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MX2007008188A - Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos como agentes terapeuticos. - Google Patents

Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos como agentes terapeuticos.

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Publication number
MX2007008188A
MX2007008188A MX2007008188A MX2007008188A MX2007008188A MX 2007008188 A MX2007008188 A MX 2007008188A MX 2007008188 A MX2007008188 A MX 2007008188A MX 2007008188 A MX2007008188 A MX 2007008188A MX 2007008188 A MX2007008188 A MX 2007008188A
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MX
Mexico
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cyclopentyl
hydroxy
chloro
compound according
Prior art date
Application number
MX2007008188A
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English (en)
Inventor
David W Old
Todd S Gac
Vinh X Ngo
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
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Abstract

La invencion se relaciona con el uso de ciclopentanos o cilopentanonas sustituidas como hipotensos oculares. Tambien se proporcionan nuevos compuestos.

Description

CICLOPENTANOS O CICLOPENTANONAS SUSTITUIDOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes hipotensos oculares son útiles en el tratamiento de un número de varias condiciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares de la trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, glaucoma, y como adjuntos pre-quirúrgicos . El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por presión intraocular aumentada. Con base su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser tanto ángulo-abierto o agudo o ángulo-cerrado crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata extendida. Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no se conocen. La tensión intraocular aumentada es debido a la obstrucción de la salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo-abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstruido. En el glaucoma de ángulo-cerrado crónico o agudo, la cámara anterior es superficial, el ángulo de filtración es angosto, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación No. Ref. : 183333 de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y de esta forma precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámaras anteriores estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo-cerrado agudos de varios grados de severidad. El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso de la cámara posterior en la cámara anterior, y subsecuentemente en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso que causa la sinequia posterior completa en el iris abombado, y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena central de la retina, trauma al ojo, procedimientos operativos y hemorragia intraocular. Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma ocurre en aproximadamente 2% de todas las personas sobre la edad de 40 y puede ser asintótico por años antes de progresar a la pérdida rápida de visión. En caso de que la cirugía no se indique, los antagonistas ß-adrenoreceptores tópicos han sido tradicionalmente los medicamentos de selección para el tratamiento de glaucoma. Ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles en el comercio actualmente para el uso en el manejo de glaucoma.
Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la fórmula estructural siguiente: Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes transportados en el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicada por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina Ei (PGEi) , prostaglandina E2 (PGE2) ] , y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado por a ó ß [por ejemplo prostaglandina F2a (PGFß) ] . HU46301 describe compuestos tales como el que se muestra más adelante, en donde R2 es H, OH, O-alquil, etc.; y R4 es H CH2XR5, alquilo, CH2Y, CHO, en donde X es 0 ó S; y R5 es H alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo.
La Patente Norteamericana No. 3,980,700 describe que los compuestos tales como los que se muestran abajo son antagonistas de la prostaglandina.
La Patente Norteamericana No. 6,426,359 y la Patente W098/27976 describen ácido 7-{ [2- (3 , 5-Dicloro-fenoxi) -etil] -metanosulfonil-amino] -heptanoico, ácido 5- (3- ( [3- (3-Cloro-fenil) -propil] -metanosulfonilamino) -propil) -tiofeno-2-carboxílico, ácido [3- ( ( [3- (3 , 5-Dicloro-fenil) -alil] -metanosulfonilamino) -metil) -fenil] -acético, y N-[2- (3, 5-Dicloro-fenoxi) -etil] -N-[6-H-tetrazol-5-il) -hexil] -metanosulfonamida. La Patente Japonesa JP2001163779 , la Patente 09858911, la Patente WO2003074483 , y la Patente WO2004089411 también describen otros compuestos de interés. Los agonistas selectivos de la prostaglandina EP2 se considera que tienen varias aplicaciones médicas. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,437,146 enseña el uso de los agonistas selectivos de la prostaglandina EP "para tratar o prevenir la inflamación y el dolor en articulaciones y músculos (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), condición inflamatoria de la piel (por ejemplo, quemadura de sol, quemaduras, eczema, dermatitis, etc.), condición inflamatoria del ojo (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno del pulmón el cual implica la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del colombófilo, pulmón de granjero, etc.), condición del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, úlcera aftousa, la enfermedad de Chrohn, gastritis atropica, gastritis varialoforme, colitis ulcerativa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y turgencia después de la operación o lesión, pirexia, dolor y otras condiciones asociadas con inflamación, enfermedad alérgica, Lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, neoropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, mastenia gravis, dermatitis de contacto uveitis, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción del riñon (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción del hígado (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, etc.), shock, enfermedad del hueso caracterizada por el metabolismo anormal del hueso tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica) , hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades del hueso de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis del hueso, artritis reumatoide, periodonritis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculo urinario, oliguria tal como la causada por falla aguda o crónica, hiperfosfaturia, o similares". La Patente Norteamericana NO 6,710,072 enseña el uso de los agonistas EP2 para el tratamiento o la prevención de "osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastorno de la regulación inmune... varias enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto del miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca isquémica, paro cardíaco congestivo, y angina de pecho" . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1-16 ilustran una forma para preparar los compuestos aquí descritos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Descrito aquí es un compuesto que comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde Y es un grupo funcional del ácido orgánico, o una amida o un éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2) 3-, ó -CH2C=C- (CHz) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden ser substituidos con S ú O; o A es -(CH2)m- Ar-(CH )0 en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 puede ser substituido con S ú 0; B es C=0, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, ó CHCN; G es OH ó H; y D es arilo o heteroarilo. Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o un éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional de tetrazolilo.
Un grupo funcional de ácido orgánico es un grupo funcional ácidico en una molécula orgánica. Mientras no se interprete como una limitación, los grupos funcionales de ácido orgánico generalmente comprenden un óxido de carbono, sulfuro, o fósforo. De esta forma, mientras no se interprete- como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, en ciertos compuestos Y es un ácido carboxílico, ácido sulfónico, o grupo funcional de ácido fosfórico, en este caso, una de las estructuras mostradas abajo.
Las sales de cualquiera de estos ácidos de cualquier forma farmacéuticamente aceptable también se contemplan. Adicionalmente, una amida o un éster de uno de los ácidos orgánicos mostrados anteriormente que comprenden hasta 12 átomos de carbono también se contempla. En un éster, una fracción de hidrocarbilo substituye un átomo de hidrógeno de un ácido tal como en un éster de ácido carboxílico, por ejemplo C02Me, C02Et, etc. En una amida, un grupo amina substituye un OH del ácido. Ejemplos de amidas incluyen CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, y CONH (CH2CH2OH) en donde R2 es independientemente H, alquil C?-C6, fenilo, o bifenilo. Las porciones tales como CONHS02R2 también son amidas del ácido carboxílico a pesar del hecho de que pueden también ser consideradas para ser amidas del ácido sulfonico R2-S03H. Mientras no se interprete como una limitación el alcance de la invención en ninguna forma, Y también puede ser hidroximetil o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono. De esta forma, los compuestos que tienen una estructura mostrada abajo son posibles.
Adicionalmente, los éteres de estos compuestos son también posibles. Un éter es un grupo funcional en donde un hidrógeno de un hidroxilo es substituido por carbono, por ejemplo, Y CH20CH3, CH20CH2CH3, etc. Finalmente, mientras no se interprete como una limitación el alcance de la invención en ninguna forma, Y puede ser un grupo funcional de tetrazolilo, tal como compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula de abajo.
Un grupo funcional de tetrazolilo sin sustituir tiene dos formas tautoméricas, que pueden rápidamente interconvertir en medios acuosos o biológicos, y son de esta forma equivalentes uno a otro. Estos tautómeros se muestran abajo.
Adicionalmente, si R2 es alquil C?-C6, fenilo, o bifenilo, otras formas isoméricas del grupo funcional de tetrazolilo tales corto una de las que se muestran abajo son también posibles, todas éstas se consideran por estar dentro del alcance del término "tetrazolilo" .
Mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, en una modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste en de CO^R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2?H)2, CONH(CH2CH2OH), CH20H, P(0) (OH)2, CONHS02R2, S02N(R2)2, S02NHR2, y tetrazolil-R2; en donde R2 es independientemente H, alquil C1-C6, fenilo, o bifenilo. En relación a la identidad de A descrita en las estructuras químicas presentadas aquí, A es -(CH2)6- cis-CH2CH=CH- (CH2)3, ó -CH20=C- (CH2)3, en donde 1 ó 2 átomos de carbono se pueden substituir con S ú O; o A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ó -CH20=C- (CH2)3-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 se puede substituir con S ú 0. Mientras no se interprete como una limitación, A puede ser -(CH2)6- , cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ó -GH2C=C-(CH2)3-. Alternativamente, A puede ser un grupo que se relaciona con una de estas tres porciones en que cualquier carbono está substituido con S y/u 0. Por ejepplo, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, A puede ser una fracción substituida S tal como uno de los siguientes o similares.
,CH_ 3 ^CHs >C* ,-S ,C , -S^ -CH. ,CH. H,C- -s^ ^s Alternativamente, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, A puede ser una fracción sustituida de O tal coo uno de los siguientes o similares. -CH2 Alternativamente, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, A puede tener ambos un 0 y un S sustituido dentro de la cadena, tal como uno de las siguientos o similares.
Hzcr Alternativamente, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, , en ciertas modalidades A es -(CH2)m- Ar-(CH2)0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 puede ser sustituido con S ú O. Es decir, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, en una modalidad A comprende desde 1 hasta 4 porciones de CH2 y Ar, por ejemplo - CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-ArCH2-, -CH2Ar (CH2) - , -(CH2)2-Ar(CH2)2u Y similares; o A comprende 0, desde 0 hasta 3 porciones de CH2, y Ar, por ejemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-0-, -O-Ar- (CH2) 2- , -0-CH2-Ar-, -0-CH2-Ar- (CH2)2, , y similares; o A comprende S, desde 0 hasta 3 porciones de CH2, y Ar, por ejemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar- (CH2) 2- , -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -CH2-CH2-S-Ar-,y similares. El Interarileno o el heterointerarileno se refiere a un anillo de arilo o un sistema de anillo o un anillo de heteroarilo o un sistema de anillo que conecta otras dos partes de una molécula, en este caso las dos partes se unen al anillo en dos posiciones distintas del anillo. El Interarileno o el heterointerarileno puede estar substituido ' o sin sustituir. El Interarileno o el heterointerarileno sin sustituir no tiene sustituyentes diferentes de las dos partes de la molécula que conecta. El Interarileno o el heterointerarileno substituido tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conecta. En una modalidad, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, o interpiridinileno sustituido o sin sustituir.
En otra modalidad Ar es interfenileno (Ph) . En otra modalidad A es -(CH )2-Ph-. Mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, los sustituyentes pueden tener 4 o menos átomos pesados, o es decir sin átomos de hidrógeno. Cualquier número de átomos de hidrógeno requeridos para un sustituyente particular también será incluido. De esta forraa, el sustituyente puede ser hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquil hasta C4, alquenilo, alquinilo, y similares; hidrocarbilooxi hasta C; CF3; halo, tal como F, Cl, ó Br; hidroxilo; NH2 y grupos funcionales de alquilamina hasta C3 ; otros sustituyentes que contienen N ó S; y similares. En una modalidad A es - (CH2)m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interfenileno, la suma de m y 0 es desde 1 hasta 3 , y en donde un CH2 puede ser substituido con S ú 0. En otra modalidad A es -CH2-Ar-OCH2- . En otra modalidad A es -CH2-Ar-OCH2- y Ar es interfenileno . En otra modalidad, Ar se une en las posiciones 1 y 3, tal como cuando A tiene la estructura que se muestra abajo.
H2C??°^ En otra modalidad A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2) 3-, ó - CH2C=C- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden ser substituidos con S ú 0; o A es -(CH2)2-Ph- en donde un CH2 puede ser substituido con S ú 0.
En otra modalidad A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2) 3- , ó -CH2C=C- (CH2) 3-, en donde 1 o 2 átomos de carbono pueden ser substituidos con S ú 0; o A es -(CH2)2-Ph-- B es C=0, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr ó CHCN. De esta forma, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, los compuestos tales como los descritos por las fórmulas estructurales de abajo, o sales o profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son posibles.
En una modalidad B es CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, ó CHCN.
En otra modalidad B es C=0, CH2, CHCl, CHF, CHBr, ó CHCN.
En otra modalidad B es C=0. En otra modalidad B es CH2. En otra modalidad B es CHOH. En otra modalidad B es CHCl . En otra modalidad B es CHF. En otra modalidad B es CHCN. En otra modalidad B es CHBr. G es OH ó H. En una modalidad G es OH. En otra modalidad G es H. De esta forma, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención de ninguna forma, los compuestos tales como los descritos por las fórmulas estructurales de abajo, o las sales farmacéuticamente aceptables o los profármacos o los metabolitos de los mismos, son posibles.
D es arilo o heteroarilo . El arilo es un anillo aromático o sistema de anillo substituido o sin sustituir tal como fenilo , naf tilo , bifenilo , y similares . El heteroarilo es arilo que tiene uno o más átomos de N, de O , ó S en el anillo , en este caso un carbono del anillo es substituido por N, O, ó S . Mientras no se interprete como una limitación, los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo substituido o sin sustituir, piridinilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, imidizololilo, indolilo, y similares . Los sustituyentes de arilo o heteroarilo pueden tener hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea necesario. De esta forma, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, los sustituyentes pueden ser: Hidrocarbiloo , tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, y similares, incluyendo hidrocarbiloo lineal, cíclico o ramificado, y combinaciones del mismo; Hidrocarbilooxi , que significa O-hidrocarbilo tal como 0CH3 , OCH2CH3 , O-ciclohexil , etc , con hasta 11 átomos de carbono ; hidroxihidrocarbilo , que significa hidrocarbilo-OH tal como CH2OH, C (CH3 ) 2OH , etc , con hasta 11 átomos de carbono ; sustituyentes de nitrógeno tales como N02 , CN, y similares , incluyendo amino, tal como NH2 , NH (CH2CH3OH) , NHCH3 , y similares con hasta 11 átomos de carbono; sustituyentes de carbonilo, tal como. C02H, éster, amida, y similares; halógeno, tal como cloro, fluoro, bromo, y similares . Fluorocarbil, tal como CF3, CF2CF3, etc. ; Sustituyentes de fosforo, tal como P032", y similares; sustituyentes de sulfuro, incluyendo S-hidrocarbilo, SH, SO^, SC^-hidrocarbilo, S03-hidrocarbilo, y similares . En ciertas modalidades, el número de átomos sin-hidrógeno es 6 o menos en un sustituyente. En otras modalidades, el número de átomos sin-hidrógeno es 3 o menos en un sustituyente. En otras modalidades, el número de átomos sin-hidrógeno en un sustituyente es 1. En ciertas modalidades, los sustituyentes contienen solamente hidrógeno, carbono, oxígeno, halógeno, nitrógeno, y sulfuro. En otras modalidades, los susti tuyentes contienen solamente hidrógeno, carbono, oxígeno, y halógeno. A menos qµe se indicara de otra manera, las referencias al arilo, heteroarilo, fenilo, tienilo, benzotienilo, y similares son previstas para representar ambas la fracción substituida como la fracción sin sustituir .
De esta forma, los compuestos en donde D es cualquiera de las clases o especies anteriores de arilo o heteroarilo se contemplan aquí.
Además, mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, en una modalidad D es fenilo. En otra modalidad D es clorofenilo, que significa significa fenilo con uno o más sustituyentes de cloro. En otra modalidad D es 3, 5-diclorofenil . En otra modalidad D es fenilo sin sustituir. Una modalidad comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde A y Y son de acuerdo a lo descrito aquí; B es CHCl, CHF, ó CH2; R3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, N02, o CF3; y n es desde 0 hasta 3. Otra modalidad comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde A y Y son de acuerdo a lo descrito aquí; B es CHCl, CHF, ó CH2; R3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, NO2, ó CF3; y n es desde 0 hasta 3. Otra modalidad comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metábolito del mismo; en donde A y Y son de acuerdo a lo descrito aquí; B es CHCl, CHF, ó CH2; R3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, N02, ó CF3; R4 es hidroxihidrocarbilo que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono; y n es desde 0 hasta 3. Otras modalidades comprenden compuestos de acuerdo a las estructuras de abajo, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, o metabolitos del mismo. En estas modalidades A es de acuerdo a lo descrito aquí; B es tanto C=0, CH2, CHOH, CHCl, CHF, como CHCN, ó alternativamente B es CHCl, CHF, ó CH2; y n son de acuerdo a lo descrito aquí Otra modalidad comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metábolito del mismo; en donde una línea discontinua indica la presencia o la ausencia de un enlace covalente. A es de acuerdo a lo descrito aquí; B es CHCl, CHF, ó CH2; R3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, NQ2, o CF3; y n es desde 0 hasta 3. Otras modalidades comprenden compuestos de acuerdo a las estructuras de abajo, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, o metabolitos de los mismos. En estas modalidades B es C=0, CH2, CHOH, CHCl, CHF, ó CHCN, o B es alternativamente CHCl, CHF, o CH2; y Y, R3 y n son de acuerdo a como se describió aquí.
Otra modalidad es un compuesto que comprende un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano, en donde el compuesto comprende ciclopentil substituido y arilo o heteroarilo substituido o sin sustituir, y en donde el compuesto dicho es activo en un receptor de prostaglandina EP2. Ciclopentilariloximetano es metano que tiene un substituyente de ciclopentilo y un sustituyente de -OAr, en donde Ar es arilo. Ciclopentilheteroariloximetano es metano que tiene un sustituyente ciclopentilo y un sustituyente de -OHet, en donde Het es heteroarilo. Mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, los siguientes son ejemplos de compuestos útiles: Ester metílico del ácido (Z) -7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil) -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R) -3-Hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R) -3-Hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico y ácido (Z) -7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil) -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido 7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ácido 7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ester metílico del ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximeti1-ciclopentil ) -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido 7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ácido 7- ( (1R,2S,3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ester metílico del ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2-(3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido 7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -heptanoico; Ácido 7- [ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-2-(3,5-dicloro- fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -heptanoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenoximetil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-t (lR,2S,3R,5R)-2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenoximetil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil] -heptanoico; Ácido (Z)-7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2- (naftaleno-2-iloximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (naftaleno-2-iloximetil) -ciclopentil] -heptanoico; Ácido (Z)-7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2- (naftaleno-1-iloximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (naftaleno-1-iloximetil) -ciclopentil] -heptanoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (2-cloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-2-(3-cloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (4-cloro-fenoximethyl) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-m-toliloximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2- (3-isopropil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (lR,2S,3R,5R)-2- (3-tert-Butil-fenoximetil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (3-metoxi-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Benzoato 3- [ (ÍS, 2R, 3R, 5R) -2- ( (Z) -6-carboxi-hex-2-enil) -3-cloro-5-hidroxi-ciclopentilmetoxi] -fenil Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (3-hidroxi-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [4- (1-metil-1-fenil-etil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[(lR,2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (2 , 3-dimeti1-fenooximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-2- (2 , 4-dimetil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (1R,2S,3R 5R) -5-Cloro-2- (2 , 5-dimetil-fenoximetil ) -3-hidroxi-ciclopentil -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (1R,2S,3R 5R) -5-cloro-2- (2, 6-dimetil-fenoximetil ) -3-hidroxi-ciclopentil -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[ (1R,2S,3R 5R) -5-cloro-2- (3 , 5-dimetil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (1R,2S,3R 5R) -5-cloro-2- (3 , 4-dimetil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (IR, 2S,3R,5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (3,4,5-trimetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-3,5- dimetil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (4-cloro-naftaleno-1-iloximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2- (4-formil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (1R,2S,3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- [4- (1-hidroxi-butil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- [4- (1-metoxi-butil-fenoximetil-ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (1R,2S,3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [4- (1-hidroxi-hexil ) -fenoximetil-ciclopentil } -hept-5-enoico ; Ácido (Z)-7-{ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-etil) -fenoximetil] -ciclopentil }-hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3-formil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (3-hidroximetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2-[3-(l-hidroxi-hexyl) -fenoximetil] -cycIopentil}-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-{ (lR,2S,3R,R)-5-Cloro-3-hidroxi-2-[3-(l- hidroxi-2-metil-propil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [3- (1-hidroxi-butil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-{ (1R,2S,3R,5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [3- (1-hidroxi-2-fenil-etil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [3- (1-hidroxi-etil-fenoximetil] -ciciopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2-(2-hidroximetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-3 , 5-dimetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (4-metoximetil-3 , 5-dimetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (1-oxo-indano-4-iloximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (1-hidroxi-indano-4-iloximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (5-hidroxi-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno-1-iloximetil) -ciclopenti11-hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [2- (2-hidroxi-etil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- [3- (2-hidroxi-etil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico ácido; Ácido (Z) -7-{ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2-[4- (2-hidroxi-etil) -fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7- [ (lR,2S,3R,5R)-2-(3-Acetoximetil-5-cloro-fenoximetil) -5-chIoro-3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-2- (3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (lR,2S,3R,5R)-5-Cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil) -3 , 5-dimetil-fenoximetil] -ciclopentil} -hept-5-enoico; Éster isopropílico del ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Éster isopropílico del ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dimetil-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Éster isopropílico del ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenoximetil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Éster isopropílico del ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2- (3-trifluorometil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico; y Éster isopropílico del ácido (Z) -7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5- cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-fenoximetil) -ciclopentil] -hept-5-enoico . También se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables o los profármacos o los metabolitos de los compuestos enumerados arriba La determinación de si un compuesto es activo en un receptor de prostaglandina EP2 está bien dentro de la capacidad de una persona experimentada en la técnica. Mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, un método de hacer tal determinación también se proporciona en los ejemplos aquí. Los compuestos descritos aquí son útiles para la prevención o tratamiento de glaucoma o de la hipertensión ocular en mamíferos, o para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. También son útiles para el tratamiento de las enfermedades descritas en el estado previo de al técnica que son favorables para el tratamiento por el agonista de prostaglandina EP2 , tal como los que están enumerados previamente. "Una sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto madre y no imparte ningunos efectos nocivos o inconvenientes adicionales sobre el sujeto al cuál se administra y en el contexto en el cual se administra comparado al compuesto madre. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que se puede formar en vivo como resultado de la administración de un ácido, de otra sal, o de un profármaco que se convierte en un ácido o sal . Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidicas se pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas . La sal puede comprender un ion mono o polivalente. De interés particular son los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales orgánicas pueden ser realizadas con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquil aminas o etanol aminas. Las sales también se pueden formar con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido hidroclórico o un algún otro ácido farmacéuticamente aceptable puede formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o un anillo de piridina. Un "profármaco" es un compuesto que se convierte a un compuesto terapéuticamente activo después de la administración, y el término deberá ser interpretado tan ampliamente aquí como se entiende generalmente en el estado previo de la técnica. Mientras no se interprete como una limitación del alcance de la invención en ninguna forma, la conversión puede ocurrir por hidrólisis de un grupo de éster o algún otro grupo biológico voluble. Generalmente, pero no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo al cual se convierte. Los profármacos del éster de los compuestos descritos aquí se contemplan específicamente. Un éster se puede derivar de un ácido carboxílico de Cl (en este caso el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural) , o un éster se puede derivar de un grupo funcional de ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como sobre un anillo fenilo. Mientras no se interprete como una limitación, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo, o un éster de heteroarilo. El término alquilo generalmente tiene el significado entendido por las personas experimentadas en la técnica y se refiere a porciones de alquilo lineales, ramificadas, o cíclicas. Los esteres de alquilo C?-6 son particularmente útiles, en donde la parte de alquilo del éster tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y combinaciones de los mismos que tienen desde 1-6 átomos de carbono, etc. Un metabolito se define ampliamente como un compuesto que se forma en vivo del compuesto descrito. Las personas experimentadas en la técnica entenderán fácilmente que para la administración o la manufactura de medicamentos los compuestos descritos aquí se pueden mezclar con los excipientes farmacéuticamente aceptables que por sí mismos son bien conocidos en el estado de la técnica. Específicamente, un fármaco que será administrado sistémicamente, puede ser preparado como polvo, pildora, tableta o similares, o como una solución, emulsión, suspe

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto caracterizado porque comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o un éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; ó Y es hidroximetil o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; ó Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6u cis-CH2CH=CH- (CH2) 3- , ó -CH2C=C-(CH2)3-, en donde 1 o 2 átomos de carbono pueden ser substituidos con S ú 0; o A es - (CH2)m-Ar- (CH ) 0" en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 puede ser substituido con S ú 0; B es C=0, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, ó CHCN; G es OH ó H; y D es arilo o heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es fenilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es clorofenilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque D es 3 , 5-diclorofenilo .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque D es fenilo sin sustituir.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -(CH2)6, cis-CH2CH=CH- (CH ) 3- , ó - CH2C=C-(CH2)3".
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es C=0.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es CHCl.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde B es CHCl, CHF, ó CH2; R3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH , OH, CN, N02, o CF3; y n es desde 0 hasta 3.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde una línea discontinua indica la presencia o la ausencia de un enlace covalente;
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de Ester metílico del ácido (Z) -7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil) -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R) -3-Hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- ( (1R,2S, 3R) -3-Hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico y Ácido (Z) -7- ( (IR, 5S) -2-0x0-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil) -hept-5-enoico,• Ester metílico del ácido 7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ácido 7- ( (IR, 5S) -2-Oxo-5-fenoximetil-ciclopentil) - heptanoico; Ester metílico del ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido 7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ácido 7- ( (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil) -heptanoico; Ester metílico del ácido (Z) -7- [ ( IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[ (1R,2S,3R,5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -hept-5-enoico; Ester metílico del ácido 7- [ (IR, 2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -heptanoico; y Ácido 7- [ (1R,2S, 3R, 5R) -5-Cloro-2- (3 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-hidroxi-ciclopentil] -heptanoico .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, ó CHCN.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque B es CH2.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es H.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es C=0, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, ó CHCN.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque comprende o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco o un metabolito del mismo; en donde B es CHCl, CHF, ó CH2; R3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, O2, o CF3; R4 es hidroxihidrocarbilo que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono; y n es desde 0 hasta 3.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es - (CH2)m-Ar- (CH ) 0" en donde Ar es tienilo, la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 puede ser substituido con S ú 0;
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 caracterizado porque D es fenilo sustituido.
  19. 19. Un líquido que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es oftálmicamente aceptable.
  20. 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.
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