MX2007008644A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente anticonvulsivante y un agente benzodiazepinico, indicada para el control y tratamiento de trastornos convulsivos y sindromes epilepticos. - Google Patents

Abstract

La presente invención esta relacionada con una composición farmacéutica, compuesta por la combinación sinérgica de un agente anticonvulsivamente, como lo es el principio activo: Lamotrigina y un agente benzodiazepínico, como lo es el principio activo: Clonazepam, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas, misma que esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos convulsivos, síndromes epilépticos y otras enfermedades relacionadas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE ANTICONVULSIVANTE Y UN AGENTE BENZODIAZEPÍNICO, INDICADA PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS CONVULSIVOS Y SÍNDROMES EPILÉPTICOS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es aplicada en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente anticonvulsivante , tal como lo es el principio activo: Lamotrigina y un agente benzodiazepínico, como lo es el principio activo: Clonazepam, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los trastornos convulsivos y síndromes epilépticos. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando estos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La epilepsia afecta aproximadamente de 100 a 200 millones de personas alrededor del mundo. Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades y síndromes entre los cuales, un grupo importante representa el síntoma de una lesión cerebral; en un segundo grupo, las causas genéticas juegan un rol importante en la patogénesis y en un tercer lugar, las causas no han sido determinadas (criptogénicas) .

Se calcula que del 1 al 3% de la población tendrá epilepsia alguna vez en su vida. Según distintos estudios realizados en la población, la tasa de prevalencia de epilepsia varía de 5 a 8 individuos por cada 1,000 habitantes en países industrializados, mientras que en los países subdesarrollados es de 5 a 57 individuos por cada 1,000 habitantes, siendo la décima causa de consulta médica en algunos de éstos últimos países. La epilepsia es una enfermedad crónica originada en la sustancia gris cerebral que se manifiesta por la presencia de un conjunto de trastornos neurológicos crónicos que tienen en común la existencia de episodios repentinos y transitorios de descargas anormales y sincrónicas en un punto del sistema nerviosos central con o sin pérdida de la conciencia; estos eventos se conocen con el nombre de crisis o comicios y pueden ser de origen motor (convulsiones o mioclonos) , sensitivo, autonómico o psíquico (ilusiones o alucinaciones) . Esta enfermedad se caracteriza por una súbita despolarización paroxística con movimientos desviados de Na+, Ca++, K+ y Cl- en una población de neuronas inestables. La actividad epiléptica es provocada por una hipersincronía excesiva neuronal, que es producida por alteraciones biofísicas de la célula o por una transmisión sináptica anormal. Ambos mecanismos están implicados en la génesis del foco epileptógeno . El mejor marcador del evento epiléptico es la desviación de la despolarización paroximal (DPS) . Cuando esta se produce, el potencial de reposo de la neurona se eleva por encima del umbral del potencial de acción normal. El primer período de la DPS comienza con la apertura de los canales de Na+ y luego despolarización, unas centésimas de segundo después se produce la apertura de los canales de Ca++, el calcio entra al citosol, se une a proteínas fijadoras de Ca++ y es secuestrado en la mitocondria, previniendo una excesiva concentración de calcio que sería citotóxica. Posteriormente, se abren los canales de K+ que producen la repolarización necesaria para una nueva despolarización. Los fármacos antiepilépticos inhiben esta secuencia de eventos a través de diferentes mecanismos de acción: a) Prolongación del período de inactivación de los canales de Na+ voltaje - dependientes; b) Aumento de la inhibición gabaérgica; c) Bloqueo de los canales T de calcio; d) Disminución de la acción de los neurotransmisores excitatorios . La epilepsia esta representada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por ninguna causa inmediata identificada. La incidencia de esta afección es máxima en edades tempranas, se estabiliza en la edad adulta y vuelve a aumentar en las últimas décadas de la vida. El rasgo común de todos los comicios o ataques es la descarga neuronal anormal, excesiva e hipersincrónica en el cerebro. Toda crisis epiléptica tiene 2 elementos, por un lado la excitación reticular y su difusión al resto de la corteza cerebral y por otro lado, el sistema inhibidor que acabará por suprimirla. Las manifestaciones clínicas de la epilepsia consisten en fenómenos anormales súbitos y transitorios que pueden incluir alteraciones de la conciencia, motoras, sensoriales, autonómicas o eventos psíquicos, percibidos por el pacientes o por un observador. Algunos estudios epidemiológicos realizados en diferentes regiones han detectado historias de crisis epilépticas en 3 a 10 de cada 1,000 habitantes.

La epilepsia activa se define cuando una persona con epilepsia ha tenido al menos una crisis epiléptica en los 5 años anteriores independientemente del tratamiento antiepiléptico consumido. Un caso bajo tratamiento es aquel en que se ha hecho un diagnóstico correcto de epilepsia y que esta recibiendo o ha recibido un tratamiento antiepiléptico a la fecha. Las crisis epilépticas múltiples (una o más) ocurridas en un periodo de 24 horas son consideradas como una crisis única o aislada, y aunque no se les considera como epilepsia por no ser recurrentes, representan problemas frecuentes y siempre debe investigarse su causa, pues podría ser la primera crisis de una epilepsia. Un episodio de estatus epiléptico ha sido definido como una crisis epiléptica única con una duración mayor de 30 minutos o una serie de crisis epilépticas con duración mayor de 30 minutos, durante las cuales la conciencia no se recupera entre las crisis. Los estados epilépticos pueden ser de tipo: convulsivo (tónico-clónico) y no convulsivo (de ausencias, parcial complejo). No todos los episodios súbitos que comprometen la conciencia son de origen epiléptico; una crisis convulsiva única y las crisis convulsivas accidentales como: las convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis histéricas o los síncopes, pueden ser confundidas con epilepsia. Actualmente se habla de síndrome epiléptico, esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a la edad de inicio, características de las crisis, trazado electroencefalográfico crítico e intercrítico, existencia o no de trastornos neurológicos y psíquicos permanentes y la eventual etiología; permitiendo con esto la administración de un tratamiento correcto y oportuno, con futuras posibilidades de supresión de la medicación a largo plazo.

Las convulsiones febriles ocurren desde la edad de 1 mes hasta los 5 años y están asociadas con fiebre provocada por una enfermedad aguda que produce estados febriles, pero sin evidencia de que éstas sean causadas por infecciones intracraneanas o enfermedad neurológica reconocida. La mayoría de las convulsiones febriles son tónico-clónicas o tónicas, de corta duración (menos de 15 minutos) , se dividen en simples y complejas. El 80% son de tipo simple y se caracterizan por: a) menos de 15 minutos de duración, b) crisis generalizadas tónico-clónicas o tónicas, c) una sola crisis en el mismo episodio febril, d) no dejan secuelas. La convulsión febril compleja se caracteriza por: a) duración mayor de 15 minutos, b) crisis parciales, c) repite en el mismo episodio febril, d) puede dejar un daño neurológico. La mayoría de los niños tienen una sola convulsión febril en su vida, pero entre un 30 y 40% tienen una segunda y solo un 10% hace 3 o más crisis. La recurrencia es más frecuente entre los niños que presentaron su primera crisis antes del primer año de edad sin que se haya demostrado que la repetición de las crisis aumenten la posibilidad de manifestar epilepsia posterior. El tratamiento profiláctico de las convulsiones febriles se recomienda en los niños que presentan uno o más factores de riesgo (antecedentes familiares de epilepsia, desarrollo neurológico anormal, convulsión febril compleja). Durante los últimos años ha habido un importante avance en múltiples áreas relacionadas con la epilepsia. Por una parte, ya se conocen la mayoría de los mecanismos básicos de las crisis epilépticas, por lo cual, se pueden desarrollar nuevas alternativas farmacológicas encaminadas a detener el efecto epiléptico. En la actualidad existe un cambio sorprendente en lo que respecta al tratamiento de las epilepsias. La necesidad de instaurar un tratamiento antiepiléptico debe individualizarse en función de los factores de riesgo que presente el sujeto para mostrar crisis recurrentes. Es conocido que los factores de riesgo para la recurrencia de una crisis epiléptica son: la presencia de una lesión cerebral, la existencia de un patrón EEG con anomalías focales y el retraso mental concomitante; siendo éstos pacientes los que van a presentar un riesgo de recurrencia mucho mayor que el resto de la población normal. Después de orientar la investigación relacionada con la epilepsia de manera preferente hacia los neurotransmisores , durante los últimos años se está conociendo cada vez más sobre la función de los canales iónicos, al haberse podido identificar mutaciones en los aminoácidos que componen las proteínas comprendidas en los canales iónicos, las cuales conforman el sustrato de diversas epilepsias. Los canales iónicos son una clase heterogénea de complejos proteicos, responsables de la generación y de la mediación de señales entre las membranas celulares excitables. Se denominan en función de la permeabilidad y selectividad para los iones (canales de Na+, Cl-, Ca4"*", K+) y responden a cambios en el potencial de membrana, a ligandos extracelulares o a segundos mensajeros.

SUMARIO DE LA INVENCION Los canales iónicos tienen un papel fundamental en la epilepsia. Las canalopatías , es decir, las mutaciones en la estructura y en la función de los canales iónicos, pueden ser causa o sustrato, tanto de las epilepsias idiopáticas como de las adquiridas, aunque actualmente solo se han podido confirmar 3 síndromes epilépticos: convulsiones neonatales familiares benignas, epilepsia generalizada con convulsiones febriles, epilepsia frontal nocturna autosómica dominante. La incidencia de estos síndromes es muy escasa, aunque probablemente no se han identificado en muchos casos por desconocimiento de su existencia. Por otra parte, los canales iónicos tienen un papel relevante en la sincronización y en la propagación de las descargas que producen las crisis, independientemente de las causas que las provoquen. Tipos de canales iónicos : 1. Canales iónicos dependientes de voltaje, que responden a cambios en el potencial de membrana: · Canal de Ca++ dependiente de voltaje. • Canal de Na+ dependiente de voltaje. • Canal de K+ dependiente de voltaje. 2. Canales iónicos relacionados con ligandos extracelulares : · Con el receptor nicotínico colinérgico: canal de Na+. • Con receptores GABAérgicos : canal de Cl- del receptor GABA-A.

• Con receptores glutaminérgicos : canal de Na+ del receptor AMPA, canal de Na+ del receptor de KA, canal de Ca++ del receptor NMDA. 3. Canales iónicos ligados a segundos mensajeros: • Canal de Ca++ ligado a inositol trifosfato . • Canal de K+ del receptor GABA-B ligado a proteínas G. El conocimiento de esta información nos brinda la posibilidad de desarrollar medicamentos combinados, tomando como base el conocimiento de los factores que condicionan cada síndrome epiléptico y de los mecanismos de acción de los antiepilépticos. Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre una mejor calidad de vida en los pacientes que padecen enfermedades tales como: trastornos convulsivos y síndromes epilépticos, se llevó a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica que a continuación se describe.

DESCRIPICION DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de los trastornos convulsivos y síndromes epilépticos están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, mismos que cumplen con una actividad terapéutica especifica; sin embargo, una importante cantidad de pacientes requieren de al menos dos medicamentos para lograr el control efectivo de las crisis convulsivas; en este caso, debe evaluarse la actividad de cada uno de los principios activos, sus mecanismos de acción, las posibles interacciones entre éstos, su actividad sinérgica, para que con ello se pueda valorar la posibilidad de reducir la frecuencia de las dosis administradas y disminuir la manifestación de efectos adversos, especialmente porque estos tratamientos se administran a largo plazo. Por tal motivo y con el fin de suprimir todos los inconvenientes que se presentan cuando se administran los principios activos de forma independiente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente anticonvulsivante y un agente benzodiazepínico; los cuales producen un efecto terapéutico satisfactorio al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación por vía oral a diferencia de cuando éstos son administrados de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos. Los agentes anticonvulsivantes o antiepilépticos (AE) se caracterizan por influir en la hiperexcitabilidad cerebral, es decir, por su capacidad para disminuir la excitabilidad del tejido nervioso excesivamente activo. Los AE son medicamentos con eficacia probada en el tratamiento de la epilepsia. El término antiepiléptico se usa como sinónimo de anticonvulsivante , aunque como ya se sabe, no todas las epilepsias son convulsivas. Estos medicamentos pueden inhibir o disminuir la aparición de las crisis convulsivas por 3 mecanismos generales : a) Incrementando la trasmisión por intervención del ácido CTamino butírico (GABA) . b) Inhibiendo la excitabilidad neuronal, al inhibir los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje. c) Impidiendo la activación de los canales de calcio (Ca++) dependientes de voltaje, conocidos como: canales T de calcio . Aunque la mayoría de los AE que se emplean hoy en día fueron descubiertos a través de su eficacia en modelos animales, no hay dudas de que los nuevos conocimientos sobre los fenómenos neuroquímicos involucrados en la epilepsia, deben favorecer el desarrollo de medicamentos para su tratamiento. Se conocen medicamentos que también actúan bloqueando el receptor para el glutamato (neurotrasmisor excitatorio) que están en fase preclínica de su estudio. Los antiepilépticos incrementan la acción del GABA: al facilitar la activación de los receptores GABA-A (benzodiazepinas y fenobarbital) ; al inhibir la GABA-transaminasa, enzima encargada de la inactivación del GABA, luego aumentan sus concentraciones a nivel de las sinapsis (vigabatrina) ; al inhibir la recaptación del GABA (tiagabina) y al liberar el GABA desde la terminal presináptica (gabapentina) . El GABA es el principal neurotrasmisor inhibitorio encontrado en el cerebro, se sintetiza en él a partir del glutamato por acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa , y es degradado por una transaminasa . Posee 2 tipos de receptores: GABA-A y GABA-B. El estímulo del primero está ligado a un aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloruro, y por lo tanto, a una disminución de la excitabilidad neuronal . Un aumento de la trasmisión mediada por el GABA, por cualquier vía, produce hiperpolarización y disminución de las descargas neuronales .

Los antiepilépticos inhiben la función de los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje: la carbamazepina (CBZ) , la difenilhidantoína (DFH) , el valproato y la lamotrigina, son medicamentos frecuentemente empleados que actúan disminuyendo la excitabilidad de la membrana neuronal y la generación de potenciales de acción (PA) . Esta acción la realizan al bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje, responsables de la generación del PA. El bloqueo ocurre preferentemente sobre las células que se están descargando repetidamente, lo que sucede en los pacientes epilépticos. Mientras mayor es la frecuencia de descarga en las neuronas, mayor es el bloqueo (fenómeno use-dependence) . La preferencia parece estar relacionada con la capacidad de éstos fármacos de discriminar entre los diferentes estados de los canales de sodio (reposo, inactivo y abierto) . Los medicamentos AE tienen preferencia por el estado inactivo de los canales de sodio, e impiden su paso al estado de reposo, forma en que están disponibles para la despolarización. Los antiepilépticos impiden la activación de los canales de calcio (Ca++) dependientes de voltaje: la etosuximida, medicamento cuya única indicación clínica es el tratamiento de las crisis de ausencias, actúa impidiendo la entrada de calcio a las células. Ésta bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje (canales T) , lo que impide las descargas de grupos específicos de neuronas. Parte de la acción AE del valproato también se relaciona con este mecanismo, pues pequeñas concentraciones de este medicamento son capaces de inhibir estos canales y justifican su uso como terapia alternativa en el tratamiento de las crisis de ausencia. El AE ideal que suprima todos los ataques epilépticos sin ocasionar reacciones adversas (RA) no existe. Los medicamentos usados hoy en día, no son capaces de suprimir los ataques en un 20 a 30 % de los pacientes, y con demasiada frecuencia ocasionan RA, que van desde molestias leves a nivel del SNC, hasta la muerte por aplasia medular o daño hepático. La monoterapia no siempre es posible, especialmente en pacientes en los que coinciden más de un tipo de ataques, en ellos el riesgo de RA por la aparición de interacciones medicamentosas se eleva considerablemente.

Denominamos antiepilépticos clásicos a aquellos fármacos que marcaron el inicio del tratamiento farmacológico de la epilepsia y que, resistiendo la prueba del tiempo y habiendo sido utilizados en millones de personas, siguen siendo de primera elección en el manejo de las crisis convulsivas. Entre ellos encontramos a los siguientes fármacos: Fenobarbital , Fenitoína, Carbamazepina, Ácido Valproico, Benzodiazepinas . Algunas características de este tipo de antiepilépticos son: elevados porcentajes de unión a proteínas plasmáticas; se metabolizan a través de un proceso oxidativo produciendo metabolitos activos; manifiestan características farmacocinéticas complejas; cuentan con un estrecho rango terapéutico; presentan eventos adversos dependientes de las concentraciones administradas; existe la posibilidad de monitorear su acción terapéutica. Los antiepilépticos nuevos corresponden a una reciente generación de fármacos que han salido al mercado en las últimas décadas con el propósito fundamental de brindar una opción de tratamiento para las epilepsias refractarias que manifieste menores efectos colaterales, ya sean éstos de tipo físico o cognitivo. Entre ellos tenemos a los siguientes fármacos: Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Levetiracetam, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrina y Pregabalina. Algunas características de este tipo de antiepilépticos son: menores porcentajes de unión a proteínas plasmáticas; su metabolismo se lleva a cabo a través de un proceso no oxidativo; manifiestan características farmacocinéticas complejas; cuentan con un rango terapéutico no definido; existe dificultad para monitorear su acción terapéutica. La Lamotrigina es un fármaco anticonvulsivante o antiepiléptico de amplia actividad, que además actúa como antimaníaco y anticíclico. Es utilizada en varias enfermedades psiquiátricas, especialmente en la epilepsia y el trastorno bipolar; siendo muy efectivo para el tratamiento de convulsiones epilépticas parciales simples y complejas y, secundariamente, en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas resistentes a terapias con fármacos múltiples . La Lamotrigina ejerce su acción bloqueando los canales de sodio voltaje - dependiente, provocando con esto un bloqueo de la descarga repetitiva neuronal sostenida; además de inhibir la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato. Tiene especial efecto sobre los canales de Na+, dependiente del voltaje, por otra parte tiene actividad sobre receptores NMDA controlando la liberación de glutamato y favoreciendo la expresión de genes y la fosforilación de distintos receptores y canales iónicos . Puede modular neuronas a nivel central previniendo el influjo del calcio, tanto mediante la pérdida del bloqueo de los receptores NMDA por el magnesio, como sobre los canales de calcio voltaje dependientes. Incluso, si llega a producirse la despolarización, puede restaurar el potencial de membrana abriendo canales de potasio. La Lamotrigina se absorbe rápida y completamente en el intestino. Tras ser administrado por vía oral, su biodisponibilidad es de aproximadamente 98%. Alcanza su concentración plasmática máxima de 1 a 4 horas después de su administración oral. La administración de Lamotrigina combinada con los alimentos retrasa el tiempo de concentración máxima en la sangre; sin embargo, esto no reduce la cantidad total de fármaco absorbido. Su unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 55%; sin embargo, no se ha observado mayor toxicidad del fármaco en estados de hipoproteinemia . La vida media de la Lamotrigina es de 25 a 30 horas cuando se administra sola. El metabolismo de la Lamotrigina es hepático. Su biotransformación consiste principalmente en la conjugación con glucuronidación hepática, la cual se realiza a través de las UDP-glucoronil-transferasas , transformándose en N-glucurónido conjugado que se elimina en su mayoría por vía renal (orina) , solo un 2% se elimina sin cambios por las heces. Un 10% del fármaco se elimina de forma inalterada. La Lamotrigina induce su propio metabolismo dependiendo de la dosis; y se ha demostrado que ésta no afecta (induce o inhibe) la farmacocinética o el metabolismo de otros fármacos antiepilépticos, ni la de otros fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 en el hígado. Su vida media es más corta en niños que en adultos, dato importante para la dosificación en estos pacientes. Los eventos adversos más comunes al administrar Lamotrigina son: diplopía (14 %) , vértigo (14 %) , somnolencia (13 %) , dolor de cabeza (12 %) , ataxia (11 %) , astenia (10 %) , erupciones de la piel (3%) y erupción alérgica generalizada (2 a 3 %) . Las benzodiazepinas (BZD) son una clase de fármacos con efectos ansiolíticos , hipnóticos, anticonvulsivos, sedantes, amnésicos y miorrelaj antes (relajantes musculares) . Las BZD son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otros fármacos, como son los barbitúricos . Actúan, en particular, sobre el sistema l mbico, talámico e hipotalámico del sistema nervioso central produciendo una depresión de su actividad. Las BZD comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos encontrados en el sistema nerviosos central. Estructuralmente , las BZD presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada BZD específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones. Los receptores específicos encontrados en el SNC a través de los cuales las BZD ejercen su efecto forman parte del complejo receptor benzodiazepínico-GABA . El ácido ?-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor con acción inhibitoria y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las BZD potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. El GABA actúa sobre varios subtipos de receptores denominados: GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario encontrado en el SNC a través del cual actúan los ansioliticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepínicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepínicos: los localizados en el cerebelo y corteza cerebral denominados BNZ1, los localizados en la corteza cerebral y la médula espinal denominados BNZ2 y los localizados en los tejidos periféricos (como glándulas adrenales, ríñones, glándula pineal y plaquetas) denominados BNZ3. La activación de los BNZ1 induce el sueño, mientras que los fármacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajación muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecífica a los receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante más tiempo el canal de cloro (C1-), las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en células hiperpolarizadas y evitar una posterior excitación de las mismas. Las BZD pueden diferenciarse de acuerdo a su tiempo de acción, pudiendo ser: de acción corta (entre 2 y 10 horas) y de acción larga (de 12 a 100 horas) con relación a su efecto . Para llevar a cabo la administración de BZD, es importante conocer si el paciente padece o tiene síntomas relacionados con: enfermedades hepáticas, alcoholismo, enfermedades cerebrales, escasa salivación (en los niños) , glaucoma, hiperactividad, enfermedades renales o del pulmón, miastenia gravis, porfirías, embarazo o apnea del sueño . Durante el tratamiento pueden aparecer convulsiones, fiebre, temblores, debilidad muscular, perdida de reflejos, astenia intensa, movimientos involuntarios, respiración entrecortada, sequedad de mucosas (oral, conjuntival, nasal) , piel eritematosa, hipotensión arterial, pulso lento, alteraciones mentales leves o, incluso, confusión y coma. Las benzodiazepinas causan dependencia por lo que deben usarse en tratamientos cortos de tiempo. Al suspender un tratamiento con benzodiazepinas, llegan a transcurrir aproximadamente tres semanas para que el cuerpo se deshabitúe . El Clonazepam es un fármaco benzodiazepínico con acción depresora sobre el sistema nervioso central, que posee diversas propiedades farmacológicas, como son: ansiolíticas , anticonvulsivantes , hipnóticas, sedativas, miorrela antes y amnésicas.

El Clonazepam actúan como depresor del SNC, produciendo todos sus niveles de depresión, desde una leve sedación hasta hipnosis, dependiendo de la dosis. El Clonazepam estimula los receptores de GABA (ácido ?-aminobut rico) en el sistema reticular activador ascendente. Dado que el GABA es inhibidor, la estimulación de los receptores aumenta la inhibición y bloquea la excitación cortical y límbica, después de estimular la formación reticular del tallo cerebral. El Clonazepam, como el resto de las BZD, es metabolizado primariamente por enzimas microsomales hepáticas, sufriendo oxidación microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugación (fase II) . La mayoría de las BZD deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II) . La transformación metabólica de Clonazepam se produce por hidroxilación oxidativa y reducción del grupo 7-nitro, con formación de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante . Se han identificado, además, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporción. El Clonazepam se absorbe en el tracto gastrointestinal de forma rápida y total después de su administración por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se registran al cabo de 1 a 4 hrs . después de la administración del fármaco. Su biodisponibilidad por vía oral es del 90%. La eliminación del Clonazepam es lenta ya que los metabolitos activos pueden permanecer en la sangre varios días e incluso semanas, con efectos persistentes. El Clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando entre las 30 y las 40 hrs. Su unión a las proteínas plasmáticas es alta (85%) ; se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal . En un plazo de 4 a 10 días se elimina por la orina del 50 al 70% de una dosis oral de Clonazepam y por las heces del 10 al 30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0.5 % se recupera en la orina en forma de Clonazepam inalterado. El Clonazepam esta indicado para el tratamiento de: estados epilépticos, crisis mioclónicas; ausencias de tipo epiléptico (refractarias a succinimidas o ácido valproico) ; crisis convulsivas tónico-clónicas (generalmente asociado con otro anticonvulsivo); trastornos de pánico. Las reacciones adversas más frecuentes por el uso de Clonazepam son: somnolencia, mareos, dificultades en la coordinación psicomotora (ataxia) y en la función motriz, deterioro en las funciones cognitivas y depresión. Con la administración de dosis elevadas se pueden producir efectos orexígenos (incremento del apetito), disartria (dificultad para hablar) y ataxia (dificultad para caminar) . También puede presentarse: nerviosismo, alteraciones del comportamiento, cansancio y debilidad no habituales, pérdida del equilibrio y amnesia anterograda (especialmente con dosis altas) . Debe evitarse el consumo de alcohol u otros depresores del SNC durante el tratamiento con Clonazepam . Los pacientes geriátricos y debilitados, niños y pacientes con trastornos hepáticos, son más sensibles a los efectos del Clonazepam sobre el SNC. En ancianos es importante evaluar la presencia e intensidad de síntomas colaterales potencialmente riesgosos como: somnolencia, mareos, torpeza e inestabilidad. El Clonazepam atraviesa la placenta, por lo que debe evitarse su uso durante el embarazo, sobre todo en el primer trimestre de gestación. El Clonazepam es excretado a través de la leche materna, por lo cual, debe ser evaluada su prescripción durante el período de lactancia, ya que puede provocar sedación en el recién nacido y posiblemente dificultades en la alimentación y pérdida de peso. En el tratamiento a largo plazo en niños pueden presentarse posibles efectos adversos sobre su desarrollo físico o mental, que pueden no evidenciarse hasta después de muchos años .

La administración de Clonazepam debe ser evaluada cuando existe presencia de intoxicación alcohólica aguda, antecedentes de dependencia de drogas, glaucoma de ángulo cerrado, disfunción hepática o renal, depresión mental severa, hipoalbuminemía , miastenia gravis, psicosis, porfiria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa. El agente anticonvulsivante utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Lamotrigina, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 25.0 mg a 500.0 mg, siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 25.0 mg a 100.0 mg, por unidad de dosis. La agente benzodiazepínico utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Clonazepam, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 0.5 mg a 20.0 mg, siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 0.5 mg a 2.0 mg, por unidad de dosis. La composición farmacéutica protegida mediante la presente invención esta formulada para ser administrada por vía oral en una sola unidad de dosificación en forma de cápsula o tableta, en la que se encuentra contenida la combinación sinérgica de los principios activos: Lamotrigina y Clonazepam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada con la finalidad de brindar una alternativa farmacéutica para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos convulsivos y síndromes epilépticos, la cual ofrece significativas ventajas como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la formulación, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, un efecto sinérgico satisfactorio que se traduce en el control eficaz de los síntomas convulsivos y menores riesgos de que se manifiesten eventos adversos. Los hallazgos sugieren que la combinación de Lamotrigina y Clonazepam en una sola unidad de dosificación, produce un efecto sinérgico satisfactorio para el control y tratamiento de las crisis convulsivas y epilépticas, a diferencia de cuando dichos principios activos se administran de forma independiente. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Lamotrigina y Clonazepam combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos . ESTUDIO CLÍNICO COMPARATIVO DE LA SINERGIA DE LA COMBINACION LAMOTRIGINA / CLONAZEPAM VS LAMOTRIGINA Y CLONAZEPAM ADMINISTRADOS DE FORMA INDEPENDIENTE. La terapia combinada en epilepsia es un objetivo terapéutico común en pacientes con convulsiones refractarias y para quienes la monoterapia es inadecuada. Desde un punto de vista farmacológico, cada combinación de dos medicamentos totalmente activos siempre evoca interacciones de naturaleza farmacodinámica, farmacocinética o la mezcla de ambas. Se ha aceptado que las combinaciones de medicamentos antiepilépticos que ejercen supra - aditividad (sinergia) con respecto a la actividad anticonvulsiva y con mínimos o sin efectos colaterales en animales son recomendadas como favorables para la práctica clínica, entre estas: las combinaciones de Lamotrigina y Valproato, Lamotrigina y Topiramato y Gabapentina y Carbamazepina han probado que los pacientes con ataques convulsivos intratables estuvieron libres de convulsiones por más de 1 año. Similarmente, los experimentos isobolográficos en ratones han revelado que las combinaciones de Lamotrigina y Valproato, Lamotrigina y Topiramato y Gabapentina y Carbamazepina actúan sinérgicamente en la Prueba de Convulsiones producida por Electrochoques (MES) ; al mismo tiempo los estudios isobolográficos también revelaron el antagonismo para la combinación de Lamotrigina y Carbamazepina en la prueba MES en ratones . Los estudios de combinaciones con medicamentos antiepilépticos en roedores, son predictores de sus efectos anticonvulsivos en la práctica clínica y son de considerable relevancia para preseleccionar las combinaciones favorables de antiepilépticos. En la actualidad están disponibles muchos métodos para analizar los efectos de las combinaciones de dos o mas medicamentos. El mas comúnmente utilizado es el de análisis isobolográfico propuesto por Lowe (1953) y fue adaptado por Tallarida (1992) , quién aplicó este método para la evaluación de interacciones farmacológicas entre medicamentos coadministrados en combinaciones con varios radios - fijos. Este método ha sido aceptado como el "estándar de oro" para detectar las interacciones de medicamentos en estudios preclínicos. Teóricamente los estudios isobolográficos pueden distinguir los 5 tipos mas importantes de interacciones: 1. Aditividad pura. 2. Supra - aditividad (sinergia). 3. Indiferencia. 4. Sub - aditividad (antagonismo relativo) . 5. Infra - aditividad (antagonismo absoluto) . Este moderno acercamiento proporciona a los investigadores información acerca de los tipos de interacciones exactas ejercidas por dos medicamentos mezclados para los diversos efectos estimados. El análisis 3D es requerido para una descripción completa y una clara identificación de una relación dependiente de las dosis administradas de dos medicamentos. Para los estudios de investigación de epilepsia, este método de análisis de interacciones es de considerable importancia para permitir la determinación de las relaciones existentes entre los medicamentos antiepilépticos . El objeto de este estudio es observar la interacción entre Lamotrigina y Clonazepam con la prueba MES utilizando análisis isobolográf ico 3D. La prueba MES en roedores es aceptada ampliamente como un modelo experimental de convulsiones tónico - clónicas o ciertas convulsiones parciales con o sin generalización secundaria. También se evaluaron las concentraciones cerebrales de los antiepilépticos para observar si los efectos resultan de una interacción farmacodinámica y/o farmacocinética . Materiales y Métodos.

Las pruebas fueron realizadas en ratones albino Swiss, machos, adultos con peso entre 22 - 26 gr . Los medicamentos Lamotrigina y Clonazepam fueron suspendidos en soluciones de tween 80 al 1% y en agua destilada. Primero se estudiaron los efectos de los medicamentos administrados de forma separada. Los efectos de la Lamotrigina fueron estudiados en dosis de 3 a 8 mg/kg y las dosis estudiadas del Clonazepam fueron de 20, 25, 30, 35 y 40 mg/kg administrados por vía peritoneal, 60 minutos antes de la prueba MES y 30 minutos antes de la prueba MES, respectivamente (Tabla 1) . Posteriormente se realizó la prueba con la combinación de Lamotrigina/ Clonazepam administrada por vía peritoneal 60 minutos antes de la prueba MES (Tabla 2) . Resultados .

Actividad anticonvulsiva de los fármacos Lamotrigina y Clonazepam administrados de forma independiente. Droga dosis (mg/kg) P/T % LTG 3 0/8 0 4 2/8 25 5 4/8 50 6 6/8 75 8 8/8 100 CZP 20 1/8 12.5 25 2/8 25 30 4/8 50 35 6/8 75 40 8/8 100 Actividad anticonvulsiva de Lamotrigina (LTG) y Clonazepam (CZP) administrados de forma independiente, contra la prueba MES; P= Número de animales protegidos contra electroconvulsión; T= Total de número de animales retados con la prueba MES; %= Porcentaje de protección contra la prueba MES.

Tabla 2. Actividad anticonvulsiva de la combinación Lamotrigina / Clonazepam. LTG (mg/kg) CZP (mg/kg) Mezcla (LTG + CZP) P/T % 0.8 4.7 5.5 0/8 0 1.0 5.7 6.7 2/8 25 1.3 7.7 9.0 4/8 50 2.3 13.8 16.1 6/8 75 2.8 16.5 19.3 8/8 100 1.4 2.8 4.2 0/8 0 1.6 3.1 4.7 2/8 25 2.1 4.1 6.2 4/8 50 3.2 6.2 9.4 7/8 87 3.6 7.1 10.7 8/8 100 Efecto de la combinación de Lamotrigina / Clonazepam en las convulsiones de ratón inducidas (MES), dosis eficaz media. La mezcla protege al 50% de los animales probados.

Conclusiones.

Los resultados indican claramente que la Lamotrigina interactúa sinérgicamente con el Clonazepam con respecto a su actividad anticonvulsiva contra las convulsiones inducidas (MES) en ratones. Los análisis isobolográficos comprobaron que la combinación mostró interacciones supra-aditivas .

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente anticonvulsivante y un agente benzodiazepínico, caracterizada porque el agente anticonvulsivante es el principio activo: Lamotrigina y el agente benzodiazepínico es el principio activo: Clonazepam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dichos principios activos se encuentra presentes en la formulación en un rango de concentración de 25.0 mg a 500.0 mg para la Lamotrigina y de 0.5 mg a 20.0 mg para el Clonazepam; los cuales están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los trastornos convulsivos, síndromes epilépticos y enfermedades relacionadas.

2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anticonvulsivante , como lo es el principio activo: Lamotrigina se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 25.0 mg a 500.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 25.0 mg a 100.0 mg, por unidad de dosis.

3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque el agente benzodiazepínico , como lo es el principio activo: Clonazepam se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 0.5 mg a 20.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.5 mg a 2.0 mg, por unidad de dosis.

4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas.

5. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos convulsivos, síndromes epilépticos y otras enfermedades relacionadas.