI-779 en donde, después de la administración oral del mismo a un sujeto, el CCI-779 tiene una concentración pico de sangre entera (CmáX) de 5.4 ± 1.8 ng/mL y un área bajo la curva (AUC) de alrededor de 66 ± aproximadamente 22 ng-hr/ml y sirolimo tiene una CmáX de 187J ± 9.6 ng/mL y una AUC de alrededor de 600 ± aproximadamente 228 ng-hr/ml, para una dosis unitaria de 25 mg de CCI-779. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición en donde, después de la administración oral a un sujeto, el CCI-779 tiene una Tmáx de 2.0 ± 1.8 horas. En una modalidad, la formulación oral de CCI-779 comprende CCI-779 micronizado en una formulación que contiene una alta cantidad de povídona. En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva de CCI-779, en donde, después de la administración oral del mismo a un sujeto, el CCI-779 tiene una Cmáx de 5J ± 1.7 ng/mL y una AUC de alrededor de 60 ± aproximadamente 20 ng-hr/ml y el sirolimo tiene una CmáX de 17.1 ± 8.1 ng/mL y una AUC de alrededor de 548 ± aproximadamente 187 ng-hr/ml en sangre entera, para una dosis unitaria de 25 mg de CCI-779. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición en donde, después de la administración oral a un sujeto, el CCI- 779 tiene una Tmáx de 1.3 ± 0.6 horas. En una modalidad, la formulación oral de CCI-779 comprende CCI-779 micronizado en una formulación que contiene una baja cantidad de povidona. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un sujeto con la composición de la invención, y el uso de las composiciones de la invención para preparar medicamentos útiles en el tratamiento de un sujeto. La invención además proporciona equipos y otros productos que contienen las composiciones de la invención. Otros aspectos y ventajas de la invención serán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona composiciones de CCI-779 micronizado de la invención en una forma de dosis oral que contiene una dosis efectiva de CCI-779 que tiene el perfil farmacocínético descrito en la presente. La invención además proporciona un método para lograr una biodisponíbilidad de CCI-779 en un sujeto, preferiblemente un humano, tras la administración oral de una forma de dosis oral de CCI-779, de manera que se logre una AUC y una CmáX en las escalas proporcionadas anteriormente. La invención también proporciona un método para tratar a un humano al administrar una dosis efectiva de las composiciones de CCI-779 de la invención de manera que se logre la AUC y CmáX en las escalas proporcionadas anteriormente. De manera útil, las composiciones de la invención pueden fabricarse fácilmente utilizando CCI-779 micronizado. CCI-779 se microníza bajo nitrógeno y técnicas de mícronización convencionales, por ejemplo con un molino de chorro o Trost, aplicado a CCI-779 no micronízado. La preparación de CCI-779 no micronizado se describe en la patente de E.U.A. No. 5,362,718, que se incorpora en la presente por referencia. Una preparación regioselectiva de CCI-779 no micronizado se describe en la patente de E.U.A. No. 6,277,983, que se incorpora en la presente por referencia. Sin embargo, la invención no se limita al método por medio del cual se produce el CCI-779 no micronizado. Alternativamente, el CCI-779 puede adquirirse comercialmente (por ejemplo, Wyeth). CCI-779 micronízado típicamente tiene un tamaño de partícula de alrededor de 0.2 a aproximadamente 30 mieras, de alrededor de 0.5 a 25 mieras, o de alrededor de 0.5 a 20 mieras, como se describió anteriormente. En una modalidad, las composiciones de la invención contienen CCI-779 micronízado con una escala de tamaño de partícula en donde 10% es menor que o igual a alrededor de 3 mieras (µ), 50% es alrededor de 10 µ y 90% es menor que o igual a alrededor de 20 µ como se determina por el método de Malvern. En una modalidad, el CCI-779 micronizado tienen una escala de tamaño de partícula de 10% que es menor que o igual a alrededor de 2 µ, 50% es menor de alrededor de 5 µ, y 90% es menor que o igual a alrededor de 16 µ como se determina por el método Malvern. De manera adecuada, el CCI-779 micronizado está presente en la composición de la invención en una cantidad de 0.1 % p/p a 50% p/p, con base en el peso de una composición no revestida de la invención. Esta cantidad puede variar, dependiendo de la cantidad de CCI-779 micronízado a ser suministrado a un paciente. Por ejemplo, una cantidad efectiva de CCI-779 micronizado generalmente está en la escala de, por ejemplo, alrededor de 0.1 a aproximadamente 50 mg, alrededor de 10 mg a aproximadamente 30 mg o alrededor de 0.5 a aproximadamente 2 mg de CCI-779 micronizado. El régimen terapéutico deseado puede tomarse en consideración cuando se formula una composición de la invención. Por ejemplo, el CCI-779 micronizado puede estar en la escala de 0.1 % p/p a 10% p/p para composición sin revestir de la invención. En otro ejemplo, el CCI-779 micronízado puede estar en la escala de 5% p/p a 25% p/p con base en el peso de una dosis unitaria sin revestir. En incluso otro ejemplo, el CCI-779 micronízado puede estar en la escala de 6% p/p a 8% p/p, 15% p/p a 40% p/p, o 20% p/p a 30% p/p con base en el peso de una dosis unitaria sin revestir. Además de contener CCI-779 mícronízado, la composición de la presente invención puede contener aditivos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Típicamente, estos aditivos son biológicamente inertes y útiles para la fabricación de una unidad de dosis. Las composiciones de la invención pueden contener uno o más llenadores/aglutinantes, desintegrantes, un mejorador de disolución (incluyendo, por ejemplo, un agente tensioactivo), un deslizante y un lubricante. En ciertas modalidades, las composiciones además contienen uno o más antíoxidantes, agentes quelatadores, o modificadores de pH. Opcionalmente, el antioxidante, agente quelatador, y/o modificador de pH pueden micronizarse. Los aditivos micronizados y excipientes se preparan utilizando técnicas convencionales, según se describe. Ejemplos de aglutinantes, llenadores, y desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen sucrosa, lactosa, estearato de magnesio, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), carboximetilcelulosa de calcio, carboxímetílcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietílcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hídroxipropílmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de esteres cetílícos, dextratos, dextrina, lactosa, dextrosa, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerílo, palmitoestearato de glicerilo, éteres alquílicos de polioxietileno, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, y alcohol polivinílico y similares. En una modalidad, el desintegrante es croscarmelosa sódica. De manera adecuada, una composición de la invención contiene un total de alrededor de 3% p/p a 8% p/p de desintegrante, por ejemplo, alrededor de 4% a aproximadamente 6% p/p.

Los aglutinantes y llenadores pueden seleccionarse del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (povidona), lactosa (incluyendo lactosa anhidra) y celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. De manera adecuada, una composición de la invención contiene un total de alrededor de 75% p/p a 88% p/p de llenador/aglutinante, o alrededor de 80% p/p a 82% p/p de aglutinante/llenador, con base en el peso de la composición sin revestir. Por ejemplo, una composición de la invención puede contener, además del CCI-779 micronizado y otros componentes, aproximadamente una baja cantidad de povidona, por ejemplo, alrededor de 5 a 7% p/p, y de manera más deseable, alrededor de 6% p/p, con el resto del llenador en la composición sin revestir suministrado por otros componentes. En otro ejemplo, una composición de la invención puede contener una alta cantidad de povidona, por ejemplo, alrededor de 25 a 35% p/p, y de manera más deseable, alrededor de 30 a 32% p/p de povidona, con el resto del llenador en la composición sin revestir suministrado por otros componentes. En incluso otro ejemplo, una composición de la invención contiene una combinación de lactosa, preferiblemente lactosa anhidra y celulosa microcristalína, opcionalmente con povidona u otro llenador/aglutinante. En dicha composición (con base en el peso sin revestir), la lactosa anhidra generalmente está presente en una cantidad de alrededor de 30% p/p a aproximadamente 60% p/p, y de manera más deseable, aproximadamente 30% p/p, aproximadamente 32% p/p, aproximadamente 50% p/p o aproximadamente 55% p/p de lactosa anhidra. De manera adecuada, en dicha composición sin revestir, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de alrededor de 15% p/p a aproximadamente 30% p/p de la composición sin revestir, y de manera más deseable, aproximadamente 16% p/p, aproximadamente 23% p/p, aproximadamente 25% p/p, aproximadamente 28% p/p de la composición sin revestir Los mejoradores de disolución pueden incluirse en la composición de CCI-779 mícronizado (con base en el peso sin revestir) de la invención. Preferiblemente uno o más mejoradores de disolución pueden estar presentes en la composición en una cantidad de alrededor de 0.5% p/p a aproximadamente 10% p/p, y preferiblemente de alrededor de 5% p/p a aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 5.5%, aproximadamente 6% p/p o 6.5% p/p, con base en el peso de una composición sin revestir. Ejemplos de mejoradores de disolución incluyen agentes tensioactivos, agentes quelatadores (por ejemplo, EDTA), desintegrantes o combinaciones de los mismos. En una modalidad, el agente tensioactivo es alrededor de 0.25% p/p a aproximadamente 10% p/p de una composición sin revestir, y preferiblemente, alrededor de 5% p/p a aproximadamente 6.5% p/p. En una modalidad, el agente tensioactivo se selecciona de lauriisulfato de sodio (también conocido como dodeciisulfato de sodio). Otros agentes tensioactivos adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden seleccionarse incluyendo, sin limitación, polisorbatos incluyendo, por ejemplo, polisorbato 80, agente tensioactivo de Poloxamer 188™, lauriisulfato de sodio (dodeciisulfato de sodio), sales de ácidos biliares (taurocolato, glicolato, colato, desoxicolato, etc), que pueden combinarse con lecitina. Alternativamente, los aceites vegetales etoxilados, tal como Cremofor EL, succinato de vitamina E-tocoferol propilenglicol (vitamina E TGPS), copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, y poloxámeros. Los antí-oxidantes aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, d,1 -a-tocoferol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monotioglicerol, ácido ascórbico, propil galato, y mezclas de los mismos. Se espera que la cantidad total de antioxidantes en las formulaciones de esta invención estén en las concentraciones que oscilan de 0.001 % a 3% p/p, y preferiblemente, alrededor de 0.1 p/p a aproximadamente 1 % p/p, y más preferiblemente, alrededor de 0.02% p/p a 0.1% p/p con base en el peso de una composición sin revestir. En una modalidad, el antioxidante es una combinación de BHA y BHT, que puede estar en una forma no micronizada o preferiblemente, en forma mícronizada. Los agentes quelatadores y otros materiales capaces de unir ¡ones de metal, tal como ácido etilendíamíntetraacético (EDTA) y sus sales e hidratos (por ejemplo, EDTA de calcio-disodio hídríco) son útiles en las composiciones de la invención. Típicamente, en donde están presentes, un agente quelatador está presente en un cantidad menor a 1 % p/p, por ejemplo, alrededor de 0.001 % p/p a aproximadamente 0.01 % p/p, con base en el peso de una composición no revestida. En una modalidad, el agente quelatador está presente en forma micronízada.

Los agentes modificadores de pH aceptables incluyen pero no se limitan a ácido cítrico y sales de los mismos (por ejemplo, citrato de sodio), HCl diluido y otros ácidos o bases ligeros capaces de regular el pH de una solución que contiene CCI-779 a un pH de 4 a 6. En donde está presente en una composición de la invención, dichos modificadores de pH están presentes en una cantidad de hasta aproximadamente 1 % p/p, por ejemplo, aproximadamente 0.001 % p/p a aproximadamente 0.1 % p/p, con base en el peso de una composición no revestida. Opcionalmente, el modificador de pH puede estar presente en forma micronizada. Otros componentes adecuados incluyen lubricantes y/o deslizantes. En una modalidad, el lubricante y los deslizantes pueden estar presentes en la composición de la invención en una cantidad de 0.01 % en peso a aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 2% en peso, o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.5%, de una composición no revestida. En algunas modalidades, el lubricante y deslizante están presentes en la composición en cantidades menores que 1 % en peso de una composición no revestida. Un ejemplo de un lubricante adecuado es estearato de magnesio y un ejemplo de un deslizante adecuado es dióxido de silicio. Otros componentes inertes adecuados de la formulación serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica. Las composiciones de la invención se forman en una unidad de dosis adecuada para suministro oral a un paciente. Las unidades de dosis adecuadas incluyen unidades de dosis orales, tales como una tableta directamente comprimible, una cápsula, un polvo y una suspensión. Estas unidades de dosis se preparan fácilmente usando los métodos aquí descritos y aquellos conocidos por los expertos en la técnica. En una modalidad, una composición de la invención se prepara mezclando en seco CCI-779 micronizado con los otros aditivos en un mezclador adecuado. La mezcla de polvo es después directamente comprimida en tabletas de dosis unitaria. Sin limitación al método de preparación de una composición de la invención, un ejemplo de una formulación de CCI-779 micronízado adecuado incluye una cantidad baja de povidona. Los porcentajes en peso siguientes se basan en una composición no revestida de la invención. CCI-779, micronizado 6% p/p; Lauriisulfato de sodio 6% p/p; Povidona 6% p/p; Lactosa anhidra 50% p/p; Celulosa microcrístalina 25% p/p; Croscarmelosa sódica 6% p/p; Deslizante 0.25% p/p; y Estearato de magnesio 0.25% p/p. Un ejemplo adicional de una composición de CCI-779 micronízado contiene una alta cantidad de povidona, con porcentajes en peso basados en una composición no revestida de la invención: CCI-779 micronízado 6% p/p; Lauriisulfato de sodio 6% p/p; Povidona 31 % p/p; Lactosa anhidra 34% p/p; Celulosa microcrístalina 16% p/p; Croscarmelosa sódica 6% p/p; Deslizante 0.25% p/p; y Estearato de magnesio 0.5% p/p. Otro ejemplo más de una unidad de dosis de CCI-779 micronizado adecuada, con porcentajes en peso basados en la composición no revestida total es: Incluso otro ejemplo de una unidad de dosis adecuada, con porcentajes en peso basados en la composición no revestida total es: CCI-779 (micronizado) 6% p/p; Hidroxianisol butilado (mícronizado) 0.022% p/p; Hidroxítolueno butilado (micronizado) 0.05% p/p; EDTA de calcio-disodio hídríco (mícronizado) 0.011 % p/p; Acido cítrico anhidro (mícronizado) 1% p/p; Lauriisulfato de sodio 6% p/p Povidona K-25 6.5% p/p Celulosa microcristalína 23% p/p; Lactosa anhidra 50% p/p Croscarmelosa sódica 6% p/p; Dióxido de silicio coloidal 0.25% p/p y Estearato de magnesio 0.50% p/p. Opcionalmente, las tabletas son revestidas con película. Los revestimientos de película adecuados son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el revestimiento de película se puede seleccionar de entre polímeros adecuados tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílíco y combinaciones de los mismos. Dichos revestimientos también pueden contener plastíficantes y otros componentes deseables. En una modalidad, los revestimientos son inertes. Otros revestimientos de película adecuados pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica. En donde se aplica, el por ciento en peso del revestimiento de película está generalmente en la escala de 1 % p/p a 6% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 4% p/p o aproximadamente 5% p/p, y muy deseablemente, aproximadamente 2% p/p, con base en el peso total de la composición revestida. La invención además provee un método para suministrar CCI-779 a un paciente, dicho método comprende el paso de administrar una unidad de dosis de CCI-779 mícronizado de conformidad con la invención. Se contempla que cuando las formulaciones de esta invención se usan como un ¡nmunosupresor o un agente antiinflamatorío, se pueden administrar junto con uno o más agentes inmunorreguladores. Esos otros agentes quimioterapéuticos de anti-rechazo incluyen, pero no se limitan a azatioprina, corticosteroides, tales como prednisona y metilprednisolona, ciclofosfamida, ciclosporina A, FK-506, OKT-3 y ATG. Al combinar una o más de las formulaciones de la presente invención con esos otros fármacos o agentes para inducir inmunosupresión o tratar condiciones inflamatorias, se pueden requerir cantidades menores de cada uno de los agentes para lograr el efecto deseado. Véase, por ejemplo., Transplantation Proc. 23: 507 (1991 ). Los requerimientos de dosis pueden variar la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular a ser tratado. Las dosis orales diarias de CCI-779 micronízado pueden ser de alrededor de 0.05 a aproximadamente 200 mg, alrededor de 0.05 a aproximadamente 30 mg, alrededor de 5 mg a aproximadamente 100 mg, alrededor de 10 mg a aproximadamente 100 mg, alrededor de 1 mg a aproximadamente 5 mg, alrededor de 1 mg a aproximadamente 10 mg, alrededor de 1 mg a aproximadamente 25 mg, alrededor de 1 mg a aproximadamente 35 mg, alrededor de 1 mg a aproximadamente 50 mg, alrededor de 20 mg a aproximadamente 50 mg, alrededor de 5 mg a aproximadamente 35 mg, alrededor de 25 mg a aproximadamente 35 mg, alrededor de 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 35 mg. En un ejemplo, cuando se utiliza el CCI-779 micronizado en terapia de combinación en dosis diarias en la escala de 0.5 a 10 mg. En otro ejemplo, el CCI-779 mícronizado se utiliza en monoterapia en dosis diarias en una escala de 1 mg a 30 mg. En otras modalidades, las dosis diarias son 2 a 5 mg cuando se utiliza el CCI-779 micronizado en terapia de combinación, y 5 a 15 mg cuando se utiliza el CCI-779 micronizado como monoterapia. El tratamiento se puede iniciar con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Las dosis precisas serán determinadas por el médico que las administra con base en la experiencia con el sujeto individual que se esté tratando. En general, las formulaciones de esta invención son en su mayoría administradas deseablemente a una concentración que generalmente da resultados efectivos sin causar ningún daño inaceptable o efectos colaterales deletéreos. De esta manera, la presente invención proporciona un método para tratar lupus sistémico eritematoso, inflamación pulmonar, diabetes mellítus dependiente de insulina, trastornos de la piel, trastornos del intestino, proliferación celular del músculo liso, espesamiento intímal después de lesión vascular, leucemia/línfoma de células T en adulto, inflamación ocular, carcinomas malignos, enfermedad inflamatoria cardiaca, anemia, artritis reumatoide y/o esclerosis múltiple al administrar una composición de la invención a un sujeto. La invención además proporciona el uso de la composición al preparar un medicamento o producto para utilizarse en terapias y regímenes de tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona productos que contienen las composiciones de la invención.

De manera adecuada, las composiciones de la invención se formulan de manera que cada paciente recibe una cantidad adecuada del componente activo, por ejemplo, de alrededor de 0.05 a aproximadamente 200 mg, de alrededor de 0.05 a aproximadamente 30 mg, de alrededor de 5 mg a aproximadamente 100 mg, de alrededor de 10 mg a aproximadamente 100 mg, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 5 mg, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 10 mg, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 25 mg, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 35 mg, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 50 mg, de alrededor de 20 mg a aproximadamente 50 mg, de alrededor de 5 mg a aproximadamente 35 mg, de alrededor de 25 mg a aproximadamente 35 mg, de alrededor de 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 35 mg. Preferiblemente, las formulaciones son tales que una dosis adecuada se suministra en una unidad de dosis unitaria. Estas dosis pueden ser administradas diariamente durante un periodo adecuado, por ejemplo, 4 semanas a 8 semanas, pero puede administrarse durante un periodo más corto, por ejemplo 3 días a 3 semanas, 1 semana a 3 meses, o durante un periodo prolongado, por ejemplo más de 6 meses o mayor. Las composiciones pueden ser suministradas solas o en combinación con un antiácido u otra composición adecuada. De manera adecuada, las composiciones de la invención pueden llenarse en cápsulas o comprimidos.

En una modalidad, las composiciones de la invención se empacan para utilizarse por el paciente o su profesional de la salud, por ejemplo, en un paquete o equipo farmacéutico. Por ejemplo, las composiciones pueden empacarse en una lámina delgada u otro paquete adecuado. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de modalidades específicas de la invención y no son una limitación sobre la presente invención. Los siguientes proveen ejemplos representativos de las formulaciones de esta invención. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no limitan la invención.

EJEMPLO 1 Formulaciones de tableta directamente comprimibles preparadas utilizando CCI-779 micronizado y poloxámero como agente tensioactivo Las formulaciones del cuadro para este ejemplo se fabrican de conformidad con el siguiente protocolo. Pasar el poloxámero 188, celulosa microcristalina (Avícel PH-112) y una porción de lactosa anhidra a través de un tamiz y mezclar. Triturar la mezcla que contiene el poloxámero con la ayuda de un molino Fitz y transferirla a un mezclador en V de tamaño adecuado. Premezclar una porción de lactosa anhidra con hidroxíanisol butílado micronizado, hidroxítolueno butilado, EDTA de calcio-disodio hídrico y anhidro de ácido cítrico. Posteriormente agregar CCI-779 a esta premezcla, mezclar y agregar al mezclador en V. Tomar una porción de la lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio coloidal (Acrosil 200) y pasar a través de un tamiz, mezclar y transferir a un mezclador en V. Pasar la lactosa anhidra restante a través de un tamiz y transferirla al mezclador en V. Cerrar las tapas y mezclar el material sin activación de la barra intensificadora. Pasar estearato de magnesio a través de un tamiz, premezclar con una porción equivalente en peso de mezcla de polvo y transferir la pre-mezcla de lubricante al mezclador en V y mezclar sin la activación de la barra intensificadora. Comprimir la mezcla final utilizando una prensa tableteadora equipada con una herramienta adecuada.

Composición cuantitativa de tabletas de CCI-779, 25 mg que contiene poloxámero EJEMPLO 2 Formulaciones de tableta directamente comprimibles preparadas utilizando CCI-779 micronizado, lauriisulfato de sodio y povidona Las formulaciones de tableta para este ejemplo se fabrican usando el siguiente protocolo. Celulosa microcristalina (Avicel PH-112) y povídona K-25 se hacen pasar a través de un tamiz y se transfieren a un mezclador en V de tamaño adecuado. El CCI-779 micronizado se mezcla previamente con una porción de lactosa anhidra por separado, después se hace pasar a través de un tamiz y se añade al mezclador en V. Lauriisulfato de sodio, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio y una porción de lactosa anhidra se hacen pasar a través de un tamiz y se transfieren a un mezclador en V. La lactosa anhidra restante se hace pasar a través de un tamiz y se transfiere al mezclador en V y las tapas se cierran. El material se mezcla sin activación de barra intensificadora. El estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz, se premezcla con una porción equivalente en peso de polvo, se mezcla desde el mezclador en V, se transfiere a la premezcla de lubricante al mezclador en V y se mezcla sin activación de barra intensíficadora. La mezcla final se comprime usando una prensa tableteadora con herramienta adecuada.

Composición cuantitativa de tabletas de CCI-779, 25 mg. gue contiene bajo nivel de povidona Composición cuantitativa de tabletas de CCI-779. 25 mq. que contiene alto nivel de povidona EJEMPLO 3 Estudio de biodisponibilidad A. Número de pacientes: Un total de 40 sujetos, 38 hombres y 2 mujeres, fueron inscritos en el estudio, y 35 sujetos, 33 hombres y 2 mujeres, completaron el e Studio (40 planificados, 40 inscritos, 35 completaron, 40 analizados para seguridad, 35 analizados para farmacocinétíca).

B. Duración del tratamiento Cada sujeto complementario participó en procedimientos de estudio durante aproximadamente 43.5 días. La evaluación de detección de pre-estudio se llevó a cabo 2 a 14 días antes del día de estudio 1 del periodo 1.

C. Fármaco de estudio, dosis y modo de administración: En el día 1 de cada uno de los 3 períodos de estudio, los sujetos recibieron una dosis oral individual de 1 a 4 tratamientos (tratamientos A, B, C, o referencia). El tratamiento A fue tableta de 25 mg de CCI-779, que contiene poloxámero 188 mícronizado, fabricado esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. Por las razones ilustradas a continuación (incluyendo baja biodísponibilidad), este tratamiento es menos deseable que los prototipos B y C descritos en la presente. El tratamiento de prueba B fue una tableta de 25 mg de CCI-779 (alto contenido de Povidona micronizada), fabricada esencialmente como se describe en el Ejemplo 2. El tratamiento de prueba C fue una tableta de 25 mg de CCI-779 (Cantidad de Povidona API Micronizada [farmacéutico activo]), fabricado esencialmente como se describe en el Ejemplo 2. El tratamiento D de referencia fue 25 mg de CCI 779 que consiste en una tableta de 10 mg de CCI-779, fabricada por Wyeth Pharmaceuticals, Ine; y tableta de 5 mg de CCI-779, fabricada por Wyeth Pharmaceuticals, Inc.

D) Dosis y modo de administración En el día 1 de cada uno de los 3 periodos de estudio, los sujetos recibieron una dosis oral individual de 1 a 4 tratamientos (A, B, C, o referencias).

E. Farmacocinética/farmacodinámíca y métodos estadísticos Los siguientes parámetros farmacocinéticos para CCI-779 y sirolimo, que es el metabolito principal de CCI-779 en sangre entera, se calculó a partir de datos de concentración-tiempo de sangre entera utilizando métodos no compartimentales: AUC0.t. AUC, AUCR [AUC0-t/AUC], Ke?, t1 2, Cmáx. y tmax- CL/F y V2/F se calcularon para CCI-779. Además, la AUCreiac?ón [la relación de sirolimo AUC_CCI-779 AUC] y AUCSUm [la suma de sirolimo AUC y CCI-779 AUC] se calcularon. Un modelo lineal general paramétrico (teoría normal) se aplicó al AUC de log-transformado, AUC0-t, y los valores de Cmá para cada analito. El intervalo de confidencia al 90% (Cl) para la relación de la prueba y medios de cuadrados mínimos geométricos de referencia (LS) (A vs D, B vs D, y C vs D) se determinaron para cada parámetro. Sí los intervalos de confidencia al 90% (Cl) para las relaciones de la prueba y medios de LS geométricos de referencia para los 3 parámetros incluyen 100%, entonces se concluye que no hubo diferencia importante en biodisponíbilídad entre las formulaciones de prueba y referencia. Una biodisponibilidad superior para la formulación de prueba se concluyó si los límites inferiores de Cl al 9i0% fueron mayores al 100%, y una bíodisponibílídad menor se concluyó si los límites superiores de Cl al 90% fueron menores al 100%.

Prototipo A de CCI-779 - Farmacocinética a base de CCI-779 Sangre Entera CCI-779 - Tratamiento A Tratamiento D Parámetros de Media Media %de farmacocinética N Aritmética SD N Aritmética SD 90%CIC relación promedio0 Cmáx (ng/mL) 25 2 912 0 820 26 7 925 3 615 - Tmáx (hr)d 25 4 12 4 61 26 1 15 0 368 - AUCo-, 25 46 12 20 27 26 58 43 24 91 - (ng*hr/mL) AUC (ng*hr/mL) 20 60 1 17 77 26 69 64 23 90 -ln(Cmáx) 25 1 030 0 2888 26 1 995 0 3765 34 88- 40 0 45 97 ln[AUCo J 25 3 752 0 4001 26 3 996 0 3730 69 73- 80 0 91 72 ln(AUC] 20 4 054 0 3006 26 4 193 0 3188 79 34- 89 3 100 6 a Tratamiento A =1 x 25 mg de tableta de CCI-779 (poloxámero micronizado) prueba b Tratamiento D = 2 x 10 mg mas 1 x 5 mg de tableta de CCI-779 referencia c Valores calculados utilizando medias de LS d Los valores promedio para Tmé? fueron 3 horas (tratamiento A) y 1 hora (tratamiento D) Prototipo B de CCI-779 Farmacocinética a base de CCI-779 Sangre entera CCI-779- Tratamiento Tratamiento Ba % de Parámetros de Media Media SD SD 90% relación farmacocinética aritmética aritmética Clc promed?oc CmÁ (ng/mL) 29 5 419 1 811 26 7 925 3 615 Tmáx (hr)d 29 2 00 1 77 26 1 15 0 368 74 2 Ln[AUCo t] 29 3 838 0 4301 26 3 996 0 3730 82 36 - 93 7 106 54 89 65 - Ln[AUC] 24 4 142 0 3388 26 4 193 0 3188 99 9 111 37 a Tratamiento B =1 x 25 mg de tableta de CCI-779 (alto contenido de povidona) prueba b Tratamiento D = 2 x 10 mg más 1 x 5 mg de tableta de CCI-779 referencia c Valores calculados utilizando medias de LS d Los valores promedio para Tmá? fueron 2 horas (tratamiento B) y 1 hora (tratamiento D) Prototipo C de CCI-779 para CCI-779 Farmacocinética de CCI-779 Sangre entera CCI-779- Tratamiento Tratamiento Ca % de Parámetros de Media Media SD SD 90% relación farmacocinética aritmética aritmética Clc promedio0 Cméx (ng/mL) 25 5.727 1.668 26 7.925 3.615 Tmá? (hr)d 25 1 .32 0.627 26 1.15 .0368 85.04 - ln[AUC0-t] 25 3.881 0.3772 26 3.996 0.3730 111.87 97.5 ln[AUC] 23 4.039 0.3158 26 4.193 85.60 - 0.3188 95.7 106.99 a: Tratamiento C =1 x 25 mg de tableta de CCI-779 (baja cantidad de povidona API): prueba b: Tratamiento D = 2 x 10 mg más 1 x 5 mg de tableta de CCI-779: referencia c: Valores calculados utilizando medias de LS d: Los valores promedio para Tmáx fueron 1 hora (tratamiento C) y 1 hora (tratamiento D).

Prototipo A de CCI-779 para sirolimo (rapamicina) Sirolimo de Sangre entera Tratamiento Tratamiento A D Parámetros de Media Media SD N 90% % de SD relación farmacocinética aritmética aritmética Cl° promedio* Cmáx (ng/mL) 25 1 1.358 6.986 26 27.458 12.404 Tm x (hr)d 25 4.08 2.12 26 1 .39 0.637 AUCo-, 25 483.0 139.6 26 595.5 189.1 (ng*hr/mL) AUC 23 538.8 149.4 26 664.1 217.5 (ng*hr/mL) ln(Cmáx)= 25 2.324 0.4226 26 3.218 0.4429 35.06 - 47.00 40.6 6.142 0.2773 26 6.343 0.3097 72.82 ln[AUC0-t] 25 88.54 80.3 ln[AUC] 23 6.254 0.2674 26 6.448 0.3224 73.59 - 80.9 88.84 Tratamiento A =1 x 25 mg de tableta de CCI-779 (poloxámero micronizado): prueba Tratamiento D = 2 x 10 mg más 1 x 5 mg de tableta de CCI-779: referencia **= Los valores promedio para Tmáx fueron 3 horas (tratamiento A) y 1 hora (tratamiento D). *= Valores calculados utilizando medias de LS Prototipo B de CCI-779 para sirolimo (rapamicina) Sirolimo de Sangre entera Tratamiento Tratamiento B D % de Parámetros de Media Media 90% SD N SD relación farmacocinética aritmética aritmética Clc promedio* Cmáx (ng/mL) 29 18.697 9.568 26 27.458 12.404 Tmá? (hr)d 29 2.86 2.10 26 1.39 0.637 AUCo-t 29 537.4 211.9 26 595.5 189.1 (ng*hr/mL) AUC 29 599.8 228.2 26 664.1 217.5 (ng*hr/mL) 60.24- Ln(Cmáx)= 29 2.830 0.4274 26 3.218 0.4429 79.33 69.1 84.38 - Ln[AUCo-t] 29 6.221 0.3635 26 6.343 0.3097 92.5 101.38 85.22 - Ln[AUC] 29 6.335 0.3545 26 6.448 0.3224 93.1 101.70 Tratamiento B =1 x 25 mg de tableta de CCI-779 (alto contenido de povidona): prueba Tratamiento D = 2 x 10 mg más 1 x 5 mg de tableta de CCI-779: referencia **= Los valores promedio para Tmá? fueron 2 horas (tratamiento B) y 1 hora (tratamiento D). *= Valores calculados utilizando medias de LS Prototipo de CC-779 C para sirolimo -Sirolimo de sangre entera- Tratamiento C Tratamiento D Parámetros de Media Media % Mean farmacocinética aritmética SD N aritmética SD 90% Ratio * N cr Cma (ng/ml) 25 17.064 8.070 26 27.458 12.404 . Tmax (hr) 25 2.16 0.898 26 1.39 0.637 . AUCo-i 25 491.7 171.4 26 595.5 189.7 -. (ng*hr/ml) AUC 25 547.6 187.0 26 664.1 217.5 . (ng*hr/ml) Ln (Cmax) 25 2.749 0.4185 26 3.218 0.4429 60.20- 69.7 80.72 Ln[AUC0-t] 25 6.136 0.3748 26 6.343 0.3097 80.92- 89.2 98.40 Ln[AUC] 25 6.246 0.3671 26 6.448 0.3224 81.56 89.6 98.45 Tratamiento C =1 x 25 mg de tableta de CCI-779 (bajo contenido de povidona): prueba Tratamiento D = 2 x 10 mg más 1 x 5 mg de tableta de CCI-779: referencia ***: Los valores promedio para Tmáx fueron 2 horas (tratamiento C) y 1 hora (tratamiento D). *: Valores calculados utilizando medias de LS F. Resultados De los 40 sujetos que recibieron CCI-779, 19 sujetos (48%) tuvieron al menos un evento adverso emergente del tratamiento (AE). Pocos sujetos reportaron AE después de las formulaciones de prototipo de CCI-779 (tratamientos A, B y C ) comparados con la formulación de referencia de CCI-779 (tratamiento D): 3 de los 26 sujetos (12%) reportaron AE después del tratamiento A, 3 de los 29 sujetos (10%) reportaron AE después del tratamiento B, 5 de los 29 sujetos (17%) reportaron AE después del tratamiento C, y 12 de los 29 sujetos (41 %) reportaron AE después del tratamiento D. Los 45 AE emergentes de tratamiento fueron suaves en severidad. El investigador consideró 16 de los 45 AE esta relacionados con el tratamiento con CCI-779. Ninguna muerte u otro evento adverso ocurrió durante este estudio. Después de la administración del tratamiento D, un sujeto suspendió el estudio debido al AE del trastorno pulmonar (término literal "congestión del pecho"), faringitis y rinitis que el investigador consideró no relacionados con el tratamiento de estudio. Después de la administración del tratamiento D en el periodo 2, 2 sujetos fueron retirados en el registro del periodo 3 debido a anormalidades en el laboratorio incluyendo AE de aminotransferasa elevada que el investigador consideró que estaba relacionado con el fármaco del estudio. Después de la administración del tratamiento C en el periodo 1 , 1 sujeto se retiró en el registro del periodo 2 debido a anormalidades en el urinálisis incluyendo el AE de hematuria, que el investigador consideró no estar relacionado con el fármaco del estudio. Un total de 13 sujetos tuvieron anormalidades de laboratorio clínicamente importantes después de la administración de la dosis. Las anormalidades de laboratorio clínicamente importantes más comunes incluían leucocitos en la orina, lo cual ocurrió en un total de 5 sujetos (13%), y elevaciones de aminotransferasa, que ocurrieron en un total de 4 sujetos (10%). Las anormalidades clínicamente importantes en todos los parámetros de laboratorio restantes fueron casos aislados que tuvieron menos del 10% de sujetos. Las anormalidades de laboratorio clínicamente más importantes presentes después de 1 de los tratamientos de prueba de CCI-779 también ocurrieron después del tratamiento con CCI-779 de referencia. De este modo, no hubo tendencias relacionadas con el tratamiento. Dos (2) sujetos tuvieron elevaciones de aminotransferasa considerada como AE y 3 sujetos (incluyendo los 2 sujetos con AE de transaminasa) fueron eliminados del estudio debido a anormalidades de laboratorio. A pesar de estas anormalidades de laboratorio individuales, todos los valores promedio de la química de suero y hematología permanecieron dentro de sus escalas de referencia respectivas. No se notaron tendencias clínicamente importantes en las mediciones de signos vitales, resultados de electrocardiograma o descubrimientos de examinación física.

G. Conclusiones La biodisponibildad promedio de CCI-779 y exposición de sirolimo de la tableta de poloxámero micronizada (tratamiento A) fue menor a la formulación de referencia micronizada (tratamiento D). AUC y Cmá* fueron 11 % a 20% y 60% inferiores, respectivamente. A excepción de AUC de CCI-779, los límites superiores de los intervalos de confidencia al 90% para CmáX) AUCo-t, y relaciones de AUC todas fueron menores a 100%. La tmáX promedio para el tratamiento A fue de 2 horas después del tratamiento D. La CmáX inferior y la tmáx tardía indicaron que la velocidad de absorción de la formulación de poloxámero micronizado difería de la formulación de referencia. No existe diferencia en AUC para CCI-779 y sirolimo entre la tableta con alto contenido de povidona micronizada (tratamiento B) y la formulación de referencia. Lo valores de Cmáx de medios de LS geométricos para la tableta con alto contenido de povidona fueron 26% a 31 % más bajos que para la formulación de referencia. La TmáX promedio también fue de 1 hora después del tratamiento B, lo cual indica una diferencia en la velocidad de absorción entre las 2 formulaciones. No existe diferencia en AUC para CCI-779 de la tableta con bajo contenido de povidona (tratamiento C) y la formulación de referencia. La CmáX de CCI-779 fue ligeramente inferior (18%) para el tratamiento C mientras que los valores de tmáx promedio fueron equivalentes entre el tratamiento C y la formulación de referencia. La exposición de sirolimo a partir del tratamiento C fue ligeramente inferior a la de la formulación de referencia, con diferencias del 10% al 11 % (AUC) y 30%(Cmáx) en los medios de LS geométricos e intervalos de confidencia al 90% no integrados del 100%. La tmáX de sirolimo promedio fue de 1 hora después del tratamiento C. Las formulaciones de prototipo de CCI-779 (poloxámero 188 micronizado, povidona superior y cantidad API de povidona) parecieron ser seguras y bien toleradas por los sujetos macho y hembra saludables en este estudio como una formulación de referencia individual de CCI-779 cuando se administraron en dosis individuales de 25 mg. Los documentos listados a través de esta especificación se incorporan en la presente por referencia. Variaciones y modificaciones menores a los métodos y materiales establecidos en la descripción detallada anterior y los ejemplos ilustrativos serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica y se abarcarán dentro del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende una forma de dosis oral que contiene una cantidad efectiva del compuesto: CCI-779 CCI-779, en donde, después de la administración oral del mismo a un sujeto, el CCI-779 tiene una Cmá? de 5.4±1.8 ng/mL y una AUC de alrededor de 66+ aproximadamente 22 ng-hr/ml y una Cmá? de sirolimo de 18J±9.6 ng/ml y una AUC de alrededor de 600 ± aproximadamente 228 ng-hr/ml en sangre entera, para una dosis unitaria de 25 mg de CCI-779.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una Tmáx de CCI-779 de 2.0 ± 1.8 horas. administración oral del mismo a un sujeto, el CCI-779 tiene una Cmá? de 5.7±1.7 ng/mL y una AUC de alrededor de 60± aproximadamente 20 ng-hr/ml y una Cmáx de sirolimo de 17.1±8.1 ng/ml y una AUC de alrededor de 548 ± aproximadamente 187 ng-hr/ml en sangre entera, para una dosis unitaria de 25 mg de CCI-779. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene una Tmá? de CCI-779 de 1.3 + 0.6 horas. 5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la forma de dosis oral es una tableta. 6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la forma de dosis oral contiene 5 a 35 mg de CCI-779. 1.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la forma de dosis oral contiene 25 mg de CCI-779. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la forma de dosis oral contiene 30 mg de CCI-779. 9.- Uso de una composición como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, inflamación pulmonar, diabetes mellitus dependiente de insulina, trastornos de la piel, trastornos del intestino, proliferación celular del músculo liso, espesamiento intimal después de lesión vascular, leucemia/linfoma de células T en adulto, inflamación ocular, carcinomas malignos, enfermedad inflamatoria cardiaca, anemia, artritis reumatoide y/o esclerosis múltiple en un sujeto. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde una tableta que comprende 25 mg es formulada para ser administrable al sujeto. 11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde una tableta que comprende 30 mg es formulada para ser admínistrable al sujeto. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde las formas de dosis orales múltiples son formuladas para ser administrables al sujeto. 1

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde cada una de las formas de dosis orales múltiples contiene de 5 mg a 35 mg de CCI-779. 1

4.- Un paquete farmacéutico que comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y empaque para dicha composición.