MX2007009417A - Sistema de suministro de farmaco de contacto. - Google Patents

Abstract

Se describe un sistema de suministro de farmaco; el sistema de suministro de farmaco incluye un hidrogel polimerico de reconocimiento a traves del cual se suministra el farmaco al poner en contacto el tejido biologico, el hidrogel polimerico de reconocimiento se forma utilizando un bio-molde, que es farmaco o es estructuralmente similar al farmaco; monomeros funcionalizados preferiblemente con sitios formadores de complejos, y monomeros de entrelazado, que se copolimerizan utilizando un iniciador adecuado; los sitios formadores de complejos del hidrogel polimerico de reconocimiento que se forman preferiblemente imitan los sitios receptores de un tejido biologico objetivo, reconocimiento biologico o mecanismo biologico de accion; el sistema de conformidad con una modalidad de la invencion es una lente de contacto para suministrar un farmaco a traves del contacto con un ojo.

Description

SISTEMA DE SUMIN STRO DE FÁRMACO DE CONTACTO SOLICI UDES RELACIONADAS Esta solicitud rec ama la prioridad de conformidad con 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional de E.U.A. co-pendiente No. de serie 60/692,042, titulada "Sustained Ophthalmic Drug Delivery Via Biomimetic Recognitive Contact Lens", presentada el 17 de Junio del 2005, la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/736,140, titulada "Sustained Opthalmic Drug Delivery Via Biomimetic Recognitive Contact Lens", presentada el 10 de Noviembre del 2005, y la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/650,450, titulada "Enhanced Loading and Extended Reléase Contact Lens for Histamine Antagonist Drug <etotifen", presentada el 4 de Febrero del 2005, las cuales se incorporan a la presente por referencia.

CAMP «O DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a sistemas de suministro de fármaco.

Más específicamente, esta inv0nc?o bnn se refiere a sistemas para y a métodos de suministro de fármaco oftálfa ico liberado en el tiempo utilizando lentes de contacto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de medicamentos por medio de lentes de contacto ha sido un concepto predc minante debido al origen de utilizar geles poliméricos entrelazados hidrófilos en la superficie del ojo. De hecho, la primera patente en el campo de Otto Wichterle en 1965 establece que "sustancias bacteriostáticas, bpcteriocidas o medicínalmente activas tal como antibióticos pueden disolverse en el constituyente acuoso de hidrogeles para proporcionar medicamento ddirante un período prolongado, por medio de difusión". Sin embargo, existe evidencia de que este concepto de un componente disuelto en un constituyente acuoso ha estado alrededor durante un período mucho mayor de iempo. Existe evidencia de que se utilizó lino empapado en miel en la an igua Roma como vendajes oftálmicos en el tratamiento de la enfermedad. El obstáculo máí; grande de utilizar el fluido arrastrado en la porción acuosa del gel poli imméerfico es mantener una concentración importante de fármaco dentro del fluido para tener un efecto terapéuticamente relevante, que se limite por último por la solubilidad del fármaco. Esto ha sido la razón principal por la cual la liberación del fármaco de las lentes de contacto no se ha vuelto un éxito clínico o comerci ¡aall.. A un grado equivalente, el control sobre el perfil de suministro de fá rmato y un perfil de liberación prolongada también es importante para el éxito terapéutico y no se ha demostrado utilizando estos métodos. La captación de fá rmaco y liberación mediante lentes de contacto blandas convencionales (es decir, en la actualidad disponibles) puede conducir a una concentración intraocular moderada del fármaco durante un muy corto período de tiempo pero no trabaja muy bien debido a la falta de carga suficiente de fármaco y un deficiente control de liberación. El uso de portadores de lentes de contalcto biomiméticas blandas (es decir, hidrogeles poliméricos de reconocimiento) que se describen en la presente tienen el potencial de mejorar en gran medida el suministro de fármaco ocular al proporcionar un incremento aqaptable y diseñado importante en la carga del fármaco dentro del portador como también una liberación prolongada y sostenida con biodisponibilidad incrementada, menos irritación al tejido ocular, como también efectos secunda ríos sistémicos y oculares reducidos. La biodispon¡bilid¡3d ocular de fármacos aplicados al ojo es muy deficiente (es decir, típicamente menor de 1-7% del fármaco aplicado da como resultado una absorción con el resto que entra a la circulación sistémica). Los factores tales como mecanismas protectores oculares, drenaje nasolagrimal, derrame desde el ojo, lagrimeo y renovación lagrimal, degradación metabólica, y adsorción/absorción no productiva, etc., conduce a una deficiente absorción del fármaco en el ojo. En la actualidad, el suministro ocular más eficiente se apoya en mejorar la biodísponibílidad de fármaco al extender el suministro y/o al incrementar el transporte de fármaco a través de las barreras oculares (por ejemplo la cornea-una ventana en forma de domo transparente que cubre la parte frontal del ojo; la esclera, la parte dura, opaca y blanca del ojo, y la conjuntiva-una membrana mucosa del ojo con un estroma altamente vascularizado que cubre la parte visible de la esclera). Un fármaco tópicamente aplicado al ojo se dispersa en la película lagrimal y puede removerse mediante varios mecanismos tales: (i) irritación provocada por la aplicación tópica, vehículo de suministro o fármaco que induce lagrimeo que conduce a la dilución del fármaco, drenaje y pérdida del fármaco por medio de sistema nasolagrimal en nasofaringe y circulación sistémica (por ejemplo, la velocidad de drenaje incrementa con el volumen); (ii) lagrimeo normal y renovación lagrimal (16% del volumen lagrimal por minuto en humanos bajo condiciones normales); (iii) degradación metabólica del fármaco en la película lagrimal; (iv) absorción corneal del fármaco y transporte; (v) absorción conj untival del fármaco y transporte escleral; (vi) absorción "nc productiva" conjuntival por medio de estoma altamente vascularizado que conduce a circulación sistémíca; (vii) absorción de vaso del párpado que conduce a circulación sistémica. Por lo tanto, debido a estos mecanismos, una proporción relativamente baja del fármaco alcanza el tejido ocular de la cámara anterior por medio de vías productivas tal como los mecanismos (¡v) y (v). Para el tejido poste rior del ojo y la parte de atrás de la enfermedad del ojo (por ejerrflo , degeneración macular relacionada con la edad, degeneración retinal, retinopatía diabética, glaucoma, retinitis pigmentosa, etc.), la cantidad de fármaco suministrada puede ser más o menos comparada con la parte frontal de la enfermedad del ojo. Para tratar la parte posterior de la enfermec ad del ojo, se han utilizado típicamente cuatro enfoques, suministro tópico, oral (suministro sistémico), intraocular y periocular. Los fármacos tóplicamente aplicados se difunden a través de la película lagrimal, cornea/esclera, iris, cuerpo ciliar, y vitreo antes de alcanzar los tejidos posteriores, pero de Dido a las resistencias de transporte agregadas no conducen típicamente a concentraciones de fármaco terapéuticamente relevantes. Sin embargo, los investigadores han demostrado que los fármacos tópicamente aplicados se filtran a través de la esclera al bloquear la absorción corneal y transporte. Las inyecciones intravítreas (inyecciones en el ojo) requieren inyecciones repetid as y tienen efectos secundarios potenciales (hemorragia, desprendimiento de retina, cataratas, etc.), junto con un bajo cumplimiento por parte del pa iente. Los dispositivos de liberación extendida han sido utilizados pero requieren cirugía ¡ntraocular y con frecuencia tienen la misma incidencia de efectos se cundarios. El suministro de fármaco periocular es menos invasivo y también requiere inyecciones o colocación de implantes para suministro transescleral predominante. Para superar la ayoría de los mecanismos protectores, las formulaciones tópicas han permanecido siendo efectivas mediante la administración de concentrac nes muy elevadas de fármaco múltiples veces en una base diaria. Para un número de fármacos altas concentraciones pueden producir efectos negativos tal como quemadura, sensación de comezón, sensación arenosa, etc., tras la exposición del medicamento a la superficie del ojo como también toxicidad incrementada y efectos secundarios sistémicos y oculares incrementados. Sin embargo, las formas de dosis oftálmicas tradicionales tal como soluciones, suspensiones y ungüentos representan 90% de las formulaciones comercialmente disponibles en el mercado en la actualidad. Las soluciones y suspensiones (para fármacos menos solubles en agua) se utilizan más comúnmente debido a la facilidad de producción y la capacidad de filtrarse y esterilizarse fácilmente. Los ungüentos se utilizan a un menor grado debido a la visión borrosa, dificultad para aplicar a la superficie ocultar, y espesura. El término "gotas para los ojos" en la presente significa todos los rredicamentos topológicos administrados a una superficie del ojo que incluyen pero no se limitan a soluciones, suspensiones, ungüentos y combinaciones de los mismos. Además de los problemas anteriormente mencionados, e l suministro de fármaco a través del uso de gotas para los ojos no propo ciona un tiempo de liberación controlado del fármaco. Los medicamentos de gotas para los ojos típicamente tienen un tiempo de residencia bajo del f-irmaco en la superficie del ojo. La eficacia de soluciones tópicas ha sido mejorada por mejoradores de viscosidad qu 3 incrementan el tiempo de residencia de los fármacos en la superficie del cjo, que por último conduce a biodisponíbilidad incrementada como también formulaciones más cómodas. También, los complejos de inclusión han sido utilizados para fármacos levemente solubles, que incrementan la solubilidad sin afectar la permeabilidad, Otros métodos ( e suministro recientes han sido incluidos en sistemas de formación de gel in situ, penetración corneal o mejoradores de penetración, polímeros muco&dhes ivos conjuntivales, liposomas e insertos oculares. Los insertos ocullares, en algunos casos, logran una liberación relativamente estable o const ante, extendida del fármaco. Por ejemplo, los insertos oculares tales como fcusert® (Alza Corp., FDA aprobada en 1974) consisten en una oblea pequeña del depósito del fármaco que se encierra por dos membranas de copolímero de acetato de vinilo-etileno, que se colocan en la esquina del ojo y proporción a liberación extendida de un agente terapéutico durante aproximadamente 7 días (es decir, HCL de pilocarpina, para tratamiento de glaucoma, que reduce la presión intraocular del ojo al incrementar el drenaje de fluidos). Lacrisert (Merck) es un inserto de polímero a base de celulosa utilizado para tratar los ojos resecos. Sin embargo, los insertos no han encontrado JSO amplio debido a la expulsión ocasional percibida o no percibida del ojo, la ruptura de la membrana (con estallido del fármaco que se libera), Drecio incrementado de los tratamientos convencionales, etc. Los sistemas mucoadhesivos y polímeros de formación in situ típicamente tienen problemas que implican la fijación del portador como también irritación ocular que resulta del parpadeo y producción de lágrimas.

Los mejoradores de penetración pueden provocar irritación transitoria, alterar los mecanismos de protecciórji normales del ojo, y algunos agentes pueden provocar daño irreversible a la cornea. Los portadores de lentes de contacto biomimétícas blandas novedosos propuestos en 3ste trabajo proporcionarán un incrementó importante en la carga del fá maco dentro del gel como también liberación prolongada y sostenida. Eslto conducirá a una actividad de fármaco prolongada y biodisponibilidac incrementada, absorción sistémica reducida, efectos secundarios sistémic?s y oculares reducidos, y cumplimiento del paquete incrementado debido a la frecuencia reducida de medicación e irregularidad reducida de administración (es decir, el volumen de las gotas para los ojos depende del ángulo, fuerza de compresión, etc, y se ha verificado experimentalmente por ser altamente variable). Estos también serán capaces de colocarse fácilmente como también removerse fácilmente con o sin uso para corregir la incapa cidad de la visión. Ya que se colocarán en la cornea, esto conducirá a una permeabilidad corneal mejorada también.

BREVE DESCRIPCIÓN DÉ LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a métodos y sistemas de suministro de fármaco. El sistema de suministro de fármaco incluye un hidrogel polimérico de reconocimiento a través del cual se suministra un fármaco al poner en contacto tejido biológico. El hidrogel polimérico de silicio, monómeros a base de carbono u orgánicos, macrómeros o combinaciones de los mismos ;. Los monómeros de entrelazado adecuados incluyen pero no se lir itan a polietilenglicol (200) dimetacrilato (PEG200DMA), etilenglicol dimetacrilato (EGDMA), tetraetilenglicol dimetacrilato (TEGDMA), N, '-metilen-bis-acrilamida y polietilenglicol (600) dimetacrilato (PEG600DMA). Los monómeros de entrelazado a base de silicio adecuados pueden incluir tris(trimetilsiloxi)silil propil metacrilato (TRIS) y derivados TRIS hidrófilos talee como tr¡s(trimetilsiloxi)silil propil vinil carbamato (TPVC), tris(trimetilsiloxi)silil propil glicerol metacrilato (SIGMA), tris(trimetilsiloxi)sílil propil metacriloxietilcarbamato (TSMC); polidimetilsiloxano (PDMS) y derivados de PDMS, tal como entrelazador de PDMS injertado con fluoro de bloqueo en el extremo de metacrilato, o entrelazador de copolímero de uretano-siloxano de bloquso en el extremo de metacrilato, un óxido de polietileno que contiene polímero de siloxano de bloqueo en estireno y bloques de óxido de polipropileno; y siloxanos que contienen injertos hidrófilos o injertos de residuos de aminoácido, y siloxanos que contienen bloques hidrófilos o injertos de residuo de aminoácidos. La estructura molecular de estos monómeros puede alteré rse químicamente para contener porciones que coincidan con los residuos aminoácidos u otras moléculas biológicas. En los casos de los monómeros anteriores, cuando se polimerizan con monómeros hidrófilos, un cosolvente de solubilización puede utilizarse tal como dimetiisulfóxido (DMSO), isoc ropanol, etc, o una estrategia de grupo de protección/desprotección.

Las cantidades c e monómero de entrelazado pueden ser de (0.1 a 40%, de moles de monómeros de entrelazado/de moles de todos los monómeros); monómeros func ionales, 99.9% a 60% (de moles de monómeros funcionales/de moles de todos los monómeros) con porciones relativas variadas de múltiples monómeros funcionales; la concentración del iniciador oscila de 0.1 a 30% en peso; la concentración del solvente oscila de 0% a 50% en peso (pero ningún solvente se prefiere); relación de monómero a bio-molde (M/M) oscila de 0.1 a 1 ,000 con 950 preferido para los polímeros de cetotifeno presentados en la p esente, bajo un entorno de nitrógeno o aire (en aire, el % en peso del iniciador debe incrementarse por arriba de 10% en peso). El sistema de si ministro de fármaco oftálmico también incluye un bío-molde, que son moléculas de fármaco, profármacos, proteína, aminoácidos, fármaco proteír ico, oligopéptido, polipéptido, oligonucleótido, ácido ribonucleico, ácido deeoxiribonucleico, anticuerpo u otro compuesto biológicamente activo. Este también incluye un fármaco con un bio-molde fijo. El bio-molde preferiblemente se une a la matriz de hidrogel a través de una o más interacciones electrost áticas, unión de hidrógeno, interacciones hidrófobas, formación de comp ejos de coordinación, y fuerzas Van der Waals. Los bio-moldes p •eferiblemente se unen débilmente a una matriz de hidrogel a través de unidades de monómero funcionarizadas, unidades de macromonómero o unidades de oligómero que se copolimerizan en la matriz de hidrogel para formar las locaciones del receptor dentro de la matriz de hidrogel que se asemejan o imitan los sitios receptores o moléculas relacionadas con el tejido objetivo biológico a ser tratado con el fármaco o el mecanismo biológico de acció . De acuerdo con as modalidades de la invención, una porción del bio-molde puede lavarse a partir del polímero de hídrogel de reconocimiento, cargado con un fármaco. La reacción de polimerización forma una lente de contacto. Por ejemplo, el gel se polimeriza en un molde o se cuela por compresión. Después de que se forman las lentes de contacto éstas pueden utilizarse para administrar el fármaco a través del contacto con los ojos. Alternativamente, el polímero de hidrogel de reconocimiento puede formase en lentes de contacto, lavarse para remover una porción del bio-molde y posteriormente cargarse con e fármaco. En donde el bio-molde es el fármaco, el paso de lavado puede eliminarse o truncarse. En formulaciones en donde el bio-molde es un fármaco, la forma de base libre del fármaco o sal de clorhidrato de fármaco puede itilizarse. De acuerdo con ßl método de la presente invención, un hidrogel polimérico de reconocimiento biomimético se forma al elaborar una mezcla o solución que incluye cantidades de un bio-molde o fármaco, monómero o monómeros funcionalizados, monómero o monómeros de entrelazado y el iniciador de polimerización erji un solvente adecuado o sin solvente. Los iniciadores adecuados incluyer iniciadores solubles en agua o no solubles en agua, pero no se limitan a ázobisisobutironitrilo (AIBN), 2,-dimetoxi-2-fenil acetofenona (DMPA), 1-hídro):iciclohexil feníl cetona (Irgacure® 184), 2,2- dimetox¡-1 ,2-dífeniletan-1-ona ( Irgacure 651 ), persulfato de amonio, iniferter tal como disulfuro de tetraetiltiu ram o combinaciones de los mismos. La polimerización puede ser foto-jniciada, térmicamente-iniciada, redox-iniciada o combinaciones de los mismos. El complejo de onómero o monómeros funcionalizado con el bio-molde se copolimeriza coh el monómero o monómeros de entrelazado para formar el hidrogel polimerlico de reconocimiento biomimético, tal como se describió anteriormente. Los no nómeros funcionales o reactivos útiles en la presente son aquellos que pc seen compatibilidad química o termodinámica con un bio-molde deseado. Como se utiliza en la presente, el término monómero funcional incluye porciones o compuestos químicos en donde hay por lo menos un grupo de c oble enlace que puede incorporarse en una cadena polimérica creciente mediante reacción química y un extremo que tiene funcionalidad que interactuará con el bio-molde a través de una o más interacciones electrostáticas, unión de hidrogen, interacciones hidrófobas, formación de complejos por coordinación, y fuerzas Van der Waals. Los monómeros funcionales incluyen macrómeros, oligómeros y cadenas poliméricas con funcionalidad pendiente y tienen la capacidad de entrelazarse para crear el hidrogel de recpnocimíento. Los monómeros de entrelazado incluyen químicos con funcicjnalidades de múltiples enlaces dobles que pueden polimerizarse en una red de polímero. Ejemplos de monómeros funcionalizados incluyen, pero ho se limitan a 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), ácido acrílico (AA), acrilamid.) (AM), N-vinil 2-pirrolidona (NVP), 1-vinil-2- pirrolidona (VP), metil metacrilato (MMA), ácido metacrílico (MAA), acetona acrilamida, 2-etil-2-(hidroxime l)-1 ,3-propanodiol trimetacrilato, N-(1 ,1-dimetil-3-oxobutil)acrilamida, 2-etil-2- hidroximetil)-1 ,3-propanodiol trimetacrilato, 2,3-dihidroxipropil metacrilato, alil metacrilato, 3-[3,3,5,5,5-pentametil-1 ,1-bis[pentametildisiloxanil)oxi]t psi loxaniljpropil metacrilato, 3-[3,3,3-trimetil-1 ,1 -bis(trimetílsilox¡)disiloxanil]propj) il metacrilato (TRIS), N-(1 ,1-dimetíl-3-oxibutil)acrilamida, dimetil itaconato, 2, 2, 2, -trifluoro-1 -(trifluorometil) etil metacrilato, 2,2,2-trifluoroetil metacrilato, metacriloxipropi lbis(trimetilsiloxi)metilsilano, metacriloxipropilpentametildisi oxano, (3-metacriloxi-2-hidroxipropiloxí)propilbis(tri meliilsilox' metilsílano, 4-t-buti-2-hidroxiciclohexilmetacrilato, diitnetilacrilamida y glicerol metacrilato. Una vez formado el hidrogel polimérico de reconocimiento biomimético puede formarse en lentes de contacto o como se describe anteriormente la reacción de polimerización forma las lentes de contacto. De acuerdo con modalidades adicionales de la invención, los monómeros funcionalizados se sintetizan o seleccionan al identificar sitios receptores o moléculas relacionadas con el! tejido biológico objetivo a tratarse mediante el fármaco o que se relacionan con la metabolización del fármaco.

Luego las porciones funcionálizadas de los monómeros funcionalizados se sintetizan para asemejarse du ímicamente y/o estructuralmente o imitar los sitios receptores o moléculas que se relacionan con el mecanismo biológico de la acción del fármaco. Estos monómeros funcionalizados entonces se copolimerizan con el monómero o monómeros de entrelazado utilizados para formar la matriz de hidrogel, tal como se describió anteriormente. Después de que se ha agotado el fármaco de las lentes de contacto a través de los ojos, las lentes de contacto pueden re-cargarse con el fármaco al sumergir las lentes de contacto en la solución de fármaco de reconstitución. Aunque las lentes de contacto han sido descritas a detalle como utilizadas para suministrar antihistaminas y otros fármacos para alergias, los sistemas de surr inistro de fármaco oftálmicos y métodos de la presente invención pueden u ilizarse para suministrar cualquier número de fármacos a través del contacto en los ojos y/o sistémicamente. Los fármacos que pueden ser suministrados por el sistema y método de la presente invención incluyen pero no se limitan a, agentes antibacteriales antiinfectivos y agentes anti-microbianos (mencionados como antibióticos) tal como penicilinas (incluyendo aminopenicilinas y/o penicilinas eenn ccoonnjjuunnttoo ccoonn eell iinnhhiibbiiddoorr ddee penicilinasa), cefalosporinas (y las cefamicinas cercanamente relacionadas y carbapenems), fluoroquinolonas, tetraciclinas, macrólidos, aminoglicósidos. E emplos específicos incluyen, pero no se limitan a, eritromicina, bacitracina zinc, polimixina, polimixina B sulfatos, neomicina, gentamicina, tobramicina, gramicidína, ciprofloxacina, trimetoprima, ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina, noxifloxacina, norfloxacina, sufacetamida de sodio, cloranfenicol, tetraciclina, azítromicina, clarítiromicína, sulfato de trimetoprima y bacitracina.

El sistema y método de suministro de fármaco oftálmico de la presente invención también puede utilizarse para suministrar agentes no esteroidales (NSAID) y c steroidales anti-inflamatorios (generalmente mencionados como agentes anti-inflamatorios) que incluyen los inhibidores COX-1 y COX2. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, corticoesteroides, medrisona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, fluormetolona dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, betametaso?a, fluorometasona, antazolina, acetato de fluorometolona, rimexolona, etabonato de loteprednol, diclofenac (sodio de diclofenac), cetorolac, tromet-imina de cetorolac, hidrocortisona, bromfenac, flurbiprofeno, antazolina y xilornetazolina. El sistema y méiodo del suministro de fármaco oftálmico de la presente invención también pjede utilizarse para suministrar antihista minas, estabilizadores de mastocé ula, y agentes anti-alergia (generalmente mencionados como antihistamina). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a cromolin de sodio, lodoxamid trometamina, HCl de olopatadina, nedocromil sodio, fumarato de cetotifenc , HCL de levocabastina, HCL de azelastina, pemirolast (pemirolast potasia), HCL de epinastina, HCL de nafazolina, emedastina, antazolina, feniramina, cromoglícato de sodio, ácido N — acetil-aspartil glutámico y amlexanox En incluso modales adicionales de la invención, el sistema y método de suministro de fárma co oftálmico se utiliza para suministrar agentes anti-virales que incluyen, pe'o no se limitan a trifluridina y vidarabina, terapéuticos anti-cáncer que incluyen, pero no se limitan a dexametasona y 5-fluorouracil (5FU); anestésicos locales, que incluyen pero no se limitan a tetracaina, HCL de proparaoaína y HCL de benoxinato, cicloplégícos y midriáticos que incluyen, pero no se limitan a, sulfato de atropina, HCL de fenilefrina, HCL de ciclopentol to, HBr de escopolamina, HBr de homatropina, tropicamida y Hbr de hidroxianfetamina, moléculas de comodidad o moléculas (generalmente mencionadas como agentes lubricantes) para tratar Keratoconjuntivitis Sicca (ojo 'eseco) que incluye, pero no se limita a ácido hialurónico o hialuronano (o de peso molecular variable, MW), hidroxípropil celulosa (de MW variado), gef arnato, ácido hidroxíeicosatetranenoico (15-(S)-HETE), derivados de fosfolípic os-HETE, fosforilcolina u otros lípidos polares, carboximetil celulosa (de MW variado), polietilenglicol (de MW variado), alcohol polivinílico (de MW variado), rebamipida, pimecrolimus, ecabet sodio y polímeros hidrófilos; agentes inmunosupresores e inmunomoduladores que incluyen, pero no se limitan a, oiclosporina, tacrolimus, antagonistas anti-lgE y de citocina; y agentes anti-glaucoma que incluyen beta bloqueadores, pilocarpina, mióticos que actúan directamente, prostaglandinas, agonistas alfa-adrenérgicos, inhibidores de anhidrasa carbónicos que incluyen, pero no se limitan a, HCL de betaxolol, HCL de levobunolol, HCL de metipranolol, maleato o hemihidrato de timolol, HCL de corteolol, carbacol, HCL de pilocarpina, latanoprost, bimatc prost, travoprost, tartrato de brimonidina, HCL de apraclonidina, brinzolamida y HCL de dorzolaminda; descongestivos y vasoconstrictores que incluyen, pero no se limitan a epinefrina y seudoefedrina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es urji diagrama de bloques que muestra los pasos para elaborar lentes de contacto , de conformidad con las modalidades de la invención. Las figuras 2A-2L) ilustran la formación de hidrogel polimérico de reconocimiento, de conformidatl con las modalidades de la invención. La figura 3 ilustraj un diagrama de bloques que traza los pasos para elaborar el monómero funcionalizado utilizado en la síntesis de hidrogeles poliméricos de reconocimiento, de conformidad con las modalidades de la invención. Las figuras 4A-4B son gráficas que comparan las isotermas de equilibrio de cetotifeno en aguaj para un hidrogel polimérico de reconocimiento y un hidrogel de control. La figura 4C representa gráficamente la carga de fármaco para hidrogeles poliméricos de reconocimiento de la presente invención contra hidrogeles de control para mostrar la carga de fármacos mejorada para hidrogeles poliméricos de reconocimiento de la presente invención.

La figura 5 mu stra una gráfica de perfiles de liberación de fármaco para lentes de cohtacto terapéuticas, de conformidad con las modalidades de la invención. Las figuras 6A- -6fe muestran gráficas de los perfiles de liberación de fármaco para hidrogeles r oliméricos de reconocimiento, de conformidad con las modalidades de la invención DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNA MODALIDAD PREFERIDA Los hidrogeles son estructuras de red poliméricas entrelazadas insolubles compuestas de horpo- o hetero-co-polímeros hidrófilos, que tienen la capacidad de absorber cantidades importantes de agua. Como consecuencia, esto es una propiedad esencial para lograr una superficie inmunotolerante y matriz (es decir, con respecto a la adsorción de proteína o adhesión celular). Debido a su importante contenido de agua, los hidrogeles también poseen un grado de flexibilidad muy similar al tejido natural, que reduce al mínimo la irritación potencial que rodea las membranas o tejidos. El equilibrio hidrófilo e hidrófobo de un portador de gel puede alterarse para proporcionar contribuciones ajustables que presentan diferentes características de diffusión de solvente, que a su vez influyen en la liberación de difusión de un fá rmaco contenido dentro de la matriz de gel. En general, uno puede polimerizar un monómero hidrófilo con otros monómeros menos hidrófilos o más hidró ¡obos para lograr las propiedades de expansión deseadas. Estas técnicas h an conducido a una amplia gama de hidrogeles expansibles. El reconocimiento de las características de expansión es de mayor importancia en aplicaciones biomédicas y farmacéuticas ya que el grado de equilibrio de la expansión influye en el coeficiente de difusión a través del hidrogel, propieda des de superficie y movilidad de superficie, propiedades mecánicas y propiedades ópticas. La liberación de fármaco depende de dos procedimientos de velocidad simultánea: migración de agua en la red y difusión de fármaco hacia afuera a través del gel expansible. Las lentes de contacto blandas se elaboran de hidrogeles. Las propiedades materiales típicas para lentes de contacto implica un número de consideraciones tal como calidad óptica (buena transmisión de luz visible), estabilidad química y mecánica elevada, capacidad de fabricación a costos razonables, elevada capacidac de transmisión de oxígeno, humectabilidad de película lagrimal para comodidad, y resistencia a la acumulación de depósitos de lípidos y proteína, como también un esquema de desinfección y de limpieza adecuado. Las lentes de corjitacto blandas típicamente consisten en pol¡(2-hidroxietil metacrilato) (PHEMA). Otros mat riales de lentes incluyen HEMA copolimerizada con otros monómeros tal como ácido metacrílico, acetona acrilamida y vinilpirrolidona. Tapibién, se utilizan comúnmente copolímeros de vinilpirrolidona y metilmetacri ato como también copolímeros de glicerol metacrilato y metilmetacrilato. Ingredientes menores han incluido una variedad de otros monómeros como tarjib ién agentes de entrelazado. La inmersión y remojo de lentes de contacto blandas en soluciones de fármaco hah mostrado prometer el incremento de la biodisponibilidad del fármaco con una reducción al mínimo de efectos secundarios. Sin embargo, los materiales y química constituyente de las cadenas macromoleculares e interacción subsecuente con fármacos es aleatoria y típicamente conduc e a una carga de fármaco deficiente. Con el fin de dirigir los inconvenientes anteriormente mmeenncciioonnaaddooss,, llaa p prreesseennttee iinvención se dirige al uso de impregnación biomimética de hidrogeles pa ra elaborar matrices de hidrogeles que puedan unir selectivamente un fármaco a través de sitios de formación de complejos que conducen a la carga mejorada de un fármaco y liberación del fármaco de tiempo controlado. Estos lidrogeles se mencionan como hidrogeles poliméricos de reconocimientc . La reacción de polimerización forma las lentes de contacto, que pueden uti izarse para administrar fármacos a través del contacto con los ojos, remplazando así las terapias con gotas para los ojos tradicionales. Alternativamente, los hidrogeles poliméricos de reconocimiento pueden formarse o adaptarsf en lentes de contacto que pueden utilizarse para administrar los fármacos la través de contacto con los ojos, reemplazando así las terapias con gotas parja los ojos tradicionales u otros mecanismos de suministro.

Por ejemplo, el umarato de cetotifeno es un antagonista de histamina H1 altamente select vo y que actúa rápidamente y potente con una duración de acción sostenídaí La levocabastina y fumurato de cetotifeno inhiben la comezón, irritación , hinchazón de los párpados, lagrimeo, y quemocis inducida con provopacio n conjuntival con alérgenos e histamina. Con aplicación tópica en forfaa de gotas para los ojos, la absorción es incompleta y la biodisponibilidg'd es baja. De este modo, la dosis genialmente se administra múltiples ve<$es al día. También, debido a una alta concentración de fármaco y otros constituyentes de la preparación de suspensión oftálmica, se les aconseja a los pacientes no usar lentes de contacto blandas. Asimismo, una lente de contacto blanda que puede utilizarse para administrar furriurato de cetotifeno puede no solo mejorar la eficacia del tratamiento, sino también permitir que los enfermos de alergia usen lentes de contacto. Con relación a la figura 1 , que es un diagrama de bloques 100 que señala los pasos para elaborar las lentes de contacto, de conformidad con las modalidades de la invemción y las figuras 2A-2D que son una representación gráfica de la formación de hidrogel polímérico de reconocimiento 221. En el p?iso 101 , se forma la matriz de hidrogel de reconocimiento 221. El hidrogel de reconocimiento 221 se forma al generar una solución 200 que comprende uno o más bio-moldes 201 , uno o más monómeros funcionalizados 203 y 203', uno o más monómeros de entrelazado 205 con o sin un Isolvente. En la solución 200', los monómeros funcionalizados 203 y 203' forman complejos con los bio-moldes 201. Un iniciador adecuado a iniciadores de mezcla 207 se utiliza para copolimerizar los monómeros funcionalizadc s 203 y 203' con un monómero de entrelazado 205 para formar el hidrogel cargado 220 que comprende una matriz de hidrogel 221 con bio-moldes 2pi que forman complejos en el sito 209 a través de la matriz de hidrogel 221. Preferiblemente, los bio-moldes se forman en complejos con matriz de hidrogel 221 a través de interacciones débiles o no covalentes, como se explicó anteriormento, con lo cual los bio-moldes pueden lavarse o enjuagarse a partir del hidrogel que se forma en complejos 220 para formar un hidrogel polimérico de reconoc imiento que no forma complejos 221 , que tiene sitios de formación de comp jos vacantes 209 que pueden utilizarse para formar complejos de moléc ulas de fármaco que son estructural y/o químicamente similares a los bio-moldes 201. Será claro a partir de las discusiones anteriores y que se presentan a continuación que los bio-moldes pueden ser un fármaco y por le tanto, el lavado de los bio-moldes a partir de la matriz de hidrogel 221 puede ser no necesario para todos los sistemas de suministro de fármaco que se sintetizan. Incluso con relación a la figura 1 y las figuras 2A-2D, después de que se forma el hidrogel de reconocimiento 221 en el paso 101 , en el paso 103 el hidrogel de reconocimiento 221 puede formarse en lentes de contacto utilizando cualquier técnica co nocida en la técnica. Se entiende que el paso 103 no es necesario, cuando la| reacción de polimerización forma las lentes de contacto, tal como se descifib ió previamente. Cuando el bio-molde es un fármaco, las lentes de contactó pueden colocarse en contacto con los ojos en el paso 107 para administrar o suministrar el fármaco a o a través del ojo. Cuando el bio-molde 201 ha sido lavado a partir de la matriz de hidrogel de reconocimiento antes de o dc;spués del paso 103 para formar las lentes de contacto de la matriz de hidrogel de reconocimiento, entonces en el paso 109 o el paso 105, respectivamente , la matriz de hidrogel de reconocimiento o las lentes de contacto se carga n con un fármaco. La matriz de hidrogel de reconocimiento o lentes de contacto pueden cargarse con el fármaco al sumergir la matriz de hidrogel de reconocimiento o lentes de contacto en una solución de fármaco acuosa. Ahora con relación a las figuras 2A-2D y la figura 3. De acuerdo con modalidades adicionales <{le la invención antes del paso para elaborar un sistema de suministro de fa rmaco oftálmico, tal como se describe con referencia a la figura 1 , en e I paso 301 él tejido objetivo a tratarse con el fármaco o mecanismo biológ JICO de acción sé estudia para determinar los tipos de moléculas o grupos funcionales que se relacionan con la acción del fármaco en el tejido objetivo para efectuar el tejido objetivo. Con base en esta información, en el paso 303, los monómeros funcionalizados se sintetizan con grupos funcionales que imita n o se asemejan a las moléculas o grupos funcionales que se relacionan con la acción del fármaco en el tejido objetivo, Los monómeros funcionalizadbs con los grupos funcionales que imitan o se asemejan a las moléculas o grupos funcionales que se relacionan con la metabolización del fármaco én el tejido objetivo entonces se utilizan para sintetizar un sistema de sgministro de fármaco, tal como se describió anteriormente con referencia a la figura 1. El enfoque biomimético es el procedimiento de imitar el reconocimiento biológico o explotar en los mecanismos biológicos. Espebíficamente, es el procedimiento para coordinar el reconocimiento molecular b iológico, interacciones o acciones para diseñar materiales que puedan ser sstructuralmente similares a y/o funcionar en formas similares a las estructuras biológicas. Los esquemas A -C ilustran ejemplos de conjuntos de moléculas que coinciden, se asemejan o imitan entre sí. Con referencia al enfoque biomimético para sintetizar po ímeros de hidrogel de reconocimiento descritos anteriormente, puede utilizarse ácido acrílico para imitar el ácido aspártico (Esquema A), puede utilizarse acrilamina para imitar la asparagina (Esquema B) y puede utilizase N-vinil-pirolidona para imitar la tirosina (Esquema C). El ácido aspártico, asparagina y tirosina son conocidos por ser el grupo de aminoácidos que proporciona las interacciones no covalentes en la bolsa de unión a ligando para histamina. Por ejemplo, el análisis estructural de bolsas de unión a ligando y aminoácidos implicados en múltiples puntos de unión no covalentes proporciona una de varias estructuras racionales para sintetizar las redes de reconocimiento de rronómeros funcionales. Se ha mostrado que la antihistamina se une más est-echamente y tiene una afinidad superior a la histamina para la bolsa de unión a histamina.

EJEMPLO Los materiales y métodos: ácido acrílico (AA), acrilamida (AM), N-vinil-2-pirrolidona (NVP; y 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), azobisisobutironitrilo (AIBN), y fumarato de cetotifeno fueron adquiridos en Sigma-Aldrich. Polietilenglicol (200) dimetacrilato (PEG200DMA) se adquirió de Polysciences, Inc. Todo s los químicos fueron utilizados según se recibieron. Las redes de polímoro y copolímero se elaboraron utilizando varias mezclas de monómeros an :eriores (por ejemplo, poli(AA-co-AM-HEMA-PEG200DMA), poli(AA-co-HEMA-co-PEG200DMA), poli (AM-co-HEMA-co-PEG200DMA), poli (AA-co-AM-co-NVP-co-HEMA-PEG200DMA)). El trabajo actual se dirige a la producción de redes que también pueden utilizarse en la formación de lentes de contacto para anti-histaminas con monómeros y copolímeros de moléculas talps como N-vinil 2-pirrolidona (NVP), 1-vinil-2-p piirrrroolliiddoonnaa ( (VVPP)),, mmeettiill mmeettaaccrríí ato (MMA), ácido metacrílíco (MAA), acetona acrilamina, etilenglicol dime acrilato (EGiDMA), 2-etil-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol trimetracrilato N-(1 ,1-dimetil-3-oxobutil)archilamida, 2-etil-2- (hidroximetíl)-1 ,3-propanodiol tn'metacrilato, 2,3-dihidroxipropilmetacrílato, alil metacrilato y otros monómeros adecuados, tal como aquellos mencionados previamente. Las cantidades exactas de monómeros, moléculas de molde y entrelazadores se agregaron en ese orden, y la mezcla de sometió a sonicación para obtener una solución homogénea. En particular, una formulación típica consiste fn 5% molar del monómero de entrelazado (PEG200DMA) en una solución de acrilamída (M), HEMA (M), cetotifeno (T), con una relación M/T de aproximadamente 950 (92% HEMA, 1 % de monómeros restantes y a proxi madamente 1% molar de fármaco dependiendo de la relación M/T). Los con troles también se prepararon sin el molde. A continuación se agregó el i nícÜador AIBN en condiciones de luz tenue y las soluciones se equilibraron d (irante 12 horas en la oscuridad. Este paso permitió a los monómeros y moldes orientarse y alcanzar si mínima de energía libre, iniciando así la ¡rhpresión de configuración en el nivel molecular. Sin embargo, este paso ocure muy rápidamente tal como en el orden de minutos. Las soluciones entonces se transfirieron a una caja de manipulación de guantes MBRAUN Labmaster 130 1500/1000, que proporciona una atmósfera de¡ temperatura controlada y de nitrógeno inerte para fotopolímerización de ifadicales libres. Con un incremento en el porcentaje en peso del fotoiniciador, este paso puede proceder en aire. Las soluciones fueron destapadas y se dejaron abiertas al nitrógeno hasta que los niveles de oxígeno alcanzaron niveles insignificantes (<0.1 ppm). Las soluciones se insertaron en moldes de vidrio (15.24 cm por 15.24 cm) separadas por una estructura de teflón con un ancho de 0.8 mm según se midió mediante el calibre Vern er. Las placas de vidrio fueron revestidas con clorotrimetil silano con el fin de evitar que la matriz polimérica se adhiriera al vidrio ya que demuestra una tendencia adherente fuerte debido a la unión a hidrógeno La polimerización se llevó a cabo durante 10 minutos a 325 V utilizando una fuente de luz Dymax UV. La intensidad de radiación fue 40 mW/cm2, según se medio co un radiómetro, y la temperatura fue de 36°C según se midió mediante un tejrmopar. El polímero se desprendió de las placas de vidrio con agua desionizada que fluye (Millipfre , 18.2 mO.cm, pH 6), y posteriormente se ablandaron durante aproxi madamente 10 minutos. Se cortaron discos circulares utilizando un taladracorcho de tamaño 10 (13.5 milímetros), y se lavaron típicamente durante 5 días en un sistema de flujo continuo utilizando agua desionizada. Todos los lavados procedieron hasta que se verificó la ausencia de fármaco detectable mediante monitoreo espectroscópico. Para obtener pesos secos, algunoss discos se dejaron secar bajo condiciones de laboratorio (20°C) durante 36 loras. Los discos entonces se transfirieron a un horno de vacío (68.58 cm. Hg, 33-34X) durante 48 horas hasta que se secaron (menos de 0.1 % en peso de diferencia). La captación penetrante de polímero y datos de expansión se obtuvieron en agua desionizada con muestras tomadas cada 5 minutos para la primera hora y después cadp hora durante 10 horas hasta que se alcanzó el equilibrio. A medida que el ge se removía del agua, el agua de superficie en exceso se retocaba suavemente con un paño Kim seco. La relación de expansión en peso del equilibrio en el momento t, q, para un gel dado se calculó utilizando los pesos de los geles en el momento y los pesos de polímero seco, respectivamente, utilizando ecuaciones con base en el principio de Arquímedes de f otabilidad. La dinámica y unión del molde de equilibrio: la unión de la molécula del fármaco de molde dinámico se realizó hasta que se estableció el eé, uilibrio para cada sistema. Las soluciones de abastecimiento del fármaco con una concentración 2 mg/ml se prepararon y diluyeron con agua desionizada para producir 0.1 , 0.2, 0.3, 0.4 y 0.5 mg/ml de soluciones. Cada solución se sometió a remolino durante 30 segundos para proporcionar homogeneicidad, y se notaron las absorbancias de UV iniciales. Los geles fueron insertados e n los recipientes y se colocaron en un agitador Stovall Belly Button Orbital d ?rante la duración completa del ciclo de unión para proporcionar un mezclado adecuado. Una lícuota de 200 µL de cada muestra se colocó en un mic omold e transparente Corning Costar UV y las lecturas de absorbancia se tomaron utilizando un espectrofotómetro Biotek a 268 nm. Después de la med ición, la muestra de lectura se regresó a las muestras originales, para evitar fluctuaciones en concentraciones debido a los métodos de muestreo. Estudios de liberación dinámica: Al obtener los resultados preliminares, los estudios de liberación dinámica se realizaron en agua desionizada, fluido lagrimal artificial (6.78 g/L NaCI, 2.18 g/L NaHCO3, 1 .38 g/L KCl, 0.084 g/L CaCI2 2H2O, pH 8), y lisozima (1 mg/ml) en fluido lagrimal artificial. Los geles que se ca garon con fármaco se colocaron en 30 ml de agua desionizada, y las so uciones se agitaron continuamente con un mezclador Servodyne (Colé P almer Instrument Co.) a 120 rpm. La liberación del fármaco se monitoreó a 268 nm al extraer 200 µL de solución en un micromolde transparente Corning Costar UV de pozo 96, y se tomaron las mediciones en un espect ofotómetro Synergy UV-Vis (Biotek). Las absorbancias fueron registradas para tres muestras, promediadas y corregidas al substraer los controles relevantes. Las soluciones se reemplazaron después de cae a lectura. Se realizaron estudios por separado para determinar si existían las condiciones de sedimentación infinitas y aquellas condiciones se hicieron coincidir a través de todos los experimentos. Formación de re ) y cinética de polimerización: las soluciones se prepararon con 0, 0.1 , 0.5, y 1 por ciento molar de cetotifeno en las soluciones de monómero iniciales. Los estudios cinéticos fueron realizados con un fotocalorímetro de escaneo ?ferencial (DPC, Modelo No. DSC Q100, TA Instruments with Mercury Ligh|t source). Las muestras de 10 µL se colocaron en una charola hermética de luminio y se purgaron con nitrógeno (velocidad de flujo 410 ml/min.) con el fin de evitar inhibición oxidativa. Estas se dejaron equilibrar a 35°C durante 15 rhinutos, antes de hacer brillar luz ultravioleta a 40 mW/cm2 durante 12 minutos El calor que evol jcionó se midió como una función de tiempo, y la entalpia teórica de la solí ción de monómero se utilizó para calcular la velocidad de polimerización, Rp , en unidades de conversión de unión doble fraccional por segundo. La integración de la velocidad de la curva de polimerización contra el tíemplo produjo la conversión como una función del tiempo o velocidad de reacción La presencia del molde y un solvente, si se utiliza, se justificó en los cálculos , ya que no participaron en la reacción de se representan por la línea 511 y la red de hidrogel de control se representa por la línea 513. El porcentaje denota por ciento molar del entrelazador por mol de monómeros totales en ßl alimento. La figura 4C mdestra una gráfica 540 de carga mejorada de cetotifeno para múltiples gelesj de monómero para redes de Poli(n-co-HEMA-co-poli(etilen glicol)200 dimetacrilato) . Los monómeros funcionales utilizan ácido acrílico, acrilamida, NVP o una mezcla molar igual de ambos. Las redes de reconocimiento se muestra n como barras sombreadas543 y las redes de controlo se muestran como barras claras 541. La figura 5 mués ra una gráfica 600 de los perfiles de liberación adaptables de lentes de contacto terapéuticas para redes de Polí(n-co-HEMA-co-poli(etilen glícol)200 dimeta?}:rilato) en fluido lagrimal artificial, en donde n es AM (representado por los cí rou los), AA (representado por cuadrados), AA-AM(representado por triángulojs) , y NVP-AA-AM (representado por diamantes) de redes de reconocimiento respectivamente. Los resultados demuestran velocidades de liberación a broximadamente constantes de fumarato de cetotifeno durante 1 a 5 días. La figura 6 A muestra una gráfica 700 de datos de liberación para redes de reconocimiento Poli(AM-co-HEMA-co-polo(etilenglicol)200 dimetacrilato). La fracción de masa liberada en solución lagrimal artificial con/sin lisozima.

La figura 6B muestra una gráfica 725 de datos de liberación para masa de redes de ff,oli(AM-co-AA-co-HEMA-co-poli(etilenglicol)200 dimetacrilato) de fármaco libe do en solución lagrimal artificial.

Carga mejorada y rendimiento de múltiples mezclas de monomero En e trabajo prel minar, los hidrogeles se produjeron con carga mejorada para fumarato de cetotifeno. Los polímeros se elaboraron con los siguientes monómeros: ácido acrílico (AA), N-vinil 2-pirrolidona (NVP), acrilamida (AM), 2-hidroxieti metacrilato (HEMA), y polietilenglicol (200) dimetacrilato (PEG200DMA). Se hace la hipótesis de que los geles compuestos de múltiples monómeros funcionales pueden superar el resultado de los compuestos de un solo monómero funcional. Para polímeros de reconocimiento de antihistamina, esto puede imitar mejor el s tio de acoplamiento de histamina en el nivel molecular proporcionando tocias las funcionalidades relevantes necesarias para interacciones no covale ntes. Se ha probado que las propiedades de carga de los geles se mejoran con múltiples mezclas de monómero. Los geles de múltiples puntos de formación de complejos con funcionalidades variadas superaron el resultado de los geles formados con monómeros funcionales menos diversos y mostraron la unión máxima más elevada de cetotifeno y la diferencia más elevada sobre geles de control. Las isotermas de unión de equilibrio para las redes de Poli(AM-co-AA-co-HEMA- co-PEG200DMA) demuestran carga mejorada con un factor de incremento de dos veces en la carga del fárrjnaco en comparación con redes convencionales (es decir, los geles preparados sin molde y comparables con lente de contacto existentes) dependiendo de la formulación del polímero y condiciones de polimerización. Las redes de Poli(AM-co-HEMA-co-PEG200DMA) demostraron un factor de incremento de 2 o 100% en la carga de fármaco en comparación cpn las redes de control con cantidades de unión menores. Las redes de Po i(AA-co-HEMA-co-PEG200DMA) muestran un factor de incremento de 6 vec s sobre el control en la carga de cetotifeno con la unión de fármaco total siendo la más baja de los estudios de formaciones de polímero (aproximadamente 33% menos carga de cetotifeno que la red funcionalizada de AM) Para todos los sistemas, un incremento en la cantidad de fármaco cargado se ha confirrjnado, pero con la formulación más biomimética (Poli(AA-co-AM-co-NVP-co-HE MA-PEG200DMA)) se demuestra un incremento importante en la carga proporcionando el potencial de carga mayor (la carga más elevada lograda hasta la fecha y 6x sobre las redes de control debido a múltiples puntos de unión con funcionalidades variadas) (Fig. 4C).

II. Perfiles de liberación de fármaco dinámica Los perfiles de lliiberación dinámica en solución lagrimal artificial y una solución lagrimal artificial con proteína, demostraron liberación extendida de una concentración terap éutica viable de cetotifeno. Los estudios de liberación confirmaron que las velocidades de liberación pueden adaptarse por medio del tipo y cantidad de funcionalidad y prolongarse de 1 a 5 días. La figura 5 resalta los datos normalizados de la fracción del fármaco liberado contra el tiempo (masa suministrada a tiempo t dividida entre la masa suministrada en tiempo infinito). Para redes de Poli(n-co-HEMA-co-PEG200DMA) (en donde n fue AA-co-AM, AM, o AA), la liberación del fármaco mostró una velocidad relativamente constante de liberación durante aproximadamente 1 día, con poca diferencia en el perfil de liberación. Sin embargo, la red más estructuralmente biomímética, Poli(AA-co-AM-co-NVP-co-HEMA-PEG200DMA), presentó un incremento de 5 veces en el perfil de liberación prolongada (es dec iir aproximadamente 5 días). Se piensa que Droporcionar toda la funcionalidad relevante al sitio de acoplamiento imitado con la técnica de síntesis de polímero propuesta produce una gran afinidad del fármaco para la red y de este modo una liberación incluso menor del fa rmaco en comparación con las redes de control. Además, un perfil de liberación de 5 a 7 días se ajusta bien en el uso en el tiempo de lentes blandas que se usan de manera prolongada durante una semana. Se ha demostrado que la carga del fármaco puede controlarse mediante el tipo, número y diversidad de funcionalidad dentro de la red. La carga (y de esta manera la "nasa suministrada) también puede controlarse mediante la concentración de carga inicial del fármaco. Se ha demostrado el control sobre la masa acumulada del fármaco liberado al cambiar la concentración de la carga. Al considerar el tamaño relativo de los geles (es decir, los geles fueron ligeramente más grandes que las lentes normales) y la masa del fármaco liberado en comparación con dosis de gotas para los ojos oftálmicas típicas (cetotifeno 0.25 mg/mL de solución con una gota cada 8 horas), los resultados preliminares revelaron que una dosis terapéuticamente relevante puede ser suministrada durante periodos prolongados. Para investigar el efecto de la proteína en liberación dinámica, se eligió la lisozima como una proteína modelo ya que es el componente de proteína más grande en fluido agrimal. Las figuras 6A-6B destacan el perfil de liberación de red de Poli(AM-cjo-HEMA-co-PEG200DMA) en solución lagrimal artificial con lisozíma, que co?duce a un factor de un incremento de 5 en la duración de la liberación. Pai ra la red más estructuralmente biomimética, Poli(AA-co-AM-co-NVP-co-HEMA-PEG200DMA), esto puede conducir a una liberación sostenida aproximándose a 25 días. Estos estudios demuestran que el tiempo de liberación puede retardarse incluso más en un entorno in vivo, conduciendo a un incremento sustancial en aplicabilidad de suministro ocular lente de contacto.

Análisis de reacción de polimerización La velocidad dd polimerización para una conversión dada disminuye para porcentajes molares crecientes de la molécula de molde en una solución de monómero de prepolimerización. De este modo, la formación de cadenas de polímeros y la carga mejorada debido al efecto biomimético configuracional puede relaciona rse con la propagación de cadenas de polímeros. La molécula de mcjlde presenta limitaciones físicas para radicales libres y para la propagación del movimiento de cadena y en consecuencia disminuye efectivamente la velocidad de polimerización en la creación de bolsas de unión a ligandos Estos resultados muestran que CBIP se refleja en el nivel molecular. Para una fnversión dada, la velocidad de polimerización fue menor para las mezclas de prepolimerización de monómero funcional múltiple que las mezclas individuales de monómeros. Se piensa que CBIP con múltiples monómeros da come resultado una formación de bolsas de unión a ligando mejores con propiedades de carga mejoradas que conducen a bajas velocidades de polimerización.

IV Perfiles de expansión de equilibrio y análisis de propiedad mecánica Los estudios de expansión de equilibrio en agua desionízada y 0.5 mg/ml de solución de cetdtifeno concentrada) indicaron que las redes de control y de reconocimiento fu ron estadísticamente las mismas y que 40% de los geles expandidos es ag t a ,, lo cual indica la comodidad de uso y la permeabilidad del oxígeno de stos geles que es un acuerdo con las lentes de contacto convencionales. Estofc estudios indican que CBIP y no una porosidad incrementada o área superficial del gel, es responsable de las propiedades de carga mejoradas. Esto tambié n demuestra que el procedimiento de carga no afecta la velocidad de expansio n de la matriz de polímero. Estudios adicion les en las propiedades mecánicas de los geles han demostrado un almaceifiamiento comparable y pérdida de módulo, temperatura de transición de idrio y factores amortiguadores para las lentes de contacto convencionales (I os datos no se muestran). Cada gel producido fue ópticamente transparen :e y tuvo viscoelasticídad suficiente para moldearse en películas delgad as (para diferencias de refracción).

Conclusión La cinética de polimerización en presencia del molde revela mecanismos de interacción cpmo también proporciona los criterios con los cuales pueden elegirse exper mentalmente otros sistemas de monómero de molde. El uso de un enfoque biomimético para sintetizar polímeros de hidrogel de reconocimiento ha conducido al desarrollo de un sistema de suministro de fármaco oftálmico utilizando entes de contacto formadas del polímero de hidrogel de reconocimiento. El sistema de suministro de fármaco oftálmico de la presente invención puede proporcionar bíodisponíbilídad mejorada y eficacia del suministro de fármaco y presentar liberación de tiempo controlado del fármaco. El sistema de suministro de fármaco oftálmico puede adaptarse para presentar propiedades adecuadas para la terapia de fármaco destinada y tiene un potencial para remplazar las terapias con gotas para los ojos tradicionales y otros métodos.

La presente invención se ha descrito en términos de modalidades específicas que incorporan detalles para facilitar el entendimiento de los principios de construcción y operación de la invención, Dicha referencia en la presente a las modalidades específicas y detalles de la misma no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones anexas a la misma. Será evidente para los expertos en la técnica que puedan hacerse modificaciones en las modalid des elegidas para ilustración sin apartarse del espíritu y alcance de la invenjcio bnu. Específicamente, será evidente para un experto en la técnica que el dispositivo de la presente invención puede implementarse en varias forma diferentes y el aparato descrito anteriormente únicamente es ilustrativo de a modalidad preferida de la ¡nvención y de ninguna manera es una limitación.

Claims (1)

1. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque qomprende lavar una porción del bio-molde de las lentes de contacto y carga r las lentes de contacto con un fármaco al sumergir las lentes de contacto en una solución de fármaco acuosa. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque e fármaco se selecciona del grupo que consiste en un antibiótico, un antiinflama orio, una antihistamína, un agente antiviral, un fármaco para cáncer, un anestésiiccoo, un cicloplégico, un midriático, un agente lubricante, un agente hidrófilo un descongestionante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un inmunosupresor , un agente inmunomodulador y un agente antiglaucoma. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque e bio-molde es el fármaco. 7 '.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque e fármaco se selecciona del grupo que consiste en un antibiótico, un antiinflama orio, una antihistamina, un agente antivíral, un fármaco para cáncer, un anestes ico, un cicloplégico, un midriático, un agente lubricante, un agente hidrófilo, un descongestionante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un ¡nmunosuprefor , un agente inmunomodulador y un agente antiglaucoma. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porq ue comprende identificar las moléculas relacionadas con un tejido b iológico objetivo y sintetizar el monómero funcionalizado con grupos funcionales que son estructuralmente similares a las moléculas. 9.- Un método pa ra suministrar un fármaco que comprende: a) formar una matriz de hidrogel Dolimérico de reconocimiento impregnado con un fármaco, en donde, formar la matriz de hidrogel polimérico de reconocimiento comprende getjierar una solución que comprende cantidades de un bio-molde, un monómero funcionalizadp y un monómero de entrelazado que inicia la copolimerización del monómero funcionalizado y el monómero entrelazado; y b) colocar el hid ogel polimérico de reconocimiento en contacto con un tejido biológico para sunhinistrar el fármaco. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque e¡l fármaco se selecciona del grupo que consiste en un antibiótico, un antiinflamsitorio, una antihistamina, un agente antiviral, un fármaco para cáncer, un a nestésico, un cicloplégico, un midriático, un agente lubricante, un agente hidrófilo un descongestionante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un inmu nosuprejsor, un agenté ínmunomodulador y un agente antiglaucoma. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque formar la matriz de hidrogel polimérico de reconocimiento es una lente de contacto, 12.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el bio-molde es un fármaco 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque e fármaco se selecciona del grupo que consiste en un antibiótico, un antiinflamatorio, una antihistamina, un agente antiviral, un fármaco para cáncer, un anestésico, un cícloplégico, un midriático, vasodilatador, un agente lubricante, un agente hidrófilo, un descongestionante, un vasoejonstrictor, un inmunosupresor, un agente inmunomodulador y un agente á iglaucoma. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende recargar la matriz de hidrogel polimérico de reconocimiento con el fármaco al sumergir la matriz de hidrogel polimérico de reconocimiento en una solución acuosa del fármaco. 15.- Un sistema ce suministro de fármaco que comprende una lente de contacto, la lente de contacto comprende una matriz de hidrogel con sitios formadores de complejo que forman complejos de un fármaco y liberan el fármaco de la matriz de hidrj oi gel con el tiempo mientras está en contacto con una superficie de un ojo, en donde la matriz de hidrogel se forma al generar una solución que comprende cantidades de un bio-molde, un monómero funcionalizado y ün monómero de entrelazado e iniciar la copolimerizacíón del monómepb funcionalizado y el monómero entrelazado, lavando el bio-molde para formaír los sitios de formación de complejos y cargar la matriz de hidrogel con el fármaco. 16.- El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizapo además porque la matriz de hidrogel comprende cadenas de poli mero a base de silicio. 17.- El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque los sitios formadores de complejo comprenden grupos funcionales de aminoácidos. 18.- El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el grupo consiste en un antibiótico, un antiinflamatorio, una antihistamina, un agente antiviral, un fármaco para cáncer, un anestésico , un cicloplégico, un midriático, un agente lubricante, un agente hidrófilo, un descongestionante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un inmunosupre or un agente inmunomodulador y un agente antiglaucoma. 19.- El sistema de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el fármaco es cetotifeno.