MX2007006647A

MX2007006647A - Preparacion de rosuvastatina.

Info

Publication number: MX2007006647A
Application number: MX2007006647A
Authority: MX
Inventors: Valerie Niddam-Hildesheim; Natalia Shenkar; Anna Balanov
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2007-07-25
Also published as: IL187948A0; JP2008521836A; CA2625290A1; BRPI0606169A2

Abstract

Se proporcionan procesos para preparar intermedios de rosuvastatina y su uso en la preparacion de rosuvastatina y sales de rosuvastatina.

Description

PREPARACIÓN DE ROSUVASTATINA Campo de la Invención La invención se refiere a procesos para preparar intermedios de rosuvastatina y a su uso en la preparación de rosuvastatina y de sales de rosuvastatina de ellos.

Antecedentes de la invención Las complicaciones de la enfermedad cardiovascular, tales como el infarto de miocardio, el ataque y la enfermedad vascular periférica explican la mitad de las muertes en Estados Unidos. Se ha vinculado un alto nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y promueven la trombosis. [Véase Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996)]. Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en pacientes enfermedad cardiovascular y en pacientes que no padecen la enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. [Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.] Los fármacos estatinas actualmente son los fármacos terapéuticamente más eficaces que existen para reducir el nivel de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente que tiene riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta clase de fármacos incluye, entre otras, compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina.

El mecanismo de acción de los fármacos estatinas se ha dilucidado con algunos detalles. Los fármacos estatinas interrumpen la síntesis del colesterol y otros esteróles en el hígado inhibiendo en forma competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima Á reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, que es el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. En consecuencia, la inhibición de la HMG-CoA reductasa deriva en una reducción en la velocidad de la formación del colesterol en el hígado. La producción reducida del colesterol produce un aumento en el número de los receptores de LDL y la reducción correspondiente en la concentración de partículas de LDL en el torrente sanguíneo. La reducción en el nivel de LDL en el torrente sanguíneo reduce el riesgo de enfermedad arterial coronaria. [J.A. M.A. 1984, 251, 351-74].

Actualmente las estatinas existentes incluyen: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina y atorvastatina, que se administran en su forma de lactona, como sales de sodio o sales de calcio.

El calcio de rosuvastatina (ácido 7- [4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidin-5-il] -(3R, 5S) -dihidroxi- (E) -6-heptanoico) , un inhibidor de HMG-CoA reductasa puede disminuir los niveles de colesterol LDL y triglicéridos en forma más eficaz que los fármacos estatinas de primera generación. El calcio de rosuvastatina tiene la siguiente fórmula química: Calcio de rosuvastatina Se revelan numerosos procesos relevantes para la preparación de rosuvastatina y las sales de ella. El calcio de rosuvastatina, los intermedios y su preparación se revelan en la Patente Estadounidense N° 5.260.440, en la presente 40. WO 03/097614 revela la síntesis de rosuvastatina desde el intermedio hexanato (3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -5-oxo- 6-trifenil-fosforalideno, un intermedio revelado en 40. WO 03/087112 revela la síntesis de rosuvastatina desde un intermedio diferente, (3R) -2- (t-butildimetilsililoxi) -6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanato . WO/0049014 revela la síntesis de rosuvastatina usando intermedios con otras cadenas laterales mediante la reacción de Wittig. EP 850.902 revela la remoción de derivados de trifenilfosfina en las mezclas.

De todos modos, aún existe una necesidad en el arte de procesos de preparar rosuvastatina sean eficaces en costo, tengan menos pasos de purificación, y/o deriven en una pureza más alta del producto final, que los hace así más adecuados para la preparación en escala industrial.

Extracto de la invención En una realización, la invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 20 de la siguiente estructura mediante la reacción de Wittig-Horner : Que comprende combinar el Compuesto 19A de la siguiente estructura : 19A, Una base y el Compuesto 14 de la siguiente estructura: Para obtener el Compuesto 20; En donde W es un grupo protector de carboxilo, TI y T2 son independientemente arilo o alcoxi; y X es un grupo protector de hidroxilo.

En otra realización, la invención proporciona un proceso para preparar rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, que comprende: a. proveer una solución del Compuesto 1 de la siguiente estructura: O) En donde Y es un éster de C?~C , W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo y un solvente polar; b. combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13 para formar una primera solución que comprende el Compuesto 17 de la siguiente estructura En donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo; c. agregar una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de Ci a C ) , un cloroformato de C5-C12 saturado o aromático o un cloroformato de alquilo de C?_8 y un solvente orgánico para obtener una primera mezcla de la reacción mientras mantiene una temperatura de -50°C a -10°C; d. mantener la primera mezcla de la reacción durante un período suficiente de tiempo para obtener el Compuesto 18 de la siguiente estructura o o ox zoA0?^?^cw 18 En donde W es un grupo protector de carboxilo, X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de Ci-ß o arilo; e. proporcionar un solvente seco y el Compuesto 19A de la siguiente estructura 1 A en donde W es un grupo protector de carboxilo, TI y T2 son independientemente arilo o alcoxi, y X es un grupo protector de hidroxilo; f. combinar una base con el solvente seco y el Compuesto 18A para obtener una segunda mezcla de la reacción; g. combinar el Compuesto 14 con la segunda mezcla de la reacción a una temperatura reducida para obtener una tercera mezcla de la reacción; h. mantener la tercera mezcla de la reacción durante un tiempo suficiente para obtener el compuesto 20; En donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo; i. optativamente, enfriar la reacción; j . convertir el Compuesto 20 en el Compuesto 21 de la siguiente estructura 21 En donde W es un grupo protector de carboxilo; k. optativamente recuperar el Compuesto 21 proporcionando un sistema de dos fases compuesto de una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno de ellos en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el Compuesto 21 crudo, lavar la fase no polar con una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, y recuperar el Compuesto 21 desde la fase orgánica; 1. optativamente cristalizar el Compuesto 21; m. convertir el Compuesto 21 en el Compuesto 22 de la siguiente estructura En donde W es un grupo protector de carboxilo; y n. convertir el Compuesto 22 en rosuvastatina.

Descripción Detallada Como se utiliza en la presente, RT se refiere a la temperatura ambiente e incluye temperaturas de 25°C ± 5°C.

Como se utiliza en la presente, "solvente seco" significa incluir cualquier solvente que esencialmente no contiene agua, preferentemente contiene menos del 0,5% de agua.

Como se utiliza en la presente, una "temperatura reducida' indica una temperatura inferior a 25 ± 5°C.

Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, "sustancialmente puro" indica una pureza de por lo menos el 80%, preferentemente de por lo menos el 85%, y más preferentemente de por lo menos el 95% por ciento en peso medido mediante el ensayo contra el estándar.

El grupo protector de carboxilo en la estructura dentro de la presente solicitud de patente puede ser cualquier grupo protector de carboxilo, por ejemplo esteres, amidas, bencenos o hidrazidas. Más preferentemente, el grupo protector de carboxilo es un éster y más preferentemente es un éster de terc-butilo en las estructuras de la presente invención. Algunos ejemplos típicos de un grupo protector de hidroxilo incluyen esteres de metoximetilo, éter de tetrahidropiranilo, éter de trimetilsililo, tercbutil difenil sililo, derivados de estaño y éster de acetato. Preferentemente, el tri (alquilo de Ci-Cß) sililo es tri (alquilo de C?~C ) sililo, aún más preferentemente trimetilsililo, o terc-butildimetilsililo (TBDMS), donde TBDMS es especialmente prferido. Se describen otros grupos protectores de carboxilo o hidroxilo en "Protective Groups in Organic Síntesis" de T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981) .

Como se utiliza en la presente, "alcoholes alifáticos inferiores" incluyen los alcoholes de Ci a C .

Cuando se utiliza aquí, el sufijo "TB" describe compuestos intermedios descritos en el resumen, en donde R es t-butilo.

Por ejemplo, el término "17TB" se refiere al Compuesto intermedio 17 en donde R es t-butilo. El sufijo "M" describe compuestos intermedios en donde R es metilo. Por ejemplo, el término "17M" se refiere al Compuesto intermedio 17, en donde R es metilo. El sufijo "TBPH" describe compuetos en donde R es t-butiloy PH es fenilo. El sufijo "TBRE" describe compuestos de la presente en donde R es terc-butilo y RE es éster de rosuvastatina. El sufijo "TBDMS" describe compuestos de la presente en donde R es t-butilo y TDMS es terc-butil dimetil sililo.

Como se utiliza en la presente, "arilo", "grupo arilo", o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 .a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o varios grupos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1 , 4-benzoxazin-3 ( 4H) -ona-7-ilo, y similares) siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del anillo aromático. Preferentemente, el arilo es fenilo, naftilo o 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaft-2-ilo. El arilo puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes pueden ser, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquilo cíclico, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo cíclico, un grupo ciano, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo ariisulfonilo.

La invención proporciona procesos mejorados para la preparación de rosuvastatina y sus intermedios con alto rendimiento usando reactivos eficaces en costo. Los procesos de la invención proporcionan la conversión cuantitativa de los reactivos y la formación reducida de subproductos, que deriva en un proceso para preparar rosuvastatina que requiere menos pasos de purificación. Los ejemplos en casos específicos se dispersan en ella.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el Compuesto intermedio 17, de la siguiente estructura: Compuesto 17 mediante la hidrólisis del diéster, el Compuesto I, de la siguiente estructura: Compuesto (I) En donde Y es un éster de C?-C , W es un grupo protector de carboxilo, y X es un grupo protector de hidroxilo. El proceso comprende proporcionar una solución del Compuesto I y un solvente polar, combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13, y recuperar el Compuesto 17. En este proceso, la síntesis del Compuesto 17 permite la producción de un derivado de monoácido con poca contaminación del derivado de diácido.

Se pueden seleccionar solventes polares del grupo formado por alcoholes de C?-4, nitrilos, acetona, dioxano y THF, más preferentemente, metanol y etanol. El solvente polar está en una cantidad de 2 a 15 volúmenes, preferentemente de 5 a 10 y más preferentemente de 5 volúmenes en relación con el Compuesto I .

La base usada es cualquier base adecuada, que se puede seleccionar del grupo formado por mono-, di-, tri- (alquilo de C?- ) amino piridinas, mono-, di-, tri- (alquilo de C?- ) aminas, metales alcalinos, hidróxidos alcalinotérreos, y carbonatos de litio de alquilo de C?-4. Preferentemente, la base es por lo menos una de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de litio, más preferentemente hidróxido de sodio. Preferentemente, la base está en una concentración de 0,9 a 1,8 volúmenes, más preferentemente de 1,2 volúmenes en relación con el Compuesto I.

En una realización particularmente preferida, la base se agrega gota a gota a una solución del Compuesto (I) . la base se puede agregar en porciones para mantener el pH a este nivel. La cantidad de la base requerida para efectuar la reacción depende de la escala de la reacción, y puede ser determinada fácilmente por un experto en el arte con escasa o ninguna experimentación usando técnicas tales como TLC. Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 30°C a 70°C. Más preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta a 45°C a 55°C. El calentamiento es durante un período de tiempo, depende de la escala y de los procedimientos de la mezcla, y puede ser determinado por un experto en el arte midiendo la ausencia del reactivo limitante usando técnicas tales como HPLC o TLC. Por ejemplo, cuando se usan 288 mmol del Compuesto I, el tiempo de calentamiento es de 1 hora a 10 horas, y preferentemente durante 7 horas.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la recuperación del Compuesto 17 desde la mezcla de la reacción. Este proceso comprende: proporcionar el Compuesto 17 crudo; evaporar parcialmente el solvente; agregar agua; lavar con un alquilo de C5-7; extraer usando un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por hidrocarburos de C5-C12 saturado o aromático, benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de Ci a C4) ; acidificar la mezcla usando un acido inorgánico a un pH de 7 a 5; y recuperar el Compuesto 17 desde la fase orgánica. El agua usada esta preferentemente en una cantidad de 2 a 10 volúmenes, mas preferentemente 4 volúmenes en relación con el Compuesto 17 crudo. Preferentemente, el alquilo de C5-7 es hexano. El lavado puede estar en porciones, preferentemente 2. el solvente orgánico solvente es preferentemente tolueno. Se puede usar cualquier acido inorgánico para la acidificación, preferentemente HCl. Preferentemente, la acidificación está a un pH de 6. La recuperación desde la fase orgánica puede ser mediante secado, por ejemplo sobre MgSO. En otro aspecto de la presente invención, el Compuesto 17 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente abajo, rosuvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de ella por medios convencionales, por ejemplo como se ilustra en US 5.260.440. Por ejemplo, el siguiente esquema de la reacción describe un método de convertir el Compuesto 17 en calcio de rosuvastatma, en donde los Compuestos 17 a 22 están representados por el numero en donde W es un grupo protector de carboxilo, Z es un grupo alquilo de C?-C8 o arilo, Y es un éster de C?~C4, y X es un grupo protector de hidroxilo.

En una realización, en el esquema precedente, el Compuesto 19 se reemplaza con el Compuesto 19A, que se muestra a continuación, en donde X y W son lo definido anteriormente y TI y T2 son independientemente arilo y alcoxi. El Compuesto 19A puede prepararse a partir del Compuesto 18, por ejemplo, mediante la reacción, en una base, del Compuesto 18 con POQ3, en donde Q es alcoxi o arilo (por ejemplo, (OEt)2POEt.

Compuesto 19A Preparación de Rosuvastatina a través de Intermedios En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el Compuesto intermedio 18, que se muestra en la siguiente estructura: Compuesto 18 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, y Z es un alquilo de Ci-ß o arilo. El proceso comprende: agregar una primera solución que comprende el Compuesto 17, un primer solvente orgánico y una base, a una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono-, di-, tri-alquilo (de Ci a C4) , cloroformato de C5-C?2 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C?-8 y un segundo solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -50°C a -10°C; y mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el Compuesto 18.

La base puede ser cualquier base orgánica adecuada, que incluye, en forma no taxativa, di- (alquilo de Ci a C ) piridina, en donde el grupo alquilo puede ser el mismo o diferente, mono-, di-, o tri- (alquilo de Ci a C4) aminas, en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes, metales alcalinotérreos, hidróxidos alcalinotérreos, alcóxidos alcalinotérreos, litio de alquilo de C?_ . Preferentemente, la base es una trialquilamina de C?-C y más preferentemente es trietilamina .

El primer y segundo solventes orgánicos adecuados para su uso en la presencia de la invención incluyen, en forma no taxativa, hidrocarburos de C5-12 saturados o aromáticos, bencenos sustituidos con mono, di, tri-alquilo (de C?_ ) y bencenos. Por ejemplo, se pueden usar THF, tolueno, cloruro de metileno, éter dietílico, benceno, y cloroformo. Tolueno y THF son solventes preferidos. El mismo solvente orgánico se usa preferentemente tanto para el primero como para el segundo solvente orgánico.

Preferentemente, el cloroformato de benceno sustituido con mono-, di-, tri-alquilo (de Ci a Cß ) , cloroformato de C5-C12 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C1-8 es cloroformato de alquilo de C?- , más preferentemente cloroformato de etilo o cloroformato de metilo, donde el cloroformato de etilo es particularmente preferido. La relación molar del cloroformato con el Compuesto 17 en la mezcla de la reacción es de 1 mol a 3 moles, y es preferentemente 1 mol a 1,5 mol.

La primera solución con la segunda solución a una temperatura de -50°C a -10°C, más preferentemente a una temperatura de -50°C a -30°C y más preferentemente a una temperatura de -45°C a -40°C. Preferentemente las soluciones se combinan durante un período de 30 minutos.

La mezcla de la reacción se mantiene calentando gradualmente a una temperatura de -10°C a 30°C, y más preferentemente de 0°C. El período de tiempo suficiente para obtener el Compuesto 18 depende, por ejemplo, de la escala y de los procedimientos de mezcla. Esto puede ser determinado por un experto en el arte midiendo la ausencia del reactivo limitador usando técnicas tales como HPLC o TLC, preferentemente TLC. Optativamente, la mezcla de la reacción se puede enfriar, preferentemente con agua .

Optativamente, el Compuesto 18 se puede recuperar desde la mezcla de la reacción usando técnicas conocidas para los expertos en el arte. Preferentemente, el Compuesto 18 se recupera separando la capa orgánica formada durante el enfriamiento desde la mezcla de la reacción y lavando la capa orgánica con una base moderada (pH 7-11), tal como NaHC03. La mezcla de la reacción se pueden lavar agregando NaCl . La capa orgánica luego se seca, por ejemplo con una sal de metal, preferentemente Na2S04 o MgS04. El solvente luego se evapora para obtener el Compuesto 18.

La preparación del Compuesto 18 de acuerdo con el proceso de la invención reduce la formación de una impureza de anhídrido simétrico y permite una formación cuantitativa de un producto anhídrido mezclado. Además, el proceso de la invención se puede usar fácilmente en una escala industrial ya que no es necesario usar temperaturas extremas, a diferencia de la Patente Estadounidense 5.260.440 donde se usa idealmente una temperatura de -70°C a -85°C.

En otro aspecto de la presente invención, el Compuesto 18 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente debajo de rosuvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de ella.

El Compuesto 18 se puede convertir en el Compuesto 19 o el Compuesto 19A, de la siguiente estructura: Compuesto 19 Compuesto 19A en donde X es cualquier grupo protector de hidroxilo, TI y T2 son independientemente arilo alcoxi y W es cualquier grupo protector de carboxilo, mediante métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, una solución del Compuesto 18 en tolueno se puede agregar gradualmente a una solución enfriada que comprende: bromuro de metil trifenilfosfonio, THF, y butillitio mientras se mantiene la temperatura a -60°C para obtener una mezcla de la reacción; y mantener la mezcla de la reacción a una temperatura máxima de -20C durante una cantidad de tiempo suficiente para obtener el Compuesto 19. [Véase la Patente Estadounidense N° 5.260.440].

En otro aspecto de la presente invención, el Compuesto 19 o el Compuesto 19A preparado mediante el proceso de la presente invención se puede usar para preparar cualquier intermedio corriente abajo en la síntesis de, por ejemplo, rosuvastatina y las sales farmacéuticamente aceptables de ella.

En otro aspecto de la presente invención, se presenta un proceso para la preparación del Compuesto 20. En un aspecto, el Compuesto 20 se prepara a través de la condensación de Wittig del Compuesto 19 y el Compuesto 14, que se muestra a continuación : en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector dé hidroxilo. Este proceso comprende proporcionar el Compuesto 19, el Compuesto 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno; y calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 70°C hasta reflujo durante un período de tiempo para obtener el Compuesto 20.

El solvente orgánico puede ser cualquier solvente orgánico adecuado que incluye, en forma no taxativa, hidrocarburos de C5-C12 saturados o aromáticos, bencenos sustituidos con mono, di, tri alquilo (de Ci a C4) y bencenos. Preferentemente, el solvente orgánico es tolueno.

El Compuesto 19 está en una cantidad de 1,5 equivalentes en relación con el Compuesto 14, mientras que el solvente orgánico diferente del acetonitrilo es de 10 volúmenes en relación con el Compuesto 14. El calentamiento de la mezcla de la reacción es preferentemente a una temperatura de 70°C a 110°C, más preferentemente a 100°C. El período de tiempo necesario depende de la escala y la temperatura del proceso y puede ser determinada fácilmente por cualquier experto en el arte .

El Compuesto 20 puede prepararse alternativamente usando una reacción de Wittig-Horner (también denominada reacción de Horner-Wadsworth-Emmons) . (Véase Maryanoff et al, "The Wittig olefination reaction", Chem. Rev. (1989) 89, 863-927; Boutagy et al, "Olefin synthesis with organic phosphonate carbanions", Chem. Rev. (1974), 74(1), 87-89, Wadsworth et al "The utility of phosphonate carbanions in olefin synthesis", JACS (1961), 83, 1733-1738, Tsuge et al "Horner-Emmons Olefination", Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60, 4091-4098). La reacción de Wittig-Horner se puede aplicar al Compuesto 19A y al Compuesto 14, que se muestra a continuación: en donde X y W son lo definido para el Compuesto 19 y TI y T2 son independientemente alcoxi o arilo. Por ejemplo, el Compuesto 19A puede ser 19TBP0 que se muestra a continuación.

O OTBDMS EtO 19TBPO En un aspecto de la presente invención, se presenta una reacción de Wittig-Horner que comprende combinar el Compuesto 19A, una base y el Compuesto 14 para obtener el Compuesto 20.

Preferentemente, la reacción de Wittig-Horner para preparar el Compuesto 20 comprende: (a) proporcionar un solvente seco y el Compuesto 19A; (b) combinar la base con el solvente seco y el Compuesto 19A para obtener una primera mezcla de la reacción; (c) combinar el Compuesto 14 con la primera mezcla de la reacción a una temperatura reducida para obtener una segunda mezcla de la reacción; (d) mantener la segunda mezcla de la reacción durante un tiempo suficiente para obtener el Compuesto 20.

El Compuesto 19A está, por ejemplo, en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares en relación con el Compuesto 14.

Preferentemente, se usan de 1 a 2 y más preferentemente de 1,3 a 1,6 equivalentes molares.

Los ejemplos de solventes secos incluyen, en forma no taxativa, solventes etéreos tales como tetrahidrofurano, solventes aromáticos tales como tolueno, solventes clorados y acetonitrilo .

Preferentemente, el solvente seco y el Compuesto 19A se proporciona en una mezcla homogénea. En un ejemplo, el solvente seco y el compuesto 19A se mezclan durante 20 minutos para obtener una mezcla homogénea. Preferentemente, el solvente seco y el compuesto 19A están a una temperatura inferior a la temperatura ambiente y superior al punto de congelamiento del solvente usado, por ejemplo a una temperatura de 5°C a -5°C.

Preferentemente la combinación del solvente seco y el Compuesto 19A se realiza a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el punto de congelamiento del solvente usado, haciéndose notar que el punto de congelamiento de cualquier solvente puede ser obtenido fácilmente por el experto en el arte. Preferentemente, el solvente seco y el Compuesto 19A se combinan hasta que se obtiene una suspensión homogénea.

Las bases adecuadas para la reacción de Wittig-Horner incluyen en forma no taxativa NaH u otros hidruros de metal, NaOMe, NaOH, KOtBu, NaOtBu, K2C03, BuLi u otras bases litiadas, DBU (1, 8-d?azab?c?clo[5.4.0] unde-7-eno) y DABCO (diazabiciclo [2.2.2 ] octano) . Cuando es necesario, las bases adecuadas están en la presencia de un catalizador de transferencia de fase. Preferentemente se usan bases tales como bases litiadas, e hidruros de metales. Una cantidad suficiente de la base, por ejemplo, es de 1 a 5 equivalentes molares en relación con el Compuesto 14, preferentemente, de 1 a 2 equivalentes molares. Preferentemente, la base y la primera mezcla de la reacción están a una temperatura reducida inferior a 20°C, más preferentemente inferior a 10°C, de manera tal que se prevenga una reacción exotérmica. Preferentemente, la base se agrega gradualmente con el transcurso del tiempo.

Preferentemente, el Compuesto 14 se agrega gradualmente con el transcurso del tiempo. Preferentemente, la temperatura se mantiene a menos de 20°c, más preferentemente menos de 10°C.

El mantenimiento de la segunda mezcla de la reacción es preferentemente durante un período de tiempo para permitir que la reacción avance hasta terminarla que se mide mediante HPLC. Como lo apreciará un experto en el arte, el tiempo requerido para permitir que la reacción avance hasta terminar varía según, entre otros factores, la cantidad de materiales iniciales y la temperatura, y se puede determinar mediante mediciones periódicas de HPLC. Preferentemente, más del 70% de la reacción se ha terminado, más preferentemente, más del 85% y más preferentemente más del 95% se ha terminado.

Preferentemente, una vez que la reacción se ha terminado, el enfriamiento de la reacción se realiza agregando agua y/o un ácido. El ácido puede ser orgánico o inorgánico, fuerte o débil. Por ejemplo, se puede usar ácido acético, ácido clorhídrico o cloruro de amonio. Preferentemente, una vez que se enfría, se recupera el Compuesto 20.

Se puede realizar un ensayo que mide la contaminación del Compuesto 20 con sales o impurezas, principalmente a partir del exceso del Compuesto 19A y el derivado de fosfonato después de la condensación con el aldehido (1 equivalente) . No importa cuáles sean estas impurezas, se puede usar el Compuesto 20 formado a partir del proceso directamente sin nueva purificación en el paso siguiente para formar el Compuesto 21. La recuperación se puede realizar por cualquier medio, por ejemplo mediante filtración, lavado y secado. En una realización, el Compuesto 20 se extrae con una solución salina; la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03 y solución salina; y la mezcla se evapora para obtener un aceite viscoso.

En otra realización, se presenta el Compuesto 20 esencialmente puro .

En aún otra realización, se presenta un método de recuperar el Compuesto 20 : a. combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada, que optativmente se filtra y se lava, con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, hexano, heptano, o tolueno) y agua para obtener un sistema de 2 fases; b. lavar la primera fase orgánica (superior) con una base (por ejemplo, carbonato de potasio (K2C03) ) y un solvente (para llevar la base acuosa en contacto con el compuesto orgánico, por ejemplo un alcohol) para obtener un sistema de tres fases; y c. recuperar el Compuesto 20.

En una realización particularmente preferida, el Compuesto 20 se recupera mediante un proceso que comprende: a. combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada, que se optativamente filtra y se lava, con un solvente inmiscible con agua y agua para obtener una primera fase orgánica y acuosa; b. lavar la primera fase orgánica con un solvente adecuado para obtener una segunda fase orgánica; c. combinar la primera fase orgánica y la segunda fase orgánica con una base y un alcohol y optativamente agregar el producto extraído de la primera fase acuosa y la segunda fase acuosa, para obtener un sistema de tres fases que comprende una fase superior, media e inferior; d. aislar la fase superior; e. lavar la fase superior con la primera con una mezcla de alcohol/agua, luego una base (por ejemplo, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropilamina, hidróxido de sodio) , luego un alcohol y posteriormente agua; y f. recuperar el Compuesto 20.

Los inventores han descubierto que la reacción de Wittig-Horner deriva en productos corriente abajo con una pureza más alta, por ejemplo el Compuesto 20, comparada con la reacción de Wittig.

Los subproductos obtenidos de la reacción de Wittig-Horner se pueden separar fácilmente al final de la reacción después de la elaboración.

En general, la reacción del Compuesto 19A y el Compuesto 14 deriva en' una conversión cuantitativa de materiales iniciales. Preferentemente, el Compuesto 14 está presente en una cantidad inferior al 5% medida mediante HPLC, y más preferentemente menos del 2% medido mediante HPLC.

Se forma óxido de trifenilfosfina como un subproducto de las reacciones, y se puede remover de la mezcla de la reacción. Preferentemente, el óxido de trifenilfosfina se remueve formando un complejo con una sal de metal combinando una sal de metal, preferentemente cloruro de magnesio anhidro con la mezcla de la reacción, como se revela en la Patente EP N° 0850902A1, y aislando el Compuesto 20 calentando a 100°C, enfriando a 0°C, filtrando, lavando con éter o tolueno y evaporando el solvente.

En otro aspecto de la presente invención, el Compuesto preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente debajo de la rosuvastatina y las sales farmacéuticamente aceptables de ella.

El Compuesto 21 se puede preparar mediante la desprotección del grupo hidroxilo del Compuesto 20, que se revela en WO 2003/097614 A2 que se muestra a continuación: 20 21 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo. En un ejemplo, una solución del Compuesto 20 es metanol, THF o acetonitrilo se combina con un agente de desprotección, tal como una fuente de ion fluoruro o un ácido inorgánico además de HF, para obtener una mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se mantiene durante un tiempo y a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 21.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la recuperación del Compuesto 21. Este proceso comprende: a. proporcionar un sistema de dos fases compuesto de una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el Compuesto 21 y el Compuesto 21 crudo; b. lavar la fase no polar con una mezcla del alcohol alifático inferior y agua; y c. recuperar el Compuesto 21 desde la fase orgánica.

El Compuesto 21, que tiene una pureza superior al 80%, preferentemente del 90% (determinada mediante HPLC) y un rendimiento superior al 90%, preferentemente superior al 95%, se puede obtener usando este método de recuperación.

Preferentemente, el solvente alifático no polar, el solvente aromático no polar, el alcohol alifático inferior y agua del paso a, son cada uno en un volumen igual a 5 volúmenes en relación con el Compuesto 21. Preferentemente, el solvente alifático no polar es heptano. Preferentemente, el solvente aromático no polar es tolueno. Preferentemente, el alcohol alifático inferior es etanol. Preferentemente, proporcionar el sistema de dos fases del paso a incluye mezclar los reactivos del paso a, a temperatura ambiente hasta que se obtenga un solvente transparente y permitir que la mezcla se separe en fases .

El lavado de la fase no polar con la mezcla del solvente polar y agua es preferentemente en etapas, donde 5 veces debería ser suficiente. En una realización más preferida, se usan 4 porciones de etanol y agua. Preferentemente, la relación del etanol al agua está en una relación de 2:1 en volumen. Preferentemente, el etanol está en una cantidad de 4 a 6 volúmenes, preferentemente 5 volúmenes en relación con el Compuesto 21 mientras que el agua está en una cantidad de 8 a 12 volúmenes en relación con el Compuesto 21, preferentemente 10 volúmenes. Preferentemente, las fracciones 2 a 5 de 5 fracciones se recogen, se combinan y se concentran, preferentemente bajo presión reducida, para obtener un residuo aceitoso del Compuesto 21.

El proceso de recuperación del Compuesto 21 descrito anteriormente permite la cristalización del Compuesto 22 después de la reducción estereoselectiva del Compuesto 21. La producción del Compuesto 22 en forma sólida deriva de la purificación del Compuesto 21 permite que la resovastatina se purifique adicionalmente, si se desea. La cristalización del Compuesto 21 puede reducir adicionalmente las impurezas presentes, aunque, esa cristalización no puede proporcionar un rendimiento satisfactorio.

La reducción posterior del Compuesto intermedio 21 para formar el Compuesto 22, que se muestra a continuación: 21 22 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo. Este proceso se realiza en condiciones conocidas para los expertos en el arte, y preferentemente se realiza usando dietilmetoxiborano en THF y borohidruro de sodio.

Se puede obtener rosuvastatina al saponificar el Compuesto 22.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar rosuvastatina, y sales farmacéuticamente aceptables de ella, convirtiendo el Compuesto 17 en rosuvastatina. Este proceso comprende: a. proporcionar una solución del Compuesto 1 y un solvente polar; b. combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13 para formar una primera solución que comprende el Compuesto 17; c. agregar una segunda solución que comprende cloroformato de benceno sustituido con mono, di, tri alquilo (de Ci a Ca) , cloroformato de C5-C12 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de Ci-s y un solvente orgánico para obtener una primera mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -50°C a -10°C; d. mantener la primera mezcla de la reacción durante un periodo de tiempo suficiente para obtener el Compuesto 18; e. convertir el Compuesto 18 en el Compuesto 19; f. proporcionar el Compuesto 19, el Compuesto 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una primera mezcla de la reacción en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno; g. calentar la primera mezcla de la reacción a una temperatura de 70°C hasta reflujo durante un período para obtener el Compuesto 20; h. convertir el Compuesto 20 en el Compuesto 21; 1. optativamente recuperar el Compuesto 21 proporcionando un sistema de dos fases compuestas de una mezcla de un solvente alifatico no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el Compuesto 21 y el Compuesto 21 crudo, lavar la fase no polar con una mezcla de alcohol alifático inferior y agua, y recuperar el Compuesto 21 desde la fase orgánica; j. convertir el Compuesto 21 en el Compuesto 22; y k. convertir el Compuesto 22 en rosuvastatina .

Optativamente, los pasos e, f y g se reemplazan con: (aa) provisión de un solvente seco y el Compuesto 19A; (bb) combinación de la base con el solvente seco y el Compuesto 19A para obtener una segunda mezcla de la reacción; (cc) combinación del Compuesto 14 con la segunda mezcla de la reacción a una temperatura reducida para obtener una tercera mezcla de la reacción; (dd) mantener la tercera mezcla de la reacción durante un tiempo suficiente para obtener el Compuesto 20; (ee) optativamente, el enfriamiento de la reacción para obtener una cuarta mezcla de la reacción que comprende el Compuesto 20; y (ff) optativamente la recuperación del Compuesto 20. Optativamente, el paso (ff) comprende: (i) combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada, que optativamente es el Compuesto 20 filtrado y lavado, con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, hexano, heptano, o tolueno) y agua para obtener un sistema de dos fases ; (11) lavar la primera fase orgánica (inferior) con una fase (por ejemplo, carbonato de potasio (K2CO3) ) y un solvente (para llevar la base acuosa en contacto con el compuesto orgánico, por ejemplo un alcohol) para obtener un sistema de tres fases; y (m) recuperar el Compuesto 20.

Optativamente el paso (ff) comprende: (I) combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada, que es optativamente el Compuesto 20 filtrado y lavado, con un solvente inmiscible con agua y agua para obtener una primera fase orgánica y acuosa; (II) lavar la primera fase orgánica con un solvente adecuado para obtener una segunda fase orgánica; (III) combinar la primera fase orgánica y la segunda fase orgánica con una base y un alcohol y optativamente agregar el producto extraído de la primera fase acuosa y la segunda fase acuosa, para obtener un sistema de tres fases que comprende una fase superior, media e inferior; (ív) aislar la fase superior; (v) lavar la fase superior primero con una mezcla de alcohol/agua, luego una base (por ejemplo, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropilamina, hidróxido de sodio) , luego un alcohol y posteriormente agua y (vi) recuperar el Compuesto 20.

Optativamente, el Compuesto 17 se puede recuperar desde el paso b evaporando parcialmente el solvente desde la primera solución, agregando agua, lavando con un alquilo de C5-7, extrayendo con un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por hidrocarburos de C5-C12 saturado o aromático, benceno sustituido con mono, di, tri-alquilo (de Ci a C ) , acidificando la mezcla con un ácido inorgánico a un pH de 7 a 5; y recuperando el Compuesto 17 desde la fase orgánica. El Compuesto 17 recuperado puede entonces combinarse con un primer solvente orgánico y una base para formar la primera solución que comprende el Compuesto 1 .

La rosuvastatina obtenida mediante los procesos de la invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina, preferentemente la sal de calcio. [Véase por ejemplo, la patente estadounidense N° 5.260.440]. El proceso de convertir la rosuvastatina en su sal farmacéuticamente aceptable incluye poner la rosuvastatina en contacto con hidróxido de calcio, o con una base más fuerte tal como hidróxido de sodio. La base preferentemente se combina gota a gota con una mezcla de la reacción de rosuvastatina a una temperatura adecuada, tal como la temperatura de 25°C ± 5°C. La mezcla de la reacción se puede lavar con un solvente orgánico inmiscible con agua adecuado. Los solventes orgánicos inmiscibles con agua adecuados incluyen, en forma no taxativa, hidrocarburos; preferentemente, el solvente orgánico inmiscible con agua es tolueno. El solvente orgánico inmiscible con agua se puede remover mediante separación de fases. El solvente orgánico inmiscible con agua remanente se puede remover mediante la destilación de la mezcla de la reacción, preferentemente a una temperatura de 40°C a 45°C bajo presión reducida (a menos de 50 mmHg) .

La mezcla de la reacción luego se puede combinar con un metal alcalino, que incluye una fuente de calcio tal como cloruro de calcio o acetato de calcio, para formar la sal de rosuvastatina . [Véase la patente estadounidense N° 6.777.552]. Por ejemplo, se puede agregar cloruro de calcio gota a gota a la mezcla de la reacción de rosuvastatma a una temperatura adecuada, tal como una temperatura de 35°C a 45°C, y preferentemente a 40°C, durante un período de treinta a noventa minutos. El carbono activo se puede combinar con una mezcla de la reacción de rosuvastatina para remover las impurezas desde la mezcla de la reacción. Si el carbono activo se usa durante la conversión de la rosuvastatina en su sal farmacéuticamente aceptable, el carbono activo se puede usar antes o después de poner en contacto la rosuvastatina con un metal alcalino.

La conversión de la rosuvastatina en su sal farmacéuticamente aceptable también puede incluir filtrar la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción puede filtrarse, por ejemplo con Synter y Hyflo®, antes o después de lavar con un solvente orgánico inmiscible con agua.

Otras realizaciones de la invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen rosuvastatina o sales de rosuvastatina elaboradas mediante los procesos de la invención y métodos de elaborar las composiciones farmacéuticas que comprenden convertir el Compuesto 17 en rosuvastatina o uno o más de los intermedios mencionados anteriormente, por ejemplo los Compuestos 18, 19, 19A, 20, 21 y 22.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir excipientes . Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalma (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfma, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextnna, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, maltodexrtnna, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT©) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextnna, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa( hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL©) , hadroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa liquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextnna, metilcelulosa, polimetacnlatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatmizado, algmato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.

Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, la rosuvastatina y cualquier otro excipiente solido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina. Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivmílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento.

De acuerdo con la invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y obras de referencia del campo. Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos. La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.

Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal . El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.

Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas. La forma de dosificación oral de la invención está preferentemente en la forma de una cápsula oral que tiene una dosificación de 5 mg a 40 mg, más preferentemente cápsulas de 5, 10, 20 y40 mg .

La presente invención, en una de sus realizaciones, se ilustra mediante los siguientes ejemplos no taxativos.

Todas las impurezas mencionadas en la presente se refieren a un rendimiento en peso de cuantificación, medido mediante comparando la HPLC del producto con el estándar conocido.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación del Compuesto 17TB Un matraz de 1 litro, equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica, un medidor de pH y un termómetro, se cargó con TBDMS de ácido t-butiletil glutárico protegido (100 g, 288 mmol) y EtOH absoluto (500 ml), formando una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se calentó a 50°C, y se agregó NaOH ÍN (115,2 ml) gota a gota. El pH midió 12,8.

Después de 1 hora a esta temperatura, el pH midió 10,59. Se agregó NaOH adicional ÍN (115,2 ml) . El pH midió 12,25. Después de 1 hora, se agregó NaOH ÍN (115,2 ml).

La mezcla de la reacción se mantuvo a 50°C durante 7 horas, hasta que el material inicial no se detectó mediante HPLC. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó a un volumen final de 300 ml . Se agregaron H20 (400 ml) y EtOH (95%, 50 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se lavó dos veces con hexano (300 ml cada una) .

Se agregó tolueno ( 300 ml ) a la fase acuosa , y la mezcla de la reacción se neutralizó con HCl ( 32 % ) a un pH de 6 . Se realizaron dos extracciones adicionales con tolueno ( 300 ml cada una ) . Las capas de tolueno se combinaron, se secaron con MgS0 ( aprox . 12 g ) y se evaporaron, y dieron 78 , 4 g ( rendimiento del 85% ) de un aceite amarillo .

Ejemplo 2 : Preparación del Compuesto 18TB Un matraz de 2 L se cargó con una primera solución de cloroformato de etilo (16,44 ml) en 900 ml de tolueno seco (KF= menos del 0,01%) y la solución se enfrió a -45°C. Se formó una mezcla de la reacción agregando gota a gota a través de un embudo de goteo una segunda solución del Compuesto 17TB (50 g) y Et3N (26,06 ml) en 100 ml de tolueno gota a gota a través de un embudo de goteo a la primera solución durante un período de 30 minutos, de manera tal que la temperatura de la reacción se mantenga a una temperatura de -45°C a -40°C.

La mezcla de la reacción se calentó lentamente a 0°C durante un período de 1,5 hora y luego se enfrió con agua. La mezcla de la reacción se transfirió inmediatamente a un embudo de separación de 2L y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (saturado, 250 ml) y NaCl (saturado, 250 ml) y se seco con MgS04. El solvente se evaporo y el residuo se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 19TBPH Bromuro de metil tpfeml fosfomo (224,3 g) se suspendió en THF (600 ml), y se agregó BuLi (1,6 M, 392,5 ml) durante un periodo de 30 minutos a una temperatura de -55°C a -50°C. La mezcla de la reacción luego se calentó a 0°C durante un período de 1,5 hora, y luego se enfrió a -60°C.

Una solución del anhídrido del Compuesto 18TB (122,6 g, 114 mmol) en tolueno (360 ml) se agregó gota a gota a la mezcla de la reacción durante un período de dos horas, mientras la temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo de -55°C a -65°C. La mezcla de la reacción se calentó a 0°C durante un periodo de 1,5 hora, y se enfrió con agua (250 ml) . La fase acuosa se separó y el producto se extrajo de la fase acuosa usando tolueno (100 ml) . Ambas capas orgánicas se mezclaron juntas y se lavaron con NaHC03 (saturado, 2 x 100 ml) y NaCl (2 x 100 ml) . La fase orgánica se mantuvo toda la noche sobre Na2S?4 a -25°C y el solvente se evaporó antes de usarlo.

Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 20TB mediante la reacción de Wittig desde 19TBPH Un matraz de 100 ml, protegido de la luz y provisto de un flujo de N2 se cargó con el Compuesto 14 (3,6 g, 10,5 mmol), el Compuesto 19TBPH (9,05 g, 15,7 mmol) y tolueno seco (36 ml, 10 volúmenes en relación con el Compuesto 14) . La mezcla de la reacción se calentó a 100°C durante 19,5 horas. Una muestra de la mezcla de la reacción se analizó mediante HPLC, y contenía un 1,7% del Compuesto 14.

Se agregó MgCl2 anhidro (2 g, 2 equivalentes en relación con el Compuesto 19TBPH) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a 0°C durante 2 horas, y se filtró sin lavar el sólido. Se obtuvo un filtrado y se lavó dos veces con H20 (100 ml cada una) y el solvente se evaporó, y dio 7,56 g de un sólido marrón.

Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 20M mediante la Reacción de Wittig desde 19M Un matraz de 250 ml, protegido de la luz y provisto de un flujo de N2 se cargó con el Compuesto 14 (4,38 g, 12,5 mmol), el Compuesto 19M (10 g, 18,7 mmol) y tolueno seco extra (100 ml) . La mezcla de la reacción se calentó a 100°C durante 15 horas. Después de terminar la reacción, se agregó MgCl2 anhidro (4,8 g, 2,7 equivalentes), a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se calentó durante 2 horas a 100°C. La mezcla de la reacción se enfrió a 0°C durante un período de 2 horas, se filtró y se lavó con 45 ml de tolueno, y dio 12,73 g de un aceite viscoso.

Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 21TB en HCl/metanol Una mezcla de HCl (32% en agua, 1 mL) , agua (0,5 mL) y metanol (8 mL) se agregó gota a gota a una solución del Compuesto 20TB (2 g) en metanol (10 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 30°C durante 1,5 horas, hasta que la TLC (hexano/EtAc, 4:1) indicó el consumo final del material inicial.

Se agregó acetato de etilo (150 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con una solución de NaHC03 (50 mL x 2), y formó una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida, y dio el Compuesto 21TB (1,72 g) .

Ejemplo 7: Preparación del Compuesto 21TB en HC1/THF Se preparó una mezcla de HCl (32% en agua, 0,57 g) , agua (2 mL) y THF (17,5 ml) . Se agregaron 5,4 mL de esta mezcla gota a gota a una solución del Compuesto 20TB (2,7 g) en THF (8,1 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, hasta que el monitoreo de la reacción mediante TLC indicó que se terminó la reacción.

Se agregó acetato de etilo (20 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con agua (20 mL) . Se formó una capa acuosa, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de Et3N (2 x 5 mL) a un pH de 10,5. La capa orgánica se secó sobre MgSO^ y el solvente se removió bajo presión reducida, y dio un aceite del Compuesto 21TB (2,03 g) .

Ejemplo 8: Preparación del Compuesto 21TB con fluoruro de te rabutilamonio/THF El Compuesto 20TB (5 g) se disolvió en THF (40 mL) . Se agregó fluoruro de tetrabutilamomo en THF (8,46 ml, solución 1 M) gota a gota a la solución, y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió ba o presión reducida. Se agrego tolueno (300 ml) a la solución. La solución se lavó tres veces con una solución saturada de NaHC03 (50 mL) y se concentró bajo presión reducida, y dio el Compuesto 21TB.

Ejemplo 9. Preparación del Compuesto 21TB mediante la desprotección de TBDMS con CsF, K2C03 y NHOH. HCl El compuesto 20TB (0,3g) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se agregaron CsF (70 mg) , K2C03 (300 mg) y NH20H.HC1 (160 mg) a la solución, y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se calentó a 75°C. La desprotección parcial del compuesto se observó después de calentar durante 4,5 horas.

Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 21TB mediante la desprotección de TBDMS con CsF El compuesto 20TB (300 mg) se disolvió en acetonitrilo (10 ml ) . Se agregó CsF (70 mg) a la solución, y se formó una suspensión. La suspensión se calentó a 75°C durante 17 horas, en cuyo punto se observó una desprotección completa del material .

Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 21TB mediante la desprotección de TBDMS con fluoruro de tetrabutilamonio de 20TB El Compuesto 20TB (5g) se disolvió en THF (40 mL) y se agregó fluoruro de tetrametilamonio gota a gota como una solución ÍM en THF (8,46 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó tolueno (300 ml) al residuo. La solución se lavó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL x 3) y se concentró bajo presión reducida que derivó en 21TB crudo.

Ejemplo 12: Preparación del Compuesto 21TB en ácido metanosulfónico/me anol Una solución de ácido metanosulfónico (15 mL, 0,2M en metanol/agua, 10:1) se agregó a una solución del Compuesto 20TB (3 g) en metanol (15 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 30°C durante 3 horas, hasta que el monitoreo mediante TLC (Hexano/EtAc, 4:1) indicó el consumo completo del material inicial.

Se agregó tolueno (200 mL) a una mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL x 2) y formó una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el Compuesto 21TB (2,97 g) .

Ejemplo 13: Preparación del Compuesto 21TB mediante la desprotección de TBDMS con ácido metanosulfónico en metanol Una solución de ácido metanosulfónico (1,66 g) en metanol (200 ml) y agua (19 ml) se agregó a una solución de 20TB (20,26 g, 81,2% de ensayo) en metanol (185 ml) . La mezcla resultante se agitó a 30°C. Después de 10,5 horas, la HPLC indicó que el nivel del material inicial era del 6% (en área) , y la solución se enfrió a temperatura ambiente.

Se agregó EtOAc (400 mL) y la solución se lavó con solución salina (400 mL) . La capa orgánica luego se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2 x 200 mL) y finalmente con solución salina (2 x 100 ml) .

La capa orgánica se secó sobre Na2SO,3 y el solvente se removió bajo presión reducida para obtener 21TB (19,9 g) .

Ejemplo 14: Preparación del Compuesto 21M mediante la desprotección de TBDMS con ácido metanosulfónico en metanol 20M 21 M Una solución de ácido metanosulfónico (50 mL, 0,2M en metanol/agua, 10:1) se agregó a una solución del Compuesto 20M (10 g) en metanol (50 mL) y se forma una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó a 30°C durante cuatro horas. Se agregó ácido metanosulfónico (0,35 ml) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó hasta que terminó la reacción.

Se extrajo un producto con tolueno (2 x 100 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (100 mL) , y se formó una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida, y dio 9,15 g de un aceite.

Ejemplo 19: Extracción del Compuesto 21TB Un matraz de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con 21TB crudo (41,6 g, ensayo = 40,8%), tolueno (200 mL) , etanol (200 mL) , heptano (200 mL) , y agua (200 mL) y se formó una suspensión. La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución luego se vertió en un embudo de separación para permitir la separación de las fases. Se removió la fase de EtOH/H0. La fase de tolueno/heptano luego se lavó 4 veces con una mezcla de EtOH/H20 (400 mL:200 mL) y se recogieron las fracciones. Las fracciones 2-5 se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un residuo aceitoso de 21TB purificado (24,2 g, ensayo = 56,0%, rendimiento del 80%).

Ejemplo 16: Preparación del Compuesto 22TB (TBRE) 21TB 22TB A una solución de 21TB (1 g) en THF seco (26 mL) y metanol seco (7 mL) , se agregó una solución de dietilmetoxiborano (ÍM) en THF 82 mL) a -78°C, y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora, se agregó NaBH4, y la agitación continuó durante 3 horas. Se agregó ácido acético (1,2 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente.

Se agregó acetato de etilo (150 mL) a la mezcla de la reacción y el pH se ajustó a 8 agregando una solución concentrada de NaHC03 en agua. Las capas se separaron, y se extrajo agua agregando una cantidad adicional de acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04. Los solventes luego se evaporaron bajo presión reducida y dejó un residuo. El residuo se trató con metanol y luego el metanol se evaporó. Se realizó un tratamiento y evaporación de metanol otras dos veces, y dio el Compuesto 22TB crudo (TBRE) (0,87 g, 86%) .

Ejemplo 17: Conversión del Compuesto 22TB en Ca de rosuvastatina con extracción de acetato de etilo Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (3 L) , agua (1800 mL) y TBRE (600 g) , y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó lentamente NaOH (47%, 1,2 equivalentes, 114 g) a la mezcla de la reacción, a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen de la mezcla de la reacción.

Se agregó agua (2000 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se formaron una fase acuosa y una fase orgánica. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3000 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La fase orgánica se descartó. La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen. Se agregó agua (2800 mL) a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó CaCl2 (124 g) a la fase acuosa en porciones durante un período de 10 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró, y se lavó con 1200 mL de agua, y dio un compuesto en polvo (491 g, 88%) .

Ejemplo 18: Conversión del Compuesto 22TB en Ca de rosuvastatina con extracción de tolueno Un reactor de 500 mL equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (150 mL) , agua (90 mL) y 22TB (30 g) y formó una mezcla de la reacción. Se agregó lentamente NaOH (47%, 1,2 equivalente, 5,7 g) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. La mezcla de la reacción se lavó con tolueno (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora, y se formó una fase acuosa y una fase orgánica. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se descartó.

La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen. Se agregó agua (104 mL) a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó CaCl2 (6,2 g) gota a gota a la fase acuosa durante 2 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con 1200 mL de agua y dio un compuesto en polvo (26 g, 92%) .

Ejemplo 19: Conversión del Compuesto 22TB (TBRE) en Ca de rosuvastatina con extracción en tolueno Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (300 mL) , agua (90 ml ) y 22TB (60 g) , y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó NaOH (47%, 1,2 equivalente, 11,4 g) gota a gota a la mezcla de la reacción a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró y bajo presión reducida con Sybnter y Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. Se agregó agua (420 ml) a la mezcla de la reacción.

La mezcla luego se extrajo con tolueno (3000 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Se formó una fase acuosa y se aisló. La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 40°C a la mitad del volumen. La mitad de la fase acuosa remanente se transfirió a un reactor de 500 mL y se agregó agua (110 mL) y se creó una solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó gota a gota Ca(OAc)2 (8,8 g) a la solución durante 1 minuto a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con 60 mL de agua, que dio un compuesto en polvo (26 g, 94%) .

Ejemplo 20: Síntesis de TB-20 mediante la reacción de Wittig-Horner y Purificación de él Un matraz de 3 cuellos de 1000 mL equipado con una barra de agitación mecánica y un formador de burbujas de nitrógeno se cargó con 19TBPO (100 g, 1,5 equivalente) y tetrahidrofurano (500 mL) . La mezcla así obtenida se agitó a una temperatura de 0°C-2°C durante 20 minutos. Se agregó terc-butóxido de potasio (24,7 g, 1,5 equivalente) en 3 porciones mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C y la solución se agitó durante 15 minutos. Se agregó ROSU-14 (Compuesto 14) (51 g, 1,0 equivalente) y la suspensión se agitó nuevamente a una temperatura de 0°C-2°C durante 2 horas. Luego se dejó que la suspensión llegara a la temperatura ambiente y se agitó nuevamente durante 16-18 horas. Se agregó ácido acético glacial (3 mL) y la solución se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso.

Se agregaron heptano (350 mL) y agua (250 mL) al residuo aceitoso y la fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (250 mL) . Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con heptano (100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron nuevamente con K2CO3 (20%, 350 mL) junto con etanol (350 mL) para obtener 3 fases. Las dos fases inferiores se descartaron y la fase orgánica remanente se lavó dos veces con una mezcla de etanol (275 mL) , agua (275 mL) , luego nuevamente con K2CO3 (20%, 275 mL) junto con etanol (275 mL) y finalmente con agua (200 mL) . La fase orgánica luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso de TB-20 (83,2 g, 82,0% basado en 92% de ensayo).

Ejemplo 21: Preparación del Compuesto 20TB Un matraz de 2 L bajo un flujo de N2 se cargó con 19TBPO (100 g, 1,5 equivalente) y THF (500 ml , 9,7 volúmenes) y se enfrió a -5°C. Se agregó terc-butóxido de potasio (22,97 g, 1,4 equivalente) a través de un tubo durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos a esta temperatura y luego se agregó Rosu-14 (51,49 g, 1 equivalente). El baño se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción se enfrió agregando AcOH (6 ml, hasta Ph 5-6) . Se agregó solución salina (240 ml, 4,6 volúmenes) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (300 mL, 5,8 volúmenes) y solución salina (240 ml, 4,6 volúmenes) . El solvente orgánico se evaporó para obtener 136,4 g de un aceite viscoso (ensayo = 59,6%, y = 81,3%) .

Ejemplo 22: Cristalización del Compuesto 21TB TB-21 aceitoso (100 g, ensayo 65%) se cargó en un reactor a temperatura ambiente con tolueno (100 ml). La mezcla se agitó hasta la disolución de todo el material (se puede calentar a 50°C si el aceite no va al tolueno) . A temperatura ambiente se agregó hexano (150 ml) con un embudo de goteo durante 30 minutos bajo agitación lenta. Un sólido empezó a precipitar después del agregado inicial de hexano. La cantidad adicional de hexano (250 ml) se agregó gota a gota durante 45 minutos a la misma temperatura. Después de 3 horas de agitación, el sólido se filtró bajo presión reducida, se lavó con hexano preenfriado (50 ml, 12°C-15°C) y se secó bajo vacío durante 1 hora a 50°C para obtener 82 g de un material sólido (ensayo 80%) .

Ejemplo 21: Preparación del Compuesto 22M 21M 22M A una solución del Compuesto 21M (8 g, preparado mediante una reacción de Witig-Horner ) en THF seco (210 mL) y metanol seco (56 mL) , se agregó una solución de dietilmetoxiborano (ÍM) en THF (17 mL) a -78°C y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora, se agregó NaBH4 (0,76 g) y se continuó agitando durante 3 horas. Se agregó ácido acético (9,6 mL) ala mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se agregaron agua (100 mL) , acetato de etilo (100 mL) y una solución saturada de NaHC03, y se formaron capas. Las capas se separaron y se extrajo agua con acetato de etilo adicional (100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y dejó un residuo. El residuo se trató con metanol y el metanol se evaporó. El tratamiento y la evaporación de metanol se realizó dos veces más, y dio el compuesto 22M crudo (4,78 g) .

Compuesto 24. Conversión del Compuesto 22TB en calcio de rosuvastatina en tolueno usando carbono activo Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (100 mL) , agua (60 ml ) y TBRE (20 g) , y se formó una mezcla de la reacción en suspensión. Se agregó NaOH (47%, 1,2 equivalente, 3,8 g) gota a gota a la mezcla de la reacción a 25°C ± 5°C. La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante dos horas. Se agregó agua (140 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con tolueno (100 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante media hora, y luego la fase acuosa se aisló.

La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 40°C a la mitad del volumen. Se agregó carbono activo a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó durante media hora a 25°C ± 5°C. La fase acuosa se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar el carbono activo presente. Se agregó agua (50 ml) y la fase acuosa se calentó a 40°C. Se agregó CaCl2 (4,13 g) gota a gota a la fase acuosa durante un período de 30-90 minutos a una temperatura de 38°C-45°C. La fase acuosa luego se enfrió a 25°C ± 5°C y se agitó a 25°C ± 5°C durante 1 hora. La fase acuosa luego se filtró y se lavó con agua (4 x 20 ml) y dio un compuesto en polvo (16,7 g seco, 90%) .

Ejemplo 25: Conversión del Compuesto 22TB en calcio de rosuvastatina con extracción de tolueno usando carbono activo Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (100 mL) , agua (60 ml ) y TBRE (20 g) , y se formó una mezcla de la reacción en suspensión. Se agregó NaOH (47%, 1,2 equivalente, 3,8 g) gota a gota a la mezcla de la reacción a 25°C ± 5°C. La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5o durante dos horas. Se agregó agua (140 ml) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se lavó con tolueno (100 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante media hora, y luego la fase acuosa se aisló.

Se agregó carbono activo a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó a 25°C ± 5°C durante 30 minutos. La fase acuosa se filtró ba o presión reducida con Sinter y Hyflo para eliminar el carbono activo presente. La fase acuosa luego se concentró bajo presión reducida a 40°C a la mitad del volumen.

Se agregó agua (50 mL) a la fase acuosa, y se formó una solución. La solución se calentó a 40°C. Se agregó CaCl2 (4,13 g) en agua (20 ml) gota a gota a la solución durante 30-90 minutos a 38°C-45°C. La solución luego se enfrió a 25°C ± 5°C, se agito a 25°C ± 5°C durante 1 hora y se lavó con agua (4 x 20 ml) y dio un compuesto en polvo (16,7 g seco, 90%) .

Ejemplo 26: Conversión del Compuesto 22TB en calcio de rosuvastatina con extracción en tolueno usando carbono activo Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (15 mL) , agua (90 ml) y TBRE (30 g) , y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó NaOH (47% 1,2 equivalente, 5,7 g) gota a gota a la mezcla de la reacción a 25°C ± 5°C. La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante dos horas.

Se agregó carbono activo a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar el carbono activo presente.

Se agregó agua (210 ml ) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se lavó con tolueno (150 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante media hora, y luego la fase acuosa se aisló.

La fase acuosa se concentró ba o presión reducida a 40°C a la mitad del volumen. Se agregó agua (75 mL) a la fase acuosa, y formó una solución, y la solución se calentó a 40°C.

Se agregó CaCl2 (6,2 g) ala solución durante 30-90 minutos a 38°C-45°C. La solución luego se enfrió a 25°C ± 5°C, se agitó a 25°C ± 5°C durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua (4 x 30 ml) , y dio un compuesto en polvo (25 g seco, 90%) .

Ejemplo 27: Conversión del Compuesto 22TB en calcio de rosuvastatina con extracción en tolueno usando carbono activo Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (100 mL) , agua (60 ml) y TBRE (20 g) , y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó NaOH (47% 1,2 equivalente, 3,8 g) gota a gota a la mezcla de la reacción a 25°C ± 5°C y la mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante dos horas .

Se agregó agua (140 ml) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con tolueno (100 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 25°C ± 5°C durante media hora y la fase acuosa se aisló.

Se agregó carbono activo a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó a 25°C ± 5°C durante 30 minutos. La fase acuosa se filtró bajo presión reducida con Sinter y Hyflo para eliminar el carbono activo presente.

La fase acuosa luego se concentró bajo presión reducida a 40°C a la mitad del volumen. Se agregó agua (50 mL) a la fase acuosa, y se formó una solución. La solución se calentó a 40°C. Se agregó CaCl? (4,13 g) gota a gota a esta solución durante 30-90 minutos a 38°C-45°C. La solución luego se enfrió a 25°C ± 5°C, se agitó a 25°C ± 5°C durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua (4 x 20 ml) y dio un compuesto en polvo (16,7 g seco, 90%) .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar el Compuesto 20 de la siguiente estructura mediante la reacción de Wittig-Horner, 20 que comprende combinar el Compuesto 19A de la siguiente estructura : 19A, una base y el Compuesto 14 de la siguiente estructura: 14 para obtener el Compuesto 20; en donde W es un grupo protector de carboxilo, TI y T2 son independientemente arilo o alcoxi, y X es un grupo protector de hidroxilo.

2. El proceso de acuerdo con 1 reivindicación 1, en donde el proceso comprende: (a) proporcionar un solvente seco y el Compuesto 19A; (b) combinar la base con el solvente seco y el Compuesto 19A para obtener una mezcla de la reacción; (c) combinar el Compuesto 14 con la primera mezcla de la reacción a una temperatura reducida para obtener una segunda mezcla de la reacción; (d) mantener la segunda mezcla de la reacción durante un tiempo suficiente para obtener el Compuesto 20.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, que también comprende enfriar la reacción después del paso (d) .

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que también comprende recuperar el Compuesto 20.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la recuperación comprende: i. combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada con un solvente inmiscible con agua y agua para obtener un sistema de 2 fases; ii. lavar la primera fase orgánica con una base y un solvente para obtener un sistema de tres fases; y iii. recuperar el Compuesto 20.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la conversión comprende: i. combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada con un solvente inmiscible con agua y agua para obtener una primera fase orgánica y acuosa; ii . lavar la primera fase orgánica con un solvente para obtener una segunda fase orgánica y acuosa; iii. combinar la primera fase orgánica y la segunda fase orgánica con una base y un alcohol optativamente agregar el producto extraído de la primera fase acuosa y la segunda fase acuosa, para obtener un sistema de tres fases que comprende una fase superior, media e inferior; iv. aislar la fase superior; v. lavar la base superior primero con una mezcla de alcohol/agua, luego una base, luego un alcohol y posteriormente agua; y vi. recuperar el Compuesto 20.

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-6, que además comprende filtrar y lavar el compuesto 20 antes de combinar la mezcla de la reacción enfriada con un solvente inmiscible con agua y agua.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en donde el enfriamiento comprende agregar agua y/o un ácido.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en donde la temperatura reducida es a temperatura ambiente hasta el punto de congelamiento del solvente .

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la base se combina en la presencia de un catalizador de transferencia de fase.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el Compuesto 19A está en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares en relación con el compuesto 14.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto 19A está en una cantidad de 1 a 2 equivalentes molares en relación con el compuesto 14.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la base se selecciona del grupo formado por hidruro de metal, NaOMe, KOtBu, NaOH, K2C03, una base litiada, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, diazabiciclo [2.2.2 ] octano y mezclas de ellos.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el Compuesto 19A es 19TBPO: O OTBDMS EtO 19TBO.

15. Un proceso para preparar el compuesto 21 de la siguiente estructura: 21 que comprende : i. preparar el Compuesto 20 de acuerdo con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14; y ii . convertir el compuesto 20 en el compuesto 21; en donde W es un grupo protector de carboxilo.

16. Un proceso para preparar rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, que comprende: i. preparar el compuesto 20 de acuerdo con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14; y ii. convertir el compuesto 20 en la rosuvastatina o la sal farmacéuticamente aceptable de ella.

17. Un proceso para preparar rosuvastatina o un sal farmacéuticamente aceptable de ella, que comprende: a. proporcionar una solución del Compuesto I de la siguiente estructura: (D en donde y es un éster de C?~C , W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo y un solvente polar; b. combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13 para formar una primera solución que comprende el Compuesto 17 de la siguiente estructura en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo; c. agregar una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di, tri alquilo (de Ci a C ) , cloroformato de C5-C12 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de Ci-ß y un solvente orgánico para obtener una primera mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -50°C a -10°C; d. mantener la primera mezcla de la reacción durante un peródo de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18 de la siguiente estructura: O O OX zc o -c 18 en donde W es un grupo protector de carboxilo, X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de C?_ß o arilo; e. proporcionar un solvente seco y el Compuesto 19A de la siguiente estructura: 19A en donde W es un grupo protector de carboxilo, TI y T2 son independientemente arilo o alcoxi, y X es un grupo protector de hidroxilo; f. combinar una base con el solvente seco y el Compuesto 19A para obtener una segunda mezcla de la reacción, g. combinar el compuesto 14 con la segunda mezcla de la reacción a una temperatura reducida para obtener una tercera mezcla de la reacción; h. mantener la mezcla de la tercera reacción durante un tiempo suficiente para obtener el Compuesto 20; 20 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, i. optativamente, enfriar la reacción; j. convertir el compuesto 20 en el compuesto 21 de la siguiente estructura en donde W es un grupo protector de carboxilo; k. optativamente recuperar el compuesto 21 proporcionando un sistema de dos fases compuesto de una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo, lavar la fase no polar con una mezcla de alcohol alifático inferior y agua, y recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica; 1. opotativamente cristalizar el compuesto 21; m. convertir el compuesto 21 en el compuesto 22 de la siguiente estructura 22 en donde W es un grupo protector de carboxilo; y n. convertir el compuesto 22 en rosuvastatina.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, que también comprende: i. combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada con un solvente inmiscible con agua y agua para obtener un sistema de dos fases; ii . lavar la primera fase orgánica con una base y un solvente para obtener un sistema de tres fases; y iii. recuperar el Compuesto 20.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, que además comprende : i. combinar la segunda mezcla de la reacción enfriada con un solvente inmiscible con agua y agua para obtener una primera fase orgánica y acuosa; ii. lavar la primera fase orgánica con un solvente para obtener una segunda fase orgánica y acuosa; iii. combinar la primera fase orgánica y la segunda fase orgánica con una base y un alcohol y optativamente agregar el producto extraído de la primera fase acuosa y la segunda fase acuosa, para obtener un sistema de tres fases que comprende una fase superior, media e inferior; iv. aislar la fase superior; v. lavar la fase superior primero con una mezcla de alcohol/agua, luego con una base, luego con un alcohol y posteriormente con agua; y vi. recuperar el compuesto 20.

20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde la rosuvastatina obtenida se convierte además en una sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina .

21. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 20, en donde la sal de rosuvastatina es la sal de calcio.

22. Una composición farmacéutica que comprende rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella preparada de acuerdo con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-21 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .

23. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 en la fabricación de un medicamento para reducir el colesterol.