MX2007008464A - Metodo de tratamiento o prevencion del deterioro, lesion o dano de tejido debido a enfermedad neuro-degenerativa, musculo-degenerativa o neuro-musculo-degenerativa, o para restablecer tejido afectado adversamente por dicha enfermedad. - Google Patents
Metodo de tratamiento o prevencion del deterioro, lesion o dano de tejido debido a enfermedad neuro-degenerativa, musculo-degenerativa o neuro-musculo-degenerativa, o para restablecer tejido afectado adversamente por dicha enfermedad.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un metodo de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesion o reducir el deterioro, lesion o dano de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad musculo-degenerativa, o enfermedad musculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto; el cual incluye la administracion a un sujeto que requiere dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composicion que incluye un agente de peptido que incluye la secuencia de aminoacidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de esta, o un agente de estimulacion que estimula la produccion de un peptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de esta, en dicho tejido.
Description
MÉTODO DE TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DEL DETERIORO, LESIÓN O
DAÑO DE TEJIDO DEBIDO A ENFERMEDAD NEURO-DEGENERATIVA ,
MÚSCULO-DEGENERATIVA O NEURO-MÚSCULO-DEGENERATIVA, O
PARA RESTABLECER TEJIDO AFECTADO ADVERSAMENTE POR DICHA ENFERMEDAD
Campo de la Invención La presente invención se relaciona con el campo del tratamiento o prevención del deterioro, lesión o daño de tejido debido a enfermedad neuro-degenerativa, músculo-degenerativa o neuro-músculo-degenerativa, o al restablecimiento de tejido afectado adversamente por dicha enfermedad.
Antecedentes de la Invención La presente invención reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América número 60/643,307, presentada el 13 de enero de 2005.
Las enfermedades neuro-degenerativas, enfermedades músculo-degenerativas y neuro-músculo-degenerativas son enfermedades debilitantes que pueden destruir la memoria, las funciones del cerebro, las funciones musculares y otras funciones fisiológicas de un sujeto. Tales enfermedades pueden ser genéticas, o pueden resultar por la exposición de un sujeto a factores que se encuentran en el medio ambiente, alimentos contaminados, y similares. Tales enfermedades pueden incluir la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Lou Gehrig (esclerosis lateral amiotrópica o ALS), enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal (SMA), miastenia gravis, autismo, distrofia muscular, encefalitis espongiforme transmisible (TSEs) incluyendo la encefalopatía espongiforme bovina (BSE), y similares. Las distrofias musculares son desordenes genéticos caracterizados para emaciación muscular progresiva y debilidad que inicia con cambios microscópicos en el músculo. Conforme los músculos se degeneran con el tiempo, disminuye la fuerza muscular del sujeto. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una de un grupo de distrofias musculares caracterizadas por el alargamiento de los músculos. La DMD es uno de los tipos más prevalentes de distrofia muscular y se caracteriza por el avance rápido de la
degeneración muscular que ocurre tempranamente en la vida. Todas están ligadas al X y afectan principalmente a los varones -un estimado de 1 en 3500 hombres a nivel mundial.
El gene de la DMD, encontrado en el cromosoma X, codifica una proteína grande, distrofina. La distrofina se requiere dentro de las células de los músculos para el soporte estructural, se cree que proporciona fuerza a las células del músculo mediante elementos de anclaje del esqueleto interno a la membrana de la superficie. Sin ella, la membrana celular se torna permeable, de manera que los componentes extracelulares penetran la célula, aumentando la presión interna hasta que la célula del músculo "explota" y muere. La respuesta inmune subsiguiente se puede agregar al daño. La distrofia muscular de Becker (BMD) es una versión mucho más suave de la
DMD. Su aparición normalmente se presenta en adolescentes o en la adultez temprana, y el curso es más lento y mucho menos susceptible de predicción que para la DMDM. En los Estados Unidos de América existen por arriba de 84,000 pacientes con enfermedades de distrofia muscular degenerativa. Existe la necesidad en la técnica de métodos de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neurodegenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad.
Compendio de la Invención De acuerdo con un aspecto, un método de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, comprende la administración a un sujeto que requiere dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un agente de péptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de ésta, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de ésta, en dicho tejido, a fin de inhibir dicha enfermedad, deterioro, lesión o daño debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad
músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad.
Descripción Detallada de la Invención Sin estar ligados a ninguna teoría, los péptidos secuestradores de actina tales como la timocina beta 4 (Tß4 o TB4) y otros agentes que incluyen péptidos o fragmentos de péptidos secuestradores de actina que contienen la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT o variantes conservativas de éstas, promueven la reversión o prevención del deterioro, lesión o daño de tejido debido a enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa. La timocina beta 4 se identificó inicialmente como una proteína que es sobre-regulada durante la migración y diferenciación de células endoteliales in vitro. La timocina beta 4 fue aislada originalmente a partir del timo y es un polipéptido ubicuo de 43 aminoácidos y 4.9 kDa, identificada en una variedad de tejidos. Se le han atribuido varios papeles a esta proteína incluyendo un papel en una diferenciación y migración de célula endotelial, diferenciación de célula T, secuestro de actina, vascularización y curación de heridas. Las enfermedades neuro-degenerativas, músculo-degenerativas, o neuro-músculo-degenerativas a las que la invención es aplicable incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, miastenia gravis, autismo, distrofia muscular (incluyendo DMD y BMD), encefalitis espongiforme transmisible (TSEs) incluyendo la BSE, y similares. Dichas enfermedades pueden estar asociadas con desordenes inflamatorios. En consecuencia, la invención es particularmente aplicable a enfermedades neuro-degenerativas, músculo-degenerativas, o neuro-músculo-degenerativas que están asociadas con inflamación. De acuerdo con una modalidad, la invención es aplicable a enfermedades neuro-degenerativas, músculo-degenerativas, o neuro-músculo-degenerativas diferentes a la distrofia muscular. De acuerdo con una modalidad, la invención consiste en un método de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-
músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, el cual comprende la administración a un sujeto que requiere dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un agente de péptido, el cual puede ser un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éstas que tiene actividad inhibidora de enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, y/o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, preferiblemente Timocina ß4, y/o isoformas de Tß4, análogos o derivados, incluyendo LKKTET, LKKTETQ, variantes de Tß4 con terminación N, variantes de Tß4 con terminación C y antagonistas de Tß4. La invención también puede utilizar Tß4 oxidada. De acuerdo con otras modalidades, el agente es diferente de la timocina beta 4 o de la Tß4 oxidada. Las composiciones que pueden ser utilizadas de acuerdo con la presente invención incluyen agentes de péptido tales como la Timocina ß4 (Tß4), y/o isoformas de Tß4, análogos o derivados, incluyendo Tß4 oxidada, variantes de Tß4 con terminación N, variantes de Tß4 con terminación C y antagonistas de Tß4, polipéptidos o fragmentos de péptido que comprenden o consisten esencialmente en la secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes conservativas de ésta, que tienen actividad inhibidora de enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, y/o enfermedad neuro-músculo-degenerativa. La solicitud de patente internacional número PCT/US99/17282, la cual se incorpora a la presente como referencia, describe isoformas de la Tß4 que pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, así como también la secuencia de aminoácidos LKKTET y variantes conservativas de ésta, las cuales pueden ser utilizadas con la presente invención. La solicitud de patente internacional número PCT/GB99/00833 (WO 99/49883), la cual se incorpora a la presente como referencia, describe Timosina ß4 oxidada la cual puede ser utilizada de acuerdo con la presente invención. Si bien la presente invención se describe principalmente de aquí en adelante con respecto a la Tß4 y a isoformas de la Tß4, deberá comprenderse que la siguiente descripción tiene la intención de ser igualmente aplicable a la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, péptidos y fragmentos que comprenden o consisten esencialmente en LKKTET o LKKTNT, variantes conservativas de éstas que tienen actividad inhibidora de enfermedad neuro-
degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, y/o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, y/o isoformas de Tß4, análogos o derivados, incluyendo variantes con terminación N de Tß4, variantes con terminación C de Tß4 y antagonistas de Tß4. La invención también incluye Tß4 oxidada. En una modalidad, la invención provee un método de tratamiento para el tratamiento, prevención, inhibición o reducción del deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa diferente de la distrofia muscular, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, el cual comprende la administración a un sujeto que requiere dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un agente de péptido, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de éstas, o un agente estimulante que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éstas, en dicho tejido, a fin de inhibir dicho deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad. En otra modalidad, la enfermedad es diferente a la distrofia muscular de Duchenne. En otra modalidad, la invención provee un método de tratamiento para el tratamiento, prevención, inhibición o reducción del deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad que comprende distrofia muscular, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, el cual comprende la administración a un sujeto que requiere dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un agente de péptido diferente a la Tß4 el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de éstas, o un agente estimulante que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éste, en dicho tejido, a fin de inhibir dicho deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad.
En una modalidad, la invención provee un método de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer al tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, mediante la puesta en contacto del tejido con una cantidad efectiva de una composición que contiene un agente de péptido como el que se ha descrito aquí. Como ejemplos no limitantes, el tejido puede seleccionarse de tejido neuronal y/o muscular de dicho sujeto. La puesta en contacto puede ser de manera directa o sistémica. Los ejemplos de la administración directa incluyen, por ejemplo, el contacto del tejido, mediante aplicación directa o inhalación, con una solución, loción, pomada, gel, crema, pasta, rocío, suspensión, dispersión, hidrogel, ungüento, o aceite que comprende un agente de péptido como se describe aquí mismo. La administración sistémica incluye, por ejemplo, la inyección intravenosa, intraperitoneal e intramuscular de una composición que contiene un agente de péptido como se describe aquí mismo, en un portador farmacéuticamente aceptable tal como agua para inyección. El agente de péptido para uso en la presente invención, como se describe aquí mismo, puede ser administrado en cualquier cantidad efectiva. Por ejemplo, un agente de péptido como se describe aquí mismo puede ser administrado en dosis dentro del intervalo de aproximadamente 0.0001 a 1,000,000 microgramos, más preferiblemente en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a 5,000 microgramos, más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 30 microgramos. Una composición de acuerdo con la presente invención puede ser administrada diariamente, cada tercer día, cada tercer semana, cada tercer mes, etc., con una sola aplicación o con múltiples aplicaciones por día de administración, tal como aplicaciones 2, 3, 4 o más veces por día de administración. Han sido identificadas muchas isoformas de Tß4 que tienen aproximadamente 70%, o aproximadamente 75%, o aproximadamente 80% o más de homología con la secuencia de aminoácidos conocida de la Tß4. Tales isoformas incluyen, por ejemplo, Tß4ala, Tß9, TßlO, Tßl 1, Tß412, Tßl3, Tßl4 y Tßl5. De igual manera que la Tß4, se ha demostrado que las isoformas TßlO y Tßl5, secuestran la actina. Las Tß4, TßlO y Tßl5,
así como estas otras isoformas comparten una secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, que parece estar involucrada en la mediación del secuestro o la unión de la actina. Si bien no se desea estar ligado a ninguna teoría particular, la actividad de los agentes de péptido como los que se describen aquí puede deberse, cuando menos en parte, a la actividad anti-inflamatoria de dichos agentes. La Tß4 también puede modular la polimerización de la actina (por ejemplo, parece ser que la ß-timosina despolimeriza la F-actina mediante el secuestro de la actina G libre). La capacidad de la Tß4 para modular la polimerización de la actina puede deberse a su capacidad de unirse a o de secuestrar la actina a través de la secuencia LKKTET o LKKTNT. De esta manera, como con la Tß4, otras proteínas que son anti-inflamatorias y/o se unen o secuestran a la actina, o que modulan la polimerización de la actina, incluyendo a las isoformas de la Tß 4 que tienen la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, pueden ser efectivas, solas o en combinación con la Tß4, como se establece aquí mismo. Agentes de péptido como se describen aquí, pueden prevenir o limitar la muerte por apoptosis del cerebro y otras células y tejido neurovascular mediante la sobre regulación metabólica y enzimas de señalización tal como la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (P13-K)/Akt (proteína quinasa ß). La sobre regulación de P13-K)/Akt y la quinasa superviviente de Akt rica en prolina y pobremente fosforilada corriente abajo protege células neuronales. Además, agentes de péptido como los que se describen aquí, tal como la Tß4 e isoformas de Tß4 o formas oxidadas de Tß4 en virtud de su capacidad de hipo regular citocinas inflamatorias tales como la IL-18 y quimiocinas tales como la IL-8 y enzimas tales como caspasa 2, 3, 8 y 9 protegen células neuronales y facilitan la curación del tejido nerviosos. Agentes de péptido como se describen aquí, pueden reducir la actividad de quimiocina inflamatoria, citocina y caspasa. Agentes de péptido como se describen aquí, pueden prevenir la neurotoxicidad en el cerebro y médula espinal previniendo la neurotoxicidad inducida por glutamato. La liberación descontrolada de glutamato, un neutrotransmisor de excitación, procedente de cerebro y tejido nervioso dañado es un mediador principal de disfunción mitocondrial y mecanismos de anergia en la célula que puede resultar en varias reacciones inflamatorias,
señales tróficas alteradas por estrés mecánico y muerte de células y tejidos nerviosos afectados. Por lo tanto, se contempla de manera específica que péptidos conocidos de LKKTET o LKKTNT como los descritos aquí mismo, incluyendo isoformas de la Tß4, tales como la Tß4ala, Tß9, Tß 10, Tß 11 , Tß412, Tß 13 , Tß 14 y Tß 15 , así como también las isoformas de la Tß4 que aún no han sido identificadas, serán útiles en los métodos de la invención. Como tales, los péptidos de LKKTET o LKKTNT como se describen aquí, incluyendo las isoformas de la Tß4 son útiles en los métodos de la invención, incluyendo los métodos llevados a la práctica en un sujeto. La invención por lo tanto además provee composiciones farmacéuticas que comprenden péptidos de LKKTET o LKKTNT como se describe aquí, incluyendo la Tß4, así como también las isoformas de Tß4, tales como Tß4ala, Tß9, TßlO, Tßl l, Tßl2, Tßl3, Tßl4 y Tßl5, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, otras proteínas o agentes que tienen actividad anti-inflamatoria y/o capacidad de secuestrar o de unirse a la actina, o que pueden movilizar la actina o modular la polimerización de la actina, como se demostró en un ensayo adecuado de secuestro, unión, movilización o polimerización, o como se identificó mediante la presencia de una secuencia de aminoácidos que media la unión de la actina, tal como LKKTET o LKKTNT, por ejemplo, pueden de manera similar ser empleados en los métodos de la invención. Tales proteínas pueden incluir al gelsolin, proteína de unión de la vitamina D (DBP), profilin, cofilin, depactin, Dnasel, vilin, fragmin, severin, proteína de recubrimiento coronal, ß-actinin, y acumentin, por ejemplo. En virtud de que tales métodos incluyen aquellos que se practican en un sujeto, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden gelsolin, proteína de unión de la vitamina D (DBP), profilin, cofilin, depactin, Dnasel, vilin, fragmin, severin, proteína de recubrimiento coronal, ß-actinin, y acumentin como se establece aquí mismo. De esta manera, la invención incluye el uso de un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT y variantes conservativas de éstas. Como se utiliza aquí, el término "variante conservativa" o las variaciones gramaticales de ésta, denota el reemplazo de un residuo aminoácido por otro residuo
biológicamente similar. Los ejemplos de las variantes conservativas incluyen el reemplazo de un residuo hidrofóbico tal como isoleucina, valina, leucina o metionina, por otro, el reemplazo de un residuo polar por otro, tal como la substitución de arginina por lisina, ácido glutámico por ácido aspártico, o glutamina por asparragina, y similares. La Tß4 ha sido ubicada en una cantidad de tejidos y tipos de células y, de esta forma, agentes que estimulen la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT tal como la Tß4 u otro agente de péptido como se describe aquí mismo, pueden agregarse a o comprender una composición para efectuar la producción de un agente de péptido a partir de un tejido y/o una célula. Tales agentes de estimulación pueden incluir miembros de la familia de factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidermal (EGF), factor beta de crecimiento de transformación (TGF-ß), factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF), timosina al (Tal) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Más preferiblemente, el agente de estimulación es el factor beta de crecimiento de transformación (TGF-ß) u otros miembros de la súper familia del TGF-ß. De acuerdo con una modalidad, se tratan sujetos con un agente de estimulación que estimula la producción en el sujeto de un agente de péptido como se define aquí mismo. Adicionalmente, otros agentes que ayuden en la reducción del deterioro, lesión o daño del tejido debido a enfermedad neuro-degenerativa, músculo-degenerativa o neuro-músculo-degenerativa, o al restablecimiento del tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, pueden ser agregados a una composición conjuntamente con un agente de péptido como se describe aquí mismo. Por ejemplo, y de ninguna manera en forma de limitación, un agente de péptido como se describe aquí mismo solo o en combinación puede ser agregado en combinación con uno o más de los siguientes agentes: antibióticos, VEGF, KGF, FGF, PDGF, TGF-ß, IGF-1, IGF-2, IL-1, protimosina a y/o timosina al en una cantidad efectiva. La invención también incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de péptido como se describe aquí mismo en un portador farmacéuticamente aceptable.
La dosis real de reactivo, formulación o composición que proporciona tratamiento puede depender de muchos factores, incluyendo la talla y salud del sujeto. Sin embargo, las personas con conocimientos normales en la técnica pueden usar las enseñanzas descritas en los métodos y técnicas para la determinación de las dosis clínicas como se describe en el documento PCT/US99/ 17282, supra, y las referencias que se citan allí mismo, para determinar la dosis apropiada de uso. Las formulaciones adecuadas pueden incluir un agente de péptido como se describe aquí mismo en una concentración dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 a 50% en peso, más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a 0.1% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0.05% en peso. Los planteamientos terapéuticos descritos aquí mismo involucran varias rutas de administración o repartición de un agente de péptido como se describe aquí mismo, incluyendo cualesquiera técnicas de administración convencionales (por ejemplo, pero no limitadas a, la administración directa, inyección local, inhalación, administración sistémica, etc.) a un sujeto. Los métodos y composiciones que utilizan o contienen un agente péptido como se describió aquí mismo pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas mediante su mezcla con excipientes o portadores no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La invención incluye el uso de anticuerpos que interactúan con, mejoran o inhiben un agente de péptido como se describió aquí mismo. Se proveen anticuerpos que consisten esencialmente en anticuerpos monoclonales acumulados con diferentes especificidades epitópicas, así como también distintas preparaciones de anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales son preparados a partir de fragmentos de la proteína que contienen antígeno, mediante métodos que se conocen bien por aquellos capacitados en la técnica como se describe en el documento PCT/US99/17282, supra. El término anticuerpo como se utiliza en esta invención significa que incluye anticuerpos monoclonales y policlonales. En todavía otra modalidad, la invención provee un método de tratamiento de un sujeto mediante la administración de una cantidad efectiva de un agente de estimulación que modula la expresión de genes. El término "modular" se refiere a la inhibición o supresión de la expresión cuando un agente de péptido como se describe aquí mismo es
sobre expresado, y la inducción de la expresión cuando un agente de péptido como se describió aquí mismo es hipo expresado. El término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de agente de estimulación que es efectiva en la modulación de la expresión de genes de un agente de péptido como se describió aquí mismo, resultando en la reducción de los síntomas del deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neurodegenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o el restablecimiento del tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad. Un agente de estimulación que modula la expresión de genes de un agente de péptido como se describió aquí mismo puede ser un poli nucleótido, por ejemplo. El poli nucleótido puede ser un antisentido, un agente triplex, o una ribozima. Por ejemplo, puede utilizarse un antisentido dirigido a la región de gene estructural o a la región promotora de un agente de péptido como se describió aquí mismo. El agente de estimulación el cual modula la expresión de genes de un agente de péptido como se describió aquí mismo también puede ser un ARN de pequeña interferencia (siRNA). En otra modalidad, la invención provee un método para utilización de compuestos que modulan la actividad de un agente de péptido como se describió aquí mismo. Los compuestos que afectan la actividad de un agente de péptido como se describió aquí mismo (por ejemplo, antagonistas y agonistas) incluyen péptidos, péptido miméticos, polipéptidos, compuestos químicos, minerales tales como el zinc y agentes biológicos. Un método de tamisaje para un agente de estimulación como se describió aquí mismo comprende el poner en contacto un tejido que presenta enfermedad neurodegenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, con un compuesto candidato; y medir la actividad en dicho tejido de un péptido de LKKTET o LKKTNT, en donde un aumento de actividad de dicho péptido en dicho tejido, en comparación con un nivel de actividad de dicho péptido en un tejido correspondiente que carece de dicho compuesto candidato, indica que dicho compuesto es capaz de inducir dicho agente de estimulación.
Claims (1)
- Reivindicaciones 1. Una composición farmacéutica para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa distinta a la distrofia muscular de Duchene, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, la cual comprende un agente de péptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de éstas, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éstas, en dicho tejido, a fin de inhibir dicho deterioro, lesión o daño a dicho tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, y/o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad está asociada con un desorden inflamatorio en dicho sujeto. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad comprende un desorden inflamatorio en dicho sujeto. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente de péptido es un agente anti-inflamatorio. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente de péptido es timocina beta 4 (Tß4). 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente de péptido es distinto de Tß4 y distinto de Tß4 oxidada. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde dicho agente de péptido comprende la secuencia de aminoácidos KLKKTET, la secuencia de aminoácidos LKKTETQ, una variante de Tß4 con terminación N, una variante de Tß4 con terminación C, o una isoforma de Tß4. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición aporta una cantidad de dicho agente de péptido a dicho sujeto dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 30 microgramos. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición se aplica a dicho sujeto mediante administración directa al tejido, o mediante administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, por inhalación, de manera transdérmica u oral. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición se aplica de manera sistémica. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición se aplica de manera directa. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición está en la forma de una solución, loción, pomada, gel, crema, pasta, rocío, suspensión, dispersión, hidrogel, o formulación de ungüento. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente de péptido es un péptido recombinante o sintético. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es cuando menos una de enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Lou Gehrig (esclerosis lateral amiotrópica o ALS), enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal (SMA), miastenia gravis, encefalitis espongiforme transmisible (TSEs) o encefalopatía espongiforme bovina (BSE). 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es una enfermedad neuro-degenerativa. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es una enfermedad músculo-degenerativa. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es una enfermedad neuro-músculo-degenerativa. 18. Un método para el tamizaje de un agente de estimulación como se definió en la reivindicación 31, el cual comprende poner en contacto un tejido que presenta una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, con un compuesto candidato; y medir la actividad en dicho tejido de un péptido de LKKTET o LKKTNT, en donde un aumento en la actividad de dicho péptido en dicho tejido, en comparación con un nivel de actividad de dicho péptido en un correspondiente tejido que carece de dicho compuesto candidato, indica que dicho compuesto es capaz de inducir dicho agente de estimulación. 19. El método de la reivindicación 18, en donde dicho péptido es timocina beta 4 (Tß4). 20. Una composición farmacéutica para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa que comprende distrofia muscular, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, la cual comprende un agente de péptido distinto de la Tß4 y que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de ésta, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éste, en dicho tejido, a fin de inhibir dicho deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neurodegenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, y/o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad. 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicho agente de péptido es un agente anti-inflamatorio. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicho agente de péptido comprende la secuencia de aminoácidos KLKKTET, la secuencia de aminoácidos LKKTETQ, una variante de Tß4 con terminación N, una variante de Tß4 con terminación C, o una isoforma de Tß4. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición aporta una cantidad de dicho agente de péptido a dicho sujeto dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 30 microgramos. 24 La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición se aplica a dicho sujeto mediante administración directa al tejido, o mediante administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, por inhalación, de manera transdérmica u oral. 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición se aplica de manera sistémica. 26. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición se aplica de manera directa. 27. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición está en la forma de una solución, loción, pomada, gel, crema, pasta, rocío, suspensión, dispersión, hidrogel, o formulación de ungüento. 28. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicho agente de péptido es un péptido recombinante o sintético. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicho agente es un anticuefo. 30. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha enfermedad es distrofia muscular de Becker. 31. Una composición farmacéutica para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa distinta de distrofia muscular, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto, la cual comprende un agente de péptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de ésta, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éste, en dicho tejido, a fin de inhibir dicho deterioro, lesión o daño de tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, y/o enfermedad neuro-músculo-degenerativa, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad. 32. El uso de un agente de péptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de ésta, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éstas, en un tejido; en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño del tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo- degenerativa distinta a la distrofia muscular de Duchene, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en un sujeto. 33. El uso de la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad está asociada con un desorden inflamatorio en dicho sujeto. 34. El uso de la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad comprende un desorden inflamatorio en dicho sujeto. 35. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho agente de péptido es un agente anti-inflamatorio. 36. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho agente de péptido es timocina beta 4 (Tß4). 37. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho agente de péptido es distinto de Tß4 y distinto de Tß4 oxidada. 38. El uso de la reivindicación 37, en donde dicho agente de péptido comprende la secuencia de aminoácidos KLKKTET, la secuencia de aminoácidos LKKTETQ, una variante de Tß4 con terminación N, una variante de Tß4 con terminación C, o una isoforma de Tß4. 39. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho medicamento aporta una cantidad de dicho agente de péptido a dicho sujeto dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 30 microgramos. 40. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho medicamento se aplica a dicho sujeto mediante administración directa al tejido, o mediante administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, por inhalación, de manera transdérmica u oral. 41. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho medicamento se aplica de manera sistémica. 42. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho medicamento se aplica de manera directa. 43. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho medicamento está en la forma de una solución, loción, pomada, gel, crema, pasta, rocío, suspensión, dispersión, hidrogel, o formulación de ungüento. 44. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho agente de péptido es un péptido recombinante o sintético. 45. El uso de la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad es cuando menos una de enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Lou Gehrig (esclerosis lateral amiotrópica o ALS), enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal (SMA), miastenia gravis, encefalitis espongiforme transmisible (TSEs) o encefalopatía espongiforme bovina (BSE). 46. El uso de la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad es una enfermedad neuro-degenerativa. 47. El uso de la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad es una enfermedad músculo-degenerativa. 48. El uso de la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad es una enfermedad neuro-músculo-degenerativa. 49. El uso de un agente de péptido distinto de la Tß4 y que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de ésta, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éste, en un tejido de un sujeto, en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de tejido en dicho sujeto debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa que comprende distrofia muscular, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en dicho sujeto. 50. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho agente de péptido es un agente anti-inflamatorio. 51. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho agente de péptido comprende la secuencia de aminoácidos KLKKTET, la secuencia de aminoácidos LKKTETQ, una variante de Tß4 con terminación N, una variante de Tß4 con terminación C, o una isoforma de Tß4. 52. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho medicamento aporta una cantidad de dicho agente de péptido a dicho sujeto dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 30 microgramos. 53. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho medicamento se aplica a dicho sujeto mediante administración directa al tejido, o mediante administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, por inhalación, de manera transdérmica u oral. 54. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho medicamento se aplica de manera sistémica. 55. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho medicamento se aplica de manera directa. 56. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho medicamento está en la forma de una solución, loción, pomada, gel, crema, pasta, rocío, suspensión, dispersión, hidrogel, o formulación de ungüento. 57. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho agente de péptido es un péptido recombinante o sintético. 58. El uso de la reivindicación 49, en donde dicho agente es un anticuefo. 59. El uso de la reivindicación 49, en donde dicha enfermedad es distrofia muscular de Becker. 60. El uso de un agente de péptido que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de ésta, o un agente de estimulación que estimula la producción de un péptido de LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de éste, en un tejido, en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro, lesión o daño de dicho tejido debido a una enfermedad neuro-degenerativa, enfermedad músculo-degenerativa, o enfermedad neuro-músculo-degenerativa distinta de distrofia muscular, o para restablecer el tejido afectado de manera adversa por dicha enfermedad, en dicho sujeto.
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