MX2007008074A - 18-metil-19-nor-17-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas, asi como preparaciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
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Abstract
Ver formula (I). Se describen nuevas 18-metil-19-nor-17-pregn-4-en -21, 17-carbolactonas de la formula general (I), en donde Z es un atomo de oxigeno, dos atomos de hidrogeno, un grupo =NOR o =NNHSO2R, en donde R es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 atomos de carbono, R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo metilo o trifluorometilo, R6 y/o R7 pueden estar en posicion a o ?? y son, de modo independiente entre si, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 atomos de carbono o R6 es un atomo de hidrogeno y R7 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en posicion a o ?? con 1 a 4 o bien 3 a 4 atomos de carbono o R6 y R7 son cada uno con un atomo de hidrogeno de R6 y R7 forman juntos un grupo metileno en posicion a o ?? o un enlace adicional. Los nuevos compuestos disponen de una accion gestagenica y antimineralocorticoide y son apropiados para producir preparados farmaceuticos, por ejemplo para la anticoncepcion oral y el tratamiento de trastornos pre-, peri-yt posmenopausicos.
Description
18-M ETIL-19-N0R-17-PREGN-4-EN-21.17-CARBOLACTON AS. ASÍ COMO PREPARACIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a 18-met?l-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactonas de la fórmula general I
en donde Z es un átomo de oxígeno, dos átomos de hidrógeno, un grupo =NOR o =NNHS02R, en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o tpfluorometilo, R6 y/o R7 pueden estar en posición a- o ß- y son, de modo independiente entre sí, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono o R6 es un átomo de hidrógeno y R7 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en posición a- o ß- con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono o R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrogeno o R6 y R7 forman juntos un grupo metileno en posición a- o ß- o un enlace adicional Dichos compuestos disponen de una acción gestagénica y antimineralocorticoide y son apropiados para producir preparados farmacéuticos para la anticoncepción oral y el tratamiento de trastornos pre-, pep- y posmenopáusicos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La drospirenona (6ß,7ß-15ß,16ß-d?met?len-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolactona) es un nuevo gestágeno que está contenido, a modo de ejemplo, en el anticonceptivo oral YASMIN® y el preparado ANGELIQ® para el tratamiento de trastornos posmenopáusicos (ambos de SCHERING AG). Debido a su afinidad comparativamente baja con el receptor del gestágeno y su dosis inhibidora de la ovulación comparativamente alta
drospirenona la drospirenona está contenida en YASMIN® en la dosis diaria relativamente alta de 3 mg.
La drospirenona se caracteriza porque dispone, además de la acción gestagénica, de una acción antagonista de la aldosterona (antimineralocorticoide) y de una acción antiandrogénica. Estas dos propiedades hacen asemejar a la drospirenona en su perfil farmacológico al gestágeno natural progesterona, pero que, contrariamente a la drospirenona, no tiene suficiente biodisponibilidad oral.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por ello, es objeto de la presente invención poner a disposición compuestos que dispongan de un enlace con el receptor de gestágeno más fuerte que la drospirenona y, así, que dispongan de una potencia gestagénica más elevada que la drospirenona. Se debe manifestar, por último, en una dosis diaria más baja y conducir a una menor demanda de sustancia de compuesto activo.
Este objeto se resuelve por medio de la preparación de la 18-metil-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona de la fórmula general I aquí descrita. Los compuestos de la fórmula general I (y en especial el compuesto 3b, ver parte exp.) deben ser considerados isómeros constitucionales de la drospirenona. Los nuevos compuestos se caracterizan en el ensayo de unión con el receptor de gestágeno usando citosol de homogenado de útero de conejo y de 3H-progesterona como sustancia de referencia por una mayor afinidad con el receptor de gestágeno que la drospirenona y por una afinidad comparable con el receptor del mineralocorticoide de homogenado de pñón de rata
En este caso, la unión con el receptor de gestágeno es sorprendentemente hasta cinco veces más poderosa que la de la drospirenona
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las presente invención hace referencia a 18-met?l-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactonas de la fórmula general I
en donde Z es un átomo de oxígeno, dos átomos de hidrógeno, un grupo =NOR o =NNHS02R, en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o tpfluorometilo, R6 y/o R7 pueden estar en posición a o ß y son, de modo independiente entre sí, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono o R6 es un átomo de hidrógeno y R7 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en posición a o ß con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono o R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno o R6 y R7 son juntos un grupo metileno en posición a o ß o un enlace adicional, Z es preferentemente un átomo de oxígeno.
En el caso de que Z sea un grupo =NOR o =NNHS02R, R es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Para un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono, se tiene en cuenta un grupo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, o bien un grupo iso-propilo, iso- o ter.-butilo. R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Como átomo de halógeno R4, se tiene en cuenta un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; entre ellos se prefiere el cloro.
En el caso de que R6 y/o R7 sean un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono, se tienen en cuenta entonces un grupo metilo, eti-lo, n-propilo o n-butilo, o bien un grupo iso-propilo, iso- o ter.-butilo.
R6 y R7 son preferentemente un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, o juntos son un grupo metileno o un enlace doble.
Se prefieren especialmente según la invención los compuestos mencionados a continuación: 18-metil-15ß, 16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21 , 17-carbolactona 18-metil-6a,7a-15ß,16ß-dimetilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona 18-metil-6ß,7ß-15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolactona 7a,18-dimetil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona 7ß,18-d?met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona 3-h?drox?lam?no-18-met?l-6ßJß-15ß,16ß-d?met?len-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona 4-cloro-18-met?l-6ß,7ß-15ß, 16ß-d?met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolactona 7a— etil— 8-met?l-15ß, 16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolactona 7ß-et?l-18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona 18-met?l-15ß, 16ß-met?len-3-oxo-7a-prop?l-19-nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolactona 18-met?l— 15ß, 16ß-met?len-3-oxo-7a-prop?l-19-nor-17-pregn- -en-21 , 17-carbolactona
Los compuestos de conformidad con la invención se caracterizan, sorprendentemente, por una gran eficacia gestagenica y son muy eficaces en el ensayo de conservación de la preñez en la rata después de la aplicación subcutánea
Realización del ensayo de conservación de la preñez en la rata En ratas grávidas, la eliminación del cuerpo lúteo o la castración induce un aborto Por la administración exógena de progestmas (gestágenos) en combinación con una dosis apropiada de un estrógeno, da buen resultado la conservación de la preñez El ensayo de conservación de la preñez en ratas ovapectomizadas sirve para determinar la actividad gestagénica periférica de un compuesto
Se aparean ratas por la noche durante el proestro El apareamiento se controla a la mañana del día siguiente por inspección de un frotis vaginal La presencia de esperma se evalúa en este caso como día 1 de un embarazo incipiente El día 8 del embarazo, se ovapectomizan los animales bajo anestesia de éter El tratamiento con el compuesto de ensayo y estrógeno exógeno (estrona, 5 µg/kg/día) se realiza desde el día 8 hasta el día 15 o día 21 del embarazo una vez por día por vía subcutánea El primer uso el día 8 se efectúa 2 horas antes de la castración Los animales de control intactos reciben exclusivamente vehículo Evaluación Al final del ensayo (día 15 o día 21 ), se sacrifica a los animales bajo una atmósfera de C02 y se cuentan fetos vivos (fetos con corazón latiente) y sitios de implante (resorciones tempranas y fetos muertos, incluyendo autóhsis y placentas atróficas) en ambas trompas uterinas El día 22 se pueden investigar las malformaciones de los fetos En úteros sin fetos o sitios de implante, se calcula la cantidad de lugares de anidación por teñido con solución de sulfuro de amonio al 10% La tasa de conservación de la preñez se calcula como cociente de la cantidad de fetos vivos y la cantidad total de sitios de anidación (tanto fetos resorbidos y muertos, como también sitios de anidación)
Para la sustancia de ensayo 18-met?l-6a,7a-15ß,16ß-d?met?len-3-oxo-19-nor-1 -pregn-4-en-21 ,17-carbolactona (compuesto 3a, ver parte experimental), se calculó una dosis de conservación de la preñez (ED50) de 120 µg/kg/día Para la drospirenona, este valor es de 3,5 mg/kg/d la
Los compuestos según la invención de la fórmula general I disponen de una eficacia gestagénica muy fuerte con un enlace débil simultáneo con el receptor de andrógenos (disociación)
Además, se halló que los compuestos según la invención muestran una acción retentiva de potasio, natpurética (antimeralocorticoide) en ratas adrenalectom izadas
Debido a su eficacia gestagénica, los nuevos compuestos de la formula general I pueden usarse solos o en combinación con estrógeno en preparados farmacéuticos para la anticoncepcion
Debido a su favorable perfil de acción, los compuestos según la invención son particularmente apropiados para el tratamiento de trastornos premenstruales, tales como cefaleas, humor depresivo, retención de agua y mastodinia La dosis de los compuestos según la invención en preparados anticonceptivos deberá ser de 0,01 a 5 mg, con preferencia de 0,01 a 2 mg por día.
La dosis diaria en el tratamiento de trastornos premenstruales es de aproximadamente 0,1 a 20 mg.
Los componentes de acción gestagénica y estrogénica se aplican en preparados anticonceptivos preferentemente juntos, por vía oral. La dosis se administra preferentemente una vez por día.
Como estrógenos se tienen en cuenta estrógenos sintéticos, preferentemente etinilestradiol, pero también mestranol.
El estrógeno se administra en una dosis diaria equivalente a 0,01 a 0,04 mg de etinilestradiol.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I también se pueden aplicar en preparados farmacéuticos para el tratamiento de trastornos pre- peri- y posmenopáusicos, así como en preparados para la terapia de reemplazo hormonal (HRT).
Como estrógenos en tales preparados se emplean, en primer lugar, estrógenos naturales, sobre todo el estradiol o sus esteres, p.ej. valerato de estradiol o también estrógenos conjugados (CEE =Conjugated Equine Estrogens), tal como se obtienen, p.ej., en el preparado PREMARIN®.
La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se realiza de una manera conocida en sí, elaborando el principio activo, eventualmente en combinación con un estrógeno, con las sustancias de soporte usuales en galénica, diluyentes, eventualmente correctores del sabor, etc. y convirtiéndolo en la forma de aplicación deseada.
Para la aplicación oral preferida se tienen en cuenta en especial comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, suspensiones o soluciones.
Para la aplicación parenteral son apropiadas en especial soluciones oleosas tales como, p.ej., soluciones en aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de semillas de algodón. Para aumentar la solubilidad, se pueden añadir solubilizantes tales como, p.ej., benzoato de bencilo o alcohol bencílico.
También es posible incorporar las sustancias según la invención en un sistema transdérmico y aplicarlas así por vía transdérmica.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I se preparan según la invención, tal como se describe más adelante. La ruta de síntesis para las novedosas 18-metil-6,7-15,16-dimetilen-3-oxo-l 9-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactonas según el esquema 1 parte, por ejemplo, del compuesto 1 (documento DE 3402329).
La introducción de un enlace doble ? se realiza, por ejemplo, por bromación de la 3,5-dienamina o por una bromación modificada de éter dienólico, así como posterior separación de bromuro de hidrógeno (ver, por ejemplo, J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, de Nostrand Reinhold Company 1972, p. 265-374).
Esquema 1 La bromación del éter dienólico se puede efectuar, por ejemplo, de forma análoga a la disposición de J A Zderic, Humberto Carpió, A Bowers y Cari Djerassi en Steroids 1 , 233 (19S3) La separación del bromuro de hidrógeno resulta por calentamiento del compuesto de 6-bromo con reactivos básicos como, p ej , LiBr o L?2C03 en solventes apróticos como dimetilformamida a temperaturas de 50-120°C, pero también calentando los compuestos de 6-bromo en un solvente como colidina o lutidina para formar el compuesto 2 (Ejemplo 1 )
El compuesto 2 se puede convertir luego por metilenación de enlace doble ?6 de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, con metiluro de dimetilsulfoxomo (ver, por ejemplo, documentos DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 , 029, E J Corey y M Chaykovsky, J Am Chem Soc 84, 867 (1962)) en un compuesto 3, obteniendo una mezcla de los isómeros a y ß (compuestos 3a/3b) (la relación depende de los sustratos utilizados y es de aproximadamente 1 1 ), que se puede separar, p ej ,por cromatografía en cada uno de los isómeros
La introducción de un sustituyente R4 puede tratarse, por ejemplo, a partir de un compuesto de la fórmula 3, por epoxidación del enlace doble ?4 con peróxido de hidrógeno, en condiciones alcalinas, y reacción de los epóxidos generados en un solvente apropiado con ácidos de la fórmula general H-R4, en donde -R4 puede ser un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, o por reacción con cantidades catalíticas de ácido mineral y eventualmente haciendo reaccionar los compuestos de 4-bromo obtenidos de la fórmula general I (en donde R4 = bromo) con éster metílico del ácido 2,2-d?fluoro-2-(fluorosulfon?l)acét?co en dimetilformamida en presencia de yoduro de cobre (I)
La introducción de un grupo 6-met?leno se puede realizar, p.ej., a partir de un derivado de
3-am?no-3,5-d?eno por reacción con formalina en solución alcohólica, con la formación de un grupo 6a-h?drox?met?lo y posterior separación acida de agua, p ej , con ácido clorhídrico en dioxano/agua Pero la separación del agua también se puede realizar de manera tal que primero se intercambie el grupo hidroxi por un mejor grupo lábil y luego se elimine. Como grupos lábiles son apropiados, p.ej., el mesilato, el tosilato o el benzoato (ver los documentos DE-A 34 02 3291 , EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; K.Nickisch et al., J.Med.Chem. 34, 2464 (1991 ).
Otra posibilidad para preparar los compuestos de 6-metileno consiste en la reacción directa de las 3-cetonas 4(5)-insaturadas con acetileno de formaldehído en presencia de acetato de sodio con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo en solventes apropiados como cloroformo (ver, por ejemplo, K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent y R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Los compuestos de 6-metileno pueden utilizarse para obtener compuestos de la fórmula general 1 , en los cuales R6 es igual a metilo y R6 y R7 forman juntos un enlace adicional.
Para ello se puede utilizar, por ejemplo, un procedimiento descrito por D. Burn et al. en Tetrahedron 21, 1619 (1965), e? el que se obtiene una isomerización de un enlace doble por calentamiento de compuestos de 6-metileno en etanol con catalizador de paladio sobre carbón al 5%, que se pretrató ya sea con hidrógeno o por calentamiento con una escasa cantidad de ciciohexeno. La isomerización también se puede realizar con un catalizador no pretratado al añadir a la mezcla de reacción una escasa cantidad de ciciohexeno. La presencia de bajas cantidades de productos hidrogenados puede impedirse por medio de la adición de un exceso de acetato de sodio.
La obtención de derivados de 6-metil- ,6-dien-3-ona también puede resultar en forma directa (ver K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent y R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Los compuestos, en los que R6 representa una función a-metilo, pueden obtenerse a partir de compuestos de 6-metileno por hidrogenación en condiciones apropiadas. Los mejores resultados (hidrogenación selectiva de la función exo-metileno) se logran por hidrogenación de transferencia (E A Brande, R P Linstead y P W D Mitchell, J Chem Soc 3578 (1954)) Si se callentan los derivados de 6-met?leno en un solvente apropiado como, por ejemplo, etanol, en presencia de un donante de hidruro como, por ejemplo, ciclohexeno, se obtienen derivados de 6a-metilo con muy buenos rendimientos Las escasas partes de compuesto de 6ß-met?lo se pueden isomenzar de forma acida (ver, por ejemplo, D Burn, D N Kirk y V Petrow, Tetrahedron 1619 (1965))
Incluso es posible la obtención dirigida de compuestos de 6ß— alquilo Para ello se hacen reaccionar las 3-cetonas 4(5)-?nsaturadas por ejemplo con etilenglicol, ortoformiato de trimetilo en diclorometano en presencia de cantidades catalíticas de un ácido (por ejemplo, ácido p-toluensulfónico) en los correspondientes 3-cetales Durante esta cetahzación se isomepza el enlace doble en la posición 5(6) Se produce una epoxidación selectiva de este doble enlace 5(6), por ejemplo, al usar perácidos orgánicos, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, en solventes apropiados como diclorometano De modo alternativo, la epoxidación también puede realizarse con peróxido de hidrógeno en presencia de por ejemplo hexacloroacetona o 3-nitrotpfluoroacetofenona Los epóxidos 5,6a formados pueden abrirse luego de modo axial al usar los correspondientes halogenuros de alquilmagnesio o compuesto de alquil— litio De esta manera se llega a compuestos de 5a-h?drox?-6ß-alqu?lo La separación del grupo protector 3-ceto puede realizarse por obtención de la función 5a-h?drox? por tratamiento en condiciones acidas moderadas (ácido acético o ácido clorhídrico 4 N a 0 °C) La eliminación básica de la función 5a-h?drox? con por ejemplo lejía de sosa acuosa diluida da como resultado los compuestos 3-ceto-4-eno con un grupo 6— alquilo en posición ß De modo alternativo, la separación de cetales en condiciones más drásticas (ácido clorhídrico acuoso u otro ácido fuerte) da como resultado los correspondientes compuestos de 6a-alqu?lo
Los compuestos obtenidos de la fórmula general I, en los que Z es un átomo de oxigeno, pueden convertirse, en caso deseado, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una amina terciana a temperaturas de entre -20 y +40°C en sus correspondientes oximas (fórmula general I con Z en el significado de =NOH, en donde el grupo hidroxi puede estar en posición sin o anti). Las bases terciarias apropiadas son, p.ej., trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1 ,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1 ,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), prefiriendo la piridina. Esto se realiza análogamente a lo descrito en el documento WO 98/24801 para la preparación de los correspondientes derivados de 3-oxiimino de la drospirenona.
La separación del grupo 3-oxo para preparar un producto final de la fórmula general I con Z en el significado de dos átomos de hidrógeno se puede llevar a cabo de acuerdo con la disposición indicada en el documento DE-A 28 05 490 por separación reductora de un tiocetal del compuesto 3-ceto.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más detalladamente la invención:
Ejemplo l 18-Metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21 ,17-carbolactona En una solución de 11 ,0 g de 18-metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona (documento DE 3402329) en 110 ml de dioxano se vertieron 11 ml de éster trietílico del ácido o-fórmico, así como 1 1 ml de dioxano / ácido sulfúrico (12 + 0,42). Se obtuvieron 14,4 g de 3-etoxi-18-metil-15ß,16ß-metilen-19-nor-17-pregna-3,5-dien-21 ,17-carbolactona como producto bruto. Éste se disolvió en 380 ml de acetona, se mezcló con 2,3 ml de piridina, 10,3 g de acetato de sodio, 28 ml de agua y 7,6 g de N-bromosuccinimida, y se agitó durante 0,5 horas a la temperatura del baño de hielo. Luego se incorporó agitando en agua helada, el precipitado se filtró, se lavó con agua, el precipitado se extrajo en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se obtuvieron 17 g de 6-bromo-18-metil-3-oxo-15ß,16ß-metilen-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona como producto bruto. Éste se disolvió en 170 ml de dimetilformamida, se agitó con 6,65 g de bromuro de litio, así como 7,87 g de carbonato de litio durante una hora a 100 °C. Luego se agitó en agua helada, se filtró el precipitado, se lavó con agua, se extrajo el precipitado en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano / acetona, se obtienen 6,5 g de 18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-d?en-21 ,17-carbolactona (compuesto 2 en el esquema 1 ) con un punto de fusión de 187 °C
Ejemplo 2 18-Metil-6a,7a-15ß,16ß-d¡metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona Una solución de 5,8 g de 18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-d?en-21 ,17-carbolactona en 200 ml de dimetilsulfóxido se mezcló con 9,06 g de yoduro de tpmetilsulfoxonio y 1 613 g de hidruro de sodio (suspensión al 55% en aceite), y se agitó durante 20 horas bajo argón a temperatura ambiente Luego se agitó en agua helada, se acidificó ligeramente, se filtró el precipitado, se extrajo el precipitado en diclorometano, se lavo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se cromatografió en gel de sílice con hexano / acetona Después de recpstalizar la fracción lll de 2-propanol/acetona se obtuvieron 0,8 g de 18-met?l-6a,7a-15ß,16ß-d?met?len-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-d?en-21 ,17-carbolactona (compuesto 3a) como cristales de un punto de fusión de 262 °C [a]D = +89,7 ° (metanol, c = 10,15 mg/ml)
Ejemplo 3 18-Metil-6ß,7ß-15ß,16ß-dimetilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona Según el método del ejemplo 2 se obtuvieron, después de la cromatografía como fracción IV, 0,9 g de 18-met?l-6ßJß-15ß,16ß-d?met?len-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-d?en-21 ,17-carbolactona (compuesto 3b) en forma de sólido con un punto de fusión de 189-190 °C [a]D = -121 ,4 ° (cloroformo, c = 10,7 mg/ml) y [a]D = +137,9 ° (metanol, c = 10,63 mg/ml)
Ejemplo 4 7a,18-Dimet¡l-15ß,16ß-met¡len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona En una solución de 0,4 g de 18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6- dien-21 ,17-carbolactona en 7 ml de tetrahidrofurano se vertieron a temperatura ambiente 12 mg de cloruro de cobre I y se agitó durante 10 minutos, antes de enfriar hasta -15 °C, mezclar con 75 mg de cloruro de aluminio, agitar durante 30 minutos a esta temperatura, mezclar gota a gota con 0,8 ml de solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico) y agitar durante una hora a -10 °C. Para la elaboración se combinó la mezcla de reacción a -10 °C con ácido clorhídrico 4 N, se agitó durante 1 ,5 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se cromatografió en gel de sílice con hexano / acetato de etilo. Después de la recristalización de la fracción I, se obtuvieron 182 mg de 7a,18-dimetil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona en forma de cristales con un punto de fusión de 250 °C. [a]D = 53,1 +/-0.3 ° (cloroformo, c = 10,3 mg/ml).
Ejemplo 5 7ß,18-Dimetil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona De acuerdo con el método del ejemplo 4, se obtuvieron después de la cromatografía como fracción II, 36 mg de 7ß,18-dimetil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona en forma de sólido con un punto de fusión de 226 °C. [a]D = 9,0 +/-0,5 ° (cloroformo, c = 10,2 mg/ml).
Ejemplo 6 7a— Etil— 18-metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona En una solución de 0,5 g de 18-metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21 ,17-carbolactona en 10 ml de tetrahidrofurano se vertieron a temperatura ambiente 15 mg de cloruro de cobre I y se agitó durante 10 minutos antes de enfriar hasta -15 °C, mezclar con 93 mg de cloruro de aluminio, agitar durante 30 minutos a esta temperatura, mezclar gota a gota con 1 ,0 ml de solución de bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico), y agitar durante una hora a -10 °C. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó a -10 °C con 3 ml de ácido clorhídrico 2 N, se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacio y se cromatografió en gel de sílice con hexano / acetato de etilo Después de recpsta zar la fracción I, se obtuvieron 180 mg de 7a-et?l-18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona en forma de cristales con un punto de fusión de 205-208 °C [a]D = +34,4 +/-0,3 ° (cloroformo, c = 10 3 mg/ml)
Ejemplo 7 7ß— Etil— 18-metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona De acuerdo con el método del ejemplo 6, se obtuvieron después de la cromatografía como fracción II 110 mg de 7ß-et?l-18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona en forma de sólido con un punto de fusión de 169-171 °C [a]D = +30,8 +/-0.5 ° (cloroformo, c = 10,1 mg/ml)
Ejemplo 8 18-Metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-7a-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona En una solución de 0,5 g de 18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregna- ,6-d?en-21 ,17-carbolactona en 10 ml de tetrahidrofurano, se vertieron a temperatura ambiente 15 mg de cloruro de cobre I y se agitó durante 10 minutos antes de enfriar hasta -15 °C, mezclar con 93 mg de cloruro de aluminio, agitar durante 30 minutos a esta temperatura, mezclar gota a gota con 1 ,5 ml de solución de bromuro de propilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano) y agitar durante una hora a -10 °C Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó a -10 °C con 3 ml de ácido clorhídrico 2 N, se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se cromatografió en gel de sílice con hexano / acetato de etilo Después de la recnstalización de la fracción I, se obtuvieron 177 mg de 18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-7a-prop?l-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona en forma de cristales con un punto de fusión de 167, 5°C [a]D = +31 ,2 +/-0.3 ° (cloroformo, c = 10,1 mg/ml) Ejemplo 9 18-Metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-7ß-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona De acuerdo con el método del ejemplo 8, se obtuvieron después de la cromatografía como fracción II 105 mg de 18-metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-7ß-propil-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona en forma de sólido con un punto de fusión de 90.9 °C. [a]D = +27,4 +/-0.4 ° (cloroformo, c = 10,3 mg/ml).
Claims (10)
1. 18-Metil-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona de la fórmula general en donde Z es un átomo de oxígeno, dos átomos de hidrógeno, un grupo =NOR o =NNHS02R, en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o trifluorometilo, R6 y/o R7 pueden estar en posición a o ß y, de modo independiente entre sí, son un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono o R6 es un átomo de hidrógeno y R7 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en posición a o ß con 1 a 4 o bien 3 a 4 átomos de carbono o R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno o R6 y R7 son juntos un grupo metileno en posición a o ß o un enlace adicional.
2. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Z es un átomo de oxígeno.
3. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Z es un grupo =NOR o =NNHS02R y R es allí un átomo de hidrógeno.
4. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R4 es un átomo de hidrógeno.
5. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R4 es un átomo de cloro.
6. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 es un átomo de hidrógeno y R7 es un grupo metilo.
7. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 es un átomo de hidrógeno y R7 es un grupo propilo.
8. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 y R7 son juntos un grupo metileno.
9. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 y R7 son juntos un enlace doble.
10. Compuestos de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , a saber 18-metil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregna-4,6-dien-21 ,17-carbolactona, 18-metil-6a,7a-15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolactona, 18-metil-6ß,7ß-15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-19-nor-17-pregn- -en-21 , 17-carbolactona, 7a, 18— dimetil— 15ß, 16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona, 7ß,18-dimetil-15ß,16ß-metilen-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona, 3-hidroxilamino-18-metil-6ßJß-15ß,16ß-dimetilen-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona, 4-cloro-18-metil-6ß,7ß-15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-19-nor-17-pregn^ -en-21 , 17-carbolactona, 7a-et?l-18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona, 7ß-et?l-18-met?l-15ß,16ß-met?len-3-oxo-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona, 18-met?l-15ß, 16ß-met?len-3-oxo-7a-prop?l-19-nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolactona, 18-rmet?l-15ß, 16ß-met?len-3-oxo-7ß-prop?l-19-nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolactona 11 Preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , así como un portador farmacéuticamente inocuo 12 Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 11 , que además contienen al menos un estrógeno 13 Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 12 que contienen etinilestradiol 14 Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 12, que contienen un estrógeno natural 15 Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 14, que contienen estradiol 16 Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 14, que contienen valerato de estradiol 17 Preparados farmacéuticos de conformidad con la reivindicación 14, que contienen al menos un estrógeno conjugado
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