MX2007009088A - Formulacion de liberacion extendida de levetiracetam. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica de liberacion extendida de Levetiracetam con un regimen de dosificacion de una vez al dia y el proceso para prepararla. La tableta de liberacion extendida de Levetiracetam con el nucleo comprende Levetiracetam y un polimero dispersable en agua que controla la velocidad, y el nucleo de la tableta recubierto opcionalmente de manera funcional comprende una combinacion de un polimero no dispersable en agua y/o dispersable en agua. Proporciona niveles en plasma extendidos terapeuticamente efectivos durante un periodo de veinticuatro horas con incidencia disminuidas de eventos adversos neurosiquiatricos, eliminando las declinaciones y los picos de la concentracion en el plasma sanguineo de los pacientes, que comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad de lo mismo, una tableta de liberacion extendida que proporciona un nivel maximo en el plasma sanguineo de Levetiracetam en de aproximadamente ocho a aproximadamente dieciseis horas. El nucleo es preparado mediante granulacion en humedo, granulacion en seco o compresion directa y opcionalmente, el nucleo de la tableta es recubierto en una artesa de recubrimiento o en un sistema de lecho fluidizado.

Description

FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN EXTENDIDA DE LEVETIRACETAM CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica de liberación extendida de Levetiracetam, con un régimen de dosificación de una vez al día y el proceso para prepararla.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR El uso de polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos de alto grado de viscosidad para producir composiciones farmacéuticas de liberación extendida o controlada se conoce en la técnica. Para extender la liberación, la tableta que comprende el fármaco también comprende un polímero hidrofílico de alta viscosidad. Si se requiere, las tabletas están recubiertas con un polímero hidrofóbico y un agente que forma poros. Tan pronto como la forma de dosificación sólida entre en contacto con el medio circundante, se forman los poros y el fármaco se difunde a través de estos poros. El medio entra en el núcleo de la tableta y resulta en la hidratación del polímero, que también controla la liberación del fármaco. El control de la velocidad de liberación beneficia la terapia, produciendo niveles constantes en el plasma sanguíneo del ingrediente activo, y disminuyendo la frecuencia de administración, mejorando por lo tanto, el cumplimiento por parte del paciente al régimen de dosificación. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de tabletas de Levetiracetam de liberación extendida, adecuadas para la administración de una vez al día a sujetos humanos. El Levetiracetam es nombrado químicamente como (-) - (S) -etil-2-oxo-l-pirrolidin acetamida con una fórmula molecular de C8H?4N202 y un peso molecular de 170.21. El Levetiracetam es un polvo cristalino de blanco a blanco mate y tiene una solubilidad acuosa de 104 g/ml. Es libremente soluble en cloroformo (65.3 g/100 L) y en metanol (53.6 g/100 mL) , soluble en etanol (16.5 g/100 mL) , poco soluble en acetonitrilo (5.7 g/100 mL) y prácticamente insoluble en n-hexano. El Levetiracetam se describe en las Patentes de los Estados Unidos 4,837,223, 4,943,639 y 6,107,492. El Levetiracetam está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de ataques de inicio parcial en adultos con epilepsia. Los mecanismos precisos mediante los cuales el Levetiracetam ejerce su efecto antiepiléptico son desconocidos y no parecen derivarse de ninguna interacción con los mecanismos conocidos involucrados en la neurotransmisión inhibidora y excitadora. El Levetiracetam se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad oral del 100%. El alimento no afecta el grado de absorción del Levetiracetam, pero disminuye la Cmax por un 20% y retrasa el Tmax por 1.5 horas. La farmacocinética del Levetiracetam es lineal en un intervalo de dosificación de 500-5000mg, con la cinética del estado estacionario que se alcanza 2 días después de una dosificación múltiple dos veces al día. Esta unido menos del 10% a las proteínas del plasma. El Levetiracetam tiene una vida media de eliminación del plasma de 7+1 hora con el volumen de distribución de 0.6 L/Kg. La eliminación total del cuerpo es de 0.9 ml/minuto/kg y la eliminación renal es de 0.6 ml/minuto/kg. Su eliminación está correlacionada con la eliminación de la creatinína. No hay un efecto por la edad, género, raza o circadiano. En la actualidad, el Levetiracetam se administra a adultos como tabletas de liberación inmediata convencionales. El régimen de dosificación actual incluye la administración dos veces al día. El Levetiracetam está disponible como una liberación inmediata y está aprobado para la venta en varios países, incluyendo los Estados Unidos de América bajo el nombre comercial KEPPRA™ (UCB Pharma.). El KEPPRA™ está disponible en concentraciones de 250, 500 y 750 mg como la formulación de la tableta de liberación inmediata. En el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos ( Biopharma ceu tics Classifica tion Sys tem) , pertenece a la Clase I puesto que es altamente soluble (1.04 g/ml), altamente permeable (F>90%) y >85% de la cantidad de la tableta se libera en 15 minutos en tres medios de pH diferentes. Clínicamente, no pertenece a una clase terapéutica estrecha debido a que tiene un orden de toxicidad relativamente bajo y un índice terapéutico relativamente alto. El régimen de dosificación de dos veces al día para las tabletas de Levetiracetam de liberación inmediata es bien tolerado, con pocas incidencias de eventos neurosiquiátricos adversos como somnolencia, fatiga, dificultades de la coordinación y anormalidades del comportamiento. El efecto adverso es proporcional al nivel en plasma del fármaco y por lo tanto, para mejorar la eficacia terapéutica, reducir las incidencias de eventos adversos y mejorar el cumplimiento por parte del paciente, se explora un régimen de una vez al día de liberación extendida en la presente invención. La O/01/51033 proporciona un compuesto farmacéutico sólido que puede administrarse oralmente, permitiendo la liberación controlada de al menos una sustancia activa que puede ser Levetiracetam, que consiste de una mezcla homogénea que comprende la sustancia activa, al menos una excipiente de matriz de entre 5 y 95% en peso con relación al peso total del compuesto, seleccionada entre las matrices inertes, las matrices hidrofílicas o lipídicas, mezclas de matrices inertes y lipídicas de matrices hidrofílicas e inertes; al menos un polímero enterosoluble de entre 2 y 50% en peso, con relación al peso total del compuesto, y al menos un agente alcalinizante soluble en fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico, de al menos 0.5 a 50% en peso, con relación al peso total del compuesto. La WO/03/101428 proporciona un método para la fabricación de un compuesto farmacéutico con liberación retardada del principio activo, que puede ser Levetiracetam. Una mezcla de la sustancia activa y el polímero que proporciona la liberación retardada se comprime poniéndola a través de dos rodillos, que tienen una temperatura de más de 40°C y se ejerce una fuerza de compactación en la misma de más de 15 a 40 kN/cm de ancho del rodillo. La mezcla comprimida se pulveriza al tamaño de partícula deseado y si se requiere, el proceso se repite.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación extendida de Levetiracetam, que tras la ingestión, resulta en niveles en el plasma sanguíneo que tienen un efecto de plato, durante un periodo de tiempo extendido. Otro objeto de la presente invención es producir una composición farmacéutica que libera Levetiracetam de una manera predeterminada. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación extendida de Levetiracetam para un régimen de dosificación de una vez al día.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el proceso de preparar una composición farmacéutica de liberación extendida de Levetiracetam, que comprende Levetiracetam, opcionalmente un aglutinante, polímero hidrofílico que controla la velocidad y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, la combinación se comprime en una tableta y la tableta formada se recubre además con un recubrimiento funcional que comprende un polímero hidrofóbico que controla la velocidad. El recubrimiento opcional comprende opcionalmente, un agente canalizante que puede ser un polímero hidrofílico o una sustancia soluble en agua. La composición puede recubrirse además con un recubrimiento no funcional basado en un polímero. Los componentes se seleccionan de tal manera para proporcionar una liberación extendida de Levetiracetam de una manera predeterminada . De manera preferida, la presente invención se relaciona con la formulación de liberación extendida que comprende de aproximadamente 30% peso/peso a aproximadamente 85% peso/peso de Levetiracetam, de aproximadamente 1% peso/peso a aproximadamente 50% peso/peso del polímero hidrofílico y opcionalmente de aproximadamente 1% peso/peso a aproximadamente 10% peso/peso de aglutinante. Todos estos pesos son con relación al peso de las tabletas del núcleo. La tableta está recubierta de manera funcional además con un polímero hidrofóbico, que comprende de aproximadamente 2% peso/peso a aproximadamente 15% peso/peso del peso de la tableta del núcleo. El recubrimiento comprende opcionalmente un agente canalizante de aproximadamente 10% peso/peso a aproximadamente 60% peso/peso del peso total de la capa de recubrimiento. Además, a la tableta recubierta se le proporciona un recubrimiento no funcional que comprende de aproximadamente 1% peso/peso a 3% peso/peso del peso total de la composición. De manera más preferida, la presente invención se relaciona con la formulación de liberación extendida que comprende de aproximadamente 50% peso/peso a aproximadamente 75% peso/peso de Levetiracetam, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% de polivinil pirrolidona, de aproximadamente 20% peso/peso a aproximadamente 45% peso/peso de hidroxipropil metilcelulosa. El recubrimiento funcional sobre las tabletas comprende de aproximadamente 2% peso/peso a aproximadamente 5% peso/peso del peso total de la composición. El recubrimiento comprende de aproximadamente 50% peso/peso a aproximadamente 80% peso/peso de etil celulosa como el polímero funcional y de aproximadamente 15% peso/peso a aproximadamente 35% peso/peso de hidroxipropil metilcelulosa, como un agente canalizante. De acuerdo con la presente invención, la formulación de liberación extendida se preparar mediante la compresión de una tableta de matriz, seguido por un recubrimiento funcional, el método comprende los pasos de: i . Combinar el Levetiracetam o sus granulos preparados mediante granulación en seco o en húmedo, con el polímero que controla la velocidad. ii. Lubricar la mezcla combinada y comprimir en tabletas de forma apropiada, iii. Recubrir las tabletas con una dispersión acuosa de un polímero insoluble en agua y soluble en agua. iv. Recubrir las tabletas con una dispersión acuosa del polímero del recubrimiento no funcional .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra el perfil de liberación del fármaco de Levetiracetam de cuatro composiciones diferentes del fármaco en matrices, utilizando USP I, 100 rpm y a 37°C. La Figura 2 es una gráfica que muestra el perfil comparativo del nivel en plasma de Levetiracetam bajo dosificación con alimentación, en voluntarios humanos sanos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención, la tableta de liberación extendida comprende un ingrediente activo y un polímero que controla la velocidad soluble en agua y opcionalmente, excipientes convencionales incluyendo un aglutinante. Estas tabletas se recubren con una combinación de un polímero insoluble en agua. El recubrimiento incluye opcionalmente un polímero soluble en agua o una sustancia como un agente canalizante. Las tabletas recubiertas de manera funcional se recubren además con el polímero soluble en agua como un recubrimiento no funcional . De acuerdo con la modalidad de la presente invención, el ingrediente activo se utiliza como tal, incluso o excluso del aglutinante, si la morfología del cristal favorece la compresión directa. Sin embargo, si las partículas no favorecen la compresión directa y se requiere la granulación, ésta se lleva a cabo como "granulación en seco" o como "granulación en húmedo". El proceso de granulación en seco involucra el mezclado del fármaco con el aglutinante o directamente con el polímero hidrofílico que controla la velocidad o ambos, seguido por la formación de discos pequeños en la prensa de la tableta o utilizando los compactadores de rodillo. El proceso de granulación en húmedo incluye la granulación acuosa o no acuosa. El proceso de granulación en húmedo comprende la mezcla del ingrediente activo con el "diluyente" o una mezcla de "diluyente" o una mezcla de "diluyente" y el polímero hidrofílico que controla la velocidad, y la granulación de la combinación con la masa de aglutinante para formar la masa húmeda, seguido por secado y clasificación. El aglutinante puede mezclarse opcionalmente con la combinación seca y la granulación se realiza con un solvente acuoso o no acuoso. El solvente para la granulación no acuosa se selecciona de etanol, alcohol isopropílico y diclorometano. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica contiene Levetiracetam como un ingrediente activo. El Levetiracetam puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, de manera más preferida, de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% en peso de la composición de liberación extendida . En la modalidad preferida de la presente invención, el Levetiracetam se granula utilizando la granulación acuosa con una solución de aglutinante. El aglutinante utilizado es esencialmente importante para impartir compresibilidad, propiedades de flujo y resistencia/dureza. El aglutinante puede seleccionarse de polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (grado de baja viscosidad), metil celulosa, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, poliacril amida, poli-N-vinil amida, carboximetil celulosa sódica, polietilenglicol, gelatina, óxido de polietileno, polipropilenglicol, tragacanto, ácido algínico, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10%, de manera preferida de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la composición de liberación extendida. De acuerdo con la modalidad de la presente invención, los granulos activos se combinan con el polímero hidrofílico que controla la velocidad de grado de alta viscosidad, como una parte del sistema de la matriz. El grado de alta viscosidad es el que proporciona una viscosidad mayor de 15 cps en una solución de 2% peso/peso. El polímero hidrofílico que controla la velocidad en el sistema de la matriz incluye hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, alginato sódico, carbómero (Carbopol™) , carboximetil celulosa sódica, goma xantana, goma guar, goma de algarrobilla, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico e hidroxipropil metilcelulosa (grado de alta viscosidad) . El polímero que forma la matriz comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, de manera preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso de la composición de liberación extendida recubierta . Además de los ingredientes anteriores, las tabletas de liberación extendida como se describen en la presente, también contienen un lubricante, antiadherente y un deslizante. Los antiadherentes incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicoles, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Los deslizantes incluyen almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Los lubricantes incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc y otros materiales conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Los deslizantes, lubricantes y antiadherentes están presentes de manera individual en el intervalo de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% peso/peso de las tabletas recubiertas. De manera preferida, los deslizantes, antiadherentes y lubricantes están presentes en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4% en peso de las tabletas recubiertas, ya sea solos o en combinación. Las tabletas de liberación extendida formadas están recubiertas con un recubrimiento de un polímero hidrofóbico que controla la velocidad y el recubrimiento de un polímero que controla la velocidad está compuesto de un polímero hidrofóbico, plastificante hidrofóbico o hidrofílico y/o un polímero hidrofílico que forma poros (agente canalizante) . El polímero hidrofóbico que forma una película se selecciona del grupo que consiste de éter de celulosa tal como etil celulosa, acetato de celulosa, acetato de polivinilo, polímero neutro de esteres de ácido metacrílico, copolímeros de alcohol polivinílico-anhídrido maleico y lo similar. Incluso la dispersión comercialmente disponible de formadores de película, a saber, Eudragit L-30D, Eudragit NE 30D, Aquacoat ECD-30, Surelease E-7, Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D, etc., puede utilizarse con el propósito de proporcionar un recubrimiento que controla la velocidad. El polímero hidrofílico que forma poros en el recubrimiento que controla la velocidad se selecciona de copolividona, polivinil pirrolidona, polietilenglicoles, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (grado de baja viscosidad) . En la modalidad actual, el polímero insoluble en agua está presente en una cantidad de 40% a aproximadamente 90%, de manera preferida de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de la capa del recubrimiento funcional de la composición de liberación extendida. El polímero que forma poros, soluble en agua está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, de manera preferida de aproximadamente 15% a aproximadamente 35% en peso de la capa de recubrimiento. Además, la dispersión del recubrimiento puede también comprender un plastificante para modificar las propiedades y características de los polímeros utilizados en el recubrimiento de las tabletas comprimidas. Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular, que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes del tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol) , polímeros con múltiples bloques, polímeros de un solo bloque, poli (etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificantes del tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes también incluyen etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2 , 3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol) , éter monoisopropílico de monopropilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. También, la combinación de los plastificantes puede utilizarse en la presente formulación. La composición en la presente modalidad comprende de manera preferida 1.0 a 10.0% del polímero hidrofóbico en peso de las tabletas recubiertas; opcionalmente, hasta 5% en peso del polímero hidrofílico que forma poros de las tabletas recubiertas y opcionalmente, hasta 2% del plastificante en peso de las tabletas recubiertas.

De acuerdo con la presente invención, el recubrimiento no funcional se selecciona del grupo de una dispersión lista para formarse tal como OPADRY. El OPADRY comprende el polímero hidrofílico que forma una película (grado de baja viscosidad), un colorante adecuado y el agente opacificante. El agente opacificante incluye dióxido de titanio y otros materiales conocidos para alguien con experiencia ordinaria en la técnica. El colorante incluye, a manera de ejemplo y sin limitación, Rojo FD&C No. 3, Rojo FD&C No. 20, Amarillo FD&C No. 6, Azul FD&C No. 2, Verde D&C No. 5, Anaranjado D&C No. 5, Rojo D&C No. 8, caramelo y óxido férrico, rojo, otros tintes F. D. & C. y agentes colorantes naturales tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja, beta-caroteno, bijol, carmín carmesí, cúrcuma, pimentón y otros materiales conocidos por alguien con experiencia en la técnica . Deberá entenderse que los compuestos utilizados en la técnica de la formulación farmacéutica sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto nombrado en la presente se menciona sólo una vez o si se utiliza para definir más de un término en la presente, su propósito o función no debe considerarse como que está limitado únicamente al propósito o función nombrado.

Los ejemplos siguientes no deben considerarse exhaustivos, sin meramente ilustrativos de sólo unas pocas de las principales modalidades contempladas por la presente invención .

EJEMPLOS 1-2 Tabla 1 q.s. significa cantidad suficiente. 500 mg de Levetiracetam se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y a continuación se granularon con una solución acuosa de polivinil pirrolidona y la masa granulada se secó a 50°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y estos granulos se combinaron con hidroxipropil metilcelulosa, se lubricaron con estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal y los granulos lubricados se comprimieron en tabletas . Como se mencionó en la Tabla 1, las tabletas del ejemplo 2 se recubrieron además con una dispersión acuosa de etil celulosa hidrofóbica que controla la velocidad a una ganancia de peso de 2.96% peso/peso de la tableta comprimida. Después del recubrimiento funcional, las tabletas se curaron a 55°C durante 1 hora.

EJEMPLO 3 Tabla 2 q.s. significa cantidad suficiente 500 mg de Levetiracetam se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y a continuación se granularon con una solución acuosa de polivinil pirrolidona y la masa granulada se secó a 50°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y estos granulos se combinaron con hidroxipropil metilcelulosa, se lubricaron con estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal y los granulos lubricados se comprimieron en tabletas. Las tabletas comprimidas se recubrieron con la mezcla de la dispersión acuosa de etil celulosa y Opadry a una ganancia de peso de 9.60% peso/peso de las tabletas comprimidas. Después del recubrimiento funcional, las tabletas se curaron a 55°C durante 1 hora.

EJEMPLO 4 Tabla 3 s. significa cantidad suficiente 500 mg de Levetiracetam se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y a continuación se granularon con una solución acuosa de polivinil pirrolidona y la masa granulada se secó a 50°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y estos granulos se combinaron con hidroxipropil metilcelulosa, se lubricaron con estearato de magnesio, talco y dióxido de silicio coloidal y los granulos lubricados se comprimieron en tabletas. Las tabletas comprimidas se recubrieron con Opadry a una ganancia de peso de 2% peso/peso de las tabletas comprimidas.

EJEMPLOS 5-6 Tabla 4 q.s. significa cantidad suficiente. 500 mg de Levetiracetam se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y a continuación se granularon con una solución acuosa de polivinil pirrolidona y la masa granulada se secó a 50°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y estos granulos se combinaron con hidroxipropil metilcelulosa, se lubricaron con estearato de magnesio, talco y dióxido de silicio coloidal y los granulos lubricados se comprimieron en tabletas. Las tabletas del ejemplo 5 y 6, como se mencionó en la Tabla 4, se recubrieron con una mezcla de una dispersión acuosa de etil celulosa e hidroxipropil etilcelulosa (LV; ba a viscosidad) en la relación de 75:25 (contenido de solidos) . Las tabletas se recubrieron a una ganancia de peso objetivo de 2.5% peso/peso y 5.0% peso/peso de las tabletas comprimidas para el ejemplo 5 y el ejemplo 6, respectivamente. Después del recubrimiento, las tabletas se curaron a 65°C durante 1 hora. Las tabletas recubiertas se recubrieron además con Opadry a una ganancia de peso de 2% peso/peso de la tableta recubierta de manera funcional.

EJEMPLO 7 Las tabletas de liberación extendida del Ejemplo 1 al Ejemplo 6 se probaron para la disolución del Levetiracetam utilizando 900 ml de amortiguador de fosfato pH 6.8 como el medio de disolución a 37 °C y en un canasto de 40 mallas (USP Tipo 1) a 100 rpm. Los perfiles de disolución se registran en la Tabla 5.

Tabla 5 EJEMPLO 8 Tabla 6 q.s. significa cantidad suficiente. 750 mg de Levetiracetam se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y a continuación se granularon con una solución acuosa de polivinil pirrolidona y la masa granulada se secó a 50°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y estos granulos se combinaron con hidroxipropil metilcelulosa y a continuación se lubricaron con estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y talco y los granulos lubricados se comprimieron en tabletas . Las tabletas como se mencionó en la Tabla 6, se recubrieron con una mezcla de una dispersión acuosa de etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa LV en la relación de 75:25 (contenido de sólidos). Las tabletas se recubrieron a una ganancia de peso objetivo de 2.0% peso/peso. Después del recubrimiento, las tabletas se curaron a 65°C durante 1 hora . Las tabletas recubiertas se recubrieron además con Opadry a una ganancia de peso de 2% peso/peso de la tableta recubierta de manera funcional.

EJEMPLO 9 Tabla 7 q.s. significa cantidad suficiente. 750 mg de Levetiracetam y carbopol se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 30 y se combinaron juntos. La combinación se lubricó con behenato de glicerilo, dióxido de silicio coloidal y talco y la combinación lubricada se comprimió en tabletas EJEMPLO 10 Tabla 8 q.s. significa cantidad suficiente. 750 mg de Levetiracetam y Kollidon SR (Acetato de polivinilo : Polivinil pirrolidona, 8:2) se tamizaron a través de un tamiz s. s de malla 30 y se combinaron juntos. La combinación se lubricó con behenato de gliceplo, dióxido de silicio coloidal y talco y la combinación lubricada se comprimió en tabletas. Las tabletas como se mencionó en la Tabla 8, se recubrieron con una mezcla de una dispersión acuosa de etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa (LV) en la relación de 75:25 (contenido de sólidos). Las tabletas se recubrieron a una ganancia de peso objetivo de 1.90% peso/peso de las tabletas no recubiertas. Después del recubrimiento, las tabletas se curaron a 65°C durante 1 hora . Las tabletas recubiertas se recubrieron además con Opadry a una ganancia de peso de 1.87% peso/peso de la tableta recubierta de manera funcional.

EJEMPLO 11 Tabla 9 q.s. significa cantidad suficiente. 750 mg de Levetiracetam e hidroxil propil metil celulosa (HV) se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y se combinaron juntos. La combinación se compactó utilizando un compactador de rodillo (Chilsonator) para formar discos pequeños. Los discos pequeños se clasificaron en un granulador oscilante utilizando un tamiz s. s. de malla 20. Los granulos obtenidos se lubricaron con estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y talco. La combinación lubricada se comprimió en tabletas. Las tabletas como se mencionó en la Tabla 9, se recubrieron con una mezcla de una dispersión acuosa de etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa (LV) en la relación de 75:25 (contenido de sólidos). Las tabletas se recubrieron a una ganancia de peso objetivo de 1.78% peso/peso de las tabletas no recubiertas. Después del recubrimiento, las tabletas se curaron a 65°C durante 1 hora . Las tabletas recubiertas se recubrieron además con Opadry a una ganancia de peso de 1.75% peso/peso de la tableta recubierta de manera funcional.

EJEMPLO 12 Tabla 10 q.s. significa cantidad suficiente 750 mg de Levetiracetam e hidroxipropil metilcelulosa (HV) se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y se combinaron juntos. La combinación se granuló utilizando granulación no acuosa utilizando hidroxipropil celulosa como el aglutinante. La masa granulada se secó a 45°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y los granulos se lubricaron con estearato de magnesio, talco y dióxido de silicio coloidal. La combinación lubricada se comprimió en tabletas. Las tabletas como se mencionó en la Tabla 10, se recubrieron con una mezcla de una dispersión acuosa de etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa LV en la relación de 75:25 (contenido de sólidos). Las tabletas se recubrieron a una ganancia de peso objetivo de 1.78% peso/peso de las tabletas no recubiertas. Después del recubrimiento, las tabletas se curaron a 65°C durante 1 hora. Las tabletas recubiertas se recubrieron además con Opadry a una ganancia de peso de 1.75% peso/peso de la tableta recubierta de manera funcional.

EJEMPLO 13 Tabla 11 q.s. significa cantidad suficiente 750 mg de Levetiracetam se tamizaron a través de un tamiz s. s. de malla 40 y se granularon entonces con una solución no acuosa de hidroxipropil celulosa y la masa granulada se secó a 45°C. Los granulos secos se clasificaron a través de un tamiz s. s. de malla 20 y estos granulos se combinaron con hidroxietil celulosa y se lubricaron con estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y talco. Los granulos lubricados se comprimieron en tabletas . Las tabletas como se mencionó en la Tabla 11, se recubrieron con una mezcla de una dispersión acuosa de etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa (LV) en la relación de 75:25 (contenido de sólidos) . Las tabletas se recubrieron a una ganancia de peso objetivo de 1.78% peso/peso de las tabletas no recubiertas. Después del recubrimiento, las tabletas se curaron a 65°C durante 1 hora . Las tabletas recubiertas se recubrieron además con Opadry a una ganancia de peso de 1.75% peso/peso de la tableta recubierta de manera funcional.

EJEMPLO 14 Las tabletas de liberación extendida del Ejemplo 8 al Ejemplo 13 se probaron para la disolución del Levetiracetam utilizando 900 ml de amortiguador de fosfato pH 6.8 como un medio de disolución a 37 °C y en canasto de 40 mallas (USP Tipo 1) a 100 rpm. Los perfiles de disolución se registran en la Tabla 12.

Tabla 12 EJEMPLO 15 Se realizó un estudio in vivo en voluntarios humanos sanos para valorar la biodisponibilidad del Levetiracetam formulado como las tabletas de liberación extendidas del Ejemplo 8, mediante la comparación con un tratamiento de referencia con las tabletas de liberación inmediata de Levetiracetam.

Método El estudio siguió un estudio sin anonimato, de dos tratamientos, dos periodos, comparativo de la biodisponibilidad oral en sujetos humanos sanos, adultos, masculinos, bajo condiciones de alimentación. Los sujetos recibieron cada uno de los dos tratamientos durante el curso del estudio, que se realizó en un solo centro. Se les proporcionó a los sujetos una dosis oral de 1500 mg de Levetiracetam. En el caso de la formulación IR, que se proporcionó como tabletas de Keppra®, se proporcionaron dos dosis igualmente divididas de 750 mg cada una a un intervalo de 12 horas empezando en la mañana. En el caso de la formulación de liberación extendida del Ejemplo 8, se proporcionaron dos tabletas de 750 mg a una hora en la mañana. Las concentraciones en plasma de Levetiracetam se cuantificaron mediante el método de HPLC. Las muestras no se diluyeron antes del análisis, de modo que todas las concentraciones de la muestra estuvieron dentro de los límites de cuantificación. Los parámetros farmacocinéticos para el Levetiracetam se estimaron mediante métodos no compartamentales . Los parámetros Tmax, Cmax, AUC0 t, AUCo se estimaron durante los estudios y se registran en la Tabla 13.

Resultados Las concentraciones medias en plasma de Levetiracetam durante el periodo de evaluación de 36 horas se muestran en la Figura 2.

Tabla 13

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Una tableta de liberación extendida de Levetiracetam con un núcleo que comprende Levetiracetam y un polímero dispersable en agua que controla la velocidad, y el núcleo de la tableta está recubierto opcionalmente de manera funcional, con una combinación de un polímero no dispersable en agua y/o dispersable en agua.
2. 2. Una tableta de liberación extendida de Levetiracetam con un núcleo que comprende de aproximadamente 30% peso/peso a aproximadamente 85% peso/peso de Levetiracetam y aproximadamente 1% peso/peso a aproximadamente 55% peso/peso de un polímero dispersable en agua que controla la velocidad, y el núcleo de la tableta tiene un recubrimiento funcional de aproximadamente 1% peso/peso a 15% peso/peso del núcleo, con el recubrimiento funcional que comprende una combinación de un polímero no dispersable en agua y/o dispersable en agua.
3. 3. Una formulación de liberación extendida de Levetiracetam, que proporciona niveles en plasma terapéuticamente extendidos durante un periodo de veinticuatro horas con incidencias disminuidas de eventos neurosiquiátricos adversos, eliminando las declinaciones y picos de la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo de los pacientes, que comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad de la misma, una tableta de liberación extendida que proporciona un nivel máximo en el plasma sanguíneo de Levetiracetam en de aproximadamente ocho a aproximadamente dieciséis horas.
4. 4. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde la tableta está comprendida de aproximadamente 50% a 80% de Levetiracetam en peso, aproximadamente 20% a aproximadamente 40% de hidroxipropil metilcelulosa en peso, y opcionalmente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de povidona.
5. 5. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde el núcleo de la tableta está comprendido de aproximadamente 50% a 80% de Levetiracetam en peso, aproximadamente 20% a aproximadamente 40% de hidroxipropil metilcelulosa en peso, y opcionalmente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de povidona, y el núcleo está recubierto con un recubrimiento funcional que comprende etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa .
6. 6. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 5, en donde el núcleo está recubierto con de aproximadamente 1% a aproximadamente 12% del peso total de la formulación del recubrimiento de la película comprendido de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso del recubrimiento de la película de etil celulosa y de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso del recubrimiento de la película de hidroxipropil metilcelulosa .
7. 7. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 5, en donde el núcleo está recubierto con de aproximadamente 1% a aproximadamente 12% del peso total de la formulación del recubrimiento de la película comprendido de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso del recubrimiento de la película de etil celulosa, y de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso del recubrimiento de la película de lactosa.
8. 8. Una formulación de liberación extendida de Levetiracetam que tiene el siguiente perfil de disolución en un Aparato 1 USP (canasto) a 100 rpm, en agua purificada a 37°C: Tiempo (horas) % Promedio de Levetiracetam liberado 2 <35 4 35-75 12 >75
9. 9. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde la tableta está comprendida de aproximadamente 61% a 73% de Levetiracetam en peso, aproximadamente 25% a aproximadamente 35% de hidroxipropil metilcelulosa en peso, y opcionalmente, de aproximadamente 1.1% a aproximadamente 1.5% en peso de povidona.
10. 10. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde el núcleo de la tableta está comprendido de aproximadamente 61% a 73% de Levetiracetam en peso, aproximadamente 25% a aproximadamente 35% de hidroxipropíl metilcelulosa en peso, y opcionalmente, de aproximadamente 1.1% a aproximadamente 1.5 % en peso de povidona, y el núcleo está recubierto con un recubrimiento funcional que comprende etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa .
11. 11. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 10, en donde el núcleo está recubierto con aproximadamente 1.5% a aproximadamente 4.8% del peso total de la formulación de un recubrimiento de película comprendido de aproximadamente 75% en peso del recubrimiento de la película de etil celulosa y aproximadamente 25% en peso del recubrimiento de la película de hidroxipropil metilcelulosa.
12. 12. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de la película funcional comprende 1-6% en peso del peso total.
13. 13. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde la composición del recubrimiento de la película está comprendida de etil celulosa que tiene un 44.0-51.0% de contenido de grupos etoxi e hidroxipropil metilcelulosa que tiene una viscosidad de 2 - 6 cps a una solución acuosa del 2% con un contenido de metoxi de 28.0-30.0% y un contenido de grupos hidroxipropoxi de 7.0-12.0%.
14. 14. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, en donde el núcleo es preparado mediante granulación en húmedo, granulación directa o compresión directa y opcionalmente el núcleo de la tableta es recubierto en una artesa de recubrimiento o en un sistema de lecho fluidizado.
15. 15. La formulación de liberación extendida de Levetiracetam según la reivindicación 1, que tiene el siguiente perfil de disolución en un Aparato 1 USP (canasto) a 100 rpm, en agua purificada a 37°C: Tiempo (horas) % Promedio de Levetiracetam liberado 2 10-35 4 35-75 12 >80
16. 16. La formulación de liberación extendida según la reivindicación 1, la cual está recubierta además con un polímero hidrofílico para mejorar su apariencia, el polímero es una forma de mezcla lista, por ejemplo, Opadry™.