MX2007008952A - Procesos y compuestos para la preparacion de derivados de naftilindol sustituidos. - Google Patents
Procesos y compuestos para la preparacion de derivados de naftilindol sustituidos.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona procesos para la preparacion de derivados de naftilindon sustituidos de la formula (I) que pueden usarse como inhibidores del inhibidor 1 del activador de plasminogeno(PAI-I). En algunas modalidades de la invencion, los procesos involucran las reacciones que incluyen una o mas de una oxidacion de Oppenauer, sintesis de indol de Fischer, division de eter metilico o acoplamiento de un metil tetrazol sustituido con un naftol sustituido.
Description
PROCESOS Y COMPUESTOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE NAFTILINDOL SUSTITUIDOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procesos para la preparación de derivados de naftilindol sustituidos que pueden usarse, por ejemplo, como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno- 1 (PAI-1) para tratar trombosis venosa profunda, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis pulmonar y otras afecciones provocadas por trastornos fibrinolíticos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El inhibidor del activador de plasminógeno- 1 (PAI-1) es un componenete regulador principal del sistema plasminógeno-plasmina . PAI-1 es el inhibidor fisiológico principal tanto del activador de plasminógeno de tipo tisular (tPA) como del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) . Los niveles plasmáticos elevados de PAI-1 se han asociado con acontecimientos trombóticos como se indica en experimentos animales (Krishnamurti , Bl ood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteri oscl erosi s and Thrombosi s , 11, 1276 (1991) ; Carmeliet, Journal of Cl ini cal Inves tíga ti on , 92, 2756 (1993)) y estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysi s , 8, 294, 1994; Aznar, REF..183046
Haemos tasi s 24, 243 (1994)) . Los niveles elevados de PAI-1 también se han implicado en enfermedades tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of cl ini cal Endocrinol ogy and Me tabol i sm , 85, 4, 1563 (2000)) y la pérdida ósea inducida por la deficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research , 15, 8, 1510 (2000)) . Se ha descubierto que la neutralización por anticuerpos de la actividad de PAI-1 promueve la trombolisis endógena y la reperfusión (Biemond, Circul a ti on , 91,1175 (1995); Levi, Ci rcu l a t i on 85, 305, (1992)) . Por consiguiente, los agentes que inhiben PAI-1 tendrían utilidad en el tratamiento, por ejemplo, de afecciones producidas por trastornos f ibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda, enfermedad cardiaca coronaria, embolia pulmonar y síndrome de ovario poliquístico. En la técnica existe la necesidad de procesos para la preparación eficaz de inhibidores de PAI-1. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procesos para la preparación de derivados de naftilindol sustituidos que pueden usarse como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno- 1 (PAI-1), así como a intermedios sintéticos útiles en tales procesos.
DESCRIPCIÓN DETALLDA DE LA INVENCIÓN En las realizaciones preferidas, la invención se refiere a procesos que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) :
en la que X es un grupo saliente; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 7 a 20 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 ; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
CH2cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de
carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 6 ; en presencia de una base inorgánica u orgánica, con un compuesto de fórmula (2):
(2) en la que: cada uno de Ri , R2 , R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -CH2cicloalqui lo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 , perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8, alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o aroílo de 7 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 8 a 20 átomos de carbono, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 , alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o aroílo de 7 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 ; para producir compuestos de fórmula (1) :
(1)
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otras realizaciones de la invención se refieren a procesos que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) :
con un haluro de alquilmagnesio o un haluro de arilmagnesio que tiene la fórmula RgMgBr y además con un aceptor de hidruro para producir un compuesto de fórmula (5) :
(5) en la que R9 es -CH2-R5; y R3 R y R5 son como se han definido en este documento. En las realizaciones preferidas, un compuesto de fórmula
(6) se hace reaccionar con bromuro de hexil agnesio (HxMgBr) y además con l-metil-4-piperidona (MPP) . Como alternativa, los compuestos de fórmula (5) pueden producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (6) consecutivamente con
un alquillitio que tiene la fórmula RgLi, una sal de magnesio y un aceptor de hidruro. Las realizaciones preferidas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) consecutivamente con hexillitio, sulfato de magnesio y 1-metil-4-piperidona (MPP) . Los compuestos de fórmula (5), a su vez, pueden hacerse reaccionar con una hidrazina sustituida que tiene la fórmula
para producir compuestos de fórmula (4)
(4) en la que Ri, R2 y R& son como se han definido en este documento. En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de fórmula (4) se hacen reaccionar con un agente de
desmetilación de éter para producir compuestos de fórmula (2) como se ha descrito anteriormente. La presente invención también proporciona intermedios sintéticos y otros compuestos implicados en los procesos
-. anteriores, incluyendo compuestos de fórmulas (1), (2), (4), (5) y (6) . Ciertos aspectos de la presente invención se refieren a procesos para la preparación de derivados de naftilindol sustituidos que pueden usarse como
,^ inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno- 1
(PAI-1) . Los procesos preferidos de la invención incluyen una oxidación directa de Oppenauer sobre un alcóxido de magnesio, permitiendo que se produzca directamente una cetona a partir de un aldehido de partida. Otras ir realizaciones preferidas de la invención se refieren a procesos que incluyen una síntesis de indol de Fischer en la que se hace reaccionar una N-aril-N-alquilhidrazina, en la que el sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo arilo, con una cetona para
20 producir directamente un N-bencilindol . La invención también incluye procesos que implican una escisión de éter metílico en la que un grupo metoxi se escinde con tribromuro de boro. Otras realizaciones de la invención se refieren a procesos que implican el acoplamiento directo 5 de metiltetrazol sustituido y protegido con naftol. En las
realizaciones preferidas de la invención, el tetrazol está protegido con pirano. El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática que tiene hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye, pero sin limitación, cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono por anillo, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono por anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos, y preferiblemente son monocíclicos. El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un anillo carbocíclico, aromático, de 6 a 14 miembros. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los grupos arilo monocíclicos tienen preferiblemente 6 miembros y los grupos arilo bicíclicos tienen preferiblemente 10 miembros. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo y naftilo.
El término "perfluoroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, en la que todos los hidrógenos están reemplazados por flúor. El término "alcanoílo", como se usa en este documento, se refiere al grupo R-C(=0)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, como se ha definido previamente. El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere al grupo R-0- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, como se ha definido previamente. El término "perfluoroalcoxi", como se usa en este documento, se refiere al grupo R-O- en el que R es un grupo perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, como se ha definido previamente.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino", como se usan en este documento, se refieren respectivamente a -NHR y
-NRRa, donde R y Ra se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de
1 a 3 átomos de carbono, como se ha definido previamente. El término "carboxi", como se usa en este documento, se refiere al grupo -COOH. Los términos "halógeno" o "halo", como se usan en este documento, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "alquilarilo", como se usa en este documento, se refiere al grupo R-aril- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido previamente, y aril es un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono como se ha
^ definido previamente. El término "aroílo", como se usa en este documento, se refiere al grupo aril-C(O)-, donde aril es un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono como se ha definido previamente. La expresión "metal alcalinotérreo", como se usa en este
, ? documento, se refiere a berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario o radio. Las expresiones "base inorgánica" y "base orgánica", como se usan en este documento, se refieren a compuestos que reaccionan con un ácido para formar una sal; compuestos que
, c producen iones de hidróxido en una solución acuosa (bases de
Arrhenius) ; moléculas o iones que capturan iones de hidrógeno
(bases de Bronsted-Lowry) ; y/o moléculas o iones que donan un par de electrones para formar un enlace químico (bases de
Lewis) . 0 La expresión "aceptor de hidruro", como se usa en este documento, se refiere a una entidad química a la que puede transferirse un hidruro de un donador de hidruro. La expresión "donador de hidruro", como se usa en este documento, se refiere a una entidad química que puede 5 transferir un hidruro a un aceptor de hidruro. Ciertos
aceptores de hidruro contienen un grupo carbonilo. Los aceptores de hidruro incluyen, por ejemplo, ciciohexanona y benzaldehído. Los aceptores de hidruro se describen, por ejemplo, en Byrne, B., et al . , Tetrahedron Letters 28: 769-72
, (1987); Tani awa, S., et al . , Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2002198411 (2002); y Ooi, T., et al . , Organic Letters 4: 2669-2672 (2002). La expresión "agente de desmetilación de éter", como se usa en este documento, se refiere a una entidad química que
1? puede escindir un éter metílico, como se describe, por ejemplo, en Smith, M.B. y March, J., Advanced Organic Chemistry, Wiley 5ñ ed. 2001, págs. 496, 503, 520 y 528. Los agentes de desmetilación de éter incluyen, por ejemplo, BBr3, Me3SiI, HBr concentrado y Hl , N-metilaniluro sódico e iones
? C de tiolato. La expresión "grupo saliente", como se usa en este documento, se refiere a una entidad química que se desplaza fácilmente desde un metilenotetrazol por un nucleófilo. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, 0 haluros, tales como, por ejemplo, Cl, Br e I; y sulfonatos, tales como, por ejemplo, mesilato, tosilato y triflato. Ciertas realizaciones de la invención se refieren a procesos que implican oxidación de Oppenauer. Los aspectos preferidos de la invención se refieren a oxidación de 5 Oppenauer sobre un alcóxido de magnesio, permitiendo la
producción de una cetona directamente a partir de un aldehido. Los procesos preferidos comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) :
(6) con un haluro de alqui lmagnesio o un haluro de arilmagnesio que tiene la fórmula RgMgBr, y además con un aceptor de hidruro, para producir un compuesto de fórmula ( 5 ) :
(5) En las realizaciones preferidas, el haluro de alquilmagnesio es haluro de hexilmagnesio, haluro de metilmagnesio, haluro de isobutilmagnesio o haluro de bencilmagnesio . En las realizaciones particularmente
preferidas, el haluro de alquilmagnesio es bromuro de hexilmagnesio (HxMgBr) . Los aceptores de hidruro preferidos incluyen dialquilaminobenzaldehídos opcionalmente sustituidos y
- aminocicloalcanonas terciarias opcionalmente sustituidas. Los sustituyentes opcionales para los dialquilaminobenzaldehídos y aminocicloalcanonas terciarias incluyen, pero sin limitación, grupos de extracción de electrones tales como nitro, ciano, alcoxicarbonilo y alquilsulfonilo. En las
10 realizaciones particularmente preferidas de la invención, el aceptor de hidruro es l-metil-4-piperidona (MPP) . Otros aceptores de hidruro útiles en el proceso de la invención son familiares para los especialistas en la técnica. Otros aspectos de la invención se refieren a
, r procesos en los que un compuesto de fórmula (6) se hace reaccionar consecutivamente con un alquillitio que tiene la fórmula R9Li, una sal de magnesio y un aceptor de hidruro para producir un compuesto de fórmula (5) . En los procesos preferidos, el alquillitio es hexillitio y la sal de magnesio es bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, un sulfonato de magnesio o sulfato de magnesio . Los procesos particularmente preferidos implican oxidación con alcóxido de magnesio, como se representa en el 5 Esquema de Reacción 1, a continuación.
Esquema de Reacción 1
1. MPP 65°C
En general, una solución de 6-metoxi-2-naftaldehído en tolueno se añade a una solución de reactivo de Grignard a 0SC seguido de la adición inmediata de 0,3 equivalentes de 1-metil-4-piperidona (MPP) . La mezcla resultante se calienta a 65SC y se trata con 1,8 equivalentes de l-metil-4-piperidona (MPP) durante cinco horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se inactiva con ácido clorhídrico al 10%. La capa acuosa se separa y el disolvente de la capa orgánica se intercambia por heptano para producir, después de la refrigeración a -152C, del 80% al 90% de 1 -(6-metoxinaftalen-2-il) heptan-1-ona cristalina . La reacción representada en el Esquema de Reacción 1 puede realizarse usando disolventes alternativos, incluyendo hidrocarburos, tales como, por ejemplo, alcanos y
cicloalcanos; hidrocarburos aromáticos, tales como, por ejemplo, xilenos, alquilbencenos y alquiltoluenos ; éteres, tales como, por ejemplo, terc-butilmetiléter, glimes, furanos sustituidos y dioxanos; y amidas tales como, por ejemplo, DMF y NMP . En aspectos adicionales de la invención, las temperaturas de reacción del proceso representado en el Esquema de Reacción 1 son como mucho 102C superiores o inferiores a las indicadas en la descripción proporcionada anteriormente, con la excepción de la adición de hexillitio, que típicamente no se realiza a temperaturas superiores a -5SC. La invención también se refiere a procesos que incluyen una síntesis de indol de Fischer. Los procesos preferidos incluyen una reacción de síntesis de indol de Fischer en la que una hidrazina sustituida que tiene la fórmula:
se hace reaccionar con una cetona para producir directamente un indol . Los procesos particularmente preferidos comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) :
(5) con una hidrazina como se describe en este documento para producir un compuesto de fórmula (4) :
(4) En ciertos aspectos de la invención, la hidrazina es clorhidrato de 1-bencil-l-fenilhidrazina (BPH) , 1-metil-l-fenilhidrazina o 1-difenilmetil-1- (4-metoxifenil) hidrazina . En las realizaciones particularmente preferidas, la hidrazina es clorhidrato de 1-bencil-l-fenilhidrazina (BPH) . Los procesos particularmente preferidos son aquellos que implican
la reacción representada en el siguiente Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2
En general, una suspensión de cantidades equimolares de 1- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) heptan-1-ona y clorhidrato de N-bencil-N-fenilhidrazina (BPH) en etanol se calienta a reflujo durante cinco horas. A la suspensión se le añaden dos porciones de 0,1 equivalentes de BPH en etanol en intervalos de una hora. Como alternativa, a la mezcla de reacción se le añade continuamente la solución de BPH en etanol. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante una hora, se diluye con heptano y se trata con agua a 452C. Las fases orgánica y acuosa se separan y la fase orgánica se lava con agua y se enfría a 102C para iniciar la cristalización. Después de la refrigeración a
-152C, se obtiene el 80%-85% de l-bencil-2- ( 6-metoxi-naftalen-2-il ) -3-pentil-lH-indol cristalino. La reacción representada en el Esquema de Reacción 2 puede realizarse usando disolventes alternativos, incluyendo alcoholes tales como, por ejemplo, propanol-1 y propanol-2; nitrilos, tales como, por ejemplo, acetonitrilo y propionitrilo; e hidrocarburos aromáticos, tales como, por ejemplo, xilenos, alqui lbencenos y alquil toluenos . En otras realizaciones de la invención, la temperatura de reacción en el proceso representado en el Esquema de Reacción 2 es como mucho 302C superior al indicado en la descripción proporcionada anteriormente . La invención también incluye procesos que implican escisión de éter metílico. Los procesos preferidos son aquellos en los que un grupo metoxi se escinde con tribromuro de boro. Los procesos preferidos comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) :
(4) con un agente de desmetilación de éter para producir un compuesto de fórmula (2) :
(2) En los procesos preferidos, el agente de desmetilación de éter es tribromuro de boro (BBr3) . Los especialistas en la técnica están familiarizados con agentes adicionales adecuados para la desmetilación de éteres metílicos.
Los procesos particularmente preferidos implican escisión de éter metílico, como se representa a continuación en el Esquema de Reacción 3. Esquema de Reacción 3
En tales procesos, en general, una solución de 1-bencil-2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -3-pentil-lH-indol en cloruro de metileno se trata con 0,75 equivalentes de tribromuro de boro en cloruro de metileno a 02C, la mezcla resultante se calienta lentamente a 25aC y la reacción se interrumpe con una solución al 5% de hidróxido sódico en agua. Las capas orgánica y acuosa se separan y la capa orgánica se reemplaza por tolueno. A la solución se le añade heptano y el producto se cristaliza a 0aC para producir del 85% al 90% de 6- ( l-bencil-3-pentil-lH-indol-2-il ) -naftalen-2-ol. La reacción representada en el Esquema de Reacción 3 puede realizarse usando disolventes alternativos, incluyendo hidrocarburos clorados, tales como, por ejemplo, 1 , 2 -dicloroetano ; e hidrocarburos aromáticos, tales como, por ejemplo, xilenos, alqui lbencenos y alqui 1 toluenos . La
temperatura de reacción del proceso representado en el Esquema de Reacción 3 puede ser como mucho de 102C a 502C superior o inferior a la indicada en la descripción proporcionada anteriormente, dependiendo del disolvente particular usado en la reacción. La invención se refiere adicionalmente a procesos que incluyen el acoplamiento de meti 1 tetrazol sustituido con un naftol sustituido. Los procesos preferidos son aquellos en los que el me til tetrazol sustituido se acopla directamente con el naftol y el tetrazol se protege. En las realizaciones particularmente preferidas, el tetrazol se protege con pirano. En las realizaciones preferidas, un compuesto de fórmula (2) :
(2) en la que R-.-R6 son como se han definido en este documento;
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula ( 3 ]
en la que X es un grupo saliente y R7 y n son como se han definido en este documento; y una base inorgánica u orgánica para producir un compuesto de fórmula (1) :
(1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En las realizaciones preferidas, el grupo saliente es un halógeno o un sulfonato. En los procesos particularmente preferidos, el grupo
saliente es cloro y el compuesto de fórmula (3) es 5-clorometil-lH- tetrazol (CMT) . En ciertos aspectos de la invención, el 5 -clorometil- ÍH- tetrazol (CMT) se protege, por ejemplo, con un dihidropirano. Esto puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) con 3 , 4 -dihidro- 3H-pirano (DHP) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) para producir 5 -cloromet i 1 - ÍH- tetrazol (CMT) protegido con tetrahidropirano (THP) . En ciertos procesos, la base inorgánica u orgánica es un carbonato alcalino, un carbonato de metal alcalinotérreo, un hidróxido alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, una amina, una fosfina o una resina de intercambio iónico. En las realizaciones particularmente preferidas de la invención, la base inorgánica u orgánica es un carbonato alcalino tal como, por ejemplo, carbonato de litio, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato sódico. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (la) :
(la)
Los compuestos preferidos de fórmula (la) son los de fórmula (lb) :
(lb)
Los procesos particularmente preferidos de acuerdo con la invención implican el acoplamiento de clorometiltetrazol con un naftol sustituido, como se representa a continuación en el Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 4
Preferiblemente, se añade 6- (l-bencil-3-pentil-lH-indol-2-il) -naftalen-2-ol cristalino a una solución de 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) protegido con tetrahidropirano
(THP) en acetona. Después, a la mezcla se le añade carbonato de cesio a 02C y la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo durante cuatro horas. La acetona se intercambia por tolueno y la suspensión resultante se inactiva con ácido clorhídrico y se lava con agua. La solución se trata con ácido clorhídrico concentrado y metanol a 20aC. A la solución se le añade tolueno, seguido de agua. Las capas acuosa y orgánica se separan y la capa orgánica se lava con agua. La cristalización a 202C proporciona 70% de l-bencil-3-pentil-2-[6- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -naftalen-2-il] -lH-indol .
En ciertas realizaciones de la invención, el l-bencil-3- pentil-2- [6- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -naftalen-2-il] -lH-indol se recristaliza, preferiblemente con acetato de etilo y heptano. En las realizaciones particularmente preferidas, el
- l-bencil-3-pentil-2- [6- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -naftalen-2- il]-lH-indol se recristaliza disolviendo el compuesto en acetato de etilo y añadiendo heptano para iniciar la cristalización. Después, se añade más heptano y la suspensión se agita y después se filtra. La torta resultante se lava con ?r) una mezcla de acetato de etilo y heptano y se seca. En un aspecto, la invención proporciona procesos multietapa para la preparación de derivados de naftilindol sustituidos que pueden usarse como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1) . Tales procesos
-ir comprenden una o más de las etapas anteriores para convertir un compuesto de fórmula (6) en un compuesto de fórmula (5), convertir un compuesto de fórmula (5) en un compuesto de fórmula (4), convertir un compuesto de fórmula (4) en un compuesto de fórmula (2) y convertir un compuesto de fórmula 0 (2) en un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un proceso particularmente preferido para preparar derivados de naftilindol sustituidos que pueden usarse como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1) se representa a 5 continuación en el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 5
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no deben considerarse como limitaciones del alcance de la invención. Ejemplo 1: Preparación de 1- (6-metoxi-naftalen-2-il)heptan=l-ona usando bromuro de hexilmagnesio
Una solución 2,0 M de bromuro de hexilmagnesio en THF (31 ml, 62 mmol) se enfrió a 0eC. A la solución de bromuro de hexilmagnesio enfriada previamente se le añadió una solución de 2-metoxi-6-naftaldehído (10,0 g, 53,7 mmoles) en tolueno (71 ml) en una atmósfera
inerte durante 10 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la solución en el intervalo de -22C a +22C. La solución se agitó durante 20 min a 02C, se trató con 1-metil-4-piperidona (MPP, 1,34 g, 11,8 mmoles, 0,22 equiv. molares) y se calentó a 652C. Se añadió más MPP (103 g, 91,3 inmoles, 1,70 equiv. molares) a 652C durante 11 horas a la velocidad general de 0,15 equiv. molares/h (9,1 g/h). La solución resultante se enfrió y se añadió ácido clorhídrico al 10% (88,1 g, 0,242 moles) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura por debajo de 30eC. La emulsión se agitó durante 10 minutos más, las capas se separaron y la capa acuosa se retiró (pH 1) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio (4 g) , se filtró y se concentró al vacío para producir 14,2 g (98%) de un sólido amarillo claro como el compuesto del título con una pureza de HPLC ar. del 97,8%. Ejemplo 2: Preparación de 1- (6- etoxi-naftalen-2-il)heptan-l-ona usando hexillitio
Una solución 2,3 M de hexillitio en hexano (0,29 1,
0,67 moles) se enfrió a -152C. A la solución de hexillitio enfriada previamente se le añadió una solución de 2-metoxi-6-naftaldehído (104 g, 0,559 moles) en tolueno (0,60 1) en una atmósfera inerte durante 1,5 horas, mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de -10aC a -152C. A la solución
brumosa parda resultante se le añadió sulfato de magnesio (78,0 g, 0,644 moles), llevando la temperatura hasta -52C. Después de 15 minutos, a la solución se le añadió MPP (14,0 g, 0,124 moles, 0,22 equiv. molares) durante un periodo de menos de dos minutos, lo que cambió el color de la solución de pardo a amarillo claro y aumentó la temperatura de la solución hasta 42C. La suspensión se calentó a 65aC y se añadió más MPP (119 g, 1,05 moles, 1,88 equiv. molares) durante 6,5 horas a la velocidad general de 0,29 equiv. molares/h (18,3 g/h). La mezcla se enfrió y se añadió ácido clorhídrico al 10% (900 g, 2,47 moles) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura por debajo de 302C. Durante la adición de HCl, la mezcla de reacción se aclaró, se formó una fase viscosa en el fondo de la solución y las dos fases se volvieron de color rojo. Cuando se añadió aproximadamente la mitad del ácido, el color de la solución cambió a amarillo brillante (capa acuosa a pH 6) . Cuando se añadió todo el ácido, la mezcla se convirtió en una emulsión homogénea. La emulsión se agitó durante 30 minutos más, las capas se separaron y la capa del fondo se drenó (pH 1) . La capa superior se lavó con agua (0,3 kg) , la capa acuosa del fondo se separó (pH 3) y la solución residual se concentró al vacío hasta alcanzar un volumen de 0,3 1. A la solución resultante se le añadió octano (1,07 1), mientras se mantenía la temperatura de la solución a 602C y la mezcla se concentró
al vacío hasta alcanzar un volumen de 0,75 1. La solución se enfrió a -32C (la cristalización comienza a aprox. 402C) y se agitó durante 30 minutos a esa temperatura. La suspensión amarilla clara resultante se filtró, se secó en una corriente de nitrógeno sobre un filtro durante 30 minutos y los sólidos se pusieron al vacío a 502C/50 mm de Hg, lo que proporcionó 117 g
(77,5%) del compuesto del título en forma de un material cristalino amarillo claro con una pureza de HPLC ar . del
97, 9%. Ejemplo 3: Preparación de l-Bencil-2- (6-metoxinaftalen-2-il) - 3-penti1-ÍH-indol
Se disolvió 1- (6-metoxi-naftalen-2-il) heptan-1-ona (0,176 kg, 0,651 moles) en etanol anhidro (1,56 1), se añadió clorhidrato de 1-bencil-l-fenilhidrazina (BPH, 0,168 kg, 0,716 moles), se añadió una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico (1,2 g, 12,2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas. A la mezcla se le añadieron dos porciones de BPH (8,4 g, 71,6 mmoles cada una) a intervalos de una hora a 702C. La temperatura de la mezcla volvió a la temperatura de reflujo después de la primera
adición de BPH. El calentamiento se finalizó, la mezcla de reacción se diluyó con heptano (1,65 1) seguido de agua (0,62 kg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura a 45 aC. La adición de heptano dio como resultado la precipitación de sólidos a partir de la fase orgánica homogénea, mientras que la adición de agua llevó la mezcla a un estado bifásico con una proporción aproximada entre las capas de 1:1. La capa del fondo se drenó (pH 1) y la capa superior se lavó con agua (0,26 kg) mientras se agitaba la mezcla durante 30 minutos. La capa del fondo se drenó de nuevo (pH 3) y la capa superior se enfrió a 12 SC en el reactor. Todas las operaciones posteriores a la etapa de inactivación se realizaron a 45 aC para evitar la cristalización prematura del producto. Se extrajeron del reactor aproximadamente 10 gramos de la solución enfriada, se sometieron a cristalización a baja temperatura y se devolvieron a la solución enfriada en forma de una suspensión seminal. La mezcla se mantuvo a 122C durante 30 minutos, se enfrió a -102C durante dos horas y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La suspensión se filtró, los sólidos se secaron en una corriente de nitrógeno sobre un filtro durante 30 minutos y los sólidos se pusieron al vacío a 502C/50 m de Hg para producir 221 g (78%) del compuesto del título en forma de perlas de color amarillo claro con una pureza de HPLC ar. del 99,45%.
Ej emplo 4 : Preparación de l-bencil-2- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) -3-pentil-lH-indol
Se disolvió 1 -bencil-2 - ( 6-metoxinaf talen-2 - il ) - 3 -pentil- lH-indol (210,0 g, 0,484 mol) en cloruro de metileno (620 ml ) , la solución se enfrió a 02C y a la solución se le añadió tribromuro de boro 1,0 M en cloruro de metileno (363 ml , 0,363 mol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante doce horas de 202C a 252C, momento en el que el análisis por HPLC indicó que no estaba presente el material de partida. La solución se enfrió a 02C - 102C y a la solución se le añadió una solución acuosa al 5% de hidróxido sódico (462 ml , 0,605 mol) durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso al 15% (170 ml ) y se pasó a través de una capa de gel de sílice (210 g) . La capa se lavó con dos porciones de 250 ml de cloruro de metileno. El filtrado combinado se concentró por destilación atmosférica hasta alcanzar un volumen de
500 ml , se añadió tolueno (260 ml ) y la destilación se reanudó hasta que el volumen alcanzó 500 ml . La temperatura aumentó hasta 752C - 802C durante la destilación. Después, se añadió heptano (1040 ml ) mientras se mantenía la temperatura. La mezcla se enfrió a 552C durante 50 min. Se extrajeron del reactor aproximadamente 10 gramos de la solución, se sometieron a cristalización a una baja temperatura y se devolvieron a la solución en forma de una suspensión seminal a 552C. La cristalización comenzó a 432C - 452C. La suspensión se enfrió a 0aC - 52C y se agitó a esa temperatura durante dos horas. El sólido se filtró, se lavó con 500 ml de heptano y se secó a 502C/50 torr durante 24 horas para producir 166,0 g (rendimiento del 81,7%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino con una pureza de HPLC ar. del 99,89%.
Ejemplo 5: Preparación de l-Bencil-3-pentil-2- [6- (1H-tetrazol-5-ilmetoxi) aftaIen-2-il] -ÍH-indol
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,16 kg, 0,64 mol) a una solución de 5-clorometil-lH-tetrazol (2,37 kg, 20,0 mol) y 3,4-dihidro-3H-pirano (2,83 kg, 33,6 mol) en acetona (20 1) y la solución resultante se calentó a 45aC durante 3 horas. Se añadió más 3,4-dihidro-3H-pirano (1,46 kg, 17,4 mol) y el calentamiento se continuó durante 2 horas. Se añadió l-bencil-2- (6-hidroxinaftalen-2-il) -3-pentil-lH-indol (7,0 kg, 16,7 mol) y la solución se agitó a 172C. Después, se añadió carbonato de cesio (6,77 kg, 20,8 mol). La
temperatura de la suspensión se ajustó a 60 aC y el calentamiento se continuó durante 3 horas, momento en el que el análisis por HPLC mostró una conversión del 100% . Se añadió tolueno (55 1) y la acetona se retiró por destilación atmosférica. La mezcla se calentó a 1002C para proporcionar 35 1 de volumen residual . Después de enfriar el residuo a
202C, se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (28, 6 1) , la mezcla se agitó durante 30 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica superior se trató con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (8, 3 kg, 84, 2 mol) y metanol (28 1) a 202C durante 30 minutos, el tiempo necesario para completar la hidrólisis, seguido de dilución con tolueno (58 1) . Se añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (35 1) , que cambió el pH a 4. Las capas se separaron y la capa orgánica superior se lavó con una solución al 17% de cloruro sódico (35 1) a 40 aC. La capa de tolueno se enfrió lentamente a -3aC (la cristalización comienza a 212C) mientras se agitaba durante 1 hora.
Después, la suspensión se filtró y la torta se lavó con tolueno frío (-3aC, 40 1) para producir, después del secado, 6 , 4 kg (rendimiento del 76, 4%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino con una pureza de HPLC ar. del 99, 26% . Ejemplo 6 : Re-cristalización de l-Bencil-3-pentil-2- [6- ( 1H-tetrazol-5- ilmetoxi ) naf talen-2-il] -lH-indol Se disolvió l-bencil-3 -pentil-2 - [ 6- ( lH-tetrazol-5-ilmetoxi ) naf talen-2 -il ] -lH-indol bruto ( 6 , 4 kg) en acetato de etilo ( 22 1 ) a 382C , la solución se enfrió a 22 aC y la solución se pasó a través de un cartucho de filtro de 10 µm.
A la solución resultante se le añadió heptano (20 1) a 23 °C para iniciar la cristalización. Tan pronto como comenzó la cristalización, se añadió más heptano (28 1) , la suspensión se agitó durante 19 horas y después la suspensión se filtró
, en un filtro Nutsche. La torta se lavó con una mezcla de acetato de etilo (6,4 1) y heptano (13,2 1) y se secó en el filtro usando una corriente de nitrógeno durante 18 horas, para proporcionar 4,4 kg (68,8%) del API del título con una pureza de HPLC ar. del 99,76%, 0,019% de heptano residual y
,« ninguna cantidad detectable de acetato de etilo o tolueno. La descripción completa de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorpora en este documento como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el
? C mejor método conocido por la solicitante para llevar a la prácica la citrada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2 ) : (2) caracterizado porque: cada uno de Ri, R2, R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -CH2cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8, alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o aroílo de 7 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rs; Rß es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 8 a 20 átomos de carbono, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 , alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o aroílo de 7 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Re; y Re es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -CHcicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ; con un compuesto de fórmula (3) : en la que X es un grupo saliente; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 7 a 20 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rs; y n es un número entero de 0 a 6 ; y una base inorgánica u orgánica, para producir un compuesto de fórmula (1) : (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 2 . - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es un halógeno o un sulfonato . 3 . - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizado porque el compuesto de fórmula ( 3 ) es 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) . 4 . - El proceso de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar el 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) con 3 , 4-dihidro-3H-pirano (DHP) y p-toluenosulfonato de piridinio ( PPTS) para producir 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) protegido con tetrahidropirano (THP) antes de la reacción con el compuesto de fórmula ( 2 ) . 5. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la base inorgánica u orgánica es un carbonato alcalino, un carbonato de metal alcalinotérreo, un hidróxido alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, una amina, una fosfina o una resina de intercambio iónico . 6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el carbonato alcalino es carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de sodio. 7 . - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , caracterizado porque el compuesto de fórmula ( 2 ) es un compuesto de fórmula ( 2a ) : (2a) en la que cada uno de R?a. R3a y R4a es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rs , perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. 8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de fórmula (2a) es un compuesto de fórmula (2b) : (2b) 9. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) : (4) con un agente de desmetilación de éter para producir un compuesto de fórmula (2) . 10.- El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agente de desmetilación de éter es tribromuro de boro (BBr3) . 11.- El proceso de conformidad con las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5): (5) en la que R9 es -CH2-R5; con una hidrazina sustituida que tiene la fórmula: para producir un compuesto de fórmula (4' 12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la hidrazina sustituida es clorhidrato de 1-bencil-l-fenilhidrazina (BPH) . 13. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) : (6) con un haluro de alquilmagnesio o un haluro de arilmagnesio que tiene la fórmula RgMgBr y además con un aceptor de hidruro para producir un compuesto de fórmula (5) . 14.- El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el haluro de alquilmagnesio es bromuro de hexilmagnesio (HxMgBr) . 15.- El proceso de conformidad con las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) : (6) consecutivamente con un alquillitio que tiene la fórmula RgLi, una sal de magnesio y un aceptor de hidruro para producir un compuesto de fórmula (5) . 16.- El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el alquillitio es hexillitio . 17.- El proceso de conformidad con las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque la sal de magnesio es bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, un sulfonato de magnesio o sulfato de magnesio. 18.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque el aceptor de hidruro es un dialquilaminobenzaldehído opcionalmente sustituido o una aminocicloalcanona opcionalmente sustituida. 19.- El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el aceptor de hidruro es l-metil-4-piperidona (MPP) . 20.- Un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) : (6) en la que cada uno de R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, CH2cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -CH2cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ; con un haluro de alquilmagnesio o un haluro de arilmagnesio que tiene la fórmula RgMgBr y además con un aceptor de hidrógeno para producir un compuesto de fórmula ( 5 ) : (5) en la que R9 es -CH2-R5; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) consecutivamente con un alquillitio que tiene la fórmula RgLi, una sal de magnesio y un aceptor de hidrógeno para producir un compuesto de fórmula (5) . 21.- El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el haluro de alquilmagnesio es bromuro de hexilmagnesio (HxMgBr) . 22. - El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el alquillitio es hexillitio . 23.- El proceso de conformidad con las reivindicaciones 20 ó 22, caracterizado porque la sal de magnesio es bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, un sulfonato de magnesio o sulfato de magnesio . 24.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque el aceptor de hidruro es un dialqui laminobenzaldehído opcionalmente sustituido o una aminocicloalcanona opcionalmente sustituida. 25.- El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el aceptor de hidruro es 1 -met il -4 -piperidona (MPP) . 26.- El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de fórmula (5) se produce mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un haluro de alquilmagnesio o un haluro de arilmagnesio que tiene la fórmula RgMgBr y además con un aceptor de hidruro. 27. -El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con una hidrazina sustituida que tiene la fórmula para producir un compuesto de fórmula (4) (4) en la que cada uno de Ri y R2 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -CH2cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ; <- R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 , alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o aroílo de 7 a 15 átomos de , carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 ; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 8 a 20 átomos de carbono, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8, i alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o aroílo de 7 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8. 28.- El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la hidrazina o sustituida es clorhidrato de 1-bencil-l- fenilhidrazina (BPH) . 29.- El proceso de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un 5 compuesto de fórmula (4) con un agente de desmetilación de éter para producir un compuesto de fórmula ( 2 ) : (2) 30.- El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente de desmetilación de éter es tribromuro de boro (BBr3) . 31.- El proceso de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) con un compuesto de fórmula (3) : en la que X es un grupo saliente; y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 7 a 20 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8; y una base inorgánica u orgánica para producir un compuesto de fórmula (1) : (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32.- El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque X es un halógeno o un sulfonato . 33.- El proceso de conformidad con la reivindicación 31 ó 32, caracterizado porque el compuesto de fórmula (3) es 5 -cloromet i 1 - ÍH- tetrazol (CMT) . 34.- El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar el 5 -clorometil- 1H-tetrazol (CMT) con 3 , 4-dihidro-3H-pirano (DHP) y p-toluenosul f onato de piridinio (PPTS) para producir 5-clorometil-lH- tetrazol (CMT) protegido con tetrahidropirano (THP) antes de la reacción con el compuesto de fórmula (2) . 35.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, caracterizado porque la base inorgánica u orgánica es un carbonato alcalino, un carbonato de metal alcalinotérreo, un hidróxido alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, una amina, una fosfina o una resina de intercambio iónico. 36.- El proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el carbonato alcalino es carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de sodio. 37.- Un proceso caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) : (6) en la que cada uno de R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, CH cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 , perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, CH2cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; con bromuro de n-hexilmagnesio (HxMgBr) y además con 1-met il - 4-piperidona (MPP) para producir un compuesto de fórmula ( 5 ) : (5) en la que Rg es n-hexilo; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) consecutivamente con n-hexillitio, sulfato de magnesio y l-metil-4-piperidona (MPP) para producir un compuesto de fórmula (5), en la que Rg es n-hexilo; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5), en la que Rg es n-hexilo con clorhidrato de 1-bencil-l-fenilhidrazina (BPH) para producir un compuesto de fórmula (4) : (4) * en la que cada uno de Ri y R es hidrógeno R5 es n-pentilo ; y R6 es bencilo ; (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) con tribromuro de boro (BBr3) para producir un compuesto de fórmula (2 ) : (2) en la que Ri, R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente; y (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) con 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) y carbonato de cesio para producir un compuesto de fórmula (1) : O) en la que Ri, R2, R5 y R son como se han definido anteriormente, n es 0 y R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38.- El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque comprende adicionalmente hacer reaccionar el 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) con 3 , 4-dihidro-3H-pirano (DHP) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) para producir 5-clorometil-lH-tetrazol (CMT) protegido con tetrahidropirano (THP) antes de la reacción con el compuesto de fórmula (2). 39.- El proceso de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, caracterizado porque el compuesto de fórmula (5) se produce mediante el proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con bromuro de hexilmagnesio (HxMgBr) y además con l-metil-4-piperidona (MPP) . 40.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, caracterizado porque el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula ( la) : (la) en la que cada uno de Ría 3a y R4a es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8 , perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o perfluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. 41.- El proceso de la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto de fórmula (la) es un compuesto de fórmula (lb) : (Ib)
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