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MX2007006695A - Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1. - Google Patents

Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.

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Publication number
MX2007006695A
MX2007006695A MX2007006695A MX2007006695A MX2007006695A MX 2007006695 A MX2007006695 A MX 2007006695A MX 2007006695 A MX2007006695 A MX 2007006695A MX 2007006695 A MX2007006695 A MX 2007006695A MX 2007006695 A MX2007006695 A MX 2007006695A
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MX
Mexico
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aryl
alkyl
solvate
ester
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2007006695A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael W Miller
Jack D Scott
William J Greenlee
Eric J Gilbert
Andrew W Stamford
Jay Weinstein
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MX2007006695A publication Critical patent/MX2007006695A/es

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Abstract

Compuestos de Formula (I): (ver formula (I)) o sus sales aceptables para uso farmaceutico, solvatos o esteres, son utiles para tratar enfermedades o afecciones mediadas por receptores CB1, tales como sindrome metabolico y obesidad, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos y psicosis, adicciones (por ej. abandono del habito de fumar), trastornos gastrointestinales y afecciones cardiovasculares.

Description

PIPERAZINAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DE CB1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor CBi es uno de los más abundantes receptores neuromoduladores del cerebro, y se expresa en altas concentraciones en el hipocampo, corteza, cerebelo y ganglios básales (por ej. Wilson et al., Science, 2002, vol. 296, 678-682). Los antagonistas selectivos del receptor CB-i, por ejemplo derivados del pirazol tales como rimonabant (por ej. U.S. 6.432.984), se pueden usar para tratar varias afecciones, tales como obesidad y síndrome metabólico (por ej, Bensaid et al., Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, no. 4, pp. 908-914; Trillou et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344), trastornos neuroinflamatorios (por ej, Adam, et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2002, vol. 12, no. 10, 1475-1489; U.S. 6,642,258), trastornos cognitivos y psicosis (por ej, Adam et al., Expert Opin. Ther. Pat., 2002, vol. 12, pp. 1475-1489), adicciones (por ej. abandono del hábito de fumar; Patente estadounidense publicada. 2003/0087933), trastornos gastrointestinales (por ej, Lange et al., J. Med. Chem. 2004, vol. 47, 627-643) y enfermedades cardiovasculares (por ej. Porter et al., Pharmacology and Therapeutics, 2001 vol. 90, 45-60; Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York, Septiembre 14, 2004, páginas 19-24).
Sin embargo, todavía existe la necesidad de mejorar los agentes cannabinoides, particularmente los antagonistas selectivos de los receptores CB-i, con menores efectos secundarios y mejor eficacia. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar piperazinas sustituidas útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por receptores WO 95/25443, U.S. 5.464.788, y U.S. 5.756.504 describen compuestos de N-arilpiperazina útiles para el tratamiento del parto prematuro, detención del parto y dismenorrea. Sin embargo, ninguna de las N-aril piperazinas ejemplificadas en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina. WO 01/02372 y la Solicitud estadounidense publicada No. 2003/0186960 describen derivados de aminoácidos ciclados para el tratamiento o prevención del daño neuronal asociado con las enfermedades neurológicas. Sin embargo, ninguna de las 3-aril piperazin-2-onas ejemplificadas en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazína. WO 96/01656 describe piperazinas radiomarcadas sustituidas útiles para procedimientos de selección farmacológica, incluyendo N-aril piperazinas marcadas. Sin embargo, ninguna de las N-aril piperazinas ejemplificadas en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina.
U.S. 5.780.480 describe N-aril piperazinas útiles como antagonistas del receptor de fibrinógeno para inhibir la unión del fibrinógeno a las plaquetas sanguíneas, y para inhibir la agregación plaquetaria. Sin embargo, ninguna de las N-aril piperazinas ejemplificadas en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina. WO 03/008559 describe análogos de colina útiles para tratar enfermedades o trastornos. Sin embargo, el único derivado de piperazina sustituida ejemplificado es la N-(2-hidroxietil)-N'-(2-piridilmetil)-p¡perazina. JP 3-200758, JP 4-26683, y JP 4-364175 describen N,N'-diarilpiperazinas (es decir, 1 ,4-diarilpiperazinas) preparadas por reacción de bis(2-hidroxietil)-arilaminas con una amina tal como la anilina. Sin embargo, no se ejemplifica ninguna piperazina disustituida en posición 1 y 2 WO 97/22597 describe varios derivados de piperazina 1 ,2,4-trisustituidos como antagonistas de taquiquinina para el tratamiento de enfermedades mediadas por taquiquinina tales como asma, bronquitis, rinitis, tos, expectoración, etc. Sin embargo, ninguno de los derivados de piperazina 1 ,2,4-trisustituidos ejemplificados en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina. EP 0268222, WO 88/01131 , U.S. 4.917.896, y U.S. 5.073.544 describen composiciones para aumentar la penetración de agentes activos a través de la piel, que compenden azaciclohexanos, incluyendo N-acil y N,N'-diacilpiperazinas. Sin embargo, ninguna de las N-acil o N.N'-diacilpiperazinas ejemplificadas en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina. U.S. 6.528.529 describe compuestos, que incluyen piperazinas N,N'-disustituidas, las cuales son selectivas para los receptores muscarínicos de acetilcolina y son útiles para tratar enfermedades tales como el mal de Alzheimer. Sin embargo, ninguna de las piperazinas N,N'-disustituidas ejemplificadas en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina. NL 6603256 describe varios derivados de piperazina biológicamente activos. Sin embargo, ninguno de los derivados de piperazina ejemplificados en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina.. Wikstróm et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3280-3285, describen la síntesis de 1 ,2,3,4,10,14b-hexah¡dro-6-metoxi-2-metildibenzo[c,f]pirazin[1 ,2-ajazepina. Sin embargo, ninguno de los intermediarios de piperazina descriptos en la misma tiene sustituyentes arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1- y 2- del anillo de piperazina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus variadas modalidades, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de piperazina sustituidas como antagonistas selectivos de los receptores CBT para el tratamiento de varias enfermedades, incluyendo, pero sin limitación, el síndrome metabólico (por ej, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina), trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares. Los antagonistas selectivos de los receptores CBi de la presente invención son derivados de piperazina que presentan la estructura de la Fórmula (I): (i) o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, donde: Ar1 y Ar2 son independientemente arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están sustituidos con uno o más grupos Y1; n y m son independientemente 0 o 1 ; A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)- y -(C(R2)2)q-, donde q es 1 , 2 o 3; B se selecciona del grupo que consiste en -N(R2)-, -C(O)-, y -(C(R3)2)r- donde r es 1 o 2, con la salvedad de que cuando B es -C(O)-, entonces A es -C(O)- o -(C(R2)2)q-; X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -S-alquilo, -S(0)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-arilo, -S(O)2-heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquenilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo, -C(R2)=C(R2)-arilo, -C(R2)=C(R2)-heteroarilo, -OR2, -O-alquilen-O-alquilo, -S-arilo, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-heteroarilo, -C(0)-O-alquilo, -C(O)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -N=0, -C(S-alquil)=N-S(0)2-ar¡lo, -C(N(R2)2)=N-S(0)2-arilo y -(C(R2)2)s-arilo, donde s es 0, 1 o 2, donde la porción heteroarilo de dicho -(C(R2)2)s-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C(R2)=C(R2)-arilo, la porción heteroarilo de dicho -C(R2)=C(R2)-heteroarilo, la porción arilo de dicho -S-aril, la porción arilo de dicho -S(O)2-arilo, la porción heteroarilo de dicho -S(O)2-heteroarílo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo, la porción heteroarilo de dicho -C(0)-heteroarilo, la porción arilo de dicho -(C(R2)2)s-arilo, la porción arilo de dicho -C(S-alquil)=N-S(O)2-arilo, la porción arilo de dicho -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo, la porción benzo de dicho cicloalquilo benzo-fusionado, la porción benzo de dicho heterocicloalquilo benzo-fusíonado, y la porción benzo de dicho heterocicloalquenilo benzo-fusionado de X son no sustituidas o están sustituidos con uno o más grupos Y1, y dicho cicloalquilo, la porción cícloalquilo de dicho -S(O)2-cicloalquilo, dicho heterocicloalquílo, la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-fusionado, la porción heterocicloalquílo de dicho heterocicloalquilo benzo-fusionado, y la porción heterocicloalquenilo de dicho heterocicloalquenilo benzo-fusionado de X son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, -alquilen-N(R5)2, -alquilen-OR2, alquilen-N3, -alquilen-CN, y alquilen-O-S(O)2-alquilo; o dos grupos R1 unidos al mismo átomo de carbono del anillo forman un grupo carbonilo; p es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada R2 es independientemente H, alquilo o arilo, donde dicho arilo R2 es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1; cada R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Y1, -OR2, -alquilen-O-alquilo y -alquilen-OH; cada R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -C(O)-O-alquilo, -C(0)-alquilo, -C(O)-arilo y -S(O)2arilo, donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo y la porción arilo de dicho -S(O)2arilo de R4 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y1; cada R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-arilo, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-alquilo, y -alquilen-OH, donde dicho arilo y la porción arilo de dicho -S(O)2-arilo de R5 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, haloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquílo, -S(O)2-arilo, -alquilen-CN, -CN, -C(0)-alquílo, -C(0)-arilo, -C(0)-haloalquílo, -C(0)O-alquilo, -N(R2)C(0)-alquilo, -N(R2)C(0)-N(R2)2, -OH, -O-alquílo, -O-haloalquilo, -O-alquilen-C(O)OH, -S-alquilo, -S-haloalquilo, -alquilen-OH, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -O-alquilen-arilo y -N(R5)2, donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -O-arilo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arilo de dicho -S(O)2-arilo, la porción arilo de dicho bencilo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo, y la porción arilo de dicho -O-alquilen-arilo de Y1 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y1 forman un grupo -O-CH2-O-; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, arilo, -alquilen-arilo, -CN, -C(0)-alquilo, -S(O)2-cicloalquílo, -alquilen-N(R2)2, -C(O)-alquílen-N(R4)2, -C(0)-0-alquilo, -C(0)-arilo, y -C(O)-haloalquilo, donde dicho arilo y la porción arilo de dicho -C(0)-arílo de Y2 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y2 forman un grupo -O-CH2CH2-O-; o dos de dichos sustítuyentes Y2 unidos al mismo átomo de carbono del anillo de un cicloalquilo, cicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo benzo-fusíonado, heterocicloalquenílo benzo-fusionado, o heterocicloalquílo, junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, forman un grupo carbonilo; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -OH, -O-alquílo y -CN. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto antagonista selectivo del receptor CBT de Fórmula (I) anterior o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, la presente invención también proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto antagonista selectivo del receptor CB-, de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo en combinación con al menos un compuesto reductor del colesterol. En otra modalidad, la presente invención proporciona también un método de tratamiento, reducción o mejora del síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares por administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, a un paciente que lo requiera. En otra modalidad, la presente invención proporciona también un método de tratamiento de enfermedades vasculares, hiperlípidemia, ateroesclerosis, hipercolesterolemía, sitosterolemia, inflamación vascular, síndrome metabólico, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad y/o reducción del nivel de esterol(es) por administración de una cantidad efectiva de una composición que comprende una combinación de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo y al menos un compuesto reductor del colesterol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos antagonistas selectivos del receptor CBT de la presente invención son antagonistas selectivos del receptor CBi de receptores CB-i de mamíferos, con preferencia receptores CBT humanos, y sus variantes. Los receptores CBT de mamíferos también incluyen receptores CB-i hallados en roedores, primates y otras especies de mamíferos. En una modalidad, los compuestos antagonistas selectivos del receptor CB-i de la presente invención son antagonistas selectivos del receptor CB-i que se unen al receptor CBi con una afinidad de unión (K¡(CBI ). medida tal como se describe en la presente memoria) de aproximadamente 400 nM o menor, o aproximadamente 200 nM o menor, o aproximadamente 100 nM o menor, o aproximadamente 10 nM o menor. Estos intervalos incluyen todos los valores y sub-íntervalos entre ellos. En una modalidad, los compuestos antagonistas selectivos del receptor CBi de la presente invención son antagonistas selectivos del receptor CBi que tiene una relación de afinidad de receptor CB-i a afinidad de receptor CB2 (K¡(CBI):K¡(CB2), medida tal como se describe en la presente memoria) de aproximadamente 1 :2 o mejor, o aproximadamente 1 :10 o mejor, o aproximadamente 1 :25 o mejor, o aproximadamente 1 :50 o mejor, o aproximadamente 1 :75 o mejor, o aproximadamente 1 :90 o mejor. Estos intervalos incluyen todos los valores y sub-intervalos entre ellos. De esta manera, en una modalidad, un antagonista selectivo del receptor CBi de la presente invención tiene una afinidad por el receptor CB-i, medida tal como se describe en la presente memoria, de al menos 400 nM o menor, y una relación de afinidad de receptor CB-i a CB2 (es decir, ¡(CBI):K¡(CB2)) de al menos 1 :2 o mejor. En otra modalidad la afinidad del receptor CB-i es aproximadamente 200 nM o menor, y la K¡(CBI): ¡(CB2) es aproximadamente 1 :10 o mejor. En otra modalidad la afinidad del CB-i es aproximadamente 100 nM o menor, y la K¡(CBI): ¡(CB2) es aproximadamente 1 :25 o mejor. En otra modalidad la afinidad del CB-i es aproximadamente 10 nM o menor, y la K¡(CBI):K¡(CB2) es aproximadamente 1 :75 o mejor. En otra modalidad la afinidad del CB-i es aproximadamente 10 nM o menor, y la KJ(CBI ): ¡(CB2) es aproximadamente 1 :90 o mejor. Estos intervalos incluyen todos los valores y sub-intervalos entre ellos. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto antagonista selectivo del receptor CBi de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, en el que los diversos grupos sustituyentes (es decir., X, Ar1, Ar2, etc.) son tal como se definen en la presente memoria. En otra modalidad del compuesto de la presente invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo (C6-C?0) o heteroarilo (C2-C10), donde dicho arilo (C6-C?0) y heteroarilo (C2-C-?o) están sustituidos con uno o más grupos Y1; n y m son independientemente 0 o 1 ; A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -S(0)2-, -C(=N-OR2)- y -(C(R2)2)q-, donde q es 1 , 2 o 3; B se selecciona del grupo que consiste en -N(R2)-, -C(O)-, y -(C(R3)2)r- donde r es 1 o 2, con la salvedad de que cuando B es -C(O)-, entonces A es -C(O)- o -(C(R2)2)q-; X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6), -S-alquílo (d-C6), -S(O)2-alquilo (C C6), -S(O)2-cicloalquilo (C3-C10), -S(O)2-arílo (C6- Cío), -S(O)2-heteroarilo (C2-C?0), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) benzo-fusionado, heterocicloalquilo (C2-C?0) benzo-fusionado, heterocicloalquenilo (C2-C?0) benzo-fusionado, heterocicloalquilo (C2-C?0), -C(R2)=C(R2)-arilo (C6-C?0), -C(R2)=C(R2)- heteroarilo (C2-C10), -OR2, -O-alquilen-(CrC6)O-alquilo (C C6), -S-arílo (C6-C10), -N(R4)2, -(C(R2)2)s-heteroarilo (C2-C10), -C(O)-O-alquilo (C C6), -C(O)-arílo (C6-C?0), -C(O)- heteroarilo (C2-C?0), -N=O, -C(S-alquil (C?-C6))=N-S(O)2-arilo (C6-C?0), -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo (C6-C?0) y -(C(R2)2)s-arilo (C6-C?0), donde s es 0, 1 o 2, donde la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -(C(R2)2)s-heteroarilo (C2-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(R2)=C(R2)-arilo (C6-C?0), la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -C(R2)=C(R2)- heteroarilo (C2-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S-arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(O)2-arilo (C6-C?o), la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -S(O)2-heteroarílo (C2-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(0)-arilo (C6-C?0), la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -C(O)- heteroarilo (C2-C10), the (C6-C?o)aril portion de dicho -(C(R3)2)S-(C6-C?0)ar¡l, la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(S-alquil(C?-C6))=N-S(O)2-arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo (C6-C?0), la porción benzo de dicho cicloalquilo(C3-C?0) benzo-fusionado, la porción benzo de dicho heterocicloalquilo (C2-C 0) benzo-fusionado, y la porción benzo dicho heterocicloalquenilo (C2-C 0) benzo-fusionado de X son no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, y dicho cicloalquilo (C3-C10), la porción cicloalquilo (C3-C10) de dicho -S(O)2-cicloalquilo (C3-C?0), dicho heterocicloalquilo (C2-C?0), la porción cicloalquilo (C3-C10) de dicho cícloalquilo (C3-C10) benzo-fusionado, la porción heterocicloalquilo (C2-C?0) de dicho heterocicloalquilo (C2-C?0) benzo-fusionado y la porción heterocicloalquenilo (C2-C?0) de dicho heterocicloalquenílo (C2-C?0) benzo-fusionado de X son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C Cß), -alquilen (CrC6)-N(R5)2, -alquilen (CrC6)-OR2, alquilen (C?-C6)-N3, y alquilen (C?-C6)-O-S(O)2-alquilo (C C6); o dos grupos R1 unidos al mismo átomo de carbono del anillo forman un grupo carbonilo; p es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada R2 es independientemente H, alquilo (CrC6) o arilo (Ce-Cío), donde dicho arilo (Cedo) de R2 es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1; cada R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6), arilo (C6-C?0) no sustituido, arilo (C6-C?0) sustituido con uno o más grupos Y1 , -OR2, -(C?-C6)alquilen-O-(C?-C6)alqu¡lo y -(C?-C6)alquilen-OH; cada R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6)l, arilo (Ce-Cío), -C(0)-O-alquilo (C?-C6),-C(0)-alquilo (C C6), -C(O)- arilo (C6-C?0) y -S(0)2-arilo (C6-C10), donde dicho arilo (C-6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(O)- arilo (C6-C?o) y la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(O)2-arilo (C6-C?0) de R4 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y1; cada R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6)l, arilo (Ce-Cío), -S(0)2-alquilo (C C6), -S(O)2-cicloalquilo (C3-C10), -S(O)2-arilo, -C(O)-N(R2)2, -C(0)-alquílo (C C6) y -alquilen (C CeJ-OH, donde dicho arilo (C6-C?0) y la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(0)2-arilo (C6-C?0) de R5 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (CrC6), cícloalquilo (C3-C?0), heterocicloalquilo (C2-C?0), heterocicloalquenílo (C2-C?o), halo, haloalquilo (CrC6), bencilo, arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C?0), -O-arilo (C6-C?0), -S-arilo (C6-C?0), -S(O)2-alquilo (C?-C6), -S(O)2-cícloalquilo (C3-C10), -S(0)2-arilo (C6-C?0), -alquilen (CrC6)-CN, -CN, -C(O)-alquilo (C?-C6), -C(O)-arilo (C6-C?0), -C(O)-alquilo (d-C6), -C(O)- haloalquilo (C?-C6), -C(O)O-alquilo (d-C6), -N(R2)C(O)-alquilo(C?-C6), -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-alquilo (d-C6), -O-haloalquílo (C C6), -O-alquilen (C C6)-C(O)0H, -S-alquilo (d-Ce), -S-haloalquilo (C C6), -alquilen (C?-C6)-OH, -alquilen (C?-C6)-C(O)-O-alquilo (C?-C6), -O-alquilen (d-C6) arilo (C6-C?0) y -N(R5)2, donde dicho arilo (C6-C?0), dicho heteroarilo (C2-C?o), la porción arilo (Ce-Cío) de dicho -O-arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S-arilo (Ce-Cío), la porción arilo (C6-d0) de dicho -S(O)2-arilo (C6-C?o), dicho bencilo, la porción arilo (C6-C?o) de dicho -C(O)-arilo (C6-C?o) y la porción arilo (Ce-Cío) de dicho -O-alquilen (C?-C6)ar¡lo (C6-C?0) de Y1 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y1 forman un grupo -O-CH2-O-; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C?-C6), haloalquilo (d-C6), arilo (Ce-Cío), -alquilen (C?-C6)ar¡lo-(C6-C?o), -CN, -C(O)-alquilo (CrC6), -S(O)2-cicloalquilo (C3-C10), -alquilen (d-C6)-N(R2)2, -C(0)-alquilen (d-C6)-N(R4)2, -C(O)-O-alquilo (C?-C6), -C(O)- arilo (C6-C?0) y -C(O)- haloalquilo (C?-C6), donde dicho arilo y la porción arilo (C6-C?o) de dicho -C(O)- arilo (C6-C?0) de Y2 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y2 forman un grupo -O-CH2CH2-O- ; o dos de dichos sustituyentes Y2 unidos al mismo átomo de carbono del anillo de un cicloalquilo (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) benzo-fusionado, heterocicloalquilo (C2-C10) benzo-fusionado, heterocicloalquenilo(C2-C?0) benzo-fusíonado, o un anillo heterocicloalquilo (C2-C?0), junto con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos, forman un grupo carbonilo; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (d-Cß), halo, haloalquilo (d-C6), -OH, -O-alquilo (C C6) y -CN. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo sustituido con uno o más grupos Y1. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo sustituido con uno o más grupos Y1, m es 1 ; y A es -C(O)-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo sustituido con uno o más grupos Y1, m es 1 ; n es 0; y A es -C(O)-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo sustituido con uno o más grupos Y1, m es 1 ; n es 1 ; B es -NH-; y A es -C(O)-.
En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo sustituido con uno o más grupos Y1, m es 1 ; n es 1 ; B es -(C(R )2)r- donde r es 1 o 2; y A es -C(O)-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, Ar1 y Ar2 son independientemente arilo sustituido con uno o más grupos Y1, m es 1 ; n es 1 ; B es -N(R2)- donde r es 1 o 2; y A es -C(O)-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m es 1 ; y A es -S(O)2-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m es 1 ; n es 0; y A es -S(O)2-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m es 1 ; n es 1 ; B es -N(R2)-; y A es -S(O)2-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m es 1 ; A es -C(=N-OR2)-; y n es 0. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m es 1 ; A es -(C(R2)2)q- donde q es 1 , 2, o 3; y n es 0.
En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es arilo o heteroarilo, y dicho arilo o heteroarilo de X es no sustituida o está sustituido con uno o más grupos Y1; m es 1 ; A es -(C(R )2)q- donde q es 1 , 2, o 3; y n es 0. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es arilo o heteroarilo, y dicho arilo o heteroarilo de X es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1; m es 1 ; A es -(C(R2)2)q- donde q es 1 o 2; y n es 0. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m es 0; B es -(C(R3)2)r- donde r es 1 , 2, o 3; y A es -(C(R2)2)q- donde q es 1 , 2, o 3. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m y n son 1 ; B es -(C(R3)2)r- donde r es 1 , 2, o 3; y n es 1. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m y n son 0. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es -(C(R2)2)s-arilo donde s es 0, 1 , o 2. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es heteroarilo.
En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es cicloalquilo. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es heterocicloalquilo. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es alquilo. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, X es -N(R4)2. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m y n son 1 ; B es -(C(R3)2)r- donde r es 1 , 2, o 3; y A es -C(O)-. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, m y n son 1 ; A es -C(O)-; y B es -NH-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la siguiente Fórmula (IA): (IA) En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la siguiente Fórmula (IB): (IB) En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la siguiente Fórmula (IC): (IC) En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la Fórmula (IC) anterior, donde m es 1 y A es -C(O)-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la Fórmula (IC) anterior, donde m es 1 , n es 0, y A es -C(O)-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la Fórmula (IC) anterior, donde m es 1 , n es 1 , A es -C(O)-, y B es -N(R2)-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la Fórmula (IC) anterior, donde m es 1 y A es -S(O)2-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la Fórmula (IC) anterior, donde m es 1 , n es 0, y A es -S(O)2-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, tienen la Fórmula (IC) anterior, donde m es 1 , n es 1 , B es -N(R2)-, y A es -S(O)2-. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres se seleccionan del grupo que consiste en : Un experto reconocerá que los compuestos mostrados anteriormente presentan centros estereogénicos. De esta manera, los compuestos mostrados anteriormente incluyen todos los estereoisómeros posibles. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres se seleccionan del grupo que consiste en: o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de los mismos. Un experto reconocerá que los compuestos mostrados anteriormente presentan centros estereogénicos. De esta manera, los compuestos mostrados anteriormente incluyen todos los estereoisómeros posibles. Ar1 y Ar2 son independientemente arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están sustituidos con uno o más grupos Y1. Ejemplos sin limitaciones de dicho arilo de Ar1 y/o Ar2 incluyen por ejemplo, fenilo, naftilo, piridilo (por ej, 2-, 3-, y 4-píridilo), quinolilo, etc. Sustituido con uno o más grupos Y1 (por ej, 1 , 2, 3, o 4) tal como se definen en la presente memoria. A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, y -(C(R2)2)q- donde q es 1 , 2, o 3. Ejemplos sin limitaciones de A cuando A es -(C(R2)2)q- incluye por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(fenil)-CH2-, -CH2-CH(fenil)-, -CH(fenil)-, etc. Ejemplos sin limitaciones de A cuando A es -C(=N-OR2)- incluye -C(=N-OH)-, -C(=N- OCH3)-, -C(=N-OCH2CH3)-, -C(=N-OCH(CH3)2)-, -C(=N-OC(CH3)3)-, -C(=N-O-fenil), etc. B se selecciona del grupo que consiste en -N(R2)-, -C(O)-, y -(C(R3)2)r- donde r es 1 o 2. Ejemplos sin limitaciones de B cuando B es -(C(R3)2)r- incluye, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH(CH3)2)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(fenil)-CH2-, -CH2-CH(fenil)-, -CH(fenil)-, -CH(OH)-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)--CH(OH)CH2CH(CH3)-, -CH(CH(OH)(CH3))-, -CH(CH3)CH2CH(OH)- -CH(CH2OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2CH(OCH3)--CH(OCH3)CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(OCH3)-, -CH(CH2OCH3)- -CH(OCH3)-, -CH(OCH2CH3)CH2-, -CH2CH(OCH2CH3)- -CH(OCH2CH3)CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(OCH2CH3)- -CH(CH2OCH2CH3)-, etc. Ejemplos sin limitaciones de B cuando B es -N(R2)-incluyen -NH-, -N(alquil)-, -N(aril)-, donde los términos "alquilo" y "arilo" son tal como se definieron anteriormente. X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -S-alquilo, -S(0)2-alquilo, -S(0)2-cicloalquilo, -S(0)2-arilo, -S(O)2-heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo benzo-fusionado heterocicloalquenilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo, -C(R2)=C(R2)-arilo, -C(R2)=C(R )-heteroarilo, -OR2, -O-alquilen-O-alquilo, -S-arilo, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-heteroarilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarik), -N=O, -C(S-alquil)=N-S(O)2-arilo, -C(N(R2)2)=N-S(0)2-arilo, y -(C(R2)2)s-arilo donde s es 0, 1 , o 2. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es S-alquilo incluyen -S-metilo, -S-etilo, -S-(n-propilo), -S-(iso-propilo), -S-(n-butilo), -S-(iso-butilo), -S-(sec-butilo), -S-(ter-butilo), -S-(n-pentilo), -S-(iso-pentilo), -S-(neo-pentilo), -S-(n-hexilo), -S-(iso-hexilo), etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -S(O)2-alquilo incluyen -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-(n-propilo), -S(O)2-(iso-propilo), -S(O)2-(n-butilo), -S(O)2-(iso-butilo), -S(O)2-(sec-butilo), -S(O)2-(ter-butilo), -S(O)2-(n-pentilo), -S(O)2-(iso-pentilo), -S(O)2-(neo-pentilo), -S(O)2-(n-hexilo), -S(O)2-(iso-hexilo), etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -S(O)2-cicloalquilo incluyen -S(O)2-ciclopropilo, -S(O)2-ciclobutilo, -S(O)2-ciclopentilo, -S(O)2-ciclohexilo, -S(O)2-cicloheptilo, -S(O)2-adamantilo, -S(O)2-(biciclo[2.1.1]hexanilo) -S(O)2-(biciclo[2.2.1]heptenilo), -S(0)2-(biciclo[3.1.1]heptenilo), -S(O)2-(biciclo[2.2.2]octenilo), -S(O)2-(biciclo-[3.2.1]octenilo), etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -S(O)2-arilo incluyen -S(O)2-fenilo, -S(O)2-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -S(O)2-heteroarilo incluyen -S(O)2-piridilo, -S(O)2-azaindolilo, -S(O)2-benzimidazolilo, -S(O)2-benzofuranilo, -S(O)2-furanilo, -S(O)2-indolilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[3.1.1]heptenilo, biciclo[2.2.2]octenilo, biciclo[3.2.1]octenilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es cicloalquilo benzo-fusionado incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es heterocicloalquilo benzo-fusionado incluyen 3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazinilo, cromanilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2,3-dihidro-IH-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1 ,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[¿)]tiofenilo, 1 ,3-dihidro-benzo[c]tiofenilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es heterocicloalquenilo benzo-fusionado incluyen 2H-benzo[1 ,4]oxazinilo, 4H-cromen¡lo, 4/-/-cromenilo, 3H-indolilo, 1/-/-isoindol¡lo, 4H-benzo[1 ,4]oxazinilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra h id rotura ni lo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, etc. Cuando X es -C(R2)=C(R2)-arilo, ejemplos sin limitaciones de X incluyen -CH=CH-arilo, -C(CH3)=CH-arilo, -CH=C(CH3)-arilo, -C(CH3)=C(CH3)-arilo, -C(fenil)=CH-arilo, -C(fenil)=C(CH3)-arilo, donde "arilo" incluye, por ejemplo, los grupos arilo mencionados con anterioridad. Cuando X es -C(R2)=C(R2)-heteroarilo, ejemplos sin limitaciones de X incluyen -CH=CH-heteroarilo, -C(CH3)=CH-heteroarilo, -CH=C(CH3)- heteroarilo, -C(CH3)=C(CH3)- heteroarilo, -C(fenil)=CH-heteroarilo, -C(fenil)=C(CH3)-heteroarilo, donde "heteroarilo" incluye por ejemplo, los grupos heteroarilo mencionados con anterioridad. Cuando X es -OR2, R2 se define tal como se describió en la presente memoria. De esta manera, X incluye -OH, -O-alquilo (donde el término "alquilo" se define tal como se describió anteriormente), y -O-arilo (donde el término"arilo" se define tal como se describió anteriormente). Cuando X es -O-alquilen-O-alquilo, ejemplos sin limitaciones de X incluyen -O-CH2-O-CH3, -O-CH(CH3)-O-CH3, -O-CH2CH2-0-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, -O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -S-arilo incluyen -S-fenilo, -S-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -N(R4)2 incluyen -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), -N(arilo)2, -NH-C(O)-O-alquilo, -N(alquil)-C(O)-O-alquilo, -N(aril)-C(O)-O-alquilo, -NH-C(O)alquilo, -N(alquil)-C(O)alquilo y -N(aril)-C(O)alquilo donde los términos "alquilo" y "arilo" se tal como se describió anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -(C(R2)2)s-heteroarilo, incluyen heteroarilo, -C(R2)2-heteroarilo, -(C(R2)2)2-heteroarilo, donde R2 y el término "heteroarilo" tal como se definió en la presente memoria, y "-(C(R2)2)S-" incluye -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3) -, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH(CH3)2)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(fenil)-CH2-, -CH2-CH(fenil)-, -CH(fenil)-, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -C(O)-O-alquilo incluyen -C(O)-O-(metilo), -C(O)-O-(etilo), -C(O)-O-(n-propilo), -C(O)-O-(iso-propilo), -C(O)-O-(n-butilo), -C(O)-O-(iso-butilo), -C(O)-O-(sec-butilo), -C(O)-O-(ter-butilo), -C(0)-0-(n- pentilo), -C(O)-O-(iso-pentilo), -C(O)-O-(neo-pentilo), etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es C(O)-arilo incluyen -C(O)-fenilo, -C(O)-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -C(O)-heteroarilo incluyen -C(0)-p¡ridilo, -C(O)-azaindolilo, -C(O)-benzimidazolilo, -C(O)-benzotiofenilo, -C(O)-furanilo, -C(O)-furazanilo, -C(O)-indolilo, -C(O)-isoquinolilo, etc. Cuando X es -C(S-alquil)=N-S(O)2-arilo, las porciones "alquilo" y "arilo" derivadas pueden incluir independientemente a cualquiera de los grupos alquilo y arilo descriptos en la presente memoria. Asimismo, cuando X es -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo dichos grupos R2 y la porción "arilo" son tal como se define en la presente memoria. Ejemplos sin limitaciones de X cuando X es -(C(R2)2)s-arilo, incluyen arilo, -C(R2)2-arilo, -(C(R2)2)2-arilo, donde R2 y el término "arilo" son tal como se definen en la presente memoria, y "-(C(R2)2)S-" es tal como se definió anteriormente. Dicho heteroarilo, la porción heteroarilo de dicho -(C(R2)2)s-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C(R2)=C(R2)-arilo, la porción heteroarilo de dicho -C(R2)=C(R2)-heteroarilo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arilo de dicho -S(O)2-arilo, la porción heteroarilo de dicho -S(0)2-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo, la porción heteroarilo de dicho -C(O)-heteroarilo, la porción arilo de dicho -(C(R2)2)s-arilo, la porción benzo de dicho cicloalquilo benzo-fusionado, la porción benzo de dicho heterocicloalquilo benzo-fusionado, y la porción benzo de dicho heterocicloalquenilo benzo-fusionado de X son no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, donde Y1 se define como se describe en la presente memoria, y dicho cicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho -S(0)2-cicloalqu¡lo, dicho heterocicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-fusionado, la porción heterocicloalquilo de dicho heterocicloalquil benzo-fusionado, y la porción heterocicloalquenilo de dicho heterocicloalquenilo benzo-fusionado de X son no no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y2 donde Y2 se define como se describe en la presente memoria. Cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, -alquilen-N(R5)2, -alquilen-OR2, alquilen-N3, y alquilen-O-S(0)2-alquilo. Ejemplos sin limitaciones de R1 cuando R1 es alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R1 cuando R1 es haloalquilo incluye -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2Br, -CH2CI, -CCI3, etc. Cuando R1 es alquilen-N3 o alquilen-O-S(O)2-alquilo, la porción alquileno derivada puede incluir cualquiera de los grupos alquileno descriptos en la presente memoria (por ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, etc. De forma similar, la porción "alquilo" del alquileno -O-S(O)2-alquilo puede incluir a cualquier grupo descripto en la presente memoria (por ej. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, etc.) Ejemplos sin limitaciones de R1 cuando R1 es -alquilen-N(R5)2 incluyen -CH2-N(R5)2, -CH(CH3)-N(R5)2, -CH2CH2-N(R5)2, -CH2CH2CH2-N(R5)2, -CH(CH3)CH2CH2-N(R5)2, etc., donde cada R5 se define independientemente tal como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, la porción "-N(R5)2" de -alquilen-N(R5)2 de R1 puede ser -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(fenil), -N(fenil)2, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-ciclopropilo, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -NH-CH2CH2-OH, etc. Ejemplos sin limitaciones de R1 cuando R1 es -alquilen-OR2 incluyen -CH2-OR2, -CH(CH3)-OR2, -CH2CH2-OR2, -CH(OR2)CH2CH(CH3)2) -CH(CH3)CH2CH2-OR2, donde R2 se define tal como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, la porción "-OR2" de dicho -alquilen-OR2 de R1 puede ser -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-fenil.
Alternativamente, dos grupos R1 se unen al mismo átomo de carbono del anillo y pueden formar un grupo carbonilo, por ejemplo como se muestra a continuación: Cada R2 es independientemente H, alquilo, o arilo. Ejemplos sin limitaciones de R2 cuando R2 es alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R2 cuando R2 es arilo incluyen fenilo, naftilo, etc., donde dicho arilo puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más grupos Y1 tal como se define en la presente memoria. Cada R3 se selecciona el grupo que consiste en H, alquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Y1, -OR2, -alquilen-O-alquilo y -alquilen-OH. Ejemplos sin limitaciones de R3 cuando R3 es alquilo incluyen metilo etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R3 cuando R3 es arilo incluyen fenilo, naftilo, etc., donde dicho arilo puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más grupos Y1 tal como se define en la presente memoria. Ejemplos sin limitaciones de R3 cuando R3 es -OR2 incluyen -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-fenilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R3 cuando R3 es -alquilen-O-alquilo incluyen -O-CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-C(CH3)3, -O-CH(CH3)-0-CH3, -O-CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, -O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-0-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, etc. Ejemplos sin limitaciones de R3 cuando R3 es -alquilen-OH incluyen -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3, etc. Cada R4 se selecciona el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo y -S(O)2arilo. Ejemplos sin limitaciones de R4 cuando R4 es alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R4 cuando R4 es arilo incluyen fenilo, naftilo, etc., donde dicho arilo puede estar ser no sustituido o estar o sustituido con uno o más grupos Y1 tal como se define en la presente memoria. Ejemplos sin limitaciones de R4 cuando R4 es -C(O)-O-alquilo incluyen -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(0)-0-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(0)-0-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-0-C(CH3)3, -C(0)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2, -C(0)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3l -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(0)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de R4 cuando R4 es -C(0)-alquilo incluyen -C(O)-CH3, -C(0)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(0)-CH(CH3)2, -C(0)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(0)-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de R4 cuando R4 es -C(O)-arilo incluyen -C(O)-fenilo, -C(O)-naftilo, etc., opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y1. Ejemplos sin limitaciones de R4 cuando R4 es -S(O)2aril incluyen -S(O)2-fenilo, -S(O)2-naftilo, etc., opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y1. Cada R5 se selecciona el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-arilo, -C(0)-N(R2)2, -C(O)-alquilo, y -alquilen-OH. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso- hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es arilo incluyen fenilo, naftilo, etc., donde dicho arilo puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más grupos Z tal como se define en la presente memoria. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es -S(O)2-alquilo incluyen -S(O)2-CH3, -S(O)2-CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-C(CH3)3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es -S(O)2-cicloalquilo incluyen -S(O)2-ciclopropilo, -S(O)2-ciclobutilo, -S(O)2-ciclopentilo, -S(O)2-ciclohexilo, -S(O)2-adamantilo, -S(O)2-norbornilo, -S(O)2-decalilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es -C(O)-N(R2)2 incluyen -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquilo)2, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-N(arilo)2, en el cual los términos "arilo" y "alquilo" son tal como se definieron anteriormente y dicho "arilo" puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más grupos Y1 tal como se define en la presente memoria. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es -C(O)-alquilo incluyen -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(0)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es -alquilen-OH incluyen -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3, etc. Ejemplos sin limitaciones de R5 cuando R5 es -S(O)2arilo incluyen -S(O)2-fenilo, -S(O)2-naftilo, etc., opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y1. Cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, haloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -S(O)2-alquilo, -S(0)2-cicloalquilo, -S(O)2-arilo, -alquilene-CN, -CN, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-haloalquil, -C(O)O-alquilo, -N(R2)C(O)-alquilo, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -O-alquilen-C(O)OH, -S-alquilo, -S-haloalquilo, -alquilen-OH, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -O-alquilen-arilo, y -N(R5)2. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, norbornilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra h id rotura ni lo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es heterocicloalquenilo incluyen 2H-benzo[1 ,4]oxazinilo, 4H-cromenilo, 4 -/-cromenilo, 3/-/-indolilo, 1H-isoindolilo, 4/-/-benzo[1 ,4]oxazinilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es halo incluyen cloro, bromo, y yodo. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es haloalquilo incluyen -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3) -CH2Br, -CH2CI, -CCI3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es arilo incluyen fenilo, naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es heteroarilo incluyen azaindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, furazanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinoxalinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, indazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, benzo[£>]tiofen¡lo, tetrazolilo, pirazolilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -O-arilo incluyen -O-fenilo, -O-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es-S-arilo incluyen e -S-fenilo, -S-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -S(O)2-alquilo incluyen -S(O)2-CH3, -S(O)2-CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-C(CH3)3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -S(0)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -S(0)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -S(O)2-cicloalquilo incluyen -S(0)2-ciclopropilo, -S(O)2-ciclobutilo, -S(O)2-ciclopentilo, -S(O)2-ciclohexilo, -S(O)2-adamantilo, -S(O)2-norbornilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -S(O)2-arilo incluyen -S(O)2-fenilo, -S(O)2-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -alquilen-CN incluyen -O-CH2-CN, -O-CH2CH2-CN, -CH2CH2CH2CN, -O-CH(CH3)-CN, -O-CH(CN)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-CN, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 is -C(O)-alquilo incluyen -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(0)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -alquilen-OH incluyen -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -C(O)-arilo incluyen -C(O)-fenilo, -C(O)-naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -C(O)-haloalquik) incluyen -C(0)-CF3, -C(0)-CHF2, -C(O)-CH2F, -C(O)-CH2CF3, -C(0)-CF2CF3, -C(O)-CH2Br, -C(0)-CH2CI, -C(O)-CCI3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -C(O)O-alquilo incluyen -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH(CH3)2, -C(0)-0-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(0)-0-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -N(R2)C(O)-alquilo incluyen - NH-C(O)-alquilo, -N(alquil)-C(O)-alquilo, y -N(ar¡l)-C(0)-alquilo donde los términos "alquilo" y "arilo" son tal como se los definió anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -N(R2)C(O)-N(R2)2 incluyen -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-N(alquil)2, -NHC(O)-N(aril)2, -NHC(O)-NH-alquilo, -NHC(O)-NH-arilo, -N(alquil)C(O)-NH-alquilo, -N(alquil)C(O)-NH-arilo, -N(aril)C(O)-NH-arilo, -N(aril)C(O)-NH-arilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -O-alquilo incluyen -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2CH2CH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -O-CH2CH2CH(CH3)2, -O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -O-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1cuando Y1 es -O-haloalquilo incluyen -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -O-CH2CF3, -O-CF2CF3, -O-CH2Br, -O-CH2CI, -O-CCI3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 -O-alquilen-C(0)OH incluyen -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2CH2-C(O)OH, -CH2CH2CH2C(0)OH, -O-CH(CH3)-C(O)OH, -O-CH(C(O)OH)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)OH, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -S-alquilo incluyen -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, -S-CH(CH3)2, -S-CH2CH2CH2CH3, -S-CH2CH(CH3)2, -S-CH(CH3)CH2CH3, -S-C(CH3)3, -S-CH2CH2CH2CH2CH3, -S-CH2CH(CH3)CH2CH3, -S-CH2CH2CH(CH3)2, -S-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -S-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -S-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -S-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -S-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -S-haloalquilo incluyen -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CH2CF3, -S-CF2CF3, -S-CH2Br, -S-CH2CI, -S-CCI3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -alquilen-OH incluyen -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -alquilen-C(O)-O-alquilo incluyen -O-CH2-C(O)0-CH3, -O-CH2-C(O)O-CH2CH3, -O-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3, -O-CH2CH2CH2-C(O)0-CH3, -O-CH2CH2-C(O)O-C(CH3)3, -O-CH(CH3)-C(0)0-CH3, -O-CH2CH2-C(0)0-CH3, -O-CH(C(O)OCH3)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)O-CH3) etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -O-alquilen-arilo incluyen -O-CH2-fenilo, -O-CH2CH2-fenilo, -O-CH(CH3)-fenilo, -O-CH2CH(CH3)-fenilo, -OC(CH3)2-fenilo, -O-CH(CH2CH3)-fenilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y1 cuando Y1 es -N(R5)2 incluyen -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-ciclopropilo, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -NH-CH2CH2-OH, etc. Las porciones arilo o heteroarilo de cualquiera de los grupos de Y1 pueden ser no sustituidas o estar sustituidas con uno o más grupos Z tal como se definen en la presente memoria. Cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, arilo, -alquilen-arilo, -CN, -C(O)-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -alquilen-N(R2)2, -C(O)-alquilen-N(R4)2, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-arilo, y -C(O)-haloalquilo. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es alquilo incluyen -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH CH(CH3)2, -CH2CH CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3l -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es arilo incluyen fenilo, naftilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -alquilen-arilo incluyen -CH2-fenilo, -CH2CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH2CH(CH3)-fenilo, -C(CH3)2-fenilo, -CH(CH2CH3)-fenilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -C(0)-alquilo incluyen -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(0)-CH2CH2CH3, -C(0)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(0)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(0)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3l -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(0)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(0)-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -S(O)2-cicloalquilo incluyen -S(O)2-ciclopropilo, -S(O)2-ciclobutilo, -S(0)2-ciclopentilo, -S(O)2-ciclohexilo, -S(O)2-norbomilo, -S(O)2-adamantilo, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -alquilen-N(R2)2 incluyen -alquilen-N(R2)2 incluyen -CH2-N(R2)2, -CH(CH3)-N(R2)2, -CH2CH2-N(R2)2, -CH2CH2CH2-N(R2)2, -CH(CH3)CH2CH2-N(R2)2, etc., donde cada R2 se define independientemente tal como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, la porción "-N(R2)2" de -alquilen-N(R2)2 de Y2 puede ser -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(fenil), -N(fenil)2) -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CH3), etc.
Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -C(O)-alquilen-N(R4)2 incluyen -C(O)-CH2-N(R4)2, -C(O)-CH(CH3)-N(R4)2, -C(O)-CH2CH2-N(R4)2, -C(O)-CH2CH2CH2-N(R4)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2-N(R4)2, etc., donde cada R4 se define independientemente tal como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, la porción "-N(R4)2" de -C(O)-alquilen-N(R4)2 de Y2 puede ser -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(fenil), -N(fenil)2, -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CH3), -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-0-CH3, -N(CH3)-C(O)-O-CH2CH3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -C(O)-O-alquilo incluyen -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3> -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2, etc. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -C(O)-arilo incluyen -C(O)-fenilo, -C(O)-naftilo, etc., opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z. Ejemplos sin limitaciones de Y2 cuando Y2 es -C(O)-haloalquilo incluyen -C(0)-CF3, -C(O)-CHF2, -C(0)-CH2F, -C(O)-CH2CF3, -C(O)-CF2CF3, -C(O)-CH2Br, -C(O)-CH2CI, -C(O)-CCI3, etc. Cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, - OH, -O-alquilo, y -CN. Los términos "alquilo", "halo", haloalquil", y "-O-alquilo" son tal como e definió con anterioridad. Tal como se emplea en toda la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se considerará que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye a los seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y otras especies de animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. En una modalidad los grupo alquilo contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. En otra modalidad los grupos alquilo contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada quiere decir que uno o más de los grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se unen a la cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada Ejemplos sin limitaciones de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, o decilo. "Alquileno" significa un grupo divalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo tal como se definió anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquileno inferior" significa un alquileno que tiene aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. En una modalidad los grupos alquenilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. En otra modalidad los grupos alquenilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada. El término " alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos sin limitaciones de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilQ, 3-metÍIDUt-2-6nÍlQ, fV pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquenileno" significa un grupo divalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. En una modalidad los grupos alquinilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. En otra modalidad los grupos alquinilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada. Ejemplos sin limitaciones de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El término " alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los igualeso diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" (algunas veces abreviado "ar" o "Ar") significa un sistema anular monocíclico o multicíclíco que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, o aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" los cuales pueden ser los iguales o diferentes, y son tal como se definen en la presente memoria. Ejemplos sin limitaciones de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, y bifenílo. "Ariloxi" significa un grupo -O-arilo, donde arilo se define como la anterior. El grupo ariloxi se une al residuo original a través del oxígeno del éter. "Arileno" significa un grupo divalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de arilenos incluyen, por ejemplo, 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno o 1 ,4-fenileno. "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente que carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. En una modalidad el heteroarilo contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El grupo "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema anular" los cuales pueden ser los iguales o diferentes, y son tal como se definen en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tía antes de la raíz del nombre heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno del heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos sin limitaciones de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tíazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imídazolilo, tienopirídilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 13 átomos de carbono, o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos preferidos de cicloalquilo contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema anular" los cuales pueden ser los iguales o diferentes, y son tal como se definieron anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de cicloalquílos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos sin limitaciones de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalino, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquileno" significa un grupo cicloalquílo divalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo tal como se definió anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de cicloalquílenos incluyen: "Heterocicloalquílo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclíco no aromático saturado que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de azufre y/o oxígeno adyacentes presentes en el sistema anular. En una modalidad los heterocicloalquilos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz del nombre heterocicloalquilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema anular" los cuales pueden ser los iguales o diferentes, y son tal como se definieron anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxído o S,S-dióxido. Ejemplos sin limitaciones de los anillos de heterocicloalquilos monocíclícos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidínilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotíopiranilo y similares.
"Heterocicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático insaturado que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de azufre y/o oxígeno adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterocicloalquenilos tienen al menos un doble enlace, donde dicho doble enlace puede estar entre dos átomos de carbono del anillo, entre un átomo de carbono del anillo y un heteroátomo del anillo (por ej., entre un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno), o entre dos hetreoátomos del anillo (por ej., entre dos átomos de nitrógeno del anillo). Si más de un doble enlace está presente en el anillo, cada doble enlace se define independientemente tal como se describió en la presente memoria. En otra modalidad los heterocicloalquenilos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes de la raíz del nombre heterocicloalquenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" los cuales pueden ser los iguales o diferentes, y son tal como se definieron anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos sin limitaciones de anillos heterocicloalquenilos monocíclícos adecuados incluyen tíazolinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 3,4-dihidro-2H-pirrolilo, 2,3-dihidro-furano, 2,5-dihidro-furano, etc. "Heterocicloalquenilo benzo-fusionado" significa un heterocicloalquenilo, tal como se definió anteriormente, al cual se ha fusionado uno o más anillos de fenilo, de manera tal que cada fenilo comparte dos átomos de carbono del anillo con el anillo cicloalquilo. Ejemplos sin limitaciones de cicloalquilos benzo-fusionados son 4H-cromeno, cromen-4-ona, 1 H-isocromeno, etc. "Cicloalquilo benzo-fusionado" significa un cicloalquílo, tal como se definió anteriormente, al cual se ha fusionado uno o más anillos de fenilo, de manera tal que cada fenilo comparte dos átomos de carbono del anillo con el anillo cicloalquilo. Ejemplos sin limitaciones de cicloalquilos benzofusionados son indanilo y tetradehidronaftilo: y ejemplos sin limitaciones de cicloalquilos dibenzo-fusionados son fluorenilo: acentaftenilo "Heterocicloalquilo benzo-fusionado" significa un heterocicloalquilo, tal como se definió anteriormente, al cual se ha fusionado uno o más anillos de fenilo, de manera tal que cada fenilo comparte dos átomos de carbono del anillo con el anillo heterocicloalquilo. Un ejemplo sin limitación de un heterocicloalquilo benzo-fusionado es 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, el cual contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. En una modalidad los anillos de cicloalquenilo contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" los cuales pueden ser los iguales o diferentes, y son tal como se definieron anteriormente. Ejemplos sin limitaciones de cicloalquenílos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo sin limitación de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Halo" (o "halógeno") significa grupos fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los preferidos son fluoro, cloro o bromo, y con más preferencia son flúor y cloro. "Haloalquílo" significa un alquilo tal como se definió anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan por un grupo halo tal como se definió anteriormente. "Sustítuyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible del sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes y son tal como se describieron en la presente memoria. "Alcoxi" significa un grupo -O-alquilo en el cual el grupo alquilo es tal como se describió previamente. Ejemplos sin limitaciones de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al residuo original es a través del oxígeno del éter. Con referencia al número de residuos (e.g., sustítuyentes, grupos o anillos) de un compuesto, a menos que se defina de otra forma, las frases "uno o más" y "al menos uno" quieren decir que puede haber tantos residuos como los que estén químicamente permitidos y la determinación del número máximo de tales residuos corresponde al conocimiento de los expertos en el arte. Cuando se emplea en la presente memoria, el término "independientemente", en referencia a la sustitución de un residuo original con uno o más sustituyentes, significa que el residuo original se puede sustituir con cualquiera sustituyentes mencionados, en forma individual o en combinación, y se puede emplear cualquier número de sustituyentes químicos posibles. A manera ejemplo sin limitaciones, un fenilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes alquilos o halo pueden incluir, clorofenilo, diclorofenílo, triclorofenilo, tolilo, xililo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2,3-dicloro-4-metilfenilo, etc. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así también como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondulada -^ como enlace indica generalmente una mezcla de los posibles isómeros, por ej., que contienen estereoquímica (R)- y (S)- . Por ejemplo, Además, cuando la estereoquímica de un centro quiral (o centro estereogénico) no está expresamente indicada, está contemplada una mezcla de o cualquiera de los posibles isómeros individuales. De esta manera, por ejemplo, Las líneas dibujadas dentro de los sistemas anulares, tal como, por ejemplo: indican que la línea señalada (enlace) se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Tal como es bien conocido en el arte, un enlace dibujado a partir de un átomo particular donde no se representa ningún residuo en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Se debe advertir que cualquier carbono o heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquier tabla de la presente memoria se debe asumir que tienen el átomo de hidrógeno o los átomos para satisfacer las valencias. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo indicado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con tal que la valencia normal del átomo indicado no está excedida bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución produce un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son aceptables solo si tales combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento con un grado de pureza útil a partir de una reacción mixta, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o residuos especificados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de su aislamiento de un proceso de síntesis o fuente natural o su combinación. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de su obtención a partir de un proceso de purificación o procesos descriptos en la presente memoria o bien conocidos por los expertos en el arte, en la pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descriptas en la presente memoria o bien conocidas por los expertos.
Cuando un grupo funcional de un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para impedir las reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en el arte además de las referencias de los libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wíley, New York. Cuando cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R2, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier Fórmula (por ej., Fórmula I), su definición en cada suceso es independiente de su definición en los otros sucesos. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están contemplados también en la presente memoria. El término "profármaco", tal como se emplea en la presente memoria, indica un compuesto que es precursor del fármaco, el cual una vez administrado al sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato derivado. Una discusión de los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series', y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, los cuales están incorporados en la presente memoria como referencia.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solventes. Esta asociación física involucra un grado variado de enlaces iónicos y covalente, que incluyen las uniones hidrógeno. En determinadas instancias el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando uno o más moléculas de solvente se incorporan en la red del cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca los solvatos en fase de solución y aislables. Ejemplos sin limitaciones de solvatos incluyen etanolatos, metanolatos y otras similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos de la presente invención pueden existir también como solvato u opcionalmente convertirse en solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira eí al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo además de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder eí al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico, sin limitaciones incluye la disolución del compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas derivadas) a mayor temperatura que la ambiente y enfriamiento de la solución a un velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándares. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R. muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos de Fórmula (I) forman sales que están dentro del ámbito de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula (I) en la presente memoria se considera que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea en la presente memoria, indica sales acídicas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, además de sales básicas formadas con bases inorgánicos y/o orgánicos. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene un residuo básico, tal como, pero sin limitación a piperazina, y un residuo acídico, tal como, pero sin limitación ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se usa en la presente memoria. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso, seguida de liofilización. Los ácidos (y bases) que en general se consideran adecuados para la formación de sales para uso farmacéutico útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o acídicos) se tratan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administratíon, Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemístry, pp. 330-331. Estas revelaciones se incorporan en la presente memoria como referencia. Ejemplos de sales de adición con ácidos incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, cítratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhídratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenílpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salícilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocíanatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos y similares. Ejemplos de sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tal como benzatinas, dietilamina, dicíclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenílciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno se pueden cuatemízar con agentes tales como hálidos de alquilo inferior (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y propilo), díalquil sulfatos (por ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamílo), haluros de cadena larga (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas estas sales de ácidos y sales de bases se consideran que son sales aceptables para uso farmacéutico dentro del ámbito de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula (I), y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en forma tautomérica (por ejemplo, como éter de amida o ¡mino). Todas estas formas tautoméricas está contempladas en la presente memoria como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos además de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen las formas enantioméricas (las cuales pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y las formas diastereómericas, están contemplados en el ámbito de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos lo otros u otros esteroísómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R tal como se define en las recomendaciones IUPAC 1974. El empleo délos términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares se consideran para aplicar igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o productos de los compuestos de la invención. Las formas polimórfícas de los compuestos de Fórmula (I), y de las sales solvatos y profármacos de los compuestos de Fórmula (I), se considera n incluidos en la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. El término "composición farmacéutica" también abarca la composición a granel y las unidades de dosificación individuales que comprenden más de un (por ej., dos) agentes farmacéuticos activos tal como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de la lista de agentes adicionales descriptos en la presente memoria, junto con los excipientes farmacéuticos inactivos. La composición a granel y cada unidad de dosis individual puede contener cantidades fijas de las mencionadas anteriormente "más de un agente farmacéutico activo". La composición a granel es el material que todavía sido constituido en unidades de dosis individuales. Un ejemplo de unidad de dosis individual es una unidad de dosis oral tal como comprimidos, pildoras y otras similares. De forma similar, el método descripto en la presente memoria para el tratamiento de un paciente por administración de una composición farmacéutica de la presente invención también abarca la administración de la composición a granel mencionada con anterioridad y las unidades de dosificación individuales. Las formas unitarias de dosificación, sin limitación, pueden incluir comprimidos, pildoras, cápsulas, pildoras de liberación sostenida, comprimidos de liberación sostenida, cápsulas de liberación sostenida, polvos, granulos o en formas de soluciones o mezclas (es decir, elixires, tinturas, jarabes, emulsiones, suspensiones). Por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula (I), o sus sales o solvatos se pueden combinar, sin limitación, con uno o más vehículo líquidos aceptables para uso farmacéutico tal como etanol, glícerol, o agua y/o uno o más aglutinantes sólidos tal como, por ejemplo, almidón, gelatina, azúcares reductores (por ej., glucosa o ß-lactosa), y/o gomas naturales o sintéticas (por ej., acacia, tragacanto o alginato sódico), carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y otras similares, y/o desintegrantes, amortiguadores, conservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares. Además, las formas de dosis unitarias pueden incluir, sin limitación, lubricantes aceptables para uso farmacéutico (por ej. oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio) o desintegradores (por ej., almidón, metil celulosa, agar, bentonita y goma xántica). La cantidad de excipiente o aditivo puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 90 por ciento de peso del peso total de la composición de tratamiento o combinación terapéutica. Un experto en el arte debería considerar que la cantidad de vehículo(s), excipientes y aditivos (si están presentes) pueden variar. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento, reducción o mejora de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico mejora del síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares a un paciente que lo requiere, que comprende la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o su éster. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento, reducción o mejora de la obesidad, a un paciente que lo requiere, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o su éster. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento, reducción o mejora de síndrome metabólíco, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares a un paciente que lo requiere, que comprende la a dicho paciente de una cantidad efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o su éster y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento, reducción o mejora de la obesidad, a un paciente que lo requiere, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o su éster y un vehículo aceptable para uso farmacéutico Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser útiles como antagonistas de receptores CBi útiles para tratar, reducir o mejorar el síndrome metabólico mejora del síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas (por ej., abandono del hábito de fumar) trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares (por ej., niveles de colesterol y triglicéridos elevados). Está contemplado que los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, pueden ser útiles para tratar una o más de las enfermedades o afecciones enumeradas anteriormente. En particular, los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención son útiles para tratar la obesidad. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se emplean para describir una cantidad de compuesto o composición de la presente invención efectiva para antagonizar al receptor CBi receptor y de esta manera producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. El compuesto de Fórmula (I) antagonista selectivo del receptor CBi o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster se puede administrar en una cantidad y manera terapéuticamente efectiva para tratar la afección especificada. La dosis diaria del antagonista selectivo del receptor CBi de Fórmula (I) (o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster) administrada a un paciente mamífero o sujeto puede variar de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg (donde las unidades mg/kg se refieren la cantidad de antagonista selectivo del receptor CBi por kilo de peso corporal del paciente), o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Alternativamente, la dosis diaria puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg. Aunque una única administración del compuesto de Fórmula (I) antagonista selectivo del receptor CBi, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres, puede ser eficaz, se pueden administrar también múltiples dosis. La dosis exacta, sin embargo, se puede determinar rápidamente por el médico asistente y dependerá de tales factores como la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, enfermedad y respuesta del paciente. Las composiciones de tratamiento de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de dosificación convencional, con preferencia una forma de dosis oral tal como una cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión o solución. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante técnicas convencionales y aceptables para uso farmacéutico. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende: (a) al menos un compuesto de Fórmula (I), o una su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster y (b) al menos un compuesto reductor del colesterol. Las combinaciones terapéuticas provistas comprenden (a) una primera cantidad de al menos un antagonista selectivo del receptor CB , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster y (b) una segunda cantidad de al menos un compuesto reductor del colesterol, donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento y prevención de la enfermedad vascular, diabetes, obesidad, hiperlípidemia, síndrome metabólico o reducción de la concentración de un esteral en el plasma de un sujeto. También se proveen las composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de la enfermedad vascular, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, síndrome metabólíco o reducción de la concentración de un esteral en el plasma de un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones mencionadas anteriormente o combinaciones terapéuticas y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, las composiciones y combinaciones de la presente invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster y al menos un inhibidor de la absorción de esteral o al menos un inhibidor de la absorción de 5a-estanol. En otra modalidad de la presente invención, se provee una combinación terapéutica comprende: (a) una primera cantidad de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster y (b) una segunda cantidad de al menos un compuesto reductor del colesterol; donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento y prevención de una o más de la enfermedad vascular, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, síndrome metabólico o reducción de la concentración de un esteral en el plasma de un sujeto.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un composición farmacéutica para el tratamiento y prevención de una o más de la enfermedad vascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico o reducción de la concentración de un esteral en el plasma de un sujeto, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición o combinación terapéutica que comprende: (a) al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster y (b) un compuesto reductor del colesterol; y (c) un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Tal como se emplea en la presente memoria, "combinación terapéutica" o "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes teapéuticos, tal como un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención, y compuesto reductor del colesterol, tal como uno o más azetidinonas sustituidas o uno o más ß-lactamas sustituidas, para prevenir o tratar una enfermedad, por ejemplo una enfermedad vascular, tal como hiperlipidemia (por ejemplo ateroesclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación vascular, síndrome metabólico, accidente cerbrovascular, diabetes, obesidad y/o reducir los niveles de esterol(es) (tal como colesterol) en el plasma o tejido. Tal como se emplea en la presente memoria, "vascular" comprende cardiovascular, cerebrovascular y sus combinaciones. Las composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado que produzca el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en plasma, hígado, intestino delgado o cerebro (por ej., hipocampo, corteza, cerebelo y ganglio basal) de un sujeto (mamífero o ser humano u otro animal). Tal administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en un comprimido único o cápsula que tiene una relación fija de los ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente terapéutico. También, tal administración incluye la administración de cada tipo de agente terapéutico en una forma secuencial. En cualquier caso, el tratamiento que emplea la terapia de combinación proporcionará efectos benéficos para el tratamiento de la enfermedad. Una ventaja potencial de la terapia de combinación revelada en la presente memoria puede ser la reducción de la cantidad requerida de un compuesto terapéutico individual o la cantidad total de compuestos terapéuticos que son efectivos para tratar la enfermedad. Mediante el empleo de la combinación de agentes terapéuticos, se pueden reducir los efectos secundarios de los compuestos individuales en comparación con la monoterapia, la cual puede mejorar la adhesión del paciente. También, los agentes terapéuticos se pueden seleccionar para dar un más amplio rango de efectos complementarios o modos de acción complementaria. Tal como se trató anteriormente, las composiciones, las composiciones farmacéuticas y las combinaciones terapéuticas de la presente invención comprenden: (a) uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres y (b) uno o más agentes reductores del colesterol. Una lista sin limitación de los agentes reductores del colesterol útiles en la presente invención incluyen compuestos inhibidores de la HMG CoA reductasa tal como lovastatina (por ejemplo MEVACOR® la cual está disponible de Merck & Co.), simvastatina (por ejemplo ZOCOR® la cual está disponible de Merck & Co.), pravastatina (por ejemplo PRAVACHOL® la cual está disponible de Bristol Meyers Squibb), atorvastatína, fluvastatina, cerivastatina, CI-981 , rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximet¡lpiridin-3-il)-3,5-díhidroxi-6-heptanoato de sodio), rosuvastatína calcio (CRESTOR® de AstraZeneca Pharmaceuticals), pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Kowa de Japón); inhibidores de HMG CoA sintetasa, por ejemplo L-659,699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidrox¡-metil)-4'-oxo-2'R-oxetan¡l]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico); inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina 1 ; inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-iníl)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxí]benceno-metanamina); esterol (por ej., colesterol) inhibidores de la biosíntesis tales como DMP-565; derivados del ácido nicotínico (por ej., compuestos que comprenden una estructura de piridin-3-carboxilato o una estructura de pirazin-2-carboxilato, que incluyen formas acidas, sales, esteres, zwitteriones y tautómeros) tal como niceritrol, nicofuranosa y acipimox (ácido 5-metíl-pirazin-2-carboxilico 4-óxido); clofibrato; gemfibrazol; secuestrantes de ácidos biliares tal como colestiramína (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos biliares, tales como QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® colestiramina, los cuales están disponibles en Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero de dietilentriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano, tal como COLESTID® en comprimidos, los cuales están disponibles de Pharmacia), clorhidrato de colesevelam (tal como WelChol® Comprimidos (poli(clorhidrato de alilamína) interconectado con epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y (bromuro de 6-bromohexil)-trimetilamonio) los cuales están disponibles de Sankyo), derivados hidrosolubles tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquíl) alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados ¡nsolubles, saponinas y sus mezclas; secuestrantes de colesterol inorgánico tal como salicilato de bismuto más barro de montmorillonita, antiácidos de hidróxido de aluminio y b carbonato de calcio; inhibidores del transporte ileal de ácidos biliares ("IBAT") (o inhibidores del transporte apical codependiente de sodio de ácidos biliares ("ASBT")) tales como benzotiepinas, por ejemplo los compuestos terapéuticos que comprenden una estructura a 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotíepina 1 ,1-dióxido tal como se reveló en la solicitud de patente PCT WO 00/38727 la cual se incorpora en la presente memoria como referencia; inhibidores de AcilCoA:colesterol O-aciltransferasa ("ACAT") tales como avasimíbe ([[2,6-bis(1-metíletil)fenil éster del ácido 2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfámico, conocido primero como CI-1011), HL-004, lecímibida (DuP-128) y CL-277082 (?/-(2,4-difluorofenil)-?/-[[4-(2,2-d¡metilpropil)feníl]metil]-?/-hept¡lurea), y los compuestos descriptos en P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Druqs 2000 Jul;60(1 ); 55- 93, la cual se incorpora como referencia en la presente memoria; Cholesteril Ester Transfer Protein ("CETP") Inhibidores tal como los revelados en la solicitud de patente PCT No. WO 00/38721 y patente estadounidense No. 6.147.090. la cual se incorpora como referencia en la presente memoria; probucol o sus derivados, tal como AGI-1067 y otros derivados revelados las patentes estadounidenses Nos. 6.121.319 y 6.147.250. incorporada como referencia en la presente memoria; activadores de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) tal como HOE-402, u derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente la actividad del receptor de LDL, descripto en M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12, incorporada como referencia en la presente memoria; aceites de pescado que contienen ácidos grasos Omega 3 (3-PUFA); fibra hidrosoluble natural, tal como zaragatona, guar, avena y pectina; estañóles de plantas y/o esteres de ácidos grasos de estañóles de plantas, tal como el éster de sitostanol empleado en la margarina BENECOL®; agonistas de receptores de ácido nícotínico (por ej. agonistas del receptor I HM74 y HM74A, cuyo receptor se describe en US 2004/0142377, US 2005/0004178, US 2005/0154029, US 6902902, WO 2004/071378, WO 2004/071394, WO 01/77320. US 2003/0139343, WO 01/94385, WO 2004/083388, US 2004/254224, US 2004/0254224, US 2003/0109673 y WO 98/56820) por ejemplo los descriptos en WO 2004/033431 , WO 2005/011677, WO 2005/051937, US 2005/0187280. US 2005/0187263, WO 2005/077950. WO 2005/016867, y WO 2005/016870; y los inhibidores de absorción de esterol azetidinona sustituida o ß-lactama sustituido discutidos en detalle a continuación. Tal como se emplea en la presente memoria, "inhibidor de absorción de esterales" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esterales, incluyendo, pero sin limitación, colesterol, fitosterol (tal como sitosterol, campesterol, estígmasterol y avenosterol), 5a-estanoles (tales como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), y/o sus mezclas, cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva (que inhiben la absorción de esterol y/o 5a-estanol) a un mamífero o ser humano. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (II) En una modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la siguiente Fórmula (II): (ll) o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los compuestos de Fórmula (II), donde, en la Fórmula (II) anterior: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y arilo sustituido en R4; Ar3 es arilo o arilo sustituido en R5; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH (alquilo inferior)-y -C(alquilo inferior)2-; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9 y -OC(O)NR6R7; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo; q es 0 o 1 ; r es 0 o 1 ; m, n y p se seleccionan independientemente de 0. 1 , 2, 3 o 4; siempre que al menos uno de q y r es 1 , y la suma de m, n, p, q y r es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; siempre que cuando p es 0 y r es 1 , la suma de m, q y n es 1 , 2, 3, 4 o 5; R4 es los sustituyentes 1-5 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)?-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6SO2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)?.?0-C(O)OR6, O(CH2)?.?0CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-C(O)OR6, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R5 es los sustituyentes 1-5 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(O)R6, -OC(0)OR9, -O(CH2)?-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)?.?0-C(O)OR6, -O(CH2)?.?0C(O)NR6R7, -(alquileno inferior)C(O)OR6 y -CH=CH-C(O)OR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y arilo-sustituido en alquilo inferior; y R9 es alquilo inferior, arilo o arilo sustituido en alquilo inferior. Con preferencia, R4 tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados y R5 tiene con preferencia 1-3 sustítuyentes independientemente seleccionados. Ciertos compuestos útiles en composiciones terapéuticas o combinaciones de la invención pueden tener al menos un carbono asimétrico y w en consecuencia todos los isómeros, incluyendo enantíómeros, diastereómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos de Fórmula 11— XI 11 (donde ellos existen) están contemplados como parte de la invención. La invención incluye isómeros d y I en forma pura y en mezcla, que incluyen mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por reacción de materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o por separación de los isómeros de un compuesto de las Fórmulas ll-XIII. Los isómeros pueden incluir también isómeros geométricos, por ej., cuando está presente un doble enlace. Los expertos en el arte apreciarán que para algunos de estos compuestos de las fórmulas ll-XIII, un isómero puede mostrar mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos preferidos de Fórmula (II) son aquellos en los cuales Ar1 es fenilo o fenilo sustituido en R4, con más preferencia fenilo sustituido en (4-R4). Ar2 es con preferencia fenilo o fenilo sustituido en R4, con más preferencia fenilo sustituido en (4-R4). Ar3 es con preferencia fenilo sustituido en R5, con más preferencia fenilo sustituido en (4-R5). Cuando Ar1 es fenilo sustituido en (4-R4), R4 es con preferencia un halógeno. Cuando Ar2 y Ar3 son fenilos sustituidos en R4- y R5, respectivamente, R4 es con preferencia halógeno o -OR6 y R5 es con preferencia -OR6, donde R6 es alquilo inferior o hidrógeno. Son especialmente preferidos los compuestos en los cuales cada Ar1 y Ar2 es 4-fluorofenilo y Ar3 es 4-hidroxifenilo o 4-metoxifenilo. X, Y y Z son con preferencia -CH2-. R1 y R3 son con preferencia hidrógeno. R y R2 son con preferencia -OR6 en los que R6 es hidrógeno, o un grupo rápidamente metabolizable a hidroxilo (tal como -OC(O)R6, -OC(0)OR9 y -OC(O)NR6R7, definidos anteriormente). La suma de m, n, p, q y r es con preferencia 2, 3 o 4, con más preferencia 3. Son preferidos los compuestos de Fórmula (II) en los que m, n y r son cada uno cero, q es 1 y p es 2. También son preferidos los compuestos de Fórmula (II) en los cuales p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 o 3. Más preferidos son los compuestos en los cuales m, n y r son cada uno cero, q es 1 , p es 2, Z es -CH2- y R es -OR6, especialmente cuando R6 es hidrógeno. También más preferidos son los compuestos de Fórmula (II) en los que p, q y n son cada uno cero, r es 1 , m es 2, X es -CH2- y R2 es -OR6, , especialmente cuando R6 es hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula (II) es aquel en cual Ar1 es fenilo o fenilo sustituido en R4, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido en R4 y Ar3 es fenilo sustituido en R5. También son preferidos los compuestos en los cuales Ar1 es fenilo o fenilo sustituido en R4, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido en R4, Ar3 es fenilo sustituido en R5 y la suma de m, n, p, q y r es 2, 3 o 4, con preferencia 3. Más preferidos son los compuestos en los que Ar1 es fenilo o fenilo sustituido en R4, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido en R4, Ar3 es fenilo sustituido en R5-, en el que m, n y r son cada uno cero, q es 1 y p es 2, o en el que p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 o 3. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (lll) En una modalidad preferida, las azetidinonas sustituidas de Fórmula (II) útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la siguiente Fórmula (lll) (ezetimibe): (lll) o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los compuestos de Fórmula (lll). El compuesto de Fórmula (lll) puede estar en forma anhidra o hidratada. Un producto que contiene ezetimibe está disponible de el comercio como ZETIA® formulación de ezetímibe de MSP Pharmaceuticals.
Los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar por una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en el arte, por ejemplo tal como los revelados en las patentes estadounidenses Nos. 5.631 .365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, 6.627.757, 6.093.812, 5.306.817, 5.561 .227, 5.688.785, y 5.688.787, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (IV) Las azetidinonas sustituidas alternativas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la siguiente Fórmula (IV): (IV) o su sal aceptable para uso farmacéutico, o su solvato o su éster, en el que en la Fórmula (IV) anterior: Ar1 es arilo sustituido en R3; Ar2 es arilo sustituido en R4; Ar3 es arilo sustituido en R5; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH( alquilo inferior)- y -C(alquilo inferíor)2-; A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; R1 se selecciona del grupo que consiste en -OR6, -OC(0)R6, -OC(0)OR9 and -OC(0)NR6R7; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo; o R1 y R2 juntos son =0; q es 1 , 2 o 3; p es 0. 1 , 2, 3 o 4; R5 tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OR6, -OC(0)R6, -OC(0)OR9, -0(CH2)?.5OR9, -OC(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR9, -NR6C(0)NR7R8, -NR6S(0)2-alquilo inferior, -NR6S(0)2-arilo, -C(0)NR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(O)0-2-alquilo, S(0)o-2-ar¡lo, -O(CH2)?.?0-C(O)OR6, -O(CH2)?.?0C(O)NR6R7, o-halógeno, m-halógeno, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C(0)OR6, y -CH=CH-C(0)OR6; R3 y R4 son independientemente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R5, hidrógeno, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 y p-halógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y arilo sustituido con alquilo inferior; y R9 es alquilo inferior, arilo or arílo-sustituido con alquilo inferior. Los métodos para fabricar compuestos de Fórmula (IV) son bien conocidos por los expertos en el arte. Ejemplos sin limitaciones de métodos adecuados se revelan la patente estadounidense No. 5.688.990. la cual se incorpora en la presente memoria como referencia. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (V) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la Fórmula (V): (V) o su sal aceptable para uso farmacéutico, o su solvato o su éster, en el que en la Fórmula (V) anterior: A se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido en R2, heteroarilo sustituido en R2, heterocicloalquilo benzo-fusionado sustituido en R2, y heteroarilo benzo-fusionado sustituido en R2; Ar1 es arilo o arilo sustituido en R3; Ar2 es arilo o arilo sustituido en R4; Q es un enlace o con el carbono del anillo en posición 3 de la azetidinona forma un grupo espiro y R1 se selecciona del grupo que consiste en : -(CH2)q-, donde q es 2-6, con la condición de que cuando Q forma un grupo espiro que puede ser también cero o 1 ; -(CH2)e-G-(CH2)r-, donde G es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR8- o -S(O)0- -, e es 0-5 y r es 0-5, con la condición de que la suma de e y r es 1 -6; -( alquenileno C2-C6)-; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, donde V es cicloalquileno C3-C6 , f es 1-5 y g es 0-5, con la condición de que la suma de f y g es 1-6; R se selecciona de: -CH-, -C( dlqu?lo CrC6 )-. -CF-, -C(OH)-, -C(C 6H4-R9)-, -N-, o -+NO" , R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquilo d-C6)-, -C(di-alquilo (C C6)), -CH=CH- y -C(alquilo C?-C6)=CH-; o R5 junto con R6 adyacente o R5 junto con un R7 adyacente, forma un -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo C?-C6); a y b son independientemente 0. 1 , 2 o 3, con la condición de que ambos no son cero; con la condición de que cuando R6 es -CH=CH- o -C(alquilo CrC6)=CH-, a es 1 ; con la condición de que cuando R7 es -CH=CH- o -C(alquilo CrC6)=CH-, b es 1 ; con la condición de que cuando a es 2 o 3, los R6 pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando b es 2 o 3, los R7 pueden ser iguales o diferentes; y cuando Q es un enlace, R1 también se puede seleccionar de : -M-Yd- donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo C C6)- y -C(di-alquilo (CrC6)); R10 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR14, -OC(0)R14, -OC(0)OR16 y -OC(0)NR14R15; R11 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C C6) y arilo; o R10 y R11 juntos son =0, o R12 y R13 juntos son =O; d es 1 , 2 o 3; h es 0. 1 , 2, 3 o 4; s es 0 o 1 ; t es 0 o 1 ; m, n y p son independientemente 0-4; con la condición de que al menos uno de s y t es 1 , y la suma de m, n, p, s y t es 1-6; con la condición de que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, s y n es 1-5; y con la condición de que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1-5; v es 0 o 1 ; j y k son independientemente 1-5, con la condición de que la suma de j, k y v es 1-5; R2 tiene 1-3 sustituyentes en los átomos de carbono del anillo seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C?o), alquinílo (C2-C?0), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquenilo (C3-C6), arilo sustituido en R17, bencilo sustituido en R17, benciloxi sustituido en R17, ariloxí sustituido en R17, halógeno, -NR 4R15, NR14R15(alquileno C C6)-, NR14R15C(O)(alquileno CrC6)-, -NHC(O)R16, OH, alcoxi C C6, -OC(O)R16, -C(O)R14, hidroxi alquilo (C C6), alcoxi(C?-C6)alquilo(C?-C6), N02, -S(O)0-2R16, -S(0)2NR14R15 y -( alquileno C C6)C(0)OR )14 ; cuando R es un sustituyente en un anillo heterocicloalquilo, R es tal como se definió, o R2 es =0 o I (CH 2) 1 2 • y> donde R2 es un sustituyente del nitrógeno del anillo sustituible, R es hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo, alcoxi (CrC6), ariloxi, alquil (C?-C6)carbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, -(CH2)?-6CONR 1 1188BnDR1l88 donde J es -O-, -NH-, -NR18- o -CH2-; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (d-C6),-OR14, -OC(0)R14, -OC(0)OR16, -0(CH2)?-5OR14, -C(0)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(0)R15, -NR14C(0)OR16, -NR1 C(0)NR15R19, -NR1 S(0)2R16, -C(0)OR14, -C(0)NR14R15, -C(0)R14, -S(0)2NR14R15, S(O)0-2R16, -O(CH2)?.?0-C(O)OR14, -O(CH2)?.?0C(O)NR14R15, -(C C6 alquilen)-C(O)OR14, -CH=CH-C(O)OR14, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R8 es hidrógeno, alquilo (C C6), aril alquilo (C C6), -C(O)R14 o -C(O)OR14; R9 y R17 son independientemente 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), -C(O)OH, NO2, -NR14R15, OH y halógeno; R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo y arilo sustituido alquilo (C C6); R16 es alquilo (C?-C6), arilo o arilo sustituido en R17o; R18 es hidrógeno o alquilo (CrC6); y R19 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (C C6). Los métodos de fabricación de los compuestos de la Fórmula (V) son bien conocidos por los expertos en el arte. Ejemplos sin limitaciones de métodos adecuados se revelan en la patente estadounidense No. 5.656.624, la cual se incorpora en la presente memoria como referencia. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (VI) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la Fórmula (VI): (VI) o su sal aceptable para uso farmacéutico o su solvato o su éster, en el que, en la Fórmula (VI) anterior: Ar1 es arilo, arilo sustituido en R10 o heteroarilo; Ar2 es arilo o arilo sustituido en R4; Ar3 es arilo o arilo sustituido en R5; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH2-,-CH(alquilo inferior)- y -C(alquilo inferior)2-; R es -OR6, -OC(O)R6, -OC(0)OR9 o -OC(O)NR6R7; R1 es hidrógeno, alquilo inferior; o R y R1 juntos son =O; q es 0 o 1 ; r es 0. 1 o 2; m y n son independientemente 0. 1 , 2, 3, 4 o 5; con la condición que la suma de m, n y q es 1 , 2, 3, 4 o 5; R4 tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -OC(0)R6, -OC(0)OR9, -0(CH2)?-5OR6, -OC(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR9, -NR6C(0)NR7R8, -NR6S(0)2R9, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -S(0)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)?-10-C(O)OR6, -O(CH2)?.?0C(O)NR6R7, -( alquileno inferior)C(0)OR6 y -CH=CH-C(0)OR6; R5 tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR6, -OC(0)R6, -OC(0)OR9, -0(CH2)1-5OR6, -OC(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR9, -NR6C(0)NR7R8, -NR6S(0)2R9, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -S(0)2NR6R7, S(O)0-2R9, -0(CH2)?-?o- C(0)OR6, -O(CH2)?.?0C(O)NR6R7, -CF3, -CN, -N02, halógeno, -(alquileno inferior)C(0)OR6 y -CH=CH-C(0)OR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y arilo sustituido con alquilo inferior; R9 es alquilo inferior, arilo o arilo-sustituido en alquilo inferior; y R10 tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -OC(0)R6, -OC(0)OR9, -0(CH2)?.5OR6, -OC(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR9, -NR6C(0)NR7R8, -NR6S(0)2R9, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -S(0)2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2)?.?0-C(O)OR6, -O(CH2)?-?0C(O)NR6R7, -CF3, -CN, -N02 y halógeno. Los métodos de fabricación de los compuestos de la Fórmula (VI) son bien conocidos por los expertos en el arte. Ejemplos sin limitaciones de limitaciones métodos adecuados se revelan en la patente estadounidense No. 5.624.920. la cual se incorpora en la presente memoria como referencia. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (Vil) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la Fórmula (Vil): (Vil) o su sal aceptable para uso farmacéutico o su solvato o su éster, donde: R1 es: .CH-, - ¿ (alquilo inferior) . -C'F- . -CÍOH -CIC 6H5)-, -t(C6H4-R1 5)-, N- o -*N O" R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH (alquilo inferior)-, -C(alquilo inferior)2-, -CH=CH- y -C(alquílo inferior)=CH-; or R1 junto con un R2 adyacente o R1 junto con R3 adyacente, forma un -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo inferior); u y v son independientemente 0. 1 , 2 o 3, con la condición de que ambas no sean cero; con la condición de que cuando R2 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, v es 1 ; con la condición de que cuando R3 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, u es 1 ; con la condición de que cuando v es 2 o 3, cada R2 puede ser el mismo o diferente; y con la condición de que cuando u es 2 o 3, cada R3 puede ser el mismo o diferente; R4 se selecciona de B-(CH2)mC(0)-, donde m es 0. 1 , 2, 3, 4 o 5; B-(CH2)q-, donde q es 0. 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, donde Z es -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- o -S(O)0-2-, e es 0. 1 , 2, 3, 4 o 5 y r es 0. 1 , 2, 3, 4 o 5, con la condición de que la suma de e y r es 0. 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; B-(alquenileno C2-C6)-; B-( alcadíenileno C4-C6)-; B-(CH2)t-Z-( alquenileno C2-C6 )-, donde Z es tal como se definió anteriormente y donde t es 0. 1 , 2 o 3, con la condición de que la suma de t y el número de átomos de carbono de la cadena de alquenileno es 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)f-V- (CH2)g-, donde V es cicloalquileno C3-C6, f es 1 , 2, 3, 4 o 5 y g es 0. 1 , 2, 3, 4 o 5, con la condición de que la suma de f y g es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2),-V-( alquenileno C2-C6)- o B-( alquenileno C2-C6)-V-(CH2)r, donde V y t son tal como se definió anteriormente, con la condición de que la suma de t y el número de átomos de carbono de la cadena de alquenileno es 2, 3, 4, 5 o 6; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, donde Z y V son tal como se definió anteriormente y a, b y d son independientemente 0. 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, con la condición de que la suma de a, b y d es 0. 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; o T-(CH2)S-, donde T es cicloalquilo C3-CT y s es 0. 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; o R1 y R4 juntos forman el grupo B-CH=C- ; B se selecciona de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo o heteroarilo sustituido en W, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridinilo, pirimídinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo y furanílo, y por heteroarilos que contiene nitrógeno, los N-óxidos derivados o W es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxí, alcoxicarboníloalcoxi, (alcoxiimino inferior)-alquilo inferior, alcanodioílo inferior, alquilo inferior alcanodioílo inferior, aliloxí, -CF3 - OCF3, bencilo, R7-bencilo, benciloxi, R7-benciloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquileniloxi inferior-, OH, halógeno, -CN, -N3, -NHC(0)OR10 -NHC(0)R10 R11(0)2SNH-, (R11(0)2S)2N-, -S(0)2NH2, -S(0)o-2R8, ter-butilodimetilo-sililoximetilo, -C(0)R12, -C(0)OR19, -C(0)N(R8)(R9), -CH=CHC(0)R12, -alquileno inferíor-C(0)R12, R10C(O)(alquileníloxi inferior)-, N(R8)(R9)C(0)( alquileniloxi inferior)- y por sustitución de los átomos de carbono del anillo, y los sustituyentes de los átomos de nitrógeno del anillo heteroarilo sustituido, cuando están presentes, se seleccionan del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)OR1° -C(0)R1° OH, N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)- alquileniloxi inferior-, -S(0)2NH2 y 2-(trimetilosililo)-etoximetilo; R7 tiene 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)OH, N02, -N(R8)(R9), OH, y halógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H o alquilo inferior; R10 se selecciona de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, bencilo o R7-bencilo; R11 se selecciona de OH, alquilo inferior, fenilo, bencílo, R7-fenilo o R7-bencilo; R12 se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi, -N(R8)(R9), alquilo inferior, fenilo o R7-fenilo; R13 se selecciona de -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- o -NC(0)R19; R15, R16 y R 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y los grupos definidos por W; o R15 es hidrógeno y R16 y R17, junto con los átomos de carbono adyacentes al cual ellos están unidos, forman un anillo dioxolanilo; R19 es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo alquilo inferior; y R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con W, naftilo, naftilo sustituido con W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W, heteroarilo benzo-fusionado, heteroarilo benzo-fusionado sustituido con W y ciclopropilo, donde el heteroarilo es tal como se definió anteriormente Los métodos de fabricación de los compuestos de la Fórmula (Vil) son bien conocidos por los expertos en el arte. Ejemplos sin limitaciones de limitaciones métodos adecuados se revelan en la patente estadounidense No. 5,698,548, la cual está incorporado en la presente memoria como referencia. Azetidinonas sustituidas de Fórmula (VIII) En otra modalidad, las azetídinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos déla presente invención se representan con las Fórmulas (VIIIA) y (VIIIB): o su sal aceptable para uso farmacéutico o su solvato o su éster, donde: A es -CH=CH-, -C=C- o -(CH2)P- donde p es 0. 1 o 2; B es B' es D es -(CH2)mC(0)- o -(CH2)q- donde m es 1 , 2, 3 o 4 y q es 2, 3 o 4; E es Cío a C20 alquilo o -C(0)-(C9 a C?g)-alquilo, donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o contiene uno o más dobles enlaces; R es hidrógeno, alquilo C1-C15, lineal o ramificado, saturado o contiene uno o más dobles enlaces, o B-(CH2)r -, donde r es 0. 1 , 2, o 3; R1, R2, R3, R1', R2', y R3, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, N02, NH2, OH, halógeno, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, -NHC(0)OR5, R6(0)2SNH- y -S(0)2NH2; R4 es donde n es 0. 1 , 2 o 3; R5 es alquilo inferior; y R6 es OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo o fenilo sustituido donde los sustituyentes tienen 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, N02, NH2, OH, halógeno, alquilamino inferior y dialquilamino inferior; o su sal aceptable para uso farmacéutico o su solvato o su éster. Inhibidores de absorción de esteróles de Fórmula (IX) En otra modalidad, los inhibidores de absorción de esteróles útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos déla presente invención se representan con la Fórmula (IX): (IX) o su sal aceptable para uso farmacéutico o su solvato o su éster, donde, en la Fórmula (IX) anterior, R26 es H o OG1; G y G1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en con la condición de que cuando R26 es H u OH, G no sea H; R, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -NH2, azido, (d-C6)alcoxi(C?-C6)-alcoxi o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31)-, -NH-C(0)-N(R31)- y -O-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C C6), arilo y arilalquilo (C C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C?-C6), arilalquilo(C?-C6), -C(0)alquilo (d-C6) y -C(0)arílo; R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en R32-sustituido T, R32-sustituido-T-alquilo (CrC6), R32-sustituido-alquenilo (C2-C4), R32-sustituido-alquilo (C C6), R32-sustituido-cicloalquilo (C3-C7) y R32-sust¡tuido-(C3-C7)cicloalqu¡lalquilo (C C6); R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (d-C4); T se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolílo, iostiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolílo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1-3 sustituyentes se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C C ), -OH, fenoxi, -CF3, -N02, alcoxi (C C4), metílendioxi, oxo, alquil (CrC4)sulfanilo, alquil (CrC4)sulfinilo alquil (C?-C )sulfonilo, -N(CH3)2, -C(0)-NH alquilo (C C4), -C(0)-N(alquil (C C4))2, -C(0)-alquilo (C C4), -C(0)-(alcoxi C C ) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R31, el nitrogen al cual está unido y R32 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilo-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo o un grupo alcoxi (C C4)carbonilo-sustituido pirrolidinilo, piperídinílo, N-metilopiperazinilo, ¡ndolinílo o morfolinilo; Ar1 es arilo o arilo sustituido en R 0; Ar2 es arilo o arilo sustituido en R11; Q es un enlace o, con el carbono del anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro ; y R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)q-, donde q es 2-6, con la condición de que cuando Q forma un anillo espiro, q puede ser también cero o 1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r-, donde E es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- o -S(O)0-2- , e es 0-5 y r es 0-5, con la condición de que la suma de e y r es 1-6; - alquenileno (C2-C6); y -(CH2)f-V-(CH2)g-, donde V es cicloalquileno C3-C6, f es 1 -5 y g es 0-5, con la condición de que la suma de f y g es 1 -6; R12 es: -CH-, -C(alqu?lo CrC6,)-CF-, -C(OH)-, -C(C 6H4-R^)-, -N-, or -+NO" , i R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH2-, -CH(alquil (C C6))-, -C(alquil(C C6))2, -CH=CH- y -C(alquil (C C6) )=CH-; o R12 junto con un R13 adyacente o R12 junto con un R14 adyacente, forma un grupo -CH=CH- o un -CH=C(alquil C C6 )-; a y b son independientemente 0. 1 , 2 o 3, con la condición de que ambos no sean cero; con la condición de que cuando R13 es -CH=CH- o -C(alquil CrC6 )=CH-, a es 1 ; con la condición de que cuando R14 es -CH=CH- o -C(alquil Ci-C6)=CH-, b es 1 ; con la condición de que cuando a es 2 o 3, cada R13 puede ser igual o diferente; y con la condición de que cuando b es 2 o 3, cada R14 puede ser igual o diferente; y cuando Q es un enlace, R1 también puede ser: -M -Yd- -?k-s(O)0.2- M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH alquilo (C C6)- y -C(alquil (CrC6))2; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C C6), -OR19, -OC(0)R19, -OC(0)OR21, -0(CH2)?. 5OR19, -OC(0)NR19R2 -NR19R2 -NR?9C(0)R20 -NR19C(0)OR21, - NR19C(O)NR20R25, -NR19S(0)2R21, -C(0)OR19, -C(0)NR19R20 -C(0)R19, -S(0)2NR19R20 S(O)0-2R21, -O(CH2)?.?0-C(O)OR19, -0(CH2)?.?oC(0)NR19R2° -(alquileno C C6 )-C(0)OR19, -CH=CH-C(0)OR19, -CF3, -CN, -N02 y halógeno; R15 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR19, -OC(0)R19, -OC(0)OR21 y -OC(0)NR19R20; R16 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C C6) y arilo; o R15 y R16 juntos son =O, o R17 y R18 juntos son =O; d es 1 , 2 o 3; h es 0. 1 , 2, 3 o 4; s es 0 o 1 ; t es 0 o 1 ; m, n y p son independientemente 0-4; con la condición de que al menos uno de s y t es 1 , y la suma de m, n, p, s y t es 1 -6; con la condición de que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, s y n es 1 -5; y con la condición de que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m , t y n es 1-5; v es 0 o 1 ; j y k son independientemente 1-5, con la condición de que la suma de j, k y v es 1-5; y cuando Q es un enlace y R1 es R 15 Ar1 puede ser también piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolílo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6), arilo y arilo-sustituido alquilo (CrC6); R21 es alquilo (C C6), arilo o arilo sustituido en R24; R22 es H, alquilo (C C6), arilalquilo (C?-C6), -C(0)R19 o -C(0)OR19; R23 y R24 son independientemente 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), -C(0)OH, N02, -NR19R20 -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcoxi (C C6). Los métodos de fabricación de los compuestos de la Fórmula (IX) son bien conocidos por los expertos en el arte. Ejemplos sin limitaciones de limitaciones métodos adecuados se revelan en la patente estadounidense No. No. 5.756.470. la cual se incorpora en la presente memoria como referencia. Azetídinonas sustituidas de Fórmula (X) En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se representan con la Fórmula (X): (X) o su sal aceptable para uso farmacéutico o su solvato o su éster, donde, en la Fórmula (X): R1 se selecciona del grupo que consiste en H, G, G1, G2, -S03H y -P03H; G se selecciona del grupo que consiste en: H, (derivados de azúcares) donde R, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halo, -NH2, azido, alcoxi(C?-C6)alcox¡ (d- C ) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31 )-, -NH-C(0)-N(R31)- y -0-C(S)-N(R31 )-; R2 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C?-C6), acetilo, arilo y arilalquilo (C C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C?-C6), acetilo, arilalquilo (CrC6), -C(0)alquilo (C C6) y -C(0)arilo; R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo R32-sustituido T, R32-sustituido-T-(C?-C6), R32-sustituido-alquenilo (C2-C ), R32-sustituido-alquilo (C C6), R32-sustituido-cicloalquilo(C3-C7) y R32-sustituido-cicloalquilo(C3-C7) alquilo(C?-C6); R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C C ); T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolílo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, 32 isotiazolilo, benzotíazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y píridilo; R se selecciona independientemente de 1-3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo (C1-C4), -OH, fenoxi, -CF3, -N02, alcoxi(C C4), metilenodioxi, oxo, alquil(C?-C4)sulfanilo, alquii(C1-C4)s?lfinilo, alquil(CrC )sulfonilo, -N(CH3)2, -C(0)-NHalquilo (C1-C4), -C(0)-N alquil (C C4))2, -C(0)-alquilo (C1-C4), -C(0)-alcoxi (C1-C4) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un emlace covalente y R31, el nitrógeno al cual está unido y R32 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilo-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo o un grupo alcox¡(C?-C4)carbon¡lo-sustitu¡do pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpíperazinilo, indolinilo o morfolinilo; G1 está representado por la estructura: donde R33 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituidos, R34-sustituido alquilo, (R35)(R36)alquilo-, R34 es uno de los tres sustituyentes, cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en HO(0)C-, HO-, HS-, (CH3)S-, H2N-, (NH2)(NH)C(NH)-, (NH2)C(0)- y HO(0)CCH(NH3+)CH2SS-; R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y NH2-; R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido, R34-sustituido alquilo, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido en R34; G2 está representado por la estructura: donde R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C C6) y arilo; R26 es uno de los cinco sustituyentes, cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) H; b) -OH; c) -OCH3; d) flúor; e) cloro; f) -O-G; g) -O-G1; h) -O-G2; i) -S03H; y j) -PO3H; con la condición de que cuando R1 es H, R26 no es H, -OH, -OCH3 o -O-G; Ar1 es arilo, arilo sustituido en R10 heteroarilo o heteroarilo sustituido en R10; Ar2 es arilo, arilo sustituido en R11, heteroarilo o heteroarilo sustituido en R11; L se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) un enlace covalente; b) -(CH2)q-, donde q es 1-6; c) -(CH2)e-E-(CH2)r-, donde E es -O-, -C(O)-, feníleno, -NR22- o -S(O)0-2-, e es 0-5 y r es 0-5, con la condición de que la suma de e y r es 1-6; d) -alquenileno (CrCß)-; e) -(CH2)r V-(CH2)g-, donde V es cicloalquileno C3-C6, f es 1-5 y g es 0-5, con la condición de que la suma de f y g es 1-6; y f) ,15 515 R » R15 — Yß— C— Z, -(C)?— -xt- "«?). — Y| — S ( (O°) - 1E r ¿ lí Li£ donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH alquilo (C C6)- and -C(alquil (C C6))2-; R8 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1-3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C?-C6), -OR19, -OC(0)R19, -OC(0)OR21, -0(CH2)?-5OR19, -0C(0)NR19R20 -NR19R20 -NR19C(0)R20 -NR19C(0)OR21, -NR19C(O)NR20R25, -NR19S(0)2R21, -C(0)OR19, -C(0)NR19R20 -C(0)R19, -S(0)2NR19R20 S(0)o-2R21, -O(CH2)?.?0-C(O)OR19, -O(CH2)?-?0C(O)NR19R20 -(alquilen C C6)-C(0)OR19, -CH=CH-C(0)OR19, -CF3, -CN, -N02 y halo; R15 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OR19, -OC(0)R19, -OC(0)OR21, - OC(0)NR19R20; R16 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C?-C6) y arilo; o R15 y R16 juntos son =0, o R17y R18 juntos son =0; d es 1 , 2 o 3; h es 0. 1 , 2, 3 o 4; s es 0 o 1 ; t es 0 o 1 ; m, n y p se seleccionan independientemente de 0-4; con la condición de que al menos uno de s y t es 1 , y la suma de m, n, p, s y t es 1-6; con la condición de que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, n yd p es 1-5; y con la condición de que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1-5; v es 0 o 1 ; j y k son independientemente 1-5, con la condición de que la suma de j, k y v es 1-5; Q es un enlace, -(CH2)q-, donde q es 1 -6, o, con el carbono del anillo de la posición 3 de azetidinona forma un grupo espiro donde R 12 es -CH-. - alquíloC Cß -CF-. -CÍOH - C 6H4-R23)-, -N-, o -+N0" , R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo C C6)-, -C(alquil (C C6))2, -CH=CH- y -C(alquil d-C6)=CH-; o R12 junto con un R 3 adyacente o R12 junto con un R14 adyacente, forma un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquil C?-C6 )-; a y b son independientemente 0. 1 , 2 o 3, con la condición de que ambos no sean cero; con la condición de que cuando R13 es -CH=CH- o -C(alquil C?-C6)=CH-, a es 1 ; con la condición de que cuando R14 es -CH=CH- o -C(alquil d-C6)=CH-, b es 1 ; con la condición de que cuando a es 2 o 3, cada R13 puede ser igual o diferente; y con la condición de que cuando b es 2 o 3, cada R14 puede ser igual o diferente; y cuando Q es un enlace y L es entonces Ar1 puede ser también can piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienílo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R19 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquílo(C?-C6), arilo y arilo-sustituido alquilo(CrC6); R21 es alqu¡lo(C C6), arilo o arilo sustituido en R24; R22 es H, alquilo (C C6), arilalquílo(C?-C6), -C(0)R19 o -C(0)OR19; R23 y R24 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1-3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(CrC6), alcoxi(CrC6), -C(0)OH, N02, -NR19R20 -OH y halo; y R25 es H, -OH o alcoxi(C C6). Ejemplos de compuestos de Fórmula (X) útiles en los métodos y combinaciones de la presente invención y los métodos de preparación de tales compuestos se revelan en al solicitud de patente estadounidense Serie No. 10/166,942, presentada el 11 de junio de 2002, incorporada a la presente memoria como referencia. Azetídinonas sustituidas de Fórmulas (XI)-(XMI) Un ejemplo de azetidinonas sustituidas útiles es una representada con la Fórmula (XI): (XI) donde R1 se definió anteriormente.
Un compuesto más preferido es uno representado con la Fórmula (XII): (XII). Otros compuestos útiles se representan con la Fórmula (XIII): (XIII) Otros compuestos útiles de azetidinona sustituida incluyen N-sulfonil-2-azetidinonas tales como las reveladas en la patente estadounidense No. 4,983,597, 4-(2-oxoazetidin-4-ilo)fenoxi-alcanoato de etilo tal como las reveladas en Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7, difenil azetidinonas y derivados revelados en las patentes estadounidenses publicadas Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 y 2002/0137689, 2004/063929, WO 2002/066464, patentes estadounidenses Nos. 6,498,156 y 6,703,386, cada una de las cuales está incorporada como referencia en la presente memoria. Otros inhibidores de la absorción de esteróles útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención se describen en WO 2004/005247, WO 2004/000803, WO 2004/000804, WO 2004/000805, WO 0250027, solicitud estadounidense publicada 2002/0137689, y los compuestos descriptos en L. Kvaerno et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, vol. 43, pp. 4653-4656, todos los cuales están incorporados como referencia en la presente memoria. Un compuesto ilustrativo de KvaernT et al. es: Los compuestos de las Fórmulas 11— XI 11 se pueden preparar por métodos conocidos, que incluyen los métodos discutidos anteriormente y, por ejemplo, es WO 93/02048, U.S. 5.306.817 y 5.561.227, en la presente memoria incorporada como referencia, la cual describe la preparación de compuestos donde -R1-Q- es alquileno, alquenileno o alquileno interrumpido con un heteroátomo, fenileno o cicloalquileno; WO 94/17038 y U.S. 5.698.548, en la presente memoria incorporada como referencia, describe la preparación de compuestos donde Q es un grupo espirocíclico; WO 95/08532, U.S. 5.631.365, U.S. 5.767.115, U.S. 5.846.966, y U.S. R.E. 37.721 , en la presente memoria incorporada como referencia, describe la preparación de compuestos donde -R1-Q- es un grupo alquileno sustituido con hidroxi; PCT/US95/03196, en la presente memoria incorporada como referencia, describe compuestos donde -R1-Q- es un alquileno sustituido con hidroxi unido a un residuo Ar1 por medio de un grupo -O- o S(O)0-2-; y U.S. Serie No. 08/463,619, presentada el 5 de junio de 1995, en la presente memoria incorporada como referencia, describe la preparación de compuestos donde -R1-Q- es un alquileno sustituido con hidroxi unido al anillo de azetidinona por un grupo -S(O)0.2-. Cada una de las patentes o publicaciones anteriores están incorporadas en su totalidad en la presente memoria como referencia. La dosis diaria de inhibidores de la absorción de esterol administradas a sujetos puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg por día, con preferencia aproximadamente 0.25 a aproximadamente 50 mg/día, y con más preferencia aproximadamente 10 mg por día, dada en una dosis única o dividida en 2-4 dosis. La dosis exacta, sin embargo, está determinada por el medico asistente y es dependiente de la potencia del compuesto administrado, edad, peso, enfermedad y respuesta del paciente.
Para la administración de sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del ácido equivalente o base equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal. En otra modalidad de la presente invención, las composiciones o combinaciones terapéuticas descriptas anteriormente comprenden uno o más compuestos antagonistas selectivos de los receptores CB de Fórmula (I) en combinación con uno o más inhibidores de la biosíntesis del colesterol y/o compuestos hipolipemiantes que se discuten a continuación. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor (es) de la biosíntesis del colesterol puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 160 mg por día, y con preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 80 mg/día en dosis única o dividida en 2-3 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos, o éster, y uno o más secuestrantes de ácidos biliares (resinas de intercambio de aniones insoluble), coadministrado con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos, o éster y una azetidinona sustituida o un ß-lactama sustituido discutido con anterioridad. Los secuestrantes de ácidos biliares en el intestino, interrumpen la circulación enterohepática de ácidos biliares y causan el aumento de la excreción fecal de esteroides. El empleo de secuestrantes de ácidos biliares es deseable debido a su modo de acción no sistémico. Los secuestrantes de ácidos biliares pueden reducir el colesterol intrahepático y promover la síntesis de receptores de apo B/E (LDL) que se unen al LDL del plasma para reducir más los niveles de colesterol en sangre. Generalmente, una dosis diaria total de secuestrante(s) de ácidos biliares pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 gramos por día, y con preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 16 gramos por día en dosis única o dividida en 2-4 dosis. En una modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos, o éster y una o más inhibidores de IBAT. Los inhibidores de IBAT pueden inhibir el transporte de ácidos biliares para reducir los niveles de colesterol LD. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor (es) IBAT pueden variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/día, y con preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/día dosis única o dividida en 2-4 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y ácido nicotínico (niacina) y/o sus derivados. El ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de VLDL y sus metabolito LDL y aumenta los niveles de HDL y apo A-1. Un ejemplo de productos de ácido nicotínico adecuados es NIASPAN® (comprimidos de liberación sostenida de niacina) los cuales están disponibles en Kos. Generalmente, una dosis diaria total de ácido nicotínico y/o su derivado puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10,000 mg/día, con preferencia aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 mg/día, y con más preferencia aproximadamente 3000 a aproximadamente 6000 mg/día en dosis únicas o divididas. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y uno o más inhibidores de AcilCoA olesterol O-aciltransferasa ("ACAT"), los cuales pueden reducir los niveles de LDL y VLDL. ACAT es una enzima responsable de la esterificación del exceso de colesterol intracelular y puede reducir la síntesis de VLDL, el cual es un producto de la esterificación del colesterol y la sobreproducción de apo B-100 que contienen lipoproteínas. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de ACAT pueden variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden, comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y uno o más inhibidores de Proteína de transferencia de colesteril éster ("CETP"). CETP es responsable para el intercambio o transferencia de éster de colesterilo que transporta HDL y triglicéridos en VLDL. Los inhibidores de la hidrolasa pancreática del éster de colesterilo (pCEH) tal como WAY-121898 se pueden administrar también con o en combinación. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor (es) de CETP puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/día, y con preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día en dosis únicas o divididas. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y probucol o sus derivados, los cuales pueden reducir los niveles de LDL. Generalmente, una dosis diaria total de probucol o sus derivados puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, y con preferencia aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y los activadores de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Generalmente, una dosis diaria total de activador de receptor (es) de puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis.
En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y aceite de pescado. Generalmente, una dosis diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos Omega 3 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y fibra natural hidrosoluble, tales como zaragatona, guar, avena y pectina, la cual puede reducir los niveles de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de fibra natural hidrosoluble puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y esteróles de plantas, estañóles de plantas y/o esteres de ácidos grasos de estañóles de plantas, tal como éster de sitostanol empleado en la margarina BENECOL®, la cual puede reducir los niveles de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de esteróles de plantas, estañóles de plantas y/o esteres de ácidos grasos de estañóles de plantas puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis.
En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y antioxidantes, tal como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno y selenio o vitaminas tal como vitamina B6 o vitamina B?2. Generalmente, una dosis diaria total de antioxidantes o vitaminas puede variar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 gramos por día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. En otra modalidad alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres e inhibidores de monocitos y macrófagos tales como ácido grasos poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas que incluyen análogos de tiroxina tales como CGS-26214 (un compuesto de tiroxina con un anillo fluorado), terapia génica y empleo de proteínas recombinantes apo E. Generalmente, una dosis diaria total de estos agentes puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. Son también útiles en la presente invención las composiciones o combinaciones terapéuticas que comprenden adicionalmente los agentes de reemplazo hormonal y composiciones. Los agentes hormonales y composiciones para terapia de reemplazo hormonal útiles de la presente invención incluye andrógenos, estrógenos, progestágenos, sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus derivados. La combinación de estos agentes y composiciones son útiles también. La dosificación de las combinaciones de andrógeno y estrógeno varía, en forma deseable de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de andrógeno y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg estrógeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación a, combinaciones de andrógeno y estrógeno tales como la combinación de estrógenos esteríficados (sulfato sódico de estrona sódico y sulfato sódico de equilina) y metiltestosterona (17-hidroxi-17-metilo-, (17B)- androst-4-en-3-ona) disponible de Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, bajo el nombre comercial Estratest. Las combinaciones de andrógenos y estrógenos pueden variar de dosis de aproximadamente 0.01 mg o más a 8 mg, en forma deseable de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 3,0 mg. Ejemplos de combinaciones de andrógenos y estrógenos útiles incluyen: (a) la mezcla de nueve (9) sustancias estrogénicas sintéticas que incluyen sulfato sódico de estrona, sulfato sódico de equílina, sulfato sódico de 17 a-dihidroequilina, sulfato sódico de 17 a-estradiol, sulfato sódico de 17 ß-dihídroequilina, sulfato sódico de 17 a-dihidroequilenína, sulfato sódico de 17 ß-dihídroequilenina, sulfato sódico de equilenína y sulfato sódico de 17 ß-estradiol; disponible de Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincínnati, OH, bajo el nombre comercial Cenestin; (b) etinil estradiol (19-nor-17 a-pregna-1 , 3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol; disponible de Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, bajo el nombre comercial Estinilo; (c) combinaciones de estrógenos esterificados tal como sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina; disponible de Solvay bajo el nombre comercial Estratab y en Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, bajo el nombre comercial Menest; (d) estropipato (sulfato de píperazin estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 3-(sulfoxi)-estrona); disponibleden Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, bajo el nombre comercial Ogen y en Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, bajo el nombre comercial Ortho-Est; y (e) estrógenos conjugados (17 a-dihidroequilina, 17 a-estradiol y 17 ß-dihidroequilina); disponible de Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, bajo el nombre comercial Premarin. Los progestágenos y estrógenos se pueden administrar también en una variedad de dosis, generalmente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2,0 mg progestágeno y aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2 mg estrógeno, en forma deseable de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg de progestágeno y aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.5 mg de estrógeno. Ejemplos de combinaciones de progestágenos y estrógenos que pueden variar en dosis y esquemas incluyen: (a) la combinación de estradiol (hemihidrato de estra-1 ,3,5 (10)-trieno-3, 17 ß-diol) y noretindrona (17 ß-acetoxi-19-nor-17 a-pregn-4-en- 20-in-3-ona); la cual está disponible de Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, bajo el nombre comercial Activella; (b) la combinación de levonorgestrel (d(-)-13 ß-etil-17 a-etiníl-17-ß-hidroxigon-4-en-3-ona) y etinil estradiol; disponible de Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial Alesse, en Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, bajo los nombres v comerciales Levora y Trivora, Monarch Pharmaceuticals, bajo el nombre comercial Nordette, y en Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial Triphasil; (c) la combinación de diacetato de etinodiol (diacetato de 19-nor-17 a-pregn-4-en-20-in-3 ß, 17-diol) y etinil estradiol; disponible de G.D.
Searle & Co., Chicago, IL, bajo el nombre comercial Demulen y de Watson bajo el nombre comercial Zovia; (d) la combinación de desogestrel (13-etil-11-metilen-18,19-dinor-17 a-pregn-4-en-20-in-17-ol) y etinil estradiol; disponible de Organon bajo los nombres comerciales Desogen y Mircette, y de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, bajo el nombre comercial Ortho-Cept; (e) la combinación de noretindrona y etinil estradiol; disponible de Parke-Davis, Morris Plains, NJ, bajo los nombres comerciales Estrostep y FemHRT, de Watson bajo los nombres comerciales Microgestin, Necon, y Tri-Norinilo, de Ortho-McNeil bajo los nombres comerciales Modicon y Ortho-Novum, y de Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, bajo el nombre comercial Ovcon; (f) la combinación de norgestrel ((±)-13-etil-17-hidroxi-18, 19-dinor-17 a-preg-4-en-20-in-3-ona) y etinil estradiol; disponible de Wyeth-Ayerst bajo los nombres comerciales Ovral y Lo/Ovral, y de Watson bajo los nombres comerciales Ogestrel y Low-Ogestrel; (g) la combinación de noretindrona, etinil estradiol, y mestranol (3-metoxi-19-nor-17 a-pregna-1 ,3,5(10)-trien-20-in-17-ol); disponible de Watson bajo los nombres comerciales Brevicon y Norinilo; (h) la combinación de17 ß-estradiol (estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17 ß-diol) y norgestimato micronizado (17 a-17-(Acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on 3-oxima); disponible de Ortho-McNeil bajo el nombre comercial Ortho-Prefest; (i) la combinación de norgestimato (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17-(acetiloxi)-13-etil-oxima, (17(a)-(+)-) y etinil estradiol; disponible de Ortho-McNeil bajo los nombres comerciales de Ortho Cyclen y Ortho Tri-Cyclen; y (j) la combinación de estrógenos conjugados (sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina) y acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-en-3); disponible de Wyeth-Ayerst bajo los nombres comerciales de Premphase y Prempro. En general, una dosis de progestágenos puede variar de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg o más a. aproximadamente 200 mg si se administra progesterona de microtamaño. Ejemplos de progestágenos incluyen noretindrona; disponible de ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, bajo el nombre comercial Aygestin, en Ortho-McNeil bajo el nombre comercial Micronor, y de Watson bajo el nombre comercial Nor-QD; norgestrel; disponible de Wyeth-Ayerst bajo el nombre comercial Ovrette; progesterona micronizada (pregn-4-en-3,- 20-diona); disponible de Solvay bajo el nombre comercial Prometrium; y acetato de medroxiprogesterona; disponible de Pharmacia & Upjohn bajo el nombre comercial Provera. En otra modalidad alternativa, las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y uno o más medicaciones para controlar la obesidad. Las medicaciones útiles para controlar la obesidad incluyen, pero sin limitación a, fármacos que reducen la ingesta de energía o suprime el apetito, fármacos que aumentan el consumo de energía y agentes de reparto de nutrientes. Las medicaciones adecuadas para controlar la obesidad incluyen, pero sin limitación a, agentes noradrenérgicos (tales como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metanfetamina, fendimetrazina y tartrato); agentes serotonérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxtína); agentes termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilolina y agonistas ß3-adrenérgicas selectivos); agentes alfa bloqueantes; cainita o antagonistas del receptor AMPA; receptores estimulados por lipólisis de leptina; inhibidores de la enzima fosfodiesterasa; compuestos que tienen secuencias de nucleótidos del gen de caoba; polipéptidos del factor 10 de crecimiento; inhibidores de monoamino oxídasa (tales como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida y caroxazona); compuestos para aumentar el metabolismo de los lípidos (tal como compuestos de evodiamina); e inhibidores de lipasa (tal como orlistat). Generalmente, una dosis total diaria de las medicaciones para el control de la obesidad descriptas anteriormente puede variar de 1 a 3,000 mg/día, en forma deseable de aproximadamente 1 a 1 ,000 mg/día y en forma más deseable de aproximadamente 1 a 200 mg/día en dosis únicas o divididas en 2-4 dosis. Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y uno o más de los modificadores sanguíneos, que son químicamente diferentes de la azetidinona sustituida y compuestos ß-lactama sustituidos (tal como los compuestos ll-XIII anteriores) y los agentes moduladores de lípidos discutidos con anterioridad, por ejemplo, ellos contienen uno o más átomos diferentes, tiene una disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más átomos que los inhibidor(es) de absorción de esterol o agentes moduladores de lípidos discutidos anteriormente. Los modificadores sanguíneos incluyen pero sin limitación a anticoagulantes (argatroban, bivalirudina, .dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódica, mesilato de nafamostat, fenprocumon, tinzaparina sódico, warfarina sódica); antitrombótico (clorhidrato de anagrelida , bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico, clorhidrato de dazoxibeno, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofeno, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban, napsagatran, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas de receptores de fibrinógeno (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofíban, clorhidrato de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3, sibrafíban); inhibidores de plaquetas (cilostazol, bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, clorhidrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, idometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dípiridamol); inhibidores de agregación plaquetaría (acadesina, beraprost, beraprost sódica, ciprosteno de calcio, itazigrel, lifarizina, clorhidrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes hemorreológicos (pentoxifilolina); inhibidores de la coagulación asociadas a lipoproteínas; inhibidores de Factor Vlla (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,1-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, péptidos derivados de TFPI de análogos de péptidos derivados de ácido imidazolil-borónico, {1-[3-(aminoíminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}am¡da del ácido naftalen-2-sulfónico, trifluoroacetato, {1-[3-(aminometil)-bencíl]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico, {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amída del ácido toluen-4-sulfónico trifluoroacetato, {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida del ácido 3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-sulfónico, trifluoroacetato; inhibidores del Factor Xa (pirazolinas disustituidas, triazolinas disustituídas, n-[(aminoiminometil)fenilo] propilamidas sustituidas, n-[(aminometil)fenil] propilamidas sustituidas, --inhibidores de la vía del factor tisular (TFPI), heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, bencimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, ¡ndanonas, derivados del ácido propanoico (amidinarilo) dibásicos, amidinofenil-pirrolídinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil- isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados de bis- arilsulfonilaminobenzamida, innhibidores del Factor Xa peptídico). Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y uno o más agentes cardiovasculares, los cuales son químicamente diferentes de la azetidinona sustituida y compuestos de ß-lactama sustituidos (tal como los compuestos 11— XI 11 anteriores) y los agentes moduladores de lípidos tratados con anterioridad, por ejemplo, ellos contienen uno o más átomos diferentes, tiene una disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más inhibidor(es) de la absorción de esterol o activadores de receptores de PPAR discutidos anteriormente. Agentes cardiovasculares útiles incluyen pero sin limitación a bloqueantes de canales de calcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodípina, • nilvadipina, nifedipina, clorhidrato de teludipina, clorhidrato de diltiazem, belfosdil, clorhidrato de verapamilo, fostedil); bloqueantes adrenérgicos (clorhidrato de fenspiride, clorhidrato de labetalol, proroxan, clorhidrato de alfuzosina, acebutolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de alprenolol, atenolol, clorhidrato de bunolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de celiprolol, clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol, clorhidrato de dexpropranolol, clorhidrato de diacetolol, clorhidrato de dilevalol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de exaprolol, sulfato de flestolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de levobetaxolol, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (clorhidrato de benazeprilo, benazeprilat, captoprilo, clorhidrato de delaprilo, fosinopril sódico, libenzaprilo, clorhidrato de moexípril, pentoprilo, perindoprilo, clorhidrato de quinaprilo, quinaprilat, ramiprilo, clorhidrato de espiraprilo, spiraprilat, teprotide, maleato de enalaprilo, lisinoprilo, zofenopril calcico, perindopril erbumina); agentes antihipertensivos (altiazida, benztiazida, captoprilo, carvedilol, clorotiazida sódica, clorhidrato de clonidina, ciclotiazida, clorhidrato de delaprilo, clorhidrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinoprilo sódico, clorhidrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, clorhidrato de moexiprilo, maleato de monatepilo, clorhidrato de pelanserina, clorhidrato de fenoxibenzamina, clorhidrato de prazosina, primidolol, clorhidrato de quinaprilo, quinaprilat, ramíprilo, clorhidrato de terazosina, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de bevantolol); antagonistas de los receptores de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan potásico, candesartan cilexetil, telmisartan); agentes antianginales (besilato de amlodipina, máleato de amlodipina, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomína, maleato de monatepilo, primidolol, clorhidrato de ranolazina, tosifen, clorhidrato de verapamilo); vasodilatadores coronarios (fostedilo, clorhidrato de azaclorzina, clorhidrato de cromonar, clonitrato, clorhidrato de diltiazem, dipirídamol, droprenilamina, tetranitrato de eritrilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, clorhidrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, clorhidrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatílo, clorhidrato de terodilina, tolamolol, verapamilo); diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y eespironolactona y el producto de combinación de hidroclorotiazida y triamtereno). Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención puede comprender al menos un compuesto de Fórmula (I), o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvatos o esteres y uno o más medicaciones antidiabéticas para reducir los niveles de glucemia en seres humanos. Las medicaciones antidiabéticas incluyen pero sin limitación, fármacos que reducen el ingreso de energía o suprimen el apetito, fármacos que aumentan el consumo de energía y agentes de partición de nutrientes.
Las medicaciones antidiabéticas adecuadas incluyen pero sin limitación a, sulfonilurea (tales como acetohexamida, clorpropamída, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida y tolbutamida), meglitinida (tales como repaglinida y nateglinida), biguanida (tales como metformina y buformina), inhibidor de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol, camiglibosa y voglibosa), determinados péptidos (tales como amlintida, pramlintida, exendina y péptidos agonísticos GLP-1 ), e insulina administrable por vía oral o composición de insulina para su liberación intestinal. Generalmente, una dosis total de las medicaciones antidiabétícas descriptas anteriormente pueden variar de 0.1 a 1.000 mg/día en dosis única o dividida en 2-4 dosis. Las mezclas de dos, tres, cuatro o más de cualquiera de los agentes farmacológicos o terapéuticos descriptos con anterioridad se pueden emplear en las composiciones o combinaciones terapéuticas de la presente invención. Ya que la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades tal como las discutidas anteriormente, mediante el tratamiento con una combinación de ingredientes activos en la que los ingredientes activos se pueden administrar en forma separada, la invención también se refiere a combinar las composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. Por lo tanto, esta contemplado un equipo, el que dos unidades separadas se combinan en una composición farmacéutica que compréndela sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o su éster y una composición farmacéutica separada que comprende al menos un compuesto reductor de colesterol tal como se describió menos un antagonista selectivo del receptor CBi de Fórmula (I), o una anteriormente. El equipo con preferencia incluirá instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma en equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se deben administrar en formas de dosificación diferentes (por ej, oral y parenteral) o se administran en intervalos de dosificación diferentes. En otra modalidad, la presente invención proporciona también un método de tratamiento, reducción o mejora del síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina), trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hiperlipidemia, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, sitosterolemia, inflamación vascular síndrome metabólico, accidente cerebrovascular, diabetes y enfermedades cardiovasculares y/o reducir los niveles de esterol(es) en un paciente que lo requiera, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, o su éster y uno o más compuestos reductores del colesterol. Las composiciones de tratamiento y las combinaciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un agente reductor del colesterol que puede inhibir la absorción intestinal de colesterol en mamíferos, pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades, por ejemplo enfermedades vasculares, tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia, accidentes cerebrovasculares, obesidad y reducción de los niveles de colesterol plasmáticos en mamíferos, en particular en mamíferos. En otra modalidad de la presente invención, las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente invención puede inhibir la absorción de esterol o 5a-estanol o reducir la concentración plasmática de al menos un esterol seleccionado del grupo que consiste en fitosteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol) y/o 5a-estanol (tal como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol y sus mezclas. La concentración plasmática se puede reducir mediante la administración a un mamífero requiere tal tratamiento de una cantidad efectiva de al menos una composición de tratamiento o combinación terapéutica que comprende al menos un antagonista selectivo del receptor de CBi y al menos un compuesto reductor del colesterol, por ejemplo un inhibidor de la absorción de esterol descripto anteriormente. La reducción en la concentración plasmática de esteróles o 5a-estanoles puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 por ciento, y con preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 50 por ciento. Los métodos de medición de colesterol total sanguíneo en suero y colesterol LDL y total son bien conocidos por los expertos en el arte y por ejemplo incluyen a los revelados en PCT WO 99/38498 en página 11 , incorporados como referencia en la presente memoria. Los métodos de determinación de niveles de otros esteróles en suero se revela en H. Giloling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), incorporados como referencia en la presente memoria. Los tratamientos de la presente invención también pueden reducir el tamaño o presencia de depósitos de placa en los vasos vasculares. El volumen de la placa se puede medir mediante (IVUS), en el cual una sonda de ultrasonido diminuta se inserta en una arteria para tomar imágenes directamente y medir el tamaño de las placas ateroesclerótica, en una manera bien conocida por los expertos en el arte.
EJEMPLOS Preparación de los Ejemplos 1 , 2, 4, 6, 7, 9, 19 y 10 ESQUEMA 1 Paso 1 : A 2-(4-clorofenil)oxirano puro i (10.1 g, 65,4 mmoles) se agregó ?/-metiletanolamina (7,36 g, 98,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 130°C y se agitó durante 15 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C) y se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (8% MeOH/CH2CI2) para dar el diol ii (13,1 g, 57,2 mmoles).
Paso 2: A una solución del diol ii (13,1 g, 57,2 mmoles) en CHCI3 (110 ml) a 0°C se agregó una solución de SOCI2 (57 ml) en CHCI3 (100 ml), gota a gota, durante 20 minutos. Después de que la adición de la solución de SOCI2 se completó, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 3,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El aceite resultante se tomó en CH2CI2 y agitó vigorosamente con solución acuosa saturada de NaHCO3. la mezcla se extrajo con CH2CI2 y las fases combinadas de CH2CI2 se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo para dar iii (14.2 g, 53.2 mmoles). El cloruro iii se empleó directamente o se convirtió a su sal HCl. La sal HCl del cloruro iii se preparó por disolución de cloruro ii? en CH2CI2 y agregado de exceso de HCl 2 N/dietil éter. Después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se eliminó el solvente in vacuo para dar la sal HCl de cloruro iii como un sólido.
Paso 3: A una solución de iii (3.27 g, 12.3 mmoles) en propionitrilo (40 ml) se agregó 2.4-dicloroanilina (5.97 g, 36.9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 18 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (5% MeOH/CH2CI2) proporcionó la piperazina del ejemplo 2 (2.92 g, 8.21 mmoles).
Paso 4: A una solución de la piperazina del ejemplo 2 (2.92 g, 8.21 mmoles) en dicloroetano (27 ml) a temperatura ambiente se agregaron Proton-Sponge® (1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno; disponible de Aldrich) (0.52 g, 2.46 mmoles) y 1 -cloroetilcloroformato (2.35 g, 16.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 21 h. El dicloroetano se eliminó in vacuo y luego se agregó MeOH (30 ml). La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo y agitó durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el aceite resultante se tomó CH2CI2. Luego se agregó solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla se agitó vigorosamente, luego se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, secaron (MgS04), filtraron y concentraron in vacuo para dar la piperazina ejemplo 1 (2.11 g, 6.19 mmoles).
Paso 5: A una solución de la piperazina ejemplo 1 (0.135 g, 0.33 mmoles) en dicloroetano (1.3 ml) se agregaron trietilamina (0.07 g, 0.66 mmoles), benzaldehído (0.052 g, 0.49 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.14 g, 0.66 mmoles). La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se agregó CH2CI2 y la solución luego se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 agua y salmuera, secó (MgS0 ), filtró y concentró in vacuo para dar un residuo que se adsorbió sobre un exceso de resina PS-TsOH en CH2CI2. Después de 2 h, la resina se filtró y lavó con CH2CI2 y MeOH. La resina se agitó con NH37N /MeOH durante 1 h, filtró y lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró in vacuo para dar el ejemplo 19 (0.086 g, 0.20 mmoles).
Paso 6: A una solución de la piperazina ejemplo 1 (0.10 g, 0.24 mmoles) en dicloroetano (1 ml) se agregaron TEA (es decir, trietilamina) (0.09 g, 0.96 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (0.05 g, 0.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa de placa en gel de sílice (es decir, cromatografía en capa delgada) (2000 µm, EtOAc/hexano 20%) para dar la sulfonamida ejemplo 6 (0.11 g, 0.22 mmoles).
Paso7: A una solución de la piperazina ejemplo 1 (0.14 g, 0.33 mmoles) en CH2CI2 (1.7 ml) a 0°C se agregó TEA (0.10 g, 0.10 mmoles) seguida por cloruro de benzoílo (0.05 g, 0.37 mmoles). El baño frío se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. Se agregó CH2CI2 y la mezcla se lavó con agua y salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la amida ejemplo 4 (0.13 g, 0.29 g).
Paso 8: A una solución de la piperazina ejemplo 1 (0.18 g, 0.45 mmoles) en dicloroetano (2 ml) se agregó TEA (0.14 g, 1.3 mmoles) seguido por ciclohexilisocianato (0.08 g, 0.67 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 17 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó CH2CI2 y la solución se lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró y concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa de placa en gel de sílice (2000 µm, EtOAc/hexano 30%) para dar la urea ejemplo 7 (0.19 g, 0.41 mmoles).
Paso 9: A una solución de benzaldehído (2.00 g, 18.8 mmoles) en etanol (13 ml) se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (2.61 g, 37.6 mmoles) y piridina (3.8 mmoles). La solución se calentó a reflujo y agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se tomó en CH2CI2 se lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró y concentró in vacuo para dar la feniloxima (2.0 g, 16.5 mmoles). La feniloxima se tomó en DMF (es decir, dimetilformamida) (55 ml), y se agregó A/-clorosuccinimida (2.43 g, 18.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 23 h y luego se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, secaron (MgS0 ), filtraron y concentraron in vacuo para dar el cloruro de benzohidroximoílo que se usó directamente. A la piperazina ejemplo 1 (0.50 g, 1.21 mmoles) en CH2CI2 (4 ml) se agregaron diisopropiletilamina (0.55 g, 4.23 mmoles) y cloruro de benzohidroximoílo preparado tal como se describió anteriormente (0.28 g, 1.81 mmoles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h y luego se agregó CH2CI2 . La solución luego se lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano 30%) para dar la amidoxima ejemplo 9 (0.44 g, 0.95 mmoles).
Paso 10: A una solución de amidoxima del ejemplo 9 (0.074 g, 0.15 mmoles) en tolueno (0.5 ml) se agregaron NaOH acuoso 50% (0.5 ml), yoduro de metilo (0.04 g, 0.30 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (0.003 g, 0.007 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secaron (MgS04), filtraron y concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa de placa en gel de sílice (2000 µm, EtOAc/hexano 10%) para dar la O-metilamidoxima ejemplo 10 (0.05 g, 0.10 mmoles.
Preparación del Ejemplo 3 El ejemplo 3 se preparó a partir del ejemplo 1 empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 4. excepto que se empleó cloruro de acetilo en el paso 7 (anterior) en vez de cloruro de benzoílo.
Preparación del Ejemplo 5 El ejemplo 5 se preparó a partir del ejemplo 1 empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 6. excepto que se empleó cloruro de metansulfonilo en el paso 6 (anterior)en vez de cloruro de bencensulfonilo.
Preparación del Ejemplo 8 El ejemplo 8 se preparó a partir del ejemplo 1 empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 7. excepto que se empleó fenilisocianato en el paso 8 (anterior) en vez de ciclohexilisocianato.
Preparación del Ejemplo 11 Ej .11 El ejemplo 11 se preparó a partir del ejemplo 1 empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 19, excepto que se empleó 3.4-difluorobenzaldehído en Esquema 2. paso 5 (anterior) en vez de benzaldehído.
Preparación del Ejemplo 12 Ej . 12 El ejemplo 12 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 19, excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó la sal HCl de iii en vez de iii, se empleó 2-cloroanilina en vez de 2.4-dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, se agregaron Nal (1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.) y en el esquema 2. paso 5 (anterior), se usó 3.4-difluorobenzaldehído en vez de benzaldehído.
Preparación del Ejemplo 13 El ejemplo 13 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 19, excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó sal HCl de iii en vez de iii, se empleó 3-cloroanilina en vez de 2.4-dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, se agregaron Nal (1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.), y en el Esquema 2. paso 5 (anterior), se usó 3.4-difluorobenzaldehído en vez de benzaldehído.
Preparación del Ejemplo 14 Ej 14 El ejemplo 14 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 19, excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó 4-cloroanilina en vez de 2.4-dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, y se agregó Nal y en el Esquema 2. paso 5 (anterior), se usó 3.4-difluorobenzaldehído en vez de benzaldehído Preparación del Eiemplo 15 Ej. 15 El ejemplo 15 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 19, excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina en vez de 2.4- dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, y se agregaron Nal (1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.) y en el Esquema 2. paso 5 (anterior), se usó 3.4-difluorobenzaldehído en vez de benzaldehído Preparación del Ejemplo 16 Ej. 15 El ejemplo 16 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 19, excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó 2.4-dimetoxianilina en vez de 2.4-dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, y se agregaron Nal (1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.) y en el Esquema 2. paso 5 (anterior), se usó 3.4-difluorobenzaldehído en vez de benzaldehído Preparación del Ejemplo 17 El ejemplo 17 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 4. excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó la sal HCl de iii en vez de iii, se empleó 4-cloroanilina en vez de 2.4-dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, y se agregaron Nal (1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.).
Preparación del Ejemplo 18 El ejemplo 18 se preparó empleando procedimientos similares a los empleados para preparar el ejemplo 4. excepto que en el Esquema 1 , paso 3 (anterior), se empleó la sal HCl de iii en vez de iii, se empleó 4-cloroanilina en vez de 2.4-dicloroanilina, se empleó acetonitrilo en vez de propionitrilo, y se agregaron Nal (1 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.) y en el paso 7 (anterior), se usó cloruro de 3.4-difluorobenzoílo en vez de cloruro de benzoílo Preparación de Ejemplos 20-110 Ej 29 Ej 30 Ej 31 Ej 69 E) 74 Los ejemplo 20-110 se prepararon con el siguiente método, empleando un enfoque de síntesis paralelas.
Esquema 3 La piperazina Ejemplo 1 , se preparó tal como se describió anteriormente (0.72 g, 2.1 mmoles) y Me4N(OAc)3BH (1.11g, 4.2 mmoles) se disolvió en solución de ácido acético/dicloroetano 1 % (DCE) (100 ml). Se agregaron alícuotas (1 ml) de la mezcla resultante a 96 pocilios de una placa de microtitulación de polipropileno de pocilio profundo. Luego se agregó a cada uno de los pocilios uno de 96 aldehidos o cetonas diferentes (ilustrado en la siguiente Tabla I, (solución 1.0 M en MeCN, 150 µl) por medio de un dispensador líquido TECAN.
CUADRO I Aldehídos/cetonas empleados 10 15 20 Luego la placa se selló y agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se agregó resina MP-TsOH (es decir, resina macroporosa funcionalizada con grupos ácido toluensulfónico; disponibles en Argonaut Technologies, Inc.) (100 mg) a cada pocilio de la placa. La placa se reselló y agitó durante 2 h. Se abrió el extremo de la placa y el filtrado de cada pocilio se recogió en el pocilio correspondiente de 2 ml de la placa de 96 pocilios. La resina de cada pocilio se lavó con CH2CI2 (4X) seguido por MeOH (3X). Luego se reselló el extremo de la placa y se agregó una alícuota de NH32N /MeOH (1.5 ml) a cada pocilio para eliminar el producto bruto unido a la resina MP-TsOH La placa se selló y agitó durante 2 h. Se abrió el extremo de la placa y el filtrado de cada pocilio se recogió en el pocilio correspondiente de 2 ml de la placa de 96 pocilios La resina de cada pocilio se lavo con MeOH (1X) Se retiró una alícuota de cada pocilio para análisis LC/MS La solución remanente de cada pocilio se transfirió a 96 viales con código de barras correspondientes de 2 dracmas mediante un dispensador de líquidos TECAN El solvente se eliminó de cada uno de los viales mediante un concentrador SPEEDVAC, para dar los productos brutos I El análisis LC/MS mostró la mayoría de los Productos I que contienen 10-40% de las piperazinas de partida del ejemplo 1. También se determinó si el producto deseado en el filtrado por análisis TLC (es decir, cromatografía de capa delgada) Los filtrados se transfirieron luego al dispensador líquido TECAN a los 96 cartuchos correspondientes BOHDAN MINIBLOCK que contienen aproximadamente 100 mg de resina MP-TsOH Se sellaron los cartuchos y se agitaron durante 20 h Luego se eliminó el solvente de cada cartucho in vacuo y la resina se lavó en cada cartucho con CH2CI2 (3X) y MeOH (3X, 1 5 ml) Se agregó una solución de NH3 3 5 N/MeOH-THF (1 1 ) (1 5 ml) a la resina en cada cartucho para eliminar al producto bruto unido a la resina MP-TsOH Los cartuchos se sellaron y agitaron durante 20 h Se recogió el solvente de cada cartucho por filtración y la resina de cada cartucho se trató con NH37 N /MeOH (1 5 ml) durante 8 h Se eliminó el solvente por filtración y los filtrados se combinaron en 96 viales correspondí ntes con códigos de barras de 2 dracmas Se analizó una alícuota de cada vial por LC/MS, y el solvente remanente de cada uno de los viales se eliminó in vacuo para dar Productos brutos II La resina MP-TsOH del Producto I se transfirió manualmente con MeOH de la placa a los 96 cartuchos correspondientes de un BOHDAN MINIBLOCK. Luego se retiró la solución de ad cartucho por filtración y la resina se trató con NH3 3.5 N en MeOH/THF (1 :1 , 18h, 1.5 ml). Se recogió el filtrado de cada cartucho y se trató otra vez la resina de cada cartucho con NH3 3.5 N en MeOH/THF (1 :1 , 8h, 1.5 ml). Los filtrados se combinaron con el Producto I correspondiente y un alícuota de cada filtrado se remitió para análisis LC/MS. El solvente de cada muestra se eliminó in vacuo para dar Producto lll. Los Productos II se agregaron a los Productos lll, una vez que se determinó por análisis LC/MS que una cantidad suficiente del producto deseado estaba presente en el Producto II. Los productos combinados se transfirieron con DCE/MeCN (es decir, dicloroetano/acetonitrilo, 1 :1 , 3 ml) a 96 cartuchos BOHDAN MINIBLOCK correspondientes que contienen resina PS-NCO (poliestireno funcionalizado con grupos isocianatos; disponibles en Argonaut Technologies, Inc.) (6 equiv). Los cartuchos de taparon y agitaron durante 3 días. Los productos se filtraron en viales individuales y la resina se lavó con DCE/MeCN (1 :1 , 2X, 0.5 ml). Se retiró una alícuota de cada vial para análisis LC/MS y el solvente restante se eliminó mediante un concentrador SPEEDVAC para dar los productos deseados, ejemplos 20-110.
Preparación de los Ejemplos 1 11 -154 y 171 Ej 136 El 171 Los ejemplos 1 11 -154 y 171 se prepararon mediante el siguiente método de síntesis en paralelo.
ESQUEMA 4 Una solución madre de dicloroetano:acetonitrilo (1 :1 ) de la piperazína ejemplo 1 (1 ml, 0.023 mmoles) se agregó a 48 pocilios de una placa de polipropileno de microtitulación de pocilios profundos. Las soluciones madre de 0.5 M de cada isocianato individual (RNCO) (Tabla II, a continuación) en diclorometano (0.14 ml, 0.07 mmoles) se agregaron a la placa, la cual luego se selló y agitó a 25°C durante 20 h. Luego se filtraron las soluciones con una frita de polipropileno en una segunda placa de microtitulación que contiene resina PS-isocianato (es decir, resina de poliestireno funcionalizado con grupos ¡socianato, disponible de Argonaut Technologies, Inc.) (0.046 g, 0.07 mmoles) y resina PS-Trísamina (es decir, resina de poliestireno funcionalizado con el grupo tris-(2-aminetil)amina, disponible de Argonaut Technologies, Inc.) (0.042 g, 0.18 mmoles). Después se lavó la placa superior con MeCN (acetonitrilo) (0.5 ml/well), se retiró la placa, se selló la placa inferior y luego se agitó durante 16 h a 25°C. Luego se filtraron las soluciones con una frita de polipropileno en una placa de recolección de 96 pocilios. Los pocilios de la placa superior se lavaron con MeCN (0.5 ml/pocillo) y se retiró la placa superior. Las soluciones resultantes de la placa de recolección se transfirieron en viales y el solvente se eliminó in vacuo mediante un SPEEDVAC. Las muestras resultantes se evaluaron con LC/MS y aquellos que tuvieron >70% de compuestos puros se enumeran a continuación. CUADRO II Isocianatos empleados Preparación de los Ejemplos 155-170 y 172-233 Ej 155 Ej 189 Ej 197 El 208 EJ 209 Ej 210 Ej 228 Ej 229 Ej 233 Los ejemplos 155-170 y 172-233 se prepararon mediante el siguiente método de síntesis en paralelo.
ESQUEMA 5 Se agregó resina PS-EDC (es decir, poliestireno funcionalizado con EDC - 1-(dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida - disponible de Polymer Laboratories) (0.082 g, 1.42 mmoles) a 96 pocilios de una placa de polipropileno de microtitulación seguida de una solución madre de MeCN/THF (3:2) (1 ml) de piperazina ) (1 ml) del ejemplo 1 (0.021 mmoles) y HOBt (es decir, hidrato de 1-hidroxibenzotríazol) (0.031 mmoles). Las soluciones madre 1 M de cada ácido individual (RCOOH) (CUADRO lll, a continuación) (0.042 ml, 0.042 mmoles) se agregaron a los pocilios, los cuales se sellaron y agitaron a 25°C durante 18 h. Las soluciones se filtraron con una frita de polipropileno en una segunda placa de microtitulación con resina PS-Isocianato (3 equiv., 0.07 mmoles) y resina PS-Trisamina (8 equiv., 0.17 mmoles). Después se lavó la placa con MeCN (0.5 ml/pocillo), se retiró la placa y la placa de microtitulacion inferior se selló y agitó a 25°C durante 16 h. Las soluciones se filtraron con una frita de polipropileno en la placa de recolección de 96 pocilios. Los pocilios de al placa superior se lavaron con MeCN (0.5 ml/pocillo), y se retiró la placa. Las soluciones resultantes en la placa de recolección se transfirieron a los viales y el solvente se eliminó in vacuo mediante un SPEEDVAC. Las muestras resultantes se evaluaron por LCMS y las que se obtuvieron con una pureza >70% se mostraron con anterioridad.
CUADRO Ácidos carboxílicos empleados para preparar Ejemplos 155 - 170 y 172 - 233 Preparación de Ejemplos 234-246 ESQUEMA 6 X Paso 1 OH 1 ) 3,4-di-F-C6H4CHO, MgS04 .F •»- OH NH, H 2) NaBH4 F Se tomaron etanolamina (3 g), 3.4-difluorobenzaldehído (7 g), y MgSO (15 g) en CH2CI2 y se agitaron a 25°C (4 h). La solución se filtró y concentró, proporcionando el imino como un aceite espeso. El imino se tomó en MeOH y enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio en porciones (1 ,9 g) a 0°C. Después de la adición de NaBH4. la reacción se calentó a 25°C y agitó durante 0.5 h. la mezcla de reacción se inactivo con HCI(aq.) 1 N. La mezcla se concentró para eliminar el MeOH. El residuo se extrajo con Et2O. Las fases acuosas se enfriaron a 0°C y se alcalinizaron mediante la adición de escamas de NaOH (pH = 1 1 -12). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases combinadas CH2CI2 se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para suministrar el amino-alcohol (6.5 g, 70 %) como un aceite espeso.
Paso 2: Se tomaron el amino-alcohol (390 mg), bromocetona (500 mg),y K2CO3 (380 mg) en CH3CN y agitaron a 25°C (19 h). La solución se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases combinadas EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y filtraron. La concentración produjo un aceite amarillo. La purificación mediante una cromatografía preparativa de capa delgada (EtOAc 10 % en CH2CI2 SiO2) produjo 610 mg (90 %) del cetoalcohol como un aceite.
Paso 3: Se tomó el cetoalcohol (610 mg) en MeOH. Se agregó borohidruro de sodio (90 mg) y la solución se agitó a 25°C (20 h). La solución se inactivo con NaHCO3(aq ) y se concentró para eliminar MeOH. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron y concentraron para proporcionar 540 mg (88 %) del diol como un aceite incoloro.
Paso 4: El diol (540 mg) y SOCI2 (493 mg) se tomaron en DCE y reflujaron durante 4 h (85°C). La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaHCO3(aq ). saturada. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para producir una di-cloro-amina como un aceite amarillo. Este material se empleó sin purificación posterior.
Paso 5: La dicloroamina (200 mg) y 2.4-dicloroanilina (269 mg) se tomaron en EtCN (es decir, propionitrilo) y se calentaron a 110°C (18 h). La solución se concentró. El residuo se repartió entre agua y NaHC03(aq ) saturada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO ). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación mediante una cromatografía preparativa de capa delgada (15% EtOAc en hexanos, Si02) dio 24 mg (10 %) del ejemplo 234 como un aceite incoloro. Los siguientes Ejemplos se prepararon siguiendo los mismos procedimientos descriptos en el Esquema 6 mediante los reactivos apropiados resumidos en la cuadro Iv. Las bromocetonas de la CUADRO IV están disponibles en el comercio, por ej., en Aldrich o Acras.
CUADRO IV Preparación del Ejemplo 247 ESQUEMA 7 7 Paso 1 : El aldehido (2 g) y CH2I2 (1.8 ml) se tomaron en THF (40 ml) y enfriaron a 0°C. Se agregó gota a gota el complejo Metillítio-LiBr (20 ml de una solución 1 ,5 M en Et2O) a la reacción. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y luego a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo el epóxido (2.2 g, 100%) como un aceite amarillo.
Paso 2: El epóxido (2.4 g) y amino-alcohol (2.97 g) se calentaron a 100°C (18 h). El residuo se purificó por cromatografía flash (3/1 CH2CI2/acetona, SiO2) para dar 3 g (58 %) de los dioles como mezcla de isómeros.
Paso 3: La mezcla de dioles (250 mg) y SOCI2 (0.2 ml) se tomaron en DCE y calentaron a 70°C ( 45 min). La solución se enfrió y se repartió entre CH2CI2 y NaOH(aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO . filtraron y concentraron para dar 187 mg (67 %) de la dicloroamina como un aceite amarillo. Este material se empleó sin purificación posterior.
Paso 4: X,N OMe Ejem lo 247 La dicloro-amina (187 mg), 2.4-dicloroanilína (242 mg), y Nal (50 mg) se tomaron en EtCN y calentaron a 100°C (19 h). La solución se concentró. El residuo El residuo se repartió entre CH2CI2 y NaOH(aq > 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4 filtraron y concentraron. El material contenía el producto deseado y el intermediario sin ciclar. El residuo se tomó en EtCN y se agregó Nal (50 mg). La solución se calentó a 100°C (18 h). La solución se desarrolló como antes. La purificación por medio de cromatografía preparativa en placa delgada (hexanos/acetona 9/1 , SiO2) dio 47 mg (20 %) del ejemplo 247 como un aceite amarillo.
Preparación del Ejemplo 248 Ejemplo 248 La piperazina del Ejemplo 248 se preparó de forma similar al método empleado para preparar el ejemplo 247 excepto que se empleó el óxido de 3-clorostireno (preparado como en el Paso 1 , Esquema 7) en vez de el epóxido de piridilo del Paso 2 del Esquema 7. anterior.
Preparación del Ejemplo 249 ESQUEMA 8 La NH piperazina del Ejemplo 1 (100 mg), Ph3Bi (385 mg), Cu(OAc)2 (106 mg), y Et3N (0.12 ml) se tomaron en tolueno y se calentaron a 115°C (18 h). La solución se filtró y concentró. La purificación por medio de cromatografía preparativa en placa delgada (hexanos/Et2O 10/1 , SiO2) dio 78 mg (64 %) del ejemplo 249 como un sólido blanco.
Preparación del Ejemplo 250 ESQUEMA 9 Ejemplo 1 La NH piperazina del Ejemplo 1 (540 mg) y anhídrido isatoico (410 mg) se agitaron a 25°C (18 h). Lueg ose agregó más anhídrido isatoico (400 mg), y la mezcla se agitó a 60°C (18 h). La solución se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (EtOAc/hexanos 1/1 , SiO2) dio 268 mg (37 %) del Ejemplo 250 como un sólido blanco.
Preparación de Ejemplos 251-253 ESQUEMA 10 Ejemplo 1 Ejemplo 251 La NH piperazina del Ejemplo 1 (220 mg), EDC (es decir, clorhidrato de 1-(3-d?met?lam?noprop?lo)-3-et?lcarbod??m?da) (245 mg), HOBT (es decir, 1-h?drox?benzotr?azol) (172 mg), acido (108 mg),y ?Pr2NEt (206 mg) se tomaron en CH3CN y agitaron a 25°C (18 h) La solución se repartió entre EtOAc y NaOH(aq ) 1 N La fase acuosa se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4) La filtración y concentración produjo un sólido El sólido se trituró con Et20 El sólido blanco se recogió y secó para dar 125 mg (42 %) de ejemplo 251. Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descnptos en el esquema 10 empleando los reactivos apropiados Los ácidos carboxíhcos de la cuadro V se prepararon con los métodos desc ptos en WO 00/66558 o U S 6 391 865 ambos incorporados como referencia en la presente memoria CUADRO V Preparación del Ejemplo 254 ESQUEMA 11 El ejemplo 254 se preparó a partir del ejemplo 251 empleando imiento descripto con anterioridad en el Esquema 8.
Preparación del Ejemplo 255 ESQUEMA 12 El ejemplo 251 (40 mg) se tomó en THF a 25°C. Se agregó NaH (15 mg de una dispersión en aceite al 60% en peso). Después de 10-15 minutos, se agregó bromuro de bencilo (30 mg) y la solución se agitó a 25°C (18 h). La solución se concentró, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (5 % MeOH en CH2CI2. SiO2) dio 14 mg (29%) del análogo N-bencilO. ejemplo 255. como un aceite.
Preparación del Ejemplo 256 ESQUEMA 13 BnO. CO-Et MgSOt SnCI( X^ QEt + BnO-NH; benceno XX^ Et CH3CN NH; N. OBn C uCOAc; Pip ma Paso 1 o o BnO. gSO? *N O BnO-NH, OEt benceno XX1-. OB Se tomaron acetoacetato de etilo (7.5 g, 58 mmoles) y O-Bencilhidroxilamina (7.1 g, 58 mmoles), y MgSO4 (5 g) en benceno y se agitaron a 25°C durante 24 horas. La filtración y concentración produjo la oxima.
Paso 2: La oxima (1.0 g, 4.25 mmoles) se tomó en CH3CN (8 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó SnCI (4.3 ml, 1.0 M en CH2CI2) gota a gota a la solución a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante una hora. La solución se inactivo con Na2CO3 (aq.) saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite incoloro. La purificación por cromatografía flash (hexanos/EtOAc 1/3. SiO2) dio 415 mg (35 %) de la enamida como un aceite incoloro.
Paso 3: Se tomaron la enamida (415 mg, 1 ,5 mmoles) y Cu(OAc)2 (400 mg) en piridina. La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. La solución se enfrió y concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y NH OH (aq ) 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite marrón. La purificación por cromatografía flash (hexanos/EtOAc 9/1 , SiO2) produjo 330 mg (80%) del pirazol como un aceite incoloro.
Paso 4: Se tomaron al éster (545 mg, 1 ,99 mmoles) y NaOH (aq ) 1 N en dioxano/EtOH. La solución se calentó a 75°C durante 24 horas. La solución se concentró. La solución se acidificó con HCI(aq.) 1 M (pH = 2-3). El precipitado blanco resultante se recogió y secó al alto vacío. El ácido se obtuvo como un polvo blanco (314 mg, 64 %). 1H RMN (CDCI3. 400 MHz) d 2.07 (s, 3H), 2.46 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H). HRMS calculado para C13H15O3N (MH+) 247.1083; Experimental: 247.1089.
Paso 5: Preparación de los Ejemplos 257-262 ESQUEMA 14 Paso 1 : Se tomaron ácido 4-cloro-cinámico (30 g) y Et3N (18.3 g) en THF (300 ml) at 0°C. Se agregó cloroformiato de etilo (17.3 ml) gota a gota a 0°C. La suspensión se agitó a 0°C durante un hora. El Et3NHCI se eliminó por filtración y el filtrado se filtró directamente en agua fría. El filtrado se lavó con THF frío. La solución se colocó en baño de hielo y se agregó NaBH (13.2 g) en porciones (con desarrollo de gas). Se retro el baño de hielo y la solución resultante se agitó a 25°C (16 h). La reacción se inactivo con HCI(aq.) 2 M. Se agregó dietil éter y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 3 horas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (EtOAc 15 % en CH2CI2. SiO2) dio 23.5 gramos (85 % de rendimiento) del alcohol como un aceite que se solidificó lentamente.
Paso 2 Se tomaron alcohol (23 5 g) y Na2CO3 (17 8 g) en CH2CI2 (300 ml) y se enfriaron a 0°C (agitador mecánico) Se agrego m-CPBA (es decir m-acido cloroperoxibenzoico) (38 gramos) en porciones a 0°C La mezcla se calentó a 25°C y agitó a esta temperatura durante 16 horas La solución se lavó con Na2S2?3(aq ) 10% y NaHCO3(aq ) saturado Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron La purificación por cromatografía flash (EtOAc 15 % en CH2CI2 S?O2) dio 16 5 gramos (64 %) del epóxido racémico como un aceite Paso 3 Se suspendió hidruro de sodio (4 3 g) enDMF (100 ml) a -20°C Se agregó el epoxi-alcohol (16 5 g) y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 0 5 h Luego se agregó yodometano (19 g) a -20°C, y la mezcla de reacción resultante se agito a esta temperatura durante 40 minutos La mezcla de reacción se dejo calentar a 25°C y agitar a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron (MgSO4) y filtraron, las cuales suministraron el metiléter (14.6 g, 82 %). Este material se empleó sin purificación posterior.
Paso 4: El metil éter (14.6 g) y N-metil-etanolamina (5.5 g) se calentaron puros (130°C, 24 horas). La purificación por cromatografía flash (CH2CI2 EtOAc, luego MeOH 20 % en EtOAc, SiO2) suministró el diol (15 g, 75 %) como un aceite viscoso.
Paso 5: El diol (7 g) y SOCI2 (4.7 ml) se tomaron en DCE (50 ml) y la solución se calentó a 100°C (3 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y se inactivo lentamente con NaHCO3(aq ) saturada. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para suministrar la di-cloro amina (7.2 g, 91 %). Este material se empleó sin purificación posterior.
Paso 6: Ejemplo 251 Ejemplo 258 Se calentaron dicloro-amina (7.2 g) y 2,4-dicloroanilina (11.5 g) en propionitrilo (100°C, 24 h). La solución se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y NaOH{aq.) 2 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y filtraron. La purificación por cromatografía flash dos veces (MeOH 2 % en CH2CI2 , luego acetona 10 % en CH2CI2, SiO2) suministró las piperazinas cis y trans, los ejemplo s 257 y 258, (8,05 gramos, 85 % relación cis/trans 10/1 ) como un aceite espeso que solidificó en reposo.
Paso 7: Ejemplo 257 La cis-N-metil piperazina del Ejemplo 257 (2 g), esponja protónica (es decir, N,N,N',N'-tetrametilnaftalen-1 ,8-d¡amina) (0,32 g), y coloroformato de 1-cloroetilo (1 ,4 g) se calentaron en DCE (90°C, 20 h). La solución se concentró. El residuo se tomó en MeOH y calentó a reflujo durante 7 horas. La solución se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3(aq ) saturada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (MeOH 5% en CH2CI2, SiO2) dio la NH piperazina del Ejemplo 259 (1 ,3 g, 67%) como un aceite amarillo.
Paso 8: Ejemplo 259 La NH-piperazina del Ejemplo 259 (100 mg) y Et3N (34 mg) se tomaron en CH2CI2. Se agregó MeSO2CI (35 mg) y la solución se agitó a 25°C (16 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH(aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en placa delgada (EtOAc 2 % enCH2CI2, SiO2) suministró la sulfonamida del Ejemplo 260 (77 mg, 64 %) como un aceite amarillo. Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el Paso 8 del Esquema 14 empleando los reactivos apropiados (cuadro VI).
CUADRO VI Preparación de los Ejemplos 263-266 Los ejemplo s 263-266 se prepararon mediante procedimientos similares a los descriptos en el Esquema 14, tal como se muestra en el Esquema 15.
ESQUEMA 15 Ej 264 Los ejemplos que se muestran en la cuadro Vil se prepararon a partir del cloruro de sulfonilo y la piperazina del Ejemplo 264 mostrado en el Esquema 15 de acuerdo con el procedimiento sintetizado en el paso 8 del Esquema 14.
CUADRO Vil Preparación de los Ejemplos 267-270 ESQUEMA 16 Ejemplo 267 La NH-piperazina del Ejemplo 259 (100 mg), 3,4-difluorobenzaldehído (40 mg), y Na(AcO)3BH (110 mg) se mezclaron en CH2CI2 a 25°C (16 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH(aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases combinadas orgánicas se secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en placa delgada (EtOAc 2 % en CH2CI2, SiO2) suministró 44 mg (33 %) del Ejemplo 267 como un aceite incoloro. Siguiendo el mismo procedimiento tal como se describió en el Esquema 16, se preparó el siguiente Ejemplo a partir del aldehido apropiado.
CUADRO VIII Las siguientes Ejemplos se prepararon empleando la piperazina del Ejemplo 264 del Esquema 15 y el procedimiento del Esquema 16. Los reactivos apropiados se listan a continuación (Cuadro IX).
CUADRO IX Preparación de los Ejemplos 271-272 ESQUEMA 17 La NH-píperazina del Ejemplo 259 (100 mg), EDC (99 mg), HOBT (69 mg), iPrNEt (67 mg), y el ácido (48 mg) se tomaron en CH2CI2. La solución se agitó a 25°C (16 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH(aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases combinadas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en placa delgada (EtOAc 5 % en CH2CI2, SiO2) suministró el Ejemplo 271 (20 mg, 14 %) como un aceite incoloro. El siguiente Ejemplo se preparó de acuerdo con los procedimientos descriptos en el Esquema 17 empleando la piperazina del Ejemplo 264 que se muestra en el Esquema 15. Los reactivos apropiados se listan a continuación (CUADRO X).
CUADRO X Preparación de los Ejemplos 273-274 ESQUEMA 18 Ejemplo 258 Ejemplo 273 Ejemplo 274 La trans-piperazina del Ejemplo 258 se convirtió en la NH piperazina del Ejemplo 273 tal como se describió previamente en el Esquema 14, Paso 7.
Paso 2: La NH piperazina del Ejemplo 273 y 4-cianobenzaldehído se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento descripto en el Esquema 16 para proporcionar Ejemplo 274.
Preparación del Ejemplo 275 ESQUEMA 19 Ejemplo 275 El Ejemplo 275 se preparó empleando el procedimiento descripto para el isómero cis correspondiente (Esquema 17).
Preparación de los Ejemplos 276-277 ESQUEMA 20 Ejemplo 264 Ejemplo 276 Ejemplo 277 Paso 1 : La NH-piperazina del Ejemplo 264 (108 mg) se tomó en CH2CI2. Se agregó tribromuro de boro (0,13 ml),y la solución resultante se agitó a 25°C (16 h). La solución se inactivo con NaHCO3(aq ) saturada. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El producto bruto del Ejemplo 276 se empleó sin purificación posterior.
Paso 2: El amino-alcohol Ejemplo 276 (460 mg) y 4-metoxibenzaldehído se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descripto anteriormente (Esquema 18) para suministrar el Ejemplo 277.
Preparación del Eiemplo 278 ESQUEMA 21 La N-bencíl piperazina Ejemplo 277 (160 mg) y NaH (46 mg, dispersión en aceite 60 pt %) se tomaron en DMF. Lego se agregó 4-fluoro- cianobenceno (100 mg) y la solución resultante se agitó a 25°C (4 h). La reacción se repartió entre EtOAc y agua. Las fases acuosas se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 5/1 , Si02) suministró 4 mg (2 %) del éter del Ejemplo 278 como un aceite.
Preparación de los Ejemplos 279-280 Esquema 22 Ejemplo 280 Paso 1 : La piperazina Ejemplo 257 (1.3 g) se tomó en CH2CI2. Se agregó tribromuro de boro (17 ml de una solución 1 ,0 M en CH2CI2) y la solución se agitó a 25°C (16 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3(aq ) saturada. Las fases acuosas se extrajeron con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía flash (CH2CI2 luego EtOAc 10 % en CH2CI2) suministró el bromuro (1.1 g, 70 %).
Paso 2: El bromuro (1.2 g) y NaN3 (340 mg) se tomaron en DMSO y agitaron a 25°C (72 h). La solución se repartió entre Et2O y agua. Las fases acuosas se extrajeron con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para suministrar la azida (1 g, 94 %).
Paso 3: Ejemplo 280 La azida (500 mg) y PPh3 (640 mg) se tomaron en THF (4 ml) y calentaron a reflujo (65°C) durante 2 horas . Se agregó agua (4 ml) y la mezcla se agitó a 40°C (16 h). La mezcla se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (4% de NH37N en MeOH en CH2CI2, SiO2) suministró la amina (340 mg, 88%) ejemplo 280.
Preparación del Ejemplo 281-282 ESQUEMA 23 La amina Ejemplo 280 (160 mg) y Et3N (95 mg) se tomaron en CH2CI2. Se agregó cloruro de ciclopropilsulfonilo (88 mg) y la solución se agitó a 25°C (16 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH(aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (MeOH 8% en CH2CI2) SiO2) suministró 138 mg (68%) del Ejemplo 281.
El Ejemplo 282 se preparó de acuerdo con el procedimiento descnpto previamente (Esquema 23) empleando cloruro de bencensulfonilo. Preparación de los Ejemplos 283-288 ESQUEMA 24 1)PhCHO gSOt O X .NH- 2)N.BH, yXtX-X*l)? N^AcOisBH Ejemplo 286 Ejemplo 287 Paso 1 : Se tomaron 1 -amino-2-isopropanol (2 g), benzaldehído (2.7 ml), y MgSO (8 g) en CH2CI2 y agitaron a 25°C (16 h). La mezcla se filtró y concentró, la cual suministró una imina como un sólido. La ¡mina se tomó en MeOH y se agregó NaBH4 (1 g)en porciones. La solución se agitó a 25°C (3 h). La solución se concentró. El residuo se repartió entre Et2O y HCI(aq.) 1 M. La fase acuosa acídica se extrajo con Et2O. La fase acuosa se enfrió (0°C) y se convirtió en básica mediante la adición de escamas de NaOH (pH = 1 1 -12). La mezcla se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron, y suministraron el amino-alcohol como un aceite espeso (3.84 g, 87%).
Paso 2: Se calentaron óxido de (+/-)-4-cloro-estíreno (2.8 ml) y el aminoalcohol (3.8 g) puros a 130°C (18 h) y suministraron el diol como una goma espesa. El diol se empleó en el Paso 3 sin purificación posterior.
Paso 3: El diol bruto del Paso 2 (23 mmoles) se tomó en DCE (es decir, dicloroetano). Se agregó cloruro de tíonilo (4.3 ml) y la solución se calentó a reflujo (85°C, 3.5 h). La solución se enfrió y lavó con NaOH(aq.)1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron, y suministraron la dicloro-amína como una goma espesa. Este material se empleó sin purificación posterior en el Paso 4.
Paso 4: Ejemplo 283 La dícloro-amina (7.9 g) y 4-cloroanilina (1.2 g) se tomaron en EtCN y calentaron a 110°C (19 h). La solución se concentró y se repartió entre CH2CI2 y NaOH(aq.). 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía flash (hexanos/Et2O 9/1 , S¡O2) dio 1.2 g (35 %) de la píperazina del Ejemplo 283 como una mezcla de isómeros.
Paso 5: La piperazina Ejemplo 283 (1 g) y 1-cloroetil-cloroformiato (0,3 ml) se tomaron en DCE y calentaron (85°C, 18 h). La solución se concentró. El residuo se tomó en MeOH y calentó a reflujo (80°C, 3.5 h). La solución se concentró. El residuo se repartió entre CH2CI2 y NaOH(aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en placa delgada (CH2CI2/MeOH 9/1 , SiO2) dio 100 mg del isómero 2,5-cis, Ejemplo 284, y 50 mg del isómero 2,6-trans, Ejemplo 285.
Paso 6: Ejemplo 284 Na(AcO)3BH Ej lo 285 OHC CN Ejemplo 286 Ejemplo 287 La 2,5-cis-NH piperazína Ejemplo 284 (100 mg), 4-cianobenzaldehído (48 mg), y Na(AcO)3BH (127 mg) se tomaron en CH2CI2 y agitaron a 25°C (19 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH(aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 4/1 , SiO2) dio 49 mg (37 %) del Ejemplo 286 como un aceite incoloro. Siguiendo el mismo procedimiento, la 2,6-trans-NH piperazina del Ejemplo 285 se convirtió en el Ejemplo 287. 5 Ejemplo 288 El ejemplo 288 se preparó de acuerdo con las condiciones descriptas para el ejemplo 287 empleando el 4-ciano-anílina del Paso 4 del Esquema 24. 10 Preparación de los Ejemplos 289-294 ESQUEMA 25 n r Paso 1 : EtOCCC CI Ejemplo 289 El amino-alcohol ejemplo 276 del Esquema 20 (400 mg) y iPr2NEt (170 mg) se tomaron en CH2CI2. Se agregó cloroformiato de etilo (130 mg), y la solución se agitó a 25 °C c durante 30 minutos. La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaHCO3 (aq.) saturada .La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (EtOAc 15% en CH2CI2, SiO2) suministró el carbamato del ejemplo 289.
Paso 2: El carbamato del ejemplo 289 y Et3N (4 eq.) se tomaron en CH2CI2. Se agregó cloruro de metansulfonilo (4 eq.) a 25°C. La solución se agitó a 25°C durante 15 minutos. La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaHCO3 (aq ) saturada La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ). La filtración y concentración dio el mesilato del ejemplo 290, el cual se empleó sin purificación posterior en el Paso 3.
Paso 3: Eiem lo 291 El mesilato ejemplo 290 anterior y azida sódica (130 mg) se tomaron en acetona y calentaron a reflujo (60°C, 18 h). Se agregó azida sódica (500 mg), y la reacción se calentó durante 18 horas adicionales (60°C). La solución se concentró, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo la azida del ejemplo 291 como un aceite amarillo (320 mg. 64% a partir del amino-alcohol).
Paso 4: La azida ejemplo 291 (320 mg) y PPh3 (220 mg) se tomaron en THF y calentaron a 65°C (5 h). Se agregó agua (2 ml) y la solución se calentó a reflujo (65°C, 18 h). La solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO ). La filtración y concentración dio la amina bruta. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (MeOH 10 % en CH2CI2, SiO2) dio 210 mg (70 %) de la amina del ejemplo 292.
El mesilato ejemplo 290 del Esquema 25 (300 mg) y NaCN (43 mg) se tomaron en DMF y calentaron a 90°C (18 h). La solución se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO ). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (EtOAc 5 % en CH2CI2, SiO2) dio el ciano carbamato del ejemplo 293 (130 mg, 50 %) como un sólido blanco.
El ciano-carbamato ejemplo 293 (120 mg) se tomó en THF. Se agregó Borano-THF (0.5 ml de una solución 1.0 M en THF) y la solución se calentó a reflujo (70°C, 5 h). Se agregó BH3 adicional (2.2 ml de una solución 1 ,0 M en THF) a la reacción, y la reacción se calentó a reflujo (70°C, 18 h). La solución se enfrió e inactivo con HCl (aq.) 1 M. La solución se agitó a 25°C (20 minutos) y luego se convirtió en básica con NaOH(aq ) 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO ). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (MeOH 15 % en CH2CI2, SiO2) dio 100 mg (83 %) de la amina como un aceite amarillo.
Preparación de los Ejemplos 295-301 ESQUEMA 26 A 3,4-difluorobenzaldehído (15.0 g, 105 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) se agregaron etanolamina (6,4 g, 105 mmoles) y MgSO (32 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró y concentró in vacuo. El residuo se tomó en MeOH (100 ml), enfrió a 0°C, y se agregó NaBH4. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h dejando que el baño frío se calentara a temperatura ambiente. La reacción se concentró luego in vacuo y se agregó HCl 3N. La mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa luego se convirtió en básica con NaOH 3N y luego se extrajo con EtOAc. Las extracciones de EtOAc se combinaron y lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtro y concentró in vacuo para proporcionar el correspondiente amino-alcohol (14.0 g, 75 mmoles).
Paso 2: Al amino-alcohol del Paso 1 (7.0 g, 37 mmoles) se agregó óxido de 4-cloroestrireno (5.0 ml, 41.5 mmoles). La mezcla de reacción sola se calentó a 130°C y agitó durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente y purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH 3-5%/CH2CI2) para dar el correspondiente amino-diol (12.6 g, 36.8 mmoles).
Paso 3: Al amino-diol preparado en el Paso 2 (12,6 g, 37 mmoles) en CHCI3 (122 ml) a 0°C se agregó SOCI2 (61 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 2h. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2CI2 y agitó vigorosamente con NaHCO3.saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y secó (MgSO4). La fase orgánica se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano 10%) para proporcionar el correspondiente amino-dícloruro (10,0 g, 26 mmoles).
Paso 4: Siguiendo el procedimiento del Paso 3 en el Esquema 1 , las anilinas listadas en la CUADRO XI se emplearon en lugar de 2,4-dicloroanilina para proporcionar el compuesto de diarilpiperazina.
CUADRO XI Preparación del Ejemplo 302 ESQUEMA 27 Ejemplo 301 Ejemplo 3Q2 El ejemplo 302 se preparó empleando el procedimiento del Paso 1 , Esquema 29 usado para preparar el ejemplo 308.
Preparación de los Ejemplos 303-304 ESQUEMA 28 Paso 1 : A 2-bromo-4'-cloroacetofenona (233 g, 1000 mmoles) en THF (1 L) a 0°C se agregó (f?)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (disponible en Aldrich) (1 ,0 M en THF, 200 ml, 200 mmoles) a través de un embudo adicional. Se agregó lentamente BH3'SMe2 (2.0 M en THF, 300 ml, 600 ml) durante 25 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente MeOH (200 ml) (con evolución de gas). La solución resultante se concentró in vacuo y luego se diluyó con CH2CI2 (3.5 L). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, luego se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo para proporcionar bromo-alcohol ii como un aceite que solidificó en reposo (237 g).
Paso 2: El bromo-alcohol ii del Paso 2 (237 g, 1000 mmoles) se disolvió en tolueno (3.5 L) y se agregó NaOH 3N (3.5 L). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3h. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO ), luego se filtró y concentró in vacuo para dar el epóxido iii (154 g, 1000 mmoles). Se halló que el ee (es decir, exceso enantiómerico) del epóxido fue >96% ee por HPLC [f?,R-Whelko-0-1 , 99.75:0.25 hexano/IPA, 1 ml/min, 220 nm. El tiempo de retención del isómero A es 10.5 min, isómero B (principal) 14.1 min)].
Paso 3: Al epóxido iii preparado en el Paso 2 (102 g, 662 mmoles) se agregó ?/-(2-metoxietíl)metil amina (83g, 930 mmoles). La mezcla de reacción se calentó solo (es decir, sin solvente) a 100°C y se agitó durante 18h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo para eliminar el exceso de amina, en consecuencia se proporcionó amino-alcohol iv como una mezcla de productos regioísoméricos de apertura de anillo (-12:1 ) (154 g, 96%).
Paso 4: Al amino-alcohol iv preparado en el Paso 3 (101 g, 416 mmoles) en CH2CI2 (2L) a 0°C se agregó TEA (i.e., trietilamina) (145 ml, 1040 mmoles) seguida por cloruro de metansulfonilo (52.4 g, 460 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h y luego se agregó cloruro de metansulfonilo (4 ml, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional, luego se agregó 2,4-dicloroanilina (67.5 g, 416 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla reflujada se agitó durante 20h y enfrió a temperatura ambiente. Se agregó CH2CI2 (2 L), y la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, luego se secó (Mg2SO4), filtró y concentró in vacuo para proporcionar v (167 g) como un aceite pálido que se empleó directamente el siguiente paso de síntesis. Este proceso se espera que retenga la configuración tal como se describe en Tetrahedron: Asymmetrv 10 (1999) 2655-2663 (incorporada como referencia en la presente memoria).
Paso 5: A v (167 g, 433 mmoles) en CH2CI2 (1.5 L) a 0°C se agregó BBr3 (164 g, 433 mmoles) durante 30 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego durante 3.5 h adicionales a temperatura ambiente. Se agregó lentamente NaHC03 saturado (3.5 I) con desarrollo de gas a partir de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (2 I), y salmuera (2 I), secaron (MgSO ), filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite marrón que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano30%) para producir amino-alcohol vi (90 g, 241 mmoles).
Paso 6: Al amino-alcohol vi preparado en el Paso 5(90 g, 240 mmoles) en CH2CI2 (1 L) a 0°C se agregó piridina (40 ml, 480 mmoles) seguido por cloruro de tionilo (53 ml, 720 mmoles). Se retiró el baño frío y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró in vacuo sin calentamiento. La muestra se tomó en EtOAc, (2 I) y enfrió a 0°C. Se agregó con precaución NaHCO3 saturado (1 I) (con evolución de gas). La fase de EtOAc se lavó con agua (1 I), salmuera (1 I), secó (MgSO4/NaSO ), filtró y concentró in vacuo para proporcionar un aceite marrón que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano 10%) para dar cloro-amina vii como un aceite marrón pálido (84 g, 89%).
Ejemplo 303 Paso 7: A la cloro-amina vii preparada en el Paso 6 (84 g, 214 mmoles) en THF (1 L) se agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60%) (21.14 g, 535 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 4 h, luego se enfrió a 0 °C. Luego se agregó 1 I de una mezcla de hielo/agua (evolución de gas). Se agregó CH2CI2 (2 I) y la mezcla de reacción se agitó. La fase acuosa se lavó con CH2CI2, y las fases de CH2CI2 luego se combinaron y lavaron con agua (1 I), y salmuera (1 I). La mezcla de reacción se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo para proporcionar el ejemplo 303 como un aceite marrón (83 g) contaminado con aceite mineral. El material se empleó en el siguiente paso directamente sin purificación posterior.
Ejemplo 304 Paso 8: A la ?/-metillpiperazina ejemplo 303 (83 g) en DCE (0,8 L) a temperatura ambiente se agregó esponja protónica (9.2 g, 43 mmoles) seguida de 1-cloroetilcloroformiato (46.3 ml, 429 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. Se agregó MeOH (1 I) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1.5 h y se enfrió temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. Se agregó CH2CI2 (1.5 I) y la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla de reacción luego se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 luego MeOH/CH2CI2 5%) para proporcionar la píperazina del ejemplo 304 (60 g, 214 mmoles). El ee se determinó en 98% ee por análisis HPLC (columna Chiralcel OD, 94:6 hexano/alcohol isopropílico. 1 ml/min, tiempo de retención de isómero A a 254 nm 8.4 min, isómero B 10.9 min).
Preparación del Ejemplo 305 Ejemplo 305 La piperazína ejemplo 305 se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el ejemplo 304, excepto que se empleó 4-amino-3-clorobenzonitrilo en lugar de 2,4-dicloroanilina en el Paso 4.
Preparación del Ejemplo 306 La piperazina ejemplo 306 se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el ejemplo 304, excepto que se empleó 2-amino-5-bromobenzonitrilo en lugar de 2,4-dícloroanilina en el Paso 4.
Preparación de los Ejemplos 307-309 ESQUEMA 29 Ejemplo 307 Ejemplo 308 Ejemplo 309 Paso 1 : La ?/-metilpiperazina ejemplo 307 se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el ejemplo 303 excepto que se empleó 2-amino-5-bromobenzonítrilo en lugar de 2,4-dicloroanilina en el Paso 4. La ?/-metilpiperazina ejemplo 307 (2.70 g, 7 mmoles) en DMF (14 ml) se trató con CuCN (1.88 g, 21 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó EtOAc seguido de una solución saturada de NH CI/NH4OH 9:1. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos y luego se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica (MgSO4) se secó, filtró y concentró in vacuo. Lueg ose purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (4% MeOH/CH2CI2) para proporcionar la A/-metilpiperazina ejemplo 308 (1.0 g, 3.0 mmoles).
Paso 2: La A/-metilpiperazina del ejemplo 308 se desmetiló para formar el ejemplo 309 como en el Paso 8 del Esquema 28.
Preparación del Ejemplo 310 Ejemplo 31 o El 4-cloro-2-cianopiperazina del ejemplo 310 se preparó empleando un procedimiento similar al empleado para preparar el ejemplo 304 del Esquema 28 excepto que se empleó 2-am¡no-5-clorobenzonitrilo en lugar de 2,4-dicloroanilina en el Paso 4.
Preparación del Ejemplo 311 ESQUEMA 30 Ejemplo: 30- Ejemplo 31 La piperazina enantio-enriquecida ejemplo 304 (500 mg), 6-bromo-piridín-3-carbaldehído (326 mg), y Na(AcO)3BH (371 mg) se tomaron en CH2CI2 y agitaron a 25°C (18 h). La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH (aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía flash (hexanos/EtOAc 4/1 , S¡O2) dio 376 mg (50%) de la bromopiridina ejemplo 311 como un aceite.
Preparación de los Ejemplos 312-313 ESQUEMA 31 La bromo-piridina del ejemplo 311 (80 mg) y morfolina (0,3 ml) se calentaron a 100°C (18 h). La solución se enfrió y repartió entre CH2CI2 y NaOH (aq ) 1 N. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 1/1 , SiO2) dio 54 mg (65 %) del ejemplo 312 como un aceite incoloro. En forma similar, la reacción del ejemplo 311 con etanol-amina suministró el ejemplo 313 como un aceite incoloro.
Preparación de los Ejemplos 314 y 315 ESQUEMA 32 La bromo-piridina (85 mg) del ejemplo 311 , BINAP racémico (es decir, 2,2'-bís-difenilfosfanil-[1 ,1 ']binaftalenilo; 40 mg), Pd2(dba)3 (15 mg), y NaOtBu (100 mg) se tomaron en iso-propil amina y calentaron a 100°C en un tubo sellado (18 h). La solución se diluyó con Et2O y filtró con celite. La concentración dio el producto bruto. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 2/1 , SiO2) dio 40 mg (48%) del ejemplo 314 como un aceite. De modo similar, la reacción del ejemplo 311 e iso-butil amina suministró el ejemplo 315 como un aceite.
Preparación del Ejemplo 316 ESQUEMA 33 Paso 1 : El 5-bromo-piridin-2-carbaldehído (2.0 g) se tomó en MeOH y se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro (450 mg) en porciones a 0°C. La solución se calentó a 25°C y agitó a esta temperatura durante 1.5 h. La solución se concentró, y el residuo se inactivo con HCI(aq )1 M. La solución se agitó a 25°C durante 0,5 h. La solución se convirtió en básica medíante la adición de K2CO3 sólido. La mezcla se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para dar (5-bromo-piridin-2-il)-metanol como un sólido blanco.
Paso 2: (5-Bromo-piridin-2-il)-metanol (1 .0 g), NaCN (521 mg), Pd(PPh3)4 (612 mg), y Cul (200 mg) se tomaron en EtCN desgasificado y calentaron a 10°C (4 h). La solución se repartió entre EtOAc y NH4OH (aq ) 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO ). La filtración y concentración produjo un sólido amarillo. La purificación por cromatografía flash (1/2 hexanos/EtOAc, S¡O2) dio 341 mg (48%) de (5-c¡ano-pirídin-2-il)-metanol como un sólido blanco. Paso 3: Se tomaron (5-ciano-piridin-2-¡l)-metanol (100 mg) y Et3N (0,14 m) se tomaron en CH2CI2 y enfriaron a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.1 ml) y la solución se agitó a 0°C durante 2 h. La solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 (aq.) saturada. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo el mesilato como un aceite amarillo. El mesilato se empleó en el Paso 4 sin purificación posterior.
Paso 4: Ejemplo 16 El mesílato (0.75 mmoles), la piperazína enantio-enriquecida del Ejemplo 304 (150 mg),y K2CO3 (152 mg) se tomaron en CH3CN y calentaron a reflujo (95°C, 1.5 h). La solución se enfrió y repartió entre EtOAc y NaOH (a ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgS0 ). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 2/1 , SiO2) dio 155 mg (77%) del Ejemplo 316 como un sólido blanco.
Preparación del Ejemplo 317 ESQUEMA 34 Ejemplo 305 Ejemplo 317 El Ejemplo 317 se preparó de acuerdo a los procedimientos descriptos en el Esquema 33, Paso 4, anterior, excepto que se empleó ciano-piperazina del Ejemplo 305 en vez del Ejemplo 304.
Preparación del Eiemplo 318 ESQUEMA 35 Ejemplo 304 Ejemplo 318 El Ejemplo 318 se preparó de acuerdo a los procedimientos descriptos en el Esquema 30 excepto que se empleó 5-bromo-piridin-2-carbaldehído en vez de 6-bromo-p¡ridin-3-carbaldehído. Preparación de los Ejemplos 319 y 320 Esquema 36 Ejemplo 320 Se calentaron óxido de (R)-estireno (0.1 ml) y la piperazina enantio- enriquecida Ejemplo 304 (200 mg) puros a 95°C (4 h). El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 3/1 , SiO2) para suministrar 141 mg (48%) del Ejemplo 319 y 47 mg (16%) del Ejemplo 320 como aceites incoloros.
Preparación de los Ejemplos 321 y 322 ESQUEMA 37 (X Ejemplo 322 Siguiendo el procedimiento del Esquema 36, el óxido de (S)-estireno y la píperazina Ejemplo 304 dieron el Ejemplo 321 y Ejemplo 322.
Preparación de los Ejemplos 323-335 ESQUEMA 38 °x Paso 1 : Se tomaron 4-(2-hidroxietil)-benzonitrilo (500 mg) y Et3N (480 mg) en CH2CI2 a 25°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (470 mg) y la solución se agitó a 25°C (0.5 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaHCO3 (aq ) saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron. El mesilato resultante se empleó en el Paso 2 sin purificación posterior.
Paso 2: Ejemplo 323 El mesilato preparado en el Paso 1 (63 mg), la piperazina Ejemplo 304 (80 mg), K2CO3 (97 mg), y Nal (40 mg) se tomaron en CH3CN y calentaron a reflujo (90°C, 18 h). La solución se repartió entre EtOAc y agua.
La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (EtOAc 7% en CH2CI2, SiO2) produjo 100 mg (90%) del Ejemplo 323 como un aceite incoloro. Los siguientes Ejemplos se prepararon en forma similar utilizando el alcohol apropiado y piperazina (CUADRO XII).
CUADRO XII Preparación del Eiemplo 336 ESQUEMA 39 Ejemplo 336 El alcohol Ejemplo 321 (90 mg) se tomó en THF. Se agregó hidruro de sodio (100 mg de una dispersión en aceite de 60 % p/t). Después de la agitación a 25°C durante 10-15 minutos, se agregó yodometano (0.05 ml). La mezcla se agitó a 25°C (2 h). La solución se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO ). La filtración y concentración dio un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 3/1. SiO2) dio 89 mg (98%) del Ejemplo 336 como un aceite incoloro.
Preparación del Ejemplo 337 ESQUEMA 40 Ejemplo 319 Ejemplo 337 Empleando un procedimiento similar al descripto en el Esquema 39, el Ejemplo 319 se convirtió en el Ejemplo 337.
Preparación de Ejemplos 338-339 ESQUEMA 41 Ejemplo 333 Paso 1 : La piperazina Ejemplo 304 (300 mg), ácido carboxílico (160 mg), EDC (211 mg), HOBT (149 mg),y ¡Pr2NEt (0.2 ml) se tomaron en CH3CN y calentaron a 65°C (18 h). La solución se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y NaOH (aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS0 ). La filtración y concentración dio un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (hexanos/EtOAc 2/1. SiO2) produjo 223 mg (52%) de la amida Ejemplo 338 como un aceite incoloro.
Paso 2: La amida del Ejemplo 338 (223 mg) y el complejo BH3-THF (BH3 1.0 M en THF, 3 ml) se tomaron en THF y calentaron a reflujo (65-70°C, 18 h). La solución se enfrió e inactivo con MeOH (2-3 ml) y HCl (aq > 1 M (30-40 ml). La solución se agitó a 25°C for 2 h. La solución se enfrió y se alcalinizó con escamas de NaOH (pH = 10-12). La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO ). La filtración y concentración dio un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 6/1. S¡O2) produjo 133 mg (61 %) del Ejemplo 339 como un aceite incoloro.
Preparación de los Ejemplos 340-341 ESQUEMA 42 Ejemplo 340 Ejemplo 341 Empleando los procedimientos expuestos en el Esquema 41. se prepararon los Ejemplos 340 y 341 a partir de la piperazina apropiada y el ácido tal como se muestra en el Esquema 42.
Preparación de Ejemplos 342-343 ESQUEMA 43 Ejemplo 342 Ejemplo 343 Paso 1 : Se tomaron 2-fenil-propan-1-ol (500 mg) y Et3N (0.6 ml) en CH2CI2 y se enfriaron a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.3 ml) a 0°C, y la reacción se calentó a 25°C (3 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH (aq.)1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). La filtración y concentración dio mesilato correspondiente como un aceite amarillo, el cual se empleó sin purificación posterior en el Paso 2.
Paso 2: El mesilato preparado en el Paso 1 (798 mg), H2SO4 (0.2 ml), H5IO6 (212 mg), e l2 (436 mg) se tomaron en ácido acético glacial y se agitaron a 25°C (18 h). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 h. La solución se enfrió y se convirtió en básica con NaOH (aq.)3 N. La mezcla se trató con Na2S2O3 (aq.) 10% para decolorar el color del l2. La mezcla se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía flash (hexanos/EtOAc 4/1. SiO2) produjo 800 mg (63 %) del yoduro como un aceite amarillo.
Paso 3: El yoduro preparado en el Paso 2 (394 mg), la piperazína Ejemplo 304 (200 mg), K2CO3 (240 mg), y Nal (44 mg) se tomaron en CH3CN y calentaron (85-90°C, 18 h). La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH(gq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración dio un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 8/1. SiO2) produjo 118 mg (17 %) de la yodo-piperazina Ejemplo 342 como una espuma incolora.
Paso 4: Ejemplo 342 Ejemplo 343 La yodo-piperazina Ejemplo 342 preparada en el Paso 3 (118 mg), NaCN (20 mg), Pd(PPh3)4 (23 mg), y Cul (8 mg) se tomaron en EtCN desgasificado y se calentaron a 105°C durante 1 h. La solución se repartió entre EtOAc y NaOH (aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgS04). La filtración y concentración dio un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 6/1. SiO2) produjo 58 mg (59%) del Ejemplo 343.
Preparación de los Ejemplos 344-346 ESQUEMA 44 AcOfcBH XX Et3N PMB £T° - Paso 1 : Na(AcO)3BH Se tomaron piperidin-4-íl-metanol (5 g), p-anisaldehído (6.3 ml), y Na(AcO)3BH (11 g) en CH2CI2 y agitaron a 25°C (18 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH (aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El residuo se repartió entre Et2O y HCl (aq ) 1 M. La fase acuosa se extrajo con Et2O. La fase acuosa se enfrió a 0°C y se convirtió en básica medíante la adición de pelets de NaOH (pH = 10-12). La mezcla se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron, las cuales suministraron PMB alcohol (6,35 g, 62%) como un aceite amarillo.
Paso 2: Se tomó DMSO (2.5 ml) en CH2CI2 (150 ml) y enfrió a - 40°C (CH3CN/CO2). Se agregó cloruro de oxalílo (3.1 ml) en CH2CI2 (15 ml) gota a gota a la solución a -40°C. La solución se agitó a -40°C durante 30 minutos. El PMB alcohol preparado en el Paso 1 (6.35 g) enCH2CI2 (15 ml) se agregó a la solución a -40°C. La solución resultante se agitó a-40°C durante 30 minutos. Se agregó trietilamína (11.3 ml) a la solución a -40°C, y la suspensión resultante se calentó a 25°C y agitó a esta temperatura durante 1.5 h. La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH (aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para suministrar el aldehido, el cual se empleó sin purificación posterior en el Paso 3.
Paso 3: Ejemplo 304 Ejemplo 344 La piperazina Ejemplo 304 (500 mg), el aldehido preparado en el Paso 2 (440 mg), y Na(AcO)3BH (400 mg) se tomaron en CH2CI2 y agitaron a 25°C (18 h). La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH (aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía flash (hexanos/EtOAc 3/1. SiO2) produjo 640 mg (78%) del Ejemplo 344 como un aceite incoloro.
Paso 4: Ejemplo 344 Ejemplo 345 El Ejemplo 344 (640 mg) y el cloroformiato que se muestran anteriormente en el Paso 4 (0.2 ml) se tomaron en CH2CI2 y agitaron a 25°C (18 h). La solución se concentró. El residuo se tomó en MeOH y calentó a reflujo (65°C, 2.5 h). La solución se concentró, y el residuo se repartió entre HCl (aq ) 1 M y Et2O. La fase acuosa se extrajo con Et2O. La fase acuosa se enfrió (0°C) y alcalinizó por adición de escamas de NaOH (pH = 10-12). La solución se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para producir el Ejemplo 345 (367 mg, 74%) como un aceite amarillo.
Paso 5 El Ejemplo 345 (70 mg), CNBr (0.2 ml de una solución 3.0 M en CH2CI2), y K2CO3 (66 mg) se tomaron en CH3CN y agitaron a 25°C (4 h). La solución se repartió entre EtOAc y NaHCO3 (aq ) saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgS04). La filtración y concentración produjo un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 3/1. SiO2) produjo Ejemplo 346 (25 mg, 34 %) como un aceite incoloro.
Preparación del Ejemplo 347 ESQUEMA 45 El Ejemplo 345 (70 mg) y el cloro-formato que se muestran en el Esquema 16 anterior (0.3 ml) se repartieron entre CH2CI2 y NaOH (aq.) 1 N. La mezcla se agitó a 25°C (4 h). La mezcal se diluyó con agua y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/EtOAc 3/1. SiO2) produjo el Ejemplo 347 (63 mg, 75 %) como un aceite incoloro.
Preparación del Eiemplo 348 ESQUEMA 46 El Ejemplo 345 se convirtió en el Ejemplo 348 siguiendo el procedimiento sintetizado en el Paso 1 del Esquema 41 empleando la piperidina y ácidos apropiados que se muestran en el Esquema 46.
Preparación del Eiemplo 349 ESQUEMA 47 El Ejemplo 345 se convirtió en el Ejemplo 349 siguiendo el procedimiento sintetizado en el Paso 3 del Esquema 44 empleando piperidina y aldehidos apropiados que se muestran en el Esquema 47.
Preparación del Ejemplo 350 ESQUEMA 48 El Ejemplo 345 se convirtió en el Ejemplo 350 siguiendo el procedimiento sintetizado en el Paso 8 del Esquema 14 empleando la piperidina y cloruro de sulfonilo apropiados que se muestran en el Esquema 48.
Preparación del Ejemplo 351 ESQUEMA 49 El Ejemplo 345 (45 mg) y el cloruro de ácido (0.05 ml) se repartieron entre CH2CI2 y NaHCO3 (aq.) saturado. La mezcla se agitó a 25°C (3 h). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para suministrar la cloro-amida. La cloro-amida se tomó en DMF y se agregó 20 ml de una solución de Me2NH 2.0 M en THF. La solución se calentó en tubo sellado (75°C, 66 h). La solución se concentró. El residuo se repartió entre CH2CI2 y NaOH (aq ) 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (CH2CI2/MeOH 20/1. SiO2) produjo 18 mg (34 %) del Ejemplo 351 como un aceite incoloro Preparación de los Ejemplos 352-354 ESQUEMA 50 Ejemplo 304 Paso 1 El alcohol N-Boc que se muestra en el Esquema 50 anterior se convirtió en el mesilato de acuerdo con el procedimiento descripto en el Paso 1 del Esquema 43.
Paso 2: Ejemplo 304 El Ejemplo 352 se preparó de acuerdo al procedimiento descripto en el Paso 3 del Esquema 43 empleando los reactivos apropiados.
Paso 3: i El Ejemplo 352 (750 mg) y HCI(aq ) 4 M se tomaron en MeOH y agitaron a 25°C (18 h). La solución se concentró. El residuo se tomó en EtOAc y lavó con NaOH (aq.) 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjo el Ejemplo 353 como un aceite amarillo.
Paso 4: El Ejemplo 353 se convirtió en el Ejemplo 354 mediante los procedimientos descriptos en el Paso 1 del Esquema 43 empleando los reactivos apropiados.
Preparación del Ejemplo 355 ESQUEMA 51 El Ejemplo 353 se convirtió en el Ejemplo 355 mediante los procedimientos descriptos en el Esquema 46 empleando los reactivos apropiados.
Preparación del Ejemplo 356 ESQUEMA 52 El Ejemplo 353 se convirtió en el Ejemplo 356 mediante los procedimientos descriptos en el Esquema 45 empleando los reactivos apropiados..
Preparación del Ejemplo 357 ESQUEMA 53 Ejemplo 353 se convirtió en el Ejemplo 357 mediante los procedimientos descriptos en el Paso 1 del Esquema 44 empleando los reactivos apropiados.
Preparación del Ejemplo 358 ESQUEMA 54 Ejemplo 304 Ejemplo 358 A una solución de la piperazína del Ejemplo 304 en MeCN (3 ml) se agregaron ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (54mg, 0.35 mmoles), EDCI (67 mg, 0.35 mmoles), HOBt (47 mg, 0.35 mmoles) y iPr2NEt (160 uL, 0.92 mmoles). La solución dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche Luego la solución se concentró. El producto bruto se repartió entre EtOAc y NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2. 2:1 hexanos:EtOAc) para dar el Ejemplo 358 (99 mg). El producto se convirtió en su sal HCl mediante la disolución en CH2CI2 seguida por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal.
Preparación del Ejemplo 359 Ejemplo 359 El Ejemplo 359 se preparó mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 358 excepto que el ácido 2-aminonicotínico se acopló con el Ejemplo 1 en vez de ácido 2-amíno-4-fluorobenzoico.
Preparación del Ejemplo 360 Ejemplo 360 El Ejemplo 360 se preparó mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 359 excepto que el ácido 2-amino-3-metilbenzoico se acopló con el Ejemplo 1 en vez de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico.
Preparación del Ejemplo 361 El Ejemplo 361 se preparó mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 359 excepto que el ácido 2-amino-3-clorobenzoico se acopló con el Ejemplo 1 en vez de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico.
Preparación del Ejemplo 362 Ejemplo 362 El Ejemplo 362 se preparó mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 359 excepto que el ácido 2-amino-3-fluorobenzoico se acopló con el Ejemplo 1 en vez de ácido 2-amino-4-fluorobenzoíco.
Preparación del Ejemplo 363 Ejemplo 363 El Ejemplo 363 se preparó mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 359 excepto que el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico se acopló con el Ejemplo 1 en vez de ácido 2-amino-4-fluoro benzo ico.
Preparación del Eiemplo 364 ESQUEMA 55 Paso 1 : A una solución del Ejemplo 1 (305 mg, 0.89 mmoles) en DCE (5 ml) se agregó p-anisaldehído (134 mg, 0.98 mmoles), tríacetoxiborohídruro de sodio (208 mg, 0.98 mmoles) y ácido acético (59 mg, 0.98 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaOH (aq.) 1M. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (S¡O2 gradiente 100:0 a 60:40 hexanos: EtOAc) para dar el Ejemplo 46 (180mg).
Paso 2: A una solución del Ejemplo 46 (165 mg, 0.36 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a 0°C se agregó trifosfógeno (33mg, 0.125 mmoles) en CH2CI2 (2 ml). La solución se agitó a 0°C durante 2 h. Luego la solución se concentró in vacuo para dar el cloruro de carbamoílo, el cual se empleó sin purificación en el Paso 3.
Paso 3: A una solución del cloruro de carbamoílo preparado en el Paso 2 (0.36 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se agregó 1-amíno piperidina (40 mg, 0.40 mmoles) y iPr2NEt (52 mg, 0.40 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaHCO3 (aq.). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (S¡O2; EtOAc:hexanos 2:1 ) para dar el Ejemplo 364 (38 mg). El producto se convirtió a la sal de HCl por su disolución en CH2CI2 seguido por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal.
Preparación del Ejemplo 365 Ej 365 El Ejemplo 365 se preparó a partir del cloruro de carbamoílo i (Esquema 55. Paso 2) medíante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 364. excepto que se empleó el N-metilanílina en el Paso 3 (anterior) en vez de 1-aminopiperidina.
Preparación del Ejemplo 366 El Ejemplo 366 se preparó a partir del cloruro de carbamoílo i (Esquema 55. Paso 2) mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 364. excepto que se empleó dietílamina en el Paso 3 Preparación del Eiemplo 367 Ejemplo 367 El Ejemplo 367 se preparó a partir de cloruro de carbamoílo i (Esquema 55, Paso 2) medíante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 364. excepto que se empleó la piperidina en el Paso 3 (anterior) en vez de 1-aminopiperidína.
Preparación del Ejemplo 368 ESQUEMA 56 Paso l Paso 2 -s .. NwN X OTf "¿'S-Q Paso 1 : A una solución de la sal i (método de J. Organíc Chem 68, (2003) 115-119; incorporado como referencia en la presente memoria (233 mg, 0.64 mmoles) en MeCN (5 ml) se agregó piperidina (37 mg, 0.43 mmoles). La solución se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego la solución se concentró y el producto bruto se purificó por filtración con tapón de SiO2 empleando EtOAc para lavar el tapón. El filtrado se concentró para dar ii (88 mg) como un sólido cristalino.
Paso 2: A una solución de ii (88 mg, 0.38 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a 0°C se agregó triflato de metilo (69 mg, 0.42 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 2 h. La solución se concentró para dar iii como un sólido blanco.
Paso 3: A una solución de iii (0.38 mmoles) en MeCN (2 ml)se agregó el Ejemplo 1 (100 mg, 0.29 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 16 h. Luego la solución se concentró y purificó por cromatografía flash (S¡O2; gradiente de elución 100:0 a 80:20 hexanos:EtOAc) para dar el Ejemplo 368 (150mg) como un aceite claro. El producto se convirtió en la sal HCl por disolución en CH2CI2 seguido por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal.
Preparación del Ejemplo 369 El Ejemplo 369 se preparó a partir de i (Esquema 56, anterior) mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 368, excepto que se empleó tetrahidroquinolina en el Paso 1 (anterior) en vez de piperidina.
Preparación de los Ejemplos 370-371 ESQUEMA 57 Paso 1 : A una solución de la sal i (555 mg, 1.53 mmoles) en MeCN (10 ml) se agregó el Ejemplo 1 (349 mg, 1.02 mmoles). La solución se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía flash (S¡O2; gradiente de elusíón 100:0 a 1 :1 hexanos:EtOAc) para dar el Ejemplo 370 (252 mg) como un sólido cristalino.
Paso 2: A una solución del Ejemplo 370 (252 mg, 0.52 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) a 0°C se agregó triflato de metilo (89 mg, 0.54 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 2 h. La solución se concentró para dar ii como un sólido blanco.
Paso 3: A una solución de ii (0.17 mmoles) in MeCN (2 ml) se agregó aminociclohexana (17 mg, 0.17 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 16 h. Luego la solución se concentró y purificó por TLC preparativa (SiO2 2:1 hexanos:EtOAc) para dar el Ejemplo 371 (45 mg) como un aceite claro. El producto se convirtió en la sal de HCl por disolución en CH2CI2 seguid por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal.
Preparación del Eiemplo 372 Ejemplo 372 El Ejemplo 372 se preparó mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 371. excepto que se empleó 4-cíanoanilina en vez de amínociclohexano en el Paso 3 (anterior).
Preparación del Eiemplo 373 ESQUEMA 57 Ejemplo 1 Ejemplo 373 A una solución del Ejemplo 1 (70 mg, 0.20 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se agregó cloruro de N,N-dímetíl amino sulfonilo (32 mg, 0.23 mol) y iPr2NEt (31 mg, 0.24 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche Luego la solución se diluyó con CH2CI2 La solución se diluyó con CH2CI2 y lavó con NaHCO3 (aq.). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2; 2:1 EtOAc:hexanos) para dar el Ejemplo 373 (66 mg). El producto se convirtió en la sal de HCl por disolución en CH2CI2 seguido por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal.
Preparación de los Ejemplos 374-375 ESQUEMA 59 Paso 1 : A una solución de 2.4-díclorobenzaldehído (2.0 g, 11.4 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se agregó diyodometano (4.59 g, 17.1 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y se agregó complejo de butillitio-bromuro de litio (1.5 M en Et2O, 22.8 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 1 h y la solución se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar una hora adicional. A esta reacción se agregó lentamente hielo. Luego se extrajo la mezcla con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO . filtraron y concentraron para dar i (2.1 g) como un aceite anaranjado que se empleó sin purificación en el Paso 2.
Paso 2: A un matraz que contenía ii (preparado por el método de síntesis (1992) 288-292; incorporados como referencia en la presente memoria) (1.55 g, 7.94 mmoles) se agregó i (1.5 g, 7.94 mmoles). La mezcla se calentó a 130°C durante 16 h para dar iii (3.0 g), el cual se empleó sin purificación en el Paso 3.
Paso 3: A una solución de iii (1.5 g, 3.9 mmoles) ¡n DCE (10 ml) se agregó cloruro de tionilo (1.16 g, 9.8 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se inactivo lentamente con NaHCO3 (aq.). Luego se extrajo la mezcla con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron para dar iv (1.64 g), el cual se empleó sin purificación en el Paso 4.
Paso 4: A una solución de iv (1.64 g, 3.9 mmoles) propilnitrilo (20 ml) se agregó 4-cloroanilina (1.49 g, 11.7 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante toda la noche La solución se repartió entre NaHCO3 (aq.) y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (S¡O2; gradiente de elución100:0 a 9:1 hexanos: EtOAc) para dar el Ejemplo 374 (265 mg) y después de una purificación adicional por TLC preparativa (SiO2; 9:1 hexanos:EtOAc) el Ejemplo 375 (60 mg). Los productos se convirtieron en sus sales de HCl por disolución en CH2CI2 seguido por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar las sales.
Preparación de los Ejemplos 376-377 ESQUEMA 60 Ejemplo 375 Ejemplo 376 Ejemplo 377 Paso 1 : A una solución del Ejemplo 375 (30 mg, 0.064 mmoles) en DCE (2 ml) se agregó cloroformato de 1-cloroetílo (10 mg, 0.07 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 1 h. Se agregó cloroformato de 1- cloroetilo adicional (8 mg, 0.056 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 8 h adicionales. La solución se concentró. Se agregó MeOH (1 ml) al producto bruto. La solución resultante se calentó a reflujo durante 1.5 h. La solución se concentró. El material se repartió entre CH2CI2 y NaHCO3 (aq.). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2 1 :1 hexanos: EtOAc) para dar el Ejemplo 376 (17 mg).
Paso 2: A una solución del Ejemplo 376 (17 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se agregaron 4-cianobenzaldehído (7 mg, 0.05 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (16 mg, 0.075 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 (aq.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2 4:1 hexanos:EtOAc) para dar el Ejemplo 377. El producto se convirtió a la sal de HCl por disolución en CH2CI2 seguido por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal.
Preparación del Eiemplo 378 Ejemplo 378 El Ejemplo 378 se preparó mediante el procedimiento empleado para preparar el Ejemplo 377, excepto que se empleó el Ejemplo 374 como material de partida en vez del Ejemplo 375.
Preparación del Ejemplo 379 ESQUEMA 61 Ejemplo 374 Ejemplo 373 A una solución del Ejemplo 374 (50 mg, 0.1 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a 0°C se agregó BBr3 (26 mg, 0.15 mmoles). La solución se dejó a calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. A la solución se agregó NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2 4:1 hexanos:EtOAc) para dar el Ejemplo 379. El producto se convirtió a la sal de HCl por disolución en CH2CI2 seguido por la adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal (9 mg).
Preparación del Eiemplo 380 Paso 1 : El Ejemplo 374 se convirtió en la amina secundaria empleando condiciones similares a las empleadas para preparar el Ejemplo 376 del Esquema 60.
Paso 2: La amina secundaria preparada en el Paso 1 se hizo reaccionar con acido 3-clorofenilacético empleando condiciones similares a las empleadas para preparar el Ejemplo 358 del Esquema 54.
Preparación del Eiemplo 381 Ejemplo 381 El Ejemplo 381 se preparó utilizando condiciones similares a las empleadas para preparar el Ejemplo 380. excepto que se empleó el Ejemplo 376 en vez del Ejemplo 374.
Preparación del Ejemplo 382 ESQUEMA 62 2 Paso 1 : A un matraz que contenía i (1.0 g, 5.1 mmoles) se agregó epóxido de 4-cloroestireno. La mezcla sola se calentó a 130°C durante 18 h para dar el diol ii el cual se empleó sin purificación.
Paso 2: A una solución de ii (710 mg, 2.02 mmoles) en CHCI3 (15 ml) se agregó cloruro de tionilo (603 mg, 5.07 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y concentró. La mezcla bruta se repartió entre CH2CI2 y NaHCO3 (aq.). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 mín. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron para dar iv, el cual se usó sin purificación en el Paso 3.
Paso 3: A una solución de dicloruro iv (3.0 mmoles) en propionitrílo (20 ml) se agregó 2.4-dicloroanílina (486 mg, 3.0 mmoles) y ¡Pr2NEt (387 mg, 3.0 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material bruto se disolvió en THF anhidro (10 ml). A esta solución se agregó NaH (60 mg, 60% en aceite). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Se agregó NaH adicional (60mg, 60% en aceite) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales. Se agregó lentamente agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron con Na2SO4. filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (S¡O2, hexanos:EtOAc 4:1 ) para dar el Ejemplo 382 (365 mg). El producto se convirtió a la sal de HCl por disolución en CH2CI2 seguido de adición de HCl 2N (en éter). Luego se eliminó el solvente para dar la sal Preparación del Ejemplo 383 Ejemplo 383 El Ejemplo 383 se preparó utilizando condiciones similares a las empleadas para preparar el Ejemplo 377, excepto que se empleó el Ejemplo 374 como material de partida en vez del Ejemplo 375.
Preparación del Ejemplo 385 El Ejemplo 385 se preparó mediante condiciones similares a las empleadas para preparar el Ejemplo 380.
Preparación de los Ejemplos 386-388 ESQUEMA 63 La N-metil piperazina Ejemplo 386 se preparó mediante procedimientos similares a los descriptos anteriormente para el Ejemplo 374 (Pasos 1. 2. 3, y 4). El alcohol Ejemplo 387 se preparó a partir de la N-metil piperazína Ejemplo 386 mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Ejemplo 379. El alcohol Ejemplo 387 (30 mg) se tomó en DMF. Se agregó hidruro de sodio (12 mg de una dispersión en aceite al 60% en peso). Luego se agregó 4-fluorobenzonitrilo (35 mg) y la solución se agitó a 25°C (18 h). La solución se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjeron un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (2/1 hexanos/EtOAc, SiO2) produjo 21 mg (45 %) del Ejemplo 388 como un aceite.
Preparación del Ejemplo 389 ESQUEMA 64 Eiemplo 304 Paso 1 : Se agregó LiBH4 (0.13 g, 6.1 mmoles) a metil-4-bromo-2-metoxibenzoato (Aldrich) (1.0 g, 4.1 mmoles) en THF (10 ml), luego se agregó etanol (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó NaOH 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo para dar el bencilo alcohol correspondiente (0.86 g, 4.0 mmoles).
Paso 2: Al bencil alcohol preparado en el Paso 1 (0.86 g, 4.0 mmoles) en DMF (8 ml) se agregó CuCN (1.1 g, 12 mmoles). La mezcla se calentó a 150°C y agitó durante 20 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó EtOAc, seguido por solución saturada de NH4CI/NH4OH. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutes y se extrajo con EtOAc, luego la fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó 4-hidroximetil-3-metoxi-benzonitrilo (0.38 g, 2.3 mmoles).
Paso 3: Se agregó periodinano Dess-Martin (1.2 g, 2.8 mmoles) al 4-hidroximetil-3-metoxi-benzonitrilo preparado en el Paso 2 (0.38 g, 2.3 mmoles) en CH2CI2 (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El precipitado resultante blanco se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc/Hex) para dar el aldehido correspondiente (0.32 g, 2.0 mmoles).
Paso 4: Al aldehido preparado en el Paso 3 (0.07 g, 0.44 mmoles) en DCE (1 ml) se agregó la piperazina del Ejemplo 304 (0.15 g, 0.44 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (0.19 g, 0.88 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó CH2CI2 y la mezcla se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (35% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 389 (0.21 g, 0.44 mmoles).
Preparación del Ejemplo 390 Ejemplo: 390 El Ejemplo 390 se preparó mediante condiciones similares a las empleadas para preparar el Ejemplo 389 del Esquema 64. excepto que se empleó la piperazina Ejemplo 305 en vez de la piperazina Ejemplo 304 en el paso 4.
Preparación de los Ejemplos 391. 391a y 391 b ESQUEMA 65 Ejemplo 30d Ejemplo 331 Ejemplo 391a Ejemplo 391b Paso 1 : Se agregó NaBH (0.52 g, 13.0 mmoles) en una porción a 4-acetilcianobenceno (2.0 g, 13.8 mmoles) en MeOH (55 ml). La reacción se agitó durante 3 h, dejando que el baño frío se entibiara. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secaron (MgSO ), filtraron y concentraron in vacuo para dar el alcohol correspondiente (2.0 g, 13.6 mmoles).
Paso 2: Al alcohol preparado en el Paso 1 (2.0 g, 13.6 mmoles) en CH2CI2 (45 ml) a 0°C se agregó TEA (2.1 g, 20.4 mmoles) seguido por MeSO2CI (1.87 g, 16.3 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 h, dejando que el baño frío se entibiara. Se agregó H2CI2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3> saturado, agua y salmuera, luego se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron in vacuo para dar el mesilato correspondiente (2.88 g, 12.8 mmoles).
Paso 3: Al mesilato preparado en el Paso 2 (1.1 g, 4.8 mmoles) en acetonitrilo (13 ml) se agregó la piperazína del Ejemplo 304 (1.3 g, 3.84 mmoles) seguido por K2CÜ3 (1.33 g, 9.6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y agitó durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron in vacuo. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 391 (1.44 g, 3.1 mmoles) como una mezcla de diastereómeros 1 :1.
Paso 4: La mezcla de diastereómeros del Ejemplo 391 se separaron por HPLC preparativa quíral (Chiralcel OD, 5x50 cm, 3% IPA/hexano, 48 ml/min, 254 nm) para dar una elución más rápida y elución mas lenta de esteroisómeros.
Preparación de Ejemplos 392a y 392b Eiemplo 392a Eiemplo 392b Los Ejemplos 392a y 392b se prepararon medíante procedimientos similares a los empleados para preparar los Ejemplos 391a y 391 b del Esquema 65. anterior, excepto que se empleó la piperazina del Ejemplo 305 del Paso 3 en vez de la del Ejemplo 304. Los Ejemplos 392a y 392b separaron por HPLC preparativa quíral (Chiralcel OD, 5x50 cm, 10% IPA hexano, 48 ml/min, 254 nm). Alternativamente, el Ejemplo 392a se preparó por el siguiente método: ESQUEMA 66 Paso 1 : A 4-acetilbenzonitrilo (3.0 g, 20.7 mmoles) en THF (21 ml) a -18°C (baño de CO2/etilenglicol) se agregó (R)-2-met¡l-CBS-oxazaborol¡dina (1 M en tolueno, 2.1 ml) seguido por BH3«SMe2 (2.0M en THF, 7.2 ml) (seguido por el procedimiento de reducción quíral descripto en Chem. Rev., 1993, 93, 763-784). El baño frío se dejó consumir mientras se agitaba durante 18 h. Se agregó MeOH (-10 ml) (con desarrollo de gas) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y tomó en EtOAc. Luego la mezcla de reacción se lavó con HCL 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó(MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-40% EtOAc/hexanos) para dar el correspondiente alcohol quiral (1.85 g, 12.6 mmoles).
Paso 2: Al alcohol preparado en el Paso 1 (0.70 g, 4.8 mmoles) en CH2CI2 (16 ml) a 0°C se agregó TEA (trietilamina; 0.72 g, 7.1 mmoles) seguida por cloruro de metansulfonilo (0.60 g, 5.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó CH2CI2 y la mezcla se lavó con HCL 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo para dar el correspondiente mesilato quiral (1.1 g, 4.7 mmoles) que se empleó directamente en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso 3: A la piperazína Ejemplo 305 (1.3 g, 4.0 mmoles) en acetonitrilo (13 ml) se agregó el mesilato preparado en el Paso 2 (1.0 g, 4.6 mmoles) seguido por carbonato de potasio (1.4 g, 10.1 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y agitó durante 36 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% MeOH/CH2CI2) para dar una mezcla del Ejemplo 392a y el Ejemplo 392b (1.0 g) en una relación -10:1 tal como se determinó por HPLC quiral (Chiralcel OD, IPA/hexanos 10%, 1 ml/min, 254 nm- Ejemplo 392a tiempo de retencíón=12.0 min; Ejemplo 392b tiempo de retención 13.8 mín). El Ejemplo 392b se separó del Ejemplo 392a por HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, X IPA/hexanos 10%, 50 ml/mín, 254 nm) para dar el Ejemplo 392a (0.68 g, 1.48 mmoles).
Preparación de los Ejemplos 393a y 393b Ejemplo 333a Ejemplo 393b Los Ejemplos 393a y 393b se prepararon mediante procedimientos similares a los empleados para preparar los Ejemplos 391a y 391 b del Esquema 65 anterior, excepto que se empleó la piperazina Ejemplo 310 en el Paso 3 en vez del Ejemplo 304. Los Ejemplos 393a y 393b se separaron por HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, 5x50 cm, IPA/hexano 25% , 50 ml/min., 254 nm).
Preparación de los Ejemplos 394a y 394b Ejemplo 39da Ejemplo 394b Los Ejemplos 394a y 394b prepararon mediante procedimientos similares a los empleados para preparar los Ejemplos 391a y 391 b del Esquema 65. anterior, excepto que se empleó la piperazina Ejemplo 306 en el Paso 3 en vez del Ejemplo 304. Los Ejemplos 394a y 394bse se separaron por HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, 5x50 cm, ipa/hexano 5%, 50 ml/min, 254 nm).
Preparación del Ejemplo 395 ESQUEMA 67 Ejemplo 335 Paso 1 : Al 4-bromobenzaldehído (1.0 g, 5.4 mmoles) en THF (18 ml) a 0°C se agregó bromuro de etílmagnesio (1.0 M en THF, 5.9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos. Se agregó agua, luego solución acuosa de citrato de sodio al 25%. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc/hexano) proporcionó el correspondiente alcohol (0.81 g, 3.8 mmoles).
Paso 2: Al alcohol preparado en el Paso 1 (0.8 g, 3.8 mmoles) en DMF (14 ml) se agregó CuCN (1.16 g, 12.9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C, agitó durante 18 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de NH4CI/saturada NH OH (9:1 ) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) proporcionó el nitrilo correspondiente (0.34 g, 2.1 mmoles). El nitrilo se convirtió al Ejemplo 395 mediante los procedimientos descriptos anteriormente en los Pasos 2 y 3 del Esquema 65.
Preparación del Eiemplo 396 Ejemplo 336 La propil piperazina Ejemplo 396 se preparó mediante los procedimientos del Esquema 67 excepto que se empleó cloruro de propilmagnesío en vez de bromuro de etilmagnesio en el Paso 1.
Preparación del Ejemplo 397 ESQUEMA 68 Ejemplo 304 Paso 1 : A una solución de 4-cromanona (1.0 g, 6.75 mmoles) en MeOH (20 ml) se agregó NaBH (0.51 g, 13.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se concentró in vacuo. Se agregó HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dar el alcohol correspondiente (1.01 g, 6.75 mmoles).
Paso 2: Al alcohol preparado en el Paso 1 (1.1 g, 7.3 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C se agregó TEA (1.53 ml, 11 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.68 ml, 8.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se agregó CH2CI2 . La mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dar el cloruro correspondiente (1.23 g, 5.38 mmoles).
Paso 3: A la piperazina Ejemplo 304 (0.10 g, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) se agregó el cloruro preparado en el Paso 2 (0.06 g, 0.37 mmoles) seguido por K2CO3 (0.10 g, 0.73 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en gel de sílice (2000 µm, EtOAc/hexano 10%) para dar el Ejemplo 397 (0.80 g, 0.17 mmoles).
Preparación del Eiemplo 398 ESQUEMA 69 Ejemplo 304 Ejemplo 338 A la piperazína Ejemplo 304 (1.0 g, 2.9 mmoles) en THF (10 ml) se agregó diisopropiletilamina (1.1 g, 8.7 mmoles) seguida por 2-bromoacetofenona (1.1 g, 5.8 mmoles). La mezcla se agitó durante 75 minutos a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 398 (1.1 g, 2.4 mmoles).
Preparación del Ejemplo 399 Ejemplo 399 El Ejemplo 399 se preparó mediante procedimientos similares a los empleados para preparar el Ejemplo 398 en el Esquema 69 excepto que se empleó 2-bromo-4'-cianoacetofenona en vez de 2-bromoacetofenona.
Preparación del Ejemplo 400 Ejemplo 400 El Ejemplo 400 se preparó mediante procedimientos similares a los empleados para preparar el Ejemplo 398 en el Esquema 69 excepto que se empleó la piperazina racémica Ejemplo 1 en vez de la piperazina quiral del EJEMPLO 304.
Preparación de los Ejemplos 401-410 ESQUEMA 70 Paso 1 : A la solución de 2-[2-(3,4-difluorofenil)-etilam¡no]-etanol (0.5 g, 2.7 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se agregaron 2-bromo-1-(4-trifluorometoxífenil)-etanona (0.76 g, 2.7 mmoles) y K2CO3 (0.44 g, 3.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y se concentró in vacuo. Se agregó agua al concentrado, el cual se extrajo luego con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc/hexano) proporcionó 2-[(3,4-difluorobencil)-(2-h¡droxietíll)-am¡no]-1 -(4-tr¡fluorometoxifen¡l)-etanona (0.8 g, 2.1 mmoles).
Paso 2: A la solución de 2-[(3,4-difluorobenc¡l)-(2-hidroxietil)-am¡no]-1-(4-trifluorometoxifenil)-etanona (0.8 g, 2.1 mmoles) en MeOH (10 ml) a 0°C se agregó NaBH (0.12 g, 3.1 mmoles) en una porción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en CH2CI2 y lavó con NaOH 1 N, agua , y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo para dar un diol (0.8 g, 2.1 mmoles).
Paso 3: Al diol preparado en el Paso 2 (0.8 g, 2.1 mmoles) en CHCI3 (16 ml) a 0°C se agregó cloruro de tionilo (4 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo y agitó durante 2h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2CI2 y agitó vigorosamente con NaHCO3(aq) saturado. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dar el dicloruro correspondiente (0.74 g).
Paso 4: Al dicloruro preparado en el Paso 3 (0.15 g, 0.35 mmoles) en propionitrilo (1.5 ml) se agregó la anilina (0.17 g, 1.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 20 h. Liego la reacción se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2CI2 y lavó con NaHCO3(aq) saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en sílice (EtOAc/hexano 25%) para dar el Ejemplo 401 (0.5 g). Los Ejemplos 402-410 enumerados a continuación en el CUADRO XIII se prepararon a partir de las bromocetonas y aminas sustituidas apropiadas empleando los procedimientos generales descriptos en el Esquema 70.
CUADRO XIII Preparación del Ejemplo 41 1 Ejemplo 405 Ejemplo 411 A la piperazina Ejemplo 405 (0.125 g, 0.27 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) a -78°C se agregó tribromuro de boro (1 .0 M en CH2CI2. 0.3 ml). Se retiró el baño frío del recipiente de la reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos Se agregó tribromuro de boro adicional (0.6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y vertió en solución saturada fría de NaHCO3 (aq). La mezcla se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica luego se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se trituró con éter para dar el Ejemplo 411 (0.036 g).
Preparación de los Ejemplos 412-415 ESQUEMA 71 V X -X Paso 4 Me Ejemplo 412 Ejemplo 413 Paso 1 : A la bromocetona (1.0 g, 3.6 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) se agregaron 2-(metilamino)etanol (0.3 ml) y K2CO3 (0.6 g, 4.35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo resultante se tomó en EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dar un amino alcohol (0.85 g) el cual se empleó en el Paso 2 sin purificación adicional.
Paso 2: Se agregó en una porción NaBH4 (0.18 g, 4.8 mmoles) al amino alcohol preparado en el Paso 1 (0.83 g, 3.2 mmoles) en MeOH (10 ml) a 0°C . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante 20 h. La reacción se concentró in vacuo y tomó en CH2CI2 y lavó con 1 N NaOH 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dar el correspondiente diol (0.8 g).
Paso 3: Se agregó cloruro de tionilo al diol preparado en el Paso 2 (0.8 g, 3.0 mmoles) en dicloroetano (24 ml) a 0°C (6 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se tomó en CH2CI2 y agitó vigorosamente con NaHCO3 (aq) saturada. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y secó (MgSO ). La fase orgánica se filtró y concentró in vacuo para dar el dicloruro correspondiente (0.74 g).
Paso 4: Se agregó 2.4-dicloroanilina (0.32 g al dicloruro preparado en el Paso 3 (0.2 g, 0.67 mmoles) en propionitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agito durante 20 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en CH2CI2. La mezcla de reacción luego se lavó con NaOH 1 N, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dará el residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-8% MeOH/EtOAc) para dar el Ejemplo 412 (0.24 g).
Paso 5: Se agregaron esponja protónica (0.04g) y 1-cloroetílcloroformato (0.13 ml) a la piperazina Ejemplo 412 (0.24 g) en dicloroetano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en MeOH (2 ml). La solución se calentó a reflujo y agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo resultante se tomó en CH2CI2. y luego se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (8% MeOH/CH2CI2) para dar la piperazína Ejemplo 413 (0.2 g). Las siguientes piperazinas se prepararon de acuerdo con el Esquema 71 anterior utilizando las a-bromocetonas enumeradas en el cuadro XIV del Paso 1.
CUADRO XIV Preparación del Eiemplo 416 La piperazina Ejemplo 416 se preparó de forma similar a la empleada para preparar el Ejemplo 1 del Esquema 1 excepto que se empleó 4-amino-3-clorobenzonitrilo en vez de 2.4-dicloroanilina en el Paso 3.
Preparación del Ejemplo 417 Ejemplo 417 La piperazína Ejemplo 417 se preparó de forma similar a la empleada para preparar el Ejemplo 1 del Esquema 1 excepto que se empleó 2-(2.4-diclorofenil)ox¡rano (preparado a partir 2.4-diclorobenzaldehido tal como en el Paso 1 del Esquema 7) en vez de 2-(4-clorophenil)oxirano en el Paso 1 y se empleó 4-cloroanilina en vez de 2.4-dicloroanilina en el Paso 3.
Preparación del Ejemplo 418 El Ejemplo 418 se preparó de forma similar al Ejemplo 4 del Esquema 2 excepto que se empleó la piperazina del Ejemplo 417 en vez del Ejemplo 1.
Preparación del Ejemplo 419 Ejemplo 419 El Ejemplo 419 se preparó de forma similar al Ejemplo 4 del Esquema 2 excepto que se empleó cloruro de 2-metoxibenzoílo en vez de cloruro de benzoílo.
Preparación del Ejemplo 420 Ejemplo 420 El Ejemplo 420 se preparó de forma similar al Ejemplo 4 del Esquema 2 excepto que se empleó el Ejemplo 304 en vez del Ejemplo 1 y se empleó cloruro de 2-metoxibenzoílo en vez de cloruro de benzoílo.
Preparación de los Ejemplos 421-424 ESQUEMA 72 Ejemplo 423 Ejemplo 42- Paso 1 : Se agregó HCI(aq) (1.5 ml) 3N a la piperazina Ejemplo 1 (0.31 g, 0.89 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C. Se agregó NaNO2 (0.14 g, 2.1 mmoles) en agua (0.9 ml) y el baño frío se retiró del recipiente de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se alcalínizó con NaOH 3N, se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica luego se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo para dar el Ejemplo 421 (0.31 g, 085 mmoles).
Paso 2: Se agregó agua (1.4 ml).a la piperazina Ejemplo 421 (0.31 g, 0.85 mmoles) en AcOH (3 ml). Se agregó polvo de cinc (0.062 g) en una porción. Luego se agregó THF (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 1 h, se agregó polvo de cinc adicional (0.3 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora adicional 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con NaOH 3N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (6% MeOH/CH2CI2) para dar el Ejemplo 422 (0.17 g).
Paso 3: Se agregaron TEA (0.05 g, 0.48 mmoles) y cloruro de benzoílo (0.03 g, 0.2 mmoles) a la amínopiperazina del Ejemplo 422 (0.07 g, 0.16 mmoles) en dicloroetano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó CH2CI2 a la mezcla de reacción mixture, la cual luego se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla luego se secó (MgSO ), filtró y la fase orgánica se concentró in vacuo. El concentrado se purificó por TLC preparativa (S¡O2) (50% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 423 (0.07 g).
Paso 4: Se agregó TEA (0.05 g, 0.5 mmoles) a la piperazina del Ejemplo 422 (0.074 g, 0.17 mmoles) en dicloroetano (1 ml) seguido por cloruro de bencensulfonilo (0.04 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se agregó CH2CI2. La mezcla se lavó con NaHCO3,saturada, agua y salmuera, secó (MgSO ), filtró, y la fase orgánica se concentró in vacuo. La purificación por TLC preparativa (SiO2) (20% EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 424 (0.05 g).
Preparación del Ejemplo 425 ESQUEMA 73 El carbamato Ejemplo 425 se preparó de forma similar al Ejemplo 4 del Esquema 2 excepto que se empleó el Ejemplo 304 como material de partida en vez del Ejemplo 1 y se empleó fenilcloroformiato en vez de cloruro de benzoílo.
Preparación del Ejemplo 426 La piperazina Ejemplo 426 se preparó de forma similar a la piperazina quiral Ejemplo 304 del Esquema 28 excepto que se empleó (S)-2- metíl-CBS-oxazaborolidína en vez de (f?)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en el Paso 1.
Preparación de los Ejemplos 427-428 ESQUEMA 74 Paso 1 : El metil ester del ácido arilsulfonilditioímido-carbóníco se preparó de acuerdo con el método de Lange et. al. J. Med Chem. 2004. 47, 627-643 (incorporado como referencia en la presente memoria). A la ditioimida (0.39 g, 1.3 mmoles) en propionitrilo (4 ml) se agregaron Et3N (0.43 ml, 3.1 mmoles) y la piperazina Ejemplo 1 (0.3 g, 1.3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 20 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo, Ejemplo 427, se empleó en el Paso 2 sin purificación adicional.
Paso 2: El Ejemplo 427 se tomó en MeOH (7 ml) y se agregó MeNH2 (solución en agua 40%, 1.5 ml, 18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se tomó en CH2CI2 y el precipitado insoluble se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y purificó por cromatografía en gel de sílice (55% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 428 (0.35 g, 0.61 mmoles).
Preparación de los Ejemplos 429-494 ESQUEMA 75 Se agregó resina de poliestíreno DIEA (47 mg, 0.045 mmoles) a 72 pocilios de una placa de polipropileno de microtitulación de pocilios profundos, seguida de una solución madre de píperazina Ejemplo 1 (0.033 mmoles) en MeCN/THF (3:2) (1 ml). Luego se agregaron soluciones madre 0.5 M de cada cloruro de sulfonilo individual (R?-66SO2CI) (0.135 ml, 0.067 mmoles) a los pocilios, los cuales se sellaron y agitaron a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtraron con una frita de polipropileno en una segunda placa de microtitulación con resina de poliestireno isocíanato (3 equivalentes, 0.135 mmoles) y resina poliestireno trisamina (6 equivalentes, 0.27 mmoles). Después que la placa superior se lavó con MeCN (0.5 ml), se retiró la placa, y la placa de microtitulación se selló y agitó enérgicamente a 25°C durante 16 h. Luego las soluciones se filtraron con una frita de polipropileno en la placa de recolección de 96 pocilios. Los pocilios de la capa superior se lavaron con MeCN (0.5 ml), y se retiró la placa. Luego las solucions resultants en la placa de recolección se transfirieron a viales y se eliminaron los solventes in vacuo por medio de un SpeedVac para dar las sulfonamidas que se muestran a continuación en el CUADRO XV.
CUADRO XV Preparación de los Ejemplos 495-497 Los Ejemplos 495-497 se prepararon por la reacción de la piperazina y aldehidos apropiados (por ej, por el método del Paso 4 del Esquema 64), que se muestran en el cuadro XVI, a continuación. Las piperazínas se prepararon, por ej., por los métodos descriptos en el Esquema 71 .
CUADRO XVI Preparación de los Ejemplos 498-513 Los Ejemplos 498-513 se prepararon por la reacción de la piperazina y aldehido apropiados (por ej, por el método del Esquema 64. Paso 4) que se muestra en el cuadro XVII, a continuación. Las piperazínas se prepararon, por ej., por el método del Esquema 28.
CUADRO XVII Preparación de los Ejemplos 514-530 Los Ejemplos 514-530 se prepararon por reacción de la piperazina y el ácido carboxílico apropiados (por ej, el método del Esquema 17) que se muestra en el cuadro XVIII, a continuación.
CUADRO XVIII Preparación de los Ejemplos 531-570 Los Ejemplos 531-570 se prepararon por reacción de la piperazina y (por ej, Ejemplos 304 o 426) y el ácido carboxílico apropiados que se muestra en el cuadro XIX, a continuación (por ej por el método del Esquema 17).
CUADRO XIX Preparación del Eiemplo 571 Ejemplo 571 El Ejemplo 571 se preparó por la reacción de fenil isocianato con el Ejemplo 1 mediante procedimientos similares a los empleados para preparar los Ejemplos 7, Esquema 1.
Preparación de los Ejemplos 572-685 Los Ejemplos 572-685 se prepararon por la reacción de la piperazina Ejemplo 1 y el ácido carboxílíco que se muestra en el cuadro XX, utilizando los procedimientos del Esquema 5.
CUADRO XX Preparación de los Ejemplos 686-766 Los Ejemplos 686-766 se prepararon por reacción de la piperazina Ejemplo 304 con el ácido carboxílico que se muestra en la CUADRO XXI, utilizando los procedimientos del Esquema 5. Los Ejemplos 735. 737, 739, 741. 743. 745. 747, 749, 751. 753. 755. 757, 759, 761. 763. y 765 se prepararon a partir del correspondiente Boc-carbamato por hidrólisis en solución de MeOH 95%/5% (95% TFA/5% H2O) en viales pesados previamente con agitación durante 3 h. Se eliminó el solvente in vacuo mediante un SpeedVac. Se agregaron metanol y HCI/éter 2N y las muestras se agitaron durante 3 h. Se eliminó el solvente in vacuo con un SpeedVac y los productos se aislaron como sales de HCl.
CUADRO XXI Preparación del E¡emplo768 Ejemplo 768 El Ejemplo 768 se preparó por el método del Esquema 1 . excepto que se empleó el Ejemplo 304 en vez del Ejemplo 1 y 4- cianobenzaldehído en vez de benzaldehído.
Preparación del Ejemplo769 ESQUEMA 74 Se agregó t fluorometan sulfonato de ytrio (lll) (1.2 mg) a la piperazina Ejemplo 768 (0.1 g, 0.22 mmoles) en etilendiamina (15 µl). La mezcla se calentó a 100°C y agitó durante 20 h. Se agregaron una cantidad adicional de etilendiamina (0.2 ml) y trifluorometan sulfonato de ytrio (lll) (1 mg), y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 días. Luego se agregaron etilendiamina (0.2 ml) y trifluorometan-sulfonato de ytrio (lll) adicionales y la mezcla se agitó durante 24 h adicionales a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y purificó por TLC preparativa(25% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 769 (0.022 g).
Preparación del Ejemplo 770 ESQUEMA 76 Ejemplo 768 EJe P'° 77° Paso 1 : Se agregaron NaN3 (0.17 g, 2.6 mmoles) y NH4CI (0.14 g, 2.6 mmoles) a la piperazina Ejemplo 768 (0.1 g, 0.22 mmoles) en DMF (2.2 ml) en un vial de reacción en microondas. La mezcla de reacción se tapó e irradió en un reactor de microondas a 20W. La temperatura de reacción alcanzó ~220°C. La reacción se irradió durante 25 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica luego se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en gel de sílice (5% MeOH/CH2CI2) para dar el Ejemplo 770 (0.035 g).
Preparación de los Ejemplos 771-773 ESQUEMA 77 Paso 1 Se agregó 4-cianoestireno (1.0 g, 7.7 mmoles) a una mezcla AD a (disponible en Aldrich) (10.8 g) en ter-butanol/agua (1 :1 ) (78 ml) a 0°C. La reacción se agitó a durante 20 h, dejando que el baño frío se consumiera. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó sulfito de sodio sólido (10 g). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 1 h. Luego se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH/CH2CI2) para dar el correspondiente diol (1.24 g).
Paso 2 Al diol preparado en el Paso 1 (0.62 g, 3.8 mmoles) en DMF (10 ml) a 0°C se agregó imidazol (0.65 g, 9.5 mmoles) seguido por TBDMS-CI (es decir, cloruro de ter-butildimetilsililo) (0.69 g, 4.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a durante 4h mientras se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc/hexano) para dar un ter-butildimetilsilil éter (0.67 g).
Paso 3 Al ter-butildimetilsilil éter preparado en el Paso 2 (0.67 g, 2.4 mmoles) en CH2CI2 (8 ml) a 0°C se agregó TEA (es decir, trietilamina) (0.5 ml, 3.6 mmoles) seguido por MeSO2CI (0.22 ml, 2.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se agregó CH2CI2. La mezcla se lavó con NaHC03(aq) saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo para dar un metilsulfonil éster (0.87 g) que se empleó directamente en el Paso 4 sin purificación adicional Paso 4 Al metilsulfonil éster preparado en el Paso 3 (0.34 g, 1 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agregaron la piperazína Ejemplo 304 (0.44 g, 1.25 mmoles) y carbonato de potasio (0.35 g, 2.5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó(MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 771 (0.40 g).
Paso 5 Al Ejemplo 771 (0.40 g, 0.66 mmoles) en THF (2 ml) a 0°C se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M in THF, 0.74 ml). La reacción se agitó durante 20 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (60% EtOAc/hex) para dar el Ejemplo 772 (0.31 g, 0.64 mmoles).
Paso 6 Al Ejemplo 772 (0.15 g, 0.31 mmoles) en THF a temperatura ambiente se agregó NaH (15 mg) (dispersión en aceite mineral al 60%) seguido por yoduro de metilo (0.024 ml, 0.38 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó lentemente agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 773 (0.14 g).
Preparación del Ejemplo774 HO .
Ejemplo 774 El Ejemplo 774 se preparó mediante procedimientos similares a los empleados para preparar el Ejemplo 772. excepto que se empleó el Ejemplo 305 en vez del Ejemplo 304 en el Paso 4 del Esquema 77. Preparación del Ejemplo775 Ejemplo 775 El Ejemplo 775 se preparó mediante procedimientos similares a los empleados para preparar el Ejemplo 773. excepto que se empleó la piperazina del Ejemplo 305 en vez del Ejemplo 304 en el Paso 4 del Esquema 77.
Preparación del E¡emplo776a y 776b ESQUEMA 78 Ejemplo 399 Ejemplo 776a Ejemplo 776 b Al Ejemplo 399 (0.16 g, 0.32 mmoles) en MeOH (1.5 ml) a 0°C se agregó NaBH4 (0.012 g, 0.32 mmoles) (con desarrollo de gas). El baño frío se retiró del recipiente de la reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua, salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-50% EtOAc/hexano) para dar el alcohol correspondiente como una mezcla de diasterómeros (0.8 g, 0.16 mmoles). Los diastereómeros se separaron por oir HPLC preparativa quiral (Chiralcel OD, 85% hexano/IPA, 50 ml/min, 254 nm) para dar los Ejemplos 776a y 776b. Alternativamente, el Ejemplo 776a se preparó con el siguiente método: ESQUEMA 79 Ejemplo 776a Paso 1 : Se agregó ( S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1 M en tolueno, 0.89 ml) a 2-bromo-4'-cianoacetofenona (1.0 g, 4.5 mmoles) en THF (4.5 ml) a 0°C seguido de BH3«SMe2 (2.0M en THF, 1.3 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 75 minutos Se agregó MeOH (-5 ml) (con evolución de gas) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2CI2 y lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó (MgSO ), filtró y concentró in vacuo para dar el correspondiente alcohol, el cual se empleó directamente en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso 2: El alcohol preparado en el Paso 1 se tomó en tolueno (40 ml). Se agregó NaOH 1 N (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de silice (0-20% EtOAc/hexano) para dar el epóxido (0.52 g, 3.6 mmoles).
Paso 3: Al la piperazina Ejemplo 304 (0.15 g, 0.44 mmoles) se agregó el epóxido (0.07 g, 0.48 mmoles) preparado en el Paso 2. La mezcla de reacción se calentó sola (sin solvente) a 100°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción purificado por cromatografía en gel de sílice (5-40% EtOAc/hexanos) para dar un residuo (0.14 g) el cual se purificó adicionalmente por HPLC preparativa quiral [Chiralcel OD 85% hexanos/IPA, 50 ml/min, 254 nm] para dar el Ejemplo 776a (0.13 g, 0.29 mmoles).
Preparación del Ejemplo 777 Ejemplo 777 El Ejemplo 777 se preparó a partir de la cetona Ejemplo 780 por reducción con borohidruro de sodio tal como se describió anteriormente en el Esquema 78.
Preparación del Ejemplo 778 ESQUEMA 80 Ejemplo 304 Ejemplo 778 A la piperazina Ejemplo 304 (0.15 g, 0.44 mmoles) en DMF (1.5 ml) se agregó carbonato de potasio (0.12 g, 0.88 mmoles) y 4-[2-(bromometil)-1.3-dioxalan-2-il]benzonithlo (0.15 g, 0.55 mmoles) seguido por yoduro sódico (0.025 g, 0.16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C y agitó durante 4 días. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-25% EtOAc/hex) para dar el cetal del Ejemplo 778 (0.10 g).
Preparación del Ejemplo 779 Ejemplo 779 El Ejemplo 779 se preparó en forma similar al Ejemplo 398 del Esquema 69 excepto que se empleó bromhidrato de 2-bromo-1 -piridin-3-¡letan-1 -ona en vez de 2-bromoacetofenona.
Preparación del Ejemplo 780 Ejemplo 780 El Ejemplo 780 se preparó en forma similar al Ejemplo 398 del Esquema 69 excepto que se empleó 2-bromo-2'-hidroxiacetofenona en vez de 2-bromoacetofenona.
Preparación del Ejemplo 781 Ejemplo 781 La cetona del Ejemplo 781 se preparó en forma similar al Ejemplo 399, excepto que se empleó la piperazina del Ejemplo 305 en vez del Ejemplo 304.
Preparación de Ejemplos ESQUEMA 81 El Ejemplo 781 se redujo con NaBH4 empleando el procedimiento descripto para la reducción del Ejemplo 399 del Esquema 78 para dar una mezcla de diastereómeros (781a y 781b) que se separaron por HPLC preparativa quiral [Chiralcel OD, 25% IPA/hexano, 50 ml/min., 254 nm].
Preparación de los Ejemplos 782-786 Los Ejemplos 782-786 se prepararon de acuerdo con el método del Esquema 38, empleando la piperazina y alcohol apropiados que se muestran en el CUADRO XXII siguiente.
CUADRO XXII Preparación de los Ejemplos 787-792 Empleando los procedimientos descriptos en el Esquema 41. la amida y amina Ejemplos 787-792 se prepararon a partir de la piperazina Ejemplo 304 y el ácido carboxílico indicado en el siguiente CUADRO XXIII.
CUADRO XXIII Preparación del Ejemplo 793 ESQUEMA 82 Ejemplo 703 Se tomaron 2-cloro-5-cíano-pir¡d¡na (56 mg), la piperazina Ejemplo 304 (125 mg), y K2CO3 (100 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) y se calentaron a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y repartió entre EtOAc y NaHCO3(aq ) saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y concentración produjeron un aceite amarillo. La purificación por cromatografía preparativa en capa delgada (CH2CI2/hexanos 1.2/1. SiO2) suministró 110 mg (63%) del Ejemplo 793 como un aceite incoloro Preparación del Ejemplo794 ESQUEMA 83 E|e??tpl<> 7í>4 El Ejemplo 794 se preparó de acuerdo con el procedimiento descripto anteriormente en el Esquema 82 empleando 4-fluoro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-5-ciano-pihdina.
Preparación de los Ejemplos 795-796 ESQUEMA 84 El Ejemplo 795 se preparó de acuerdo con los procedimientos descriptos en los Pasos 2. 3 y 4 del Esquema 7 empleando 2-(4-clorofenil)oxirano y 2-amino-3.5-dicloropiridina tal como se indica en el Esquema 84. anterior. El Ejemplo 796 se preparó a partir del Ejemplo 795 empleando los procedimientos descriptos en los Pasos 5 y 6 del Esquema 24.
Preparación de los Ejemplos 797, 797a y 797b ESQUEMA 85 Ejemplo 797a Ejemplo 797b El Ejemplo 797 se preparó en la misma forma que el Ejemplo 397 del Esquema 68 excepto que se empleó 7-ciano-4-cromanona en vez de 4-cromanona. La mezcla 1 :1 de diastereómeros del Ejemplo 797 se separó por HPLC preparativa quiral [Chiralcel OD, 10% IPA/hexano, 40 ml/min, 254 nm] para dar una elución más rápida y un isómero de elución más lenta.
Preparación de los Ejemplos 798, 798a y 798b ESQUEMA 86 Ejemplo 798 Ejemplo 798a El Ejemplo 798 se preparó en la misma forma que el Ejemplo 397 del Esquema 68 excepto que se empleó 7-ciano-4-cromanona en vez de 4-cromanona en el Paso 1 y se empleó el Ejemplo 309 en vez del Ejemplo 304 en el Paso 3. La mezcla de diasterómeros 1 :1 del Ejemplo 798 se separó por HPLC preparativa quiral [Chiralcel OD, 20% IPA/hexano, 45 ml/min, 254 nm] para dar una elución más rápida y un isómero de elución más lenta.
Preparación de los Ejemplos 799, 799a y 799b ESQUEMA 87 Ejemplo 799a l;jemplo 799b El Ejemplo 799 se preparó en la misma forma que el Ejemplo 391 del Esquema 65 excepto que se empleó el Ejemplo 309 en vez del Ejemplo 304 en el Paso 3. La mezcla 1 :1 de diastereómeros del Ejemplo 799 se separó por HPLC preparativa quiral [Chiralcel OD, 25% IPA/hexano, 50 ml/min, 254 nm] para dar una elución más rápida y un isómero de elución más lenta..
Preparación del Ejemplo 800 ESQUEMA 88 Paso 1 : El epóxido i se preparó de igual forma que el iii del Esquema 28 excepto que se empleó 2-bromo-4'-cianoacetofenona en vez de 2-bromo-4'-cloroaceto-fenona y se empleó (S)-CBS-oxazaborolidina en vez de (R)-CBS-oxazaborolidina en el Paso 1. El epóxido i (0.05 g, 0.36 mmoles) se calentó solo (sin solvente) con la piperazina del Ejemplo 306 (0.13 g, 0.33 mmoles) a 100X durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y purificó por cromatografía en gel de sílice (60% EtOAc/hexano). El residuo, que contenía una pequeña cantidad del díastereómro menor, se purificó por HPLC preparativa quiral [Chiralcel OD, 20% IPA/hexano, 50 ml/min, 254 nm] para dar el Ejemplo 800 (0.1 1 g).
Preparación del Ejemplo 801 El Ejemplo 801 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 800 excepto que se empleó el Ejemplo 305 en vez del Ejemplo 306 del Esquema 88.
Preparación de los Ejemplos 802. 802a y 802b ESQUEMA 89 La cetona Ejemplo 802 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 398 del Esquema 69 excepto que se empleó 2-bromo-4'-cianoacetofenona en vez de 2-bromoacetofenona. Los Ejemplo 802a y Ejemplo 802b se prepararon de la misma manera que los Ejemplo 776a y Ejemplo 776b del Esquema 78 excepto que se empleó el Ejemplo 802 en vez del Ejemplo 399. Método para la evaluación de afinidad de los receptores cannabinoides CB-i y CB Los ensayos de unión competitiva de afinidad de los receptores cannabinoides CBT y CB2 se realizaron por incubación de membranas adquiridas en el comercio preparadas a partir de células que expresan cada subtipo de receptor (8 µg pro) con 3H-CP55.940 0.5 nM, un agonista cannabinoide no-selectivo junto con concentraciones del fármaco que varían de 0.0001 -3 µM en Buffer A (MgCI2 5 mM, EDTA 2.5 mM y 0.13% de BSA). La unión inespecífica se definió en presencia de CP55.940 10 µM. Para los estudios de saturación, las concentraciones de 3H-CP55.940. que variaban de 0.1 -5 nM, se incubaron con membranas en presencia y ausencia de CP55.940 10 µM. Los ensayos se terminaron después de la incubación durante 1 1/? horas por filtración rápida a placas filtrantes GF/C tratadas con 0.3% de polietilenamina mediante un cosechador de células BRANDEL. Las placas se secaron y se agregó el cóctel de centelleo MICROSCINT, después de lo cual se cuantificó la radiactividad unida mediante un contador de centelleo TOPCOUNT. La constante de disociación (Kd) de 3H-CP55.940 para los receptores CBi y CB2 se determinó graficando la unión especifica a cada concentración de radioligando y por análisis de regresión no lineal. Para los estudios de competencia, se determinó la concentración de cada fármaco que inhibió el 50 por ciento de la unión de 3H-CP55.940 (IC50) por análisis de regresión no lineal de las curvas de desplazamiento del radioligando. Las constantes de afinidad (K¡) se calcularon mediante la ecuación derivada por Cheng y Prusoff (1973), definida como: IC5o/1 +[conc. ligando/Kd].
Protocolo de unión GTPyS La eficacia funcional de los compuestos para activar segundos mensajeros dentro de las células se determinó empleando ensayos de unión GTPyS. Se fosforilaron nucleótidos de guanina dentro de la membrana plasmática de las células después de la unión y activación por los antagonistas. En este ensayo se utiliza un derivado radiomarcado de guanina trifosfato (GTP) ya que éste no se puede desfosforilar y por lo tanto acumularse después de la unión con el agonista. La presencia simultánea de un antagonista dentro del sistema desviará la curva de concentración de agonista a la derecha, produciendo concentraciones crecientes de antagonista un mayor desplazamiento hacia la derecha en la curva de dosis-respuesta del agonista. Se incubaron membranas adquiridas en el comercio con GDP 10 mM para permitir que suficiente sustrato se fosforilara en presencia del agonista. Las membranas se preincubaron luego con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo durante 30 minutos para determinar si eran capaces de estimular, la fosforilación solas. Luego se agregaron concentraciones crecientes del agonista cannabinoide no selectivo WIN55.122 en presencia o ausencia de cada concentración del compuesto de ensayo.
Luego el ensayo se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Para completar el ensayo, se agregó 35S-GTP?S y el ensayo se incubó durante otros 30 minutos Las pruebas se terminaron por filtración rápida en placas filtrantes GF/C tratadas con fosfato de sodio 10 mM mediante un 'cosechador de células Brandel. Las placas se secaron y se agregó el cóctel de centelleo Microscint, después de lo cual se cuantificó la radiactividad unida mediante un contador de centelleo Topcount. La estimulación de la unión a 35S-GTP?S como función de la concentración del agonista WIN55.122. en ausencia o presencia del compuesto de ensayo se gráfico y se determinó la EC50 por análisis de regresión no lineal mediante el programa de computación GraphPad Prism. El análisis Schild de la desviación a la derecha de la curva dosis-respuesta de WIN55.122 en presencia del compuesto de ensayo se determinó por el gráfico de la concentración del compuesto de ensayo versus el log negativo de la relación de dosis [1-(EC50 agonista + compuesto de ensayo/EC50 del agonista solo)]. El análisis de regresión lineal produce la Kb, definida como la intersección de la ecuación lineal con el eje X.
Preparación del compuesto de Fórmula (II) Paso 1 ): A una solución de (S)-4-fenil-2-oxazolid¡nona (41 g, 0.25 mol) en CH2CI (200 ml), se agregó 4-dimetilaminopiridina (2.5 g, 0.02 mol) y trietamina (84.7 ml, 0.61 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C.
Se agregó metil-4-(cloroformil)butirato (50 g, 0.3 mol) como una solución en CH2CI2 (375 ml) gota a gota durante 1 h, y la reacción se dejó calentar a 22°C. Después de 17 h, se agregaron agua y H2SO4 (2N, 100 ml), y las fases se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con NaOH (10%), NaCI (sat'd) y agua .La fase orgánica se secó con MgSO4 y concentró para obtener un producto semicristalino. Paso 2): A una solución deTiCI4 (18,2 ml, 0.165 mol) en CH2CI2 (600 ml) a 0°C, se agregó isopropóxido de titanio (16.5 ml, 0.055 mol). Después de 15 min, se agregó el producto del Paso 1 (49,0 g, 0.17 mol) como una solución en CH2CI2 (100 ml). Después de 5 min., se agregó diisopropiletilamina (DIPEA) (65.2 ml, 0.37 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C, y se agregó 4-benciloxibencilidin(4-fluoro)anilina (1 14.3 g, 0.37 mol) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 h a -20°C, luego se agregó ácido acético como una solución en CH2CI2 gota a gota durante 15 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C, y se agregó H2SO4 (2N). La mezcla de reacción se agitó una hora más, las fases se separaron, lavaron con agua, separaron y la fase orgánica se secó. El producto bruto se cristalizó en etanol/agua para obtener el intermediario puro. Paso 3): A una solución del producto del Paso 2 (8.9 g, 14.9 mmoles) en tolueno (100 ml) a 50°C, se agregó N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 ml, 30.3 mmoles). Después de 0.5 h, se agregó TBAF sólido (0.39 g, 1 .5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 22°C y se agregó CH3OH (10 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCl (1 N), NaHCO3 (1 N) y NaCI (sat'd.), y la fase orgánica se secó con MgSO4. Paso 4): A una solución del producto del Paso 3 (0.94 g, 2.2 mmoles) en CH3OH (3 ml), se agregó agua (1 ml) y LiOH*H2O (102 mg, 2.4 mmoleses). La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 1 h y luego se agregó LiOH*H2O adicional (54 mg, 1.3 mmolese). Después de un total de 2 h, se agregaron HCl (1 N) y EtOAc , las fases se separaron, La fase orgánica se secó y concentró in vacuo. A una solución del producto resultante (0.91 g, 2.2 mmoles) en CH2CI2 a 22°C, se agregó CIC(O)C(O)CI (0.29 ml, 3.3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 h. El solvente se eliminó in vacuo. Paso 5): A una suspensión agitada eficientemente de cloruro de 4-fluorofenilzinc (4.4 mmoles) preparada a partir de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en THF, 4.4 ml, 4.4 mmoles) y ZnCI2 (0.6 g, 4.4 mmoles) a 4°C, se agregó tetracis(trifenil-fosfin)paladio (0.25 g, 0.21 mmoles) seguido por el producto del Paso 4 (0.94 g, 2.2 mmoles) como una solución en THF (2 ml). La reacción se agitó durante 1 h a 0°C y luego durante 0.5 h a 22°C. Se agregó HCl (1 N, 5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró a un aceite y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 1 -(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS calculado para C24H19F2NO3 = 408,1429, experimental 408,141 1 Paso 6): Al producto del Paso 5 (0.95 g, 1.91 mmoles) en THF (3 ml), se agregó (R)-tetrahidro-1-metil-3.3-difen¡ll-1 H,3H-p¡rrol-[1.2-c][1.3.2] oxazaborol (120 mg, 0.43 mmoles) y la mezcla se enfrió a -20°C. Después de 5 min, se agregó el complejo de borohidruro-dimetilsulfuro (2M en THF, 0.85 ml, 1.7 mmoles) gota a gota durante 0.5 h. Después de un total de 1.5 h, se agregó CH3OH seguido por HCl (1 N) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc a obtener 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofeníl)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (compuesto 6A-1 ) como un aceite. 1H en CDCI3 d H3 = 4.68. J = 2.3 Hz. Cl (M+H) 500. El uso de (S)-tetra-hidro-1-metil-3.3-dífenil-1 H,3H-pirrol-[1.2-c][1.3.2] oxazaborol da la correspondiente 3(R)-hidroxipropil azetidinona (compuesto 6B-1 ). 1H en CDCI3 d H3 = 4.69. J = 2.3 Hz. Cl (M+H) 500. A una solución del compuesto 6A-1 (0.4 g, 0.8 mmoles) en etanol (2 ml), se agregó Pd/C 10% (0.03 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo presión (60 psi) de gas H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se concentró para obtener un compuesto 6A. P.f. 164-166°C; Cl (M+H) 410. tak = -28.1 ° (c 3, CH3OH) análisis elemental calculado para C24H2?F2NO3: C 70.41 ; H 5.17; N 3.42; experimental C 70.25; H 5.19; N 3.54. De forma similar se trata el compuesto 6B-1 para obtener el compuesto 6B. P.f. 129, 5-132.5°C; Cl (M+H) 410. El análisis elemental calculado para C24H21F2NO3: C 70.41 ; H 5.17; N 3.42; experimental C 70.30; H 5.14; N 3.52.
Paso 6' (Alternativa): A una solución del producto del Paso 5 (0.14 g, 0.3 mmoles) en etanol (2 ml), se agregó Pd/C (0.03 g) 10% y la reacción se agitó bajo presión (60 psi) de H2 gaseoso durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se concentró para dar una mezcla 1 :1 de los compuestos 6A y 6B.

Claims (60)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la Fórmula (I):
(I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, donde: Ar1 y Ar2 son independientemente arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen con uno o más grupos Y1; n y m son independientemente 0 o 1 ; A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, y -(C(R2)2)q- donde q es 1 , 2, o 3; B se selecciona de un grupo que consiste en -N(R2)-, -C(O)-, y -(C(R3)2)r-, donde r es 1 o 2, con la salvedad de que cuando B es -C(O)-, luego A es -C(O)- o -(C(R2)2)q-; X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -S-alquilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-arilo, -S(O)2-heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquenílo benzo-fusionado, heterocicloalquilo, -C(R2)=C(R2)-arilo, -C(R2)=C(R2)-heteroahlo, -OR2, -O-alquilen-O-alquilo, -S-arilo, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-heteroarílo, -C(O)-O-alquilo, -C(0)-arilo, -C(O)-heteroahlo, -N=O, -C(S-alquil)=N-S(O)2-ahlo,
C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo y -(C(R2)2)s-arilo, donde s es 0, 1 o 2, donde la porción heteroarilo de dicho -(C(R2)2)s-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C(R2)=C(R2)-arilo, la porción heteroarilo de dicho -C(R2)=C(R2)-heteroahlo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arílo de dicho -S(O)2-arilo, la porción heteroarilo de dicho -S(O)2-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo, la porción heteroarilo de dicho -C(O)-heteroarilo, la porción arilo de dicho -(C(R2)2)s-ahlo, la porción arilo de dicho -C(S-alquíl)=N-S(O)2-arilo, la porción arilo de dicho -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo, la porción benzo de dicho cicloalquilo benzo-fusionado, la porción benzo de dicho heterocicloalquilo benzo-fusionado y la porción benzo de dicho heterocicloalquenilo benzo-fusionado de X son no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, y dicho cicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho -S(O)2-cicloalquilo, dicho heterocicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-fusionado, la porción heterocicloalquilo de dicho heterocicloalquilo benzo-fusionado, y la porción heterocicloalquenilo de dicho heterocicloalquenílo benzo-fusionado de X son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y2; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, -alquilen-N(R5)2, -alquilen-OR2, alquilen-N3, -alquilen-CN, y alquilen-O-S(O)2-alquilo; o dos grupos R1 unidos al mismo átomo de carbono del anillo forman un grupo carbonilo; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada R2 es , independientemente H, alquilo o arilo, donde dicho arilo de R2 está sustituido o no sustituido con uno o más grupos Y1; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Y1, -OR2, -alquilen-O-alquilo y -alquilen-OH; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo y -S(0)2arilo, donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo y la porción arilo de dicho -S(O)2ahlo de R4 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y1; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O) -arilo, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-alquilo y -alquilen-OH, donde dicho arilo y la porción arilo de dicho -S(O)2-ahlo de R5 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z ; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, haloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-ahlo, -alquilen-CN, -CN, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-haloalquilo, -C(O)O-alquilo, -N(R2)C(O)-alquilo, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -O-alquilen-C(O)OH, -S-alquilo, -S-haloalquilo, -alquilen-OH, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -O-alquilen-arilo y -N(R5)2, donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -O-arilo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arilo de dicho -S(O)2-arílo, la porción arilo de dicho bencilo, la porción arilo de dicho -C(O)-arilo, y la porción arilo de dicho -O-alquilen-arilo de Y1 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y1 forman un grupo -O-CH2-O-; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, arilo, -alquilen-arilo, -CN, -C(O)-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -alquilen-N(R )2,
-C(O)-alquilen-N(R )2, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-arilo y -C(O)-haloalquilo, donde dicho arilo y la porción arilo de dicho -C(O)-ahlo de Y2 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y2 forman un grupo -O-CH2CH2-O- ; o dos de dichos sustituyentes de Y2 unidos al mismo átomo de carbono del anillo de un cicloalquilo, cicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquilo benzo-fusionado, heterocicloalquenilo benzo-fusionado o anillo heterocicloalquilo, junto con el átomo de carbono del anillo al cual ambos están unidos, forman un grupo carbonilo; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -OH, -O-alquilo y -CN. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son independientemente arilo (C6-C-?o) o heteroarilo (C2-C?0), donde dicho arilo (C6-C?0) y heteroarilo (C2-C10) se sustituyen con uno o más grupos Y1; n y m son independientemente 0 o 1 ; A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)- y -(C(R2)2)q-, donde q es 1 , 2 o 3; B se selecciona del grupo que consiste en -N(R2)-, -C(O)- y -(C(R3)2)r-, donde r es 1 o 2, con la salvedad de que cuando B es -C(O)-, entonces A es -C(O)- o -(C(R2)2)q-; X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (CrC6), -S-alquilo (C C6), -S(O)2-alquilo (C C6), -S(O)2-cicloalquilo (C3-C10), -S(O)2-arílo (C6-C?0), -S(O)2heteroarilo -(C2-C10), cicloalquilo (C3-C?0), cicloalquilo (C3-do) benzo-fusionado, heterocicloalquilo (C2-C10) benzo-fusionado, heterocicloalquenilo (C2-C?0) benzo-fusionado, heterocicloalquilo
(C2-C?0), -C(R2)=C(R2)-arilo (C6-C10), -C(R2)=C(R2)-heteroarilo (C2-C?0), -OR2, -O-(C C6)alquilen-O-alquilo (C?-C6), -S-arilo (C6-C?0), -N(R )2, -(C(R2)2)s-heteroarilo (C2-C10), -C(O)-O-alquilo (d-C-ß), -C(O)-arilo (C6-C?0), -C(O)-heteroahlo (C2-C10), -N=O, -C(S-alquil(C1-C6))=N-S(0)2-arilo (C6-C10), -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo (C6-C?0) y -(C(R2)2)s-arilo (C6-C10), donde s es 0, 1 o 2, donde la porción de heteroarilo (C2-C?0) de dicho -(C(R2)2)s-heteroarilo (C2-C10), la porción arilo (C6-C10) de dicho -C(R2)=C(R2)-a?lo (C6-C?0), la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -C(R2)=C(R2)-heteroarilo (C2-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho S-arilo (C6-C?o), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(O)2-arilo (C6-C?0), la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -S(O)2-heteroarilo (C2-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(0)-arilo (C6-C?0), la porción heteroarilo (C2-C?0) de dicho -C(O)-heteroarilo (C2-C?o), la porción arilo (C6-C10) de dicho -(C(R3)2)s-arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(S-alquil (CrC6))=N-S(O)2-arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(N(R2)2)=N-S(O)2-arilo (C6-C?o), la porción benzo de dicho cicloalquilo (C3-C 0) benzo-fusionado, la porción benzo de dicho heterocicloalquilo (C2-C?0) benzo-fusionado y la porción benzo de dicho heterocicloaquenilo (C2-C?o) benzo-fusionado de X son no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, y dicho cicloalquilo (C3-C10), la porción cicloalquilo (C3-C10) de dicho -S(O)2- cicloalquilo (C3-C10), dicho heterocicloalquilo (C2-C10), la porción cicloalquilo (C3-C?0) de dicho cicloalquilo (C3-C10) benzo-fusionado, la porción heterocicloalquilo (C2-C?o) de dicho heterocicloalquilo (C2-C?0) benzo-fusionado y la porción heterocicloalquenilo (C2-C 0) de dicho heterocicloaquenilo (C2-C?0) benzo-fusionado de X son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C C6), haloalquilo (C?-C6), -alquilen(C?-C6)-N(R5)2, -alquilen(C?-C6)-OR2, -alquilen (C?-C6)-N3, -alquilen (CrC6)-CN, y alquilen(C?-C6)-O-S(O)2-alquilo (C C6); o dos grupos R1 unidos al mismo átomo de carbono del anillo forman un grupo carbonilo; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada R2 es independientemente H, alquilo (C?-C6) o arilo (C6-C?0), donde dicho arilo (C6-C?0) de R2 es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C C6), arilo (C6-C?0) no sustituido, arilo (C6-C?0) sustituido con uno o más grupos Y1, -OR2, -alquilen (C C6)-O-alqu¡lo (CrC6), y alquilen (C?-C6)-OH; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(CrC6), arilo (C6-C?0), -C(O)-O-alquilo (Ci-Cß), -C(O)-alqu¡lo (C?-C6), -C(O)-arilo (C6-C?0) y -S(O)2-arilo (C6-C?0), donde dicho arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(O)-arilo (C6-C?0) y la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(O)2-arilo (C6-C?0) de R4 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y1; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C?-C6), arilo (C6-C?o), -S(O)2-alquilo (C?-C6), -S(O)2cicloalquilo -(C3-C?0), -S(O)2-arilo, -C(O)-N(R )2, -C(O)-alquilo (CrC6) y alquilen-(C C6)OH, donde dicho arilo (C6-C?0) y la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(O)2-arilo(C6-C?0) de R5 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z ; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C?0), heterocicloalquilo (C2-C?0), heterocicloalquenilo (C2-C10), halo, haloalquilo (C?-C6), bencilo, arilo (C6-C10), heteroarilo (C2-C?0), -O-arilo (C6-C?o), -S-arilo (C6-C10), -S(O)2-alquilo (C C6), -S(O)2cicloalquilo (C3-C10), -S(O)2-ahlo (C6-C?o), -alquilen (C C6)-CN, -CN, -C(O)-alquilo (C C6), -C(O)-arilo (C6-C?0), -C(O)-haloalquilo (C C6), -C(O)O-alquilo (CrC6), -N(R2)C(O)-alquilo (CrC6), -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-alquilo (CrC6), -O-haloalquilo (C?-C6), -O-alquilen (C C6)-C(O)OH, -S-alquilo (C?-C6), -S-haloalquilo (C?-C6), -alquilen (C?-C6)-OH, -alquilen(C?-C6)-C(O)-O-alquilo (C?-C6), -O-alquilen(C?-C6)-arilo(C6-C?o) y -N(R5)2, donde dicho arilo (C6-C?0), dicho heteroarilo (C2-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -O-arilo (C6-C?0), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S-arilo(C6-C?o), la porción arilo (C6-C?0) de dicho -S(O)2-arilo (C6-C?0), dicho bencilo, la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(0)-arilo (C6-C?0) y la porción arilo (C6-C?o) de dicho -O-alquilen (CrC6)-arilo (C6-C?o) de Y1 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y1 forman un grupo -O-CH2-O- ; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C?-C6), haloalquilo (C?-C6), arilo (C6-C?0), -alquilen (C?-C6)-arílo (C6-C?0), -CN, -C(O)-alquilo (C?-C6), -S(O)2-cicloalquilo (C3-C?0), -alquilen (C?-C6)-N(R2)2, -C(O)-alquilen (C?-C6)-N(R4)2, -C(O)-O-alquilo (C?-C6), -C(O)-arilo (C6-C?0) y -C(O)-haloalquilo (CrC6), donde dicho arilo (C6-C?0) y la porción arilo (C6-C?0) de dicho -C(O)-arilo (C6-C?o) de Y2 son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y2 forman un grupo -O-CH2CH2-O-; o dos de dichos sustituyentes Y unidos al mismo átomo de carbono del anillo de un cicloalquilo (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) benzo-fusionado, heterocicloalquilo (C2-C?0) benzo-fusionado, heterocicloalquenilo (C2-C?0) benzo-fusionado o un anillo de heterocicloalquilo (C2-C?0), junto con el átomo de carbono del anillo al cual ambos están unidos, forman un grupo carbonilo; y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (d-Cß), halo, haloalquilo (C?-C6), -OH, -O-alquilo (d-C6) y -CN. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son independientemente ahlo sustituido con uno o más grupos Y1. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar2 es un fenilo independientemente sustituido con 2 grupos Y1. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar2 es un fenilo independientemente sustituido con 2 grupos Y1 en las posiciones 2 y 4.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar1 es un fenilo sustituido con un grupo Y1 en la posición 4.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar2 es un fenilo independientemente sustituido con 2 grupos Y1 en las posiciones 2 y 4.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar2 es piridilo
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar2 es piridilo independientemente sustituido con dos grupos Y1.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque Ar2 es:
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m es 1 ; y A es -C(O)-.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 0.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 1 ; y B es -NH-;
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 1 ; y B es -(C(R2)2)r-, donde r es 1 o 2.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 1 ; y B es -N(R2)-.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m es 1 ; y A es -S(O)2-.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 0.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 1 ; y B es -N(R2)-.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m es 1 ; A es -C(=N-OR2)-; y n es 0.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m es 1 ; A es -(C(R2)2)q- donde q es 1 , 2 o 3; y n es 0.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque X es arilo o heteroarilo, y dicho arilo o heteroarilo de X es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque q es 1 o 2.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m es 0; B es -(C(R3)2)r-, donde r es 1 , 2, o 3.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m y n son ambos 1 ; y B es -(C(R3)2)r-, donde r es 1 , 2 o 3.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m y n son ambos 0.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque X es -(C(R2)2)s-arilo, donde s es 0, 1 o 2.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque X es heteroarilo.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque X es cicloalquilo.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque X es heterocicloalquilo.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque X es alquilo.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque X es -N(R4)2.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque A es -C(O)-.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m y n son ambos 1 ; A es -C(O)-; y B es -NH-.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque tiene la siguiente Fórmula (IA): (IA)
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque tiene la siguiente Fórmula (IB):
(IB) 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque tiene la siguiente Fórmula (IC):
(IC) 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o su éster, caracterizado además porque m es 1 ; y A es -C(O)-.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 0.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 1 ; y B es -N(R2)-.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque m es 1 ; A es -S(O) -.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 0.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque n es 1 ; y B es -N(R2)-.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Cl HO. MeO \
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
45. Un compuesto de la siguiente fórmula: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
46. Un compuesto de la siguiente fórmula: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
48. Un compuesto de la siguiente fórmula: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
49. Un compuesto de la siguiente fórmula: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
50. Un compuesto de la siguiente fórmula: o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, en forma purificada.
52. Una composición caracterizada porque comprende: al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster; y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
53. El uso de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster, que es para la manufactura de un medicamento útil para tratar, reducir o mejorar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de cintura, perfil de lípidos, sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares, en un paciente que lo necesite.
54. El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde dicha afección o enfermedad es la obesidad.
55. El uso de una cantidad efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 52, que es para tratar, reducir o mejorar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de cintura, perfil de lípidos, sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, conductas adictivas, trastornos gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares, en un paciente que lo necesite.
56. El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicha afección o enfermedad es la obesidad.
57. Una . composición caracterizada porque comprende: al menos un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster; y al menos un compuesto que reduzca el colesterol.
58. La composición de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada además porque dicho al menos un compuesto reductor del colesterol es al menos un inhibidor de la absorción de esteróles o al menos un inhibidor de la absorción de 5a-estanol.
59. La composición de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada además porque dicho al menos un compuesto reductor del colesterol es al menos un compuesto de azetidinona sustituida o un compuesto tipo ß-lactama sustituida o su sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster.
60. La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada además porque dicho al menos un compuesto reductor del colesterol es ezetimibe.
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