MX2007009120A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antiandrogenico, un agente estrogenico esteroidico sintetico y agentes vitaminicos, util para el control y tratamiento del acne tardio en la mujer. - Google Patents

Abstract

La presente invención esta relaciona con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiandrogénico, como lo es el principio activo: Acetato de Ciproterona, un agente estrogénico esteroídico sintético, como lo es el principio activo: Etinilestradiol y agentes vitamínicos, como lo son los principios activos: Palmitato de Retinol también conocido como Vitamina A y dl-alfa-tocoferol también conocido como Vitamina E; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta, misma que está indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: el acné tardío manifestado en la mujer y la disminución de vitamina A y E provocada por dicha enfermedad, así como otras patologías relacionadas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE ANTIANDROGÉNICO, UN AGENTE ESTROGÉNICO ESTEROÍDICO SINTÉTICO Y AGENTES VITAMÍNICOS, ÚTIL PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DEL ACNÉ TARDÍO EN LA MUJER.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un agente antiandrogénico, tal como lo es el principio activo: Acetato de Ciproterona, un agente estrogénico esteroídico sintético, como lo es el principio activo: Etinilestradiol y agentes vitamínicos, como lo son los principios activos: Vitamina A y E, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento del acné tardío manifestado en la mujer. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en combinación en una sola unidad de dosificación a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, maximización del efecto terapéutico y menores riesgos de que se presenten efectos adversos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El acné es una enfermedad inflamatoria cutánea causada por una infección bacteriana que afecta al folículo pilo-sebáceo. Se produce por obstrucción de los poros de la piel, con la consecuente formación de granos y de abscesos inflamados e infectados. Las áreas con mayor secreción de sebo en la piel, como son: la cara, el cuello, el tórax, la espalda, los hombros y los brazos, son las zonas más afectadas. El acné afecta generalmente a los adolescentes debido a una interacción entre hormonas. Durante la pubertad, aumenta la actividad de las glándulas sebáceas de la piel con producción excesiva de sebo. Esto es debido a un aumento de sensibilidad o a una respuesta anormal ante niveles normales de testosterona, la hormona masculina. Al llegar al folículo pilo-sebáceo, la testosterona se transforma en una hormona mas activa, la dihidrotestosterona, debido a la acción de la enzima 5-a-reductasa. Esa transformación es mucho mayor en los jóvenes con acné, porque existe una mayor activación de la enzima 5-a-reductasa. La forma más común de acné se conoce como: acné vulgaris . Éste es un trastorno frecuente y autolimitado que afecta a los adolescentes; sin embargo, puede continuar o aparecer por primera vez en etapas posteriores, como pasa con el acné tardío que suele presentarse a los 20 años de edad o más tarde . El acné tardío se presenta con mayor frecuencia en mujeres, afectando considerablemente su calidad de vida; apareciendo como consecuencia de una elevación en los niveles de andrógenos y, de forma típica, responde bien a la terapia hormonal administrada de forma aislada o en combinación con otros agentes. El acné se manifiesta como una serie de secreciones excesivas de glándulas sebáceas que, combinadas con células muertas de la piel, bloquean el folículo piloso. En ocasiones, también aparece un defecto en el proceso de queratinización de la piel, que conlleva al derrame anormal del forro cutáneo encontrado en los poros. Bajo el poro taponado se producen secreciones de grasa que proveen un entorno perfecto para la bacteria epidérmica Propionibacterium acnés, que produce una infección en el poro que excretará pus, provocando que el acné se multiplique descontroladamente . En respuesta a este proceso, la piel se inflama produciendo una lesión visible. El acné puede llegar a ser muy molesto con dolores en los poros de la piel y también se convierte en un trauma por motivos de estética. Además de las cicatrices visibles, el acné suele aparecer durante la adolescencia, justo cuando los adolescentes tienden a ser socialmente más inseguros. El acné es un proceso patológico caracterizado por: la queratinización anormal del aparato pilo-sebáceo, una mayor producción de secreción sebácea, la colonización por P. acnés y la presencia de inflamación. El bloqueo del conducto sebáceo por la queratinización anormal ocasiona el microcomedón . La colonización bacteriana induce una respuesta inflamatoria que se manifiesta en forma de pápulas, pústulas y quistes inflamatorios. Las glándulas sebáceas se distribuyen por todo el organismo pero son mas abundantes en la cara. Producen secreción en respuesta a los andrógenos; cuanto mayor sea la secreción sebácea mayor será la gravedad del acné. En condiciones normales, el ovario contribuye con el 50% de los andrógenos circulantes. En ciertas patologías, tumores de ovario y síndrome de ovarios poliquísticos , hay exceso en la producción de andrógenos. La glándula adrenal contribuye con el resto de la producción androgénica.

Se conocen varios factores relacionados con la presencia de acné, entre los cuales se encuentran: la actividad hormonal, relacionada con los ciclos menstruales en la pubertad; el estrés, impulsado por las descargas de las glándulas suprarrenales; las glándulas sebáceas hiperactivas ; la acumulación de células muertas en la piel; las bacterias alojadas en los poros, a las cuales el cuerpo se vuelve alérgico; el uso de anabólicos; la irritación cutánea o cualquier forma de exfoliación activará la inflamación; cualquier medicamento que contenga halógenos, litio, barbitúricos o andrógenos,- la exposición a altos niveles de compuestos de cloro. En particular, los dióxidos de cloro, pueden causar acné duradero conocido como cloracné . Tradicionalmente , la atención se ha centrado en la sobreproducción de seborrea hormonal como el principal factor contribuyente para la aparición del acné. Recientemente, se ha prestado más atención al estrechamiento del canal folicular como segundo factor contribuyente. El derramamiento anormal de las células del folículo, células vinculadas anormales entre el folículo y la retención de agua en la piel (tragándose a la piel y presionando el cierre de los folículos) , han sido resaltados como mecanismos importantes.

La sobreproducción sebácea se ha asociado a varias hormonas, entre las cuales se encuentran: la hormona masculina testosterona, la dihidrotestosterona (DHT) , el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) , el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-I) . Adicionalmente , se ha demostrado que la piel propensa al acné es resistente a la insulina. El acné vulgaris en adultos de mayor edad, puede ser característico de una condición subyacente como el embarazo y trastornos, tales como: el síndrome de ovarios poliquísticos o el síndrome de Cushing. Aunque la mayoría de los enfermos refieren que el acné comenzó luego de los 20 años, algunos tienen antecedentes de acné en la pubertad que nunca mejoró. En forma característica el acné afecta esencialmente la parte inferior del rostro, pero en cuello y espalda también puede haber signos de actividad. Por lo general, los pacientes refieren que las lesiones individuales son de mayor duración (semanas en vez de días, como ocurre con el acné de la pubertad) . Es común que las lesiones aparezcan en la semana anterior a la menstruación y que continúen durante una o dos semanas después de ésta. Del 60% al 70% de las mujeres refieren empeoramiento cíclico de la patología, habitualmente en el periodo pre-menstrual . La presencia de ciclos irregulares debe hacer pensar en hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos . La irregularidad menstrual se define en presencia de amenorrea de más de tres meses o irregularidad del ciclo menstrual de más de 7 días en un ciclo estándar de 28 días, durante tres ciclos consecutivos. Deben evaluarse otros signos de hiperandrogenismo, como el hirsutismo, que está presente en alrededor del 29% de las pacientes con acné de comienzo tardío. Obesidad, hirsutismo y ciclos menstruales irregulares son hallazgos del síndrome de ovarios poliquísticos pero no siempre están todos presentes. Se considera que un 50% de las mujeres con acné tardío o persistente tiene síndrome de ovarios poliquísticos . El diagnóstico de esta enfermedad puede ser difícil porque no hay criterios unánimes de definición. La historia familiar es otro dato más que debe analizarse; en un estudio el 50% de las pacientes refirieron un pariente de primer orden con acné en la post-adolescencia . Ciertos factores de vida, como el estrés, pueden promover o exacerbar el acné. Algunas cremas son comedogénicas ,· el calor asociado con el trabajo (por ejemplo, en cocina) también puede participar. El uso de cascos oclusivos puede romper comedones y ocasionar lesiones inflamatorias.

Finalmente, algunas drogas (fenitoína y litio) pueden empeorar el acné . El acné de inicio tardío puede ser indistinguible del acné de la adolescencia. El examen físico debe poner énfasis en la distribución de las lesiones, la gravedad y presencia de manifestaciones compatibles con hiperandrogenismo, como hirsutismo y alopecia. El acné de inicio tardío habitualmente se localiza en la parte inferior del rostro, incluso en el cuello; el acné de la pubertad, por lo general, afecta la región media o la zona T (frente, nariz y mejillas) . A diferencia del acné de la adolescencia, que no requiere estudios especiales, en pacientes con acné tardío esta indicada la evaluación hormonal que debe incluir: determinación de testosterona libre, sulfato de dehidroepiandrosterona, globulina de unión a hormonas sexuales y relación entre la concentración de hormona luteinizante y folículo estimulante. Los niveles altos de testosterona sugieren hiperandrogenismo sin aclarar el origen. El incremento en la concentración de dehidroepiandrosterona sugiere patología adrenal, hiperplasia adrenal congénita o tumor. El aumento de la testosterona con incremento en la relación entre la hormona luteinizante y folículo estimulante avala síndrome de ovario poliquístico .

Es frecuente que los ovarios y las glándulas adrenales sean responsables de la producción excesiva de andrógenos en mujeres con acné tardío. Las muestras de sangre deben obtenerse en la fase folicular precoz (día 1 a 7) del ciclo menstrual. La ingesta de anticonceptivos orales debe interrumpirse un mes antes de las pruebas . El tratamiento hormonal es muy eficaz en mujeres con acné de comienzo tardío con elevación de los niveles de andrógenos o sin ella. Dicho tratamiento reduce la secreción sebácea y es más eficaz cuando se utiliza de forma combinada con otras terapias antiacné, como agentes queratolíticos tópicos. El tratamiento hormonal esta indicado en pacientes con hiperandrogenismo periférico, adrenal u ovárico; en el síndrome de ovarios poliquísticos ; en las formas moderadas o graves que no responden al tratamiento convencional; en casos de recidiva, luego de múltiples cursos de antibióticos o de un curso de isotritinoína y como alternativa a la administración de ciclos repetidos de esta última droga. El componente estrogénico de los anticonceptivos orales suprime la síntesis ovárica de andrógenos y estimula la producción de globulina de unión a hormonas sexuales, con lo cual desciende el nivel de testosterona libre. De esta forma, la glándula sebácea esta expuesta a menos estimulación androgénica. Todos los anticonceptivos orales combinados son eficaces, pero algunos preparados tienen progestinas androgénicas , norgestrel y levonorgestrel; por lo que pueden ser menos útiles. Los preparados con progestinas escasamente androgénicas, desogestrel, gestodene y norgestimato están disponibles como terapia antiacné . SUMARIO DE LA INVENCION Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre una mejor calidad de vida en las pacientes que padecen enfermedades tales como: acné tardío en la mujer, se llevó a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica que a continuación se describe. En condiciones normales, el ovario contribuye con el 50% de los andrógenos circulantes. En ciertas patologías, tumores de ovario y síndrome de ovarios poliquísticos , hay exceso en la producción de andrógenos. La glándula adrenal contribuye con el resto de la producción androgénica. Es frecuente que los ovarios y las glándulas adrenales sean responsables de la producción excesiva de andrógenos en mujeres con acné tardío. El tratamiento hormonal es muy eficaz en mujeres con acné de comienzo tardío con elevación de los niveles de andrógenos o sin ella.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El componente estrogénico de los anticonceptivos orales suprime la síntesis ovárica de androgenos y estimula la producción de globulina de unión a hormonas sexuales, con lo cual desciende el nivel de testosterona libre. De esta forma, la glándula sebácea esta expuesta a menos estimulación androgénica. El uso de una terapia hormonal que produce una actividad antiandrogénica , en el largo plazo de tratamiento provoca sequedad en la cara y despelle amiento incrementado por los bajos niveles de vitamina A y E en pacientes con acné moderado a severo,- por tal razón se ha investigado sobre el hecho de agregar dos sustancias vitamínicas que promoverán mayor beneficio a la piel, produciendo una actividad sinérgica entre los compuestos. En estudios realizados, se ha encontrado que las concentraciones de vitamina A y E en plasma de pacientes con acné son significativamente menores que aquellos que no cursan con acné, o que presentan un acné de menor grado. Por tal motivo y con el fin de suprimir todos los inconvenientes que se presentan cuando se administran los principios activos de forma independiente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente con actividad antiandrogénica, un agente estrogénico esteroídico sintético y agentes vitamínicos; los cuales producen un efecto terapéutico satisfactorio al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación por vía oral a diferencia de cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos a nivel de la piel . Los agentes antiandrogénicos o antagonistas androgénicos , son un grupo de fármacos que ejercen una acción antagonista o supresión hormonal capaz de prevenir o inhibir los efectos biológicos de los androgenos u hormonas sexuales masculinas en las respuestas normales de los tejidos corporales a éstas hormonas. Los antiandrógenos normalmente actúan bloqueando los receptores androgénicos, compitiendo con los sitios de unión en la superficie de las células, literalmente obstruyendo la función de los androgenos. Los antiandrógenos se indican y se usan en múltiples enfermedades y situaciones no médicas respectivamente: a) acné; b) alopecia androgénica; c) hirsutismo; d) como agentes antineoplásicos , ya sea de forma paliativa, adyuvante o tratamiento hormonal neoadyuvante en el cáncer de próstata; e) hiperplasia benigna de próstata; f) ocasionalmente también se usan en los varones como método anticonceptivo; g) para prevenir o contrarrestar la masculinización en los casos de hombres que se hacen transexuales ; h) para prevenir síntomas asociados a un déficit de testosterona, como los sofocos, después de una castración; i) los antiandrógenos están indicados a menudo para tratar trastornos sexuales graves, como la hipersexualidad o deseo sexual excesivo y desviaciones sexuales, especialmente parafilias. Los signos de trastornos androgénicos se manifiestan principalmente en la piel y el cabello (acné, seborrea, hirsutismo, alopecia) o como síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) y se presentan en las mujeres entre la pubertad y la menopausia. La hiperandrogenemia está vinculada con alteraciones menstruales, amenorrea, obesidad y trastornos metabólicos (resistencia insulínica, perfil lipídico aterogénico y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, de cáncer de mama y de endometrio) . Los andrógenos provienen de la síntesis ovárica (25%) y suprarrenal (25%) , de la conversión periférica a partir de precursores (50%) y de tumores secretantes de andrógenos .

Otros factores que pueden influir en la androgenización son la cantidad de andrógeno libre y ligado a proteínas transportadoras, la concentración y sensibilidad de los receptores androgénicos y la actividad de la 5a-reductasa . Hasta el momento, hay 4 progestágenos con propiedades antiandrogénicas (en orden decreciente según su poder antiandrogénico) : Acetato de Ciproterona (ACP) , Dienogest (DG) , Drospirenona (DRSP) y Acetato de Clormadinona (ACM) . Además del efecto progestágeno , estas drogas tienen actividad antigonadotrófica y antiandrogénica . El ACP es totalmente absorbido tras su administración oral; su biodisponibilidad se aproxima al 100%. Como no se une a proteínas transportadoras, el 93% circula unido a albúmina. La retención ejercida por el tejido celular graso subcutáneo mejora su efectividad clínica. El ACM es rápidamente absorbido luego de su administración oral; su biodisponibilidad es cercana al 100%; también se acumula en el tejido graso y su eliminación es lenta. El DG es un progestágeno híbrido que combina las propiedades de la 19-nortestosterona con las de los derivados de la progesterona . Se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal y tiene una biodisponibilidad del 90%. La DRSP presenta rápida absorción y biodisponibilidad del 76%.

La mayor parte se une a albúmina; además de sus propiedades antiandrogénicas tiene efectos antimineralocorticoides. Para el tratamiento de los signos de androgenización se utilizan progestágenos antiandrogénicos combinados con Etinilestradiol (EE) . Esta combinación actúa mediante los siguientes mecanismos de acción: 1) competencia a nivel de los receptores androgénicos con la testosterona y la 5a-dihidrotestosterona; 2) aumento de la eliminación de andrógenos en el hígado y menor activación periférica de 5a-reductasa en la piel; 3) reducción de la secreción de LH, con disminución de la secreción ovárica de andrógenos; 4) aumento de las proteínas transportadoras de hormonas sexuales mediado por el EE, con disminución consecuente de la testosterona libre. El Acetato de Ciproterona es una progestina antiandrogénica derivada de la progesterona que inhibe la ovulación y bloquea la unión de los andrógenos a los receptores periféricos de la glándula sebácea, anulando la conversión o el paso de testosterona a 5-a-dihidrotestosterona, disminuyendo de forma importante la producción de sebo. La combinación de Acetato de Ciproterona y Etinilestradiol es muy eficaz para el tratamiento del acné en mujeres con hiperandrogenismo leve a moderado . Las indicaciones terapéuticas de este fármaco son: En el hombre: alopecia androgénica, reducción del impulso sexual desviado, tratamiento antiandrogénico en carcinoma inoperable de próstata. En la mujer: manifestaciones graves de androgenización, por ejemplo, hirsutismo muy intenso (aparición de vello por el cuerpo) , alopecia androgenética severa, a menudo acompañada de cuadros de acné y/o seborrea . Tras su administración por vía oral, el Acetato de Ciproterona se absorbe rápida y completamente en un amplio intervalo posológico. Las concentraciones séricas máximas presentes después de la administración de Acetato de Ciproterona son de 15 ng./mL. y se alcanzan al cabo de 1.6 horas. Posteriormente, los niveles séricos de Acetato de Ciproterona disminuyen en forma bifásica, con vidas medias de 8 horas para la primera fase y de aproximadamente 2.3 días para la segunda fase. La tasa de depuración sérica total del Acetato de Ciproterona es de 3.6 mL . /min . /kg . El Acetato de Ciproterona se metaboliza por vía hepática, a través de los procesos de hidroxilación y de conjugación. En el suero humano, el principal metabolito es el derivado 15 -hidroxi-ciproterona . La mayor parte de la dosis se elimina intacta por la bilis (60%) y el resto es excretado por vía renal (33%) . Gran parte de la dosis administrada por vía oral es eliminada en forma de metabolitos en una proporción orina-bilis de 3:7, con una vida media de 1.9 días aproximadamente. Los metabolitos del plasma se eliminan con una vida media similar de 1.7 días. El Acetato de Ciproterona se encuentra casi exclusivamente unido a la albúmina plasmática, aproximadamente solo el 3.5 a 4% de la concentración total de Acetato de Ciproterona no se encuentra unido a proteínas . La unión del Acetato de Ciproterona a las proteínas del plasma es inespecífica, por lo que las variaciones en las concentraciones de SVG (globulina fijadora de hormonas sexuales) no afectan la farmacocinética del Acetato de Ciproterona. Debido a la prolongada vida media de la fase de distribución final en el plasma y a la dosis diaria, el Acetato de Ciproterona se acumula en el suero durante un ciclo de tratamiento. Las concentraciones séricas máximas aumentaron de 15 ng./mL. (día 1) a 21 ng./mL. y 24 ng./mL. al final del primer y el tercer ciclo de tratamiento, respectivamente. El perfil del área bajo la curva de concentración-tiempo aumentó 2.2 veces (al final del primer ciclo) y 2.4 veces (al final del tercer ciclo) . Las condiciones del estado de equilibrio se alcanzaron tras aproximadamente 10 días de tratamiento. Durante la administración a largo plazo, el Acetato de Ciproterona se acumula a lo largo de los ciclos de tratamiento en un factor de 2. La biodisponibilidad absoluta del Acetato de Ciproterona es prácticamente completa (en un 88% de la dosis) ; cuando se comparó con la suspensión acuosa microcristalina, la biodisponibilidad relativa del Acetato de Ciproterona fue del 109%. Los agentes estrogénicos esteroídicos sintéticos derivan del núcleo del estrano, compuesto de 18 carbonos, y también como todos ellos, presenta un anillo A (primer anillo) aromático. Las modificaciones a nivel de los carbonos 3 y 17 tienen una particular repercusión funcional . En el metabolismo de los estrógenos, hay que diferenciar la interconversión que pueden experimentar entre sí (con lo que se mantiene la actividad estrogénica) y el metabolismo hepático mediante el cual son degradados y eliminados . En la interconversión: el estradiol plasmático se puede convertir en estrona (15%) o en sulfato de estrona (65%). Ésta constituye la principal reserva plasmática estrogénica, y cuando es necesario, se convierte en estrona (21%) o en estradiol (5%) . Todos éstos metabolitos hidroxilados y metilados experimentan posteriormente una conjugación con sulfato o glucurónido para su eliminación por la orina. En el metabolismo hepático: la estrona se metaboliza de forma irreversible en el hígado y, en menor proporción, en el riñon. La hidroxilación del anillo A origina los catecolandrógenos ( 2 , 3 -dihidroxiestrona y 3,4-dihidroxiestrona) que son posteriormente metilados. La hidroxilación del anillo D origina el estriol y otros dos isómeros trihidroxilados , el 16 -epiestriol y el 17-epiestriol Los estrógenos plasmáticos se encuentran parcialmente unidos a las proteínas plasmáticas (estradiol del 37 al 40%; estrona el 16% y estriol el 1%), siendo entonces biológicamente inactivos. Los estrógenos conjugados son también inactivos, pero pueden ser fácilmente convertidos a sus formas activas En condiciones normales, el ovario es el principal órgano que da origen a los estrógenos. Los estrógenos provocan principalmente una proliferación de células específicas en el cuerpo y son causa de crecimiento de la mayor parte de caracteres sexuales secundarios en la mujer. El ovario también produce relaxina, inhibina, activinas y otros agentes locales activos como la folistatina y las prostaglandinas . Se han aislado del plasma sanguíneo de la mujer hasta seis estrógenos naturales, pero solo tres en cantidades notables: ß-estradiol, estrona y estriol. Tanto ß-estradiol y estrona se hallan en grandes cantidades en la sangre venosa de los ovarios; el estriol es un producto de la oxidación proveniente de las dos primeras. La conversión tiene lugar principalmente en el hígado, pero también en otras partes del cuerpo. En el hígado se combinan los estrogenos en forma lábil para formar la denominada estroproteína ; siendo esta la principal forma como circulan los estrogenos en los líquidos extracelulares. Los estrogenos tienen una función importante en el desarrollo del recubrimiento endometrial . La exposición continua a estrogenos durante periodos prolongados, provoca hiperplasia anormal del endometrio que suele relacionarse con sangrados anormales. Diferentes esteróles sintéticos tienen actividad estrogénica; uno de ellos, el Etinilestradiol , ha resultado particularmente útil terapéuticamente, porque a diferencia de los estrogenos naturales es igualmente activo por vía oral que por vía intramuscular . El Etinilestradiol es un estrógeno esteroídico sintético, derivado del estradiol, para administración oral. Al igual que el estradiol, el Etinilestradiol produce un aumento del grosor y la cronificación de la vagina y promueve la proliferación del endometrio. El Etinilestradiol administrado por vía oral se absorbe rápidamente y de forma completa. Tras su administración oral, las concentraciones séricas máximas del fármaco son de aproximadamente 89 pg/mL. y se alcanzan al cabo de 1.7 horas. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas de Etinilestradiol se reducen en forma bifásica con vidas medias de 2 a 3 horas para la primera fase y de aproximadamente 20 horas para la segunda fase, lo que indica que el fármaco experimenta una extensa circulación enterohepática . Se determinó que el volumen de distribución aparente del Etinilestradiol es de 5 L/kg. aproximadamente y la tasa de depuración plasmática es de 5 mL./min./kg. El Etinilestradiol se une en gran medida a la albúmina sérica, aunque de forma inespecífica (aproximadamente 98.5%). Un 2% de la concentración del fármaco se encuentra en forma libre. Durante la absorción y el primer paso a través del hígado, el Etinilestradiol es metabolizado, con lo que se reduce su biodisponibilidad oral absoluta y variable. Debido a la vida media de la fase de disposición final en el plasma (de aproximadamente 24 horas) y a la ingestión diaria del presente fármaco, las concentraciones plasmáticas que logran llegar a la fase de equilibrio se alcanzan a los 3 ó 4 días y son entre un 30% y un 40% superiores a las que se obtienen si se administra una dosis única. La biodisponibilidad relativa del Etinilestradiol contenido es prácticamente completa.

La biodisponibilidad sistémica del Etinilestradiol puede variar en ambos sentidos por la administración de otros fármacos. Sin embargo, las dosis altas de vitamina C no la afectan. Tras la administración continuada, el Etinilestradiol induce la síntesis hepática de SVG (globulina fijadora de hormonas sexuales) y CBG (globulina fijadora de corticoides) . No obstante, la magnitud de la inducción de la SVG depende de la estructura química y de la dosis del progestágeno co-administrado . Durante el tratamiento, las concentraciones séricas de SVG aumentaron aproximadamente de 100 nmol/L a 300 nmol/L, y las concentraciones séricas de CBG aumentaron de 50 pg/mL a 95 pg/mL . El Etinilestradiol experimenta conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Se metaboliza primero por hidroxilación aromática, formándose gran variedad de metabolitos metilados e hidroxilados , que se presentan como metabolitos libres y como conjugados con glucurónidos y sulfatos. El fármaco no se excreta sin antes transformarse en sus metabolitos activos e inactivos. Los metabolitos del Etinilestradiol se excretan por vía urinaria y biliar (heces) en una proporción de 4:6, con una vida media de aproximadamente 1 día.

Los agentes vitamínicos o vitaminas son sustancias orgánicas, de naturaleza y composición variada, imprescindibles en los procesos metabólicos que tienen lugar en la nutrición de los seres vivos. No aportan energía, ya que no se utilizan como combustible, pero sin ellas el organismo no es capaz de aprovechar los elementos constructivos y energéticos suministrados por la alimentación. Las vitaminas son sustancias lábiles, ya que se alteran fácilmente por cambios de temperatura, pH y también por almacenamiento prolongado. Normalmente, las vitaminas se utilizan en el interior de las células como antecesoras de las coenzimas, a partir de las cuales se elaboran las miles de enzimas que regulan las reacciones químicas que mantienen vivas a las células del organismo. Su efecto consiste en ayudar a convertir los alimentos en energía. La ingestión de cantidades extras de vitaminas no eleva la capacidad física, salvo en el caso de existir un déficit vitamínico debido, por ejemplo, a un régimen de comidas desequilibrado y a la fatiga; entonces se puede mejorar dicha capacidad ingiriendo cantidades extras de vitaminas. Las necesidades vitamínicas varían según el género, la edad y la actividad desempeñada por el individuo, tanto física como intelectual. Las vitaminas deben ser aportadas a través de la alimentación, puesto que el cuerpo humano no puede sintetizarlas. Una excepción es la vitamina D, que se puede formar en la piel con la exposición al sol y las vitaminas K, B1( B12 y ácido fólico, que se forman en pequeñas cantidades en la flora intestinal. Ciertas vitaminas son ingeridas como provitaminas (inactivas) y posteriormente el metabolismo humano las transforma en activas (en el intestino, en el hígado, en la piel, etc.), tras alguna modificación en sus moléculas. Los trastornos orgánicos en relación con las vitaminas se pueden referir a: Avitaminosis : si hay carencias totales de una o varias vitaminas. Hipovitaminosis : si hay carencia parcial de vitaminas. Hipervitaminosis : si existe un exceso por acumulación de una o varias vitaminas, sobre todo las que son poco solubles en agua y, por tanto, difíciles de eliminar por la orina. Las vitaminas se designan utilizando letras mayúsculas, de acuerdo con el nombre de la enfermedad que ocasiona su carencia o el nombre de su constitución química. Tradicionalmente se establecen 2 grupos de vitaminas según su capacidad de disolución: vitaminas hidrosolubles y liposolubles . Las vitaminas liposolubles se consumen junto con alimentos que contienen grasa, disolviéndose en sustancias grasas y aceites. Se almacenan en el hígado y en los tejidos grasos, y debido a que se pueden alojar en la grasa del cuerpo, no es necesario tomarlas todos los días por lo que es posible, tras un consumo suficiente, subsistir una época considerable sin su aporte. Si se consumen en exceso (más de 10 veces las cantidades recomendadas) pueden resultar tóxicas. Esto les puede ocurrir sobre todo a deportistas, que aunque mantienen una dieta equilibrada recurren a suplementos vitamínicos en dosis elevadas, con la idea de que así pueden aumentar su rendimiento físico, siendo esto totalmente falso. Las Vitaminas Liposolubles son: Vitamina A (Retinol) ; Vitamina D (Calciferol) ; Vitamina E (Tocoferol) y Vitamina K (Antihemorrágica) . Las vitaminas hidrosolubles son aquellas que se disuelven en agua. Se trata de coenzimas o precursores de coenzimas, necesarias para muchas reacciones químicas ocurridas como parte del metabolismo humano. Se caracterizan por tener una amplia capacidad para disolverse en agua, por lo que pueden ser transportadas a través del agua de lavado o de la cocción de los alimentos. Muchos alimentos ricos en este tipo de vitaminas no nos aportan al final de su preparación la misma cantidad que contenían inicialmente . Para recuperar parte de estas vitaminas (algunas se destruyen con el calor) , se puede aprovechar el agua de cocción de las verduras para caldos o sopas. A diferencia de las vitaminas liposolubles, las vitaminas hidrosolubles no se almacenan en el organismo, esto hace que deban aportarse regularmente y sólo puede prescindirse de ellas durante algunos días. El exceso de vitaminas hidrosolubles se excreta por la orina, por lo que no tienen efecto tóxico por elevada que sea su ingesta, aunque se podrían manifestar anormalidades en el riñon por no poder evacuar la totalidad de líquido. Las Vitaminas Hidrosolubles son: Vitamina C o Ácido Ascórbico (Antiescorbútica) ; Vitamina Bl o Tiamina (Antiberibérica) ; Vitamina B2 o Riboflavina; Vitamina B3 o Niacina, Ácido Nicotínico, Factor PP (Antipelagrosa) ; Vitamina B5 ó Ácido Pantoténico ; Vitamina B6 ó Piridoxina; Vitamina B8 ó Biotina; Vitamina B9 ó Ácido Fólico y Vitamina B l 2 ó Cobalamina . El Palmitato de Retinol o Vitamina A es una vitamina liposoluble ; está presente como tal en los alimentos de origen animal y en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de carotenos, los cuales se transforman en vitamina A en el cuerpo humano. Se almacena en el hígado en grandes cantidades y también en el tejido graso de la piel (palmas de las manos y pies principalmente) , por lo que se puede subsistir largos períodos sin su consumo. Es una sustancia antioxidante, ya que elimina radicales libres y protege al ADN de su acción mutagénica, contribuyendo, por tanto, a frenar el envejecimiento celular. La función principal de la vitamina A es intervenir en la formación y el mantenimiento de los tejidos blandos y óseos, la piel, membranas mucosas, dientes y huesos. Actúa como reguladora del desarrollo normal de la piel y se emplea para corregir condiciones de sequedad y descamación de la misma. Tiene una función reguladora importante en la diferenciación de las células epidérmicas y en la actividad de los tejidos epiteliales. También participa en la elaboración de enzimas en el hígado y de hormonas sexuales y suprarrenales . Uno de los principales síntomas de insuficiencia de Vitamina A es la ceguera nocturna (dificultad para adaptarse a la oscuridad) ; otros síntomas son excesiva sequedad en la piel, falta de secreción de la membrana mucosa y sequedad en los ojos debido al mal funcionamiento del lagrimal. En cambio, el exceso de esta vitamina produce interferencia en el crecimiento, trastornos o alteraciones óseas, ausencia de la menstruación y además, puede perjudicar los glóbulos rojos sanguíneos. El consumo de alimentos ricos en Vitamina A es recomendable en personas propensas a sufrir infecciones respiratorias (gripas, amigdalitis o inflamaciones), problemas oculares (fotofobia, sequedad o ceguera nocturna) o con la piel reseca y áspera (acné incluido) . El cocinar los alimentos por poco tiempo puede lograr un mejor aprovechamiento de las vitaminas que contienen, pero dejarlos por largo tiempo reduce sus propiedades vitamínicas, por lo que es más conveniente consumir, en lo posible, los alimentos frescos. Las principales fuentes de Vitamina A son: Aceite de hígado de pescado, Yema de huevo, Aceite de soya, Mantequilla. Zanahoria, Espinacas, Hígado, Perejil, Leche, Queso, Tomate y Lechuga, entre otros. El di -alfa- tocoferol ó Vitamina E se absorbe del tracto gastrointestinal por un mecanismo similar al de otras vitaminas liposolubles . La Vitamina E puede actuar como cofactor en algunos sistemas enzimáticos. Del 20 al 80% se absorbe en el duodeno y requiere de grasa de la dieta y la presencia de sales biliares para que su absorción sea eficaz. Entra en el torrente circulatorio por la linfa, aparece primero en los quilomicrones y luego asociada principalmente a las beta-lipoproteínas plasmáticas. La Vitamina E se distribuye por todos los tejidos. El 70 a 80% de una dosis administrada por vía intravenosa de Vitamina E radioactiva se excreta por el hígado durante una semana, el resto aparece como metabolito en la orina. Su metabolismo es hepático. Los metabolitos urinarios son glucuronidos de ácido tocoferólico y su gammalactona. Otros metabolitos de estructura similar a la quinona se encuentran en los tejidos, uno de ellos es similar a la estructura de la ubiquinona y puede tener relación con la forma activa de la vitamina. Su eliminación es por vía biliar y renal. Tiene como función principal participar como antioxidante, formando un escudo protector de las membranas de las células que hace que no envejezcan o se deterioren por los radicales libres que contienen oxigeno y que pueden resultar tóxicas y cancerígenas. La participación de la Vitamina E como antioxidante es de suma importancia en la prevención de enfermedades donde existe una destrucción de células importantes. La Vitamina E protege al pulmón contra la contaminación, proporciona oxigeno al organismo y retarda el envejecimiento celular, manteniendo en estado rejuvenecido al cuerpo humano. También acelera la cicatrización de las quemaduras, ayuda a prevenir los abortos espontáneos y calambres en las piernas . La Vitamina E participa en la formación de glóbulos rojos, músculos y otros tejidos. Se necesita para la formación de las células sexuales masculinas y en la antiesterilización. La deficiencia de Vitamina E puede ser provocada por dos causas: por no consumir alimentos que la contenga o por mala absorción de las grasas. La Vitamina E por ser una vitamina liposoluble, necesita que para su absorción en el intestino se encuentren presentes las grasas. Su deficiencia produce distrofia muscular, pérdida de la fertilidad y anemia. No se tienen antecedentes de que su exceso produzca efectos tóxicos masivos. Las principales fuentes de Vitamina E son: Aceites vegetales, Germen de trigo, Chocolates, Legumbres, Verduras, Leche, Semillas de girasol, Frutas, Maíz, Soya e Hígado, entre otros. La composición farmacéutica protegida mediante la presente invención esta formulada para ser administrada por vía oral en una sola unidad de dosificación en forma de cápsula o tableta, en la cual se encuentra contenida la combinación sinérgica de los principios activos: Acetato de Ciproterona, Etinilestradiol , Palmitato de Retinol equivalente a Vitamina A y dl-alfa- tocoferol equivalente a Vitamina E; así como excipientes farmacéuticamente aceptables . Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada con la finalidad de brindar una alternativa farmacéutica útil para el control y tratamiento de enfermedades tales como: el acné tardío manifestado en la mujer y la disminución de vitamina A y E provocada por dicha enfermedad, así como otras patologías relacionadas,- misma que ofrece significativas ventajas como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la formulación, menores dosificaciones administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, el control eficaz de los síntomas manifestados por la presencia de acné y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos que provoquen daños a nivel cutáneo. El agente antiandrogénico utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Acetato de Ciproterona, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 50.0 mg . , siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 1.0 mg . a 2.0 mg . , por unidad de dosis. El agente estrogénico esteroídico sintético utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Etinilestradiol , el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 µg . a 40.0 µg . , siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 1.0 µg. a 35.0 µg., por unidad de dosis. Uno de los agentes vitamínicos utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Palmitato de Retinol también conocido como Vitamina A, el cual está presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg . a 100.0 mg., siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 1.0 mg . a 2.0 mg.( por unidad de dosis. Otro de los agentes vitamínicos utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: dl-alfa-tocoferol también conocido como Vitamina E, el cual está presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 100.0 mg . , siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 1.0 mg . a 15.0 mg., por unidad de dosis. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Acetato de Ciproterona, Etinilestradiol , Palmitato de Retinol y dl-alfa-tocoferol combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos . ESTUDIO CLINICO COMPARATIVO ENTRE ACETATO DE CIPROTERONA / ETINILESTRADIOL VS . LA COMBINACIÓN DE ACETATO DE CIPROTERONA / ETINILESTRADIOL / VITAMINA A Y VITAMINA E, EN MUJERES CON ACNÉ TARDÍO. Materiales y Métodos. Diseño del estudio y administración del medicamento .

Se trató de un estudio clínico comparativo, doble ciego, prospectivo, en donde se incluyeron pacientes femeninas con diagnóstico de acné tardío. El estudio tuvo una duración de 3 ciclos menstruales correspondientes a 21 días de tratamiento, seguido de 7 días de intervalo sin medicamento. El tratamiento en cada grupo de estudio inició al 5to. día del ciclo menstrual. Todas las terapias sistémicas fueron suspendidas desde 6 semanas de anterioridad. Las pacientes fueron sometidas a historia clínica, estudios de laboratorio para evaluar los niveles hormonales de testosterona y dihidrotestosterona, los niveles plasmáticos de vitamina A y E. Se pidió a las pacientes no utilizar otro tratamiento tópico ni sistémico, solamente el uso del medicamento de prueba. Las pacientes fueron divididas en dos grupos al azar: El Grupo 1 recibió: Acetato de Ciproterona / Etinilestradiol . El Grupo 2 recibió: la combinación Acetato de Ciproterona / Etinilestradiol / Vitamina A / Vitamina E. Se solicitó a cada una de las pacientes el reporte de cualquier evento adversos durante el estudio. Resultados . Un total de 40 pacientes fueron incluidas en el estudio, las cuales completaron el mismo. No hubo diferencias significativas en los datos demográficos en ambos grupos de tratamiento .

Tabla 1. Datos demográficos básales. Grupo 1 Grupo 2 (n=20) (n=20) Edad (años) 22.6 ± 2.3 23.5 ± 3.3 Peso (Kg.) 54 ± 10.1 55.2 ± 5.0 Altura (cm.) 158.3 + 4.2 155.5 ± 5.1 Fumadores 3 2 Los dos grupos de pacientes mostraron un acné severo en cara; además tenían alteraciones en sus ciclos menstruales, algunas de las cuales mostraron dismenorrea antes del tratamiento. Con el tratamiento continuo ambos grupos de pacientes normalizaron sus ciclos menstruales y hubo una reducción en la queja de dismenorrea.

Tabla 2. Efecto de los medicamentos en comedones, pápulas, máculas y la severidad de las lesiones. Grupo 1 Grupo 2 Ciclo 0 3 0 3 Comedones 4.0 1.7* 4.1 1.4* Pápulas 4.8 1.8* 4.2 1.6* Máculas 4.0 1.8* 4.0 1.6* Severidad 5.0 2.3* 5.0 1.6* * Diferencias significativas con datos básales.

Lesiones : 0 Algunas lesiones son permitidas; son pequeñas . G 1 Solo hay algunas lesiones, son fácilmente reconocidas . 2 Mayor grado 1; fácilmente reconocidas, la mayor parte de cara esta limpia. 3/4 Progresivamente mas lesiones, mayores áreas envueltas . 5 La mitad de la cara envuelta. 6/7 Progresivamente más lesiones, más de la mitad de la cara grado 6. 8 La mayoría de la cara esta envuelta. 9 La cara entera esta cubierta de lesiones .

Severidad : 0 No es perfecta, 3 pequeños comedones y pequeñas pápulas . 3 Algunas pústulas con pápulas y comedones, no grandes lesiones visibles. 4 Entre 2 y 6 son lesiones rojas e inflamación a un grado significativo. 5 Comedones, no lesiones o lesiones inflamatorias, numerosas pústulas. 6 Acné quístico, altamente inflamatorio cubre la cara, con pústulas.

Las evaluaciones endocrinológicas antes del tratamiento en relación a los niveles de testosterona y al final del 3er. ciclo se observan en las siguientes tablas (3 y 4) , las cuales muestran una reducción importante de los niveles de testosterona y DHEA plasmáticos.

Tabla 3. Evaluación endocrinológica basal Grupo 1 Grupo 2 Testosterona 64 ± 33 mg./dL 62 ± 35 mg./dL DHEA 276 ± 93 mg./dL 266 ± 70 mg./dL Tabla 4. Evaluación endocrinológica final. Grupo 1 Grupo 2 Testosterona 21 ± 11 mg./dL 14.7 ± 6 mg./dL DHEA 173 ± 65 mg./dL 140 ± 63 mg./dL DHEA= Dihidrotestosterona.

Conclusiones . Las pacientes manifestaron al inicio del tratamiento nauseas y malestar gastrointestinal, además de cefalea, la cual desapareció después de la primera semana de tratamiento, sin necesidad de suspender el mismo. Fue notable la mejoría que presentaron las pacientes del Grupo 2, lo que demuestra la eficacia de la sinergia del tratamiento utilizando la combinación de Acetato de Ciproterona, Etinilestradiol , vitamina A y vitamina E; dando como resultado la efectiva curación de este último grupo de tratamiento .

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiandrogénico, un agente estrogénico esteroídico sintético y agentes vitamínicos, caracterizada porque el agente antiandrogénico es el principio activo: Acetato de Ciproterona; el agente estrogénico esteroídico sintético es el principio activo: Etinilestradiol ; y los agentes vitamínicos son los principios activos : Palmitato de Retinol también conocido como Vitamina A y el dl-alfa tocoferol también conocido como Vitamina E, así como excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dichos principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg . a 50.0 mg . para el Acetato de Ciproterona, de 1.0 µg . a 40.0 µg. para el Etinilestradiol, de 1.0 mg. a 100.0 mg . para el Palmitato de Retinol y de 1.0 mg. a 100.0 mg . para el dl-alfa- tocoferol ; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual está indicada para el control y tratamiento del acné tardío.

2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antiandrogénico, como lo es el principio activo: Acetato de Ciproterona, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 50.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 mg. a 2.0 mg. por unidad de dosis.

3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente estrogénico esteroídico sintético, como lo es el principio activo: Etinilestradiol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 µg. a 40.0 µg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 µg. a 35.0 µg . por unidad de dosis.

4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque el agente vitamínico, como lo es el principio activo: Palmitato de Retinol también conocido como Vitamina A, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 100.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 mg . a 2.0 mg . por unidad de dosis.

5. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque el agente vitamínico, como lo es el principio activo: dl-alfa-tocoferol también conocido como Vitamina E, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 100.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 mg . a 15.0 mg. por unidad de dosis.

6. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación, para su administración por vía oral, en forma de cápsula o tableta.

7. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: el acné tardío manifestado en la mujer y la disminución de vitamina A y E provocada por dicha enfermedad, así como otras patologías relacionadas.