MX2007008843A - Derivados de imidazol y bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) (ve formula (I))o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde: n es 2-5; R es R3-arilo, R3-heteroarilo, R3-cicloalquilo, R3-heterocicloalquilo, alquilo, halogenoalquilo, -OR4, -SR4 o -S(O)1-2R5; R1 y R2 son H o fenilo opcionalmente sustituido u opcionalmente sustituido; y X es -O- o -S-; o R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los cuales estan unidos forman (a o b) opcionalmente sustituidos; y X es -O-, -S- o -NR7-; Z es (c, d, e, f, g o h); y las variables restantes son como se define en la especificacion; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la formula (I); tambien se describen metodos para tratar alergia, respuestas de vias aereas inducidas por alergia, congestion, obesidad y sindrome metabolico usando los compuestos de la formula (I), asi como combinaciones con otros farmacos utiles para tratar enfermedades.

Description

DERIVADOS DE IM1DAZOL Y BENCIMIDAZOL ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de imidazol y bencimidazol sustituidos novedosos útiles como antagonistas de histamina H3. la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, condiciones alérgicas, obesidad, síndrome metabólico y trastornos del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de antagonistas de histamina de H3 novedosos de esta invención con compuestos de histamina H-i para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y condiciones alérgicas, así como composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o más compuestos antagonistas de histamina H3 novedosos de la invención con uno o más compuestos de histamina H-i.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de histamina H-i, H2, H3 y H4 son formas bien definidas. Los receptores de H son aquellos que median la respuesta antagonizada por antihistamínicos convencionales. Los receptores de H1 están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel y el músculo liso bronquial de humanos y otros mamíferos. A través de respuestas mediadas por receptor de H2, la histamina estimula la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en aurículas de mamíferos aisladas. Los receptores de H4 se expresan principalmente sobre eosinófilos y células cebadas y se ha mostrado que están implicados en la quimíotaxis de ambos tipos de células. Los sitios de receptor de H3 se encuentran sobre nervios simpáticos, en donde modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una variedad de respuestas de órganos finales bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación de receptor de H3 por la histamina atenúa el flujo saliente de norepinefrina a vasos de resistencia y capacitancia, causando vasodilatación. Los antagonistas de receptor de H3 de imidazol son bien conocidos en la técnica. Muy recientemente, los antagonistas de receptor de H3 que no son de imidazol se han descrito en la patente de E.U.A. 6,720,328, y en las solicitudes publicadas de E.U.A. 2003/0109564, 2004/0097483, 2004/0048843 y 2004/0019099. El documento US 5,869,479 describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgica usando una combinación de por lo menos un antagonistas de receptor de histamína Hi y por lo menos un antagonista de receptor de H3.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos novedosos de la fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: n es 2, 3, 4 ó 5 R es R3-arilo, R3-heteroa lo, R3-cicloalquilo, R3-heterocicloalquilo, alquilo, halogenoalquilo, -OR4, -SR4 o -S(0)1-2R5; R1 es H y R2 es R6-fenilo o; o R1 es R6-fenilo o y R2 es H; o R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de R6-fenilo y y X es -O- o -S-; o R1 y R2, junto a los átomos de carbono a los cuales están unidos forman y X es -O-, -S- o -NR7-; Z es p es 1-5; Q es -N(R10)-, -S- o -O-; q es 1-4 y r es 1-4, siempre que la suma de q y r sea 3-6; s es 1 o 2; R3 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halógeno, OH, alcoxi y -NR11R12; R4 es alquilo, arilalquilo o cicloalquilo; R5 es alquilo, -NR11R12, R3-ahlo o R3-arilalquilo; R6 es 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, -CF3, halógeno, -N02, -CN, -C(0)OR13, - C(0)NR - 1"10R1'2J -NR >1I44DR1'5°, -OR 1I3J y halogenoalquilo; R7 es H, alquilo, -C(0)OR13, -C(0)NR11R12 o -C(0)R13; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, R3-ahlo, R3-arilalquilo, R3-heteroarilo, R3-heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR13, -C(0)OR13, -NR14R15, -C(0)NR1 R12, -C(0)R16, -C(=NOR13)arilo y -C(=NOR13)heteroarilo; o dos grupos R8 en el mismo carbono forman un anillo de metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo y cicloalquilo; R10 es H, alquilo, cicloalquilo, R3-arilo, R3-arilalquilo, R3-heteroarilo, R3-heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -(CH2)t-C(0)0R13, -C(0)NR11R12, -C(0)R16, -C(S)R16 o -C(=NOR11)R16; t es 0, 1 ó 2; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo; R13 es H, alquilo, cicloalquilo o arilalquilo; R14 es H, alquilo, cicloalquilo o arilalquilo; R15 es H, alquilo, cicloalquilo, -C(0)OR13, -C(0)NR11R12 o -C(0)R13; R16 es H, alquilo, R3-cicloalquilo, R3-arilo. R3-arilalquilo o R3-heteroarilo; y cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, R3-arilo, R3-arilalquilo, R3-heteroarilo, R3- heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -C(0)OR13, -C(0)NR11R12 y -C(0)R16. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención además provee un método para tratar: alergia, respuesta de vías aéreas (vías aéreas superiores) inducida por alergia (v.gr., prurito, estornudo, rinorrea, inflamación de la mucosa; véase, por ejemplo, McLeod, JPET, 305 (2003) 1037), congestión, (v.gr., congestión nasal), hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto Gl, hipermotilidad e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, síndrome metabólico, obesidad, trastornos del sueño (v.gr., hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), perturbaciones del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hipoactividad e hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión), y/u otros trastornos del sistema nervioso central (tales como Alzheimer, esquizofrenia, y migraña), que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I. "Paciente" significa un mamífero, típicamente un humano, aunque también se contempla el uso veterinario. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles para tratar alergia, respuestas de vías aéreas inducidas por alergia y/o congestión, obesidad y síndrome metabólico.

Esta invención además provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula I y por lo menos un antagonistas de receptor de H-i en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención además provee un método para tratar alergia, respuestas de vías aéreas (v.gr., vías aéreas superiores) inducidas por alergia, y/o congestión (v.gr., congestión nasal), que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula I y por lo menos un antagonistas de receptor de H-i . También se contemplan equipos que comprenden un compuesto de la fórmula I en una composición farmacéutica y un antagonistas de receptor de Hi separado en una composición farmacéutica en un solo paquete. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula I y por lo menos otro agente útil para tratar obesidad o síndrome metabólico en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable; un método de tratamiento de obesidad o síndrome metabólico que comprenda administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula I y también se contempla por lo menos otro agente útil para tratar obesidad o síndrome metabólíco, como los son los equipos que comprenden en un solo paquete un compuesto de la fórmula I en una composición farmacéutica y uno o más agentes para tratar obesidad o síndrome metabólico en una o más composiciones farmacéuticas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las definiciones preferidas de las variables en la estructura de la fórmula I son las siguientes: R es prefepblemente R3-fenilo, R3-píridilo, alquiltio, alcoxi, alquilo o halogenoalquilo. Muy preferiblemente, R es piridilo, especialmente 2-piridilo. R3 es preferiblemente hidrógeno, tanto en el sustituyente "R" como en el anillo de fenilo mostrado en al fórmula I. R1 y R2 prefepblemente se combinan con los carbonos a los cuales están unidos para formar un anillo de fenílo R6-sustituido. R6 es preferiblemente halógeno, muy prefepblemente fluoro. Cuando R1 y R2 no están unidos para formar un anillo, uno de R1 y R2 es preferiblemente R6-fenilo y el otro es H. X es preferiblemente -O-. La variable "n" es preferiblemente 3. Z es prefepblemente - •N a) Muy preferiblemente, Z es la estructura a), es decir, piperidinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. Cuando es sustituido, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes R8 están presentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxilo, -NHC(0)alquilo, -C(0)NR11R12, -C(0)alquilo, -C(0)Oalquilo y heterocicloalquilo; cada R17 es preferiblemente H. Cuando R8 es heterocicloalquilo, es preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo. Como se usa aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa: alquilo (incluyendo, por ejemplo, las porciones alquilo de arilalquilo y alcoxi) representan cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono; arilo (incluyendo la porción arilo de arilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (v.gr., arilo es un fenilo o anillo de naftilo), con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico siendo considerados como posibles puntos de unión; arilalquilo representa un grupo arilo, como se definió antes, unido a un grupo alquilo, como se definió antes, en donde dicho grupo alquilo está unido al compuesto; cicloalquílo representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 6 átomos de carbono; halógeno representa fluoro, cloro, bromo y yodo; halogenoalquilo significa un alquilo como se definió antes en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados por un grupo halógeno definido anteriormente. Cloroalquilo y fluoroalquilo se refieren a grupos alquilo sustituidos por ya sea grupos cloro o fluoro, respectivamente, por ejemplo fluoroalquilo representa una cadena de alquilo recta o ramificada sustituida por 1 a 5 átomos de fluoro, que pueden ser unidos al mismo o diferentes átomos de carbono, v.gr., -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 y -CF2CF3; heteroarilo representa grupo cíclicos que tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, dicho heteroátomo interrumpiendo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proveer carácter aromático, con los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente conteniendo de 2 a 14 átomos de carbono. Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos incluyen pero no se limitan a isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinílo, pirazinílo, piridazinilo, piridilo (v.gr., 2-, 3-, o 4-piridilo), N-óxido de piridilo (v.gr., 2-, 3-, o N-óxido de 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo; todos los átomos de carbono e hidrógeno sustituibles disponibles pueden ser sustituidos como se define; heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, en donde el anillo carbocíclíco es interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S-, -SO-, -S02 o -NR40- en donde R40 representa H, alquilo de C-i a C6, arilalquilo, -C(0)R20, -C(0)OR20, o -C(O)N(R20)2 (en donde cada R20 es independientemente seleccionado); ejemplos incluyen pero no se limitan a 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizínílo, 2-o 4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azacicloheptanílo, 1 ,3-ditianílo, 1 ,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1 ,4-tioxanilo, y 1 ,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahídropiranilo. ) en la estructura ^J¿! representa uno o dos átomos de nitrógeno localizados en una o dos de las 4 posiciones no fusionadas del anillo, formando un anillo de azabencimídazol o di-azabencimidazol, respectivamente. De manera similar, j en la estructura significa que uno o dos átomos de nitrógeno están localizados en cualquiera o dos de las 5 posiciones disponibles del anillo. También, como se usa aquí, "vías aéreas superiores" usualmente significa el sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y estructuras asociadas. También, como se usa aquí, "cantidad efectiva" generalmente significa una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución de por resultado un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado" "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por el experto en la técnica, en suficiente pureza para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas aquí o bien conocidas por el experto en la técnica. También cabe notar que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en la presente se supone que tienen el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como por referencia a libros de texto estándares como, por ejemplo, T. W. Greene ef al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (v.gr., arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurren más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independíente de su definición en cada otra ocurrencia. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. El término "profármaco", como se utiliza aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, al administrarse a un sujeto, sufre conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de profármaco se provee en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvente será capaz de sufrir aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente son incorporadas en la retícula cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos de fase de solución como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" tiene la intención de describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente ¡nvención efectiva para inhibir las enfermedades anteriormente señaladas y por lo tanto producir el efecto terapéutico, mitigador, inhibidor o preventivo deseado.

Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales que también estén dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la fórmula I aquí se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se utiliza aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como a una porción acida, tal como pero sin limitarse a un ácido carboxílíco, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Sales acidas de adición ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formulación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge ef al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson ef al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Adminístration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí por referencia. Sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (v.gr., sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales acidas y sales básicas se pretenden que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales básicas y acidas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C^-t, o alcoxi de C?-4 o amino); (2) estrés de sulfonato, tales como alquilo- o aralquilosulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados, por ejemplo, por un alcohol de C?-2o o derivado reactivo del mismo, o por un 2, 3-di acilglicerol(C6.2 ). Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como un solvato o ser opcionalmente convertidos al mismo. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del antimicótico fluconazol en acetato de etilo así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder ef al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bíngham ef al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitante implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia de I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos de la fórmula I, y sales, solvatos, esteres y profármacos de los mismos pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter).Todas las formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y esteres de los profármacos) tales como aquellos que pueden existir debido a carbones asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbones asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diaestereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como lo son los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener una configuración S o R como lo definen las recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende que se apliquen igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula I, y de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos de la fórmula I, se pretende que sean incluidos en la presente invención. Una línea trazada en un anillo significa que el enlace indicado puede ser unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles. Los compuestos de esta invención son ligandos para el receptor de histamina H3. Los compuestos de esta invención también se pueden describir como antagonistas de receptor de H3, o como antagonistas de H3. Los compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista de receptor de Hi (es decir, los compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista de receptor de H-i en una composición farmacéutica, o los compuestos de esta invención se pueden administrar con un antagonista de receptor de H-i). Numerosas sustancias químicas se sabe que tienen actividad antagonista de receptor de histamina Hi y por lo tanto se pueden usar en los métodos de esta invención. Muchos antagonistas de receptor de Hi útiles en los métodos de esta invención se pueden clasificar como etanolaminas, etilendiamínas, alquilaminas, fenotiazinas o piperidinas. Antagonistas de receptor de H-i representativos incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, dífenhidramina, doxílamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirízina, fexofenadina, hidroxízina, cetotifén, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserin, noberastína, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadína, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos pueden ser fácilmente evaluados para determinar la actividad en receptores de Hi por métodos conocidos, incluyendo bloqueo específico de la respuesta contráctil a la histamina de íleo de cobayo aislado. Véase, por ejemplo, WO98/06394 publicada el 19 de febrero de 1998. Los expertos en la técnica apreciaran que el antagonista de receptor de Hi se usa en su dosis terapéuticamente efectiva conocida, o el antagonista de receptor de Hi se usa en su dosis normalmente prescrita. Preferiblemente, dicho antagonista de receptor de Hi se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamína, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxízina, cetotifén, loratadina, levocabastina, meclizína, mizolastina, mequitazina, mianserín, noberastina, norastemizol, picumast, pirílamína, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina. Muy preferiblemente, dicho antagonista de receptor de Hi se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina, bromfeniramína, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizol o terfenadina. Muy prefepblemente, dicho antagonista de receptor de Hi se selecciona de: azatadína, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina, o norastemizol. Muy preferiblemente aún, dicho antagonista de Hi se selecciona de loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina. Muy preferiblemente aún, dicho antagonista de H-i es loratadina o descarboetoxiloratadina. Preferiblemente, en los métodos anteriores, se tratan respuestas de vías aéreas inducidas por alergia. En los métodos de esta invención en donde una combinación de un antagonista de H3 de esta invención (compuesto de la fórmula I) se administra con un antagonista de H-i, los antagonistas se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente (primero uno y después el otro durante un periodo). En general, cuando los antagonistas se administran secuencialmente, el antagonista de H3 de esta invención (compuesto de la fórmula I) se administra primero. El término "síndrome metabólico" se refiere a una combinación de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (CVD) identificado en el reporte del panel de tratamiento en adultos lll del programa de educación nacional sobre el colesterol. Véase, por ejemplo, la discusión por Grundy et al en Circulation, 109 (2004), 433-438. Los componentes del síndrome metabólico son: 1 ) obesidad abdominal; 2) dislipidemia aterogénica; 3) presión sanguínea elevada; 4) resistencia a la insulina; 5) estado proinflamatorio; y 6) estado protrombótico. Otros agentes útiles para tratar obesidad o síndrome metabólico incluyen antagonistas de CB-i, antagonistas de NPY5, antagonistas de MCH, agonistas de MC4R e inhibidores de absorción de serotonina. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de muchas maneras conocidas por los expertos en la técnica. A continuación se dan procedimientos típicos para preparar varios compuestos; otros procedimientos también pueden ser aplicables y los procedimientos pueden ser modificados para preparar otros compuestos dentro del alcance de la fórmula I. Un experto en la técnica reconocería que una vía será óptima dependiendo de la elección de sustituyentes anexos. Además, un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de pasos tiene que ser controlado para evitar incompatibilidades de grupo funcional. A menos que se establezca otra cosa, las siguientes abreviaturas tienen los significados establecidos en los esquemas de reacción y ejemplos siguientes: Me=metilo; Et=etilo; Bu=butilo; Pr=propílo; Ph=fenilo; t-BOC=ter-butoxicarbonilo; y Ac=acetilo DEC= clorhidrato de 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etilcarbodiimida DIPEA= diisopropiletilamina DMF= dimetilformamida DMSO= sulfóxido de dimetilo HOBT= 1 -hidroxibenzotriazol TA= temperatura ambiente TFA= ácido trifluoroacético TF= tetrahidrofurano CCD= cromatografía de capa delgada HRMS= espectrometría de masa de alta resolución LRMS= espectrometría de masa de baja resolución nM= nanomolar Ki= constante de disociación para complejo de sustrato/receptor pA2= -logEC50, como se define por J. Hey, Eur. J. Farmacol., (1995), Vol. 294, 329-335. Ci/mmol= Curie/mmol (una medida de actividad específica) Los compuestos de la invención que contienen la porción bencimidazol o azabencimidazol en donde R es R3-arilo, R3-heteroarilo, R3-cicloalquilo, R3-heterocicloalquilo o alquilo se puede preparar mediante el procedimiento general delineado en el esquema 1 , en donde R3, R6, X, n y Z son como se definió antes (el esquema muestra compuestos de azabenzímidazol, pero también se aplica a compuestos de bencimidazol).

ESQUEMA 1 Paso 1 : El compuesto 1 es se hace reaccionar con un derivado de anilina 2 e un solvente adecuado tal como THF o dioxano, preferiblemente dioxano, a una temperatura suficiente para efectuar la reacción, preferiblemente 50 a 150° C, para dar el compuesto 3.

Paso 2: El grupo nitro del compuesto 3 es reducido a la amina 4 usando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, Pt02, níquel de Raney, preferiblemente níquel de Raney, en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, o isopropanol, preferiblemente metanol o etanol. Otros métodos de reducción bien conocidos por los expertos en la técnica también son adecuados.

Paso 3: La amina primaria del compuesto 4 es acilada mediante reacción con un ácido carboxílico en presencia de agentes acopladores tales como DEC y HOBT en un solvente adecuado tal como éter, THF, o CH2CI2, preferiblemente CH2CI2 para dar el compuesto 5. Alternativamente, la amina puede ser acilada por un cloruro ácido en presencia de una base.

Paso 4: En el paso 4, el compuesto 5 en ácido acético es calentado durante un tiempo suficiente para que ocurra la ciclización.

Paso 5: En el paso 5, si un grupo protector está presente en el grupo X, es removido en ese punto. Los grupos protectores adecuados para X = O, N, o S y métodos para su remoción pueden encontrarse en Green's Protecting Groups in Organic Synthesis. El compuesto 6 se hace reaccionar con un a, ?-dihalogenoalcano en un solvente adecuado tal como acetona, THF, éter o similar, preferiblemente acetona, en presencia de una base tal como Na2C03 o K2C03, preferiblemente K2C03, a una temperatura de 0 a 65°C para dar el compuesto 7 en donde Y es halógeno.

Paso 6: Una solución del compuesto 7 en un solvente adecuado tal como CH3CN, THF, éter o similar, preferiblemente CH3CN, se trata con una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o similar, preferiblemente DIPEA, seguido por ZH, en donde Z es como se definió antes. La reacción después se calienta a una temperatura de 0 a 100°C para dar el compuesto 8. Los análogos de imidazol sustituidos se pueden preparar como se muestra en el esquema 2, en donde R, R3 X, n y Z son como se definió antes, y en donde R1 y R2 son como se definió antes, pero no forman un anillo.

ESQUEMA 2 Paso 1 : El compuesto 9, conocido en la literatura, se hace reaccionar con un a, ?-dihalogenoalcano en un solvente adecuado tal como acetona, THF, éter o similar, preferiblemente acetona, en presencia de una base tal como Na2C03 o K2C03, preferiblemente K2C03, a una temperatura de 0 a 65°C para dar el compuesto 10.

Paso 2: Una solución del compuesto 10 en un solvente adecuado tal como CH3CN, THF, éter, o similar, preferiblemente CH3CN, se trata con una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o similar, preferiblemente DIEPA, seguido por ZH, en donde Z es como se definió antes. La reacción se calienta después a una temperatura de 0 a 100°C para dar el compuesto 11. Los compuestos de la ¡nvención que contienen la porción bencimidazol o azabencimidazol en donde R es -OR4 o -SR4 se puede preparar mediante el procedimiento general delineado en el esquema 3, en donde R3, R6, X, n y Z son como se definió antes (el esquema muestra los compuestos de azabencimidazol, pero también se aplica a compuestos de bencimidazol).

ESQUEMA 3 Paso 1 : En el paso 1 , el compuesto 12 se hace reaccionar con un a, ?-dihalogenoalcano en un solvente adecuado tal como acetona, THF, éter o similar, prefepblemente acetona, en presencia de una base tal como Na2C03 o K2C03, preferiblemente K2C03, a una temperatura de 0 a 65°C para dar el compuesto 13, en donde Y es halógeno.

Paso 2: Una solución del compuesto 13 en un solvente adecuado tal como CH3CN, THF, éter, o similar, preferiblemente CH3CN, se trata con una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o similar, preferiblemente DIPEA, seguido por ZH, en donde Z es como se definió antes. La reacción después se calienta a una temperatura de 0 a 100°C para dar el compuesto 14.

Paso 3: El grupo nitro del compuesto 14 es reducido a la amina 15 usando H2 gaseoso en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, Pt02, o níquel de Raney, preferiblemente níquel de Raney, en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, o isopropanol, preferiblemente metanol o etanol. Otros métodos de reducción bien conocidos por los expertos en la técnica también son adecuados.

Paso 4: El compuesto 15 se hace reaccionar con 16 en un solvente adecuado tal como THF o dioxano, preferiblemente dioxano, a una temperatura suficiente para efectuar la reacción, preferiblemente 50 a 150° C, para dar el compuesto 17.

Paso 5: De una manera similar al paso 3, el grupo nitro del compuesto 17 es reducido a la amina para obtener el compuesto 18.

Paso 6: La amina 18 en un solvente adecuado tal como THF, éter o similar se trata ya sea con tiocarbonildiimidazol (Q = S) o 1 , l '-carbonildiimidazol (Q = O) a una temperatura de 0 a 100°C, preferiblemente de 25 a 75°C, para dar el compuesto 19.

Paso 7: Una solución de 19 en un solvente adecuado tal como DMSO, DMF o similar se trata con una base tal como K2C03 o similar y un agente alquilante R4L, en el cual L es Cl, Br o I, o un mesilato o sulfonato, a una temperatura de 0 a 100°C, preferiblemente de 25 a 75°C, para dar 20. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de compuestos descritos están ya sea disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, EUA) y Acros Organics Co. (New Jersey, EUA) o se prepararon mediante métodos de la literatura conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por los métodos generales delineados anteriormente. Compuestos específicamente ilustrados a manera de ejemplo se prepararon como se describe en los siguientes ejemplos, a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o se prepararon como se describe más adelante. Estos ejemplos se proveen para ilustrar además la presente invención. Son únicamente para propósitos ilustrativos; el alcance de la invención no debe considerarse limitado de ninguna manera por los mismos.

EJEMPLO 1 Paso 1 : A una solución en 1 ,4-dioxano (30 ml) de 1 (3.0 g, 27.50 mmoles) a 25°C se añadió 2 (4.4 g, 27.50 mmoles). La mezcla se puso a reflujo bajo N2 durante 48 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los productos se concentraron bajo vacío y se purificaron por cartucho Biotage 40M para dar 3.

Paso 2: A una solución en MeOH (50 ml) de 3 (4.4 g, 17.73 mmoles) en una botella de hidrogenación de 500 ml se añadió Ra-N¡ (2.0 g) a 25°C bajo N2. La mezcla se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 H2 durante 20 hr. Los productos después se filtraron a través de celite, se concentraron bajo vacío, y se purificaron por cartucho Biotage 40M para dar 4.

Paso 3: A una solución en CH2CI2 (50 ml) de 4 (3.2 g, 14.66 mmoles) y ácido picolínico (1.7 g, 14.66 mmoles) se añadieron DEC (3.9 g, 20.34 mmoles) y HOBT (2.7 g, 20.34 mmoles) a 25°C. Después de agitarse bajo N2 durante 20 hr, se añadió H20, los productos se extrajeron con CH2CI2 (2x), se combinaron, después se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04. Los productos después se filtraron, se concentraron bajo vacío, y se purificaron por cartucho Biotage 40M para dar 5.

Paso 4: Una solución del compuesto 5 (2J g, 6.50 mmoles) en 15 ml de ácido acético se calentó a 120°C bajo N2 durante 20 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se concentró bajo vacío para dar 6.

Paso 5: A una solución en acetona (20 ml) de 6 (1.9 g, 6.22 mmoles) se añadió K2C03 (4.5 g, 32.48 mmoles) a 25o0C. Después de agitarse bajo N2 durante 40 minutos, se añadió 1 -bromo-3-cloropropano (1.3 ml, 12.99 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante 20 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los productos se filtraron después, se concentraron bajo vacío, y se purificaron por cartucho Bíotage 40M para dar 7.

Paso 6: A 48 pozos de un bloque de 96 pozos de tubos de vidrio de 1 -ml se añadieron compuesto 7 (0.01 g, 0.026 mmoles), MeCN (0.5 ml), y DIPEA (0J 04 mmoles). Después, soluciones de abastecimiento 1 M de cada una de las aminas individuales (mostrado en el cuadro siguiente) (0.053 ml, 0.053 mmoles) se añadieron a los tubos, que después se sellaron y se calentaron a 80°C durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, las soluciones se transfirieron en 48 pozos de una placa de microtitulación de polipropileno de pozo profundo que contenía resina de isocianato de poliestireno (2.5 equivalentes, 0.066 mmoles) y resina de MP-carbonato (4 equivalentes, 0J06 mmoles). La placa de mícrotitulación después se selló y se agitó a 25°C durante 16 hr. Las soluciones después se filtraron a través de una fritada de polipropileno en una placa de recolección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavaron con MeCN (0.5 ml), y la placa se removió. Después de que se removió una alícuota de cada solución por análisis de LCMS, las soluciones restantes en la placa de recolección se transfirieron en viales y los solventes se removieron bajo vacío para proveer aminas 8. Usando el procedimiento descrito antes, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 2 A 10 ml de etanol secado en tamiz bajo N2 se añadió 0.025 g (0.63 mmoles) de NaH al 60% (en dispersión de aceite) con agitación seguido por la adición de 9 (0.081 g, 0.29 mmoles, DE 2803870). La agitación se mantuvo hasta que se alcanzó una solución homogénea y después se añadió clorhidrato de 1-(3-cloropropil)piperidina (0.062 g, 0.31 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 hr. CCD indicó la presencia de material de partida por lo que se añadió fenol adicional (21 mg) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó sobre un baño de vapor durante 2 hr. La reacción se concentró bajo vacío. El residuo se trató con NaOH 0.5 N (50 ml) y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS0 anhidro (Darco), y se concentraron para dar 0.022 g de residuo viscoso que se convirtió a la sal de clorhidrato mediante la adición de HCl 1 N en éter. Se obtuvo el compuesto del título (0.038 g). Espectro de masa: m/z 408 (MH+, 100%). De una manera similar, se preparó el ejemplo 2A: EJEMPLO 3 Paso 1 : Una mezcla de 10 (11.66 g, 55 mmoles) y 11 (10 g, 55 mmoles) en DMF (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hr dejándose reposar a temperatura ambiente durante 48 hr. Se formó un sólido que se recogió por filtración y se lavó con etanol y hexano para dar 12 (10.4 g, 52%) como un sólido blanco. Espectro de masa: m/z 359 (MH+).

Paso 2: A una suspensión agitada de 12 (10J g, 28.2 mmoles) en metanol (400 ml) se añadió polvo de NaOH (2.5 g, 62 mmoles). La reacción se calentó a 40°C hasta que se obtuvo una solución homogénea. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y sulfato de dimetilo (3.8 g, 30 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se diluyó con agua y el sólido que se formó se recogió para obtener 13 (9.7 g, 92%). Espectro de masa: m/z 373 (MH+).

Paso 3: Una solución de 13 (9.6g, 25.8 mmoles) en 30% de HBr en AcOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 hr. La mayor parte de AcOH se removió usando una trampa de Dean-Stark para dar un sólido. Se añadió agua y el sólido se recogió por filtración. El sólido se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua. La concentración y purificación mediante cromatografía en columna instantánea (Si02, 5% de MeOH en CH2CI2) dio 14 (0.38 g). Espectro de masa: m/z 359 (MH+).

Paso 4: De una manera similar descrita en el paso 2, 14 (0J7 g, 0.48 mmoles) se convirtió al compuesto del título (0J3 g, 57%). Espectro de masa: m/z 484 (MH+).

EJEMPLO 4 Paso 1 : K2C03 (6.0 g, 43.2 mmoles) se añadió a una solución de 15 (2.0 g, 14.4 mmoles) y 16 (1.4 ml, 14.4 mmoles) en acetona (50 ml) a 25°C. La mezcla se puso a reflujo bajo N2 durante 20 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los productos se filtraron, el filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cartucho Biotage 40M para dar 17. Rendimiento: 97%. Paso 2: A una solución de 17 (3.0 g, 13.9 mmoles) y piperidina (2.8 ml, 27.8 mmoles) en 30 ml de n-butanol a 25°C, se añadieron Na2C03 (1.4 g, 13.9 mmoles) y Nal (0.04 g, 0.3 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C bajo N2 durante 20 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los productos se filtraron, el filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cartucho Biotage 40M para dar 18. Rendimiento: 100%. Paso 3: Ra-Ni (1.0 g) se añadió a una solución en MeOH (30 ml) de 18 (3.7 g, 14.0 mmoles) a 25°C en una botella de hidrogenación de 500 ml.

La mezcla se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 H2 durante 20 hr. Los productos después se filtraron a través de celite, y se concentraron bajo vacío para dar 19. Rendimiento: 85%. Paso 4: A una solución de 19 (2.8 g, 11.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano (30 ml) se añadió 2,5-difluoronitrobenceno (1.9 g, 11.9 mmoles) a 25°C. La mezcla se puso a reflujo bajo N2 durante 72 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió, los productos se extrajeron con CH2CI2 y H20, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cartucho Biotage 40M para dar 20. Rendimiento: 68%. Paso 5: Se usó el mismo procedimiento como en el paso 3 para obtener 21. Rendimiento: 94%. Paso 6: A una solución de 21 (0.5 g, 1.5 mmoles) en THF (10 ml) se añadió 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (0.7 g, 3.9 mmoles) a 25°C. La mezcla se agitó a 70°C bajo N2 durante 20 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió, los productos se purificaron por cartucho 40S Biotage para dar 22 (Q = S). Rendimiento: 98%. Paso 7: K2C03 (0.2 g, 1.2 mmoles) se añadió a una solución de 22 (0.3 g, 0.8 mmoles) y CH3I (0.9 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante 20 hr. El producto se extrajo con EtOAc y H20, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cartucho 40S Biotage para dar 23 (Q = S, R4 = CH3, ejemplos 4A y 4B).

EJEMPLO 4A MHJ 400J ; rendimiento: 7%.

EJEMPLO 4B MH+: 414.1 ; rendimiento 59% Usando un procedimiento similar y yoduro de etilo en el paso 7, se preparó el ejemplo 4C.

EJEMPLO 4C MH+: 414.1 ; rendimiento 60% Usando un procedimiento similar pero reemplazando 1 ,1 '-tiocarbonildiímidazol con 1 ,1 '-carbonildiimidazol en el paso 6 y usando yoduro de etilo en el paso 7, se preparó el ejemplo 4D: EJEMPLO 4D MH+: 398.1 ; rendimiento 65% Procedimiento general para prueba de unión a receptor de Hg La fuente de los receptores de H3 en este experimento fue cerebro de cobayo. Los animales pesaban 400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó con una solución de 50 mM de Tris, pH 7.5. La concentración final de tejido en el regulador de pH de homogeneizacíón fue de 10% p/v. Los homogenados se centrifugaron a 1 ,000 x g durante 10 minutos para remover grumos de tejido y residuos. Los sobrenadantes resultantes se centrifugaron después a 50,000 x g durante 20 minutos para sedimentar las membranas, que enseguida se lavaron tres veces en regulador de pH de homogeneización (50,000 x g durante 20 minutos cada uno). Las membranas se congelaron y se almacenaron a -70°C hasta que fue necesario.} Todos los compuestos por probar se disolvieron en DMSO y después se diluyeron en el regulador de pH de unión (50 mM de Tris, pH 7.5) de tal manera que la concentración final fue de 2 µg/ml con 0.1 % de DMSO. Las membranas después se añadieron (400 µg de proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició mediante la adición de 3 nM de [3H]R-a-metil histamina (8.8 Ci/mmol) o 3 nM de [3H]Na-metil histamina (80 Ci/mmol) y se continuó bajo incubación a 30°C durante 30 minutos. El ligando de unión se separó a partir de ligando no unido por filtración, y la cantidad de ligando radioactivo unido a las membranas se cuantificó por espectrometría de escintilación de líquido. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y el error estándar fue siempre menor que 10%. Los compuestos que inhibieron más de 70% de la unión específica de ligando radioactivo al receptor se diluyeron en serie para determinar un K, (nM). Los compuestos de la fórmula I tienen un K, dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 nM. Los compuestos preferidos de la fórmula I tienen un K, dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nM. Los compuestos más preferidos de la fórmula I tienen un K, dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 nM. El compuesto del ejemplo 1 EE tiene un Ki de 1 nM. En esta especificación, el término "por lo menos un compuesto de la fórmula I" significa que uno a tres compuestos diferentes de la fórmula I se pueden usar en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se usan compuestos de la fórmula I. De manera similar, "por lo menos un antagonista de receptor de HJ significa que uno a tres antagonistas de Hi diferentes se pueden usar en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente, se usa un antagonista Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas cachets y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, v.gr., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, cachets y cápsulas se pueden usar cono formas de dosis sólida adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), The Science y Practice of Pharmacy, 20a Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, v.gr., nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o de tipo de reservorio como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.} Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis de unidad de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, v.gr., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de conformidad con la aplicación particular. La dosis real utilizada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Para conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de conformidad con el juicio del médico que atiende al paciente considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente así como la severidad de los síntomas que están siendo tratados. Un régimen de dosis diario recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando la invención comprende una combinación de compuestos antagonista de H3 y antagonista de H-i, los dos componentes activos pueden ser co-administrados simultáneamente o secuencialmente, o una composición farmacéutica individual que comprende un antagonista de H3 y un antagonista de Hi en un vehículo farmacéuticamente aceptable se pueden administrar. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosis convencional tales como cápsula, tableta, polvo, cachet, suspensión, solución, supositorio, aspersión nasal, etc. La dosis del antagonista de H-i se puede determinar a partir del material publicado, y puede variar de 1 a 1000 mg por dosis. Cuando se usan en combinación, los niveles de dosis de los componentes individuales son preferiblemente menores que las dosis individuales recomendadas debido al efecto ventajoso de la combinación. Cuando se han de administrar composiciones farmacéuticas de antagonista de H3 y H1 separadas, se pueden proveer en un equipo que comprende de un solo paquete, un contenedor que comprende un antagonista de H3 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un contenedor separado que comprende un antagonista de Hi en un vehículo farmacéuticamente aceptable, con los antagonistas de H3 y H-i estando presentes en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente efectiva. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar en diferentes intervalos de tiempo cuando están en diferentes formas de dosis. Las combinaciones con otros agentes para tratar obesidad o síndrome metabólico se preparan y se administran de una manera análoga.

Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichas alternativas, modificaciones y variaciones se pretende que caigan dentro del espíritu y alance de la presente invención.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2, 3, 4 ó 5; R es R3-arilo, R3-heteroarilo, R3-cicloalquilo, R3-heterocicloalquilo, alquilo, halogenoalquilo, -OR4, -SR4 o -S(0)1.2R5; R1 es H y R2 es R6-fenilo o; o R1 es R6-fenilo o y R2 es H; o R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de R6-fenilo y y X es -O- o -S-; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman y X es -O-, -S- o -NR7-; Z es p es 1-5; Q es -N(R10)-, -S- o -O-; q es 1-4 y r es 1-4, siempre que la suma de q y r sea 3-6; s es 1 ó 2; R3 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, halógeno, OH, alcoxi y -NR 1R12; R4 es alquilo, arilalquilo o cicloalquilo; R5 es alquilo, -NR1 R12, R3-arilo o R3-arilalquilo; R6 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, -CF3, halógeno, -N02, -CN, -C(0)OR13, -C(0)NR11R12, -NR14R15, -OR13 y halogenoalquilo; R7 es H, alquilo, -C(0)OR13, -C(0)NR11R12 o -C(0)R13; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, R3-arilo, R3-arilalquilo, R3-heteroarilo, R3-heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR13, -C(0)OR13, -NR 4R15, -C(0)NR11R12, -C(0)R16, -C(=NOR13)arilo y -C(=NOR13)heteroarilo; o dos grupos R8 en el mismo carbono forman un anillo de metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo y cícloalquilo; R10 es H, alquilo, cicloalquilo, R3-arilo, R3-arilalquilo, R3-heteroarilo, R3-heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquílalquilo, -(CH2),-C(0)OR13, -C(0)NR11R12, -C(0)R16, -C(S)R16 o -C(=NOR1 )R16; t es 0, 1 ó 2; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo; R 3 es H, alquilo, cicloalquilo o arilalquilo; R14 es H, alquilo, cicloalquilo o arilalquilo; R15 es H, alquilo, cicloalquilo, -C(0)OR13, -C(0)NR11R12 o -C(0)R13; R16 es H, alquilo, R3-cicloalquilo, R3-arilo, R3-arilalquilo o R3-heteroarilo; y cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, R3-arilo, R3-arilalquilo, R3-heteroarilo, R3-heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -C(0)OR13, C(0)NR11R12 y -C(0)R16.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es -fenilo, R3-piridilo, alquiltio, alcoxi, alquilo o -CF3.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es 2-piridílo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se combinan con los carbonos a los cuales están unidos para formar un anillo de fenilo R6-sustituido.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R6 es halógeno.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R1 y R2 es R6-fenilo y el otro es H.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -O-.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 3.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es R8-piperidinilo o R8-pirrolidinilo.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es piperidinilo, pirrolidinilo, o R8-piperidinilo o R8-pirrolidinilo en donde R8 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxilo, -NHC(0)alquilo, -C(0)NR 1R12, -C(0)alquilo, -C(O)Oalquilo y heterocicloalquilo.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de

12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente efectivo.

13.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar alergia, respuestas de vías aéreas inducidas por alergia, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto Gl, hipermotilidad e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, obesidad, síndrome metabólíco, trastornos del sueño, perturbaciones del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, hipoactividad e hiperactividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, y migraña.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el medicamento es útil para tratar alergia, congestión, obesidad o síndrome metabólico.

15.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , y una cantidad efectiva de antagonista de receptor de H-,, y un vehículo farmacéuticamente efectivo.

16.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con antagonista de receptor de H-i, para preparar un medicamento para tratar alergia, respuestas de vías aéreas inducidas por alergia y congestión.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho antagonista de receptor de ^ se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifén, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserin, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el antagonista de receptor de H1 se selecciona de: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista de receptor de Hi se selecciona de: loratadina o descarboetoxiloratadina.