MX2007009534A - Induccion de anticuerpo antilinfocito mediante la combinacion de un agonista/ modulador del receptor s1p y de farmacos inmunosupresivos. - Google Patents
Induccion de anticuerpo antilinfocito mediante la combinacion de un agonista/ modulador del receptor s1p y de farmacos inmunosupresivos.Info
- Publication number
- MX2007009534A MX2007009534A MX2007009534A MX2007009534A MX2007009534A MX 2007009534 A MX2007009534 A MX 2007009534A MX 2007009534 A MX2007009534 A MX 2007009534A MX 2007009534 A MX2007009534 A MX 2007009534A MX 2007009534 A MX2007009534 A MX 2007009534A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- receptor
- antibody
- combination
- Prior art date
Links
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 45
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 5
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 159
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 amino, hydroxyimino Chemical group 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 8
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 6
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 5
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 5
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-butanol Substances CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100236683 Homo sapiens MBTPS1 gene Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(C)(N)CO)C=C1 ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIKUOHVGYDMNH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-ethylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(N)(CO)CC)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RMIKUOHVGYDMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNSMSZFHDYDHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-methylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(N)(CO)C)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 APNSMSZFHDYDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNPZNCFUIYBMA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(2-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound NC(CC(CCO)O)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl UKNPZNCFUIYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]hexane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(N)(CC(O)CCO)C)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIYSLZPNGDBEIR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(CC(O)CCO)N)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MIYSLZPNGDBEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010048748 Graft loss Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SSCYQWUTEXLRHY-UHFFFAOYSA-N O=C(CCCCC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CCC(CCO)O Chemical compound O=C(CCCCC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CCC(CCO)O SSCYQWUTEXLRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008944 RGS Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074020 RGS Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AVIYEYCFMVPYST-UHFFFAOYSA-N hexane-1,3-diol Chemical compound CCCC(O)CCO AVIYEYCFMVPYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000006372 monohalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940107955 thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un tratamiento inmunosupresivo que combina un modulador del receptor S1P, uno o mas farmacos inmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito en el transcurso del tratamiento de un receptor de transplante prolonga la supervivencia de un transplante de aloinjerto.
Description
INDUCCIÓN DE ANTICUERPO ANTI Ll N FOCITO MEDIANTE LA
COMBINACIÓN DE UN AGONISTA/MODULADOR DEL RECEPTOR S1P Y DE FÁRMACOS INMUNOSUPRESIVOS La presente invención se refiere a un tratamiento inmunosupresivo que combina un fármaco inmunosupresivo, un modulador del receptor S1P y un anticuerpo antilinfocito, particularmente en el transcurso del tratamiento de un paciente de transplante. La terapia inmunosupresiva de mantenimiento actual, por ejemplo después del transplante de riñon, combina inhibidores de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con uno o más fármacos inmunosupresivos, incluyendo corticoesteroides, azatioprina (AZA), mofetilo fde micofenolato, sodio fde micofenolato, o inmunosupresores de macrólidos (everolimus, sirolimus). Estas combinaciones han sido desarrolladas en un esfuerzo para optimizar la prevención de episodios de rechazo agudo, y para minimizar o evitar efectos adversos. Estos esfuerzos tienen progreso significante de rendimiento, pero existe aún una necesidad para mejorar con respecto a proporciones de rechazo y efectos secundarios, en particular. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una combinación de un agonista del receptor S1P con uno o más fármacos inmunosupresivos incluyendo tratamiento de anticuerpo antilinfocito que proporcionará además beneficios inesperados. En particular, los episodios de rechazo, por ejemplo después del transplante renal o de corazón, se reducen mientras mantienen la
dosificación de otros agentes en un nivel mínimo, de este modo resultando en to! era b 11 id ad mejorada Por consiguiente se proporciona un método que inhibe el rechazo de aloinjerto en un receptor, el método comprende administrar al receptor, simultánea o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o mas fármacos inmunosupresivos y anticuerpo a nti I infocito De preferencia el método de acuerdo a la invención puede utilizarse para tratar transplantes renales Son compuestos moduladores o agonistas de receptor S1P los cuales son objeto de uno o más receptores de esfingosina 1-fosfato, por ejemplo S1P1 a S1P5 La modulación de término significa cubrir el agonismo o antagonismo funcional del receptor o los receptores S1P El agonistao modulador que une a un receptor S1P puede por ejemplo resultar en activación, interiorización o desensibilización del receptor o receptores Esto puede asociarse con una modulación del receptor o receptores S1P que señalan mediante proteínas G, la asociación o disociación de diferentes proteínas G, cambios en la interacción de proteínas G con el receptor o receptores S1P, regulación alterada de las proteínas G mediante proteínas RGS (reguladores de señalización de proteína G), fosfophzación incrementada del receptor ocupado por el modulador, y/o la activación de trayectopas/cinasas de señalización corriente abajo La afinidad de unión de los agonistas o moduladores de
receptor S1P a los receptores S1P humano individual pueden determinarse en el ensayo siguiente: Se prueban actividades agonista o modulador del receptor S1P de los compuestos en los receptores S1 PL S1P2> S1P3, S1P4 y S1P5? S1P humanos. Se estima la activación de receptor funcional cuantificando el compuesto GTP [?-35S] inducido que une a la proteína de membrana preparada de células CHO o RH7777 transfectadas establemente que expresan el receptor S1P humano apropiado. La tecnología de ensayo utilizada es SPA (ensayo basado en proximidad de centelleo). En breve, los compuestos disueltos DMSO son serialmente diluidos y agregados a cuentecillas SPA-(Amersham-Pharmacia) receptor S1P inmobilizado que expresa la proteína de membrana (10-20µg/pozo) en la presencia de 50 mM Hepes, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI2, 10 µM GDP, 0.1% de BSA libre de grasa y 0.2 nM GTP [?-35S] (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en placas de microtítulo de 96 pozo a RT durante 120 min, GTP [?-35S] sin enlace se separó por una etapa de centrifugación. La luminiscencia de cuentecillas SPA provocada por la membrana GTP [?-35S] enlazada se cuantifica con un lector de placa TOPcount (Packard). EC50s se calculan utilizando un software de ajuste de curva estándar. En este ensayo, los moduladores o agonistas de receptor S1P de preferencia tienen una afinidad de unión al receptor S1P <50 nM. Agonistas o moduladores de receptor S1P preferidos son por ejemplo compuestos que en adición a sus propiedades de unión S1P
también tienen propiedades de buscador de linfocito aceleradas, por ejemplo, compuestos que provocan una linfopenia resultante de una re-distribución, preferiblemente reversible, de línfocitos de circulación a tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Se secuestran células sencillas; células T CD4 y CD8 y células B de la sangre se estimulan para migrar en nodos linfocitos (LN) y parches de Peyer (PP). La propiedad de buscador de linfocito puede medirse en el siguiente ensayo de Reducción de Linfocito en la Sangre: Un agonistao modulador del receptor S1P o el vehículo se administra oralmente por sonda a ratas. Se obtiene sangre de la cola para monitoreo hematológico en el día -1 para dar los valores individuales de referencia, y en 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, el agonistao modulador del receptor S1P reduce los linfocitos de la sangre periférica, por ejemplo mediante 50%, cuando se administra en una dosis de por ejemplo < 20 mg/kg.
Ejemplos de moduladores o agonistas de receptor S1P apropiados son, por ejemplo: - Compuestos como se divulgó en EP627406A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula I
en donde R^ es una cadena lineal- o ramificada (C?2.22) - el cual puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo
seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H, Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo o (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, y carbonilo, y/o - el cual puede tener como un sustituyente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, acilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, aciloamino, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilamino, aciloxi, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
- un fenila Iquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono lineal- o ramificada (C6.20); o - un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono lineal- o ramificada (C^o) en donde el fenilalquilo se sustituye por una cadena de carbono lineal o ramificada (Cß-?o) opcionalmente sustituido por halógeno, una cadena de alcoxi lineal o ramificada (C6.2o) opcionalmente sustituida por halógeno, - un alqueniloxi lineal o ramificada (C6.2o). - fenilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono, halofenilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono, fenilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono -
alquilo de 1 a 14 átomos de carbono, fenoxialcoxi de 1 a 14 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 14 átomos de carbono, - cicloalquilalquilo sustituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, - heteroaplalquilo sustituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, - alquilheterocíchco de 6 a 20 átomos de carbono o - alquilheterocíchco sustituido por alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, y en donde la porción de alquilo puede tener - en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6, en donde R6 es como se definió en lo anterior, y - como un sustituyeme alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxi de 1 a 14 átomos de carbono, acilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 14 átomos de carbono, aciloamino, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbon?lo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbon?lam?no, aciloxi, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamo?lo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo;
- Compuestos como se definieron en EP 1002792A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula II
en donde m es 1 a 9 y cada uno de R'2, R'3, R' y R'5, independientemente, es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; - Compuestos como se definieron en EP0778263 A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula lll
en donde W es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo no sustituido o sustituido por OH; R"4O(CH2)n; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido por OH; X es H o alquilo de cadena lineal sustituido o no sustituido que tiene un número p de átomos de carbono o alcoxi de cadena lineal sustituido o no sustituido que tiene un número (p-1) de átomos de carbono; por ejemplo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, oxo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno; Y es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, Z2 es un enlace sencillo o un alquileno de cadena lineal que tiene un número o átomos de carbono de q, cada uno de p y q, independientemente, es un número entero de 1 a 20, con la condición de que 6<p + q<23, m' es 1 , 2 ó 3, n es 2 ó 3, cada uno de R'X R"2, R"3 y R"4, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, - Compuestos como se definieron en WO02/18395, por ejemplo un compuesto de la fórmula IVa o IVb
en donde Xa es O, S, NR o un grupo — (CH2)na-, el cual es un grupo sustituido o no sustituido por 1 a 4 halógeno; na es 1 ó 2, R1s es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es alquilo sustituido o no sustituido por halógeno; R1a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o Oalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo está sustituido o no sustituido por 1 a 3 halógeno; R?b es H, OH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo está-sustituido o no sustituido por halógeno; cada R2a se selecciona independientemente de H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es alquilo sustituido o no sustituido por halógeno; R3a es H, OH, halógeno u Oalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo está sustituido o no sustituido por halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo está sustituido o no sustituido por hidroxi, o Oalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo está sustituido o no sustituido por halógeno; Y, es — CH2-, -C(O)-, CH(OH)-, -C( = NOH)-, O, o S, y R4a es alquilo de 4 a 14 átomos de carbono o alquenilo de 4 a 14 átomos de carbono; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; - Compuestos como se definieron en WO02/06268AI, por ejemplo un compuesto de la fórmula Vil
en donde cada uno de R1d y R2d, independientemente, es H o un
grupo de protección amino; R3d es hidrógeno, a un grupo de protección hidroxi o un residuo de la fórmula
p<0Rßd II OR, Bd
R d es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; nd es un número entero de 1 a 6; Xd es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene una fórmula — D-CH2- (en donde D es carbonilo, — CH(OH)-, O, S o N), arilo o arilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a como se define a continuación; Yd es un enlace sencillo, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono el cual se sustituye por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene O, o S en la mitad o al final de la cadena de carbono, o alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene O, o S en la mitad o al final de la cadena de carbono la cual se sustituye por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b; R5d es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, arilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, o grupo heterocíclico sustituido por hasta tres
sustituyentes seleccionados de los grupos a y b; cada uno de R6d y R7d, independientemente, es H o un sustituyente seleccionado del grupo a; cada uno de R8d y R9d, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; <grupo a> es halógeno, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi, acilo alifático inferior, amino, mono-alquilamino inferior, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino, ciano o nitro; y <grupo b> es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o grupo heterocíclico, cada uno está opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a; con la condición que cuando R5d es hidrógeno, Yd es ya sea un enlace sencillo o alquileno de 1 a 10 átomos de carbono lineal, o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; -Compuestos como se definieron en JP-14316985 (JP2002316985), por ejemplo un compuesto de la fórmula VIII
en donde R1ß, R2e, R3e, R4e, Rse, Ree, R?e, nß, Xe y Ye son como se definieron en JP-14316985; o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo; -Compuestos como se definieron en WO 03/29184 y WO 03/29205, por ejemplo compuestos de la fórmula IX
en donde Xf es O, S, SO, o SO2 R1f es halógeno, trihalometilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cínamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo,
CH2-OH, CH2-CH2-OH, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 14 átomos de carbono, alquil sulf on i lo de 1 a 14 átomos de carbono, benciltio, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono cada grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2f es H, halógeno, trihalometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo o benciloxi; R3f H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi o alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R4f y R5f, independientemente es H o un residuo de la fórmula
en donde cada uno de R8f, y Rgf, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y nf es un número entero de 1 a 4; por ejemplo 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]etil- 1 ,3-propan-diol, 2-amino-2-[4-(benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1 ,3-propan-diol, 2-amino-2-[4(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-1,3-propan-diol o 2-amino-2-[4-(benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propil-1 ,3-propan-diol, o una sal, solvato o hidrato farmacológico del mismo; -Compuestos como se definieron en WO03/062252A1 , por ejemplo un compuesto de la fórmula X
en donde Ar es fenilo o naftilo; cada uno de m9 y n9 independientemente es 0 ó 1; A se selecciona de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)OH y 1 H-tetrazol-5-ilo; cada uno de R?g y R2g independientemente es H, halógeno, OH, COOH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; R3g es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno u OH; cada R4g independientemente es halógeno, u
opcionalmente halógeno sustituido alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y cada uno de Rg y M tiene uno de los significados como se indicó por B y C, respectivamente, en WO03/062252A1 ; o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; -Compuestos como se definieron en WO 03/062248A2, por ejemplo un compuesto de la fórmula XI
en donde Ar es fenilo o naftilo; n es 2,3 ó 4; A es COOH, 1H-tetrazol-5-ilo, PO3H2, PO2H2, -SO3H o PO(R5h)OH en donde R5h, se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, -CO-alcox¡ de 1 a 3 átomos de carbono y -CH(OH)-fenilo en donde el fenilo o la porción de fenilo está opcionalmente sustituido; cada uno de R1h y R2h independientemente es H, halógeno, OH, COOH, o halógeno opcionalmente sustituido alquilo o fenilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3h es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno y/OH; cada R h independientemente es halógeno, OH, COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(O)0.? 0 2alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralcoxi, en donde las porciones alquilo pueden opcionalmente sustituirse por 1-3 halógenos; y cada uno de Rh y M
tiene uno de los significados como se definió por B y C, respectivamente, in WO03/062248A2; - Compuestos como se definieron en WO 04/026817A, por ejemplo compuestos de la fórmula XII
en donde R^ es halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulifinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido, R2j es H, halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo o aralquiloxi, R3) es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o benciloxi, R4j es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, opcionalmente sustituido bencilo o benzoilo, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono alifático inferior, R5j es H, monohalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltiometilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de R6, y R j, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R7, es también un residuo de la fórmula
en donde cada uno de R8, y Rg, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno X, es O, S, SO o SO2 y n, es un número entero de 1 a 4, por ejemplo 2-amino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-1-ol o. 2-amino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutan-1-ol; - Compuestos como se definieron en WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/113330, por ejemplo compuestos de la fórmula XII la o Xlllb
Xlllb
en donde Ak es COORsk, OPO(OR5k)2. PO(OR5k)2? SO2OR5k, POR5kOR5k o 1 /-/-tetrazol-5-il, R5k son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Wk es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Yk es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, NO2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-sustituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-
sustituido; Zk es un grupo heterocíclico como se indico en WO 04/103306A, por ejemplo azetidina; R1k es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R?k puede sustituirse por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo sustituido o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2k es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono: y cada uno de R3k o R4k, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halo sustituido;
y los derivados N-oxido del mismo o profármacos del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del mismo. De acuerdo a una modalidad adicional de la invención, un receptor S1P agonista o modulador para usarse en la invención puede también ser un receptor S1P1 selectivo, por ejemplo un compuesto el cual posee una selectividad para el receptor S1P1 sobre el receptor S1P3 de al menos 20 veces, por ejemplo 100, 500,
1000 ó 2000 veces, como medida por la proporción de EC50 para el receptor S1P1 al EC50 para el receptor S1P3 como se evaluó en un
35S-GTP?S ensayo de unión, el compuesto que tiene un EC5o para unir al receptor S1P1 de 100 nM o menos como se evaluó por el 35S- GTP?S ensayo de unión. Los moduladores o agonistas del receptor
S1P1 representativos son por ejemplo los compuestos listados en WO 03/061567, los contenidos del cual se incorporan en la presente para referencia, por ejemplo un compuesto de la fórmula XIV o XV
Cuando los compuestos de la fórmula I a XV tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, la presente invención se entenderá como que incluye los diversos isómeros ópticos, así como racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos son incluidos. Compuestos de la fórmula lll o IVb, cuando el átomo de
carbono que contiene el grupo amino es asimétrico, tiene de preferencia la configuración R en este átomo de carbono. Los compuestos de la fórmula I a XV pueden existir en forma libre o de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I a XIII incluyen sales con ácidos orgánicos, tal como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tal como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metansulfonato y bencensulfonato, o, cuando es apropiado, sales con metal tal como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tal como trietilamina y sales con amino ácidos dibásicos, tal como lisina. Los compuestos y sales de la combinación de la presente invención abarcan las formas de hidrato y solvato. Acilo como se indicó anteriormente puede ser un residuo Ry-CO- en donde Ry es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique de otra forma, alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado. Cuando en los compuestos de la fórmula I, la cadena de carbono como Ri está sustituida, de preferencia se sustituye por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando las cadenas de carbono se interrumpen por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbono está de preferencia no sustituida. Cuando la porción de fenileno está sustituida, está de preferencia sustituida por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.
Los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde R-\ es alquilo de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y, de más preferencia aquellos en donde Ri es fenilalquilo sustituido por cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno y la porción de alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmqnte sustituido por hidroxi. Más preferiblemente, Ri es fenil-a Iqu i lo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en el fenilo por una cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono lineal o ramificada, preferiblemente lineal. La cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono puede ser en orto, meta o para, de preferencia en para. Preferiblemente cada uno de R2 a R5 es H. Un compuesto preferido de la fórmula es 2-amino-2-tetradecil-1 ,3-propanodiol. Un modulador del receptor S1P particularmente preferido de la fórmula I es FTY720, es decir. 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) et¡l]propan-1 ,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (referido en adelante como Compuesto A), por ejemplo el clorhidrato, como se mostró
Un compuesto preferido de la fórmula II es uno en donde cada uno de R'2 a R'5 es H y m es 4, es decir 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propan-1 ,3-diol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (referido en adelante como Compuesto
B), por ejemplo el clorhidrato. Un compuesto preferido de la fórmula lll es uno en donde W es CH3, cada uno de R"? a R"3 es H, Z2 es etileno, X es heptiloxi e Y es H, es decir 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, en forma libre o in forma de sal farmacéuticamente aceptable (referido en adelante como Compuesto C), por ejemplo el clorhidrato. El enantiómero R es particularmente preferido. Un compuesto preferido de la fórmula IVa es el fosfato
FTY720 (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH). Un compuesto preferido de la fórmula IVb es el Compuesto C-fosfato
(R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH, Y, es O y R4a es heptilo). Un compuesto preferido de la fórmula VIII es (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[bjtien-6-il]-2-metilbutan-1-ol. Un compuesto preferido de la fórmula IX es un compuesto en donde Xf es S o O, R?f es benciloxi, R2f, R4f y Rsf¡ son cada uno H, R3f es Cl y nf es 2. Un compuesto preferido de la fórmula XII es un compuesto en donde X¡ es S o O, R^ es benciloxi, R2j, R4j, Rßj y R , son cada uno H, R3j es Cl, R5j es hidroxietilo o hidroxipropilo y n¡ es 2. Un compuesto preferido de la fórmula Xllla es por ejemplo ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidin-3-carboxílico, o un profármaco del mismo. El fármaco o fármacos inmunosupresivos se combinan con el agonistao modulador del receptor S1P son por ejemplo un inhibidor
de calcineurina, un inhibidor mTOR, ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo por ejemplo sodiode micofenolato o mofetilo de micofenolato, o un esteroide, por ejemplo prednisona, metilprednisolona, dexametasona, triamcinalona acetinida y similares. Como se utilizó en la presente el término "inhibidores de calcineurina" incluye por ejemplo una ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A o ISA tx 247 o FK506 (Tacrolimus). Como se utilizó en la presente el término "inhibidor mTOR" incluye rapamicina o un derivado del mismo los cuales son el propósito para tener el mismo mecanismo de acción (por ejemplo, inhibición de actividad mTOR) y tiene propiedades inmunosupresivas. Derivados adecuados de rapamicina incluyen por ejemplo compuestos de la fórmula A
en donde R1aa es CH3 o Alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2aa es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoilo o tetrazolilo, y Xaa es =O; (H;H) o (H, OH) a condición que R2aa es parte de H cuando Xaa es =O y Riaa es
CH3, o un profármaco del mismo cuando R2aa es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo, por ejemplo un compuesto en donde R2aa es -CH2-CH2-O-Alqu, Alqu es un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono opcionalmente interrumpido en la cadena por 1 ó 2 átomos de oxígeno. Compuestos de la fórmula A son descubiertos por ejemplo en WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5,362,718 o WO 99/15530 los cuales se incorporan en la presente para referencia. Pueden prepararse como se divulgó o por analogía para los procedimientos descritos en estas referencias. Derivados de rapamicina preferidos son 32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro- rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxiet¡l)-rapamicina y, de más preferencia, 40-O-(2-hidroxietil) rapamicina. Ejemplos adicionales derivados de rapamicina incluyen por ejemplo CCI779 o 40- [3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoatoj-rapamicina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se divulgó en USP 5,362,718, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo como se divulgó en WO 99/15530. Derivados de rapamicina pueden también incluir el así llamado rapalogos, por ejemplo como se divulgó en WO 98/02441, WO01/14387 y WO 03/64383, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675 o AP23841. Ejemplos adicionales de un derivado de rapamicina son aquellos
descubiertos bajo el nombre de TAFA-93, biolimus-7 o biolimus-9. De acuerdo a la invención, el anticuerpo antilinfocito puede administrarse en varios puntos de tiempo durante el tratamiento inmunosupresivo de un transplantado de órgano, por ejemplo semanas, meses o durante años después del transplante, y/o anteriormente al transplante y/o inmediatamente después del transplante, para inducir alteración de la respuesta inmune para incrementar la aceptación del injerto. Anticuerpos de antilinfocito incluyen por ejemplo anticuerpos policlonales tal como antilinfocito de globulina, anta-timocito de globulinas ("ATGs"), por ejemplo ya sea de conejos o caballos, ATGAM® y Thymoglobulin®; preparaciones de anticuerpo monoclonal tal como anticuerpos, por ejemplo quimerizado, humanizado o humano, para receptores de leucocito, por ejemplo CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD80, CD86 ICOS, OXA40, o para sus ligandos, por ejemplo CD154, por ejemplo OKT3, muromonab-CD3, basiliximab (Simulect®; Novartis AG, CH) y daclizumab (Zenapax®; Roche AG, CH); o una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína sin CTLA4, por ejemplo CTLA4-lg (por ejemplo ATCC68629 designada) o un mutante del mismo, por ejemplo LEA29Y (belatacept). Anticuerpos monoclonales particularmente preferidos son anti-CD25 ya sea quiméricos (por ejemplo, como se describió en detalle en EP 449769
los contenidos del mismo se incluyen en la presente para referencia) o humanizados (por ejemplo, como se describió en detalle en WO
90/07861, los contenidos del mismo se incorporan en la presente para referencia). En una serie de modalidades específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona: 1.1. Un método para inhibir rechazo de aloinjerto en un receptor, el método comprende administrar al receptor, por ejemplo simultánea o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos o fármacos ¡nmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito. De preferencia el método se utiliza para prevenir o tratar rechazo de injerto de órgano en un receptor de injerto de órgano sólido. El modulador del receptor S1P preferido es el Compuesto A,
B o C, (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1 -ol, o un compuesto de la fórmula IX en donde Xf es S u
O, RH es benciloxi, R2f, R4f.y R5fj son cada uno H, R3f es Cl y nf es 2, o un compuesto de la fórmula Xllla. Fármacos inmunosupresivos preferidos para usarse en un método de acuerdo a la invención son por ejemplo - un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A o
FK506, opcionalmente en combinación con un esteroide, por ejemplo un corticoesteroide, por ejemplo prednisona; o - un inhibidor mTOR, por ejemplo everolimus o sirolimus,
opcionalmente en combinación con un esteroide, por ejemplo un corticoesteroide, por ejemplo prednisona, o - un inhibidor mTOR, por ejemplo everohmus o sirohmus, opcionalmente en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclospopna A o FK506, y un esteroide, por ejemplo un corticoesteroide, por ejemplo prednisona, o - ácido micofenóhco, o una sal o un profármaco del mismo, opcionalmente en combinación con un inhibidor de calcineupna, por ejemplo ciclospopna A o FK506, y un esteroide, por ejemplo un corticoesteroide, por ejemplo prednisona, o - ácido micofenólico, o una sal o un profármaco del mismo, opcionalmente en combinación con un esteroide, por ejemplo un corticoesteroide, por ejemplo prednisona 1 2 Un método para inhibir el rechazo de aloinjerto en un receptor, el método comprende administrar al receptor simultánea o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos o fármacos inmunosupresivos y un anticuerpo anti hnfocito, en donde el anticuerpo antil infocito se administró anteriormente al transplante y/o poco tiempo después del transplante Los anticuerpos de anti I infocito pueden administrarse por el así llamado tratamiento de inducción, es decir como tratamiento de corto plazo para la administración única o múltiple en fase muy temprana del siguiente transplante, por ejemplo en poco tiempo después del transplante y hasta 3 meses después del transplante.
Moduladores o agonistas del receptor S1P preferido y fármacos inmunosupresivos preferidos son por ejemplo como se indico anteriormente. 1.3. Un método para inhibir el rechazo de aloinjerto en un receptor, el método comprende administrar al receptor simultánea o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos o fármacos inmunosupresivos combinados con una inducción de anticuerpo antilinfocito que comprende administrar al menos anterior al transplante de un compuesto anti-CD25 o una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo. 2. El uso de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos inmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito, en la fabricación de un medicamento para usarse en cualquier método como se definió en 1.1 a 1.3 anterior, por ejemplo que inhibe el rechazo de aloinjerto en un receptor, por medio del cual el medicamento se administra simultanea o secuencialmente. 3. Una combinación, por ejemplo un equipo para usarse en cualquier método como se definió en 1.1 a 1.3 anterior, por ejemplo en el tratamiento de un órgano de transplante de aloinjerto, que comprende un modulador del receptor S1P, uno o más fármacos o fármacos inmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito. El método de la invención se indica por ejemplo en el transplante de órgano sólido, por ejemplo transplantes de riñon,
corazón, pulmón o hígado, de preferencia transplantes de riñon La dosis efectiva de cada uno de los coadyutores de combinación empleados en el método de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la severidad del padecimiento que se trata Un doctor o especialista clínico de experiencia ordinaria puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de ingredientes activos únicos requeridos La dosificación diaria del modulador del receptor S1P puede variar entre 0 5 y 15 mg Las dosificaciones preferidas son desde 1 a 15 mg/día, de más preferencia 2 a 5 mg/día, p o , incluyendo el día anterior al transplante Más preferiblemente el modulador del receptor S1P se administra oralmente en una dosis de 5 mg el día anterior al transplante y luego en una dosis desde 2 5 mg/día La dosis de Cys A puede ser 0 5-10 mg/kg/día p o , dependiendo sobre el tiempo después del transplante, y con o sin el monitoreo del nivel de sangre La dosis de FK506 puede ser 0 05 a 0 2 mg/kg/día p o. Cuando el anticuerpo es basihximab o daclizumab, puede administrarse a una dosis única de aproximadamente 2 mg/kg o en una dosis de 4x aproximadamente 1 mg/kg, por ejemplo 2 mg/kg pre-transplante seguido por 4 dosis adicionales de 1 mg/kg en intervalos de 2 semanas Puede ser timoglobuhna o 11 nfoglobul ina administrada en una dosis de 1-3 mg/kg La administración del anticuerpo a nti I infocí to puede ser por ejemplo en una base semanal o mensual,
por ejemplo cada semana, cada dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho semanas, regular o irregularmente, como se requiera. LEA29Y puede administrarse en intervalos periódicos en variación de dosis, por ejemplo en pre-transplante con una dosis de 10 mg/kg, en 5 días y cada 2 semanas durante 3 meses y luego mensualmente en lo sucesivo con una dosis reducida a por ejemplo 5 mg/kg en el mes 7.
El inhibidor mTor puede administrarse en una dosis diaria de aproximadamente 0.5 a 30 mg, opcionalmente en dosis dividida. El ácido micofenólico, sal o profármaco del mismo puede administrarse en una dosis diaria de aproximadamente 150 mg a 3 g, opcionalmente en forma dividida. La utilidad de la combinación de un modulador del receptor S1P, en fármacos inmunosupresivos y en anticuerpos para la inducción en el tratamiento de enfermedades y padecimientos como se especificó anteriormente puede mostrarse en pruebas estándar animal o clínicas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito a continuación.
Estudio: Los pacientes son escogidos al azar en uno de dos grupos de tratamiento: Grupo 1: FTY720 5 mg*, luego 2.5 mg QD + ciclosporina A, 8- 10 mg/kg/día ajustados para alcanzar los niveles de sangre objetivo
+ corticoesteroides** Grupo 2: FTY720 5 mg*, luego 5 mg QD + ciclosporina A, 3-4
mg/kg/día ajustados para alcanzar los niveles de sangre objetivo + corticoesteroides** * La primera dosis de FTY720 se le da 2 a 12 horas anterior a la revascularización de aloinjerto renal. Día 0 se definió como el día de administración de la primer dosis del medicamento de estudio. **En adición a uno de los regímenes de tratamiento anteriores, todos los pacientes recibieron anticuerpos de inducción (anti-CD25) anterior al transplante, por ejemplo en una dosis de 2 mg/kg. Los pacientes pueden recibir además 4 dosis adicionales de 1 mg/kg en intervalos de 2 semanas de anti-CD25.
Rangos objetivos de Cys A para el Grupo 1
Tiempo de estudio Objetivo Cs A Grupo 1 Mes1 1000-1500 Mes 2 800-1200 Meses 3-12 600-1000
Rangos objetivos de Cys A para el Grupo 2 Tiempo de estudio Objetivo Cs A Grupo 2 (ng/mL) Mes 1 800-1200 Meses 2 600-800 Meses 3-12 400-600
El tratamiento de mantenimiento con FTY720 comienza después de la revascularización de injerto la cual ocurre ya sea en el Día 0 o el Día 1, entre 12 y 24 horas después de la primera dosis. Los pacientes escogidos al azar para el Grupo 1 comienzan con Ciclosporina A 8-10 mg/kg/día en dos dosis divididas ajustadas para alcanzar los niveles de sangre objetivo y aquellos escogidos al
azar para el Grupo 2 comienzan con Ciclosporina A 3-4 mg/kg/día en dos dosis divididas ajustadas para alcanzar los niveles de sangre objetivo. Durante el periodo de tratamiento de 12 meses, las visitas de los pacientes ocurren en los Días 0, 1, 3, 5, 7 (o el día de dar de alta del hospital si es antes de 7 días), 14 y 28, y los meses 2, 3, 8, 9 y 12. Se realiza un análisis de seguridad interino cuando todos los pacientes completan 3 meses de estudio. El análisis final de seguridad y eficacia se realiza cuando todos los pacientes han completado 12 meses de estudio. Evaluación de la llave de seguridad: Eventos adversos/eventos adversos serios Infecciones/Infecciones serias Discontinuación de estudio de medición debido al evento adverso (incluyendo infección) o anormalidad de laboratorios Otras valoraciones: Incidencia de rechazo agudo comprobado de biopsia tratada Incidencia de pérdida de injerto Incidencia de muerte Incidencia de malignidad Carga viral HCV Carga viral polioma BK El régimen de dosificación del estudio tiene un efecto benéfico comparado a los regímenes inmunosupresivos estándares.
Dependiendo del régimen, el monitoreo de los niveles de fármacos llega a ser al menos obligatorio y el tratamiento de dosis fijo puede llegar a ser posible. El ensayo clínico anterior puede repetirse utilizando una dosis diaria diferente de ciclosporina A, por ejemplo 3-6 mg/kg administrada en 2 dosificaciones divididas, por ejemplo en el Grupo 2. El ensayo clínico anterior puede repetirse utilizando un agonista o modulador del receptor S1P diferente, por ejemplo un compuesto de la fórmula IX o un compuesto de la fórmula Xllla. El ensayo clínico anterior puede repetirse utilizando everolimus en lugar de ciclosporina A. El ensayo clínico anterior puede repetirse utilizando LEA29Y en lugar del anti-CD25.
Claims (11)
1. El uso de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos inmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito, en la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo de un aloinjerto de órgano sólido en un receptor, por medio del cual el medicamento se administra simultánea o secuencialmente.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el anticuerpo antilinfocito se administra antes del transplante y/o en poco tiempo después del transplante.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 2, en donde el anticuerpo antilinfocito se administra antes del transplante, el anticuerpo antilinfocito se selecciona de un compuesto anti-CD25 y una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el aloinjerto de órgano sólido es un riñon.
5. Un método para inhibir el rechazo de un aloinjerto de órgano sólido en un receptor, el método comprende administrar al receptor, simultánea o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos inmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito.
6. Un método para inhibir el rechazo de un aloinjerto de órgano sólido en un receptor, el método comprende administrar al receptor, simultánea o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1P en combinación con uno o más fármacos ínmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito, en donde el anticuerpo antilinfocito se administra antes del transplante y/o poco tiempo después del transplante.
7. Un método de acuerdo a la reivindicación 6, en donde el anticuerpo antilinfocito se administra antes del transplante, el anticuerpo antilinfocito se selecciona de un compuesto anti-CD25 y una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo.
8. Una combinación para inhibir el rechazo de un aloinjerto de órgano sólido en un receptor que comprende el modulador del receptor S1P, uno o más fármacos inmunosupresivos y un anticuerpo antilinfocito.
9. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, un método de acuerdo a la reivindicación 5 ó 6 o una composición de acuerdo a la reivindicación 8, en donde el modulador del receptor S1P se selecciona de un compuesto de la fórmula I a XV como se mencionó anteriormente en la presente, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, un método de acuerdo a la reivindicación 5 ó 6 o una composición de acuerdo a la reivindicación 8, por medio del cual el fármaco inmunosupresivo se selecciona de un inhibidor de calcineurina, un inhibidor mTOR, ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo y un esteroide.
11. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, un método de acuerdo a la reivindicación 5 ó 6 o una composición de acuerdo a la reivindicación 8, por medio del cual el anticuerpo antilinfocito es un anticuerpo anti-CD25, una globulina antilinfocito o una globulina anti-timocito o una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65104505P | 2005-02-08 | 2005-02-08 | |
| PCT/US2006/004234 WO2006086361A2 (en) | 2005-02-08 | 2006-02-06 | ANTILYMPHOCYTE ANTIBODY INDUCTION BY COMBINATION OF AN SlP RECEPTOR AGONIST/MODULATOR AND OF IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007009534A true MX2007009534A (es) | 2007-09-21 |
Family
ID=36649750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007009534A MX2007009534A (es) | 2005-02-08 | 2006-02-06 | Induccion de anticuerpo antilinfocito mediante la combinacion de un agonista/ modulador del receptor s1p y de farmacos inmunosupresivos. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080206240A1 (es) |
| EP (1) | EP1850865A2 (es) |
| JP (1) | JP2008530024A (es) |
| KR (1) | KR20070102538A (es) |
| CN (1) | CN101111259A (es) |
| AU (1) | AU2006212866A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0607740A2 (es) |
| CA (1) | CA2595960A1 (es) |
| MX (1) | MX2007009534A (es) |
| RU (1) | RU2007133561A (es) |
| WO (1) | WO2006086361A2 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011502986A (ja) * | 2007-11-02 | 2011-01-27 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化フィンゴリモド |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0627406B1 (en) * | 1992-10-21 | 1998-10-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant |
| EP0778263B1 (en) * | 1994-08-22 | 2002-01-09 | Welfide Corporation | Benzene compound and medicinal use thereof |
| RU2198162C2 (ru) * | 1997-04-04 | 2003-02-10 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза |
| PL364359A1 (en) * | 2001-06-08 | 2004-12-13 | Novartis Ag | Treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection |
| AU2003216054B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
| EA013677B1 (ru) * | 2002-11-15 | 2010-06-30 | Генмаб А/С | Человеческие моноклональные антитела против cd25 и их применение |
| ATE537825T1 (de) * | 2003-05-19 | 2012-01-15 | Irm Llc | Immunosuppressive verbindungen und zusammensetzungen |
| AU2004251146A1 (en) * | 2003-05-19 | 2005-01-06 | Irm, Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| WO2004113330A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| GB0502358D0 (en) * | 2005-02-04 | 2005-03-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2006
- 2006-02-06 CA CA002595960A patent/CA2595960A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-06 CN CNA2006800033051A patent/CN101111259A/zh active Pending
- 2006-02-06 US US11/815,574 patent/US20080206240A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-06 AU AU2006212866A patent/AU2006212866A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-06 BR BRPI0607740-4A patent/BRPI0607740A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-06 EP EP06720407A patent/EP1850865A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-06 WO PCT/US2006/004234 patent/WO2006086361A2/en not_active Ceased
- 2006-02-06 KR KR1020077018130A patent/KR20070102538A/ko not_active Withdrawn
- 2006-02-06 MX MX2007009534A patent/MX2007009534A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-06 RU RU2007133561/15A patent/RU2007133561A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-02-06 JP JP2007554315A patent/JP2008530024A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080206240A1 (en) | 2008-08-28 |
| WO2006086361A3 (en) | 2007-01-18 |
| KR20070102538A (ko) | 2007-10-18 |
| AU2006212866A1 (en) | 2006-08-17 |
| JP2008530024A (ja) | 2008-08-07 |
| CA2595960A1 (en) | 2006-08-17 |
| WO2006086361A2 (en) | 2006-08-17 |
| BRPI0607740A2 (pt) | 2009-09-29 |
| RU2007133561A (ru) | 2009-04-20 |
| CN101111259A (zh) | 2008-01-23 |
| EP1850865A2 (en) | 2007-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005309378B2 (en) | Dosage regimen of an S1P receptor agonist | |
| KR101095807B1 (ko) | 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 | |
| Nashan | Review of the proliferation inhibitor everolimus | |
| AU2008304313B2 (en) | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies | |
| KR101476451B1 (ko) | 자가면역성 질환의 치료 | |
| AU2010202185A1 (en) | Ophthalmic uses of S1P receptor modulators | |
| EP1368015B1 (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function | |
| MX2007009534A (es) | Induccion de anticuerpo antilinfocito mediante la combinacion de un agonista/ modulador del receptor s1p y de farmacos inmunosupresivos. | |
| US20240197816A1 (en) | Composition and method for prolong survival of transplant and recipient | |
| AU2012258451A1 (en) | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |