MX2007007074A - Inhibidores novedosos de proteina transferasa de farnesilo y su uso para tratar cancer. - Google Patents

Abstract

Se describe compuestos de formula: en donde R8 representa una porcion ciclica y aciclica a la cual se une un grupo imidazolilalquilo, R9 representa un grupo carbamato, urea, amida o sulfonamida; y los sustituyentes restantes son como se definen aqui; tambien se describe un metodo para tratar cancer y un metodo para inhibir la farnesil proteina transferasa utilizando los compuestos descritos.

Description

INHIBIDORES NOVEDOSOS DE PROTEINA TRANSFERASA DE FARNESILO Y SU USO PARA TRATAR C NCER ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los documentos WO 95/10516 (publicado en abril 20 de 1995), WO96/31478 (publicado en octubre 10 de 1996), U.S. 5,801 ,175 (expedido en septiembre 1 de 1998), U.S. 6,214,827 (expedido en abril 10 de 2001 ), WO 98/57960 (publicado en diciembre 23 de 1998), WO 00/37458 (publicado en junio 29 de 2000), U.S. 6,362,188 (expedido en marzo 26 de 2002), WO 00/37459 (publicado en junio 29 de 2000), U.S. 6,372,747 (expedido en abril 16 de 2002) y U.S. 6,740,661 (expedido en mayo 25 de 2004), describen compuestos útiles para inhibir proteína transferasa de farnesilo. En vista del interés actual en inhibidores de proteína transferasa de farnesilo, y su uso para tratar cáncer, inhibidores novedosos de proteína transferasa de farnesilo serían una contribución bienvenida a la técnica. Esta invención provee dicha contribución.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la invención provee una clase novedosa de inhibidores de proteína transferasa de farnesilo (FPT), métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades proliferativas, tales como cáncer. De esta manera, esta invención provee compuestos (inhibidores de FPT) de fórmula 1.0: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: uno de a, b, c y d representa N o N+O", y los grupos a, b, c y d restantes representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente del grupo que consiste de: CR1 y CR2; cada R1 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo 10 10 10 que consiste de: H, halo, -CF3, -OR (por ejemplo, -OCH3), -COR , -SR (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (en donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH3 y -SO2CH3), -N(R1°)2, -NO2, -OC(O)R1°, -CO2R1°, -OC02R11, -CN, -NR1°COOR11, -SR11C(O)OR11 (por ejemplo, -SCH2CO2CH3), - 1 1 75. ->11 11 75, SR N(R )2 (siempre que R en -SR N(R )2 no sea -CH2-), en donde cada R75 se selecciona independientemente de H o -C(O)OR (por ejemplo, - S(CH2)2NHC(O)O-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1 -metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo y alquilo, dicho grupo alquilo o 10 10 alquenilo siendo sustituido opcionalmente con halo, -OR o -C02R ; 3 4 R y R son ¡guales o diferentes, y cada uno representa 1 2 3 4 independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R y R o R y R considerados en conjunto, representa un anillo de C5-C7 saturado e insaturado fusionado con el anillo de benceno (anillo lll); cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H, -CF3, 10 -COR , alquilo o arilo, dicho alquilo o arilo siendo sustituido opcionalmente 10 con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR , - 10 11 10 11 10 10 10 11 SR , -S(O)tR , -NR COOR , -N(R )2, -NO2, -COR , -OCOR , -OCO2R , - 10 10 5 fi CO2R y -OPO3R , o R se combina con R para representar =O o =S; 10 10 10 1 fl siempre que para los grupos -OR , -SR y -N(R )2, R no sea H; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH o C, y cuando X es C el enlace opcional (representado por la línea a trazos) para el átomo de carbono 11 está presente, y cuando X es CH, el enlace opcional (representado por la línea a trazos) para el átomo de carbono 11 está ausente; Z se selecciona del grupo que consiste de: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- y -N(R10)-; R8 representa un anillo heterocíclico, seleccionado del grupo que consiste de: / \ , ^l -N -Q— R 12A -N ^ Q — 12 •Q — R 12A (2.1 ) (3.1) (4.1) R8 representa: dichos anillos heterocíclicos de R8 (2.0 a 7.0 y 2.1 a 7.1 ) siendo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (a) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, y similares); (b) alquilo sustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: halo, arilo, -OR15, -N(R15)2, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en donde cada grupo R15 es igual o diferente, siempre que dicho sustituyente opcional no esté unido a un átomo de carbono que esté adyacente a un átomo de oxígeno o nitrógeno, y en donde R15 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; (c) hidroxilo, con la condición de que los átomos de carbono adyacentes a los átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno del anillo no estén sustituidos con hidroxilo; (d) alquiloxi; y (e) arilalquiloxi; (es decir, cada átomo de H sustituible en cada átomo de carbono sustituible en dichos anillos heterocíclicos es reemplazado opcionalmente con sustituyentes seleccionados de (a) a (e) como se definió anteriormente); Y representa -CH2-, -NR16-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O2)-, en donde R16 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, aroilo, carbamoilo, carboxamido, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido y arilalquilsulfonamido; n es de 0 a 6 (de preferencia de 1 a 3); Q representa -O- o -N-, siempre que Q no esté adyacente a un heteroátomo en los anillos de heterocicloalquilo de 2.1 , 3.1 , 4.1 , 5.1 , 6.1 y 7.1 ; R10A se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C3 a C (de preferencia alquilo de cadena ramificada, y más preferiblemente alquilo de cadena ramificada de C4 a C7), arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y cicloalquilalquilo sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de: (por ejemplo, R12 es 10.0); en donde R17 se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) H, (2) alquilo, (3) arilo, (4) arilalquilo, (5) arilalquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: halo (por ejemplo, F y Cl) y CN, (6) -C(arilo)3 (por ejemplo, -C(fenilo)3, es decir, tritilo), (7) cicloalquilo, (8) alquilo sustituido (como se definió anteriormente en (b)), y (9) cicloalquilalquilo; R12A se selecciona del grupo que consiste de: anillos 9.0, 9.1 y 1 1.0, como se definió anteriormente; dicho anillo de imidazolilo 9.0 y 9.1 siendo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, dicho anillo de imidazol 10.0 siendo sustituido opcionalmente son 1 a 3 sustituyentes, y dicho anillo de piridilo 9.1 siendo sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes opcionales para los anillos 9.0, 9.1 , 10.0 y 11.0 están unidos a los átomos de carbono de dichos anillos, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: -NHC(O)R15, -C(R18)2OR19, -OR15, -SR15, F, Cl, Br, alquilo (por ejemplo, metilo, tal como 4-metilo en 10.0), alquilo sustituido (como se definió anteriormente en (b)), arilo, arilalquilo, cicloalquilo o -N(R15)2; R15 es como se definió anteriormente; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo (de preferencia -CH3), de preferencia H; R19 se selecciona del grupo que consiste de: H y -C(O)NHR20, y R20 es como se define más adelante; R13 y R14 para cada n se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, F, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CON(R15)2 (en donde R15 es como se definió anteriormente), -OR15 y -N(R15)2, siempre que los grupos -OR15 y -N(R15)2 no estén unidos a un átomo de carbono que esté adyacente a un átomo de nitrógeno, y siempre que pueda haber sólo un grupo -OH en cada carbono; y los grupos R 3 y R14 sustituibles son sustituidos opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: F, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, y similares), cicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo (es decir, los grupos R13 y/o R14 pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con 1 a 3 de los sustituyentes descritos anteriormente, salvo cuando R13 y/o R14 es H); o R13 y R14, para cada n, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de C3 a Ce; R9 se selecciona de: (12.0) (13.0) (14.0) (15.0) (16.0) R20 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, siempre que R20 no sea H cuando R9 es un grupo 12.0 ó 16.0; cuando R20 es diferente de H, entonces dicho grupo R20 es sustituido opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo, arilo, -OC(0)R15 (por ejemplo, -OC(O)CH3), -OR15 y -N(R15)2, en donde cada grupo R15 es igual o diferente, y en donde R15 es como se definió anteriormente, siempre que dicho sustituyente opcional no esté unido a un átomo de carbono que esté adyacente a un átomo de oxígeno o nitrógeno; R21 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; y cuando R21 es diferente de H, entonces dicho grupo R21 es sustituido opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo y arilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste de: cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo, es decir, heterocicloalquilo, arilo (por ejemplo, fenilo), arilo sustituido (por ejemplo, halo como un sustituyente, tal como F o Cl), alquilo (por ejemplo, t-butilo), alquilo sustituido (los sustituyentes incluyen -OH, -C02H y -C(O)NH2) y cicloalquilo sustituido (los sustituyentes incluyen -OH, -C02H y -C(0)NH2).

De esta manera, en una modalidad de esta invención, R9 es 12.0. En otra modalidad, R9 es 13.0. En otra modalidad, R9 es 14.0. En otra modalidad, R9 es 15.0. En otra modalidad, R9 es 16.0. Esta invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención: (i) inhiben potencialmente proteína transferasa de farnesilo, pero no proteína transferasa I de geranilgeranilo, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que sea un aceptor de farnesilo, pero no por una forma de Ras transformante diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que sea un aceptor de farnesilo, pero no de Ras diseñado para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (¡v) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido por Ras transformante. Los compuestos de esta invención inhiben proteína transferasa de farnesilo, y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. De esta manera, la invención provee además un método para inhibir proteína transferasa de farnesilo (por ejemplo, proteína transferasa de farnesilo de ras) en mamíferos, especialmente humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos anteriormente. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir proteína transferasa de farnesilo, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos más adelante. Esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere a crecimiento celular independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en la cuales ocurre activación de Ras aberrante. Esta invención provee también un método para inhibir o tratar el crecimiento tumoral, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención a un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesita de dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no están limitados a, cánceres pulmonares (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata. Se cree que esta invención provee también un método para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde proteínas Ras son activadas en forma aberrante como resultado de mutación oncogénica en otros genes - es decir, el gen Ras mismo no es activado por mutación a una forma oncogénica -, dicha inhibición o tratamiento siendo logrado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesita de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales Ras es activado debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, Ick y fyn), pueden ser inhibidos o tratados mediante los compuestos tricíclicos descritos en la presente. Los compuestos de esta invención útiles en los métodos de esta invención, inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin que se desee que sea limitado por la teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función de la proteína G, tal como p21 de ras, bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos de esta manera útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin que se desee que sea limitado por la teoría, se cree que estos compuestos inhiben proteína transferasa de farnesilo de ras, y de esta manera muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas por ras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, los siguientes términos se usan como se define más adelante, a menos que se indique de otra manera: MH+ - representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masa; BOC - representa ter-butiloxicarbonilo; BOC-ON - representa 1-(ter-butoxicarbonil)-2-ter-butil-3-metil-4-imidazolidinona nitrilo; CBZ - representa -C(O)OCH2C6H5 (es decir, benciloxicarbonilo); CBZ-OSUC - representa benciloxicarbonil-O-succinimida; CH2CI2 - representa diclorometano; CIMS - representa espectro de masa de ionización química; DEAD - representa azodicarboxilato de dietilo; DEC - representa EDC que representa clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida; DMF - representa N, N-dimetilformamida; Et - representa etilo; EtOAc - representa acetato de etilo; EtOH - representa etanol; HOBT - representa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; IPA - representa isopropanol; iPrOH - representa isopropanol; LAH - representa hidruro de litio-aluminio; LDA - representa diisopropilamida de litio; MCPBA - representa ácido meta-cloroperbenzoico; Me - representa metilo; MeOH - representa metanol; MS - representa espectroscopia de masa; NMM - representa N-metilmorfolina; Ph - representa fenilo; Pr - representa propilo; TBDMS - representa ter-butildimetilsililo; TEA - representa trietilamina; TFA - representa ácido trifluoroacético; THF - representa tetrahidrofurano; Tr - representa tritilo. "Agente contra el cáncer", "agente quimíoterapéutico" y "agente antineoplásico" tienen el mismo significado, y estos términos representan los fármacos (medicamentos) usados para tratar cáncer. "Agente antineoplásico" representa un agente quimioterapéutico efectivo contra el cáncer. "Por lo menos uno" significa uno o más de uno, por ejemplo, 1 , 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1. "Compuesto", con relación a los agentes antineoplásicos, incluye los agentes que son anticuerpos.

"Concurrentemente" representa (1 ) simultáneamente en tiempo (por ejemplo, al mismo tiempo); o (2) en diferentes tiempos durante el curso de un plan de tratamiento común. "Consecutivamente" significa uno después del otro. "Diferente", como se usa en la frase "diferentes agentes antineoplásicos", significa que los agentes no son el mismo compuesto o estructura; de preferencia, "diferente", como se usa en la frase "diferentes agentes antineoplásicos", significa no de la misma clase de agentes antineoplásicos; por ejemplo, un agente antineoplásico es un taxano, y otro agente antineoplásico es un compuesto de coordinación de platino. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", se usa para describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir o tratar el cáncer, o efectiva para inhibir proteína transferasa de farnesilo. Por ejemplo, la cantidad del compuesto o composición que resulta en: (a) la reducción, alivio o desaparición de uno o más síntomas causados por el cáncer, (b) la reducción del tamaño del tumor, (c) la eliminación del tumor, y/o (d) estabilización a largo plazo (detención del crecimiento) del tumor. Asimismo, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de FPT, es aquella cantidad que resulta en la reducción de famesilación; la reducción en famesilación puede determinarse mediante el análisis de marcadores farmacodinámicos tales como Prelamin A y HDJ-2 (DNAJ-2), usando técnicas bien conocidas en la materia.

"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Uno o más" significa por lo menos uno, por ejemplo, 1 , 2 ó 3, 1 Ó 2, o 1. "Paciente" incluye humanos y animales (de preferencia, humanos). "Profármaco" representa compuestos que son transformados rápidamente, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, in vivo, al compuesto precursor, es decir, a los compuestos de fórmula 1.0, o a una sal y/o a un solvato de los mismos. Una discusión completa se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, citas que se incorporan en la presente como referencia. El alcance de esta invención incluye profármacos de los compuestos novedosos de esta invención. Secuencialmente significa (1 ) administración de un componente del método, ((a) compuesto de la invención, o (b) agente quimioterapéutico, inhibidor de la transducción de señales y/o radioterapia), seguida de la administración del otro componente o componentes; después de la administración de un componente, el siguiente componente puede administrarse sustancialmente de inmediato después del primer componente, o el siguiente componente puede administrarse después de un período efectivo después del primer componente; el período efectivo es la cantidad de tiempo dada para la realización del beneficio máximo de la administración del primer componente. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo formación de puentes de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos de fase en solución y aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)-, en el cual los varios grupos son como se definen a continuación (y como se definen más adelante, las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden ser sustituidas). El enlace para la porción precursora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. "Alquenilo" significa un grupo (cadena) de hidrocarburo alifático que comprende por lo menos un doble enlace de carbono a carbono, en donde la cadena puede ser recta o ramificada, y en donde dicho grupo comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Grupos alquenilo preferidos comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del oxígeno del éter), en el cual el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se describe más adelante. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del carbonilo), en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

"Alquilo" (incluyendo las porciones alquilo de otras porciones, tales como trifluoroalquilo y alquiloxi) significa un grupo (cadena) de hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, en donde dicho grupo comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y dicha cadena puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, -C(O)O-alquilo y -S(alquílo). Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo arilo), en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente, y el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se define más adelante. Alquiladlos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroaril- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo heteroarilo), en donde el alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente, y el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se define más adelante. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del sulfinilo), en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del sulfonilo), en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del azufre), en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. "Alquinilo" significa un grupo (cadena) de hidrocarburo alifático que comprende por lo menos un triple enlace de carbono a carbono, en donde la cadena puede ser recta o ramificada, y en donde el grupo comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Amino" significa un grupo -NH2. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo alquenilo), en donde el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente, y el grupo alquenilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del carbonilo), en donde el grupo aralquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del oxígeno del éter), en donde el grupo aralquilo es no sustituido o sustituido como se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenmetoxi. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo alquilo), en donde el arilo es no sustituido o sustituido como se define más adelante, y el alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetiio. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del azufre), en donde el grupo aralquilo es no sustituido o sustituido como se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del carbonilo), en donde el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se define más adelante. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.

"Arilo" (abreviado a veces como "ar") significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" (definidos más adelante) seleccionados independientemente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Arilalquilo" (o "aralquilo") significa un grupo aril-alquil- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo alquilo), en donde los grupos arilo y alquilo son no sustituidos o sustituidos como se definió anteriormente. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del oxígeno de éter), en donde el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del carbonilo), en donde el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S-(O)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del sulfinilo), en donde el arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O)2)- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del sulfonilo), en donde el arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. "Ariltio" significa un grupo aril-S- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del azufre), en donde el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Anillos de cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" (definidos más adelante) seleccionados independientemente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" (definidos más adelante) seleccionados independientemente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decanilo, norbornilo, adamantilo, y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquil- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo alquilo), en donde el grupo cicloalquilo y el grupo alquilo son no sustituidos o sustituidos como se definió anteriormente. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Halos preferidos son flúor, cloro o bromo. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Halógenos preferidos son fluoro, cloro y bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados por un grupo halo, como se definió anteriormente. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" (definidos más adelante) seleccionados independientemente. El prefijo aza, oxa o tia, antes del nombre de la raíz de heteroarilo, significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser oxidado opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- (es decir, el enlace con la porción precursora es a través del grupo alquilo), en el cual el heteroarilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente, y el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Heteroaralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo que sea un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. "Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S-, en donde el grupo heteroaralquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. "Heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroaril-SO-, en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. "Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroaril-SO2-, en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. "Heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S-, en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono (por ejemplo, uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre), y el cual contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono o doble enlace de carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia, antes del nombre de raíz de heterociclenilo, significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" (definidos más adelante) seleccionados independientemente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser oxidado opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos de tiaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia, antes del nombre de la raíz de heterociclilo, significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" (definidos más adelante) seleccionados independientemente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser oxidado opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-, en donde el grupo alquilo es sustituido o no sustituido como se definió anteriormente. Hidroxialquilos preferidos comprenden un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Cada uno de los sustituyentes de sistema de anillo se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y^N-alquil-, Y^NCÍO)-Y?Y2NS02- y -S02NY1Y2, en donde cada uno de Yi y Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa también una porción individual que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichas porciones incluyen metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-, y similares, que forman porciones tales como, por ejemplo: "Sustituyente de sistema de anillo" significa también un anillo cíclico de 3 a 7 átomos de anillo, en donde de 1 a 2 átomos de anillo pueden ser heteroátomos, unidos a un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo, sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitativos incluyen: y similares Debe notarse que en los sistemas de anillo de heterociclilo de esta invención que contienen heteroátomos, no existen grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O u S, así como no existen grupos N o S en los átomos de carbono adyacentes a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo: no existe -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5. Debe notarse también que formas tautómeras tales como, por ejemplo, las porciones: son consideradas como equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, sólo si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable", se entiende un compuesto que es suficientemente vigoroso para sobrevivir al aislamiento a un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto, se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que es aislado de un procedimiento de síntesis o fuente natural, o combinación de los mismos. De esta manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto, se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que es obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente o bien conocidos por los expertos en la técnica, en pureza suficiente para ser caracterizable por medio de técnicas analíticas estándar descritas en la presente, o bien conocidas por los expertos en la técnica. El término "composición farmacéutica" se usa también para abarcar la composición global o unidades de dosificación individuales que comprenden más de un (por ejemplo, dos) agente(s) farmacéuticamente activo(s) tal(es) como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos en la presente, junto con algún excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición global y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionados anteriormente. La composición global es material que aún no ha sido formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pildoras, y similares. Asimismo, se pretende también que el método descrito en la presente para tratar a un paciente administrando una composición farmacéutica de la presente invención, abarque la administración de la composición global y unidades de dosificación individuales mencionadas anteriormente. Debe notarse también que se asume que cualquier carbono, así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente, tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina como "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica, así como haciendo referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando alguna variable (por ejemplo, R1, R2, etc.) ocurre más de una vez en algún constituyente o en la fórmula 1.0, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Como se usa en la presente, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se pretende también que el término "composición farmacéutica" abarque la composición global y las unidades de dosificación individuales que comprenden más de un (por ejemplo, dos) agente(s) farmacéuticamente activo(s) tal(es) como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos en la presente, junto con algún excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición global y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionados anteriormente. La composición global es material que aún no ha sido formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pildoras, y similares. Asimismo, se pretende también que el método descrito en la presente para tratar a un paciente administrando una composición farmacéutica de la presente invención, abarque la administración de la composición global y unidades de dosificación individuales mencionadas anteriormente. Las posiciones en el sistema de anillo tricíclico son: Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen los isómeros 2R y 2S mostrados a continuación (se prefiere 2R): Ejemplos de los sustituyentes opcionales para la porción R 12 o R >112¿AA incluyen: -CH3, -CH2OH, -CH2OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)O-ciclopentilo, etilo, isopropilo, NH2 y -NHC(O)CF3. Ejemplos de R17 incluyen: -C(O)NH-ciclohexilo, -C(fenilo)3, H, metilo o etilo. Ejemplos de R20 incluyen: t-butilo, i-propilo, neopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, Ejemplos de R20 para el grupo 12.0 incluyen: t-butilo, etilo, bencilo, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2) CH3, n-butilo, n-hexilo, n-octilo, p-clorofenilo, ciciohexilo, ciclopentilo, neopentilo, ciclopropilmetilo o Ejemplos de R20 y R21 para 13.0 incluyen: ciciohexilo, t-butilo, H, -CH(CH3)2, etilo, -(CH2)2CH3, fenilo, bencilo, -(CH2)2fenilo y -CH3. Ejemplos de R20 para 14.0 incluyen: 4-piridilNO, -OCH3, - CH(CH3)2, -t-butilo, H, propilo, ciciohexilo y Ejemplos de R22 para 15.0 incluyen: t-butilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, fenilo sustituido (por ejemplo, halo, tal como F o Cl), Ejemplos de R20 para 16.0 incluyen: metilo, fenilo, isopropilo y ciclohexilmetilo. Ejemplos de R13 y R14 incluyen: H, F, fenilo, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, bencilo, etilo, p-clorofenilo y -OH (siempre que pueda haber sólo un OH en cada carbono). Ciclopropilo es un ejemplo del grupo R13 y R14 siendo considerado en conjunto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo de cicloalquilo. R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de preferencia de H y halo, y se seleccionan más preferiblemente de H, Br, F y Cl. Compuestos representativos de fórmula 1.0 incluyen compuestos trihalo, dihalo y monohalo sustituidos tales como, por ejemplo: (1 ) compuestos 3,8,10-trihalo; (2) 3,7,8-trihalo; (3) 3,8-dihalo; (4) 8-halo; (5) 10-halo; y (6) 3-halo (es decir, sin sustituyente en el anillo lll) sustituidos; en donde cada halo se selecciona independientemente. Compuestos preferidos de fórmula 1.0 incluyen: (1 ) compuestos 3-Br-8-CI-10-Br-sustituidos; (2) compuestos 3-Br-7-Br-8-CI-sustituidos; (3) compuestos 3-Br-8-CI-sustituidos; (4) compuestos 3-CI-8-CI-sustituidos; (5) compuestos 3-F-8-CI-sustituidos; (6) compuestos 8-CI-sustituidos; (7) compuestos 10-CI-sustituidos; (8) compuestos 3-CI-sustituidos; (9) compuestos 3-Br-sustituidos; y (10) compuestos 3-F-sustituidos. El sustituyente a es de preferencia N o N+O", siendo preferido N. Z se selecciona del grupo que consiste de: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- y -N(R10)-. R5, R6 y R7 son de preferencia H. X es de preferencia N o CH (es decir, el enlace opcional está ausente), y más preferiblemente X es N. Cuando uno o más de los átomos de carbono del anillo de imidazol 8.0 ó 9.0 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan en general de: -N(R15)2, -NHC(O)R15, -C(R18)2OR19 o alquilo, por ejemplo, -CH3, - CH2OH, -CH2OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)O-ciclopentilo, etilo, isopropilo, NH2 o -NHC(O)CF3. R17 es de preferencia H o alquilo, más preferiblemente H, metilo o etilo, y más preferiblemente metilo. R20 en el sustituyente 12.0 se selecciona de preferencia de: alquilo o cicloalquilo, más preferiblemente t-butilo, isopropilo, neopentilo, ciciohexilo o ciclopropilmetilo. R20 en el sustituyente 13.0 se selecciona de preferencia de: alquilo o cicloalquilo; más preferiblemente t-butilo, isopropilo o ciciohexilo. R21 se selecciona de preferencia de: H o alquilo; más preferiblemente H, metilo o isopropilo; y muy preferiblemente H. R20 en el sustituyente 14.0 se selecciona de preferencia de: cicloalquilo o alquilo. R22 en el sustituyente 15.0 se selecciona de preferencia de: fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, t-butilo, ciclopropilmetilo, y más preferiblemente se selecciona de: t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. R20 en el sustituyente 16.0 se selecciona de preferencia de: alquilo o cicloalquilalquilo; más preferiblemente metilo, isopropilo o ciciohexilmetilo; más preferiblemente metilo o isopropilo; y aún más preferiblemente metilo. R13 y R14 se seleccionan de preferencia de: H, F, alquilo de Ci a C (por ejemplo, metilo o isopropilo), -CON(R15)2 (por ejemplo, -CONH2), - OR15 (por ejemplo, -OH), arilo (por ejemplo, fenilo) o arilalquilo (por ejemplo, bencilo); o cuando R13 y R14 se consideran en conjunto para formar un anillo de cicloalquilo, dicho anillo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Más preferiblemente, R13 y R14 son H. Para los compuestos de la invención, n es de preferencia de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2. Para los compuestos en donde R8 es anillo 2.0 ó 7.0, el sustituyente -(CR13R14)n-R12 puede estar en la posición 2, 3 ó 4 respecto al nitrógeno de anillo, siempre que el sustituyente -(CR13R14)n-R12 no esté en la posición 4 cuando Y es O, S, SO o SO2. De preferencia, el sustituyente -(CR13R14)n-R12 está en la posición 2 ó 3, y más preferiblemente en la posición 3. Muy preferiblemente, el sustituyente -(CR13R1 )n-R12 está en la posición 2 cuando n es 2, y en la posición 3 cuando n es 1. Los compuestos de fórmula 1.0, cuando X es N o CH incluyen, con relación al enlace C-11 , los isómeros R y S: Los compuestos de esta invención incluyen los isómeros R y S de C-11 que tienen la esteroquímica 2S. De esta manera, una modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0 que tienen la fórmula 1.0 A: Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0 que tienen la fórmula 1.0B: Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R4 a R7 son H; a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; y Z es -O-. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de: Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R13 y R14 son H. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de: -S-, -S(O)- y -S(O2)-. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde Y es -O-. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde Y es -NR16-. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R9 es grupo 12.0. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de formula 1.0, en donde R9 es grupo 13.0. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R9 es grupo 15.0. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; e Y es CH2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-, Y es CH2; y R13 y R14 son H. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; Y es CH2; R13 y R14 son H; y R 2 es 9.0.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de formula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; Y es CH2; R13 y R14 son H; y R9 es 12.0. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; Y es CH2; R13 y R14 son H; y R9 es 13.0. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; Y es CH2; R13 y R14 son H; y R9 es 15.0. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; Y es CH2; R13 y R14 son H; y R20 se selecciona del grupo que consiste de: t-butilo, i-propilo, neopentilo, ciciohexilo y ciclopropilmetilo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0, en donde R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; Y es CH2; R13 y R14 son H; y R9 se selecciona del grupo que consiste de: 12.0 y 13.0, y R21 para 13.0 es H.

Compuestos representativos de esta invención incluyen, pero no están limitados a: De esta manera, otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos 1.1 a 1.12 (es decir, los compuestos finales de los ejemplos 1 a 12). Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos 1.1 a 1.9 (es decir, los compuestos finales de los ejemplos 1 a 9). Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos 1.1 a 1.6 y 1.8 (es decir, los compuestos finales de los ejemplos 1 a 6 y 8). Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos 1.1 a 1.6 (es decir, los compuestos finales de los ejemplos 1 a 6). Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos 1.2 a 1.6 (es decir, los compuestos finales de los ejemplos 2 a 6). Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos 1.2 a 1.4 y 1.6 (es decir, los compuestos de los ejemplos 2 a 4 y 6). Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.1.

Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.2. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.3. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.4. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.5. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.6. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.7. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.8. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.9. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1 .10. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1 .1 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida al compuesto 1.12. Las líneas trazadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles de cualquier anillo, cuando más de un anillo está presente (por ejemplo, anillo 5.0). Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención se contemplan también en la presente. El término "profármaco", como se usa en la presente, denota un compuesto que es un precursor de fármaco el cual, tras la administración a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos que dan un compuesto de fórmula 1.0, o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, citas que se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos de fórmula 1.0 pueden formar sales que están también dentro del alcance de la invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula 1.0 de la presente incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es"), como se usa en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, así como sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula 1.0 contiene una porción básica tal como, pero no limitada a, una piridina o imidazol, y una porción acida tal como, pero no limitada a, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales interiores"), y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas fisiológicamente aceptables). Las sales de los compuestos de la fórmula 1.0 pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1.0 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipite, o en un medio acuoso seguido de liofilización. Ácidos (y bases) que se considera en general son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente como referencia. Ejemplos de sales acidas de adición incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos, y similares. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. Grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuatemizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros e yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), halogenuros de cadena larga) (por ejemplo, cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que dichas sales acidas y básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y se considera que todas las sales acidas y básicas son equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Uno o más compuestos de la invención pueden existir también como, o pueden ser convertidos opcionalmente a, un solvato. La preparación de solvatos se conoce en general. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antimicótico fluconazol en acetato de etilo, así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos, y similares, son descritas por E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico no limitativo implica disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (solvente orgánico o agua, o mezclas de los mismos), a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que se aislan entonces mediante métodos estándar. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos de fórmula 1.0, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Dichas formas tautómeras se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros). La invención contempla dichos isómeros en forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Se incluyen también formas de enol. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con los demás estereoisómeros, u otros estereoísómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R definida por las recomendaciones de 1974 de la IUPAC. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco", y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Esta invención incluye también los compuestos de esta invención en forma aislada y purificada. Se pretende que las formas polimórficas de los compuestos de fórmula 1.0, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula 1.0, se incluyan en la presente invención. Esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere a crecimiento de las células independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre activación de Ras aberrante. Esta invención provee también un método para inhibir o tratar crecimiento tumoral (es decir, cáncer), administrando una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, a un paciente que necesita de dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado, mediante la administración de una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención. La presente invención provee también un método para tratar enfermedades proliferativas, especialmente cánceres (es decir, tumores), que comprende administrar una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de la invención, descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesita de dicho tratamiento, en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agente contra el cáncer (es decir, un agente quimioterapéutico) y/o radiación. Ejemplos de agentes contra el cáncer (es decir, agentes quimioterapéuticos), incluyen agentes contra el cáncer seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) taxanos, (2) compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que sean anticuerpos, (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, (5) inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que sean anticuerpos, (6) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas, (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), (8) derivados de nucleósido antitumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores de topoisomerasa, (11 ) alcaloides de vincapervinca, (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3, (13) pequeñas moléculas que sean inhibidores de integrinas aVß3, (14) antagonistas de folato, (15) inhibidores de ribonucleótido reductasa, (16) antraciclinas, (17) productos biológicos; (18) talidomida (o imido relacionado) y (19) Gleevec. La presente invención provee también un método para tratar enfermedades proliferativas, en particular cánceres (es decir, tumores), que comprende administrar una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de la invención, a un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesita de dicho tratamiento, en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de la transducción de señales. Ejemplos de enfermedades proliferativas (por ejemplo, tumores, es decir, cánceres) que pueden ser inhibidas o tratadas incluyen, pero no están limitadas a: (A) Cáncer pulmonar (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar y cáncer pulmonar de células no pequeñas); (B) cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino); (C) cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon); (D) leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), CML y CMML); (E) cáncer folicular de tiroides; (F) síndrome mielodisplásico (MDS); (G) carcinoma de vejiga; (H) carcinoma epidérmico; (I) melanoma; (J) cáncer de mama; (K) cáncer de próstata; (L) cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer escamocelular de la cabeza y el cuello); (M) cáncer ovárico; (N) cánceres del cerebro (por ejemplo, gliomas); (O) cánceres de origen mesenquimático (por ejemplo, fibrosarcomas y rabdomiosarcomas); (P) sarcomas; (Q) tetracarcinomas; (R) neuroblastomas; (S) carcinomas de riñon; (T) hepatomas; (U) linfoma no de Hodgkin; (V) mieloma múltiple; y (W) carcinoma anaplásico de tiroides. Por ejemplo, las modalidades de esta invención incluyen métodos para tratar cáncer, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de: cánceres pancreáticos, cánceres pulmonares, leucemias mieloides, tumores foliculares de tiroides, síndrome mielodisplásico, cánceres de cabeza y cuello, melanomas, cánceres de mama, cánceres de próstata, cánceres ováricos, cánceres de vejiga, gliomas, cánceres epidérmicos, cánceres de colon, linfomas no de Hodgkin y mielomas múltiples, que comprenden administrar a dicho paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención. Asimismo, por ejemplo, las modalidades de esta invención incluyen métodos para tratar cáncer, en donde dichos cánceres se seleccionan del grupo que consiste de: cáncer pulmonar (por ejemplo, cáncer pulmonar de células no pequeñas), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer escamocelular de la cabeza y el cuello), cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata y leucemias mieloides (por ejemplo, CML y AML), linfoma no de Hodgkin y mieloma múltiple, que comprenden administrar a dicho paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, y cantidades terapéuticamente efectivas de por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de (1 ) taxanos, (2) compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que sean anticuerpos, (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, (5) inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que sean anticuerpos, (6) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas, (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), (8) derivados de nucleósido antitumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores de topoisomerasa, (11 ) alcaloides de vincapervinca, (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3, (13) pequeñas moléculas que sean inhibidores de integrinas aVß3, (14) antagonistas de folato, (15) inhibidores de ribonucleótido reductasa, (16) antraciclinas, (17) productos biológicos; (18) talidomida (o imido relacionado) y (19) Gleevec. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, y un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) inhibidores del EGF que sean anticuerpos, (2) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, (3) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos, y (4) inhibidores del VEGF que sean pequeñas moléculas. Puede usarse también radioterapia en conjunto con la terapia de combinación anterior, es decir, el método anterior usando una combinación de compuestos de la invención y agente antineoplásico, puede comprender también la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de radiación. Esta invención provee también un método para tratar leucemias (por ejemplo, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia mieloide crónica (CML)) en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, y: (1 ) Gleevec e interferón para tratar CML; (2) Gleevec e interferón pegilado para tratar CML; (3) un derivado de nucleósido antitumoral (por ejemplo, Ara-C) para tratar AML; o (4) un derivado de nucleósido antitumoral (por ejemplo, Ara-C), en combinación con una antraciclina para tratar AML. Esta invención provee también un método para tratar linfoma no de Hodgkin en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, y: (1 ) un biológico (por ejemplo, rituxan); (2) un biológico (por ejemplo, rituxan) y un derivado de nucleósido antitumoral (por ejemplo, fludarabina); o (3) genasense (antisentido para BCL-2). Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, y: (1 ) un inhibidor de proteosomas (por ejemplo, PS-341 de Millenium); o (2) talidomida (o imido relacionado). Esta invención provee también un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) taxanos; (2) compuestos de coordinación de platino; (3) inhibidores del EGF que sean anticuerpos; (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas; (5) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos; (6) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas; (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno; (8) derivados de nucleósido antitumorales; (9) epotilonas; (10) inhibidores de topoisomerasa; (11 ) alcaloides de vincapervinca; (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3; (13) pequeñas moléculas que sean inhibidores de integrinas aVß3; (14) antagonistas de folato; (15) inhibidores de ribonucleótido reductasa; (16) antraciclinas; (17) productos biológicos; y (18) talidomida (o imido relacionado). Esta invención provee también un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) taxanos; (2) compuestos de coordinación de platino; (3) inhibidores del EGF que sean anticuerpos; (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas; (5) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos; (6) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas; (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno; (8) derivados de nucleósido antitumorales; (9) epotilonas; (10) inhibidores de topoisomerasa; (11 ) alcaloides de vincapervinca; (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3; (13) pequeñas moléculas que sean inhibidores de integrinas aVß3; (14) antagonistas de folato; (15) inhibidores de ribonucleótido reductasa; (16) antraciclinas; y (17) productos biológicos. Esta invención provee también un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) taxanos; (2) compuestos de coordinación de platino; (3) inhibidores del EGF que sean anticuerpos; (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas; (5) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos; (6) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas; (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno; (8) derivados de nucleósido antitumorales; (9) epotilonas; (10) inhibidores de topoisomerasa; (11 ) alcaloides de vincapervinca; (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3; y (13) pequeñas moléculas que sean inhibidores de integrinas aVß3. Agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con los inhibidores de FPT (es decir, los compuestos de esta invención), son: (1 ) taxanos tales como paclitaxel (TAXOL®) y/o docetaxel (Taxotere®); (2) compuestos de coordinación de platino tales como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino; (3) inhibidores del EGF que sean anticuerpos, tales como: anticuerpos HER2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®, Genentech, Inc.), cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anticuerpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix), TheraCIM-h-R3 (Center of Molecular Immunology), anticuerpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticuerpo monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, Inglaterra); Herzyme (Elan Pharmaceutical Technologies y Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166 (Novartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GlaxoSmithKIine), Cl 1033 (Pfizer Global Research and Development), conjugado de trastuzumab-maitansinoide (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems y Merck KGaA) y Melvax II (Imclone Systems y Merck KgaA); (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, tales como Tarceva (TM) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.) e Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca); (5) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos, tales como: bevacizumab (Genentech, Inc.) e IMC-1 C11 (ImClone Systems), DC 101 (receptor KDR 2 del VEGF, de ImClone Systems); (6) inhibidores de cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas, tales como SU 5416 y SU 6688 (ambos de Sugen, Inc.); (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), tales como tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno, trans-2,3-dihidroraloxifeno, levormeloxifeno, droloxifeno, MDL 103, 323 y acolbifeno (Schering Corp.); (8) derivados de nucleósido antitumorales tales como 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; (9) epotilonas tales como BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb) y EPO906 (Novartis Pharmaceuticals); (10) inhibidores de topoisomerasa tales como topotecano (Glaxo SmithKIine) y camptosar (Pharmacia); (11 ) alcaloides de vincapervinca tales como navelbina (Anvar y Fabre, Francia), vincristina y vinblastina; y (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3, tales como LM-609 (véase, Clinical Cáncer Research, Vol. 6, págs. 3056-3061 , agosto de 200, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia). Agentes antineoplásicos preferidos se seleccionan de: paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino, gemcitabina, tamoxifeno, Herceptin®, cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1 C11 , SU5416 o SU6688. Agentes antineoplásicos más preferidos se seleccionan de paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino, navelbina, gemcitabina o Herceptin®. Esta invención provee también un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) taxanos; (2) compuestos de coordinación de platino; (3) derivados de nucleósido antitumorales; (4) inhibidores de topoisomerasa; y (5) alcaloides de vincapervinca. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) carboplatino; y (c) paclitaxel. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) cisplatino; y (c) gemcitabina. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) carboplatino; y (c) gemcitabina. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) carboplatino; y (c) docetaxel. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) Uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) inhibidores del EGF que sean anticuerpos; (2) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas; (3) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos; y (4) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas. Esta invención provee también un método para tratar cáncer escamocelular de la cabeza y el cuello en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) taxanos; y (2) compuestos de coordinación de platino. Esta invención provee también un método para tratar cáncer escamocelular de la cabeza y el cuello en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) taxanos; (2) compuestos de coordinación de platino; y (3) derivados de nucleósido antitumorales (por ejemplo, 5-fluorouracilo). Esta invención provee también un método para tratar CML en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) Gleevec; y (c) interferón (por ejemplo, Intron-A). Esta invención provee también un método para tratar CML en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) Gleevec; y (c) interferón pegilado (por ejemplo, Peg-lntron y Pegasys). Esta invención provee también un método para tratar AML en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) un derivado de nucleósido antitumoral (por ejemplo, citarabina (es decir, Ara-C)). Esta invención provee también un método para tratar CML en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, y (b) Gleevec. Esta invención provee también un método para tratar CMML en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención. Esta invención provee también un método para tratar AML en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) un derivado de nucleósido antitumoral (por ejemplo, citarabina (es decir, Ara-C)); y (c) una antraciclina. Esta invención provee también un método para tratar linfoma no de Hodgkin en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) rituximab (rituxan). Esta invención provee también un método para tratar linfoma no de Hodgkin en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; (b) rituximab (rituxan); y (c) un derivado de nucleósido antitumoral (por ejemplo, fludarabina (es decir, F-Ara-A)). Esta invención provee también un método para tratar linfoma no de Hodgkin en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) genasense (antisentido para BCL-2). Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) un inhibidor de proteosomas (por ejemplo, PS-341 (Millenium)). Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) talidomida o imido relacionado. Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho tratamiento comprendiendo administrar cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención; y (b) talidomida. Esta invención está dirigida también a los métodos para tratar cáncer que se describen en la presente, particularmente los descritos anteriormente, en donde además de la administración de los compuestos de esta invención y los agentes antineoplásicos, también se administra radioterapia antes, durante, o después, del ciclo de tratamiento. Se cree que esta invención provee también un método para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas Ras son activadas en forma aberrante como resultado de mutación oncogénica en otros genes - es decir, el gen Ras mismo no es activado por mutación a una forma oncogénica-, dicha inhibición o tratamiento siendo logrado mediante la administración de una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de la invención, a un paciente (por ejemplo, un humano) que necesita de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales se activa Ras debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, Ick y fyn), pueden ser inhibidos o tratados con los compuestos tricíclicos descritos en la presente. Los compuestos de esta invención, útiles en los métodos de la invención, inhiben o tratan el crecimiento anormal de las células. Sin que se desee que sea limitado por la teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar mediante la inhibición de la función de la proteína G, tal como p21 de Ras, bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos así útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin que se desee que sea limitado por la teoría, se cree que estos compuestos inhiben la proteína transferasa de farnesilo de ras, y por lo tanto muestran actividad antiproliferativa contra las células transformadas por ras. El método de tratamiento de las enfermedades proliferativas de conformidad con esta invención (cáncer, es decir, tumores), incluye un método para tratar (inhibir) el crecimiento anormal de las células, incluyendo las células transformadas, en un paciente que necesita de dicho tratamiento, administrando, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención y una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico y/o radiación. Otras modalidades de los métodos de la presente invención incluyen métodos para tratar o inhibir el crecimiento tumoral en un paciente que necesita de dicho tratamiento, administrando concurrentemente o secuencialmente, (1 ) una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de la invención, y (2) una cantidad efectiva de por lo menos un agente antineoplásico, un agente que afecta a los microtúbulos y/o radioterapia. Por ejemplo, una modalidad de estos métodos está dirigida a un método para tratar cánceres seleccionados del grupo que consiste de: cáncer pulmonar, cáncer de próstata y leucemias mieloides. Los métodos para tratar enfermedades proliferativas, de conformidad con esta invención, incluyen también un método para tratar (inhibir) enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas ras son activadas en forma aberrante como resultado de mutación oncogénica en otros genes - es decir, el gen ras mismo no es activado a una forma oncogénica por mutación. Este método comprende administrar, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención, y una cantidad efectiva de un agente antineoplásico y/o radioterapia, a un paciente que necesita de dicho tratamiento. Ejemplos de dichas enfermedades proliferativas que pueden tratarse incluyen: el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los que se activa ras debido a mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, Ick, lyn, fyn). Para la radioterapia, se prefiere la radiación gamma. Los métodos para tratar enfermedades proliferativas (cáncer, es decir, tumores), de conformidad con esta invención, incluyen también un método para tratar (inhibir) el crecimiento anormal de las células, incluyendo las células transformadas, en un paciente que necesita de dicho tratamiento, administrando, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de transducción de señales. Los inhibidores de transducción de señales típicos incluyen, sin limitación: (i) inhibidores de cinasa de Bcr/abl tales como, por ejemplo, STI 571 (Gleevec), (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) tales como, por ejemplo, los inhibidores de cinasa (Iressa, OSI-774) y anticuerpos (Imclone: C225 [Goldstein et al., (1995), Clin Cáncer Res. 1 : 1311-1318] y Abgenix: ABX-EGF), y (iii) inhibidores del receptor de HER-2/neu tales como, por ejemplo, Herceptin® (trastuzumab). Las modalidades de los métodos de tratamiento de esta invención están dirigidas al uso de una combinación de fármacos (compuestos) para el tratamiento del cáncer; es decir, esta invención está dirigida a una terapia de combinación para el tratamiento del cáncer. Los expertos en la técnica apreciarán que los fármacos se administran en general individualmente como una composición farmacéutica. El uso de una composición farmacéutica que comprende más de un fármaco, está dentro del alcance de esta invención. Los agentes antineoplásicos usualmente se administran en las formas de dosificación que están fácilmente disponibles para el médico clínico experto, y en general se administran en sus cantidades usualmente prescritas (tales como, por ejemplo, las cantidades descritas en the Physician's Desk Reference, quincuagésima séptima edición, 2002 (publicado por Thompson PDR, Montvale, New Jersey, 07645-1742, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia), o las cantidades descritas en la literatura del fabricante para el uso del agente). Por ejemplo, los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse por vía oral (por ejemplo, como una cápsula), y los agentes antineoplásicos pueden administrarse intravenosamente, usualmente como una solución IV. El uso de una composición farmacéutica que comprende más de un fármaco, está dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula 1.0 y los agentes antineoplásicos se administran en dosificaciones terapéuticamente efectivas para obtener resultados clínicamente aceptables; por ejemplo, la reducción o eliminación de los síntomas o del tumor. De esta manera, los compuestos de fórmula 1.0 y los agentes antineoplásicos pueden administrarse concurrentemente o consecutivamente en un protocolo de tratamiento. La administración de los agentes antineoplásicos puede hacerse de acuerdo con los protocolos de tratamiento ya conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula 1.0 y los agentes antineoplásicos se administran en un protocolo de tratamiento que usualmente dura de una a siete semanas, y típicamente se repite de 6 a 12 veces. En general, el protocolo de tratamiento dura de una a cuatro semanas. Pueden usarse también protocolos de tratamiento de una a tres semanas. Puede usarse también un protocolo de tratamiento de una a dos semanas. Durante este protocolo o ciclo de tratamiento, el inhibidor de FPT se administra diariamente, mientras que los agentes antineoplásicos se administran una o más veces a la semana. En general, los compuestos de fórmula 1.0 puede administrarse diariamente (es decir, una vez al día), de preferencia dos veces al día, y el agente antineoplásico se administra una vez a la semana o una vez cada tres semanas. Por ejemplo, los taxanos (por ejemplo, el paclitaxel (por ejemplo, Taxol®) o el docetaxel (por ejemplo, Taxotere®)), pueden administrarse una vez a la semana o una vez cada tres semanas. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que los protocolos de tratamiento se pueden variar de acuerdo a las necesidades del paciente. De esta manera, la combinación de compuestos (fármacos) usados en los métodos de esta invención, puede administrarse en variaciones de los protocolos descritos anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse discontinuamente en lugar de administrarse continuamente durante el ciclo de tratamiento. De esta manera, por ejemplo, durante el ciclo de tratamiento, los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse diariamente por una semana y después descontinuarse por una semana, repitiendo su administración durante el ciclo de tratamiento. O los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse diariamente por dos semanas y descontinuarse una semana, repitiendo su administración durante el ciclo de tratamiento. De esta manera, los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse diariamente por una o más semanas durante el ciclo y descontinuarse por una o más semanas durante el ciclo, repitiendo este patrón de administración durante el ciclo de tratamiento. Este tratamiento discontinuo puede basarse también en el número de días, más que una semana completa. Por ejemplo, dosificación diaria por 1 a 6 días, descanso por 1 a 6 días, repitiendo este patrón durante el protocolo de tratamiento. El número de días (o semanas) en los que no se administran los compuestos de fórmula 1.0, no tiene que ser igual al número de días (o semanas) en los que se administran los compuestos de fórmula 1.0. Usualmente, si se usa un protocolo de dosificación discontinuo, el número de días o semanas en los que se administran los compuestos de fórmula 1.0 es por lo menos igual o mayor que el número de días o semanas en los que no se administran los compuestos de fórmula 1.0. El agente antineoplásico puede administrarse mediante bolo o infusión continua. El agente antineoplásico puede administrarse de diariamente a una vez cada semana, o una vez cada dos semanas, o una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas durante el ciclo de tratamiento. Si se administra diariamente durante un ciclo de tratamiento, esta dosificación diaria puede ser discontinua durante el número de semanas del ciclo de tratamiento. Por ejemplo, dosificación por una semana (o un número de días), descanso por una semana (o un número de días), repitiendo el patrón durante el ciclo de tratamiento. Los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse por vía oral, de preferencia como una forma de dosificación sólida, más preferiblemente como una cápsula; aunque la dosis diaria total terapéuticamente efectiva puede administrarse en una a cuatro, o una a dos dosis divididas al día, por lo general la dosis terapéuticamente efectiva se administra una vez o dos veces al día, de preferencia dos veces al día. Ejemplos de dosificaciones para los compuestos de fórmula 1.0 incluyen, pero no están limitados a: de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg una vez al día, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg una vez al día, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 350 mg dos veces al día, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados dos veces al día, o aproximadamente 100 mg administrados dos veces al día. Si el paciente responde o se encuentra estable después de que concluye el ciclo de la terapia, este puede repetirse según el criterio del médico clínico experto. Al concluir los ciclos de terapia, el paciente puede continuar con los compuestos de fórmula 1.0 a la misma dosis que se administró en el protocolo de tratamiento, o si la dosis fue menor de 200 mg dos veces al día, la dosis puede elevarse hasta 200 mg dos veces al día. Esta dosis de mantenimiento puede continuarse hasta que el paciente mejora o ya no puede tolerar la dosis (en cuyo caso la dosis puede reducirse, y el paciente puede continuar con la dosis reducida). Los agentes antineoplásicos usados con los compuestos de fórmula 1.0 se administran a sus dosificaciones usualmente prescritas durante el ciclo de tratamiento (es decir, los agentes antineoplásicos se administran de acuerdo con la práctica estándar de administración de estos fármacos). Por ejemplo: (a) de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/m2 para los taxanos; (b) de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2 para cisplatino; (c) de aproximadamente 2 AUC a aproximadamente 8 AUC para carboplatino; (d) de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg/m2 para inhibidores del EGF que sean anticuerpos; (e) de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/m2 para inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas; (f) de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/m2 para inhibidores de cinasa del VEGF que sean anticuerpos; (g) de aproximadamente 50 a aproximadamente 2400 mg/m2 para inhibidores del VEGF que sean pequeñas moléculas; (h) de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg para SERMs; (i) de aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m2 para los nucleósidos antitumorales 5-fluorouracilo, gemcitabina y capecitabina; (j) para el nucleósido antitumoral citarabina (Ara-C) 100-200 mg/m2/día por 7 a 10 días, cada 3 a 4 semanas, y altas dosis para leucemia refractaria y linfoma, es decir, 1-3 g/m2 por una hora, cada 12 horas, 4-8 dosis cada tres a cuatro semanas; (k) para el nucleósido antitumoral fludarabina (F-ara-A) 10-25 mg/m /día cada 3 a 4 semanas; (I) para el nucleósido antitumoral decitabina 30 a 75 mg/m2 por tres días, cada 6 semanas por un máximo de 8 ciclos; (m) para el nucleósido antitumoral clorodesoxiadenosina (CdA, 2-CdA) 0.05-0.1 mg/kg/día como una infusión continua por hasta 7 días, cada 3 a 4 semanas; (n) de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/m2 para epotilonas; (o) de aproximadamente 1 a aproximadamente 350 mg/m2 para inhibidores de topoisomerasa; (p) de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/m2 para alcaloides de vincapervinca; (q) para el antagonista de folato metotrexato (MTX) 20-60 mg/m2 por vía oral, IV o IM cada 3 a 4 semanas, el plan de dosis intermedio siendo de 80-250 mg/m2 IV por 60 minutos cada 3 a 4 semanas, y el plan de alta dosis siendo de 250-1000 mg/m2 IV administrados con leucovorina cada 3 a 4 semanas; (r) para el antagonista de folato premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m2 (10 minutos de infusión IV el día 1 ) cada 3 semanas; (s) para el inhibidor de ribonucleótido reductasa hidroxiurea (HU), 20-50 mg/kg/día (según sea necesario para bajar el conteo de células sanguíneas); (t) el compuesto de coordinación de platino oxaliplatino (Eloxatin), 50-100 mg/m2 cada 3 a 4 semanas (usado de preferencia para tumores sólidos, como en el cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer colorrectal y cáncer ovárico); (u) para la antraciclina daunorrubicina, 10-50 mg/m2/día IV por 3-5 días cada 3 a 4 semanas; (v) para la antraciclina doxorrubicina (adriamicina), 50-100 mg/m2 de infusión continua IV por 1-4 días, cada 3 a 4 semanas, o 10- 40 mg/m2 IV semanalmente; (w) para la antraciclina idarrubicina, 10-30 mg/m2 diariamente por 1-3 días como una infusión IV lenta por 10-20 minutos, cada 3 a 4 semanas; (x) para el interferón biológico (Intron-A, Roferon), 5-20 millones de Ul tres veces por semana; (y) para el interferón biológico pegilado (Peg-intron, Pegasys), 3 a 4 microgramos/kg/día, subcutáneos continuos (hasta recaída o pérdida de actividad); y (z) para el rituximab biológico (Rituxan) (anticuerpo usado para linfoma no de Hodgkin), 200-400 mg/m2 IV semanalmente por 4-8 semanas, por 6 meses. El Gleevec puede usarse por vía oral en una cantidad de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día. La talidomida (e imidos relacionados) pueden usarse por vía oral en cantidades de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día, y puede dosificarse continuamente o puede usarse hasta recaída o toxicidad. Véase, por ejemplo, Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analoqs in human múltiple myeloma cells; therapeutic implications", Blood, 99(12): 4525-30, 15 de junio de 2002, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Por ejemplo, el paclitaxel (por ejemplo, Taxol® puede administrarse una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2, siendo preferido de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m2. En otro ejemplo el paclitaxel (por ejemplo, Taxol®) puede administrarse una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg/m2, siendo preferido de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/m2. En otro ejemplo, el docetaxel (por ejemplo, Taxotere®) puede administrarse una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m2. En otro ejemplo, el docetaxel (por ejemplo, Taxotere®) puede administrarse una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2. En otro ejemplo, el cisplatino puede administrarse una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/m2. En otro ejemplo, el cisplatino puede administrarse una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/m2. En otro ejemplo, el carboplatino puede administrarse una vez por semana en una cantidad para proveer un AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. En otro ejemplo, el carboplatino puede administrarse una vez cada tres semanas en una cantidad para proveer un AUC de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. Los agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula 1.0 son: (1 ) taxanos, como paclitaxel (TAXOL®) y/o docetaxel (Taxotere®); (2) compuestos de coordinación de platino tales como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino; (3) inhibidores del EGF que sean anticuerpos, tales como: anticuerpos de HER2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®, Genentech, Inc.), cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anticuerpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix), TheraCIM-h-R3 (Center of Molecular Immunology), anticuerpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticuerpo monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, Inglaterra); Herzyme (Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166 (Novartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GlaxoSmithKIine), Cl 1033 (Pfizer Global Research and Development), conjugado trastuzumab-maitansinoide (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems y Merck KGaA) y Melvax II (Imclone Systems y Merck KgaA); (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, como Tarceva (™) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.) e Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca); (5) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos, tales como: bevacizumab (Genentech, Inc.) e IMC-1C11 (ImClone Systems), DC 101 (un receptor 2 del VEGF KDR de ImClone Systems); (6) inhibidores de cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas, tales como SU 5416 y SU 6688 (ambos de Sugen, Inc.); (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), tales como tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno, trans-2,3-dihidroraloxifeno, levormeloxifeno, droloxifeno, MDL 103,323, y acolbifeno (Schering Corp.); (8) derivados de nucleósido antitumorales, tales como 5- fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; (9) epotilonas como BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb) y EPO906 (Novartis Pharmaceuticals); (10) inhibidores de topoisomerasa, como topotecano (GlaxoSmithKIine) y Camptosar (Pharmacia); (11 ) alcaloides de vincapervinca, como navelbina (Anvar y Fabre, Francia), vincristina y vinblastina; y (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3, tales como LM-609 (véase, Clinical Cáncer Research, Vol. 6, p. 3056-3061 , agosto de 2000, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia). En una modalidad, los agentes antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste de: paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino, gemcitabina, tamoxifeno, Herceptin, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1C11 , SU5416 y SU6688. En otra modalidad, los agentes antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste de: paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino, navelbina, gemcitabina o Herceptin. En general, cuando se usan más de un agente antineoplásico en los métodos de esta invención, los agentes antineoplásicos se administran el mismo día, concurrentemente o consecutivamente, en su forma de dosificación estándar. Por ejemplo, los agentes antineoplásicos usualmente se administran por vía intravenosa, de preferencia por goteo IV usando soluciones IV bien conocidas en la técnica (por ejemplo, solución salina isotónica (NaCI a 0.9%) o solución de dextrosa (por ejemplo, dextrosa a 5%)). Cuando se usan dos o más agentes antineoplásicos, por lo general se administran el mismo día; sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que los agentes antineoplásicos pueden administrarse en días diferentes y en semanas diferentes. El médico clínico experto puede administrar los agentes antineoplásicos de acuerdo con el plan de dosificación recomendado por el fabricante del agente, y puede ajustar el plan de acuerdo a las necesidades del paciente, por ejemplo, basándose en la respuesta del paciente al tratamiento. Por ejemplo, cuando se usa gemcitabina en combinación con un compuesto de coordinación de platino tal como, por ejemplo, cisplatino, para tratar cáncer pulmonar, tanto la gemcitabina como el cisplatino se administran el mismo día, el primer día del ciclo de tratamiento, y después la gemcitabina se administra sola el día 8 y se vuelve a administrar sola el día 15. De esta manera, una modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0, un taxano, y un compuesto de coordinación de platino. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0, un taxano, y un compuesto de coordinación de platino, en donde dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra diariamente, dicho taxano se administra una vez por semana por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de platino se administra una vez por semana por ciclo. En otra modalidad, el tratamiento es por una a cuatro semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0, un taxano, y un compuesto de coordinación de platino, en donde dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra diariamente, dicho taxano se administra una vez cada tres semanas por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de platino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En una modalidad, el tratamiento es por una a tres semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0, paclitaxel y carboplatino. En una modalidad, dicho inhibidor de FPT se administra diariamente, dicho paclitaxel se administra una vez por semana por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez por semana por ciclo. En otra modalidad, el tratamiento es por una a cuatro semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0, paclitaxel y carboplatino. En una modalidad, dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra diariamente, dicho paclitaxel se administra una vez cada tres semanas por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En otra modalidad, el tratamiento es por una a tres semanas por ciclo. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a métodos para tratar cáncer como se describió en las modalidades anteriores, salvo que en lugar de paclitaxel y carboplatino, los taxanos y compuestos de coordinación de platino usados en conjunto en los métodos son: (1 ) docetaxel (Taxotere®) y cisplatino; (2) paclitaxel y cisplatino; y (3) docetaxel y carboplatino. En una modalidad de los métodos de esta invención, el cisplatino se usa en cantidades de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2. En una modalidad de los métodos de esta invención, el docetaxel se usa en cantidades de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0, un taxano y un inhibidor del EGF que sea un anticuerpo. En una modalidad, el taxano usado es paclitaxel, y el inhibidor del EGF es un anticuerpo de HER2 (por ejemplo, Herceptin) o Cetuximab, y en una modalidad se usa Herceptin. La duración del tratamiento, y las cantidades y administración de los compuestos de fórmula 1.0 y el taxano, son como se describieron en las modalidades anteriores. El inhibidor del EGF que sea un anticuerpo se administra una vez a la semana por ciclo y, en una modalidad, se administra el mismo día que el taxano, y en otra modalidad se administra consecutivamente con el taxano. Por ejemplo, se administra Herceptin en una dosis de carga de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 mg/m2 (de preferencia, aproximadamente 4 mg/m2), y después se administra en una dosis de mantenimiento de aproximadamente 2 mg/m2 una vez por semana por ciclo, durante el resto del ciclo de tratamiento (usualmente, el ciclo es de 1 a 4 semanas). En una modalidad, el cáncer tratado es cáncer de mama. En otra modalidad, esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de: (1 ) uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de fórmula 1.0; (2) un taxano; y (3) un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un inhibidor del EGF que sea una molécula pequeña; (b) un inhibidor del VEGF que sea un anticuerpo; y (c) un inhibidor de cinasa del VEGF que sea una molécula pequeña. En una modalidad, se usa el taxano paclitaxel o docetaxel. En otra modalidad, el agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste de: Tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416 o SU6688. La duración del tratamiento, y las cantidades y administración de los compuestos de fórmula 1.0 y el taxano, son como se describió en las modalidades anteriores. El inhibidor de cinasa del VEGF que sea un anticuerpo se administra usualmente una vez por semana por ciclo. Los inhibidores del EGF y el VEGF que sean pequeñas moléculas, usualmente se administran diariamente por ciclo. En una modalidad, el inhibidor del VEGF que sea un anticuerpo se administra el mismo día que el taxano, y en otra modalidad se administra concurrentemente con el taxano. Cuando el inhibidor del EGF que sea una molécula pequeña, o el inhibidor del VEGF que sea una molécula pequeña, se administra el mismo día que el taxano, la administración es, en una modalidad, concurrentemente con el taxano. El inhibidor de cinasa del VEGF o el EGF se administra en general en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/m2. En otra modalidad, esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, un derivado de nucleósido antitumoral y un compuesto de coordinación de platino. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, un derivado de nucleósido antitumoral y un compuesto de coordinación de platino, en donde dicho compuesto de la invención se administra diariamente, dicho derivado de nucleósido antitumoral se administra una vez por semana por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de platino se administra una vez por semana por ciclo. Aunque el tratamiento puede ser por una a cuatro semanas por ciclo, en una modalidad el tratamiento es por una a siete semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, un derivado de nucleósido antitumoral y un compuesto de coordinación de platino, en donde dicho compuesto de esta invención se administra diariamente, dicho derivado de nucleósido antitumoral se administra una vez por semana por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de platino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. Aunque el tratamiento puede ser por una a cuatro semanas por ciclo, en una modalidad el tratamiento es por una a siete semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, gemcitabina y cisplatino. En una modalidad, dicho compuesto de esta invención se administra diariamente, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicho cisplatino se administra una vez por semana por ciclo. En una modalidad, el tratamiento es por una a siete semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, gemcitabina y cisplatino. En una modalidad, dicho compuesto de esta invención se administra diariamente, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicho cisplatino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En una modalidad, el tratamiento es por una a siete semanas. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, gemcitabina y carboplatino. En una modalidad, dicho compuesto de esta invención se administra diariamente, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez por semana por ciclo. En otra modalidad, el tratamiento es por una a siete semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención, gemcitabina y carboplatino. En una modalidad, dicho compuesto de la invención se administra diariamente, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En una modalidad, el tratamiento es por una a siete semanas por ciclo. En las modalidades anteriores que usan gemcitabina, los compuestos de esta invención y el compuesto de coordinación de platino se administran como se describió anteriormente para las modalidades que usan taxanos. La gemcitabina se administra en una cantidad de aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m2. En una modalidad, la gemcitabina se administra el mismo día que el compuesto de coordinación de platino, y en otra modalidad consecutivamente con el compuesto de coordinación de platino, y en otra modalidad la gemcitabina se administra después del compuesto de coordinación de platino. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente uno o más (por ejemplo, un) compuesto(s) de esta invención y un agente antineoplásico seleccionado de: (1 ) inhibidores del EGF que sean anticuerpos, (2) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, (3) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos, y (4) inhibidores de cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas, como se describió anteriormente. El tratamiento es por una a siete semanas por ciclo, y en general por una a cuatro semanas por ciclo. Los compuestos de esta invención se administran de la misma forma como se describió anteriormente para las otras modalidades de esta invención. Los agentes antineoplásicos de molécula pequeña se administran usualmente todos los días, y los agentes antineoplásicos de anticuerpo se administran usualmente una vez por semana por ciclo. En una modalidad, los agentes antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste de: Herceptin, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, IMC-1 C11 , SU5416 o SU6688. Otras modalidades de esta invención están dirigidas al uso de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno) y fármacos para el tratamiento de cáncer de mama; es decir, esta invención está dirigida a una terapia de combinación para el tratamiento de cáncer de mama. Los expertos en la técnica apreciarán que en general los compuestos de fórmula 1.0 y los fármacos se administran como composiciones farmacéuticas individuales. El uso de una composición farmacéutica que comprende más de un fármaco, está dentro del alcance de esta invención. De esta manera, otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento (o prevención) de cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y pre-menopáusico; por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas), en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno) y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; (b) antiestrógenos; y (c) análogos de LHRH; y dicho tratamiento incluyendo opcionalmente la administración de por lo menos un agente quimioterapéutico. En una modalidad, los compuestos de fórmula 1.0 se administran por vía oral y, en otra modalidad, se administran en forma de cápsula. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen, sin limitación: anastrozol (por ejemplo, Arimidex), letrozol (por ejemplo, Femara), exemestano (Aromasin), fadrozol y formestano (por ejemplo, Lentaron). Los ejemplos de antiestrógenos incluyen, sin limitación: tamoxifeno (por ejemplo, Nolvadex), fulvestrant (por ejemplo, Faslodex), raloxifeno (por ejemplo, Evista) y acolbifeno. Los ejemplos de análogos de LHRH incluyen, sin limitación: goserelina (por ejemplo, Zoladex) y leuprolida (por ejemplo, acetato de leuprolida, tal como Lupron o Lupron Depot). Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, sin limitación: trastuzumab (por ejemplo, Herceptin), gefitinib (por ejemplo, Iressa), erlotinib (por ejemplo, clorhidrato de erlotinib, tal como Tarceva), bevacizumab (por ejemplo, Avastin), cetuximab (por ejemplo, Erbitux) y bortezomib (por ejemplo, Velcade). De preferencia, cuando se usa más de un agente antihormonal, cada agente se selecciona de una categoría diferente. Por ejemplo, un agente es un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol o exemestano), y un agente es un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno o fulvestrant). Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; (b) antiestrógenos; y (c) análogos de LHRH; y administrar una cantidad efectiva de por lo menos un agente quimioterapéutico. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; (b) antiestrógenos; y (c) análogos de LHRH. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; y (b) antiestrógenos. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; y (b) antiestrógenos; y por lo menos un agente quimioterapéutico. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y por lo menos un inhibidor de aromatasa. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), por lo menos un inhibidor de aromatasa, y por lo menos un agente quimioterapéutico. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; (b) antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno; y (c) análogos de LHRH que se seleccionan del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida; y administrar una cantidad efectiva de por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; (b) antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno; y (c) análogos de LHRH que se seleccionan del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; y (b) antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de: anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; (b) antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno; y administrar una cantidad efectiva de por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); y por lo menos un inhibidor de aromatasa seleccionado del grupo que consiste de: anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); y por lo menos un inhibidor de aromatasa seleccionado del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; y administrar una cantidad efectiva de por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); (b) por lo menos un inhibidor de aromatasa; y (c) por lo menos un análogo de LHRH. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); (b) por lo menos un antiestrógeno; y (c) por lo menos un análogo de LHRH. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); (b) por lo menos un inhibidor de aromatasa seleccionado del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; y (c) por lo menos un análogo de LHRH seleccionado del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno); (b) por lo menos un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno; y (c) por lo menos un análogo de LHRH que se selecciona del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y anastrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y letrazol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y exemestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y fadrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y formestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y raloxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y goserelina.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), y leuprolida. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuxímab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fulvestrant, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), raloxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol, tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol, tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano, tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol, tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano, tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol, fulvestrant, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol, fulvestrant, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, erlotiníb, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano, fulvestrant, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), fadrozol, fulvestrant, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), formestano, fulvestrant, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y raloxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y acoibifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y raloxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y acoibifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y anastrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y letrozol.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y exemestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y fadrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), goserelina y formestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y anastrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y letrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y exemestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y fadrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), leuprolida y formestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, uno) y anastrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno) y letrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno) y exemestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno) y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, uno) y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), anastrozol y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), letrozol y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, uno), exemestano y fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, uno), anastrozol y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, uno), letrozol y tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, uno), exemestano y tamoxifeno. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para el tratamiento de cáncer de mama, en donde el agente quimíoterapéutico es trastuzumab. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para el tratamiento de cáncer de mama, en donde el método está dirigido a un método para tratar cáncer de mama. Los compuestos de fórmula 1.0, los agentes antihormonales y los agentes quimioterapéuticos, pueden administrarse concurrentemente o secuencialmente. Los agentes antihormonales y los agentes quimioterapéuticos opcionales se administran de acuerdo a sus protocolos, cantidades de dosificación y formas de dosificación que son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, el Physician's Desk Reference o la literatura publicada). Por ejemplo, para tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, leuprolida y goserelina, véase el Physician's Desk Reference, quincuagésima séptima edición, 2003, publicado por Thomas PDR en Montvale, New Jersey, 07645-1742, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. En general, en las modalidades dirigidas a los métodos para tratar cáncer de mama: los compuestos de fórmula 1.0 pueden administrarse diariamente (por ejemplo, una vez al día, y de preferencia dos veces al día), los inhibidores de aromatasa pueden administrarse de acuerdo con el protocolo conocido para el inhibidor de aromatasa usado (por ejemplo, una vez al día), los antiestrógenos pueden administrarse de acuerdo con el protocolo conocido para el antiestrógeno usado (por ejemplo, de una vez al día, a una vez al mes), el análogo de LHRH puede administrarse de acuerdo con el protocolo conocido para el análogo de LHRH usado (por ejemplo, de una vez al mes a una vez cada tres meses), y el agente quimioterapéutico puede administrarse de acuerdo con el protocolo conocido para el agente quimioterapéutico usado (por ejemplo, de una vez al día a una vez a la semana). La radioterapia, si se administra, se administra en general de acuerdo con los protocolos conocidos antes de la administración de los compuestos de fórmula 1.0, los agentes antihormonales y los agentes quimioterapéuticos opcionales. El tratamiento de acuerdo con los métodos para tratar cáncer de mama es continuo (es decir, se sigue un plan de dosificación continuo). El tratamiento se continúa hasta que haya una respuesta completa, o hasta que el médico clínico experto determine que el paciente no se está beneficiando del tratamiento (por ejemplo, cuando hay avance de la enfermedad). El protocolo de tratamiento continuo para el cáncer de mama puede cambiarse a un plan de tratamiento discontinuo si, a juicio del médico clínico experto, el paciente se beneficiara de un plan de tratamiento discontinuo con uno o más de los fármacos administrados. Por ejemplo, pueden administrarse los compuestos de fórmula 1.0 usando un plan de tratamiento discontinuo, mientras que el resto de los fármacos usados en el tratamiento se administran como se describe en la presente. Un ejemplo de un protocolo de tratamiento discontinuo para los compuestos de fórmula 1.0, es un ciclo repetido de tres semanas con los compuestos de fórmula 1.0, seguido de una semana sin los compuestos de fórmula 1.0. Después de que se logra una respuesta completa con el tratamiento del cáncer de mama, la terapia de mantenimiento con los compuestos de fórmula 1.0 puede continuarse usando la dosificación descrita en los métodos de esta invención. La terapia de mantenimiento puede incluir también la administración de los agentes antihormonales usando la dosificación descrita en los métodos de esta invención. La terapia de mantenimiento puede ser con sólo los agentes antihormonales. Por ejemplo, después de que se logre una respuesta completa, un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol o exemestano) puede continuarse hasta por cinco años. O, por ejemplo, un antiestrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, puede usarse hasta por cinco años después de que se logre una respuesta completa. O, por ejemplo, un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) puede usarse hasta por cinco años después de que se logre una respuesta completa, seguido del uso de un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol o exemestano) por hasta cinco años. En las modalidades descritas anteriormente, dirigidas al tratamiento de cáncer de mama, los compuestos de fórmula 1.0 se administran continuamente en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg. Usualmente, esta cantidad se administra en dosis divididas, y en una modalidad esta cantidad se administra dos veces al día. En una modalidad, los compuestos de fórmula 1.0 se dosifican dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis. En otra modalidad, los compuestos de fórmula 1.0 se dosifican dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg por dosis. Ejemplos incluyen los compuestos de fórmula 1.0 siendo dosificados dos veces al día a 100 mg por dosis. Ejemplos incluyen también los compuestos de fórmula 1.0 siendo dosificados dos veces al día a 200 mg por dosis. El anastrozol se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis. El letrozol se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis.

El exemestano se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis. El fadrozol se administra por vía oral, y se dosifica dos veces al día en cantidades de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 2.0 mg por dosis. El formestano se administra por vía intramuscular, y se dosifica una vez cada dos semanas en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis. El tamoxifeno se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis. El fulvestrant se administra por vía intramuscular, y se dosifica una vez al mes en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis. El raloxifeno se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 60 mg por dosis. El acoibifeno se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis. La goserelina se administra por vía subcutánea, y se dosifica una vez al mes, o una vez cada tres meses, en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 3.6 mg por dosis cuando se administra una vez al mes, y en otra modalidad en una cantidad de aproximadamente 10.8 mg por dosis cuando se administra una vez cada tres meses. La leuprolida se administra por vía subcutánea, y se dosifica una vez al mes, o una vez cada tres meses, en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 3.75 mg por dosis cuando se administra una vez al mes, y en otra modalidad en una cantidad de aproximadamente 11.25 mg por dosis cuando se administra una vez cada tres meses. El trastuzumab se administra por vía intravenosa, y se dosifica una vez a la semana en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mpk por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 2 mpk por dosis. El trastuzumab por lo general se administra inicialmente en una dosis de carga que es en general el doble de la dosis semanal. De esta manera, por ejemplo, se administra una dosis de carga de 4 mpk y después 2 mpk por dosis por semana. El gefitinib se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis. El eriotinib se administra por vía oral, y se dosifica una vez al día en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 150 mg por dosis. El bevacizumab se administra por vía intravenosa, y se dosifica una vez cada dos semanas en cantidades de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso corporal por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 10 mg por kilogramo por dosis. El cetuximab se administra por vía intravenosa, y se dosifica una vez a la semana en cantidades de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg por metro cuadrado por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por metro cuadrado por dosis. El bortezomib se administra por vía intravenosa, y se dosifica dos veces a la semana por 2 semanas, seguido de un período de descanso de 10 días (ciclo de tratamiento de 21 días), por un máximo de 8 ciclos de tratamiento, en cantidades de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.5 mg por metro cuadrado por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 1.3 mg por metro cuadrado por dosis. De esta manera, en una modalidad de esta invención se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) anastrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) anastrozol en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) letrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) letrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) exemestano por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) exemestano en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, y (b) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otras modalidades de la invención, el cáncer de mama se trata en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende la administración de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno), uno de los inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol o exemestano, y de preferencia anastrozol), y uno de los antiestrógenos (por ejemplo, fulvestrant o tamoxifeno), en donde los compuestos de fórmula 1.0, el inhibidor de aromatasa y el antiestrógeno se administran a las dosificaciones descritas anteriormente. De esta manera, por ejemplo, en otra modalidad de esta invención se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) anastrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) anastrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) letrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) fulvestrant en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) letrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) exemestano por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) exemestano por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) fulvestrant por vía intramuscular, en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al mes. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) anastrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) anastrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) letrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) letrozol por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) exemestano por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día. En otra modalidad de esta invención, se trata (o se previene) el cáncer de mama en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (a) por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, en donde cada dosis se administra dos veces al día, (b) exemestano por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día, y (c) tamoxifeno por vía oral, en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, en donde cada dosis se administra una vez al día.

Los expertos en la técnica apreciarán que cuando se usan otras combinaciones de agentes antihormonales, el agente antihormonal individual se usa en las cantidades especificadas anteriormente para ese agente antihormonal individual. Otras modalidades del tratamiento del cáncer de mama están dirigidas hacia los métodos para tratar el cáncer de mama descritos anteriormente, en donde los compuestos de fórmula 1.0 se dosifican dos veces al día, en una cantidad de aproximadamente 100 mg por dosis. Otras modalidades del tratamiento del cáncer de mama están dirigidas hacia los métodos para tratar el cáncer de mama descritos anteriormente, en donde los compuestos de fórmula 1.0 se dosifican dos veces al día, en una cantidad de aproximadamente 200 mg por dosis. Otras modalidades del tratamiento del cáncer de mama están dirigidas hacia los métodos para tratar el cáncer de mama descritos anteriormente, en donde se administra un agente quimioterapéutico además de los compuestos de fórmula 1.0 y un agente antihormonal (o agentes antihormonales). En estas modalidades, las escalas de dosificación de los compuestos de fórmula 1.0 y los agentes antihormonales son las descritas anteriormente en las terapias de combinación, o las descritas anteriormente para el compuesto individual de fórmula 1.0 y los agentes antihormonales, y las dosificaciones de los agentes quimioterapéuticos son las descritas anteriormente para el agente quimioterapéutico individual. Las dosificaciones para los agentes quimioterapéuticos son bien conocidas en la técnica.

Otras modalidades de esta invención están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula 1.0 y por lo menos un agente antihormonal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula 1 .0, por lo menos un agente antihormonal, por lo menos un agente quimioterapéutico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula 1 .0, por lo menos un agente quimioterapéutico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica reconocerán que las dosificaciones y protocolos reales para la administración usados en los métodos de la presente invención, se pueden variar de acuerdo con el criterio del médico clínico experto. Después de que el médico clínico experto toma en cuenta factores tales como la edad del paciente, su condición y talla, así como la severidad del cáncer tratado y la respuesta del paciente al tratamiento, puede determinar hacer una variación de las dosificaciones y protocolos de administración. La elección particular de los agentes antihormonales, los agentes quimioterapéuticos opcionales y la radiación opcional, dependerá del diagnóstico de los médicos a cargo y de su evaluación de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado.

La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de los agentes antihormonales, los agentes quimioterapéuticos opcionales y la radiación opcional durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro del conocimiento del médico experto después de evaluar el cáncer de mama tratado y la condición del paciente. De esta manera, de acuerdo con su experiencia y conocimiento, el médico puede modificar cada protocolo para la administración de los agentes antihormonales, los agentes quimioterapéuticos opcionales y la radiación opcional, de acuerdo a las necesidades individuales del paciente conforme avanza el tratamiento. Todas estas modificaciones están dentro del alcance de la presente invención. Para evaluar si el tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, el médico clínico a cargo considerará el bienestar general del paciente y signos más definidos, como el alivio de los síntomas relacionados con el cáncer (por ejemplo, el dolor), la inhibición del crecimiento del tumor, el encogimiento real del tumor, o la inhibición de metástasis. El tamaño del tumor puede medirse mediante métodos estándar, tales como estudios radiológicos, por ejemplo, CAT o exploración de MRI, y pueden hacerse mediciones sucesivas para evaluar si se ha retardado o incluso revertido el crecimiento del tumor. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, tales como el dolor, y la mejora de la condición general, pueden usarse también para ayudar a evaluar la eficacia del tratamiento. En las modalidades de esta invención en donde se usa un compuesto de coordinación de platino y también por lo menos otro agente antineoplásico, y estos fármacos se administran consecutivamente, el compuesto de coordinación de platino se administra en general después de que se han administrado los otros agentes antineoplásicos. Otras modalidades de esta invención incluyen la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de radiación, además de la administración de los compuestos de fórmula 1.0 y los agentes antineoplásicos en las modalidades descritas anteriormente. La radiación se administra de acuerdo con técnicas y protocolos bien conocidos por los expertos en la técnica. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para administración intravenosa. De preferencia, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (NaCI a 0.9%) o una solución de dextrosa (por ejemplo, dextrosa a 5%). Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno) y por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para administración intravenosa. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (NaCI a 0.9%) o una solución de dextrosa (por ejemplo, dextrosa a 5%).

Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno), y por lo menos un agente antineoplásico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para administración intravenosa. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (NaCI a 0.9%) o una solución de dextrosa (por ejemplo, dextrosa a 5%). Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos (fármacos) usados en los métodos de esta invención están disponibles para el médico clínico experto en composiciones farmacéuticas (formas de dosificación) del fabricante, y se usan en esas composiciones. De esta manera, la mención del compuesto o clase de compuestos en los métodos descritos anteriormente, puede remplazarse con la mención de una composición farmacéutica que comprende el compuesto particular o la clase de compuestos particular. Por ejemplo, la modalidad dirigida a un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula 1.0, un taxano y un compuesto de coordinación de platino, incluye dentro de su alcance un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, cantidades terapéuticamente efectivas de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1.0 (usualmente uno), una composición farmacéutica que comprende un taxano, y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de coordinación de platino. La dosificación real usada puede hacerse variar, dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular, está dentro de la aptitud del experto en la técnica. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de FPT de esta invención y de los agentes antineoplásicos, serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico clínico a cargo, considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como la severidad del cáncer tratado. El agente antineoplásico puede administrarse de acuerdo a protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente antineoplásico puede hacerse variar, dependiendo del cáncer tratado y los efectos conocidos del agente antineoplásico sobre esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con el conocimiento del médico clínico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de dosificación y los tiempos de administración), pueden hacerse variar en función de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados sobre el paciente, y en función de las respuestas observadas del cáncer a los agentes terapéuticos administrados. La administración inicial puede hacerse de acuerdo a protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después puede ser modificada por el médico clínico experto con base en los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración. La elección particular del agente antineoplásico dependerá del diagnóstico de los médicos a cargo y su evaluación de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de la administración del agente antineoplásico durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro del conocimiento del médico experto después de la evaluación del cáncer tratado y la condición del paciente. De esta manera, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico puede modificar cada protocolo para la administración de un agente antineoplásico de acuerdo a las necesidades del paciente individual conforme procede el tratamiento. Dichas modificaciones están dentro del alcance de la presente invención. Para evaluar si un tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, el médico clínico a cargo considerará el bienestar general del paciente y los signos más definidos, tales como el alivio de los síntomas relacionados con el cáncer (por ejemplo, dolor, tos (para el cáncer pulmonar) y disnea (para el cáncer pulmonar), inhibición del crecimiento del tumor, encogimiento real del tumor, o inhibición de metástasis). El tamaño del tumor puede medirse mediante métodos estándar, tales como estudios radiológicos, por ejemplo, CAT o exploración de MRI, y pueden usarse mediciones sucesivas para evaluar si se ha retardado o incluso revertido el crecimiento del tumor. Puede usarse también el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, como el dolor, y la mejora de la condición general, para ayudar a determinar la eficacia del tratamiento.

Agentes quimioterapéuticos Las clases de compuestos que pueden usarse como agentes quimioterapéuticos (agente antineoplásico/agentes que afectan a los microtúbulos) incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y compuestos sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases se dan a continuación: Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida. Antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de vincapervinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel está disponible comercialmente como Taxol® y se describe en más detalle a continuación en la subsección intitulada "agentes que afectan a los microtúbulos"), derivados de paclitaxel (por ejemplo, taxotere), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósidoy tenipósido. Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno y zoladex. Compuestos sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol y hexametilmelamina. Otros quimioterapéuticos incluyen navelbina, CPT-11 , anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina y droloxafina. Particularmente preferidos son los agentes antineoplásicos seleccionados de ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, temozolomida, vincristina, cisplatino, carboplatino y gemcitabina. Más preferiblemente, el agente antineoplásico se selecciona de gemcitabina, cisplatino y carboplatino.

Métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), quincuagésima séptima edición (Thomson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.

Agentes que afectan a los microtúbulos Como se usa en la presente, un agente que afecta a los microtúbulos (por ejemplo, paclitaxel, un derivado de paclitaxel o un compuesto tipo paclitaxel) es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, teniendo un efecto antimitótico, afectando la formación y/o acción de los microtúbulos. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de microtúbulos. Agentes que afectan a los microtúbulos, útiles en la invención, son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de paclitaxel (por ejemplo, taxotere, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (véase Service (1996), Science, 274: 2009), estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de dichos agentes se describen también en la literatura científica y de patentes; véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vásquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 : 29807-29812. Agentes particularmente preferidos, son compuestos con actividad tipo paclitaxel. Estos incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel (compuestos tipo paclitaxel). El paclitaxel y sus derivados (por ejemplo, taxol y taxotere) están disponibles comercialmente. Además, métodos para fabricar paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel, son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972; y 5,296,506). Más específicamente, el término "paclitaxel", como se usa en la presente, se refiere al fármaco disponible comercialmente como Taxol® (número de NSC: 125973). Taxol® inhibe la replicación de células eucarióticas, intensificando la polimerización de porciones de tubulina en haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras adecuadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en pruebas clínicas contra tumores refractarios a fármacos, incluyendo tumores de ovario y glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259). Otros agentes que afectan a los microtúbulos pueden evaluarse usando una de muchas de dichas pruebas conocidas en la técnica, por ejemplo, una prueba semiautomatizada que mide la actividad polimerizante de tubulina de análogos de paclitaxel, en combinación con una prueba celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear a las células en mitosis (véase Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 : 37-47). En general, la actividad de un compuesto de prueba se determina poniendo en contacto una célula con ese compuesto, y determinando si el ciclo celular es interrumpido o no, en particular, a través de la inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede mediarse por interrupción del aparato mitótico, por ejemplo, interrupción de la formación normal del huso. Las células en las cuales la mitosis es interrumpida, pueden caracterizarse por una morfología alterada (por ejemplo, compactación de microtúbulos, número incrementado de cromosomas, etc.). Los compuestos con actividad posible de polimerización de tubulina, pueden seleccionarse in vitro. Por ejemplo, los compuestos se seleccionan contra células WR21 cultivadas (derivadas de la línea de ratones 69-2 wap-ras) para inhibición de la proliferación y/o para morfología celular alterada, en particular para compactación de microtúbulos. La selección in vivo de compuestos de prueba positiva puede realizarse entonces usando ratones desnudos que posean las células tumorales WR21. Protocolos detallados para este método de selección se describen en Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150. Otros métodos para seleccionar compuestos para actividad deseada, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, dichas pruebas implican pruebas para inhibición del ensamble y/o desensamble de microtúbulos. Pruebas para el ensamble de microtúbulos son descritas, por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. La patente de E.U.A. No. 5,569,720 provee también pruebas in vitro e in vivo para compuestos con actividad tipo paclitaxel. Métodos para la administración segura y efectiva de los agentes que afectan a los microtúbulos mencionados anteriormente, son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (citado anteriormente). Los compuestos de esta invención pueden usarse de acuerdo a los métodos descritos en el documento U.S. 2003/0185831 , publicado en octubre 2 de 2003, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos descritos más adelante, y los procedimientos descritos en los documentos: WO 95/10516 (publicado en abril 20 de 1995), WO 96/31478 (publicado en octubre 10 de 1996), WO 97/23478 (publicado en julio 3 de 1997; véase también el documento U.S. 5,874,442 expedido en febrero 23 de 1999), U.S. 5,719,148, expedido en febrero 17 de 1998, WO 98/57960 (publicado en diciembre 23 de 1998), U.S. 6,362,188 (expedido en marzo 26 de 2002) y U.S. 6,372,747 (expedido en abril 16 de 2002), la descripción de cada uno de ellos siendo incorporada en la presente como referencia. Los compuestos útiles en esta invención son ejemplificados por los siguientes esquemas y ejemplos de procedimiento; no debe considerarse que estos esquemas y ejemplos de procedimiento limitan el alcance de la descripción. Vías mecanicistas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención, pueden ser evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo a los esquemas de reacción descritos a continuación: La síntesis de éster metílico de ácido carboxílico (E) comienza con ácido N-cbz, N-boc piperazincarboxílico (A) (US 6,362,188 B1 ) (esquema 1 ). La reacción con yoduro de metilo y carbonato de cesio en DMF, seguida de hidrogenación sobre Pd-C, remueve selectivamente el grupo Cbz, y el éster metílico de aminoácido resultante fue acoplado con el cloruro tricíclico deseado (esquema 2) (descrito en la patente de E.U.A. 6,214,827 B1 ). Pueden prepararse también compuestos que contienen varios grupos funcionales. Los diastereómeros pueden separarse típicamente usando métodos convencionales, tales como cromatografía (esquema 3). Las sales de litio, preparadas tratando los esteres con hidróxido de litio en MeOH, fueron acopladas con las aminas deseadas (descritas en los documentos U.S. 6,362,188 y 6,372,747) bajo condiciones estándar (DEC, HOBT, NMM), para dar las amidas (esquema 4). En forma alternativa, la piperazina amida (descrita en el documento U.S. 6,362,188) puede ser alquilada selectivamente por el cloruro tricíclico deseado (TEA, DMF, temperatura ambiente, 48 horas). En esta etapa, la amina libre puede ser acilada, alquilada o amidada bajo condiciones obvias para los expertos en la técnica. Puede usarse separación por CLAR quiral para resolver fácilmente los diastereómeros C-11 (esquema 5).

ESQUEMA 1 A B C ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 LiOH LiOH H Amina (R8) Amina (R8) DEC .HCl DEC.HC1 HOBT HOBT NMM NMM DMF DMF ESQUEMA 5 D o Q Los compuestos de esta invención se ejemplifican en los siguientes ejemplos, los cuales no deberá considerarse limitan el alcance de la descripción. Vías mecanicistas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención, pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.

EJEMPLO PREPARATIVO 1 Se agitó ácido (2R)-1-[(ter-butil)oxicarbonil]-4-[benciloxicarbonil]-piperazin-2-carboxílico (véase el ejemplo preparativo 49 en el documento U.S. 6,372,747) (2.9 gm, 7.96 mmoles) en DMF (50 mL), yoduro de metilo (1.5 mL, 23.81 mmoles) y carbonato de cesio (7.78 gm, 23.87 mmoles) a temperatura ambiente por 3 horas, y se concentró en vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los materiales orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando EtOAc a 20% en solución de hexano como eluyente, para dar una espuma blanca (1.9 gm, 63% de rendimiento). FABMS: MH+ = 379.

EJEMPLO PREPARATIVO 2 El compuesto del título del ejemplo preparativo 1 (1.85 gm) se disolvió en MeOH (25 mL) y HCl a 1 N (0.5 mL) en un recipiente de hidrogenación. El recipiente se baldeó con N2, y se añadió Pd/C a 10% (0.38 mg, 50% en peso con agua). La mezcla se hidrogenó a 3.86 kg/cm2 de H2 por 18 horas. Cuando la reacción concluyó (TLC, EtOAc a 25%/hexano), el catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para dar el compuesto del título (1.3 gm).

EJEMPLO PREPARATIVO 3 1 l1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-rnbenzoxepinor4.3-b1piridin-11-il)- 2(R)-(metoxicarbonil)piperazincarboxilato El alcohol tricíclico (Biorg. & Med. Chem. Lett. 2521 , 1998) (7.01 gm, 28.3 mmoles) se disolvió en tolueno (100 mL), y se añadió SOCI2 (4 mL) mientras estaba bajo agitación bajo una atmósfera de N2 seco. Después de 4 horas, la mezcla se evaporó para dar una goma la cual se extrajo con EtOAc y se lavó con NaOH a 10%. Los materiales orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, para dar un sólido espumoso. El compuesto tricíclico de cloro resultante se disolvió en DMF seca (100 mL), y se añadió el compuesto del título del ejemplo preparativo 2 (7.94 gm, 28.29 mmoles) seguido de 4-metil morfolína (15.54 mL, 141 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc y se disolvió con salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (9.5 g).

EJEMPLOS PREPARATIVOS 4 Y 5 El compuesto del título del ejemplo preparativo 3 se separó en los isómeros individuales (S, 1.76 gm) (R, 1.73 gm) por cromatografía de vaporización instantánea, usando EtOAc a 10% en solución de CH2CI2 como eluyente.

EJEMPLO PREPARATIVO 4 , 20°C (11 -isómero (S): [a]í, = + 88.0° (5.64 mg en 2.0 mL de MeOH); LCMS: MH+ = 474.

EJEMPLO PREPARATIVO 5 , 20°C (11 -isómero (R): [a] o = -44.6° (3.8 mg en 2.0 mL de MeOH); LCMS: MH+ = 474.

EJEMPLO PREPARATIVO 6 1.1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-rnbenzoxepinor4,3-b1piridin-11(S)-ip- 2(R)-carbonil-piperazincarboxilato de litio El compuesto del título del ejemplo preparativo 4 (1.1 gm) se disolvió en MeOH (20 mL), y se añadió LiOH a 1 N (4.64 mL) y se calentó a 60°C durante la noche. El compuesto se extrajo con CH2CI2 y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad, para dar el compuesto del título (0.853 gm).

EJEMPLO PREPARATIVO 7 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-rilbenzoxepinoí4.3-b1piridin-11(R)-il)- 2(R)-carbonil)piperazincarboxilato de litio Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 6, se preparó el compuesto del título usando el material del ejemplo preparativo 5.

EJEMPLO PREPARATIVO 8 1 ,1 -Dimetil-4-(8-cloro-5.11 -dihidro-mbenzoxepinor4,3-b1piridin-11 (S)-H)-2- ff3(SH4-metil-1 H-imidazol-1il)metin-1-PÍperidinincarbonil1-1- piperazincarboxilato Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 1 , salvo usando 1 (3R)(3-piperidil)metil)-4-metilimidazol (véase el documento U.S. 6,362,188), se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO 9 1,1-Dimetil-4-(8-cloro-5.11-dihidro-rnbenzoxepinor413-blpiridin-11(R)-il)- 2-rr3(S)-(4-metil-1 H-imidazol-1il)metin-1-piperidinipcarbonill-1- piperazincarboxilato Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 1 , salvo usando 1(3R)(3-piperidil)metil)-4-metilimidazol (véase el documento U.S. 6,362,188), se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO 10 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-mbenzoxepinor4,3-b1piridin-11(S)-il)-2- rf3(S)-(4-meti 1-1 H-im idazol-1 i l)metin-1 -pirrol idi ni llcarbonill-1- piperazincarboxilato Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 8, salvo usando 1(3R)(3-pirrolidinil)metil)-4-metilimidazol (véase el documento U.S. 6,362,188), se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO 11 1,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-f1]benzoxepinor4,3-blpiridin-11(R)-il)- 2-fr3(S)-(4-metil-1H-imidazol-1il)metill-1-pirrolidinillcarbonill-1- piperazincarboxilato Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 9, salvo usando 1(3R)(3-pirrolidinil)metil)-4-metilimidazol (véase el documento U.S. 6,362,188), se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO 12 Ciclohexil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-fnbenzoxepinor4,3-blpiridin-11 il)-2(R)- fr3(S)-(4-metil-1H-imidazol-1 il)metil1-1-piperidinincarbon¡n-1- piperazincarboxilato Í Se añadió 2(R)-2-((3S)-3-((4-metilimidazol)metil)carbonil)-piperazina (0.136 gm, 1 equivalente) al compuesto tricíclico de cloro del ejemplo preparativo 3 (0.125 gm, 1 equivalente) en TEA (5 mL) y DMF (5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 72 horas, tiempo al cual la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo sin más purificación se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y TEA (5 equivalentes), y se añadió cloroformiato de ciciohexilo (0.152 gm, 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la adición de H2O (15 mL) y extracción con CH2CI2 (2 X 100 mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando solución a 3% (NH4OH a 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente, para dar el compuesto del título (0.14 gm, 46% de rendimiento).

EJEMPLO 1 1 ,1 -Dimetil-4-(8-cloro-5,11 -dihidro-f 1 ]benzoxepino[4,3-b1piridin-11 (S)-il)- 2(R)-ffr3-(4-metil-1H-imidazol-1il)prop¡nfenilmetil)amino1carbonill-1- piperazincarboxilato El compuesto del título del ejemplo 6 (0.25 gm, .536 mmoles) se añadió a una solución de 4-(4-metilimidazolil)butilbencilamina (véase el ejemplo preparativo 85 en el documento U.S. 6,372,747) (0.124 gm, 0.536 mmoles), DEC (0.133 gm, 0.695 mmoles), HOBT (0.094 gm, 0.695 mmoles) y NMM (0.27 gm, 2.68 mmoles) en DMF (15 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O hasta que cesara la precipitación, y se filtró la suspensión acuosa espesa. El precipitado se diluyó con CH2CI2 (50 mL), y se lavó con agua (2 X 50 mL), se secó sobre MgS0 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (4 X 20X20, 1000M) usando solución a 8% (NH4OH a 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente, para dar una espuma de color amarillo pálido (0.056 g). FABMS: MH+ = 672), [a] fc = + 48.75° (12.3 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLO 2 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-[nbenzoxep¡nor4,3-b1piridin-11(R)-il)- 2(R)-[|T3-(4-metil-1 H-imidazol-1 il)propil1fenilmetil)amino1carbon¡n-1 - piperazincarboxilato Por esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 1 , salvo usando el compuesto del título del ejemplo preparativo 7, se preparó el compuesto del título. FABMS: MH+ = 672), [a] 2D°°c = - 41.2° (13.6 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLOS 3 Y 4 El compuesto del título del ejemplo preparativo 8 se preparó en los isómeros individuales 2S y 2R por CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD, usando iPrOH a 20% en solución de hexanos con DEA a 0.2% como eluyente.

EJEMPLO 3 (ISÓMERO 2R) 1.1-Dimetil-4-(8-cloro-5.11-dihidro-fnbenzoxepinoí4,3-blpiridin-11fS)-il)- 2(R)-rr3(SH4-metil-1H-imidazol-1 il)metilM-p¡peridinincarbon¡n-1- piperazincarboxilato Isómero 2(R): tiempo de retención (analítico) = 28.534 minutos; FABMS: MH+ = 622), [a]2D°°c = +84.48° (12.3 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLO 4 (ISÓMERO 2S) 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-fnbenzoxepinor413-blpiridin-11(S)-il)- 2(S)-rr3(S)-(4-metil-1 H-imidazol-1 il)metill-1-piperidinillcarbonill-1- piperazincarboxilato Isómero 2(S): tiempo de retención (analítico) = 12.585 minutos; FABMS: MH+ = 622), [a] 2D°° = - 23.93° (13.3 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLOS 5 Y 6 El compuesto del título del ejemplo preparativo 9 se separó en los isómeros individuales 2S y 2R por CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD, usando iPrOH a 20% en solución de hexanos con DEA a 0.2% como eluyente.

EJEMPLO 5 (ISÓMERO 2R) 1 ,1 -P¡metil-4-(8-cloro-5,11 -dihidro-f 11benzoxepinof4.3-b1piridin-11 (R)-iD- 2(R)-rr3(S)-(4-metil-1H-imidazol-1¡pmet¡n-1-piperidinincarbonin-1- piperazincarboxilato Isómero 2(R): tiempo de retención (analítico) = 12.1 minutos; FABMS: MH+ = 622), [a]2D°°c = +2.46° (8.2 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLO 6 (ISÓMERO 2S) 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5.11-dihidro-fnbenzoxe?inof4,3-b1piridin-11(R)-il)- 2(S)-rí3(S)-(4-metil-1 H-imidazol-1 ¡DmetilM -piperidinincarbonill-l - piperazincarboxilato Isómero 2(S): tiempo de retención (analítico) = 28.9 minutos; FABMS: MH+ = 622), [a] 2D°°c = +2.46° (19.3 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLOS 7 Y 8 El compuesto del título del ejemplo preparativo 10 se separó en los isómeros individuales 2(S) y 2(R) por cromatografía de placa preparativa, usando solución a 8% (NH4OH a 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente.

EJEMPLO 7 (ISÓMERO 2R) 1 ,1-Dimet¡l-4-(8-cloro-5.11-dihidro-rnbenzoxepinoí4,3-b1pirídin-11(S)-il)- 2(RMr3(S W4-metil-1 H-ímidazol-1 ¡DmetilM -pirrolidinillcarbonip-1 - piperazincarboxilato Isómero 2(R): FABMS: MH+ = 608), [a]o°c = -7.21 ° (8.4 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLO 8 (ISÓMERO 2S) 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-fnbenzoxepinof4,3-b1piridin-11(S)-il)- 2(S)-fr3(S)-(4-metil-1 H-im¡dazol-1il)metill-1-pirrolidinillcarbonill-1- piperazincarboxilato Isómero 2(S): FABMS: MH+ = 608), [a]2D°° = +60.06° (10.8 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLOS 9 Y 10 El compuesto del título del ejemplo preparativo 11 se separó en los isómeros individuales 2(S) y 2(R) por cromatografía de placa preparativa, usando solución a 8% (NH4OH a 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente.

EJEMPLO 9 (ISÓMERO 2R) 111-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-f1lbenzoxepinof413-blpiridin-11(R)-il)- 2(R)-fr3(S)-(4-metil-1H-imidazol-1 il)metill-1-pirrolidinincarbonin-1- piperazincarboxilato Isómero 2(R): FABMS: MH+ = 608), [a]2D°°c = -31.67° (12.42 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLO 10 (ISÓMERO 2S) 1 ,1-Dimetil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-rnbenzoxepinof4,3-b1piridin-11(R)-il)- 2(SHf3(S)-(4-metil-1 H-imidazol-1 iQmetill-1 -pirrolidinillcarbonill-l - piperazincarboxilato Isómero 2(S): FABMS: MH+ = 608), [a] o = +31.63° (10.0 mg en 2.0 mL de MeOH).

EJEMPLOS 11 Y 12 El compuesto del título del ejemplo preparativo 12 se separó en los isómeros individuales 11 R y 11S por CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD, usando iPrOH a 20% en solución de hexanos con DEA a 0.2% como eluyente.

EJEMPLO 11 (ISÓMERO 11 R) Ciclohexil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-f1Tbenzoxepinof4,3-b1piridin-11(R)il)- 2(R)-ff3(S)-(4-met¡l-1H-imidazol-1il)metill-1-piperidinillcarbonin-1- piperazincarboxilato Isómero 11(R): tiempo de retención (analítico): 31.021 minutos; FABMS: MH+ = 648.

EJEMPLO 12 (ISÓMERO 11S) Ciclohexil-4-(8-cloro-5,11-dihidro-[nbenzoxepinof4,3-b1piridin-11(S)il)- 2(R)-ír3(S)-(4-metil-1 H-imidazol-1il)metin-1-piperidinincarbon¡n-1- piperazincarboxilato Isómero 11(S): tiempo de retención: (analítico) = 38.891 minutos; FABMS: MH+ = 648.

Prueba Prueba de ICsn de FPT Se determinó la actividad de FPT midiendo la transferencia de farnesilo tritiado a partir de pirofosfato de farnesilo tritiado a un péptido biotinilado derivado del extremo C-terminal de H-ras (biotina-CVLS). La mezcla de reacción contiene: Tris a 50 mM, pH 7.1, MgCI2 a 5 mM, Zn++ a 5 µM, DTT a 5 mM, Triton-X a 0.1%, péptido a 0.05 µM, proteína transferasa de farnesilo purificada de humano a 0.03 nM, pirofosfato de farnesilo tritiado a 0.180 µM, más la concentración indicada de compuesto tricíclico o control de vehículo en un volumen total de 100 µl. La reacción se incubó en una incubadora de agitación Vortemp a 37°C, 45 RPM por 60 minutos, y se interrumpió con 150 µl de EDTA a 0.25 M que contenía BSA a 0.5% y 1.3 mg/ml de perlas de SPA de estreptavidina. La radiactividad se midió en un contador de escintilación de líquidos Microbeta 1450 Wallach. Se calculó el por ciento de inhibición respecto al control de vehículo.

Pruebas adicionales Pueden llevarse a cabo pruebas adicionales siguiendo esencialmente el mismo procedimiento como se describió anteriormente, pero con sustitución de líneas de células tumorales indicadoras alternativas en lugar de las células T24-BAG. Las pruebas pueden llevarse a cabo usando células de carcinoma de colon humano DLD-1 -BAG que expresan un gen de K-ras activado, o células de carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un gen de K-ras activado. Mediante el uso de otras líneas de células tumorales conocidas en la técnica, pudo demostrarse la actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de células cancerosas.

Prueba en agar blando El crecimiento independiente del anclaje, es una característica de las líneas de células tumorígenas. Pueden suspenderse células tumorales humanas en medio de crecimiento con agarosa a 0.3%, y una concentración indicada de un inhibidor de transferasa de farnesilo. La solución puede extenderse sobre medio de crecimiento solidificado con agarosa a 0.6% con la misma concentración de inhibidor de transferasa de farnesilo como la capa superior. Después de que la capa superior se solidifica, las placas pueden incubarse por 10 a 16 días a 37°C bajo CO2 a 5%, para permitir el brote de colonias. Después de incubación, las colonias pueden teñirse extendiendo el agar con una solución de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo) (1 mg/mL en PBS). Pueden contarse las colonias y pueden determinarse los valores de IC50. Los compuestos finales de los ejemplos 1 a 12 tuvieron una IC50 de FPT dentro de la escala de 0.12 nM a >16 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 1 a 10 tuvieron una IC50 en agar blando dentro de la escala de <5 nM a >50 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 1 a 6, 11 y 12 tuvieron una IC50 de FPT dentro de la escala de 0.12 nM a 3 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 1 a 6 tuvieron una IC 0 en agar blando dentro de la escala de <5 nM a 28 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 2 a 6 y 11 tuvieron una IC50 de FPT dentro de la escala de 0.12 nM a 1 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 2 a 6 tuvieron una IC50 en agar blando <5 nM. El compuesto del ejemplo 1 tuvo una IC50 de FPT de 3.0 nM, y una IC50 en agar blando de 28.0 nM. El compuesto del ejemplo 4 tuvo una IC50 de FPT de 0.12 nM, y una IC50 en agar blando menor de 5.0 nM. El compuesto del ejemplo 1 tuvo una IC50 de FPT de 0.16 nM.

En la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de ingrediente activo. Vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse tabletas, polvos, cachets y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones, pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, decimoctava edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, cita incorporada en la presente como referencia. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, incluyen agua o soluciones acuosas de propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Incluidas también son preparaciones de forma sólida, las cuales se pretende sean convertidas, poco antes de su uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también suministrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o tipo de depósito, como son convencionales en la técnica para este propósito. De preferencia, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede hacerse variar, o puede ajustarse de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo a la aplicación particular. La dosificación real usada puede hacerse variar, dependiendo de los requisitos del paciente y de la severidad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular, está dentro de la aptitud de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de acuerdo al juicio del médico clínico a cargo, considerando factores tales como la edad, condición y estatura del paciente, así como la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral, puede variar de aproximadamente 0.04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Mientras que la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán evidentes para los expertos en la técnica. Se pretende que dichas alternativas, modificaciones y variaciones estén dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: uno de a, b, c y d representa N o N+O", y los grupos a, b, c y d restantes representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente del grupo que consiste de: CR1 y CR2; cada R1 y cada R2 se selecciona 10 10 independientemente del grupo que consiste de: H, halo, -CF3, -OR , -COR , -SR10, -S(O)tR11 (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R1°)2, -NO2, -OC(O)R1°, -C02R °, -OCO2R11, -CN, -NR1°COOR11, -SR11N(R75)2 (siempre que 11 75 R 1 en -SR N(R )2 no sea -CH2-), en donde cada R75 se selecciona 11 independientemente de H o -C(O)OR , benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-iltio sustituido, alquinilo, alquenilo y alquilo, dicho grupo alquilo o 10 10 3 4 alquenilo siendo sustituido opcionalmente con halo, -OR o -CO2R ; R y R son iguales o diferentes, y cada uno representa independientemente H, 1 2 3 4 cualquiera de los sustituyentes de R y R o R y R considerados en conjunto, representa un anillo de C5-C7 saturado e insaturado fusionado con el anillo de benceno (anillo lll); cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente 10 H, -CF3, -COR , alquilo o arilo, dicho alquilo o arilo siendo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR1°, -SR1°, -S(O)tR11, -NR1°COOR11, -N(R1°)2, -N02, -COR10, - .10 11 .10 10 OCOR , -OCO2R , -CO2R y -OPO3R , o R se combina con R° para representar =O o =S; siempre que para los grupos -OR , -SR y -N(R )2, R 0 no sea H; R ,10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo; R )11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH o C, y cuando X es C el enlace opcional (representado por la línea a trazos) para el átomo de carbono 11 está presente, y cuando X es CH, el enlace opcional (representado por la línea a trazos) para el átomo de carbono 11 está ausente; Z se selecciona del grupo que consiste de: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- y -N(R10)-; R8 representa un anillo heterocíclico, seleccionado del grupo que consiste de: 3R14)n-R12 (2.1) (3.1) (4.1 ) R representa: dichos anillos heterocíclicos de R82.0 a 7.0 y 2.1 a 7.1 siendo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (a) alquilo; (b) alquilo sustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: halo, arilo, -OR15, -N(R15)2, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en donde cada grupo R15 es igual o diferente, siempre que dicho sustituyente opcional no esté unido a un átomo de carbono que esté adyacente a un átomo de oxígeno o nitrógeno, y en donde R15 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; (c) hidroxilo, con la condición de que los átomos de carbono adyacentes a los átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno del anillo no estén sustituidos con hidroxilo; (d) alquiloxi; y (e) arilalquiloxi; Y representa -CH2-, -NR16-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O2)-, en donde R16 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, aroilo, carbamoilo, carboxamido, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido y arilalquilsulfonamido; n es de 0 a 6; Q representa -O- o -N-, siempre que Q no esté adyacente a un heteroátomo en los anillos de heterocicloalquilo de 2.1 , 3.1 , 4.1 , 5.1 , 6.1 y 7.1 ; R10A se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C3 a C , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y cicloalquilalquilo sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de: en donde R17 se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) H, (2) alquilo, (3) arilo, (4) arilalquilo, (5) arilalquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: halo y CN, (6) -C(arilo)3, (7) cicloalquilo, (8) alquilo sustituido (como se definió anteriormente en (b)), y (9) cicloalquilalquilo; R12A se selecciona del grupo que consiste de: anillos 9.0, 9.1 y 11.0, como se definió anteriormente; dicho anillo de ímidazolilo 9.0 y 9.1 siendo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, dicho anillo de imidazol 10.0 siendo sustituido opcionalmente son 1 a 3 sustituyentes, y dicho anillo de piridilo 9.1 siendo sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes opcionales para los anillos 9.0, 9.1 , 10.0 y 11.0 están unidos a los átomos de carbono de dichos anillos, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: -NHC(O)R15, -C(R18)2OR19, -OR15, -SR15, F, Cl, Br, alquilo, alquilo sustituido (como se definió anteriormente en (b)), arilo, arilalquilo, cicloalquilo o -N(R15)2; R 5 es como se definió anteriormente; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo; R19 se selecciona del grupo que consiste de: H y -C(O)NHR20, y R20 es como se define más adelante; R13 y R14 para cada n se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, F, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CON(R15)2 (en donde R15 es como se definió anteriormente), -OR15 y -N(R15)2, siempre que los grupos -OR15 y -N(R15)2 no estén unidos a un átomo de carbono que esté adyacente a un átomo de nitrógeno, y siempre que pueda haber sólo un grupo -OH en cada carbono; y los grupos R13 y R14 sustituibles son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: F, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o R13 y R14, para cada n, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de C3 a C6; R9 se selecciona de: (12.0) (13.0) (14.0) (15.0) (16.0); R20 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquílo y heterocicloalquilalquilo, siempre que R20 no sea H cuando R9 es un grupo 12.0 ó 16.0; cuando R20 es diferente de H, entonces dicho grupo R20 es sustituido opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo, arilo, -OC(O)R15 (por ejemplo, -OC(O)CH3), -OR15 y -N(R15)2, en donde cada grupo R15 es igual o diferente, y en donde R15 es como se definió anteriormente, siempre que dicho sustituyente opcional no esté unido a un átomo de carbono que esté adyacente a un átomo de oxígeno o nitrógeno; R21 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; y cuando R21 es diferente de H, entonces dicho grupo R21 es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo y arilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste de: cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido y cicloalquilo sustituido. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de: 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H; a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; y Z es: -O-. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es: 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R13 y R14 son H. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -O- y -NR16-. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo que consiste de los grupos 12.0, 13.0 y 15.0. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 a R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, Br, F y Cl; R5 a R7 son H, a es N y los sustituyentes b, c y d restantes son carbono; Z es -O-; e Y es CH2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R13 y R14 son H. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste de: 9.0, 12.0, 13.0 y 15.0. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R20 se selecciona del grupo que consiste de: t-butilo, i-propilo, neopentilo, ciciohexilo y ciclopropilmetilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo que consiste de: 12.0 y 13.0, y R21 para 13.0 es H. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de: 14.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar el crecimiento anormal de células. 16.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer. 17.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar tumores que expresan un oncogen ras activado. 18.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de: cánceres pancreáticos, cánceres pulmonares, leucemias mieloides, tumores foliculares de tiroides, síndrome mielodisplásico, cánceres de cabeza y cuello, melanomas, cánceres de mama, cánceres de próstata, cánceres ováricos, cánceres de vejiga, gliomas, cánceres epidérmicos, cánceres de colon, linfomas no de Hodgkin y mielomas múltiples. 19.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir proteína transferasa de farnesilo de ras. 20.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cánceres, en donde la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en genes diferentes del gen Ras. 21.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cánceres, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable concurrentemente o secuencialmente con por lo menos un agente quimioterapéutico y/o radiación. 22.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cánceres, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable concurrentemente o secuencialmente con por lo menos un inhibidor de la transducción de señales. 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el inhibidor de la transducción de señales se selecciona del grupo que consiste de: Gleevec, Iressa, OSI-774, Imclone C225, Abgenix ABX-EGF y Herceptin®. 24.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) taxanos; (2) compuestos de coordinación de platino; (3) inhibidores del EGF que sean anticuerpos; (4) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas; (5) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos; (6) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas; (7) antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno; (8) derivados de nucleósido antitumorales; (9) epotilonas; (10) inhibidores de topoisomerasa; (11 ) alcaloides de vincapervinca; (12) anticuerpos que sean inhibidores de integrinas aVß3; (13) pequeñas moléculas que sean inhibidores de integrinas aVß3; (14) antagonistas de folato; (15) inhibidores de ribonucleótido reductasa; (16) antraciclinas; (17) productos biológicos; (18) talidomida (o imido relacionado); y (19) Gleevec. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con dos agentes antineoplásicos, en donde un agente antineoplásico es un taxano, y el otro agente antineoplásico es un compuesto de coordinación de platino. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde: (a) dicho taxano es paclitaxel, y dicho compuesto de coordinación de platino es carboplatino; o (b) dicho taxano es paclitaxel, y dicho compuesto de coordinación de platino es cisplatino; o (c) dicho taxano es docetaxel, y dicho compuesto de coordinación de platino es cisplatino; o (d) dicho taxano es docetaxel, y dicho compuesto de coordinación de platino es carboplatino. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con: (a) dos agentes antineoplásicos, en donde un agente antineoplásico es un taxano, y el otro agente antineoplásico es un inhibidor del EGF que sea un anticuerpo; o (b) dos agentes antineoplásicos, en donde un agente antineoplásico es un derivado de antinucleósido, y el otro agente antineoplásico es un compuesto de coordinación de platino. 28.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) inhibidores del EGF que sean anticuerpos, (2) inhibidores del EGF que sean pequeñas moléculas, (3) inhibidores del VEGF que sean anticuerpos, y (4) inhibidores de la cinasa del VEGF que sean pequeñas moléculas. 29.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste de: Herceptin®, cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, IMC-1 C11 , SU5416 y SU6688. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde: (a) el cáncer es cáncer escamocelular de la cabeza y el cuello, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste de: taxanos y compuestos de coordinación de platino; o (b) el cáncer es cáncer escamocelular de la cabeza y el cuello, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de: taxanos, compuestos de coordinación de platino y derivados de nucleósido antitumorales; o (c) el cáncer es CML, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con Gleevec e interferón; o (d) el cáncer CML, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con Gleevec e interferón pegilado; o (e) el cáncer es AML, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con un derivado de nucleósido antitumoral; o (f) el cáncer es AML, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con un derivado de nucleósido antitumoral y una antraciclina; o (g) el cáncer es linfoma no de Hodgkin, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con rituximab; o (h) el cáncer es linfoma no de Hodgkin, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con rituximab y un derivado de nucleósido antitumoral; o (i) el cáncer es linfoma no de Hodgkin, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con genasense; o (j) el cáncer es mieloma múltiple, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con un inhibidor de proteosomas; o (k) el cáncer es mieloma múltiple, y dicho medicamento está adaptado para ser administrable con talidomida o imido relacionado. 31.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer de mama, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con (1 ) por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; (b) antiestrógenos; y (c) análogos de LHRH; y (2) opcionalmente, por lo menos un agente quimioterapéutico. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de aromatasa; (b) antiestrógenos; y (c) análogos de LHRH. 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con: (a) por lo menos un inhibidor de aromatasa; o (b) por lo menos un antiestrógeno; o (c) por lo menos un inhibidor de aromatasa y por lo menos un antiestrógeno; (d) por lo menos un inhibidor de aromatasa y por lo menos un agente quimioterapéutico; o (e) por lo menos un antiestrógeno y por lo menos un agente quimioterapéutico; o (f) por lo menos un inhibidor de aromatasa, por lo menos un antiestrógeno y por lo menos un agente quimioterapéutico. 34.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dichos: (a) inhibidores de aromatasa se seleccionan del grupo que consiste de: anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; (b) antiestrógenos se seleccionan del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; (c) análogos de LHRH se seleccionan del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida; y (d) agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con: (a) anastrozol; o (b) letrozol; o (c) exemestano; o (d) fadrozol; o (e) formestano; o (f) tamoxifeno; o (g) fulvestrant; o (h) raloxifeno; o (i) acoibifeno; o (j) goserelina; o (k) leuprolida; o (I) anastrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; o (m) letrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; o (n) exemestano, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; o (o) fadrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; o (p) formestano, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; o (q) anastrozol y tamoxifeno; o (r) letrozol y tamoxifeno; o (s) exemestano y tamoxifeno; o (t) fadrozol y tamoxifeno; o (u) formestano y tamoxifeno; o (v) anastrozol y fulvestrant; o (w) letrozol y fulvestrant; o (x) exemestano y fulvestrant; o (y) fadrozol y fulvestrant; o (z) formestano y fulvestrant. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de: trastuzumab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, cetuximab y bortezomib. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con: (a) por lo menos un inhibidor de aromatasa y por lo menos un análogo de LHRH; o (b) por lo menos un antiestrógeno y por lo menos un análogo de LHRH; o (c) por lo menos un inhibidor de aromatasa que se selecciona del grupo que consiste de: anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol y formestano; y por lo menos un análogo de LHRH que se selecciona del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida, o (d) por lo menos un antiestrógeno que se selecciona del grupo que consiste de: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y acoibifeno; y por lo menos un análogo de LHRH que se selecciona del grupo que consiste de: goserelina y leuprolida. 38.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, por lo menos un agente antihormonal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 39.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, por lo menos un agente antihormonal, por lo menos un agente quimioterapéutico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 40.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, por lo menos un agente quimioterapéutico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma aislada y purificada.