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MX2007006205A - Compuestos de cromanilurea que inhiben al receptor del receptor vanilloide subtipo 1 (vr1), y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de cromanilurea que inhiben al receptor del receptor vanilloide subtipo 1 (vr1), y usos de los mismos.

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MX2007006205A
MX2007006205A MX2007006205A MX2007006205A MX2007006205A MX 2007006205 A MX2007006205 A MX 2007006205A MX 2007006205 A MX2007006205 A MX 2007006205A MX 2007006205 A MX2007006205 A MX 2007006205A MX 2007006205 A MX2007006205 A MX 2007006205A
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MX
Mexico
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alkyl
indazol
dihydro
chromen
methyl
Prior art date
Application number
MX2007006205A
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English (en)
Inventor
Erol K Bayburt
Chih-Hung Lee
Arthur R Gomtsyan
Robert G Schmidt Jr
S Brian Brown
K Tammie Jinkerson
R John Koenig
F Jerome Daanen
Steve Latshaw
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Abstract

Los compuestos que son antagonistas del receptor VR1, que tienen la fórmula (I) (ver fórmula (I)): o una sal farmacéuticamente aceptable, pro-fármaco, o sal de un pro-fármaco de los mismos, en donde A1, A2, A3, A4, R7, R8, R9, X, Y, Z, L, n, y m son como se definen en la presente, son útiles en los trastornos que son prevenidos o aliviados mediante la inhibición del receptor VR1.

Description

COMPUESTOS DE CROMANILUREA QUE 1HHIBEN EL RECEPTOR DEL RECEPTOR VANILOIDE SUBTIPO 1 ÍVR1) Y USOS DE LOS MISMOS Campo del Invento La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), los cuales son útiles para tratar padecimientos originados por, o exacerbados por la actividad de receptor vaniloide, composiciones farmacéuticos que contienen compuestos de la fórmula (I) y métodos para tratar o evitar dolor, hiperalgesia térmica inflamatoria, sobreactividad de la vejiga e continencia urinaria, utilizando los compuestos de la fórmula (I). Antecedentes de la Invención Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales primarias (fibras C y ?d) que son activadas por una amplia variedad de estímulos nocivos incluyendo modalidades químicas, mecánicas, térmicas y de protones (pH<6). El vaniloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales primarias a través de un receptor de capsaicina de superficie celular específico, clonado en la forma de VR1. La administración intradérmica de capsaicina está caracterizada por una sensación inicial de quemadura o de calor seguido de un período prolongado de analgesia. El componente analgésico de la activación del receptor VR1, se considera que es transmitido por una desensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial primaria. Por lo tanto, el efecto anti-nociceptivo de larga duración de la capsaicina ha promovido el uso clínico de análogos de capsaicina en la forma de agentes analgésicos. Además, la capsazepina un antagonista del receptor de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por la inflamación en modelos de animal. Los receptores VR1 también se localizan en aferentes sensoriales, los cuales inervan la vejiga. La capsaicina o la resiniferotoxina ha mostrado disminuir los síntomas de incontinencia al momento de la inyección en la vejiga. El receptor VR1 ha sido denominado "detector polimodal" de estímulos nocivos ya que puede ser activada de varias formas. El canal receptor se activa mediante la capsaicina y otros vaniliodes y por lo tanto se clasifica como un canal de ión con salida de ligando. La activación del receptor VR1 a través de capsaicina puede ser bloqueada a través del antagonista del receptor VR1 competitivo, capsazepina. El canal también puede ser activado mediante protones. Bajo condiciones levemente ácidas (pH 6-7), se incrementa la afinidad de capsaicina con el receptor, en donde en un pH<6, ocurre la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43°C, el canal se abre. Por lo tanto el calor puede dar salida directamente al canal en la ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, el cual es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a capsaicina, ácido, o calor. El canal es un conductor de calor no específico. Tanto el sodio como el calcio extracelular ingresan a través de los poros de canal, dando como resultado la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización incrementa la capacidad de excitación neurona!, conduciendo a una activación y transmisión potencial de acción de un impulso de nervio nocivo a la columna vertebral. Además, la despolarización de la terminal periférica debe conducir a liberar péptidos inflamatorios tales como, pero sin limitarse a, substancia P y CGRP, conduciendo a la sensibilización periférica aumentada del tejido. Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "de eliminación" que carece del receptor VR1. Los estudios eiectrofisiologicos de neuronas sensoriales (ganglios de raíz dorsal) de estos animales, revelaron una ausencia marcada de respuestas provocadas por estímulos nocivos incluyendo capsaicina, calor y pH reducido. Estos animales no mostraron señales algunas de daño en el comportamiento y no mostraron diferencias en respuestas a estimulación térmica y mecánica aguda no nociva con relación a ratones tipo natural. Los ratones VR1 (-/-) tampoco mostraron sensibilidad reducida a nocicepción mecánica o térmica inducida por lesión a los nervios. Sin embargo, los ratones de eliminación VR1 fueron insensibles a los efectos nocivos de la capsaicina intradérmica, exposición a calor intenso (50-55°C), y fracasaron en desarrollar hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carrágena. Los compuestos de la presente invención son antagonistas VR1 novedosos y tienen utilidad en tratar dolor y padecimientos urinarios, especialmente dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, sobre actividad de vejiga e incontinencia urinaria. Breve Descripción de la Invención La presente invención describe compuestos de cromanilurea de la fórmula (I), un método para inhibir el receptor VR1 en mamíferos utilizando estos compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen esos compuestos y métodos para controlar dolor y padecimientos urinarios en mamíferos, especialmente dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, sobreactividad de vejiga e incontinencia urinaria, utilizando estos compuestos. Más particularmente, ia presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I): (0 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal de un profármaco del mismo, en donde A-¡ es N ó CR1; A2 es N ó CR2; A3 es N ó CR3; A4 es N ó CR4; siempre y cuando únicamente uno o dos de Ai, A2l A3, y A4 pueden ser N; R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alcoxi, -ORc, haloalcoxi, -NRARB> -C(0)Ra, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2Ra, Rc. -O-alquilo-Rc, y -alquilo-R0; X es O ó NR5; Y es O, NR6, S ó un enlace; L es un enlace ó Ci-i0 alquilo; R5 y R6 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Rai Rc, y -alquilo-Rc; Ra es alquilo, haloalquilo, -NH2, -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, Rc, ó -alquilo-Rc; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; siempre y cuando Y sea un enlace, entonces la suma de m y n es 1, 2, 3, ó 4, o cuando Y es O, NR6, ó S, entonces la suma de m y n es 0, 1, 2, ó 3; R7 y R8, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-RC, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, siendo cada uno no substituido o substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(0)alquilo, -N(alquilo)C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, -N(alquilo)C(0)Oalquilo, -C(0)alquilo, C(0)OH, -C(O)Oalquil0, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, S(0)2N(H)2) -S(0)2N(H)(alquilo) y -S(0)2N(alquilo)2; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, o haloalcoxi; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, RC y -alquilo-RC; Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, y arilo; en donde cada Z es no substituida o substituida independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquiIo), S(0)2N(alquilo)2, Rc> y alcoxialquilo; siempre y cuando A-i sea CR1, A2 sea CR3, A3 sea CR3, A4 sea CR4, Y sea un enlace, L sea un enlace, X es O, y la suma de m y n sea 2, 3, ó 4, entonces Z es un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y heteroarilo; en donde cada Z es no substituida o substituida independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquilo)2, Rc, y alcoxialquilo; y Rc en cada surgimiento es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, y arilo; en donde cada Rc es no substituido o substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, N(H)C(0)alquilo, -N(alquilo)C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, N(alquilo)C(0)Oalquilo, -C(0)alquilo, C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2l -C(0)N(H)(alquilo), C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquiIo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), y -S(0)2N(alquilo)2.
Descripción Detallada de la Invención (1 ) Compuestos v métodos de la presente invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), tal como se describió anteriormente. La presente invención incluye compuestos que tienen la fórmula (I), en donde Z es un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquenilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo. Los compuestos preferidos incluyen aquéllos en donde Z es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en bencimidazolil, indazolil, isoquinolinil, y quinolinil. La presente invención incluye compuestos en los cuales Z es indazolil; R7 y R8, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Rc, en donde Rc en cada surgimiento es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, y arilo; en donde cada Rc es no substituido o substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, N(H)C(0)alquilo, -N(alquiIo)C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, N(alquilo)C(0)Oalquilo, -C(0)alquilo, C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(aIquilo), C(0)N(alquilo)2, -S(alquMo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), y -S(0)2N(alqu¡lo)2, y An es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4; en donde R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alcoxi, -ORc, haloalcoxi, -NRARB, -C(0)Ra, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2Ra, Rc, -0-alquilo-Rc, y -alquilo-Rc; y Rc es tal como se describió anteriormente; preferentemente en donde L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 0; y n es 2. Otros compuestos preferidos en estos subgéneros, son aquéllos en los cuales L es un enlace; X es NR5 y R5 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc. y -alquilo-Rc, en donde Rc es tal como se describió anteriormente; Y es un enlace; m es 0; y n es 3. Otros compuestos preferidos incluyen aquéllos en los cuales L es un enlace; X es NR5 y R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc. y -alquilo-Rc, en donde Rc es tal como se describió anteriormente; Y es un enlace; m es 0; y n es 2; o aquéllos en los cuales m es 1; y n es 1. Otros compuestos preferidos incluyen aquéllos en los cuales L es C-?.-?? alquilo; X es O; Y es un enlace; m es 1; y n es 0; o aquéllos en los cuales m es 2; y n es 0. Otros compuestos preferidos incluyen aquéllos en los cuales L es Ci.io alquilo; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc. y -alquilo-Rc; Y es un enlace; m es 1 ; y n es 0. Otros compuestos comprenden aquéllos en los cuales L es Ci.i0 alquilo; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, y -alquilo-Rc; Y es O; m es 0; y n es 1. Otros compuestos incluidos en la presente invención son aquéllos en los cuales L es C^-io alquilo; X es O; Y es NR6; R6 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, y -alquilo-Rc, y Rc es tal como se describió anteriormente; m es 1; y n es 0. Otros compuestos son aquéllos en los cuales L es C-i-10 alquilo; X es NR5; R5 es tal como se describió anteriormente; Y es un enlace; m es 2; y n es 0. Asimismo, compuestos en donde L es Ci_io alquilo; X es O; Y es O; m es 1 ; y n es 0 también están incluidos. La presente invención también incluye compuestos en donde Z es isoquinolinilo; R7 y R8, en cada surgimiento son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquiIo-Rc tal como se describe en la reivindicación 1; A-i es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4; en donde R1, R2, R3, y R4 son tal como se describió anteriormente. Los compuestos preferidos en este grupo incluyen aquéllos en los cuales L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 0; y n es 2. Otros compuestos preferidos incluyen aquéllos en los cuales L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 1 ; y n es 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Z es quinolinilo; R7 y R8 , en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Ro tal como se describe en la reivindicación 1; Ai es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4; en donde R1, R2, R3, y R4 son tal como se describió anteriormente. Los compuestos preferidos de este grupo son aquéllos en los cuales L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 0; y n es 2. La presente invención también comprende compuestos en donde Z es isoquinolinilo; R7 y R8, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Rc tal como se describe en la reivindicación 1; A-i es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4; en donde R1, R2, R3, y R4 son tal como se describió anteriormente. Preferentemente en donde L es C1-10 alquilo; X es NR5; R5 es tal como se describió anteriormente; Y es un enlace; m es 2; y n es 0. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para modular los efectos de la actividad receptora vanilloide, y más particularmente el receptor tipo VR1. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar y prevenir padecimientos modulados por VR1. Normalmente, dichos padecimientos pueden ser disminuidos mediante la modulación en forma selectiva del receptor VR1 en un mamífero, preferentemente administrando un compuesto o composición de la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro agente activo, por ejemplo, como parte de un régimen terapéutico. Los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a, los especificados en los ejemplos, poseen afinidad para VRIs. En la forma de ligandos VR1, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de un número de enfermedades o condiciones transmitidas por la actividad VR1. Por ejemplo, VR1 ha mostrado jugar un papel importante en la liberación de péptidos inflamatorios, tales como, pero sin limitarse a, substancia P y CGRP, que conduce a la sensibilización periférica aumentada del tejido. Por lo tanto, los ligandos VR1 son adecuados para el tratamiento de padecimientos asociados con varios tipos de dolor y con inflamación. Además, la capsazepina, antagonista del receptor de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos animales. Por consiguiente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de padecimientos tipo dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, dolor por cáncer y dolor de espalda baja. VR1s también se localizan en aferentes sensoriales, los cuales inervan la vejiga. La capsaicina o resiniferatoxina ha mostrado aminorar síntomas de incontinencia al momento de la inyección en la vejiga. Por consiguiente, los ligandos VR1 son adecuados para el tratamiento de padecimientos asociados con incontinencia urinaria y disfunción de vejiga. (2) Definición de términos Tal como se utiliza a lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones adjuntas, los términos que se encuentran a continuación tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, seg-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilbutilo, 3-metiIhexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo. El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención adherido a la parte molecular de origen a través de átomos de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi, incluyen pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, unido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se definió en la presente invención.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo fenilo, un arilo bicíclico o un arilo tricíclico. El arilo bicíclico o el arilo tricíclico es un sistema de anillo fusionado por hidrocarburo que contiene 0 heteroátomos en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. El arilo bicíclico es un grupo fenilo fusionado a un grupo cicioalquilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, u otro grupo fenilo. El arilo tricíclico es un arilo bicíclico fusionado a un grupo cicioalquilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se definió en la presente invención, u otro grupo fenilo. El grupo fenilo, los arilos bicíclicos y los arilos tricíclicos de la presente invención, se unen a la parte de origen a través de cualesquiera átomos no substituibles en el grupo fenilo, los arilos bicíclicos y los arilos tricíclicos, respectivamente. El grupo fenilo, los arilos bicíclicos y los arilos tricíclicos de la presente invención pueden ser substituidos o no substituidos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo, inden-1-ilo, inden-4-ilo, naftilo, fenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, y tetrahidronaftilo. El término "cicioalquilo" o "cicloalcano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un cicloalquilo monocíclico o un cicloalquilo bicíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono y 0 heteroátomos. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un sistema de anillo fusionado, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está fusionado a otro grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente invención. Los cicloalquilos monocíclicos y los cicloalquilos bicíclicos de la presente invención pueden ser substituidos o no substituidos, y están conectados a la parte de la molécula de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible del cicloalquilo monocíclico y los cicloalquilos bicíclicos, respectivamente. El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" tal como se utiliza en la presente invención, significan un cicloalquenilo monocíclico o un cicloalquenilo bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico es un sistema de anillo de hidrocarburo parcialmente insaturado, no aromático, que tiene 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono y 0 heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillo de 5 ó 6 miembros tienen 1 ó 2 enlaces dobles, y los sistemas de anillo de 7 u 8 miembros tienen 1, 2, ó 3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un sistema de anillo fusionado con hidrocarburo en donde el anillo de cicloalquenilo monocíclico está fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se definió en la presente invención, u otro grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquenilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1 ,6-dihidro-pentaleno. Los cicloalquenilos monocíclicos y los cicloalquenilos bicíclicos de la presente invención pueden ser substituidos o no substituidos, y se unen a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible de los cicloalquenilos monocíclicos y los cicloalquenilos bicíclicos, respectivamente. El término "halo" o "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -O, ó -F. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, en donde 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalcoxi, incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro, 3-fluoropentiloxi, y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en el cual 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haioalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los sistemas de anillo monocíclicos son ejemplificados por un anillo de 4 miembros que contiene 3 átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos en donde los heteroátomos son seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y ios átomos restantes son átomos de carbono. El anillo de 5 miembros tiene 0 ó un enlace doble. El anillo de 6 miembros tiene 0, 1, ó 2 enlace dobles. El anillo de 7 u 8 miembros tiene 0, 1, 2, ó 3 enlaces dobles. El heterociclo monocíclico de la presente invención puede ser substituido o no substituido. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico no substituido y substituido incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, azepinilo, diazepinilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 3-oxo-morfoliniIo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, 2-oxo-oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo (piperidilo), piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo, 1 ,4-diazepanilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado en grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, o un grupo heterociclo monocíclico. Los heterociclos bicíclicos de la presente invención pueden ser substituidos o no substituidos. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen pero no se limitan a, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 3-azab i ciclo [3.2.0] he ptilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptiIo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrolilo, y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. Los heterociclos monocíclicos y los heterociclos bicíclicos de la presente invención, se conectan a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en los heterociclos monocíclicos y los heterociclos bicíclicos, respectivamente. El heteroátomo de nitrógeno puede o no ser cuaternizado, y el heteroátomo de nitrógeno o azufre puede ser o no oxidado. Además, el nitrógeno que contiene anillos heterocícllcos puede o no estar protegido-N. El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo aromático, de 5 ó 6 miembros en donde al menos un átomo es seleccionado del grupo que consiste en N, O, y S, y los átomos restantes son carbono. Los anillos de 5 miembros tienen dos enlaces dobles, los anillos de 6 miembros tienen 3 enlaces dobles. El heteroarilo bicíclico es un heteroarilo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, un cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente invención, un heterociclo monocíclico, tal como se define en la presente invención o un heteroarilo monocíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilos monocíclicos y bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, furanilo (furilo), imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]-piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidini!o, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8~naftiridin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-iIo. Los heteroarilos monocíclicos y bicíclicos de la presente invención pueden ser substituidos o no substituidos, y se conectan a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en los heteroarilos monocíclicos y bicíclicos, respectivamente. Además, el heteroátomo de nitrógeno puede o no ser cuaternizado, los átomos de nitrógeno y azufre en el grupo pueden o no ser oxidados. Asimismo, los anillos que contienen nitrógeno pueden o no estar protegidos-N. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "hidroxi" o "hidroxilo" tal como se utiliza en la presente invención significa un grupo -OH. El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo =0. ( 3 ) Preparación de compuestos de la presente invención Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas y ejemplos sintéticos, los cuales ilustran un medio a través del cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema 1 (3) ( Se pueden preparar ureas de la fórmula general (I), en donde X, Y, Z, AL A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8, y R9 tal como se definen en la fórmula (I), tal como se describe en el esquema 1. Las aminas de la fórmula general (I), compradas comercialmente o preparadas utilizando química estándar conocida para los expertos en la técnica, se pueden tratar con cloruro de tricloroacetilo y una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina en un solvente tal como diclorometano para proporcionar tricloroacetamida de la fórmula general (2). La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Las tricloroacetamidas de la fórmula general (2) se pueden tratar con aminas de la fórmula general (3) y una base no nucleofílica tal como, pero sin limitarse a, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo para proporcionar ureas de la fórmula general (I). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente temperatura de reflujo del solvente empleado, durante un período desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 10 horas. Esquema 2 (3) (4) También se pueden preparar tal como se describe en el esquema 2, ureas de la fórmula general (I), en donde X, Y, Z, A-i, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8, y R9 son tal como se define en la fórmula (I). Las aminas de la fórmula general (3), compradas comercialmente o preparadas utilizando química estándar conocida para los expertos en la técnica, se pueden tratar con cloruro de tricloroacetilo utilizando las condiciones para la transformación de compuestos de la fórmula (1) a compuestos de la fórmula (2), tal como se describe en el esquema 1. Las tricloroacetamidas de la fórmula general (4), se pueden convertir a ureas de la fórmula (I) a través del tratamiento con aminas de la fórmula (I), utilizando las condiciones tal como se señalan en el esquema (1) para la conversión de compuestos de la fórmula (2) a compuestos de la fórmula (I). Esquema 3 Z— NH2 ^ Z— NCO . (3) (5) Se pueden preparar tal como se describe en el esquema 3, ureas de la fórmula general (I), en donde X, Y, Z, A-i, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8, y R9 son tal como se define en la fórmula (I). Las aminas de la fórmula general (I) se pueden tratar con fosgeno o trifosgeno y 4-(dimetiIamino)piridina (DMAP) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano para proporcionar isocianatos de la fórmula general (5). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente temperatura ambiente durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Las aminas de la fórmula general (1) se pueden tratar con isocianatos de la fórmula general (5) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, acetonitrilo, tolueno o tetrahidrofurano o una combinación de los mismos para proporcionar ureas de la fórmula general (4). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 40°C durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Esquema 4 ( Se pueden preparar tal como se describe en el esquema 3, ureas de la fórmula general (I), en donde X, Y, Z, A-i, A2, A3j A4, m, n, L, R7, R8, y R9 son tal como se define en la fórmula (I). Las aminas de la fórmula general (I) pueden ser tratadas con fosgeno o trifosgeno y 4-(dimetilamino)piridina (D AP) utilizando condiciones para la transformación de compuestos de la fórmula (3) a compuestos de la fórmula (5), tal como se describe en el esquema 2. Los isocianatos de la fórmula general (6) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (3) en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, acetonitrilo, tolueno o tetrahidrofurano o una combinación de los mismos para proporcionar ureas de la fórmula general (I). La reacción se puede llevar a cabo generalmente a temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 40°C, durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Esquema 5 (i) Se pueden preparar tal como se describe en el esquema 5, ureas de la fórmula (I), en donde X, Y, Z, A-i, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8, y R9 son tal como se define en la fórmula (I). Las aminas de la fórmula (3), se pueden convertir a compuestos de la fórmula (7), haciéndolos reaccionar con disuccinimidilcarbonato en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C, durante un período desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas. Los compuestos de la fórmula (7) también pueden ser convertidos a ureas de la fórmula (I) a través del tratamiento con aminas de la fórmula (I) en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, isopropiletilamina o trietilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C, durante un período desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 24 horas. Esquema 6 Las aminas de la fórmula (12), en donde A-i, A2l A3l A4, R7, R8, y R9 son tal como se define en la fórmula (I), y r es 2 ó 3, se pueden obtener a partir de los alcoholes de la fórmula (8) tal como se muestra en el esquema 6. Los alcoholes de la fórmula (8) pueden ser convertidos a cetonas de la fórmula (10) a través de (a) tratarlos con ácidos de la fórmula (9), en donde Rc es Cl, Br, ó I en la presencia de una base, tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de metal (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares) o hidruros de metal (por ejemplo hidruro de sodio o similares) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, agua, diclorometano o tetrahidrofurano, y (b) tratar el producto del paso (a) con un ácido tal como ácido polifosfofosfórico. La transformación en el paso (a) se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. El paso (b) se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 120°C durante un período desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 5 horas. Las cetonas de la fórmula (10) pueden ser convertidas a oximas de la fórmula (11), en donde R 0 es hidrógeno o metilo, a través de la reacción con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de metoxiamina en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, piridina o trietilamina, y opcionalmente en la presencia de un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 18 horas. Las oximas de la fórmula (11), en donde R101 es hidrógeno pueden ser convertidas a oximas de la fórmula (11), en donde R10i es acetilo a través del tratamiento con anhídrido acético y una base tal como, pero sin limitarse a, piridina. La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en un solvente y aproximadamente a temperatura ambiente. Las oximas de la fórmula (I), en donde R10i es metilo o acetilo, se pueden convertir a aminas de la fórmula (12), cuando se agitan en la presencia de una fuente de hidrógeno tal como gas de hidrógeno, y un catalizador tal como paladio sobre carbono al 10%, opcionalmente en la presencia de amonia. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente de alcohol tal como, pero sin limitarse a, metanol. La reacción se lleva a cabo generalmente bajo una presión desde aproximadamente 60 p.s.i. y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C, durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 12 horas. Como alternativa, la conversión de (11) a (12) también puede ser facilitada en una fuente de hidrógeno tal como gas de hidrógeno y un catalizador tal como níquel Raney, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, metanol o etanol, y opcionalmente en la presencia de amonia. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C.
Esquema 7 (8) (13) (10) Como alternativa, las cetonas de la fórmula (10) en donde r es 2 ó 3, y AL A2, A3, A4, R7, y R8 son tal como se define en la fórmula (I), se pueden obtener a partir de alcoholes de la fórmula (8) tal como se muestra en el esquema 7, a través de (a) hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (13), en donde RZ es Br, Cl, ó I, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a aminas orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilimidazol, piridina, y similares) o carbonatos de metal álcali (por ejemplo carbonato de sodio y similares) en un solvente tal como pero sin limitarse a, acetonitrilo, diclorometano o acetato de etilo, (b) tratar el producto del paso (a) con un ácido en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, diclorometano, o tetrahidrofurano, y (c) tratar el producto del paso (b) con un agente de oxidación en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, diclorometano, o tetrahidrofurano. El paso (a) se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C durante un período de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 12 horas. Los ejemplos del ácido empleado en el paso (b) incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C, durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas. Los ejemplos del agente de oxidación utilizado en el paso (c) incluyen, pero no se limitan a, clorocromato de piridinio o dióxido de manganeso. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas. Esquema 8 (16) (17) Las aminas de la fórmula (19), en donde Ai, A2) A3, A4, R7, y R8 son tal como se define en la fórmula (I), y se pueden preparar tal como se muestra en el esquema 8. Los fenoles de la fórmula (14) cuando se hacen reaccionar con bromuros de propargilo de la fórmula (15), en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, se pueden convertir a compuestos de propargilo de la fórmula (16). La halogenación de los compuestos de propargilo de la fórmula (16) se puede lograr haciéndolos reaccionar con un agente de halogenación tal como, pero sin limitarse a, N-clorosuccinimida ó N-bromosuccinimida, en la presencia de una cantidad catalítica de acetato de plata, y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetona, para producir haluros de la fórmula (17), en donde Xa es Cl ó Br. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas elevadas tales como, pero sin limitarse a, la temperatura de reflujo del solvente empleado. El ciclado de los haluros de la fórmula (17) para proporcionar cromanonas de la fórmula (18), se puede facilitar en la presencia de un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido sulfúrico concentrado o una mezcla de ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente hasta una temperatura de aproximadamente 50°C. Como alternativa, las cromanonas de la fórmula (18) se pueden obtener a partir de haluros de la fórmula (17) bajo condiciones neutrales a temperatura elevada.
Normalmente, la mezcla de reacción se somete a reflujo en etilenglicol. También se pueden obtener cromanonas de la fórmula (18) a partir del tratamiento de acetofenonas de la fórmula (20) con cetona de la fórmula R7C(0)R8, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, pirrolidina. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno, a temperatura de reflujo. La conversión de las cromanonas de la fórmula (18) a aminas de la fórmula (19), se puede lograr utilizando las condiciones de reacción que se describen en el esquema 6 para la conversión de (10) a (12). Se pueden preparar aminas de la fórmula (24) a partir de fenoles de la fórmula (14) tal como se muestra en el esquema 8. El tratamiento de compuestos de fenoles de la fórmula (14) con acetato de sodio en anhídrido acético a temperatura de reflujo, seguido del calentamiento con un cloruro de aluminio, proporciona las acetofenonas de la fórmula (20). Al momento del tratamiento con oxalato de dietilo, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, etóxido de sodio, las acetofenonas de la fórmula (20) se pueden transformar en esteres de la fórmula (21). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, etanol, y a una temperatura desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C. Los ésteres de la fórmula (21) se pueden convertir en ácidos de la fórmula (22) en la presencia de ácido acético glacial y una fuente de hidrógeno tal como, pero sin limitarse a, gas de hidrógeno, y un catalizador tal como, pero sin limitarse a, Pd/C. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. Los ácidos de la fórmula (22) pueden ser convertidos a amidas de la fórmula (23) a través de (a) tratar el ácido con cloruro de oxalilo en la presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente; y (b) tratar el producto del paso (a) con amonia en dioxano a temperatura ambiente. La reducción de las amidas a aminas de la fórmula (24), se puede lograr mediante tratamiento con un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, hidruro de aluminio de litio, a una temperatura desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 70°C. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano. Esquema 9 (25) (26) (27) Las aminas de la fórmula (27), se pueden obtener a partir de nitrilos de la fórmula (25), en donde Y es O ó S, y R5, AL A2, A3, y A4 son tal como se define en la fórmula (I), tal como se ¡lustra en el esquema 9.
La alquilación de nitrilos de la fórmula (25) con haluros de la fórmula R5X-i, y Xi-alquilo-Rc, en donde X-i es Cl, I ó Br, y R5 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, o Re y Rc son tal como se define en la fórmula (I), en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, proporciona nitrilos de la fórmula (26), en donde R5 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, Rc ó -alquilo-Rc, y Rc son tal como se define en la fórmula (I). La reacción se puede facilitar en un reactor de microondas a temperatura elevada. La acilación de nitrilos de la fórmula (25) a compuestos de la fórmula (26), en donde R5 es -C(0)Rc, y Rc es tal como se define en la fórmula (I), se pueden lograr a través del tratamiento con cloruros de ácido de la fórmula RaCOCI ó anhídrido de ácido de la fórmula (RaCO)20, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, a una temperatura de 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. La sulfonilación de metilos de la fórmula (25) a compuestos de lafórmula (26), en donde R5 es -S(0)3Rc, y Rc es tal como se define en la fórmula (I) se puede lograr a través del tratamiento con anhídridos tales como anhídrido trifluorometanosulfónico, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano a una temperatura desde 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. La conversión de compuestos de la fórmula (26) en donde R5 es tal como se definió en la fórmula (I) a aminas de la fórmula (27), se puede lograr a través del tratamiento con amonia en metanol, en la presencia de una fuente de hidrógeno tal como, pero sin limitarse a, gas de hidrógeno y un catalizador tal como níquel Raney. La reacción se lleva a cabo generalmente bajo una presión de desde aproximadamente 60 p.s.i., y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Esquema 10 (31) (32) <33) Los compuestos de la fórmula (33), en donde R5, A-i , A2, A3, y A4 son tai como se define en la fórmula (I), se puede preparar a partir de aldehidos de la fórmula (28), tal como se muestra en el ejemplo 10. La aminación reductiva de aldehidos de la fórmula (28) con aminas de la fórmula C6H8CH2NH2, en la presencia de un agente de reducción, tal como pero sin limitarse a, borohidruro de trimetoxi de sodio, y un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido acético glacial, proporciona aminas de la fórmula (29). La eliminación del grupo de protección bencilo en compuestos de la fórmula (29) seguido de protección con el grupo ter-butoxicarbonilo proporciona compuestos de la fórmula (30). El grupo bencilo se puede eliminar agitando a una presión de hidrógeno de 30 psi y una cantidad catalítica de hidróxido de paladio y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, etanol a una temperatura de aproximadamente 50°C. La protección de las aminas con el grupo ter-butoxicarbonilo se puede facilitar agitando con carbonato de di-ter-butilo y una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano. La reducción parcial de los compuestos de la fórmula (30) produce tetrahidroquinoünas de la fórmula (31). Dicha conversión se puede facilitar con la agitación de los compuestos de la fórmula (30) con 30 psi de hidrógeno en la presencia de hidróxido de paladio, y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, etanol. La derivación de compuestos de la fórmula (31) utilizando las condiciones de reacción tal como se describe en el ejemplo 9 para la conversión de (25) a (26), produce compuestos de la fórmula (32). La eliminación del grupo de ter-butoxicarbonilo de (31) y (32) se puede lograr a través del tratamiento con un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano para proporcionar compuestos de la fórmula (33) en donde R5 es tal como se definió en la fórmula (I). Esquema i 1 (34) (35) (36) Las aminas de la fórmula (36), en donde A2, A3, y A4 son tal como se definió en la fórmula (I), Y es un enlace, m es 1 , y n es 1 , ó m es 0 y n es 2 se pueden preparar a partir de los ácidos correspondientes de la fórmula (35) a través del tratamiento con ter-butanol y una azida tal como, pero sin limitarse a, difenilfosforazida y en la presencia de una amina tal como, pero sin limitarse a, amina de trietilo a temperatura de reflujo. Ácidos de la fórmula (35), en donde Y es un enlace, m es 1, y n es 1 ó Y es un enlace, m es 0 y n es 2, se pueden preparar a partir de la hidrolización de los ésteres correspondientes de la fórmula (34) utilizando condiciones de reacción conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de los ésteres con una base tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de litio, en un solvente mezclado de tetrahidrofurano y agua, a una temperatura de desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C, produce ácidos de la fórmula (35). Ácidos de la fórmula (35), en donde Y es un enlace, m es 0, y n es 2, se pueden preparar a partir de la reducción parcial del ácido 4-carboxílico de quinolina correspondiente utilizando las condiciones de reacción para la conversión de (30) a (31) tal como se describe en el esquema 10. Esteres de la fórmula (34), en donde Y es un enlace, m es 1, y n es 1 se pueden preparar a partir del éster etílico de ácido 3-carboxílico de quinolina correspondiente a través de (a) calentar en la presencia de oxicloruro de fósforo; y (b) tratar el producto del paso (a) con hidrógeno, paladio sobre carbono y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, etanol. Esquema 12 (37) (38) (39) (40) (41) (42) Aminas de la fórmula (42), en donde R5, Ai, A2, A3, y A4 son tal como se define en la fórmula (I) se pueden preparar a partir de aminas de la fórmula (37), tal como se muestra en el esquema 12. La acilación de aminas de la fórmula (37) con cloruro de 3-bromopropionilo en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, proporciona compuestos de la fórmula (38). El ciclado de compuestos de la fórmula (38) se facilita a través de ter-butóxido de potasio y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, ?,?-dimetilformamida. El tratamiento de compuestos de la fórmula (39) con ácido trifluorometanosulfónico en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C, proporciona cetonas de la fórmula (40). La derivación de los compuestos de la fórmula (40) a compuestos de la fórmula (41), en donde R5 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, y -alquilo-Rc, y en donde Rc y Ra son tal como se define en la fórmula (I), se puede lograr utilizando condiciones de reacción como se describen en el esquema 9 para la conversión de (25) a (26). Los compuestos de la fórmula (40) y (41), en donde R5 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc. y -alquilo-Rc, y en donde Rc y Ra son tal como se define en la fórmula (I), pueden convertirse a las aminas correspondientes de la fórmula (42) utilizando las condiciones de reacción tal como se describen en el esquema 6 para la conversión de (10) a (12). (4) Ejemplos Los ejemplos que se encuentran a continuación están proyectados como una ilustración y no como una limitación del alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 N-(7-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol-4-ilurea Ejemplo 1 A 7-ter-Butil-croman-4-ona A. Se calentaron a temperatura de reflujo durante 16 horas 3-ter-butll-fenol (1.50 g, 10 mmol), 2-(2-bromo-etil)-[1 ,3]dioxano (1.38 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (2.15 g, 11 mmol) en 20 mi de acetonitrilo. Después de enfriarse, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica aislada se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 2.97 g de 2-[2-(3-ter-butil-fenoxi)-etil]-[1 , 3]dioxano crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. B. El intermediario del paso A se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. La capa orgánica aislada se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 2.87 g de 7-ter-butil-croman-4-ol crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. C. El 7-ter-butil-croman-4-ol crudo del paso B, se disolvió en 50 mi de diclorometano. Se agregó clorocromato de piridinio (4.31 g, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con hexanos y se filtró a través de una almohadilla de celita. El solvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida y el residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo:hexanos. La eliminación del solvente produjo 2.37 g de producto crudo, el cual se cromatografió sobre gel de sílice con un eluente de 10% de acetato de etilorhexanos para producir 1.50 g del compuesto del título (73% durante 3 pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 4.62 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (DCI) m/e 205 (M + H)+. Ejemplo 1 B 7-ter-Butil-croman-4-ona O-metil-oxima El producto del Ejemplo 1A (1.50 g, 7.3 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (0.69 g, 8 mmol) se disolvieron en 7 ml_ de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y la piridina se eliminó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico y se lavó en secuencias con agua y ácido clorhídrico acuoso 1N. La capa orgánica aislada se secó posteriormente con sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 1.53 g del compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI) m/e 234 (M + H)+. Ejemplo 1 C 7-ter-Butil-croman-4-ilam¡na El producto del Ejemplo 1B (1.53 g) se tomó en una solución de amonia al 20% en metanol, y se hidrogenó durante 4 horas en una presión de 60 psi a una temperatura de 50°C en la presencia de 1.55 g de paiadio sobre carbono al 10% como el catalizador. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 1.40 g del compuesto del título (93% durante dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 2.0 y 8.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.18-4.32 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M + H)+. Ejemplo 1 D éster metílico de ácido 4-r3-(7-ter-Butil-croman-4-in-ureidol- indazole-1-carboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 1C, (513 mg, 2.5 mmol), el producto del Ejemplo 24D (830 mg, 2.5 mmol), y diisopropiletilamina (390 mg, 0.52 mi, 3 mmol) en 5 mi de dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua, y el precipitado se recolectó mediante filtración para producir 1.00 g del compuesto del título (95% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 2.0 y 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.85 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), S (ESI) m/e 423 (M + H) + . Ejemplo 1 E N-(7-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol-4-ilurea Una solución del producto del Ejemplo 1D (1.00 g, 2.37 mmol) en una mezcla de 5 mL de metanol y 5 mL de tetrahidrofurano se trató con hidróxido de sodio 5 (2 mL) en metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración para producir 0.75 g del compuesto del título (86% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 4H), 4.91 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M + H)+. Calculado para Ci7H16N402- 1.0 H20: C 65.95, H 6.85, N 14.65; Encontrado: C 65.93, H 6.69, N 14.41. Ejemplo 2 A-(7-fer-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-A'-quinolin-5-ilurea Una solución de fosgeno (20% en tolueno, 2.9 mL, 5.5 mmol) se agregó a 30 mL de diclorometano y se enfrió a una temperatura de 0°C, se trató con adición en forma de gotas de una solución de 4-dimetilaminopiridina (1.43 g, 11.7 mL) en 15 mL de diclorometano. Se formó una suspensión blanca gruesa. Una solución de 5-aminoquinolina en 15 mL de diclorometano, se agregó posteriormente en forma de gotas a esta suspensión.
La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al final de este tiempo, se formó una solución, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con 50 mL de éter dietílico para producir una solución de aproximadamente 0.1 M de 5-isocianato-isoquinolina. 6 mL de la solución 5-isocianato-isoquinoüna, se le agregó al producto del Ejemplo 1C (123 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el precipitado formado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dietílico para producir 132 mg del compuesto del título (55% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.89 (dd, J = 4.0 y 1.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6 y 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.1 y 2.71 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.6 y 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0 y 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.89 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.14 (ddd, J = 11.3, 8.9 y 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (ESI) m/e 376 (M + H)+. Calculado para ?23?25?3?2·0.7 H20: C 71.18, H 6.86, N 10.83; Encontrado: C 71.14, H 6.65, N 10.61. Ejemplo 3 N-(7-fer-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-quinolin-8-ilurea Ejemplo 3A 2,2,2-Tricloro-N-auinolin-8-il-acetarnida Una solución de 8-aminoquinolina (2.88 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml_), se trató en secuencias con trietilamina (3.1 ml_, 2.23 g, 22 mmol) y cloruro de tricloroacetilo (2.5 ml_, 4.0 g, 22 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó en secuencias con agua y cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas aisladas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 5.79 g del compuesto del título (99% de rendimiento), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br s, 1H, NH), 9.00 (dd, 1H, j=4.4 y 1.7 Hz), 8.53 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, 7.1 Hz), 7.73 (m, 2H). MS (ESI) m/e 289 (M + H)+. Ejemplo 3B N-(7-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-8-ilurea Una mezcla del producto del Ejemplo 3A (145 mg, 0.5 mmol), el producto del Ejemplo 1C (103 mg, 0.5 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 190 mg, 1.25 mmol) en acetonitrilo (15 mL), se calentó a reflujo durante 3.5 horas, se enfrió, y el acetonitrilo se eliminó bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica aislada se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua) para producir 27 mg del compuesto del título (14% de rendimiento). H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.37 (s, 1H), 8.83 (dd, J=4.1 y 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.3 y 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.5 y 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1 y 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/e 376 (M + H)+. Calculado para C23H25N3O2-0.35 CF3C02H C 68.53, H 6.15, N 10.12; encontrado: C 68.33, H 6.00, N 10.00. Ejemplo 4 N-1 H-indazol-4-¡l-N'-r7-(trifluorometil)-3.4-d¡hidro-2H-cromen-4- illurea Ejemplo 4A ácido 4- (3-Trifluorometil-fenil)- butírico A una solución de hidróxido de sodio (4.0 g, 100 mmol) en agua (50 mL), se le agregó 3-trifluorometil-fenol (5.4 g, 33.4 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. El pH de la solución se mantuvo en aproximadamente 10, agregando más de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extractó con acetato de etilo. La capa acuosa se trató con 3N HCI y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener 2.5 g del compuesto del título, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 12.40 (amplio s, 1H), 7.51 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.23 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J 6.0 Hz, 2H). Ejemplo 4B 7-Trifluorometil-croman-4-ona Se calentó ácido polifosfórico (10 mL) en un baño de agua y se agregó el producto del Ejemplo 4A (-2.5 g). Después de agitar durante 30 minutos, esta mezcla se vertió en hielo y se extractó dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHC03 acuoso, y agua y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, se eluyó con 9:1 de acetato de eti!o:hexanos para producir el producto del título (0.84 g, 12% durante 2 pasos) en la forma de un sólido color blanco. 1H R N (300 MHz, D SO-d6) d 7.96 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.62 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J 6.0 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 234 (M + NH4)+. Ejemplo 4C 7-Trifluorometil-croman-4-ona O-metil-oxima Una solución del producto del Ejemplo 4B (0.84 g, 3.88 mmol) y clorhidrato de metoxil amina (0.65 g, 7.78 mmol, 2eq.) en piridina (10 mL), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó en secuencias con agua, 1N HCI y agua. La capa orgánica aislada se concentró y el residuo se cromatografío sobre gel de sílice, eluyendo con 5:95 de acetato de etilo:hexanos para producir el producto del título (0.71 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (d, J 7.5 Hz, 1H, mayor), 8.00 (d, J 7.5 Hz, 1H, menor), 7.28 (m, 2H), 4.40 (t, J 6.0 Hz, 2H, mayor), 4.24 (t, J 6.0 Hz, 2H, menor), 3.98 (s, 3H, menor), 3.96 (s, 3H, mayor), 2.87 (t, J 6.0 Hz, 2H, menor), 2.70 (t, J 6.0 Hz, 2H, mayor). MS (DCI/NH3) m/e 246 (M + H)+. Ejemplo 4D 7-Trifluoromet¡l-croman-4-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1C substituyendo el producto del Ejemplo 4C por el producto del Ejemplo 1B. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (s, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 4.08 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H). MS (DCI) m/e 218 (M + H) + . Ejemplo 4E éster metílico de ácido 4-í3-(7-Trifluorometil-croman-4-¡n- ureidol-indazole-1-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 4D por el producto del Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). MS (ESI) m/e 435 (M + H)+.
Ejemplo 4F ?/-1 H-indazol-4-il-/V'-r7-(trifluorometin-3.4-diriidro-2H-cromen-4- illurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en le Ejemplo 1E, substituyendo el producto del Ejemplo 4E por el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 2H). S (ESI) m/e 377 (M + H)+. Calculado para C18H15N402F3 0.7 H20: C 55.59, H 4.25, N 14.40; Encontrado: C 55.51, H 3.98, N 14.65. Ejemplo 5 A/-¡soquinolin-5-il-A/'-r7-(trifluoromet¡n-3.4-dihidro-2H-cromen-4- illurea Una solución de fosgeno (20% en tolueno, 2.9 mL, 5.5 mmol) en diclorometano (30 mL) a una temperatura de 0°C, se trató con una adición en forma de gotas de 4-dimetilaminopiridina (1.43 g, 11.7 mi) en diclorometano (15 mL). Se formó una suspensión blanca gruesa. Una solución de 5-aminoisoquinolina en 15 mL de diclorometano, se agregó posteriormente en forma de gotas a esta suspensión. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al final de esto, se formó una solución, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con 50 ml_ de éter dietílico para producir una solución de aproximadamente 0.1 de 5-isocianato-isoquinolina. Se agregaron 3 mi de la solución de 5-isocianato-isoquinolina al producto del Ejemplo 4D (43 mg, 0.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el precipitado formado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dietílico para producir 23 mg del compuesto del título (23% de rendimiento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.30-7.12 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.42-4.20 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/e 388 (M + H)+. Calculado para C2oH16N302F3-0.2 H20: C 62.01, H 4.16, N 10.85; Encontrado: C 61.29, H 3.94, N 10.64. Ejemplo 6 A/-quinolin-5-il-/V,-r7-(trifluoromet¡n-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4- illurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 5, substituyendo 5-aminoquinolina por 5-aminoisoquinolina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.11 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, ÍÍH), 5.02 (m, 1H), 4.42-4.20 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/e 388 (M + H)+. Calculado Para C20H16N3O2F3-0.25 H20: C 61.30, H 4.24, N 10.72; Encontrado: C 61.25.H 3.99, N 10.55.
Ejemplo 7 N-1 H-¡ndazol-4-il-N'-f6-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-inurea Ejemplo 7A 6-Metil-croman-4-ona O-metil-oxima Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1B, substituyendo 6-metil-croman-4-ona por el producto del Ejemplo 1B. MS (DCI) m/e 192 (M + H)+. Ejemplo 7B 6-Metil-croman-4-ilamina Una solución del producto del ejemplo 7A (4.24 g) en 50 ml_ de una mezcla de amonia al 20% en metanol, se trató con 40 g de Níquel Raney bajo una presión de hidrógeno de 60 psi durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó en secuencias con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y concentró para producir 2.22 g del compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.22 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H). MS (DCI) m/e 164 (M + H) + . Ejemplo 7C éster metílico de ácido 4-f3-(6-Metil-croman-4-¡l)-ureido1- indazole-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.3 y 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). MS (ESI) m/e 381 (M + H) + . Ejemplo 7D N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-inurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1E, substituyendo el producto del Ejemplo 7C por el producto del Ejemplo 1D. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.33-4.00 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/e 323 (M + H)+. Calculado Para C18H18N4O2-0.9 H20 0.25 NaCI: C 61.21, H 5.65, N 15.86; Encontrado: C 61.02, H 5.74, N 15.84. Ejemplo 8 /V-¡soquinolin-5-íl-A/'-(6-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-inurea El compuesto del título se preparó utilizando e! procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 5, substituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 4D. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.33-4.06 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/e 334 (M + H)+. Calculado Para C2oH19N302-0.2 H20 C 71.28, H 5.80, N 12.47; Encontrado: C 71.45, H 5.57, N 12.31. Ejemplo 9 A/-(6-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ih-A,-qu¡nolin-5-ilurea Este compuesto se elaboró siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, excepto que substituyendo 5-aminoquinolina por 5-aminoisoquiriolina y 6-metil-croman-4-ilamina por 7-trifluorometil-croman-4-ilamina. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.31-4.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20-1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/e 334 (M + H)+. Calculado Para C2oH19N302-0.1 H20: C 71.67, H 5.77, N 12.54; Encontrado: C 71.65, H 5.83, N 12.30. Ejemplo 10 N-(6-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol-4-ilurea Ejemplo 10A 6-Fluoro-croman-4-ona O-metil-oxima El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1B, substituyendo 6-fluoro-croman-4-ona por el producto del Ejemplo 1A. MS (DCI) m/e 196 (M + H)+. Ejemplo 10B 6-Fluoro-croman-4 -¡lamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 7B, substituyendo el producto del Ejemplo 10A por el producto del Ejemplo 7A. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.03 (dd, 1H, J = 9.1 y 3.1 Hz), 6.85 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H). MS (DCI) m/e 168 (M + H)+. Ejemplo 10C éster metílico de ácido de 4-r3-(6-Fluoro-croman-4-il)-ureido1- indazole-1-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.15-6.80 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.20-1.97 (m, 2H). MS (DCI) m/e 385 (M + H)+. Ejemplo 10D N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1E, substituyendo el producto del Ejemplo 10C por el producto del ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 2H). MS (DCI) m/e 327 (M + H)+. Calculado Para C17H15N4O2F-0.1 H20: C 62.23, H 4.67, N 17.07; Encontrado: C 62.31, H 4.46, N 16.74. Ejemplo 1 N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 5, substituyendo el producto del Ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 4D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/e 338 (M + H)+. Calculado Para C19H16N3O2F-0.2 HzO: C 66.93, H 4.85, N 12.32; Encontrado: C 66.94, H 4.57, N 12.18. Ejemplo 12 N-(6-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-quinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 5, substituyendo 5-aminoquinolina por 5-aminoisoquinolina y substituyendo el producto del Ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 4D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.33-4.06 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/e 336 (M-H)+. Calculado Para C19H16N3O2F-0.2 NaCI: C 65.38, H 4.62, N 12.04; Encontrado: C 65.31, H 4.51, N 11.77. Ejemplo 13 N-(6-cloro-7-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol-4- ilurea Ejemplo 13A 6-Cloro-7-metil-croman-4-ona O-metil-oxima El compuesto se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1B, substituyendo 6-cloro-7-metil-croman-4-ona por el producto del Ejemplo 1A. MS (DCI) m/e 226 (M + H)+. Ejemplo 13B 6-Cloro-7-metil-croman-4-ilamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 7B, substituyendo el producto del Ejemplo 13A por el producto del Ejemplo 7A. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.15-4.29 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H). MS (DCI) m/e 198 (M + H)+.
Ejemplo 13C éster metílico de ácido 4-r3-(,6-Cloro-7-metil-croman-4-il)- ureidol-indazole-1-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 13B por el producto de! Ejemplo 1C. H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.83 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H). MS (ESI) m/e 415 (M + H)+. Ejemplo 13D N-(6-cloro-7-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol-4- ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1E, substituyendo el producto del Ejemplo 13C por el producto del ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.32-4.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20-1.93 (m, 2H). MS (DCI) m/e 357 (M + H)+. Calculado Para C18H17CIN4O2-0.3 H2O 0.1 C4H80: C 59.82, H 5.02, N 15.17; Encontrado: C 59.75, H 4.76, N 15.00.
Ejemplo 14 N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-isoguinolin-5- ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 5, substituyendo el producto del ejemplo 13B por el producto del ejemplo 4D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.34-4.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H). MS (ESI) m/e 368 (M + H) + . Calculado Para C2oH18N302CI-0.25 H2O-0.1 éter dietílico: C 64.52, H 5.18, N 11.07; Encontrado: C 64.28, H 4.85, N 10.84. Ejemplo 15 N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-5- ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 5, substituyendo 5-aminoquinolina por 5-aminoisoquinolina y substituyendo el producto del Ejemplo 13B por el producto del Ejemplo 4D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.33-4.10 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.92 (m, 2H). MS (ESI) m/e 368 (M-H)+. Calculado Para C2oH18N302CI-0.2 H20: C 64.67, H 4.99, N 11.31; Encontrado: C 64.85, H 4.90, N 11.02. Ejemplo 6 N-3.4-dlhidro-2H-cromen-4-ll-N'- H-indazol-4-ilurea Ejemplo 16A Croman-4-ona O-metil-oxima El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1B, substituyendo croman-4-ona por el producto del Ejemplo 1A. H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 7.79 (dd, J = 1.0 y 7.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.18 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H, menor), 3.88 (s, 3H, mayor), 2.82 (t, J 6.0 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 178 (M + H)+. Ejemplo 16B Croman-4-ilamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 7B, substituyendo el producto del Ejemplo 16A por el producto del Ejemplo 7A. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d ppm 7.32 (dd, J 1.0 y 7.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.70 (dd, J 1.0 y 7.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H), 3.83 (t, J 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.66 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 150 (M + H)+. Ejemplo 16C éster metílico de ácido 4-(-Croman-4-¡l-ureido)-indazole-1 - . carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 16B por el producto del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.86 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.35-4.10 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 150 (M + H)+. Ejemplo 16D N-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1E, substituyendo el producto del Ejemplo 16C por el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.95-6.80 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 309 (M + H)+. Calculado Para C17H16N4O2-0.6 H20: C 63.98, H 5.43, N 17.56; Encontrado: C 63.85, H 5.07, N 17.62. Ejemplo 17 N-(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'quinolin-8-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 3B, substituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.39 (s, 1H), 8.84 (dd, J=4.0 y 1.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 7.1 y 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5 y 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3 y 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 4.14 (ddd, J = 11.3, 8.9 y 2.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H). MS (ESI) m/e 334 (M + H)+. Calculado Para ?2??19?302·0.33 CF3C02H: C 66.88, H 5.25, N 11.33; Encontrado: C 67.06, H 5.09, N 11.07. Ejemplo 18 N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-8-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 3B, substituyendo el producto del ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1H), 8.83-8.88 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 6.8 y 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3 y 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.3 y 2.9 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.6 y 3.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0 y 4.9 Hz, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H). MS (ESI) m/e 338 (M + H) + . Calculado Para ?2??19?302·0.1 CF3C02H: C 66.12, H 4.65, N 12.05; Encontrado: C 65.97, H 4.63, N 11.99. Ejemplo 19 N-(7-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-met¡l¡soquinolin- 5-il)urea Una solución de fosgeno (20% en tolueno, 2.9 mL, 5.5 mmol) de diclorometano (30 mL) se enfrió a una temperatura de 0°C y se trató en forma de gotas con una solución de 4-dimetilaminopiridina (1.43 g, 11.7 mL) en diclorometano (15 mL). Se formó una suspensión blanca gruesa. Una solución de 3-metil-isoquinolin-5-ilamina (0.79 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se agregó posteriormente en forma de gotas a esta suspensión. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con 50 mL de éter dietílico para producir una solución de aproximadamente 0.1 M de 3-metil-5-isocianato-isoquinolina. 6 mL de una solución de 3-metil-5-isocianato-isoquinolina se agregó al producto del Ejemplo 1C (123 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el precipitado formado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dietílico para producir 0.15 g del compuesto del título (64% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.99-2.14 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (ESI+) m/e 390 (M + H)+. Calculado Para C24H27N3O2-0.5 H20: C 72.34, H 7.08, N 10.54; Encontrado: C 72.52, H 7.23, N 10.53.
Ejemplo 20 A/-(6-fluoro-3.4-dihidro-2fí-cromen-4-in-A'-(3-metilisoquinol¡n-5- ihurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 19, substituyendo el producto del Ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.13-7.18 (m, 2H), 7.71 (d, J=10.5 Hz, 2H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.17 (ddd, J=11.3, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.93 (q, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J=8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=13.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). MS (ESI + ) m/e 352 (M + H)+. Calculado Para C2oH18N302-0.1 H2O-0.1 Et20: C 67.95, H 5.37, N 11.65; Encontrado C 67.88, H 5.33, N 11.56. Ejemplo 21 /V-(6-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)-\'-(3-metilisoqu¡nolin-5- ¡Hurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe para el Ejemplo 19, substituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.12 (ddd, J=11.4, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (dd, J=9.7, 4.2 Hz, 1H), 2.02 (tt, J=5.4, 2.9 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/e 348 (M + H)+. Calculado Para C2i ?2? ?3?2·0.1 ?2?·0.1 Et20: C 72.07, H 6.27, N 11.78; Encontrado C 72.20, H 6.25, N 11.78. Ejemplo 22 ?/-? 1-bencil-1 ¦2.3.4-tetrahidroauinolin-2-inmetin-yV,-1 H-indazol- 4-ilurea Ejemplo 22A 2-rr n-(metoxicarbonil)- H-indazol-4- il1amino)carbonil)amino1metil}-3,4-dihidroquinolina-1(2/-/)- carboxilato de fer-butilo A una solución de éster ter-butílico de ácido 2-aminometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (0.6 g, 2.29 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml_) y diisopropiletilamina se le agregó el producto del Ejemplo 24D (0.69 g, 2.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó de la fase acuosa. La fase orgánica aislada se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó y se concentró para producir el compuesto del título (0.72 g, 73%) en la forma de un sólido amorfo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.40 (m, J=6.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.78-2.51 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 480 (M + H) + . Ejemplo 22B 4-((f(1,2.3.4-tetrah¡droqu¡nolin-2-ilmetinam¡no]carbonil>amino)- 1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 22A (0.72 g, 1.5 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) a una temperatura de 0°C, se agitó durante 18 horas, y se concentró bajo vacío. Se agregó tolueno ai residuo resultante y se concentró para obtener el compuesto del título (0.72 g, 99%) en la forma de una sal de trifluoroacetato color rosa. H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.60 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (m, 1H). Ejemplo 22C 4-r( (1-bencil-1.2,3,4-tetrahidroauinolin-2- ¡l)metil1amino)carbonil)amino1-1H-indazole-1-carboxilato de metilo Una mezcla del producto del Ejemplo 22B (0.72 g, 1.5 mmol), bromuro de bencilo (0.26 g, 1.5 mmol) y carbonato de potasio (3.0 g en 3 mL de H20) en tetrahidrofurano (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se dividió. La capa orgánica aislada se concentró y el residuo se cromatografío sobre gel de sílice, eluyendo con 60% - 100% de acetato de etilo/hexanos para producir el compuesto del título (0.58 g, 72%) en la forma de un sólido amorfo. 1H RMN (300 Hz, d6-DMSO) 9.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.58 (m, J=6.0 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); S (DCI/NH3) m/e 470 (M + H)+. Ejemplo 22D /V-íd-bencil-l .2.3.4-tetrahidroquinolin-2-il)metin-A/,-1 V-indazol- 4-ilurea Una solución del producto del Ejemplo 22C (0.55 g, 1.17 mmol) en metanol (5 mL), se trató con una solución de NaOH en metanol (5M, 1 mL), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción filtrada. El sólido aislado se lavó con agua y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título (0.32 g, 65%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (m, J=6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 412 (M + H)+.
Anal. Calculado Para C25H25N5O-0.7 H20: C 70.80; H 6.27; N 16.51. Encontrado: C 70.67; H 6.19; N 16.26. Ejemplo 23 -(1-bencil-1 ^.S^-tetrahidroquinolin-S-in-A/'-l H-indazol-4- ilurea Ejemplo 23A 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de te r- butilo Una mezcla de éster fer-butílico de ácido (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-carbámico (507 mg, 2.04 mmol) y carbonato de potasio (367 mg, 2.65 mmol) en etanol (15 mL), se trató con bromuro de bencilo (367 mg, 2.14 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica aislada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 5 a 50% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título (529 mg, 77%), en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 2.65-2.75 (dd, 1H), 2.83-2.92 (dd, 1H), 3.11-3.22 (dd, 1H), 3.35-3.42 (dd, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 4.39-4.51 (q, 2H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 5H). MS (ESI) m/z 222.2, 283.1, 339.1 (M + H)+. Ejemplo 23B 1-bencil-1.2, 3,4-tetrahidroqu¡nolin-3-amina Se agregó ácido trifluoroacético (3 mL) a una solución de éster íer-butílico de ácido (1 -bencii-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-carbámico (481 mg, 1.42 mmol) en diclorometano (6 mL), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se concentró. Una solución del aceite resultante en metanol (10 mL) se trató con carbonato de potasio (393 mg, 2.84 mmol), se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se concentró para producir el compuesto del título en la forma de un residuo color amarillo: MS (DCI/NH3) m/z: 239.1 [M + H] + . Ejemplo 23C y-(1-bencil-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-3-in-/V'-1 /--indazol-4- ilurea Una solución del producto del Ejemplo 23B y diisopropiletilamina (0.3 mL, 1.72 mmol) en N,N-dimetilformamída (10 mL), se trató con el producto del Ejemplo 24D (472 mg, 1.42 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con agua (100 mL) y se filtró. El sólido aislado se lavó con agua y se secó con aire. La mezcla del sólido y una solución de metanol (25 mL), agua (3 mL) y trietilamina (0.4 mL, 2.87 mmol) se sometió a reflujo durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y se filtró. El sólido aislado se enjuagó con agua y se secó con aire. La pasta húmeda fue secada por vacío hasta un peso constante para producir el compuesto del título (483 mg, 85%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 2.68-2.76 (dd, 1H), 3.09-3.17 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.46-4.61 (q, 2H), 6.51-6.58 (m, 3H), 6.92-7.06 (m, 3H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z 222.1, 398.2 (M + H)+. Anal. Calculado Para ?24?23?5?·0.9 H20: C, 69.68; H, 6.04; N 16.93. Encontrado: C, 69.73; H, 5.74; N, 16.67. Ejemplo 24 éster metílico de ácido 4-(2.5-dioxo-pirrolidin- - ¡loxicarbonilamino)-indazole-1-carboxílico Ejemplo 24A 4-nitro-1 H-indazole 2-Metil-3-nitroanilina (20 g) en ácido acético (-200 mL), se trató con NaN02 (20 g) en agua (50 mL) a una temperatura de 4°C (agitación mecánica). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (700 mL) y la mezcla se filtró. El sólido se secó a una temperatura de 45°C en un horno de vacío durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.56 (s, 1H), 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H). Como alternativa, a un frasco de fondo redondo enchaquetado de 5-L con 4-cuellos adaptado con un agitador mecánico y un termocople, se le cargó nitroanilina (100 g, 1.0 equiv.) y ácido acético (2000 ml_). La solución se enfrió a una temperatura de 14°C. Se agregó rápidamente en una porción una solución enfriada a una temperatura de aproximadamente 1°C (baño de hielo-agua) de nitrito de sodio (100 g, 2.2 equiv.) en agua (250 ml_). La temperatura interna rosa fue de 14°C a 27.6°C sobre 5 minutos, se mantuvo hasta temperatura durante 5 minutos antes de enfriar gradualmente a una temperatura de 15°C. La mezcla se agitó durante 24 horas después de lo cual se concentró in vacuo hasta un volumen aproximado de 500 mL. El residuo se hizo pasta nuevamente en agua (1800 mL) a temperatura ambiente durante 21 horas. El sólido color naranja se filtró, se lavó con agua (3X250 mL), y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para producir 97.0 g del compuesto del título en la forma de un sólido color naranja brillante. Ejemplo 24B 4-nitro-1 H-indazole- -carboxilato de metilo Se trató NaH (0.3 g, 12.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) con el producto del Ejemplo 24A (1.33 g, 10 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se trató con cloroformato de metilo (0.9 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se trató con agua y se filtró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.19 (s, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). Como alternativa, a un frasco enchaquetado de 2-L con 3 cuellos tratado con un agitador mecánico, un termocople, y un embudo de adición, se le cargaron 95.2 g del producto del Ejemplo 24A y N,N-dimetilformamida (650 mL). Se enfrió la solución obscura a una temperatura de 10°C y se agregó DBU (96.0 g, 1.1 equiv.) a través del embudo de adición, para que de esta forma la temperatura interna no fuera más allá de 15°C. Después de enfriar, la mezcla regresó a una temperatura de 10°C, se agregó cloroformato de metilo (108.5 g, 2.0 equiv.) a través del embudo de adición, de modo que la temperatura interna no fuera más allá de 25°C. Después de agitar durante 1 hora una temperatura de 10°C, se agregó diácido de fosfato de potasio acuoso al 10% en agua (500 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido color café resultante se filtró y el envase de reacción se enjuagó con diácido de fosfato de potasio acuoso al 10% en agua (2X150 mL). Se agregaron los enjuagues al sólido que se encuentra en el filtro. El sólido resultante se lavó con diácido de fosfato de potasio acuoso al 10% en agua (2X200 mL), agua (2X200 mL), se secó en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para producir 122.2 g de un sólido color café obscuro. El sólido se hizo pasta nuevamente en acetato de isopropilo (2000 mL) durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo fresco (2X250 mL), y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para producir 110.2 g del compuesto del título en la forma de un sólido color café claro. Ejemplo 24C 4-amino-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 24B (1.66 g, 7.5 mmol) y 10% de Pd/C se combinaron en etanol (20 mL) y se expusieron a una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 20 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 8.42 (s, 1H). Como alternativa, se cargó al envase de reacción el producto del Ejemplo 24B, MeOH (2000 mL) y 5% de Pd/C (10.6 g). La mezcla se sometió a presión con H2 (40 psi) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1.5 horas. La mezcla se filtró para obtener el producto en MeOH. Se agregó HCI concentrado al 37% (100 mL) a la mezcla de reacción. La solución del producto se concentró para producir un sólido color café claro. El sólido se hizo pasta nuevamente en alcohol isopropílico (200 mL) durante 15 minutos. El sólido se filtró y se lavó con alcohol isopropílico fresco (3X50 mL), y se secó en un horno de vacío para proporcionar 94.9 g de éster metílico de ácido 4-aminoindazole-1 -carboxílico, sal HCI en la forma de un sólido color café claro.
Ejemplo 24D éster metílico de ácido 4-(2.5-dioxo-pirrolidin-1 - iloxicarbonilamino)-indazole-1-carboxílico El producto del Ejemplo 24C (1.9 g, 10 mmol) y disuccinimidilcarbonato (2.8 g, 11 mmol), se mezclaron en acetonitrilo (100 mL) durante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con acetonitrilo (10 mL) y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para producir el compuesto del título (2.56 g, 77%) en la forma de un sólido incoloro). Ejemplo 25 A/-(2.3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡lmetíl)-/V,-1 H-indazol-4-ilurea El producto del Ejemplo 24D (635 mg, 1.9 mmol) se agregó a una solución de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metanamina (315 mg, 1.9 mmol) y diisopropiletilamina (0.34 mL, 1.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la solución de reacción se diluyó con agua (50 mL), el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó con aire. La pasta húmeda se agregó a una solución de metanol (25 mL), agua (3 mL) y trietilamina (0.54 mL, 3.8 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL), se recolectó el precipitado color blanco mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó con aire. La pasta húmeda de secó al vacío hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (568 mg, 92%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 3.41-3.56 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.81-6.94 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 325.1 (M + H)+; Anal. Calculado para C17H16N403: C, 62.95; H, 4.97; N 1.7.27. Encontrado: C, 62.66; H, 4.83; N, 16.99. Ejemplo 26 A/-(1-bencil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-in-N'-1H- ¡ndazol-4-ilurea Ejemplo 26A Una mezcla de 0.45 g (2.80 mmol) de 1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona y 0.5 g (2.94 mmol) de bromuro de bencilo en 4 mL de acetonitrilo y 1 ml_ (5.74 mmol) de diisopropiletilamina, se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 180°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, se eluyó con 5 a 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 662 mg (94% de rendimiento) del Ejemplo 26A en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.56 (dd, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H). MS (DCI) m/e 252.1 ( + H)+. Ejemplo 26B Una mezcla de 0.61 g (2.41 mmol) del Ejemplo 26A y 0.22 g (2.65 mmol) de clorhidrato de metoxilamina en 10 mL piridina, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.62 g (92% de rendimiento) del Ejemplo 26B en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.23-7.36 (m, 6H), 7.16 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H). MS (DCI) m/e 281.1 (M + H)+. Ejemplo 26C Se agregaron 0.59 g (2.09 mmol) del Ejemplo 26B a 20 mL de amonia al 20% en metanol y 1.0 g níquel Raney en un agitador Parr. El reactor se selló y se enjuagó con nitrógeno, y posteriormente se presurizó con hidrógeno 60-psi. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de que el reactor se enjuagó con nitrógeno, se filtró el níquel Raney y se lavó con metanol. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite color amarillo para proporcionar 0.47 g (89% de rendimiento) del Ejemplo 26C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 1.99-2.17 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 1H). MS (DCI) m/e 253.2 (M + H)+. Ejemplo 26D N-(1-bencil-2.3,4.5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-in-N'- H- indazol-4-ilurea Una mezcla de 0.47 g (1.86 mmol) del Ejemplo 26C y 0.62 g (1.86 mmol) del Ejemplo 24D en 10 mL de N,N-dimetilformamida y 0.33 mL (1.89 mmol) de diisopropiletilamina, se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró el precipitado y se enjuagó con agua. La pasta húmeda se agregó a 30 mL de metanol, 4 mL de agua, y 0.52 mL (3.73 mmol) de trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió y diluyó con agua, se filtró el precipitado y se enjuagó con agua. La pasta húmeda se secó con vacío hasta un peso constante, produciendo 0.73 g (95% de rendimiento) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 13.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.04 (t, 2H), 6.94 (t, 2H), 5.21 (ddd, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.51-1.71 (m, 3H). MS (ESI) m/e 412.2 (M + H)+; Calculado para C25H25N5O«0.27H2O: C 72.12, H 6.18, N 16.82; Encontrado: C 72.20, H 6.37, N 16.48.
Ejemplo 27 N-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-ilmetil)-N'-1 H-índazol-4-ilurea Ejemplo 27A Una mezcla de 0.5 g (3.05 mmol) de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico y 0.83 g (6.09 mmol) de cforoformato de isobutilo en 20 mL de tetrahidrofurano y 1.43 mL (10.3 mmol) de trietilamina, se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se agregó a 61 mL (30.5 mmol) de amonia 0.5 M en dioxano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y concentró. El residuo se cromatograf ío sobre gel de sílice, eluyendo con del 20 al 80% de acetato de etilo en hexanos. El residuo obtenido se cromatografío nuevamente sobre gel de sílice con del 0 al 10% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.26 g (52% de rendimiento) del Ejemplo 27A en la forma de un sólido color amarillo claro. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), MS (DCI) m/e 164.0 (M + H)+. Ejemplo 27B Una mezcla de 4.65 mL (4.65 mmol) de hidruro de aluminio de litio 1.0 M en tetrahidrofurano y 0.25 g (1.55 mmol) del Ejemplo 27A en 10 mL de tetrahidrofurano se agitó durante dos horas a temperatura ambiente, posteriormente se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C, y se agregaron 0.3 mL de agua en forma de gotas, 10 mL de tetrahidrofurano, 0.3 mi de hidróxido de sodio 3N, y 0.8 mL de agua. La pasta se filtró y el sólido se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar 0.14 g (61% de rendimiento) del Ejemplo 27B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.76 (d, 2H). MS (DCI) m/e 150.0 (M + H)+. Ejemplo 27C N-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-ilmetil)-N'-1 H-indazol-4-ilurea Una mezcla de 0.14 g (0.95 mmol) del Ejemplo 27B y 0.32 g (0.95 mmol) del Ejemplo 24D en 9 mL de N,N-dimetilformamida y 0.17 mL (0.98 mmol) de diisopropiletilamina, se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró. La pasta húmeda se agregó a 12 mL de metanol, 1 mL de agua, y 0.27 mL (1.94 mmol) de trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió a temperatura ambiente, y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se filtró a través de gel de sílice y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un sólido color amarillo y se secó con vacío hasta un peso constante produciendo 0.18 g (62% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.28 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 309.1 (M + H) + . Calculado para C17H16N4O2»0.38C4O2: C 65.08, H 5.61, N 16.39; Encontrado: C 65.36, H 5.47, N 16.20. Ejemplo 28 N-(3.4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetiO-N'-1 H-indazol-4-ilurea Ejemplo 28A 2.0 g (10.5 mmol) de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico se agregaron a 25 mL de ácido acético y 200 mg de paladio sobre carbono al 10% (seco) en un agitador Parr. El reactor se selló y se sometió a reflujo con nitrógeno, y posteriormente se presurizó con 60-psi de hidrógeno. La mezcla se agitó a una temperatura de 70°C durante 2.5 horas. Después de enfriar el reactor se enjuagó con nitrógeno, se filtró el paladio y se lavó con ácido acético, y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite color amarillo. El aceite amarillo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 10% de metanol en acetato de etilo, produciendo 2.04 g del Ejemplo 28A en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.94 (br s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.82 (td, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 2.79 (dt, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H). MS (DCI) m/e 196.0 (M + NH4) + . Ejemplo 28B 1.0 g (5.6 mmol) del Ejemplo 28A se agregó a 20 mL de diclorometano, y posteriormente 1.47 mL (16.9 mmol) de cloruro de oxalilo y unas cuantas gotas de ?,?-dimetilformamida se agregaron. Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se agregó a 80 mL de amonia 0.5 M en dioxano. La mezcla se agitó durante la noche, se filtró y concentró. El residuo se cromatografío sobre gel de sílice, eluyendo con 50 a 100% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.77 g (77% de rendimiento) del Ejemplo 28B en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 2.80 (ddd, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H). MS (DCI) m/e 178.0 (M + H) + . Ejemplo 28C 12.4 mL (12.4 mmol) de hidruro de aluminio de litio 1.0 M en tetrahidrofurano, se agregó a 0.73 g (4.12 mmol) del Ejemplo 28B en 20 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se filtró durante 3.5 horas a temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió a una temperatura de 0°C, y se le agregaron 1.0 mL de agua en forma de gotas, 30 mL de tetrahidrofurano, 1.0 mi de hidróxido de sodio al 15%, y 2.0 mL de agua. La pasta se filtró y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 28C en la forma de un aceite incoloro (0.67 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.00-7.06 (m, 2H), 6.78 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.47-1.68 (m, 3H). MS (DCI) m/e 164.0 (M + H)+. Ejemplo 28D N-f 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetil)-N'-1 H-indazol-4-ilurea Una mezcla de 0.34 g (2.10 mmol) del Ejemplo 28C y 0.7 g (2.10 mmol) del Ejemplo 24D en 10 mL de N,N-d¡metilformamida y 0.37 mL (2.12 mmol) de düsoproplletilamina, se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró el precipitado y se enjuagó con agua. La pasta húmeda se agregó a 40 mL de metanol, 3 mL de agua, y 0.59 mL (4.23 mmol) de trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió y diluyó con agua, se filtró el precipitado y se enjuagó con agua. La pasta húmeda se secó al vacío hasta un peso constante, produciendo 0.54 g (80% de rendimiento) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.82 (td, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H). MS (ESI) m/e 323.1 (M + H)+. Calculado para C18H18N4O2»0.1H2O: C 66.69, H 5.66, N 17.28; Encontrado: C 66.71, H 5.44, N 17.21. Ejemplo 29 N-rM-bencil-2,3-dihidro- H-indol-2-il)metin-N'-1 H-indazol-4- ilurea Ejemplo 29A Una mezcla de 0.65 g (4.0 mmol) ácido 2,3-dihidro-1 H-indoIe-2-carboxílico y 2.05 g (12.0 mmol) de bromuro de bencilo en 3 ml_ acetoniírilo y 2.79 ml_ (16.0 mmol) de diisopropiletilamina, se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 180°C durante 15 minutos, se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró. El residuo se cromatografío sobre gel de sílice, eluyendo con 5 al 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1.496 g del Ejemplo 29A en la forma de un aceite color amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.22-7.38 (m, 10H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 344.4 ( + H)+. Ejemplo 29B Una mezcla de 1.496 g del Ejemplo 29A y 11 mL de N,N-dimetilformamida y 11 mL de hidróxido de amonia al 30% se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo y diclorometano en secuencias. Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 40 a 100% de acetato de etilo en hexano, produciendo 0.48 g (48% de rendimiento) del Ejemplo 29B en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 4H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H). MS (DCI) m/e 253.1 (M + H)+. Ejemplo 29C 5.75 mL (5.75 mmol) de hidruro de aluminio de litio 1.0 M en tetrahidrofurano se agregó a 0.48 g (1.92 mmol) del Ejemplo 29B en 20 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante una hora, se enfrió a una temperatura de 0°C y seguido de la adición de 0.5 mL de agua en forma de gotas, 15 mL de tetrahidrofurano, 0.5 mi hidróxido de sodio al 15% y 1.0 mL de agua. La pasta se filtró y el sólido se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar 0.47 g del Ejemplo 29C en la forma de un aceite color naranja. H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.27-7.35 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H). MS (DCI) m/e 239.1 (M + H)+. Ejemplo 29D N-r(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-2-¡nmetill-N'-1H-indazol-4- ilurea Una mezcla de 0.47 g del Ejemplo 29C y 0.64 g (1.92 mmol) del Ejemplo 24D en 10 mL de ?,?-dimetilformamida y 0.34 mL (1.95 mmol) de díisopropiletilamína, se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró. La pasta húmeda se enjuagó con agua y se le agregaron 50 mL de metanol, 5 mL de agua, y 0.54 mL (3.87 mmol) de trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió y diluyó con agua, se filtró el precipitado y se enjuagó con agua. El sólido se purificó sobre cromatografía líquida de preparación de fase inversa con 20 a 100% de acetonitrilo en agua (con 0.1% de ácido trifluoroacético). La sal de ácido trifluoroacético aislada se disolvió en metanol y se trató con 0.54 mL (3.87 mmol) de trietilamina, se precipitó con agua, se filtró y la pasta húmeda se enjuagó con agua y se secó al vacío hasta un peso constante, produciendo 0.43 g (56% de rendimiento) del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.44-6.49 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 398.1 (M + H)+. Calculado para ?24?23?5?·0.23?2?: C 71.77, H 5.89, N 17.44; Encontrado: C 71.83, H 5.77, N 17.17. Ejemplo 30 N-r(4-bencíl-3,4-dihidro-2H-1.4-benzoxaz¡n-2-inmetin-N'-1H- indazol-4-ilurea Ejemplo 30A Una mezcla de 0.36 g (2.26 mmol) de 3,4-dih'idro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-2-carbonitrilo y 0.41 g (2.37 mmol) de bromuro de bencilo en 4 ml_ de acetonitrilo y 0.79 ml_ (4.54 mmol) de diisopropil-etilamina, se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 140°C durante una hora, se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró hasta obtener un aceite, se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.44 g (79% de rendimiento) del Ejemplo 30A en la forma de un sólido color naranja. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31-7.38 (m, 4H), 7.23-7.39 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.63 (td, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 3.66 (qd, 2H). MS (DCI) m/e 251.1 (M + H)+. Ejemplo 30B 0.44 g (1.75 mmol) del Ejemplo 30A se agregaron a 20 mide amonia la 20% en metanol y 2.0 g de níquel Raney en un agitador Parr. El reactor se selló y enjuagó con nitrógeno, y posteriormente se presurizó con hidrógeno 60-psi. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de que el reactor se enjuagó con nitrógeno, se filtró el níquel Raney y se lavó con metanol, y el filtrado se concentró para proporcionar 0.40 g (90% de rendimiento) del Ejemplo 30B. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.22-7.36 (m, 5H), 6.62-6.72 (m, 3H), 6.48-6.54 (m, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.01 (ddd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.74 (qd, 2H), 1.57 (br s, 2H). MS (DCI) m/e 255.1 (M + H) + . Ejemplo 30C N-r(4-bencll-3.4-dihidro-2H-1.4-benzoxazin-2-inmetill-N'-1 H- indazol-4-ilurea Una mezcla de 0.40 g (1.58 mmol) del Ejemplo 30B y 0.53 g (1.58 mmol) del Ejemplo 24D en 10 mL de N, N-dlmetllformamida y 0.30 mL (1.72 mmol) de düsopropiletilamina, se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se filtró a través de gel de sílice y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite color café, posteriormente se agregaron 50 mL de metanol, 50 mL de agua, 0.44 mL (3.16 mmol) de trietilamina. La solución se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un residuo color café. Se agregó una solución del residuo en 1:1 de metanohetanol al agua y se secó por congelación para proporcionar 0.62 g (94% de rendimiento) del compuesto del título en la forma de un polvo incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.63-6.75 (m, 3H), 6.53-6.58 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.20- 3.28 (m, 2H). MS (ESI) m/e 414.1 (M + H)+. Calculado para C24H23N5O2»0.35H2O: C 68.67, H 5.69, N 16.68; Encontrado C 68.71, H 5.62, N 16.53. Ejemplo 31 N-(1-bencil- .2.3,4-tetrahidroauinolin-4-il)-N'-1 H-indazol-4- ilurea Ejemplo 31A 4.35 g (25.1 mmol) de ácido quinolina-4-carboxílico se agregó a 125 mL de metanol y 8.7 g de níquel Raney en un agitador Parr. El reactor se selló y enjuagó con nitrógeno, y posteriormente se presurizó con 60-psi de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que el reactor se enjuagó con nitrógeno, el níquel Raney se filtró y se lavó con metanol, y el filtrado se concentró para proporcionar 05.25 g del Ejemplo 31A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12.26 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.39-6.48 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H). MS (DCI) m/e 178.1 (M + H)+. Ejemplo 31B Una mezcla de 1.45 g (8.18 mmol) del Ejemplo 31A, 1.54 g (9.00 mmol) de bromuro de bencilo en 30 mL de etanol y 2.83 g (20.5 mmol) de carbonato de potasio se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con agua, y el pH se ajustó a aproximadamente a 6 con la adición de ácido clorhídrico 1N.
La mezcla se extractó con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 20 a 100% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 1.379 g (63% de rendimiento) del Ejemplo 31B en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.41 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H). MS (DCI) m/e 267.8 (M + H)+. Ejemplo 31C Una mezcla de 1.07 g (4.0 mmol) del Ejemplo 31B, 1.21 g (4.4 mmol) de azida de fosforilo difenilo en 30 mL de ter-butanol y 0.37 mL (4.8 mmol) de trietilamina, se sometió a reflujo durante 90 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 5 a 30% de acetato de etilo en hexano, produciendo 0.69 g, (51% de rendimiento) del Ejemplo 31C en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.22-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.66 (q, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (DCI) m/e 339.1 (M + H)+. Ejemplo 31D Una solución de 0.69 (2.03 mmol) Ejemplo 31C en 10 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético, se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 10 mL de metanol y se trató con 281 mg (2.03 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cromatografío sobre gel de sílice con 1% de trietilamina en diclorometano, produciendo 0.36 g (74% de rendimiento) del ejemplo 31D en la forma de un aceite color amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.49 (br s, 2H), 7.21-7.36 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.47-4.59 (m, 2H), 4.36 (t, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 2.01- 2.17 (m, 2H). MS (DCI) m/e 239.2 (M + H) + . Ejemplo 31 E N-(1-bencil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-4-¡n-N'-1 H-indazol-4- ilurea Una mezcla de 0.36 g (1.51 mmol) del Ejemplo 31D, 0.50 g (1.51 mmol) del Ejemplo 24D en 10 mL de N , N-dimetilformamida y 0.27 mL (1.55 mmol) de diisopropiletilamina, se agitó durante una hora a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se filtró a través de gel de sílice y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se trató con 50 mL de metanol, 5 mL de agua y 0.43 mL (3.09 mmol) de trietilamina, se sometió a reflujo durante dos " horas, se enfrió y diluyó con agua y se filtró. La pasta húmeda se enjuagó con agua y se secó al vacío hasta un peso constante, produciendo 0.39 g (64% de rendimiento) del compuesto del título en la forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.16-7.38 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 4.84 (q, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H). MS (ESI) m/e 398.3 (M + H)+. Calculado para C24H23N5O«0.47H2O: C 71.01, H 5.94, N 17.25; Encontrado: C 70.94, H 5.75, N 17.47. Ejemplo 32 N-(3.4-dihidro-2H-1.4-benzoxazin-2-ilmetih-N'-1 H-indazol-4- ilurea 0.38 g (0.92 mmol) del Ejemplo 30C se agregaron a 10 mide metanol y 76 mg de hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (húmedo) en un agitador Parr. El reactor se selló y se enjuagó con nitrógeno, y posteriormente se presurizó con 50-psi de hidrógeno. La mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 24 horas. Después de enfriarse, el reactor se enjuagó con nitrógeno, y se filtró el paladio y se lavó con metanol. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo color café. El residuo se disolvió en 1:1 metanol:acetonitrilo y se le agregó agua y se secó por congelación para proporcionar 0.31 g del compuesto del título en la forma de un polvo color beige. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.56-6.72 (m, 4H), 6.49 (td, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 324.1 (M + H)+.
Calculado para C17H17N5O2»0.07H2O«0.38CH4O: C 61.98, H 5.58, N 20.79; Encontrado C 61.98, H 5.39, N 20.72. Ejemplo 33 N-isoquinolin-5-il-N'-(8-piperidin-1 -il-3.4-dihidro-2H-cromen-4- ¡Purea Ejemplo 33A Una solución de 6-cloro-croman-4-ona (0.91 g, 5 mmol) en 12 mi de ácido sulfúrico concentrado se trató con N-bromosuccinimida (0.94 g, 5.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.42 g del Ejemplo 33A el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.83 (d, J=2.71 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.71 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H). MS (DCI) m/e 261.8 (M + H)+ (patrón Br+CI). Ejemplo 33B Una solución del Ejemplo 33A (1.66 g, 6.3 mmol) en 6 mL de piridina, se trató con clorhidrato de metoxilamina (0.84 g, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y éter dietílico, la mezcla se extractó con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 1.50 g del Ejemplo 33B el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.86 (d, J=2.37 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.71 Hz, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H). MS (DCI) m/e 291.8 (M + H)+ (patrón Br+CI). Ejemplo 33C Una mezcla del Ejemplo 33B (1.20 g, 4.1 mmol), piridina (0.43 g, 0.5 mi, 5 mmol), fer-butóxido de sodio (0.60 g, 6.2 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0.11 g, 0.12 mmol), y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0.22 g, 0.36 mmol) en 12 mi de 1,4-dioxano, se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry) hasta una temperatura de 170°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexanos y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos como el eluente para proporcionar el Ejemplo 33C. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.95 (br, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.73 (br, 4H), 1.57 (br, 2H). MS (DCI) m/e 295 (M + H)+ (patrón Cl). Ejemplo 33D El Ejemplo 33C (0.24 g, 0.81 mmol), 40 mg de paladio sobre carbono al 10% y 12 ml de amonia al 20% en metanol, se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 40 psi y a temperatura ambiente durante 5 horas. LC/MS mostró una mezcla del material de partida, intermediario y producto en este punto. Se agregaron 200 mg de paladio sobre carbono adicional, y la reacción continuó durante 16 horas adicionales. LC/MS mostró la reacción completa en este punto. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir la sal HCI del Ejemplo 33D. La sal HCI se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso, se extractó con éter dietílico y el solvente se evaporó para producir 70 mg del Ejemplo 33D. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 6.98 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 2.87-3.02 (m, 4H), 2.49 (br, 2H, NH2), 2.09-2.24 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 2H). MS (DCI) m/e 233 (M + H)\ Ejemplo 33E N-isoquinolin-5-il-N'-(8-piperidin-1 -il-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ¡Durea Una solución de fosgeno (20% en tolueno, 5.8 mi, 11 mmol) se agregó a 50 mi de cloruro de metileno y se enfrió a una temperatura de 0°C. 4-Dimetilaminopiridina (2.86 g, 23.4 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno se agregó en forma de gotas. Se formó una suspensión blanca gruesa. Una solución de 5-aminoisoquinolina (1.44 g, 10 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno, se agregó posteriormente en forma de gotas a esta suspensión. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. AI final de este tiempo, se formó una solución, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con 50 mi de éter dietílico para producir una solución de aproximadamente 0.1 M de 5-isocianato-isoquinolina. Se agregaron 3 mi de una solución de 5-isocianato-isoquinolina al Ejemplo 33D (70 mg. 0.3 mmol). La reacción se agitó durante la noche, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dietílico para producir 56 mg de N-isoquinolin-5-il-N'-(8-piperidin-1 -il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.27 (s, 1H), 8.51-8.63 (m, 2H), 8.39 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.61 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.12 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=6.44, 3.05 Hz, 1H), 6.72-6.86 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.63 (br s, 4H), 1.52 (br s, 2H). MS (ESI) m/e 403 (M + H)+. Calculado para ?24?26?4?2·0.33 tetrahidrofurano: C 71.23, H 6.92, N 13.12; Encontrado C 71.17, H 6.86, N 13.06. Ejemplo 34 N-3,4-dihidro-2H-cromen-3-il-N'-isoquinolin-5-ilurea Se neutralizó clorhidrato de 3-aminocroman (0.37 g, 2 mmol) con bicarbonato de sodio acuoso, se extractó con éter dietílico, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para producir 2-aminocroman . Se agregó una solución de fosgeno (20% en tolueno, 5.8 mi, 11 mmol) a 50 mi de cloruro de metileno y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas 4-Dimetilaminopiridina (2.86 g, 23.4 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno. Se formó una suspensión blanca gruesa. Posteriormente se agregó en forma de gotas a esta suspensión una solución de 5-aminoisoquinolina (1.44 g, 10 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al final de este tiempo, se formó una solución, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con 50 mi de éter dietílico para producir una solución de aproximadamente 0.1 M de 5-isocianato-isoquinolina. Se agregaron 20 mi de esta solución al 3-aminocroman, y la reacción se agitó durante la noche. El precipitado que se formó se recolecto mediante filtración y se purificó utilizando HPLC de fase inversa (acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 0.1% como el eluente) para proporcionar 70 mg del compuesto del título en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.44 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.78 Hz, 1H), 8.15 (d, J=6.44 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.16 (dd, J=16.44, 5.26 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=16.44, 3.56 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 320 (M + H) + . Calculado para C19H17N302» 1.4 ácido trifluoroacético: C 54.66, H 3.87, N 8.77; Encontrado C 54.74, H 3.77, N 8.82. Ejemplo 35 (+)-N-isoquinolin-5-il-N'-f7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H- cromen-4-illurea Ejemplo 35A Se agitaron juntos 3-Trifluorometilfenol (8.75 g, 6.5 mi, 54 mmol), bromuro de propargilo (7.1 mi de 80% en tolueno, 64 mmol) y carbonato de potasio (8.83 g, 64 mmol) en 100 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante cuatro días. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 11.24 g del Ejemplo 35A el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.42 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 4.74 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.54 (t, J=2.37 Hz, 1H) Ejemplo 35B El Ejemplo 35A (5.00 g, 25 mmol) se disolvió en 100 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (4.00 g, 40 mmol) y acetato de plata (334 mg, 2 mmol), y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse, se eliminaron las sales de plata mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 7.98 g del Ejemplo 35B el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 7.42 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.74 (s, 2H) Ejemplo 35C Se disolvió el Ejemplo 35B (0.94 g, 4 mmol) en 25 mi de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, posteriormente se vertió sobre hielo, la mezcla se extractó con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 0.73 g del Ejemplo 35C que contiene el regioisómero 5-trifluorometilo como una impureza. 1H RMN (300 MHz, d3-DMSO) d 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.0 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 234 (M + NH4)+. Ejemplo 35D Se disolvió el Ejemplo 35C (1.29 g, 6 mmol) en 6 mi de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (1.00 g, 12 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y éter dietílico. La mezcla se extractó con éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos para producir 0.81 g del Ejemplo 35D. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.00 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H). MS (DCI) m/e 246 (M + H)+. Ejemplo 35E El Ejemplo 35D (0.80 g, 3.2 mmol), 180 mg de paladio sobre carbono al 10% y 30 mL de amonia al 20% en metanol se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 40 psi y temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.70 g del Ejemplo 35E el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d ppm 7.45 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 2.41 (br, 2H, NH2), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H). MS (Cl) m/e 218 (M + H)+. Ejemplo 35F Una solución de fosgeno (20% en tolueno, 5.8 mi, 11 mmol) se agregó a 50 mi de cloruro de metileno y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas 4-Dimetilaminopiridina (2.86 g, 23.4 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno. Se formó una suspensión blanca gruesa. Posteriormente se agregó en forma de gotas una solución de 5-aminoisoquinolina (1.44 g, 10 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno a esta suspensión. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al final de este momento, se formó una solución, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con 50 mi de éter dietílico para producir una solución de aproximadamente 0.1 M de 5-isocianato-isoquinolina. Se agregaron 32 mi de esta solución al Ejemplo 35E (0.70 g. 3.2 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración para producir 0.43 g del Ejemplo 35F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1H), 8.31-8.37 (m, 1H), 7.90 (d, J=6.10 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 3.22 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). MS (ESI) m/e 388 (M + H)+. Ejemplo 35G (+)-N-isoauinol¡n-5-il-N'-r7-ftrifluorometil)-3.4-dihidro-2H- cromen-4-illurea Se resolvió el Ejemplo 35F mediante HPLC quirálico (Columna: Chiracel OD (5 cm ID x 50 cm); fase móvil: 80:10:10 hexanos:etanol:metanol) para producir un total de 295 mg del compuesto del título. [a]D = + 47.7 grados (c=0.88, 1:1 etanol:d¡metilsulfóxido). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.28 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1H), 8.35 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 4.99-5.07 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H). MS (ESI) m/e 388 (M + H)+. Calculado para C20H16N3O2F3»0.3H2O: C 61.16, H 4.26, N 10.70; Encontrado C 61.40, H 3.97, N 10.33. Ejemplo 36 (-)-N-isoauinolin-5-¡l-N'-r7-(trifluoromet¡n-3.4-dihidro-2H- cromen-4-illurea Se resolvió el Ejemplo 35F mediante HPLC quirálico (Columna: Chiracel OD (5 cm ID x 50 cm); fase móvil: 80:10:10 hexanos:etanol:metanol) para producir un total de 270 mg del compuesto del título. [oc]D = - 44.8 grados (c=1.005, 1:1 etanol.-dimetilsulfóxido). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.28 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=7.63, 1.19 Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 4.99-5.07 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H). MS (ESI) m/e 388 (M + H)+. Calculado para C2oH 6N302F3: C 62.01, H 4.16, N 10.85; Encontrado C 61.82, H 4.04, N 10.46. Ejemplo 37 N-1 H-indazol-4-il-N'-r8-ftrifluorometiD-3.4-dihidro-2H-cromen-4- illurea Ejemplo 37A Se agitaron juntos 3-TrifluorometiIfenol (3.57 g, 22 mmol), bromuro de propargilo (2.9 mi de 80% en tolueno, 26 mmol) y carbonato de potasio (3.59 g, 26 mmol) en 40 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 4.23 g del Ejemplo 37A el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 Hz, CDCI3), d ppm 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.63 Hz, 1H), 4.80 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.54 (t, J=2.37 Hz, 1H). Ejemplo 37B Se disolvió el Ejemplo 37A (3.00 g, 15 mmol) en 75 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (2.40 g, 18 mmol) y acetato de plata (167 mg, 1 mmol), y la mezcla reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse, las sales de plata se eliminaron mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 4.88 g del Ejemplo 37B el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDCI3), d ppm 7.59 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 4.80 (s, 2H). Ejemplo 37C El Ejemplo 37B (4.88 g, 20.8 mmol) se disolvió en 100 mi de ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, posteriormente se vertió sobre hielo. La mezcla se extractó con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar 0.55 g del Ejemplo 37C junto con 0.52 g del material de partida recuperado. H RMN (300 MHz, CDCI3), d ppm 8.10 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.48 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.46 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H). MS (DCI) m/e 234 (M + NH4)+. Ejemplo 37D Una solución del Ejemplo 37C (0.55 g, 2.5 mmol) en 6 mi de piridina se trató con clorhidrato de metoxilamina (0.42 g, 5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La mezcla se extractó con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 0.61 g del Ejemplo 37D el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d ppm 8.09 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.31 Hz, 1H), 4.31 (t, J=6.27 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.95 (t, J=6.27 Hz, 2H). MS (Cl) m/e 246 (M + H)+. Ejemplo 37E Se agitaron el Ejemplo 37D (0.61 g, 2.5 mmol), 120 mg de paladio sobre carbono al 10% y 20 mi de amonia al 20% en metanol bajo hidrógeno a una presión de 60 psi y a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se extractó con ácido clorhídrico 1N, y los extractos de ácido se hicieron básicos con una solución acuosa de hidróxido de sodio 10N. Los extractos acuosos se extractaron con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 0.50 g del Ejemplo 37E. 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d ppm 7.51 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.46 Hz, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.21 (br, 2H, NH2), 1.85-1.98 (m, 1H). MS (Cl) m/e 218 (M + H)+. Ejemplo 37F 4-f((r8-(trifluoromet¡n-3.4-dihidro-2H-cromen-4- il1aminolcarbonil)aminol-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 37E (0.50 g, 2.3 mmol), el Ejemplo 24D (0.76 g, 2.3 mmol) y diisopropiletilamina (0.44 g, 0.6 ml, 3.4 mmol) se disolvieron en 4 ml de N, N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se diluyó con agua. El precipitado formado se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir 0.68 g del compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, DMSO-de), d ppm 8.88 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.08 (t, J=7.63 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.07-2.23 (m, 2H). S (ESI) m/e 435 (M + H)+. Ejemplo 37G N-1 H-indazol-4-il-N,-r8-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H-cromen-4- illurea Una solución del Ejemplo 37F (0.68 g, 1.56 mmol) en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano 5 ml de metanol, se trató con hidróxido de sodio (5M en metanol, 3 ml, 15 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración. Después de secarse, el sólido se purificó utilizando HPLC de fase inversa (acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 1% como el eluente) para proporcionar 0.29 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de), d ppm 13.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H). MS (ESI) m/e 377 (M + H) + . Calculado para Ci8Hi5N4O2F3»0.15 ácido trifluoroacético: C 55.87, H 3.88, N 14.24; Encontrado C 55.95, H 3.82, N 14.28. Ejemplo 38 -N-1 H-indazol-4-il-N'-f7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H- cromen-4-illurea Ejemplo 38A 4-rr(r7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2 -/-cromen-4- il1amino}carbon¡naminol-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 35E (0.44 g, 2 mmol), el Ejemplo 24D (0.66 g, 2 mmol) y diisopropiletilamina (0.39 g, 0.54 mi, 3 mmol) se disolvieron en 4 mi de N, N-dimetilformamida. La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir 0.69 g del compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.80 Hz, 1H), 5.03 (q, J=6.56 Hz, 1H), 4.38 (td, J=7.46, 3.39 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H). MS (ESI) m/e 435 (M + H)+.
Ejemplo 38B Una solución del Ejemplo 38A (0.69 g, 1.59 mmol) en una mezcla de 3 mi de tetrahidrofurano y 3 mi de metanol se trató con hidróxido de sodio (5M en metanol, 3 mi, 15 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración para producir 0.55 g del Ejemplo 38B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 13.00 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.80 Hz, 1H), 5.02 (q, J=6.33 Hz, 1H), 4.32-4.43 (m, 1H), 4.26 (ddd, J=11.19, 7.97, 3.22 Hz, 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, J=10.21, 6.82, 3.48, 3.22 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 377 (M + H)+. Ejemplo 38C -N-1 H-indazol-4-il-N'-f7-trifluorometil)-3.4-dihidro-2H-cromen- 4-illurea Se resolvió el Ejemplo 38B mediante HPLC quirálico (Columna: Chiracel OJ (5 cm ID x 50 cm); fase móvil 80:10:10 hexanos:etanol:metanol) para proporcionar un total de 356 mg del compuesto del título. [a]D = 54.2 grados (c=0.815, 1:1 etanol:dimetilsulfóxido). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.26 (ddd, J=11.27, 7.88, 3.22 Hz, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, J=10.38, 6.91, 6.78, 3.39, 3.05 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 377 (M + H)+. Calculado para C 57.45, H 4.02, N 14.89; Encontrado C 57.13, H 3.89, N 14.76. Ejemplo 39 ( + )-N-1 H-indazol-4-il-N'-f7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H- cromen-4-illurea Se resolvió el Ejemplo 38B mediante HPLC quirálico (Columna: Chiracel OJ (5 cm ID x 50 cm); fase móvil 80:10:10 hexanos:etanol:metanol) para proporcionar un total de 349 mg del compuesto del título. [a]D = 54.7 grados (c=1.010, 1:1 etanol:dimetilsulfóxido). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.14 Hz, 1H), 5.02 (q, J=6.55 Hz, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.26 (ddd, J=11.36, 7.97, 3.05 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, J=6.91, 6.91, 6.70, 3.22 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 377 (M + H)+. Calculado para CieH!s^C^Fs: C 57.45, H 4.02, N 14.89; Encontrado C 57.51, H 3.91, N 14.74. Ejemplo 40 N-1H-indazol-4-il-N'-(8-piperidin-1-il-3.4-dihidro-2H-cromen-4- ¡Durea Ejemplo 40A 4-((r(8-piperidin-1 -il-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il)amino1carbonil)amino)-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 33D (0.37 g, 1.6 mmol), el Ejemplo 24D (0.53 g, 1.6 mmol) y diisopropiletilamina (0.52 g, 0.7 mi, 4 mmol) en 4 mi de N, N-dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir 0.54 g del Ejemplo 40A, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 3H), 4.87 (d, J=7.46 Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 4H), 2.08 (ddd, J=17.97, 8.99, 4.92 Hz, 2H), 1.63 (br s, 4H), 1.52 (br s, 2H). MS (ESI) m/e 450 (M + H) + . Ejemplo 40B N-1H-indazol-4-il-N'-(8-piperidin-1-il-3.4-dihidro-2H-cromen-4- iPurea Una solución del Ejemplo 40A (0.54 g, 1.2 mmol) en una mezcla de 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol se trató con hidróxido de sodio (5M en metanol, 2.4 mi, 12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración para producir 329 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.96 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.78-6.94 (m, 4H), 4.83-4.88 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.63 (br s, 4H), 1.52 (br s, 2H). MS (ESI) m/e 392 (M + H)+. Calculado para C22H25N5O2»0.2 tetrahidrofurano»0.1 H20: C 67.17, H 6.63, N 17.18; Encontrado C 67.09, H 6.45, N 17.04. Ejemplo 41 N-1 H-indazol-4-il-N'-(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ¡Ourea Ejemplo 41A El Ejemplo 33B (1.02 g, 3.5 mmol), morfolina (0.37 g, 0.37 ml, 4.2 mmol), íer-butóxido de sodio (0.51 g, 5.3 mmol), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (0.18 g, 0.2 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (0.37 g, 0.6 mmol), se combinaron en 40 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante cuatro horas, punto en el cual se agregaron 0.10 g adicionales de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0), se continuó con el reflujo durante 16 horas más, se enfrió, se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos como el eluente para producir 0.63 g del Ejemplo 41A. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.60 (d, J=2.71 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.25 (t, J=6.27 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 4H), 3.02-3.10 (m, 4H), (t, J=6.27 Hz, 2H). MS (Cl) m/e 297 (M + H)+. (patrón Cl). Ejemplo 41 B El Ejemplo 41A (0.63 g, 2.1 mmol), 0.7 g de paladio sobre carbono al 10% y 20 mi de amonia al 20% en metanol se agitaron bajo una presión de hidrógeno de 60 psi a una temperatura de 50°C durante 18 horas. Después de filtrar el catalizador, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.55 g del Ejemplo 41B, el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.36 (br s, 2H, NH2), 7.14 (dd, J=6.78, 2.71 Hz, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 4.44 (t, J=5.26 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 4H), 2.87-2.97 (m, 4H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.10 (td, J=9.75, 4.58 Hz, 1H)..MS (Cl) m/e 235 ( + H) + . Ejemplo 41C 4-( (8-morfolin-4-il-3.4-dihidro-2H-cromen-4- ¡namino1carbonil)amino)-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 41B (0.55 g), el Ejemplo 24D (0.70 g, 2.1 mmol) y diisopropiletilamina (0.65 g, 0.9 mi, 5 mmol) se disolvieron en 10 mi de N, N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir 0.93 g del Ejemplo 41C, el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.85 (ddd, J=18.23, 7.88, 2.03 Hz, 3H), 4.85-4.92 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 4H), 2.91-2.98 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 2H). MS (ESI) m/e 452 (M + H)÷. Ejemplo 41 D N-1 H-indazol^-il-N'-fS-morfolin^-il-S^-dihidro^H-cromen^- inurea Se disolvió el Ejemplo 41C (0.93 g, 2 mmol) en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol. Se agregaron hidróxido de sodio (5M en metanol, 4 mi, 20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración para producir 0.57 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.73 (t, J=4.41 Hz, 4H), 3.60 (m, 0.2H, tetrahidrofurano), 2.95 (m, 4H), 1.99-215 (m, 2H), 1.76 (m, 0.2 H, tetrahidrofurano). MS (ESI) m/e 394 (M + H)+. Calculado para C2iH23N5O3»0.1 tetrahidrofurano»0.2H2O: C 63.58, H 6.03, N 17.32; Encontrado C 63.68, H 5.68, N 17.10. Ejemplo 42 N-(8-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol-4-ilurea Ejemplo 42A Se agitaron juntos 2-fer-butilfenol (15.02 g, 15.4 mi, 100 mmol), bromuro de propargilo (14.3 mi de 80% en tolueno, 128 mmol) y carbonato de potasio (17.66 g, 128 mmol) en 200 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 5 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 18.86 g del Ejemplo 42A el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.30 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 4.73 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 2.37 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M + NH4)+. Ejemplo 42B El Ejemplo 42A (18.86 g, 100 mmol) se disolvió en 400 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (16.02 g, 120 mmol) y acetato de plata (1.67 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, se eliminaron las sales de plata mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 26.13 g del Ejemplo 42B, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.30 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1H), 7.19 (td, J=7.71, 1.86 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (DCI) m/e 223 (M + H)+. Ejemplo 42C El Ejemplo 42B (25.8 g) en 250 mi de etilénglicol se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua, y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hidróxido de sodio 1N y en secuencias con carbonato de amonio saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo un residuo. Los residuos fueron filtrados a través de una almohadilla de gel de sílice con 1:1 cloruro de metileno:hexanos, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir 13.51 g del Ejemplo 42C. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.81 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.63, 1.86 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.80 Hz, 1H), 4.51-4.58 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). MS (DCI) m/e 205 (M + H)+. Ejemplo 42D El Ejemplo 42C (13.51 g, 66 mmol) se disolvió en 100 mi de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (10 g, 120 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y éter dietílico. La mezcla se extractó con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 1N y ácido clorhídrico 1N en secuencias, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 14.44 g del Ejemplo 42D el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.79 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.80 Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.27 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (DCI) m/e 234 (M + H)+. Ejemplo 42E El Ejemplo 42D (14.44 g, 61.9 mmol), 1.5 g de paladio sobre carbono al 10% y 400 mi de amonia al 20% en metanol se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 60 psi y a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 13.50 g del Ejemplo 42E el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.14-7.24 (m, 3H), 6.81-6.89 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.11 (t, J=5.09 Hz, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.90 (td, J=9.16, 4.07 Hz, 1H), 1.34-1.37 (m, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M + H)+. Ejemplo 42F 4-((r(8-.er-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4- inamino1carbonil)amino)-1 --indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 42E (12.32 g, 60 mmol), el Ejemplo 24D (19.94 g, 60 mmol) y diisopropiletilamina (11.63 g, 16 mi, 90 mmol) se disolvieron en 100 mi de N, N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, se secó con aire y posteriormente se trituró con una mezcla de éter dietílico y hexanos para producir 20.6 g del compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.14, 2.37 Hz, 2H), 6.83-6.93 (m, 2H), 4.86-4.92 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=17.88, 8.90, 4.75 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI) m/e 423 (M + H)+. Ejemplo 42G N-(8-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol-4-ilurea El Ejemplo 42F (20.6 g, 48 mmol) se disolvió en una mezcla de 100 mi de tetrahidrofurano y 75 mi de metanol. Se agregó hidróxido de sodio (5M en metanol, 50 mi, 250 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolecto mediante filtración, produciendo 15.70 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 4.84-4.91 (m, 1H), 4.37 (dt, J=10.85, 4.24 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M + H) + .
Ejemplo 43 N-r8-cloro-7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 43A 2-Cloro-3-trifluorometilfenol (4.91 g, 3.3 mL, 25 mmol), bromuro de propargilo (3.6 mi de 80% en tolueno, 32 mmol) y carbonato de potasio (4.42 g, 32 mmol) se agitaron juntos en 40 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 6 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 5.63 g del Ejemplo 43A el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.26-7.38 (m, 3H), 4.83 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.56 (t, J=2.54 Hz, 1H). Ejemplo 43B Se disolvió el Ejemplo 43A (5.35 g, 22.8 mmol) en 120 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (3.87 g, 29 mmol) y acetato de plata (0.33 g, 2 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 5.5 horas. Después de enfriarse, las sales de plata se eliminaron mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 6.06 g del Ejemplo 43B, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.31-7.39 (m, 3H), 4.83 (s, 2H). Ejemplo 43C Se disolvió el Ejemplo 43B (5.96 g, 22 mmol) en una mezcla de 50 mi de ácido metanosulfónico y 150 ml_ de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se vertió sobre hielo, y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuso saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 4.70 g del producto crudo. El producto crudo se filtro a través de una almohadilla de gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexanos. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con hidróxido de sodio 1N, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó para producir 1.43 g del Ejemplo 43C. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.91 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 4.67-4.75 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H). Ejemplo 43D Se disolvió el Ejemplo 43C (1.43 g, 5.7 mmol) en 35 mi de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (0.83 g, 10 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en éter dietílico. Se lavó la solución de éter con agua y ácido clorhídrico 1N en secuencias, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.29 g del Ejemplo 43D el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.89-7.94 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 2H). S (DCI) m/e 280 (M + H)+. Ejemplo 43E Se disolvió el Ejemplo 43D (1.29 g, 4.6 mmol) en 40 mi de amonia al 20% en metanol, y se hidrógeno utilizando 4 g de níquel Raney, bajo una presión de hidrógeno de 60 psi, a temperatura ambiente durante cuatro horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado en secuencias, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.85 g del Ejemplo 43E. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.31-7.39 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 4.36-4.50 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, J=13.52, 8.86, 4.75, 4.41 Hz, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H). MS (DCI) m/e 252 (M + H)+. Ejemplo 43F 4-rf(f8-clo ro-7-(trifluo rom et¡n-3.4-dihidro-2H- cromen -4- ínaminoicarboninaminol-1 H-indazole- -carboxilato de metilo El Ejemplo 43E (0.85 g, 3.4 mmol), el Ejemplo 24D (1.13 g, 3.4 mmol) y diisopropiletilamina (0.90 g, 1.25 mi, 7 mmol) se disolvieron en 15 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, y se secó con aire para producir 1.10 g del compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.97 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.14 Hz, 1H), 5.10 (d, J=6.78 Hz, 1H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.09-2.24 (m, 2H). MS (ESI) m/e 469 (M + H)+. Ejemplo 43G N-r8-cloro-7-(trifluoromet¡n-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡l1-N'-1 H- indazol-4-ilurea El Ejemplo 43F (1.10 g, 2.48 mmol) se disolvió en una mezcla de 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol. Se agregó hidróxido de sodio (5M en metanol, 4 mi, 20 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolecto mediante filtración, produciendo 0.85 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.14 Hz, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), 4.51 (ddd, J=11.02, 7.63, 3.05 Hz, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 2H). MS (ESI) m/e 411 (M + H)+. Calculado para C 8H 4N4O2CIF3«0.4NaOH»0.35 tetrahidrofurano: C 51.55, H 3.84, N 12.39; Encontrado C 51.77, H 3.48, N 12.10. Ejemplo 44 ( + )-N-(8-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol-4- ilurea Se resolvió el Ejemplo 42G mediante HPLC quirálico (Columna: Chiracel OD (5 cm ID x 50 cm); fase móvil: 90:5:5 hexanos:etanol:metanol) para producir el compuesto del título.. [a]D = +114 grados (c=1.110, etanol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.12 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.63 Hz, 1H), 4.84-4.92 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M + H)+. Calculado para C21 ?24?4?2·0.5?2?: C 67.54, H 6.75, N 15.00; Encontrado C 67.35, H 6.47, N 14.88. Ejemplo 45 (-)-N-(8-ter-butil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ih-N'-1 H-indazol-4- ilurea Se resolvió el Ejemplo 42G mediante HPLC quirálico (Columna: Chiracel OD (5 cm ID x 50 cm); fase móvil: 90:5:5 hexanos:etanol:metanol) para producir el compuesto del título. [a]D = +107 grados (c=1.075, etanol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7. 2 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M + H)+. Calculado para C2 H2.tN4O2O.6H2O: C 67.22, H 6.77, N 14.93; Encontrado C 67.18, H 6.42, N 14.92. Ejemplo 46 N-1 H-indazol-4-il-N'-[8-(trifluorometoxn-3.4-dihidro-2H-cromen- 4-illurea Ejemplo 46A Se agitaron juntos 2-Trifluorometoxifenol (5.0 g, 28 mmol), bromuro de propargilo (4 mi de 80% en tolueno, 36 mmol) y carbonato de potasio (4.97 g, 36 mmol) en 70 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 5.60 g del Ejemplo 46A el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.23-7.30 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 4.77 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.37 Hz, 1H). Ejemplo 46B Se disolvió el Ejemplo 46A (5.60 g, 26 mmol) en 125 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (4.00 g, 30 mmol) y acetato de plata (0.42 g, 2.5 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales de plata se eliminaron mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 5.80 g del Ejemplo 46B, el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.24-7.30 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.01 (td, J=7.80, 1.36 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H). MS (DCI) m/e 268 (M + NH4)+. Ejemplo 46C Se calentó el Ejemplo 46B (25.8 g) en 250 mi de etilénglicol a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se tomó en hexanos, se lavó con hidróxido de sodio 1N y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos como el eluente para proporcionar 1.20 g del Ejemplo 46C. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.86 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H). Ejemplo 46D Se disolvió el Ejemplo 46C (1.20 g, 5.17 mmol) en 10 mi de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (0.67 g, 8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua éter dietílico. La mezcla se extractó corv éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y bicarbonato de sodio acuoso saturado en secuencias. La capa orgánica se secó posteriormente con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 1.05 g del Ejemplo 46D el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.85 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 6.91 (t, J=8.14 Hz, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.93 (t, J=6.27 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 262 (M + H) + . Ejemplo 46E El Ejemplo 46D (1.05 g, 4.25 mmol), 0.25 g de paladio sobre carbono al 10% y 50 mi de amonia al 20% en metanol se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 60 psi y a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se extractó con ácido clorhídrico 1N y los extractos de ácido se hicieron básicos con una solución de hidróxido de sodio 10N. Los extractos acuosos básicos combinados se extractaron posteriormente con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 0.67 g del Ejemplo 46E. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.21-7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.97 Hz, 1H), 4.26-4.40 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H). MS (DCI) m/e 234 (M + H)+. Ejemplo 46F 4-f((r8-(trifluorometoxi)-3.4-dihidro-2 --cromen-4- illaminolcarbonil)aminol-1 /-7-indole-l -carboxilato de metilo El Ejemplo 49E (0.61 g, 2.6 mmol), el Ejemplo 24D (0.83 g, 2.6 mmol) y diisopropiletilamina (0.52 g, 0.7 mi, 4 mmol) se disolvieron en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, y se secó con aire para producir 1.03 g del compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 5.00 (d, J=7.12 Hz, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.06-2.21 (m, 2H). MS (ESI) m/e 451 (M + H)+. Ejemplo 46G N-1 H-indazol-4-il-N'-[8-(trifluorometoxi)-3.4-dihidro-2H-cromen- 4-íllurea El Ejemplo 46F (1.03 g, 1.5 mmol) se disolvió en una mezcla de 5 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de metanol. Se agregó hidróxido de sodio (5M en metanol, 2 mi, 10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, produciendo 0.82 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.25 (ddd, J=11.44, 8.56, 3.05 Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H). MS (ESI) m/e 393 (M + H)+. Calculado para C 55.11, H 3.85, N 14.28; Encontrado C 54.92, H 3.74, N 14.04. Ejemplo 47 N-r8-fluoro-7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il1-N'-1H- indazol-4-ilurea Ejemplo 47A 2-Fluoro-3-trifluorometilfenol (4.39 g, 24 mmol), bromuro de propargilo (3.6 mi de 80% en tolueno, 32 mmol) y carbonato de potasio (4.42 g, 32 mmol) se agitaron juntos en 50 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 6 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 5.05 g del Ejemplo 47A el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.32 (td, J=7.71, 1.86 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 4.81 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.56 (t, J=2.37 Hz, 1H). Ejemplo 47B Se disolvió el Ejemplo 43A (5.05 g, 23 mmol) en 100 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (3.74 g, 28 mmol) y acetato de plata (0.33 g, 2 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 4.5 horas. Después de enfriarse, las sales de plata se eliminaron mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir 4.97 g del Ejemplo 47B, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.17-7.32 (m, 3H), 4.81 (s, 2H). Ejemplo 47C Se disolvió el Ejemplo 47B (4.97 g, 19.7 mmol) en 100 mi de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se vertió en hielo y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se tomó en éter dietílico, se lavó con dos partes de hidróxido de sodio 1N, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. La evaporación del filtrado produjo 1.80 g del Ejemplo 47C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.76 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H) Ejemplo 47D Se disolvió el Ejemplo 47C (1.80 g, 7.7 mmol) en 15 mi de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (1.00 g, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en éter dietílico. La solución de éter se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N y bicarbonato de sodio acuoso saturado en secuencias, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con hexanos, y el solvente se evaporó para producir 1.00 g del Ejemplo 47D. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.48, 6.44 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.95 (t, J=6.27 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 264 (M + H)+. Ejemplo 47E El Ejemplo 47D (1.00 g, 3.8 mmol), 0.20 g de paladio sobre carbono al 10% y 30 mi de amonia al 20% en metanol se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 60 psi y a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida, para producir 0.63 g del Ejemplo 47E. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.15-7.21 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.42 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, J=13.90, 6.10, 6.10, 3.39 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 236 (M + H)+. Ejemplo 47F 4-r((í8-fluoro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- inamino)carbonil)aminol-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 43E (0.63 g, 2.7 mmol), el Ejemplo 24D (0.86 g, 2.7 mmol) y diisopropiletilamina (0.65 g, 0.9 mi, 5 mmol) se disolvieron en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, y se secó con aire para producir 0.87 g del compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.14 Hz, 1H), 5.03-5.13 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.09-2.24 (m, 2H). MS (ESI) m/e 453 (M + H)+. Ejemplo 47G N-r8-fluoro-7-(trifluorometin-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea El Ejemplo 47F (0.87 g, 1.9 mmol) se disolvió en una mezcla de 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol. Se agregó hidróxido de sodio (5M en metanol, 2 mi, 10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, produciendo 0.68 g del compuesto del título. 1H .RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.01 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.94-7.05 (m, 1H), 5.07 (d, J=6.10 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J=11.10, 7.71, 3.22 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, J=7.37, 7.37, 3.56, 3.39 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.12 (qd, J=7.06, 3.22 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 395 (M + H)+. Calculado para C18H14N4O2F4«0.25H2O: C 54.21, H 3.66, N 14.05; Encontrado C 54.25, H 3.80, N 13.76. Ejemplo 48 N-(8-ciclohexil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol-4- ilurea Ejemplo 48A 2-ciclohexilfenol (5.29 g, 30 mmol), bromuro de propargilo (4.2 mi de 80% en tolueno, 38 mmol) y carbonato de potasio (5.24 g, 38 mmol) se agitaron juntos en 70 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 5 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 6.60 g del Ejemplo 48A el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDC ) d ppm 7.12-7.24 (m, 2H), 6.91-7.00 (m, 2H), 4.71 (d, J=2.37 Hz, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.49 (t, J=2.37 Hz, 1H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.22-1.32 (m, 1H). MS (DCI) m/e 232 (M + NH4)+. Ejemplo 48B El Ejemplo 48A (6.60 g, 30.8 mmol) se disolvió en 120 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (4.94 g, 37 mmol) y acetato de plata (0.5 g, 3 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La cromatografía de capa delgada mostró material de partida presente, de modo que se agregó 9.94 g de N-clorosuccinimida adicional, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas más. Después de enfriar, las sales de plata se eliminaron mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua y carbonato de sodio acuoso saturado en secuencias, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 7.55 del Ejemplo 48B, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.12-7.23 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.88-3.01 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 5H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.18-1.33 (m, 1H). MS (DCI) m/e 266 (M + NH4)+. Ejemplo 48C El Ejemplo 48B (7.55 g, 30 mmol) en 100 mi de etilénglicol se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua, y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos como el eluente, produciendo 3.15 g del Ejemplo 48C. H R N (300 Hz, CDCI3) d ppm 7.76 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.63 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 5H), 1.33-1.47 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 1H). MS (DCI) m/e 231 (M + H)+. Ejemplo 48D Se disolvió el Ejemplo 48C (3.15 g, 13.7 mmol) en 25 mi de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (2.00 g, 24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y éter dietílico. La mezcla se extractó con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y bicarbonato de sodio acuoso saturado en secuencias, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 3.23 g del Ejemplo 48D, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.75 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.80 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.27 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.89 (t, J=6.10 Hz, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 1H). MS (DCI) m/e 260 (M + H)+. Ejemplo 48E El Ejemplo 48D (3.23 g, 12.5 mmol), 0.60 g de paladio sobre carbono al 10% y 60 mi de amonia al 20% en metanol, se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 60 psi y a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida, produciendo 2.88 g del Ejemplo 48E el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.06-7.16 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.05 (t, J=5.26 Hz, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, J=13.44, 8.01, 5.21, 5.21 Hz, 1H), 1.71-1.87 (m, 7H), 1.31-1.46 (m, 4H). MS (DCI) m/e 215 (M-NH2)+ 232 (M + H) + . Ejemplo 48F 4-((r(8-ciclohexil-3.4-dihidro-2H-cromen-4- il)amino1carbonil)amino)-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 48E (1.16 g, 5 mmol), el Ejemplo 24D (1.66 g, 5 mmol) y diisopropiletilamina (1.29 g, 1.8 mi, 10 mmol) se disolvieron en 20 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, posteriormente se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración para producir 2.00 g del compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.12 Hz, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.73 (br, 5H), 1.27-1.41 (m, 5H). MS (ESI) m/e 449 (M + H)+. Ejemplo 48G N-(8-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol-4- ilurea El Ejemplo 48F (2.00 g, 4.46 mmol) se disolvió en una mezcla de 12 mi de tetrahidrofurano y 12 mi de metanol. Se agregó hidróxido de sodio (5M en metanol, 5 mi, 25 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, proporcionado 1.49 g del compuesto del título. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.87 (t, J=7.46 Hz, 2H), 4.84-4.91 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 4.10-4.24 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.66-1.85 (br, 6H), 1.28-1.41 (m, 4H). MS (ESI) m/e 391 (M + H)+. Calculado para C23H26N4O2«0.2 tetrahidrofurano«0.7H2O: C 68.47, H 7.00, N 13.42; Encontrado C 68.58, H 6.86, N 13.25. Ejemplo 49 N- H-indazol-4-il-N'-f7-(trifluorometoxi)-3.4-dihidro-2H-cromen- 4-illurea Ejemplo 49A Se agitaron juntos 3-Trifluorometoxifenol (4.45 g, 25 mmol), bromuro de propargilo (3.6 mi de 80% en tolueno, 32 mmol) y carbonato de potasio (4.42 g, 32 mmol) en 50 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 6 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en agua y se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 5.00 g del Ejemplo 49A el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.31 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.90 (m, 6.87-6.93 2H), 6.85 (s, 1H), 4.70 (d, J=2.71 Hz, 2H), 2.55 (t, J=2.37 Hz, 1H) Ejemplo 49B Se disolvió el Ejemplo 49A (5.00 g, 23 mmol) en 120 mi de acetona. Se agregaron N-clorosuccinimida (3.87 g, 29 mmol) y acetato de plata (0.33 g, 2 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5.5 horas. Después de enfriarse, las sales de plata se eliminaron mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 5.88 g del Ejemplo 49B, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.31 (t, J=8.31 Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 3H), 4.70 (s, 2H) Ejemplo 49C Se calentó el Ejemplo 49B (5.88 g, 23 mmol) a reflujo en 100 mi de etilénglicol durante cinco horas, se enfrió, y vertió en agua. La mezcla se extractó con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos en la forma del eluente para producir 1.49 g del Ejemplo 49C. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 6.77-6.88 (m, 3H), 4.54-4.60 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H). MS (DCI) m/e 233 (M + H) + . Ejemplo 49D El Ejemplo 49C (1.49 g, 6.4 mmol) se disolvió en 12 ml de piridina. Se agregó clorhidrato de metoxilamina (0.83 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La piridina se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se tomó en éter dietílico. La solución de éter se lavó con ácido clorhídrico 1N y bicarbonato de sodio acuoso saturado en secuencias, se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.56 g del Ejemplo 49D el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 6.71-6.81 (m, 3H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H). MS (DCI) m/e 262 (M + H)+.
Ejemplo 49E El Ejemplo 49D (1.56 g, 6 mmol), 0.38 g de paladio sobre carbono al 10% y 70 mi de amonia al 20% en metanol, se agitaron bajo hidrógeno a una presión de 60 psi y a temperatura ambiente durante 28 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter dietílico y se extractó con ácido clorhídrico 1N. Los extractos acuosos se combinaron y se hicieron básicos con hidróxido de sodio 10N y se extractaron con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.57 g del Ejemplo 49E. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.33 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.07 (t, J=5.26 Hz, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H). MS (DCI) m/e 217 (M-NH2)+ 234 (M + H)+. Ejemplo 49F 4-í(([7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4- il1amino)carboninamino1-1 H-indazole-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 49E (0.57 g, 2.4 mmol), el Ejemplo 24D (0.80 g, 2.4 mmol) y diisopropiletilamina (0.65 g, 0.9 mi, 5 mmol) se disolvieron en 10 mi de ?,?-dimeti!formamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se diluyó con agua. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, y se secó con aire para producir 0.67 g del compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 6.81-6.96 (m, 3H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.22 (ddd, J=11.27, 8.22, 3.22 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.03-2.19 (m, 2H). MS (ESI) m/e 451 (M + H)+. Ejemplo 49G N-1H-¡ndazol-4-íl-N'-f7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen- 4-il]urea El Ejemplo 46F (0.67 g, 1.5 mmol) se disolvió en una mezcla de 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol. Se agregó hidróxido de sodio (5M en metanol, 2 mi, 10 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración, produciendo 0.53 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.81 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.81-6.96 (m, 3H), 4.88-4.98 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.21 (ddd, J=11.53, 8.48, 3.05 Hz, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H). MS (ESI) m/e 393 (M + H)+. Calculado para C^H-is^OsFa: C 55.11, H 3.85, N 14.28; Encontrado C 55.44, H 3.75, N 14.01. Ejemplo 50 N-isoquinolin-5-il-N'-(ri - (2-feniletil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin- 2-illmetil urea Ejemplo 50A Se agregó una solución de fosgeno (20% en tolueno, 10.2 ml_, 19.3 mmol) a diclorometano (120 ml_) a una temperatura de 0°C bajo N2 y se dejó equilibrar durante 15 minutos antes de la adición de una solución de 4-N,N-dimetilaminopiridina (5.1595 g, 42.2 mmol) en diclorometano (20 ml_). Después de 20 minutos, se agregó una solución de 5-aminoisoquinolina (2.5070 g, 17.4 mmol) en diclorometano (40 ml_). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Posteriormente la mezcla se condensó ¡n vacuo hasta obtener una pasta gruesa la cual se suspendió en éter y se filtró. El filtrado se diluyó hasta obtener 150 ml_ con éter para una solución de 0.1 M del Ejemplo 50A en éter. Ejemplo 50B El producto del Ejemplo 50A (125 ml_, 14.4 mmol) se vertió en una solución de 2-aminometil-1 -A/-boc-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (3.23 g, 12.3 mmol) en éter (50 ml_) a temperatura ambiente y se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó con éter y se secó bajo vacío para producir el Ejemplo 50B (2.9493 g, 55%) en la forma de un sólido blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J=6.10 Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.72 (d, J=7.80 Hz, 1H) 7.59 (t, J=7.97 Hz, 1H) 7.52 (d, J=7.80 Hz, 1H) 7.13 (t, J=7.12 Hz, 2H) 7.02 (m, 1H) 6.65 (t, J=6.10 Hz, 1H) 4.58 (m, 1H) 3.30 (m, 1H) 3.01 (m, 1H) 2.72 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 1.65 (m, 1H) 1.40 (s, 9H). MS (DCI) m/z 171 (100%, (M-262)+), 433 (10%, (M + H)+). Ejemplo 50C Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución del producto del Ejemplo 50B (1.2413 g, 2.87 mmol) en dlclorometano (50 mL) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y se tomó en acetato de etilo y se lavó con una solución NaCH03 saturada acuosa, posteriormente agua y se condensó para producir el Ejemplo 50C (0.8788 g, 92%) en la forma de un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.26 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.53 (d, J=6.10 Hz, 1H) 8.31 (m, 1H) 7.95 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.14 Hz, 1H) 7.59 (t, J=7.97 Hz, 1H) 6.84 (m, 3H) 6.51 (d, J=7.12 Hz, 1H) 6.44 (t, J=6.78 Hz, 1H) 5.70 (s, 1H) 3.38 (m, 2H) 3.18 (m, 1H) 2.69 (m, 2H) 1.87 (m, 1H) 1.63 (m, 1H). MS (DCI) m/z 163 (100%, (M-169)+), 333 (10%, M + H)+). Ejemplo 50D N-isoquinolin-5-il-N'-(f 1 - (2-feniletil)-1 ,2.3.4-tetrahidroquinolin- 2-¡nmetil>urea El producto del Ejemplo 50C (52.1 mg, 0.16 mmol) se suspendió en dicloroetano (5 mL) en un frasco equipado con una barra de agitación y un septo, posteriormente se enjuagó con N2 y se enfrió en un baño con hielo a una temperatura de 0°C. En sucesión se agregaron una solución de fenilacetaldehído (42.1 mg, 0.35 mmol) en dicloroetano (0.50 mL), una suspensión de borohidruro triacetoxi de sodio (70.7 mg, 0.33 mmol) y ácido acético glacial (0.07 mL, 1.19 mmol), y posteriormente la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente. La reacción se aclaró después de 2 horas. El LC/MS indicó que la reacción no se completó. Se continuó con la agitación 17 horas y se revisó a través de LC/MS-igual a 2 horas de la muestra. Se agregó otra parte del borohidruro triacetoxi de sodio (36.0 mg, 0.17 mmol) y se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución NaHC03 (10 mL) saturada acuosa y se extractó con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (4% de metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título (29.5 mg, 42%) en la forma de un sólido blancuzco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.26 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.52 (d, J=5.76 Hz, 1H) 8.26 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.91 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1H) 7.60 (t, J=7.97 Hz, 1H) 7.24 (m, 6H) 7.05 (t, J=8.48 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.12 Hz, 1H) 6.73 (t, J=8.48 Hz, 1H) 6.51 (t, J=6.78 Hz, 1H) 3.72 (m, 1H) 3.45 (m, 1H) 3.32 (m, 2H) 3.13 (m, 1H) 2.83 (m, 3H) 2.62 (d, J=3.05 Hz, 1H) 1.90 (m, 1H) 1.59 (m, 1H). MS (ESI) m/z 437 (M + H)+, 435 (M-H)\ Calculado para C28H28N4O»0.35 C2H402: C 75.34, H 6.48, N 12.24; Encontrado C 75.58, H 6.46, N 11.84. Ejemplo 51 N-r(1-benc¡l-1.2,3.4-tetrahidroquinolin-2-ihmetin-N'-isoquinolin- 5-ilurea Una solución del producto del Ejemplo 50C (0.1113 g, 0.33 mmol), benzaldehído (0.08 mL, 0.79 mmol) y ácido acético glacial (0.15 mL, 2.55 mmol) en dicloroetano (10 mL) se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente para formar el intermediario de imina. Se agregó borohidruro triacetoxi de sodio sólido (0.1411 g, 0.67 mmol) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue revisada en intervalos de 2 y 4 horas; parte de la formación del producto, aunque el componente mayor fue el intermediario de imina. Se agregó una parte adicional de borohidruro triacetoxi de sodio sólido (0.1722 g, 0.81 mmol) y ácido acético glacial (0.1 mL, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas adicionales. Aunque la reacción fue incompleta, se extinguió con agua (20 mL) y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 30 mL), se secaron ( gS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (2% de metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título (9.9 mg, 7%) en la forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.26 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1H) 8.23 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.92 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1H) 7.58 (t, J=7.97 Hz, 1H) 7.25 (m, 5H) 6.96 (d, J=6.10 Hz, 1H) 6.86 (t, J=7.63 Hz, 1H) 6.79 (t, J=5.76 Hz, 1H) 6.48 (t, J=6.78 Hz, 1H) 6.35 (d, J=8.14 Hz, 1H) 4.65 (q, 2H) 3.56 (m, 1H) 3.40 (m, 1H) 3.23 (m, 1H) 2.93 (m, 1H) 2.69 (m, 1H) 2.07 (m, 1H) 1.86 (m, 1H). MS (ESI) /z 423 (M + H)+, 421 (M-H)". Calculado para C27H26N4O»0.25 diclorometano: C 73.76, H 6.02, N 12.63; Encontrado C 73.92, H 6.11, N 12.55. Ejemplo 52 N-isoquinolin-5-il-N'-fri-(3-fenilpropin-1,2.3.4- tetrahidroquinolin-2-¡llmetil)urea El producto del Ejemplo 50C (0.24 g, 0.53 mmol) y borohidruro triacetoxi de sodio (0.2547 g, 1.20 mmol) se suspendieron en dicloroetano (5 mL). El frasco de reacción se equipó con barra de agitación y un septo, posteriormente se enjuagó con N2. Se agregó hidrocinamaldehído (0.11 mL, 0.83 mmol) seguido de ácido acético glacial (0.2 mL, 3.4 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL adicionales de dicloroetano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua (20 mL) y se dividió entre acetato de etilo/agua. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (1 x 25 mL) acuoso saturado, agua (1 x 25 ml_), y salmuera (1 x 25 ml_), se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (2% a 5% metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título (0.1926 g, 81%) en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 9.27 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.54 (d, J=5.76 Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.92 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1H) 7.60 (t, J=7.97 Hz, 1H) 7.19 (m, 5H) 6.93 (m, 2H) 6.76 (t, J=5.93 Hz, 1H) 6.48 (m, 2H) 3.49 (m, 2H) 3.25 (m, 2H) 3.13 (m, 1H) 2.82 (m, 3H) 2.62 (m, 3H) 1.80 (m, 4H). MS (ESI) m/z 451 (M + H)+, 449 (M-H)\ Calculado para C29H3oN40: C 77.30, H 6.71, N 12.43; Encontrado C 77.20, H 6.32, N 12.21. Ejemplo 53 N-1 H-indazol-4-il-N'-(M-(2-feniletin-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-2- illmetillurea Ejemplo 53A 4- ri-(2-fen¡letin-1.2.3,4-tetrahidroauínolin-2- inmet¡l)amino)carboniHamino)-1/-/-indazole-1-carbox¡lato de metilo El producto del Ejemplo 22B (0.2486 g, 0.50 mmol) y borohidruro triacetoxi de sodio (0.2235 g, 1.05 mmol) se suspendieron en dicloroetano (10 ml_). El frasco de reacción se equipó con una barra de agitación y un septo, posteriormente se enjuagó con N2. Se agregó fenilacetaldehído (0.10 m L, 0.85 mmol) seguido de ácido acético glacial (0.2 mL, 3.4 mmol). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mL), posteriormente se dividió entre acetato de etilo/agua. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron en secuencias con NaHC03 saturado acuoso (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL), y salmuera (1 x 25 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (2% a 5% metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título (0.1913 g, 79%) en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 8.99 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 7.80 (d, J=7.80 Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1H) 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1H) 7.25 (m, 5H) 7.04 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.46 Hz, 1H) 6.71 (d, J=8.14 Hz, 1H) 6.51 (t, J=6.95 Hz, 2H) 4.03 (s, 3H) 3.72 (m, 1H) 3.37 (m, 3H) 3.13 (m, 1H) 2.82 (m, 3H) 2.59 (m, 1H) 1.89 (m, 1H) 1.55 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M + H)+, 482 (M-H)\ Ejemplo 53B N-1 H-indazol-4-il-N'-(M-(2-feniletin-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-2- illmetil!urea El producto del Ejemplo 53A (0.1913 g, 0.40 mmol) se disolvió en metanol (5 mL). Se agregó una solución NaOH (1.0 mL, 5 M en metanol) y se agitó durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se diluyó con agua hasta que se formó un precipitado. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título (0.1294 g, 76%) en la forma de un sólido color marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.60 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.24 (m, 6H) 7.04 (m, 2H) 6.94 (d, J=6.44 Hz, 1H) 6.71 (t, J=8.14 Hz, 1H) 6.51 (t, J=6.95 Hz, 2H) 3.71 (m, 1H) 3.37 (m, 3H) 3.11 (m, 1H) 2.83 (m, 3H) 2.62 (m, 1H) 1.87 (m, 1H) 1.54 (m, 1H). MS (ESI) m/z 426 (M + H)+, 424 (M-H)\ Calculado para C26H27N5O: C 73.39, H 6.40, N 16.46; Encontrado C 73.22, H 6.36, N 16.30. Ejemplo 54 N-1 H-indazol-4-M-N'-(M-(3-fenilpropin-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-2-illmetil)urea Ejemplo 54A 4-fr({n-(3-fenilprop¡h-1 ,2,3.4-tetrahidroau¡nol¡n-2- inmetil>amino)carbonil1amino)-1 -/-indazole-1-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 53A, substituyendo hidrocinamaldehído (0.10 ml_, 0.76 mmol) por fenilacetaldehído. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (50% a 80% de acetato de etilo/Hex) para producir el compuesto del título (0.1430 g, 70%) en la forma de un sólido blancuzco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.00 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 7.82 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.14 Hz, 1H) 7.49 (t, J=8.14 Hz, 1H) 7.19 (m, 5H) 6.93 (m, 2H) 6.49 (m, 3H) 4.03 (s, 3H) 3.48 (m, 2H) 3.25 (m, 2H) 3.13 (m, 1H) 2.82 (m, 1H) 2.62 (m, 3H) 1.87 (m, 3H) 1.66 (m, 1H). MS (ESI) m/z 498 (M + H)+, 496 (M-H)\ Ejemplo 54B N-1H-indazol-4-il-N'-ni-(3-fenilprop¡n-1.2.3.4- tetrahidroguinolin-2-il1metil>urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 53B, substituyendo el Ejemplo 54A (0.1430 g, 0.29 mmol) por el Ejemplo 53A. El material crudo recolectado mediante filtración, se enjuagó con éter para producir el compuesto del título (0.0785 g, 61%) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D SO-de) d ppm 12.98 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.61 (d, J=7.12 Hz, 1H) 7.21 (m, 6H) 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1H) 6.94 (m, 2H) 6.49 (m, 3H) 3.48 (m, 2H) 3.25 (m, 2H) 3.11 (m, 1H) 2.81 (m, 1H) 2.62 (m, 3H) 1.90 (m, 3H) 1.67 (m, 1H). MS (ESI) m/z 440 (M + H)+, 438 (M-H)". Calculado para C27H29N5OO.25 C4H10O: C 73.42, H 6.93, N 15.29; Encontrado C 73.12, H 6.61, N 15.50. Ejemplo 55 N-1 H-indazol-4-il-N'-((1-r(trifluoromet¡nsulfonill-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-2-il}metil)urea Ejemplo 55A 4-mm-r(trifluorometinsulfonm-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-2- il)metil)aminolcarbonil}amino)-1 --indazole-1-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 22B (0.2034 g, 0.54 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml_). El frasco de reacción se equipó con una barra de agitación y septo, se enjuagó con N2 y se enfrió a una temperatura de -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agregaron trietilamina (0.11 ml_, 0.79 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.15 ml_, 0.89 mmol) y se agitaron a una temperatura de -78°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se eliminó del baño frío y se agitó durante 18.5 horas a temperatura ambiente, se filtró y concentró in vacuo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (2% a 5% de metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título (0.0927 g, 34%) en la forma de un sólido blancuzco. H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 8.99 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.71 (dd, J=8.31, 3.90 Hz, 2H) 7.47 (m, 2H) 7.29 (m, 3H) 6.56 (t, J=6.10 Hz, 1H) 4.57 (m, 1H) 4.03 (s, 3H) 3.28 (m, 1H) 3.09 (m, 1H) 2.85 (m, 1H) 2.66 (m, 1H) 2.40 (m, 1H) 1.70 (m, 1H). MS (ESI) m/z 512 (M + H)+, 510 (M-H)". Ejemplo 55B N-1H-indazol-4-il-N'-((1-r(trifluorometinsulfonill-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-2-iUmet¡nurea Se preparó el compuesto del título (0.0422 g, 52%) utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 53B, sustituyendo el Ejemplo 55A (0.0927 g, 0.18 mmol) por el Ejemplo 53A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.96 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) 7.52 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.45 (m, 1H) 7.28 (m, 3H) 7.19 (t, J=7.98 Hz, 1H) 7.06 (d, J=8.29 Hz, 1H) 6.54 (t, J=5.98 Hz, 1H) 4.55 (m, 1H) 3.33 (m, 1H) 3.07 (m, 1H) 2.84 (m, 1H) 2.63 (m, 1H) 2.39 (m, 1H) 1.70 (m, 1H). MS (ESI) m/z 454 (M + H)+, 452 (M-H)'. Ejemplo 56 N-IM -(ciclohexilmet¡D-1.2.3,4-tetrahidroquinolin-2-il1metil - N'-1 H-indazol-4-ilurea Ejemplo 56A 4-(G((?1 -(ciclohexilmetih-1 ,2,3.4-tetrahidroquinolin-2- ¡l1metil)amino)carbon¡Hamino)-1H-índazol-1-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 53A, substituyendo carbaldehído de ciclohexano (0.16 ml_, 1.33 mmol) por fenilacetaldehído. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (2% metanol/diclorometano) para producir el compuesto deseado (0.2637 g, 64%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.00 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 7.79 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 6.49 (m, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.41 (m, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.08 (m, 1 H) 2.90 (m, 2H) 2.63 (m, 1 H) 1.96 (m, 1 H) 1.68 (m, 8 H) 1.14 (m, 4 H).MS (ESI) m/z 476 (M + H) + , 474 (M-H)". Ejemplo 56B N-([1 -(ciclohexilmetiD- ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-illmetil>- N'-1H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 53B, sustituyendo el Ejemplo 56A (0.2637 g, 0.55 mmol) por Ejemplo 53A. El material crudo se enjuagó con éter para producir el compuesto del título (0.2064 g, 90%) en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H), 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 6.48 (m, 3 H) 3.40 (dd, J = 14.58, 4.07 Hz, 2 H) 3.21 (m, 1 H) 2.97 (m, 3 H) 2.61 (dd, J=16.28, 3.39 Hz, 1 H) 1.94 (m, 1 H) 1.72 (m, 7 H) 1.03 (m, 5 H). MS (ESI) m/z 418 (M + H) + , 416 (M-H)". Calculado para C25H31N5O: C 71.91, H 7.48, N 16.77; Encontrado C 71.81, H 7.61, N 16.34. Ejemplo 57 N-1 H-indazol-4-il-N'-rf -propil- .2,3.4-tetrah id roquín olin-2- ¡nmetillurea Ejemplo 57A 4-G(G?G(1 -propil-1 ,2.3.4-tetrahídroquinolin-2- inmetillamino carboninaminol-l H-indazol-1 -carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 22B (0.3145 g, 0.83 mmol) y borohidruro de triacetoxi de sodio (0.5441 g, 1.39 mmol) se suspendieron en dicloroetano (15 mL). El frasco de reacción se equipó con una barra de agitación y un septo, posteriormente se enjuagó con N2. Se agregó propionaldehído (0.10 mL, 1.39 mmol) seguido de ácido acético glacial (0.30 mL, 5.10 mmol). Después de 2.5 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con agua y posteriormente se dividió entre acetato de etilo/agua. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, agua, y salmuera, se secaron (MgS04), filtraron y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (2% a 5% metanol/diclorometano) para producir el Ejemplo 57A (0.2780 g, 79%) en la forma de un sólido blancuzco. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 9.00 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 6.54 (m, 2 H) 6.46 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.43 (m, 2 H) 3.32 (m, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.80 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 1.61 (m, 3 H) 0.90 (t, J=7.46 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 422 (M + H)+, 420 (M-H)\ Ejemplo 57B N-1H-indazol-4-il-N'-[(1-propil-1 ,2.3,4-tetrahidroquinolin-2- ¡DmetiHurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 53B, sustituyendo el Ejemplo 57A (0.2534 g, 0.60 mmol) por el Ejemplo 53A. El material crudo se enjuagó con éter para producir el compuesto del título (0.1852 g, 85%) en la forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 6.53 (m, 2 H) 6.46 (t, J=7.12 Hz, 1 H) 3.44 (m, 2 H) 3.31 (m, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.82 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 1.61 (m, 3 H) 0.90 (t, *J=7.46 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 364 (M + H)+, 362 (M-H)". Calculado para C2iH25 50: C 69.40, H 6.93, N 19.27; Encontrado C 69.08, H 6.91, N 19.32. Ejemplo 58 N-1 H-indazol-4-il-N'-fri-(Piridin-2-ilmet¡n-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-2-il1metil)urea El producto del Ejemplo 22B (0.2540 g, 0.67 mmol), bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.8648 g, 0.67 mmol), y carbonato de potasio (0.8351 g, 6.04 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano/agua (35 mL/ 0 mL) y se calentaron a una temperatura de 70°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (5 mL). Se agregó una solución de NaOH (1 mL 5 M en metanol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó ( gS04) y filtró. El filtrado se concentró in vacuo, hasta obtener un residuo color café. El producto crudo se purificó utilizando HPLC de fase inversa (acetonitrilo-agua con 0.1% de ácido trifluoroacético como el eluente), aislando la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título (0.0935 g, 34%) en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.66 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.97 (t, J=7.12 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.45 (m, 2 H) 7.18 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 7.05 (m, 1 H), 6.99 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.88 (m, 1 H), 6.60 (t, J = 5.76 Hz, 1 H) 6.53 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 3.64 (m, 1 H) 3.39 (m, 1H) 3.25 (m, 1H) 2.91 (m, 1 H) 2.72 (m, 1H) 2.06 (m, 1 H), 1.92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 413 (M + H) + , 411 (M-H)\ Calculado para 024?24?60·1.9 C2HF302: C 53.07, H 4.15, N 13.36; Encontrado C 53.15, H 4.14, N 13.49. Ejemplo 59 N-isoquinolin-5-il-N'-(1.2.3.4-tetrahidroquinolin-2- ilmetiDurea Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución del producto del Ejemplo 50B (1.6670 g, 3.85 mmol) en diclorometano (50 mL) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de NaHC03 saturado y agua, y se condensó in vacuo, para producir el compuesto del título (1.1384 g, 89%) en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d ppm 9.26 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.31 (m, 1 H) 7.95 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 6.84 (m, 3 H) 6.51 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 6.44 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H), 3.38 (m, 2 H) 3.18 (m, 1 H) 2.69 (m, 2 H) 1.87 (m, 1 H) 1.63 (m, 1 H). MS (DCI) m/z 163 (100%, (M-169) + ), 333 (10%, (M + H)+). Calculado para C20H20 4OO.O5 C2HF3O2: C 71.40, H 5.98, N 16.57; Encontrado C 71.69, H 5.95, N 16.53. Ejemplo 60 N-1H-indazol-4-H-N'-((1-r2-(trifluorometinbencin-1.2,3.4- tetrahidroauinolin-2-il)metil)urea Ejemplo 60A 4-arm-r2-(trifluoromet¡nbencin-1 ,2.3.4-tetrah id roquín ol in- 2-il)metinamínolcarbonil}amino)-1H-¡ndazol-1-carboxÍlato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22C, sustituyendo bromuro de 2-trifluorometilbencilo por bromuro de bencilo. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 538 (M + H)+.
Ejemplo 60B N-1 H-indazol-4-il-N'-((1-r2-(trifluorometinbenc¡n-1.2.3.4- tetrahidroguinolin-2-il)metil)urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22D, sustituyendo el Ejemplo 60A por el Ejemplo 22C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M + H)+. Análisis Calculado para C26H24N5F3O-0.5 H20: C 63.93; H 5.16; N 14.34. Encontrado: C 63.71; H 5.07; N 14.23. Ejemplo 61 N- H-indazol-4-il-N'-((1-r3-(trifluorometinbencin- .2.3.4- tetrahidroauinolin-2-il)met¡nurea Ejemplo 61A 4-((f((1 - í3-(tr¡fluorometinbencin-1.2,3.4-tetrahidroqui noli n- 2-¡l}metil)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 22C, sustituyendo bromuro de 3-trifluorometilbencilo por bromuro de bencilo. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); S (DCI/NH3) m/e 538 (M + H) + . Ejemplo 61 B N-1 H-imidazol-4-il-N'-((1-f3-(trifluorometinbencill-1.2.3.4- tetrahidroauinolin-2-il>metil)urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22D, sustituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 22C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M + H)+. Análisis Calculado para C26H24N5F3O-0.4 H20: C 65.13; H 5.14; N 14.39. Encontrado: C 63.90; H 5.09; N 14.16. Ejemplo 62 N-1 H-indazol-4-il-N'-((1-r4-(trifluoromet¡nbencin-1.2.3.4- tetrahidroquinoIin-2-il}metil)urea Ejemplo 62A 4-((G({1 -r4-(trifluorometihbenc¡H-1.2.3.4-tetrahidroquinolin- 2-¡l metinamino1carbonil>amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22C, sustituyendo bromuro de 4-trifluorometilbencilo por bromuro de bencilo. H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (DCI/NHs) m/e 538 ( + H)+. Ejemplo 62B N-1 H-indazol-4-¡l-N'-({1-r4-(trifluoromet¡nbencin-1 ,2.3.4- tetrahidroquinolin-2-illmetinurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22D, sustituyendo el Ejemplo 62A por el Ejemplo 22C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M + H)+. Análisis Calculado para C26H24N5F3OO.7 H20: C 63.46; H 5.20; N 14.23. Encontrado: C 63.59; H 4.73; N 13.87.
Ejemplo 63 (-)-N-rd-bencil-l .2.3.4-tetrahidroauinolin-2-inmetin-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título mediante separación quirálica del Ejemplo 22D en la columna Chiraicel OD (5cm ID x 50 cm, etanol-metanol-Hexano de fase móvil, 12.5:12.5:75, rango de flujo 50 mL/min, carga de 60 mg en 2 ml_ de metanol). [a]D -30.0° (c 0.725, metanol). H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); S (DCI/NH3) m/e 412 (M + H) + . Ejemplo 64 ( + )-N-rf-1-bencil-1.2.3.4-tetrahidroquinol^n-2-inmetin-N'- 1H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título mediante separación quirálica del Ejemplo 22D en la columna Chiraicel OD (5cm ID x 50 cm, etanol-metanol-Hexano de fase móvil, 12.5:12.5:75, rango de flujo 50 mL/min, carga de 60 mg en 2 mL de metanol). [a]D +33.6° (c 0.725, metanol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 412 (M + H)+. Ejemplo 65 (-)-N-1H-indazol-4-il-N'-((1-r3-(trifluorometinbencil1- 1.2.3,4-tetrahidroquinolin-2-illmetinurea Se preparó el compuesto del título mediante separación quirálica del Ejemplo 61B en la columna Chiralcel OD (5cm ID x 50 cm, etanol-metanol-Hexano de fase móvil, 12.5:12.5:75, rango de flujo 50 mL/min, carga de 80 mg en 1 mL de metanol). [ct]D-24.1° (c 0.52, metanol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M + H)+. Ejemplo 66 ( + )-N-1H-indazol-4-il-N'-(f1-r3-(trifluoromet¡nbencin- .2.3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metiOurea Se preparó el compuesto del título mediante separación quirálica del Ejemplo 61B en la columna Chiracel OD (5cm ID x 50 cm, etanol-metanol-Hexano de fase móvil, 12.5:12.5:75, rango de flujo 50 mL/min, carga de 80 mg en 1 mL de metanol). [a]D +25.8° (c 0.48, metanol). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); S (ESI/NH3) m/e 480 ( + H)+. Ejemplo 67 N-1 H-indazol-4-il-N'-(1-r3-(tr¡fluorometinbencil1-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-3-il)urea Ejemplo 67A A una solución de éster ter-butílico de ácido (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)-carbámico (0.63 g, 2.54 mmol) comercialmente disponible en etanol (10 mL), se le agregó K2CO3 (0.53 g, 3.8 mmol) y bromuro de 3-trifluorometilbencilo (0.58 mL, 3.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se agregó más de bromuro de 3-trifluorometilbencilo (0.58 mL, 3.8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas adicionales. Después se enfrío a temperatura ambiente, se agregó éter dietílico a la mezcla de reacción y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y concentró. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos, 10:90 a 15:85) para aislar el Ejemplo 67A (0.91 g, 88%) en la forma de un aceite claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (m, 3H), 6.90 (m, 3H), 6.52 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 4.5 y 15.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.0 y 15 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), MS (DCI/NH3) m/e 407 (M + H)+. Ejemplo 67B A una solución del Ejemplo 67A (0.90 g, 2.22 mmol) en diclorometano (10 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, se agregó tolueno y el solvente se evaporó para obtener el Ejemplo 67B crudo (1.1 g) el cual fue utilizado directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (amplio s, 2H), 7.66 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 1.5 y 9.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 7.5 y 9.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=4.5 y 15 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 7.5 y 15 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 (M + H)+. Ejemplo 67C 4-11(11 -r3-(trifluorometil)bencin-1 ,2.3.4-tetrahidroquinolin- 3-il}amino)carboninamino}-1 -indazol- -carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22A, sustituyendo el Ejemplo 67B por éster ter-butílico de ácido 2-aminomet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico. 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) d 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.44 (m, 6H), 7.00 (m, 2H), 6.57 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 1.5 y 9.0 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J=4.5 y 15.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=4.5 y 15.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 524 (M + H)+. Ejemplo 67D N-1H-indazol-4-il-N'-(1-r3-(trifluoromet¡nbencin-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-3-il>urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22D, sustituyendo el Ejemplo 67C por el Ejemplo 22C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68-7.47 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.60 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 1.5 y 9.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 4.5 y 15 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 1.5 y 15 Hz, 1H), MS (ESI/NH3) m/e 466 (M + H) + . Análisis Calculado Para C25H22 5F3O-0.5 H20: C 63.04; H 4.91; N 14.70. Encontrado: C 63.29; H 4.73; N 14.25. Ejemplo 68 N -G( 1 - bencil-6-fluoro-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-2-inmetm- N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 68A Se preparó el Ejemplo 68A a partir de 6-fluoro-2-metil-quinolina comercialmente disponible utilizando un procedimiento que se describe en la Publicación de Chem. Pharm, Bull. 2001, 49 (4), páginas 480 a 483.
Ejemplo 68B A una solución del Ejemplo 68A y bencilamina en diclorometano, se le agregó borohidruro de triacetoxi de sodio y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con NaOH acuoso y agua. La fase orgánica se separó, se concentró in vacuo y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-Hexanos, 60% - 100%) para aislar el Ejemplo 68B (0.56 g, 88%) en la forma de un aceite viscoso. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0 y 9.0 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.40-7.20 (m, 5H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.90 (amplio s, 1H). MS (ESI/NH3) m/e 267 ( + H)+. Ejemplo 68C Una solución del Ejemplo 68B (0.405 g, 1.52 mmol) en etanol (4 mL) se hidrogenó en la presencia de 20% Pd(OH)2/C (40 mg) a una temperatura de 50°C bajo presión de 30 psi durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el Ejemplo 68C crudo el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Ejemplo 68D A una solución de la mezcla cruda del Ejemplo 68C en tetrahidrofurano (15 mL) y trietilamina (1.0 mL), se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (0.43 g, 2.00 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:Hexano, 3:7 a 1:1) para obtener el Ejemplo 68D (60 mg, 15% para 2 pasos). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0 y 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 3.0 y 9.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). MS (ESI/NH3) m/e 277 (M + H) + . Ejemplo 68E Una solución del Ejemplo 68D (60 mg, 0.22 mmol) en etanol (2 ml_) fue hidrogenado en la presencia de 20% Pd(OH)2/C (40 mg) a una temperatura de 50°C bajo una presión de 30 psi durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el Ejemplo 68E crudo. MS (DCI/NH3) m/e 281 (M + H)+. Ejemplo 68F Se preparó el Ejemplo 68F utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22C, sustituyendo el Ejemplo 68E por el Ejemplo 22B y corriendo la reacción bajo reflujo en lugar de a temperatura ambiente. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.0 y 9.0 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.21 (dd, J=4.5 y 9.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00-2.54 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 371 (M + H)+. Ejemplo 68G Se preparó el Ejemplo 68G utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 67B, sustituyendo el Ejemplo 68F por Ejemplo 67A. Se utilizó en el siguiente paso la mezcla cruda del compuesto del título. S (DCI/NH3) m/e 271 ( + H) + . Ejemplo 68H 4-r((r(1-bencil-6-fluoro-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-2- ihmetinamino carbonil)amino1-1 --indazol-1-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22A, sustituyendo el Ejemplo 68G por éster ter-butílico de ácido 2-aminometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) d 9.0 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.84 (dd, J = 3.0 y 9.0 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=4.5 y 9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 488 (M + H)+. Ejemplo 68! N-r(1-bencil-6-fluoro-1,2,3.4-tetrahidroquinolin-2-¡nmetiH- N'-1H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22D, sustituyendo el Ejemplo 68H por el Ejemplo 22C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.00 (amplio s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 6H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=4.5 y 9.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 430 (M + H)+. Análisis Calculado Para C25H24N5FO 0.4 H20: C 68.76; H 5.72; N 16.04. Encontrado: C 68.44; H 5.53; N 15.83. Ejemplo 69 N-f6-fluoro-2-metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se agitó durante la noche a una temperatura de 65°C una mezcla de clorhidrato de metoxilamina (0.137 g, 1.64 mmol) y 6-f luoro-2-metil-4-cromanona (0.269 g, 1.49 mmol) comercialmente disponible en piridina (3 mL). La mezcla de reacción se enfrío, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó para producir 0.306 g de un aceite color claro. El aceite se disolvió en metanol, (10 mL) y se agitó con Raney Ni (cantidad catalítica) bajo H2 (60 psi) durante la noche. La mezcla se filtró y concentró para producir la amina correspondiente utilizada sin purificación adicional (243 mg, 1.34 mmol, 90%). La amina se agitó con el Ejemplo 24D (445 mg, 1.34 mmol) y diisopropil etil amina (0.28 mL, 1.6 mmol) en 2.5 mL de N , N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se filtró, y el sólido recolectado se secó con aire para producir la indazolilurea en la forma de sólido color marrón, el cual se utilizó sin purificación adicional. El sólido se suspendió en metanol (4 mL) y se trató con NaOH acuoso N (1.8 mL, 1.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con H20 (4 mL), se filtró y lavó con metanol acuoso al 50%, y se secó (horno de vacío) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color marrón (340 mg, 1.00 mmol, 67% general): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (br s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.11-6.93 (m, 6H), 6.87 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.11 (dt, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (q, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.36 (d, 3H). MS (ESI) m/z 341.1 (M + H). Ejemplo 70 N-1 H-indazol-4-¡l-N'-(7-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H- cromen-4-inurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 69, sustituyendo 7-metoxiflavanona comercialmente disponible por 6-fluoro-2-metil-4-cromanona. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (br s, 1.7H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 0.7H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 0.7 H), 7.68 (d, 0.7H), 7.67 (d, 1H), 7.54-7.17 (m, 11.9H), 7.08 (d, 1H), 7.07 (d, 0.7H), 6.98 (d, 0.7H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (m, 1.7H), 6.51 (d, 0.7H), 6.45 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.17 (d, 0.7H), 4.83 (m, 0.7H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.48-2.21 (m, 2.4H), 1.97 (q, 1H); MS (ESI) m/z 415.1 (M + H). Ejemplo 71 N-1 H-indazol-4-il-N'-f7-metoxi-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il)urea Ejemplo 71A Se agitó durante la noche una mezcla de 7-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (320 mg, 1.67 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (173 mg, 2.49 mmol), y piridina (0.4 mL, 4.95 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó para producir el Ejemplo 71A en la forma de un sólido color blanco (161 mg, 0.778 mmol, 47%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 10.78 (s. 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.27 (s, 6H); MS (ESI) m/z 208.1 (M + H). Ejemplo 71 B Se agitó a una temperatura de 65°C durante 8 horas una mezcla del Ejemplo 71A (140 mg, 0.676 mmol), K2C03 (279 mg, 2.02 mmol), y yodometano (42 pL, 0.67 mmol) en acetona (2 mL), se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en forma sucesiva con NaOH acuoso 1N y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y el filtrado se concentró para producir 163 mg de una goma color amarillo, la cual se disolvió en metanol (8 mL) y se agitó con Raney Ni (0.3 g) bajo H2 (60 psi) durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea (6% metanol/diclorometano) para producir el Ejemplo 71B en la forma de una película clara 82 mg, 0.40 mmol, 59%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.16 (dd, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). Ejemplo 71 C N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-¡l)urea Se agitó el Ejemplo 71B con el Ejemplo 24D (131 mg, 0.394 mmol) y diisopropil etil amina (0.10 mL, 0.57 mmol) en N, N-dimetilformamida (1.2 mL) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se filtró y se secó con aire. El sólido se suspendió en metanol (1.2 mL) y tetrahidrofurano (3.6 mL), y se trató con NaOH acuoso 1 N (0.5 mL, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 90 minutos, se diluyó con H20 (2 mL), se filtró, se lavó con metanol acuoso al 50%, y se cromatografió en forma instantánea sobre gel de sílice (50% acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (82 mg, 0.22 mmol, 57% general): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.93 (ddd, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.17 (dd, 1H), 1.72 (dd, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 (M + H). Ejemplo 72 N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2.2.8-trimetil-3.4-dihidro- 2H-cromen-4-il)urea Ejemplo 72A Una mezcla de 7-hidroxi-2,2,8-trimetil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (2.01 g, 9.77 mmol) comercialmente disponible y clorhidrato de metoxilamina (0.898 g, 10.8 mmol) en piridina (20 mL) se agitó a una temperatura de 65°C durante 5 horas, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en forma sucesiva con NaHC03 acuoso saturado, y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó para producir el Ejemplo 72A en la forma de una goma color rojo (3.10 g), la cual se utilizó sin purificación adicional: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (br s, 2H), 7.79 (tt, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). Ejemplo 72B Una mezcla del Ejemplo 72A (211 mg, 0.673 mmol), K2C03 (183 mg, 1.32 mmol), y yodometano (0.16 mL, 2.5 mmol) en acetona (2 mL) se agitó a una temperatura de 65°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo se cromatografió en forma instantánea (10% dietilo éter/hexano) para producir el éter metílico correspondiente en la forma de una película clara (115 mg, 0.461 mmol, 69%). Ejemplo 72C N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2.2.8-trimet¡l-3.4-dihidro- 2H-cromen-4-¡nurea Se disolvió el Ejemplo 72B (115 mg, 0.461 mmol) en metanol (5 ml_) y se agitó con Raney Ni (cantidad catalítica) bajo H2 (60 psi) durante 3 horas, se filtró y concentró para producir la amina correspondiente en la forma de un aceite claro (103 mg), el cual se utilizó sin purificación adicional. La amina se agitó con el Ejemplo 24D (137 mg, 0.412 mmol) y diisopropil etil amina (0.10 ml_, 0.57 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 ml_) a rt durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se filtró, y se secó con aire para producir la indazolilurea en la forma de un sólido color marrón, el cual se utilizó sin purificación adicional. El sólido se suspendió en metanol (1.2 mL) y tetrahidrofurano (3.6 mL), y se trató con NaOH acuoso 1/V (0.5 mL, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 90 minutos, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (169 mg, 0.444 mg, 66%): H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.96 (ddd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (dd, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.71 (dd, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381.1 (M + H). Ejemplo 73 N-1 H-indazol-4-il-N'-(2.2.8-trimetil-3.4-di idro-2H-cromen- 4-ihurea Ejemplo 73A Una mezcla del Ejemplo 72A (430 mg, 1.37 mmol), N-feniltriflimida (535 mg, 1.50 mmol), y trietilamina (0.23 mL, 1.6 mmol) en diclorometano (4 mL) se agitó durante 4 horas, se diluyó con NaHC03 acuosos saturado, y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró, y el residuo se cromatografió en forma instantánea (5% dietilo éter/hexano) para producir el Ejemplo 73A en la forma de un aceite claro (449 mg, 1.33 mmol, 97%); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). Ejemplo 73B N-1 H-indazol-4-il-N'-(2.2.8-tr¡metil-3.4-dihidro-2H-cromen- 4-ihurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 72C, sustituyendo el triflato del Ejemplo 73A por oxima de metilo del Ejemplo 72B 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.00 (ddd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.11 (dd, s, 3H), 1.76 (dd, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), MS (ESl) m/z 351.1 (M + H). Ejemplo 74 N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2.2-dimetil-8-propil-3.4- dihidro-2H-cromen-4-il)urea Ejemplo 74A Una mezcla de 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona (1.94 g, 10 mmol), acetona (0.95 mL, 12.9 mmol), y pirrolidina (1.7 mL, 20.4 mmol) se agitó en 3 mL de tolueno mediante rt durante 1 hora y a temperatura de reflujo (trampa Dean-Stark) durante 4 horas. Después se enfrío a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (30 mL) y se lavó con HCI 2N (10 mL) y H20 (10 mL). Secado sobre Na2S04, se filtró y la evaporación de los volátiles in vacuo produjo el compuesto del título crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 74B Una solución del producto del Ejemplo 74A (10 mmol) en acetona (60 mL) se agitó durante la noche con K2CO3 (6.9 g, 50 mmol) y yodometano (6.2 mL, 99.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó in vacuo, y el residuo se dividió entre éter y H20. La capa etérea se secó (Na2S04), se filtró y concentró in vacuo, para producir un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, utilizando 95:5 de hexano-acetato de etilo a 90:10 hexano.acetato de etilo (gradiente) como el eluente. El Ejemplo 74B se obtuvo en la forma de un aceite color amarillo grueso que se solidificó al momento del asentamiento, 563 mg (23%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.50 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.87 (t, J = 3.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 249 (M + H). Ejemplo 74C A una solución del Ejemplo 74B (563 mg, 2.27 mmol) en metanol (12 mL) se le agregó clorhidrato de metoxilamina (0.19 g, 2.28 mmol) y piridina (0.92 mL, 11.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y H20, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo obtenido de esta forma se disolvió en metanol (8 mL) y se hidrogenó (balón) sobre 10% Pd-C en la presencia de 4 gotas de HCI concentrado durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el catalizador se filtró (Celita), y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en éter (20 mL) y se extractó con HCI 1 N (3 x 10mL). Estos extractos ácidos se hicieron base posteriormente a un pH de 10 con NaOH 2N y se extractaron con acetato de etilo (3 x 10 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo, produciendo el Ejemplo 74C en la forma de aceite color amarillo, 205 mg (36%). H RMN (300 MHz, DMSO- de) d ppm 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (í, J = 1.7 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 250 (M + H). Ejemplo 74D 4-({f(7-metoxi-2,2-dimetil-8-propil-3,4-dihidro-2/--cromen- 4-il)amino1carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se agitó el Ejemplo 74C (54 mg, 0.217 mmol) con el Ejemplo 24D (72 mg, 0.217 mmol) y diisopropil etil amina (0.06 ml_, 0.345 mmol) en 1 ml_ de ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, se eliminó la mayor parte de la ?,?-dimetilformamida in vacuo, y el residuo se diluyó con H20. El precipitado formado de esta manera se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color marrón, el cual se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 74E N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2.2-dimetil-8-propil-3.4- dihidro-2H-cromen-4-inurea Se suspendió el Ejemplo 74D (0.217 mmol) en metanol (2 ml_) y se trató con NaOH metanólico 5N (0.2 ml_, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, posteriormente se vertió en H20 (20 mL). El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir el compuesto del título en la forma de un sólido blancuzco, 38 mg (43%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.00 (br, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.57-6.67 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 409 (M + H). Ejemplo 75 N-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol-4- ilurea Ejemplo 75A Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo 2-hidroxiacetofenona por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano:acetato de etilo, eluente de gradiente) produjo el Ejemplo 75A en la forma de un sólido color amarillo. 193 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.74-6-96 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI) m/z 177 (M + H), 194 (M + NH4). Ejemplo 75B El Ejemplo 75B se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 75A por el Ejemplo 74B, produciendo un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.2 hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z 178 (M + H). Ejemplo 75C Se preparó el Ejemplo 75C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 75B por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 75D N-(2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4- ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 75C por el Ejemplo 74D. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.00 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.33 (m, 4H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 337 (M + H). Ejemplo 76 N-(7-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 76A Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente) produjo el Ejemplo 76A en la forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.80 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 195 (M + H). Ejemplo 76B Se preparó el Ejemplo 76B utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 76A por el Ejemplo 74B, produciendo un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.56 (m, 1 H), 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 196 (M + H). Ejemplo 76C Se preparó el Ejemplo 76C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 76B por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 76D N-(7-fluoro-2,2-d¡metil-3.4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 76C por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.02 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.59-6.72 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 355 (M + H). Ejemplo 77 N-(7-fluoro-2.2-dietil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H- ¡ndazol-4-ilurea Ejemplo 77A Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona y 3-pentanona por acetona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 85:15 hexano-acetato de etilo, gradiente de eluente) produjo el Ejemplo 77A en la forma de un aceite color amarillo. H R N (300 MHz, D SO-de) d ppm 7.76 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.71 (m, 4H), 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 223 (M + H). Ejemplo 77B Se preparó el Ejemplo 77B utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 77A por el Ejemplo 74B, produciendo un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (br, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z 224 (M + H).
Ejemplo 77C Se preparó el Ejemplo 77C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 77B por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 77D N-(7-fluoro-2.2-dietil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 77C por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.00 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07-7.36 (m, 3H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 0.92 (m, 6H). US (ESI) m/z 383 (M + H). Ejemplo 78 N-(7.8-difluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- H-indazol-4-ilurea Ejemplo 78A Se sometió a reflujo una mezcla de 2,3-difIuorofenol (4.66 g, 35.8 mmol) y acetato de sodio (7.2 g) en anhídrido acético (30 ml_) durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extractó con éter. Los extractos de éter se agitaron posteriormente en forma vigorosa con K2C03 sólido durante la noche. La filtración, seguido de secado sobre Na2S04 y evaporación in vacuo, produjo el acetato crudo correspondiente en la forma de un aceite color amarillo, el cual se utilizó directamente sin purificación adicional. El acetato (5.225 g, 30.4 mmol) y AICI3 (7.0 g, 52.5 mmol) se calentaron a una temperatura de 120°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrío a rt y se extinguió con cuidado con H20 y HCI 6N. La extracción con éter, seguido de cromatografía con gel de sílice (9:1 hexano:acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente), produjo el Ejemplo 78A en la forma de un sólido color blanco, 2.349 g (45%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.32 (br, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). Ejemplo 78B Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo el Ejemplo 78A por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente) produjo el Ejemplo 78B en la forma de un aceite color amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.61 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.45 (s, 6H). MS (ESI) m/z 214 (M + H). Ejemplo 78C Se preparó el Ejemplo 78C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 78B por el Ejemplo 74B, produciendo un aceite incoloro. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.04 (br, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214 (M + H). Ejemplo 78D Se preparó el Ejemplo 78D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 78C por Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 78E N-(7.8-difluoro-2.2-dimetil-3.4-d¡hidro-2H-cromen-4-ih-N'- 1H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 78D por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.02 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.90-7.25 (m, 4H), 6.77 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 3H) 1.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z 373 (M + H). Ejemplo 79 N-r7-(3.3-dimetilbutin-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'- H- indazol-4-ilurea Ejemplo 79A Una mezcla de 3-bromofenol (10 g, 57.8 mmol), K2C03 (10.4 g, 75.4 mmol), y bromuro de propargilo (solución al 80% en peso en tolueno, 11.2 g de solución, 75.2 mmol) en CH3CN (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. Los volátiles se evaporaron in vacuo, y posteriormente el residuo se disolvió en éter y se lavó con una solución de NaHC03 saturada y agua. La capa de éter se secó (Na2S04) y concentró in vacuo, para producir la alquina terminal cruda en la forma de un aceite color oro, 11.54 g (95%), la cual se utilizó sin purificación adicional. Una solución de la alquina anterior (11.54 g, 54.7 mmol) en acetona (200 mL) se sometió a reflujo con N-clorosuccinimida (9.13 g, 68.4 mmol) y acetato de plata (0.91 g, 5.45 mmol) durante 5 horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente y se filtró. La evaporación en el filtrado in vacuo, seguida de cromatografía de gel de sílice (97:3 hexano-acetato de etilo 94:6 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente), produjo el Ejemplo 79A en la forma de un aceite color amarillo, 7.937 g (59%). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.17-7.31 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 4.91 (s, 2H). Ejemplo 79B El producto del Ejemplo 79A (7.935 g, 32.3 mmol) se sometió a reflujo en etilénglicol durante 4 horas. La solución se enfrío posteriormente a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se extractó con éter, posteriormente los extractos se lavaron con agua y salmuera. La concentración in vacuo, seguida de cromatografía de gel de sílice (9:1 hexano-acetato de etilo 65:35 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente), produjo el Ejemplo 79B en la forma de un aceite color amarillo grueso, 979 mg (13%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 2.81 (m, 2H). MS (ESI) m/z 227 (M + H). Ejemplo 79C Una mezcla del producto del Ejemplo 79B (979 mg, 4.33 mmol) ter-butilacetileno (3 mL, 24.4 mmol), Cul (166 mg, 0.872 mmol), trifenil fosfina (304 mg, 1.16 mmol), y tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(O) (789 mg, 0.862 mmol) se calentó en trietilamina (8 mL) bajo potencia de microondas a una temperatura de 140°C durante 20 minutos. La evaporación de los volátiles in vacuo, seguido de cromatografía con gel de sílice, produjo el Ejemplo 79C en la forma de un aceite color amarillo, 741 mg (75%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI) m/z 229 (M + H). Ejemplo 79D Se preparó el Ejemplo 79D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 79C por el Ejemplo 74B, produciendo un aceite incoloro. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.50-1.92 (m, 4H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI) m/z 234 (M + H).
Ejemplo 79E Se preparó el Ejemplo 79E utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 79D por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 79F N-r7-(3,3-dimetilbutih-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H- ¡ndazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 79E por el Ejemplo 74D. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12.98 (br, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.64-7.30 (m, 6H), 4.93 (m, 1H), 4.05-4.29 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.71-2.04 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), MS (ESI) m/z 393 (M + H). Ejemplo 80 N-(7-ter-butil-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- 1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 80A Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 78A, sustituyendo 3-ter-butilfenol por 2,3-difluorofenol. La cromatografía (95:5 hexano-acetato de etilo-hexano a 9:1 acetato de etilo-hexano, gradiente del eluente) produjo el Ejemplo 80A en la forma de un aceite color amarillo grueso. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.01 (br, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI) m/z 193 (M + H). Ejemplo 80B Se preparó el Ejemplo 80B utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo el Ejemplo 80A por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona. La cromatografía sobre gel de sílice (92:8 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente) produjo el Ejemplo 80B en la forma de un aceite color amarillo. H RMN (300 MHz, D SO-de) d ppm 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). MS (ESI) m/z 233 (M + H). Ejemplo 80C Se preparó el Ejemplo 80C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 80B por el Ejemplo 74B, produciendo un aceite color amarillo pálido. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 80D Se preparó el Ejemplo 80D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 80C por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 80E N-(7-ter-but¡l-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'- 1 H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 80D por el Ejemplo 74D. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), MS (ESI) m/z 415 (M + NH4). Ejemplo 81 N-(2.2-dietil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-M- metil-1 H-indazol-4-i Purea Una solución del Ejemplo 77D (212 mg, 0.554 mmol) en N,N-d¡metilformamida (2.2 mL) se trató con 60% NaH (28 mg, 0.7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Posteriormente se agregó sulfato de dimetilo (0.06 mL, 0.634 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. La concentración in vacuo, seguido de cromatografía de gel de sílice (98:2 diclorometano-metano!, eluente) produjo el compuesto del título en la forma de un sólido espumoso color marrón, 109 mg (50%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 5H), 0.84-0.94 (m, 6H). MS (ESI) m/z 397 (M + H). Ejemplo 82 N-(7.8-difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H-indazol- 4-ilurea Ejemplo 82A Se preparó el Ejemplo 82A de acuerdo con el procedimiento que se describió en el Ejemplo 79A, sustituyendo 2,3-difluorofenol por 3-bromofenol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.01-7.23 (m, 2H), 5.02 (s, 2H). Ejemplo 82B El producto del Ejemplo 82A (707 mg, 3.49 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en la mezcla de ácido metanosuifónico (1 ml_) y H2S04 concentrado (1 ml_). La mezcla se extinguió con H20 y se extractó con éter. Los extractos de éter se lavaron con una solución de NaHC03 saturada y salmuera y posteriormente se secaron (Na2S04). La concentración in vacuo, produjo el Ejemplo 82B en la forma de un sólido color marrón, 351 mg (55%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.63 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 185 (M + H). Ejemplo 82C El Ejemplo 82C se preparó de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 82B por el Ejemplo 74B. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.20 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z 186 (M + H). Ejemplo 82D Se preparó el Ejemplo 82D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 82C por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo fue utilizado sin purificación adicional. Ejemplo 82E N-(7.8-difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H-indazol- 4-¡lurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 82D por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.01 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z 345 (M + H). Ejemplo 83 N-(7-fluoro-2.2-dipropil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'- H- indazol-4-ilurea Ejemplo 83A Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona y 4-heptanona por acetona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, gradiente del eluente) produjo el Ejemplo 83A en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.78 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.33 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 251 (m + H), 268 (M + NH4). Ejemplo 83B Se preparó el Ejemplo 83B de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 83A por el Ejemplo 74B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.54 (m, 1H), 6.65 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 4H), 1.26-1.58 (m, 8H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 252 (M + H). Ejemplo 83C Se preparó el Ejemplo 83C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 83B por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 83D N-(7-fluoro-2.2-dipropil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ih-N'-1H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 83C por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.01 (br, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 4H), 1.37 (m, 4H), 0.91 (m, 6H). MS (ESI) m/z 411 (M + H). Ejemplo 84 N-(2.2-dibutil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 84A Se preparó el Ejemplo 84A utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona y 5-nonanona por acetona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, eluente del gradiente) produjo el Ejemplo 84A en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.77 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.24 (m, 4H), 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z 279 (M + H). Ejemplo 84B Se preparó el Ejemplo 84B de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 84A por el Ejemplo 74B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.46-1.63 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Ejemplo 84C Se preparó el Ejemplo 84C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 84B por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo fue utilizado sin purificación adicional. Ejemplo 84D N-(2.2-dibutil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 84C por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12.98 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.32 (m, 8H), 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 439 (M + H). Ejemplo 85 N-(2-ter-butil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 85A Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74A, sustituyendo 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona por 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona y pivaldehido por acetona. La cromatografía sobre gel de sílice (95:5 hexano-acetato de etilo a 4:1 hexano-acetato de etilo, eluente del gradiente) produjo el Ejemplo 85A en la forma de un aceite color amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.81 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 223 (M + H), 240 (M + NH4). Ejemplo 85B Se preparó el Ejemplo 85B de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74C, sustituyendo el Ejemplo 85A por el Ejemplo 74B. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.27 y 7.54 (2m, 1H), 6.49-6.69 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.83 y 2.12 (2m, 1H), 1.38 y 1.58 (2m, 1H), 0.96 y 0.98 (2s, 9H). MS (ESI) m/z 224 (M + H). Ejemplo 85C Se preparó el Ejemplo 85C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74D, sustituyendo el Ejemplo 85B por el Ejemplo 74C. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 85D N-(2-ter-butil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 74E, sustituyendo el Ejemplo 85C por el Ejemplo 74D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.01 (br, 1H), 8.50 y 8.79 (2s, 1H), 8.01 y 8.10 (2s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.19-7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.61-6.95 (m, 3H), 4.89 y 5.04 (2m, 1H), 3.73 y 3.94 (2d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.00 (2s, 9H). MS (ESI) m/z 383 (M + H), 405 (M + Na). Ejemplo 86 N-M-etil-1 H-indazol-4-¡n-N'-(7-fluoro-2.2-dimetil-3.4- d¡hidro-2H-cromen-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 81, sustituyendo el Ejemplo 76D por el Ejemplo 77D y yodoetano por sulfato de dimetilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 3H), 6.75 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 383 (M + H), 405 (M + Na). Ejemplo 87 N-(2-ter-butil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-n- metil-1H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 81, sustituyendo el Ejemplo 85D por Ejemplo 77D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 y 8.75 (2s, 1H), 8.01 (2d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.61-6.89 (m, 3H), 4.89 y 5.04 (2m, 1H), 3.99 y 4.01 (2s, 3H), 3.73 y 3.94 (2d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.13-2.33 (2m, 1H), 1.52-1.81 (2m, 1H), 1.00 (2s, 9H). MS (ESI) m/z 397 (M + H), 419 (M + Na). Ejemplo 88 N-(2-etil-2H-indazol-4-il^-N'-(7-fluoro-2.2-dimetil-3.4- dihidro-2H-cromen-4-inurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 86, siendo obtenido como un producto secundario de la reacción, 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.73 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.58-6.65 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 382 (M + H), 405 (M + Na). Ejemplo 89 N-(7-fluoro-2.2-d¡metil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-n- (2-metoxietin-1H-indazol-4-il1urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 81, sustituyendo el Ejemplo 76D por el Ejemplo 77D y éter metílico de 2-bromoetilo por sulfato de dimetilo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 3H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 413 ( + H), 435 (M + Na). Ejemplo 90 N-1 H-indazol-4-il-N'-n-(3-fenilpropil)-7-(trifluorometin- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il1urea Ejemplo 90A A un frasco que contiene éster etílico de ácido 4-Hidroxi-7-trifluorometil-quinolina-3-carboxílico (17.50mmol, 5.0g) (Aldrich) se le agregó POCI3 (45mL) (Aldrich) y la reacción se calentó a una temperatura de 115°C durante 2 horas. El material se vertió sobre 600g de hielo y se agitó vigorosamente durante 1 hora. La reacción se neutralizó con NH4OH acuoso y se extractó con acetato de etilo (250mL), se secó (Na2S04), se filtró y concentró in vacuo. El material se purificó sobre Si02 y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir un sólido color blanco (4.6g) con un rendimiento del 87%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 9.28 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.65Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.68Hz, 1H), 4.39-4.60 (m, 2H), 1.50 (t, J = 14.50, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 304 (M + H)+. Ejemplo 90B A un Ejemplo 90A (16.50mmol, 5.0g) en un frasco de hidrogenación se le agregó etanol (100ml_), 10%Pd/C (1.0g) (Aldrich). La reacción se cargó con H2 a una presión de 60psi y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y concentró in vacuo. El producto se purificó sobre Si02 y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir el Ejemplo 90B en la forma de un sólido color amarillo (3.12g) con un rendimiento de 69%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.06 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.40 (t, J = 14.62, 7.23Hz, 1H), 3.10(d, J = 7.65Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 1.25 (t, J = 14.0, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 274 (M + H)+. Ejemplo 90C A un Ejemplo 90B (2.40mmol, 0.6g) en un frasco se le agregó dicloroetano (15mL), 3-fenil-propionaldehido (4.50mmol, 0.60mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le agregó triacetoxiborohidruro (5.20mmol, 1.10g), ácido acético (14.50mmol, 0.85ml_) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extruyó con agua (10mL) y se extractó con acetato etilo (100mL), se secó (Na2S04) y se concentró ¡n vacuo. El material se purificó sobre Si02 y se eluyó con etilacetato/hexano (4/1 a 1/1) para producir un aceite incoloro (0.27g) con un rendimiento del 29%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.34-7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.84Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.81Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.51-3.19 (m, 4H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.27 (t, J = 14.94, 7.65Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.52 (t, J = 14.0 7.68 Hz, 3H). MS (DCI) m/e 392 (M + H)+. Ejemplo 90D A un Ejemplo 90C (I.Ommol, 0.39g) en un frasco se le agregó tetrahidrofurano (40mL) y 1M LiOH (20mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El material se neutralizó con ácido cítrico y se extractó con acetato de etilo (200mL), se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo, para producir un sólido color blanco (0.26g) con un rendimiento del 72%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.34-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.84Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.81Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.51-3.19 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.63 (t, J = 14.94, 7.63Hz, 2H), 2.01-1.89 (m2H). MS (DCI) m/e 364 (M + H)+. Ejemplo 90E A un frasco que contiene el Ejemplo 90D (0.80mmol, 0.275g) se le agregó t-butanol (10mL), trietil amina (0.90mmol, 0.12mL) (Aldrich) y difenilfosforazida (0.80mmol, 0.18mL) (Aldrich) y la reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se enfrío y concentró in vacuo. La mezcla se purificó sobre Si02 y se eluyó con acetato de etilo/hexano (4/1) para producir un aceite color amarillo (0.24g) con un rendimiento del 73%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.30-7.08 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.46Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 3H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 1H), 2.85 (t, J = 14.92, 7.49Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). MS (DCI) m/e 435 (M + H)+. Ejemplo 90F 4-r ri-(3-fenilpropin-7-(trífluorometin-1,2.3.4- tetrahidroquinolin-3-iHamino)carboniOaminol-1 H-indazol-1- carboxilato de metilo A un frasco que contiene el Ejemplo 90E (1.60mmol, 0.68g) se le agregó cloruro de metileno (10ml_), ácido trifluoroacético (2mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se tomó en ?,?-dimetilformamida (10mL) y se agregó diisopropiletilamina (3.30mmol, 0.57mL) junto con el Ejemplo 24D, (1.60mmol, 0.52g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo. El material se purificó en Si02 con acetato de etilo/hexano (3/1) para producir un sólido color amarillo (0.56g) con un rendimiento del 64%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.22 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.48 (t, J = 16.28, 8.48Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 6H), 6.80 (d, J = 7.80Hz, 1H); 6.69 (s, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 3H), 3.11-2.82 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.69 (t, J = 14.92, 7.46Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H). MS (DCI) m/e 552 (M + H)+. Ejemplo 90G N-1 H-indazol-4-il-N'-n-(3-fenilDroDin-7-ftrifluorometin- 1.2.3.4-tetrahidroquinolin-3-iHurea A un frasco que contiene el Ejemplo 90F (I.Ommol, 0.56g) se le agregó metanol (20mL), 5N NaOH en metanol (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (75mL) y se filtró. El sólido se lavó con hexano (30ml_) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50°C durante 16 horas para producir un sólido color café (0.26g) con un rendimiento del 38%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.98 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.46Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.14, 15.94Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 7H), 6.79 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.90Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.10 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.81 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.66 (t, J = 15.60, 8.60Hz, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H). MS (APCI) m/e 494 (M + H)+. Calculado Para CzyHzeNsOCFs: C 65.71, H 5.31, N 14.19; Encontrado C 65.31, H 5.64, N 14.12. Ejemplo 91 N-(1-bencil-7-fluoro- ,2.3.4-tetrahidroauinolin-3-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 91A Se preparó el Ejemplo 91A utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90A, sustituyendo éster etílico de ácido 7-Fluoro-4-hidroxi-quinolina-3-carboxílico por éster etílico de ácido 4-Hidroxi-7-trifluorometil-quinolina-3-carboxílico. El producto fue un sólido color amarillo (3.6g) el cual se obtuvo en el 66%. H RMN (300 Mz, CDCI3) d ppm 7.12 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J = 14.00, 7.03Hz, 1H), 3.05(d, J = 7.60Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.30 (t, J = 14.0, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 220 (M + H)+.
Ejemplo 91B Se preparó el Ejemplo 91B utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90B, sustituyendo el Ejemplo 91A por el Ejemplo 91A. El producto fue un sólido color naranja (3.82g) el cual se obtuvo en 74%. 1H RMN (300 Mz, CDCI3) d ppm 7.12 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J = 14.00, 7.03Hz, 1H), 3.05(d, J = 7.60Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.30 (t, J = 14.0, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 220 (M + H)+. Ejemplo 91C Se preparó el Ejemplo 91C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90C y sustituyendo benzaldehido por 3-Fenil-propionaldehido y sustituyendo el Ejemplo 91B por el Ejemplo 90B. El producto fue un sólido color blanco (1.2g) el cual se obtuvo con un rendimiento del 42%. 1H RMN (300 Mz, CDCI3) d ppm 7.35-7.21 (m, 5H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 3H). 1.30-1.22 (m, 3H). MS (DCI) m/e 314 (M + H)+. Ejemplo 91 D Se preparó el Ejemplo 91D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90D, sustituyendo el Ejemplo 91C por el Ejemplo 90C. El producto fue un aceite incoloro (0.25g) el cual se obtuvo en 72%. 1H RMN (300 Mz, CDCI3) d ppm 7.30-7.19 (m, 5H), 6.72-6.64 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H) MS (DCI) m/e 286 (M + H)+. Ejemplo 91 E Se preparó el Ejemplo 91E utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90E, sustituyendo el Ejemplo 91D por el Ejemplo 90D. El producto fue un aceite incoloro. (0.35g) el cual se obtuvo en 58%. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 7.35-7.22 (m, 5H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.49-6.45 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.47 (d, J = 8.18Hz, 1H), 3.51-3.28 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 16.61, 8.15Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 17.30, 4.75Hz, 1H), 1.43 (s, 9H). MS (DCI) m/e 357 (M + H)+. Ejemplo 91 F 4-((r(1-bencil-7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroqumolin-3- inamino1carbonil)amino)-1 /--indazol-1 -carboxilato de metilo Se preparó el Ejemplo 91F utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90F, sustituyendo el Ejemplo 91E por el Ejemplo 90E. El producto fue un sólido color blanco (0.16g) el cual se obtuvo el 34%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (d, J = 7.40Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 7.20 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.40, 3.10Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.40, 3.0Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (d, J = 11.50Hz, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 8.40, 16.28Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 8.28, 16.62Hz, 1H). MS (DCI) m/e 474 (M + H)+.
Ejemplo 91G N-(1-bencil-7-fiuoro-1.2.3, 4-tetrahidroqu ¡noli n-3-il)-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90G, sustituyendo el Ejemplo 91F por el Ejemplo 90F. El producto fue un sólido color blanco (0.12g) el cual se obtuvo en 68%. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.46Hz, 1H), 7.32-7.12 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.50, 3.06Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.48, 3.06Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.50Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.40, 16.28Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 8.28, 16.62Hz, 1H). MS (ESI) m/e 416 (M + H)+. Calculado Para C24H22N5OF: C 69.38, H 5.34, N16.86; Encontrado C 69.77, H 4.98, N 16.63. Ejemplo 92 ?-G1 -bencil-7-(trifluorometoxi)-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-3- ¡l1-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 92A Se preparó el Ejemplo 92A utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90A, sustituyendo éster etílico de ácido 4-Hidroxi-7-trifluorometoxi-quinolina-3-carboxílico por éster etílico de ácido 4-Hidroxi-7-trifluorometil-quinolina-3-carboxílico. El producto fue un sólido color blanco (3.18g) el cual se obtuvo en 60%. 1H RMN (300 MHz, CDCL3) d ppm 9.19 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.30Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 1.47 (t, J = 12.0Hz, 3H). MS (DCI) m/e 320 (M + H)+. Ejemplo 92B El Ejemplo 92B se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90B, sustituyendo el Ejemplo 92A por el Ejemplo 90A. El producto fue un sólido color blanco (1.62g) el cual se obtuvo en 70%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.35-7.15 (m, 3H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.30-4.11 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 3H), 1.05-1.40 (m, 3H). MS (DCI) m/e 289 (M + H)+. Ejemplo 92C Se preparó el Ejemplo 92C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90C, sustituyendo el Ejemplo 92B por el Ejemplo 90B, y sustituyendo benzaldehido por 3-Fenil-propionaldehido. El producto fue un sólido color blanco (1.62g) el cual se obtuvo en 71%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.36-7.22 (m, 5H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.84 (d, J = 11.87Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.82Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 1.23 (t, J=3.39, 7.12Hz, 3H). MS (DCI) m/e 380 (M + H)+. Ejemplo 92D Se preparó el Ejemplo 92D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90D, sustituyendo el Ejemplo 92C por el Ejemplo 90C. El producto fue un sólido color blanco (1.82g) el cual se obtuvo en 72%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.72-7.34 (m, 5H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.81Hz, 1H), 6.51 (d, J = 19.15Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.62-3.30 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H). MS (DCI) m/e 352 (M + H)+. Ejemplo 92E Se preparó el Ejemplo 92E utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90E, sustituyendo el Ejemplo 92D por el Ejemplo 90D. El producto fue un sólido color blanco (0.92g) el cual se obtuvo en 56%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.42-7.22 (m, 5H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.53 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 3.73, 15.94Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 3.05, 15.94Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (DCI) m/e 423 (M + H)+. Ejemplo 92F 4-G((? 1 - bencil-7-(trifluorometoxn-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin- 3-illamino>carboninaminol-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90F, sustituyendo el Ejemplo 92E por el Ejemplo 90E. El producto fue un sólido color blanco (0.82g) el cual se obtuvo en 61%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.19 (s, 1H), 7.09-7.95 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.80, 15.94Hz, 1H), 7.12-7.31 (m, 6H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.54-6.87 (m, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 2.37, 11.87Hz, 1H), 3.40- 3.38 (m, 1H), 3.14 (dd, J=4.41, 11.62Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H). MS (DCI) m/e 540 (M + H)+.
Ejemplo 92G N-M-bencil-7-(trifluorometoxO-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3- in-N'-1H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90G, sustituyendo el Ejemplo 92F por el Ejemplo 90F. El producto fue un sólido color marrón (0.62g) el cual se obtuvo en 70%. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.40Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 2H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.11-3.42 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 8.30, 16.50Hz, 1H). MS (ESI) m/e 465 (M + H) + . Calculado Para C25H22N5OF3: C 64.51, H 4.76, N 15.05; Encontrado C 61.90, H 4.82, N 15.16. Ejemplo 93 N-M -bencil-6-ter-butil-1.2.3.4-tetrah¡droquinolin-3-in-N'- 1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 93A Se preparó el Ejemplo 93A utilizando en el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90A, sustituyendo éster etílico de ácido 6-ter-butil-4-hidroxi-quinolina-3-carboxílico por éster etílico de ácido 4-Hidroxi-7-trifluorometil-quinolina-3-carboxílico. El producto fue un aceite color amarillo (3.17g) el cual se obtuvo en 69%. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 9.10 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.00Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 1.47 (m, 3H). MS (APCI) m/e 292 (M + H)+. Ejemplo 93B Se preparó el Ejemplo 93B utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90B, sustituyendo el Ejemplo 93A por el Ejemplo 90A. El producto fue un sólido blanco (1.62g) el cual se obtuvo en 58%. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.80Hz, 1 H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (m, 3H), MS (APCI) m/e 262 (M + H)+. Ejemplo 93C Se preparó el Ejemplo 93C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90C, sustituyendo el Ejemplo 93B por el Ejemplo 90B y sustituyendo benzaldehido por 3-feniI-propionaldehido. El producto fue un sólido color blanco (1.12g) el cual se obtuvo en 64%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.35-7.14 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.80Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (m, 3H). MS (APCI) m/e 352 (M + H)+. Ejemplo 93D Se preparó el Ejemplo 93D utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90D, sustituyendo el Ejemplo 93C por el Ejemplo 90C. El producto fue un sólido color blanco (1.02g) el cual se obtuvo en 96%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm (7.40-7.16 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.80Hz,1H), 4.45 (s, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 1.26 (s, 9H). MS (APCI) m/e 324 (M + H)+. Ejemplo 93E Se preparó el Ejemplo 93E utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90E, sustituyendo el Ejemplo 93D por el Ejemplo 90D. El producto fue un sólido color blanco (0.42g) el cual se obtuvo en 53%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.40-7.22 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.50 (d, J = 12.20Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 3.80, 16.0Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 3.80, 16.0Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 9H). MS (DCI) m/e 423 (M + H)+. Ejemplo 93F 4-((fM-bencil-6-ter-butil-1.2,3,4-tetrahidroquinolin-3- ¡l)amino1carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se preparó el procedimiento del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90F, sustituyendo el Ejemplo 93E por el Ejemplo 90E. El producto fue un sólido color blanco (0.26g) el cual se obtuvo en 42%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.84Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 7.00-6.99 (m, 3H), 6.60-6.48 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 7.80, 16.20Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.80, 16.20Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.80, 16.20Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 7.80, 16.20Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). MS (APCI) m/e 512 (M + H)+.
Ejemplo 93G N-M-bencil-6-ter-butil-1.2,3.4-tetrahidroquinolin-3-in-N'- 1 H-índazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90G, sustituyendo el Ejemplo 93F por el Ejemplo 90F. El producto fue un sólido color marrón (0.16g) el cual se obtuvo en 71%. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.80Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.57-6.45 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 7.80, 16.20Hz, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 7.82, 16.27Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 7.81, 16.17Hz, 1H), 1.26 (s, 9H). MS (APCI) m/e 454 (M + H)+. Calculado Para C28H3iN50: C 74.14, H 6.89, N 15.44; Encontrado C 74.32, H 6.64, N 15.12. Ejemplo 94 N-1 H-indazol-4-il-N'-ri -(3-fenilpropil)-7-(trifluorometoxi)- 1 ,2,3.4-tetrahidroqu¡nolin-3-il1urea Ejemplo 94A Se preparó el Ejemplo 94A utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90C, sustituyendo el Ejemplo 92B por el Ejemplo 90B. El producto fue un aceite incoloro (0.94) el cual se obtuvo en 48%. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.32-7.18 (m, 5H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.41 (d, J = 11.53Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.47-3.17 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.12, 11.47Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.27 (t, J = 4.07, 7.12Hz; 3H). MS (DCI) m/e 408 (M + H)+. Ejemplo 94B Se preparó el Ejemplo 94B utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90D, sustituyendo el Ejemplo 94A por el Ejemplo 90C. El producto fue un sólido color blanco (1.24g) el cual se obtuvo en 84%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.32-7.18 (m, 5H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.82, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.38-3.19 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.12, 15.46Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H). MS (DCI) m/e 380 (M + H)+. Ejemplo 94C Se preparó el Ejemplo 94C utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90E, sustituyendo el Ejemplo 94B por el Ejemplo 90D. El producto fue un aceite color amarillo (0.92g) el cual se obtuvo en 72%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.25-76.98 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.80Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS (DCI) m/e 451 (M + H)+. Ejemplo 94D 4-r((ri-(3-fenilprop¡n-7-(trifluorometox¡)-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-3-il1amino)carbonil)aminol-1 /-/-indazol-1- carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90F, sustituyendo el Ejemplo 94C por el Ejemplo 90E. El producto fue un sólido color amarillo (0.65g) el cual se obtuvo en 42%. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d ppm 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14-7.41 (m, 7H), 6.85 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 3.0, 12.0Hz, 1H), 3.26-3.06 (m, 2H), 2.73 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H). MS (DCI) m/e 568 (M + H)+. Ejemplo 94E N-1 H-indazol-4-il-N'-ri -(3-fenilprop¡I -(trifluorometoxn- 1.2.3.4-tetrahidroquinolin-3-illurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 90G, sustituyendo el Ejemplo 94D por el Ejemplo 90F. El producto fue un sólido color marrón (0.36g) el cual se obtuvo en 71%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.45Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.47Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.79Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.80Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.50 (dd, J=2.03, 11.19HZ, 1H), 3.34-3.21 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 5.08, 16.61Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 2H). MS (DCI) m/e 510 (M + H)+. Calculado Para C27H27N5O2F3: C 63.52, H 5.33, N 13.72; Encontrado C 63.19, H 5.42, N 13.54.
Ejemplo 95 N-1H-indazol-4-il-N'-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)urea Ejemplo 95A Se disolvió Boc-4-amino-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (0.9 g, 3.6 mMol) en 25 mis de acetonitrilo, 1.9 mis de formaldehído acuoso al 37% (25.5 mMol), y se agregaron 3.8 g de triacetoxiborohidruro de sodio (17.9 mMol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron 100 mis de éter dietílico y la mezcla de reacción se extractó con 25 mis de agua. La fase orgánica se secó con MgS04 y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo vacío. El residuo se disolvió en 5 mis de ácido trifluoroacético, de agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó diclorometano y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 95A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 (s, 2 H) 7.11 - 7.25 (m, 2 H) 6.70 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.61 - 6.68 (m, 1H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 1.98 - 2.19 (m, 2 H) MS (DCI/NH3) m/z 163.0 (M + H)+. Ejemplo 95B 4-((G(1 - metil-1 ,2.3.4-tetrahidroquinolin-4- i0amino1carbonil)amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 0.23 g (1.4 mMol) del compuesto del Ejemplo 95A, 0.48 g (1.4 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D en 2 mis de N, N-dimetilformamida y 0.5 mis (2.8 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina. La reacción se precipitó con agua, los sólidos se recolectaron mediante filtración, se suspendieron nuevamente en metanol al 10% en diclorometano y purificado mediante cromatografía instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% en diclorometano con una cuantas gotas de NH4OH como los solventes para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.79 (s, 1H) 8.36 (s, 1 H) 7.91 (dd, J = 7.80, 0.68 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.50 (t, J = 8.14 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 2 H) 6.59 - 6.71 (m, 3 H) 4.74 - 4.85 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H). Ejemplo 95C N-1 H-indazol-4-il-N'-(1-metil-1.2,3,4-tetrahidroquinolin-4- ¡Purea El compuesto obtenido en el Ejemplo 95B, se disolvió en 2 mis de 5N NaOH en metanol y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recolectó. El compuesto precipitado se disolvió nuevamente en metanol al 10% en diclorometano y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como los solventes, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.70 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.21 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.11 -7.17 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.58 - 6.72 (m, 3 H) 4.76 - 4.85 (m, 1H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 322.0 (M + H)+. Ejemplo 96 N-(1-bencil-6-ter-butil- .2.3.4-tetrahidroQui noli ?-4-in- '- 1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 96A Una solución de 24.7 g (0.14 Mol) de cloruro de 3-bromopropionilo en 50 mis de diclorometano, se agregó en forma de gotas a una mezcla de 21.5 g (0.14 Mol) de 4-ter-butilanilina y 39.8 g (0.29 Mol) de K2C03 en 150 mis de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron lentamente 100 mis de agua, la capa orgánica se separó y lavó dos veces con agua, se secó con MgS04, y el solvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 96A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.96 (s, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 3.73 (t, J = 6.27 Hz, 2 H) 2.93 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) 1.25 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 283.9 (M + H) + . Ejemplo 96B 33 mis (33 mMol) de ter-butóxido de potasio 1M en tetrahidrofurano se agregaron a una mezcla de 9.2 g (32.4 mMol) del compuesto del Ejemplo 96A en 50 mis de N,N'dimetilformamida y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 150 mis de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturada se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 96B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2H) 3.59 (t, J = 4.41 Hz, 2 H) 3.05 (t, J = 4.41 Hz, 2 H) 1.26 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/z 204.0 (M + H) + . Ejemplo 96C 5.0 g (33 mMol) de ácido trifluorometanosulfónico [CAS número 1493-13-6] se agregó a una solución de 7.0 g (35 mMol) del compuesto del Ejemplo 96B en 200 mis de dicloroetano y la solución se calentó a una temperatura de 60°C durante 1 hora. La reacción se lavó con NaHC03 al 10%, agua, y NaCI saturada, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 35% en hexano para proporcionar el Ejemplo 96C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.56 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1 H) 6.72 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H), 3.39 (t, J = 6.95 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 1.21 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 204.0 (M + H)+. Ejemplo 96D Una mezcla de reacción de 0.25 g (1.2 mMol) del compuesto del ejemplo 96C, 0.32 g (1.8 mMol) de bromuro de bencilo, 0.3 mis (1.8 mMol) N , N-diisopropiletilamina en 2.0 mis de N-metil-2-pirrolidona se calentó a una temperatura de 60°C en un tubo sellado durante 18 horas. Se agregaron 50 mis de diclorometano se lavaron con agua y NaCI saturado, la fase orgánica se secó con MgS04, se secó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 25% de hexano para proporcionar el Ejemplo 96D. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.68 (t, J = 2.54 Hz, 1 H) 7.40 (dt, J = 8.90, 2.84 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 4 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.55 - 3.62 (m, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 1.19 - 1.22 (m, 9 H). MS (DCI/NH3) /z 294.1 (M + H)+. Ejemplo 96E Una mezcla de reacción de 0.22 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 96D, 0.3 g (3.75 mMol) de clorhidrato de metoxilamina en 1.5 mis de piridina se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y e I solvente se evaporó. El residuo se suspendió nuevamente en acetato de etilo al 30% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar el Ejemplo 96E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.76 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 4 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1 H) 6.62 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.26 (t, J = 6.61 Hz, 2 H) 2.78 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) 1.21 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 323.1 (M + H) + .
Ejemplo 96F 0.25 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 96E en 20 mis de 7N NH3 en metanol y 2 g de Raney-Níquel se hicieron reaccionar en un agitador Parr bajo una presión de 60 psi de H2 durante 18 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró de la reacción y se lavó con metanol, el solvente se evaporó y el compuesto se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 96G N-(1-bencil-6-ter-butil-1.2.3,4-tetrahidroauinolin-4-in-N'- 1 H-indazol-4-ilurea Una mezcla de 0.2 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 96F en 2 mis de N,N-dimetilformamida, 0.26 mis (1.5 mMol) de N, N-diisopropiletilamina y 0.25 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado de solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04l se filtró y el solvente se eliminó, y el compuesto final se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como el sistema de solvente para proporcionar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 8.58 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.70 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 6.75 (d, J = 7.12 Hz, 1 H) 6.51 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 4.78 - 4.85 (m, 1 H) 4.44 - 4.61 (m, 2 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 3.17 (s, 1H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 454.2 (M + H)+. Ejemplo 97 N-M -bencil-6-metox¡-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-4-¡n-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 97A Una mezcla de 24.7 g (0.14 Mol) de cloruro de 3-bromopropionilo en 50 mis de diclorometano, se agregó en forma de gotas a una mezcla de 17.2 g (0.14 Mol) 4-metoxianilina y 39.8 g (0.29 Mol) de K2C03 en 150 mis de diclorometano y la reacción se agitó durante 18 horas. Se agregaron lentamente 100 mis de agua, la capa orgánica se separó y lavó dos veces con agua, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 97A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.90 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 5 H) 2.91 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) MS (DCI/NH3) m/z 257.9 (M + H) + .
Ejemplo 97B 33 mis (33 mMol) de ter-butóxido de potasio en 1M en tetrahidrofurano se agregó una mezcla de 8.5g (33 mMol) del compuesto del Ejemplo 97A en 50 mis de N,N-dimetilformamida y la reacción se agitó durante 2 horas. Se agregaron 150 mis de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 97B. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.58 (t, J = 4.41 Hz, 2 H) 3.03 (t, J = 4.41 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) /z 177.9 (M + H)+. Ejemplo 97C 5.0 g (33 mMol) de ácido trifluorometanosulfónico [CAS No. 1493-13-6] se agregó a una solución de 6.2g (35 mMol) del compuesto del ejemplo 97B en 200 mis de dicloroetano y la solución se calentó a una temperatura de 60°C durante 1 hora. La reacción se lavó con 10% NaHC03, agua, y NaCI saturado. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea con un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el Ejemplo 97C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.07 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 2.39 -2.60 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 178.0 (M + H)+.
Ejemplo 97D Una mezcla de reacción de 0.4 g (2.4 mMol) del compuesto del ejemplo 97C, 0.6g (3.6 mMol) de bromuro de bencilo, 0.6 mis (3.4 mMol) ?,?-diisopropiletilamina en 2.0 mis de N-metil-2-pirrolidona se calentó a una temperatura de 60°C en un tubo sellado durante 18 horas. Se agregaron 50 mis de diclorometano y se lavaron con agua y NaCI saturado, la fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el Ejemplo 97D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31 - 7.37 (m, 4 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.21 (d, J = 3.39 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J = 9.16, 3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J = 9.49 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 2.63 - 2.69 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 268.0 (M + H)+. Ejemplo 97E Una mezcla de reacción de 0.5 g (1.9 mMol) del compuesto del Ejemplo 97D, 0.8 g (9.4 mMol) de clorhidrato de metoxilamina en 3.0 mis de piridina se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la capa orgánica se extractó con agua, y la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió nuevamente en acetato de etilo al 30% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar el Ejemplo 97E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 6.79 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1 H) 6.62 - 6.69 (m, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.20 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) 2.77 (t, J = 6.61 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 297.1 (M + H)+. Ejemplo 97F 0.4 g (1.4 mMol) del compuesto del Ejemplo 97E en 20 mis de 7N NH3 en metanol y 2 g de Raney-Níquel se hicieron reaccionar en un agitador Parr bajo una presión de 60 psi de H2 durante 18 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró de la reacción, se lavó con metanol, el solvente se evaporó y el compuesto se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 269.0 (M + H)+. Ejemplo 97G N-M-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)-N'-1H- indazol-4-ilurea Una mezcla de reacción 0.34 g (1.3 mMol) del compuesto del Ejemplo 97F en 2 mis de N, N-dimetilformamida, 0.5 mis (2.9 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.46 g (1.4 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D Se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como el sistema de solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12.99 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.70 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 6 H) 7.06 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 7.12 Hz, 1 H) 6.65 - 6.71 (m, 1H) 6.52 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 4.77 - 4.88 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 428.0 (M + H)+. Eiemolo 98 N-ri-(ciclohexilmet¡n-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin- 4-il1-N'-1 H-indazol-4-ilurea Ejemplo 98A En 2 mis de dicloroetano, se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. 0.4 g (2.3 mMol) del compuesto obtenido del Ejemplo 97C con 0.8 g (6.8 mMol) de ciclohexanocarboxaldehido y 1 gota de ácido acético glacial Se agregaron 1.4 g (6.6 mMol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la reacción continuó durante 18 horas. Se agregaron 100 mis de diclorometano y posteriormente se lavaron con 10% de NaHC03, agua, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano en acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el Ejemplo 98A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.16 (d, J = 3.39 Hz, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 6.80 (d, J = 9.49 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.40 -3.47 (m, 2 H) 3.11 (d, J = 7.12 Hz, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 1.62 - 1.78 (m, 6H) 1.10 - 1.25 (m, 3 H) 0.91 - 1.05 (m, 2 H).). MS (DCI/NH3) m/z 274.1 (M + H)+. Ejemplo 98B Una mezcla de reacción de 0.4 g (1.5 mMol) del compuesto del Ejemplo 98A, 0.6 g (7.5 mMol) de clorhidrato de metoxilamina en 2.0 mis de piridina, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió nuevamente en acetato de etilo al 30% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar el Ejemplo 98B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.25 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J = 8.99, 3.22 Hz, 1 H) 6.66 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.13 (t, J = 6.61 Hz, 2 H) 2.98 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 2.68 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) 1.51 - 1.79 (m, 6 H) 1.06 - 1.30 (m, 3 H) 0.76 - 1.04 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 303.1 (M + H)+.
Ejemplo 98C 0.4 g (1.3 mMol) del compuesto del Ejemplo 98B en 20 mis de 7N NH3 en metanol y 2 g de Raney-Níquel se hicieron reaccionar en un agitador Parr bajo una presión de 60 psi de H2 durante 18 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró de la reacción y se lavó con metanol. El solvente se evaporó y el compuesto se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 275.2 (M + H)+. Ejemplo 98D N-í1-(ciclohexilmetin-6-metoxi-1, 2.3,4 -tetrah id roquinolin- 4-¡ll-N'-1 H-indazol-4-ilurea Una mezcla de reacción de 0.25 g (0.9 mMol) del compuesto del Ejemplo 98C en 2 mis de N,N-dimetilformamida, 0.3 mis (1.7 mMol) de N , N-diisopropiletilamina y 0.3 g (0.9 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente fue eliminado, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% con pocas gotas de NH4OH como el sistema del solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1H) 8.54 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.69 (d, J = 7.12 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 6.54 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 4.76 (ddd, J = 7.29, 4.24, 4.07 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 6.27 Hz, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 1.62 - 1.78 (m, 6 H) 1.13 - 1.26 (m, 3 H) 0.88 - 1.03 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z 434.1 (M + H) + . Ejemplo 99 N-fbencil-6-fluoro-1.2.3.4-tetrahidroauinol¡n-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 99A Una mezcla de 27.7 g (0.16 Mol) de cloruro de 3-bromopropionilo en 50 mis de diclorometano, se agregó en forma de gotas a una mezcla de 18.0 g (0.16 Mol) de 4-fluoroanilina y 45.0 g (0.33 Mol) de K2C03 en 150 mis de diclorometano, y la reacción se agitó durante 18 horas. Se agregaron lentamente 100 mis de agua, la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 99A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.10 (s, 1H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 3.73 (t, J = 6.27 Hz, 2 H) 2.94 (t, J = 6.27 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 245.8 (M + H)+.
Ejemplo 99B 12 mis (12 mMol) de ter-butóxido de potasio 1M en tetrahidrofurano se agregó a una mezcla de 2.9 g (12 mMol) del compuesto del Ejemplo 99A en 20 mis de N , N-dimetilformamida y la reacción se agitó durante 2 horas. Se agregaron 100 mis de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 99B. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6) d ppm 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H) 3.62 (t, J=4.41 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 4.58 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 165.9 (M + H)+. Ejemplo 99C 5.0 g (33 mMol) de ácido trifiuorometanosulfónico [CAS No. 1493-13-6] se agregó a una solución de 5.0 g (30 mMol) del compuesto del Ejemplo 99B 1n 200 mis de dicloroetano y la solución se calentó a una temperatura de 60°C durante 1 hora. La reacción se lavó con 10% NaHC03, agua, y NaCI saturado. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 35% en hexano para proporcionar el Ejemplo 99C. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.16 - 7.27 (m, 2 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 165.9 (M + H)+.
Ejemplo 99D Una mezcla de reacción de 0.2 g (1.2 mMol) del compuesto del Ejemplo 99C, 0.32 g (1.8 mMol) de bromuro de bencilo, 0.3 mis (1.8 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina en 2.0 mis de N-metil-2-pirrolidona se calentó a una temperatura de 60°C en un tubo sellado durante 18 horas. Se agregaron 50 mis de diclorometano, se extractaron con agua y NaCI saturado, la fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar el Ejemplo 99D. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6) d ppm 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 6.81 (dd, J = 9.32, 4.24 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 2.67 - 2.73 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 256.0 (M + H)+. Ejemplo 99E Una mezcla de reacción de 0.25 g (1.0 mMol) del compuesto del Ejemplo 99D, 0.35 g (5.0 mMol) de clorhidrato de hidroxilamina en 1.5 mis de piridina se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la capa orgánica se extractó con agua, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó y el residuo se suspendió nuevamente en acetato de etilo al 30% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 1 mis de piridina y se agregaron 0.1 mis de anhídrido acético y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo al 30% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar el Ejemplo 99E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55 (dd, J = 9.83, 3.05 Hz, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H) 7.13 (ddd, J = 9.32, 8.14, 3.22 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J = 9.16, 4.75 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 3.37 (t, J = 6.61 Hz, 2 H) 2.96 (t, J = 6.78 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z 313.0 (M + H) + . Ejemplo 99F 0.25 g (0.8 mMol) del compuesto del Ejemplo 99E en 20 mis de 7N NH3 en metanol y 2 g de Raney-Níquel se hizo reaccionar en un agitador Parr bajo 60 psi de H2 durante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró el catalizador de la reacción y se lavó con metanol, el solvente se evaporó y el compuesto fue utilizado sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 257.1 (M + H)+. Ejemplo 99G N-(1-bencil-6-fluoro-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Una mezcla de reacción de 0.2 g (0.8 mMol) del compuesto del Ejemplo 99F en 2 mis de N,N-d¡metilformam¡da, 0.26 mis (1.5 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.25 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS0 , se filtró y el solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como el sistema de solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 13.01(s, 1H) 8.61 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.69 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 6 H) 7.07 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J = 9.49, 3.05 Hz, 1 H) 6.87 (td, J = 8.82, 3.05 Hz, 1 H) 6.79 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J = 9.16, 4.75 Hz, 1 H) 4.83 -4.90 (m, 1H) 4.53 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H). MS ESI m/z 416.1 (M + H)+. Ejemplo 100 N-r8-cloro-1-(3-metilbut¡n-1.2.3.4-tetrah¡droauinolin-4-¡ll- N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 100A Una mezcla de 7.1 g (0.04 Mol) de cloruro de 3-bromopropionilo en 50 mis de diclorometano se agregó en forma de gotas a una mezcla de 5.0 g (0.04 Mol) de 2-cloroaniIina y 11.0 g (0.08 Mol) de K2C03 en 100 mis de diclorometano y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron lentamente 100 mis de agua, la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 100A. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.37 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1H) 7.38 (dd, J = 8.14, 1.36 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.06 (td, J = 7.71, 1.53 Hz, 1 H) 3.72 (t, J = 6.61 Hz, 2 H) 3.02 (t, J = 6.61 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 261.9 (M + H)+. Ejemplo 100B Se agregaron 35 mis (35 mMol) de ter-butóxido de potasio 1 M en tetrahidrofurano a una mezcla de 9.0 g (34 mMol) del compuesto del Ejemplo 100A en 20 mis de N , N-dimetilformamida y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 100B. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm, 7.93 (dd, J = 8.14, 1.70 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J = 8.14, 1.36 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 4.04 (t, J = 4.75 Hz, 2 H) 3.12 - 3.17 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 181.9 (M + H)+. Ejemplo 100C Se agregaron 5.0 g (33 mMol) de ácido trifluorometanosulfónico [1493-13-6] a una solución de 6.0 g (33 mMol) del compuesto del ejemplo 100B en 200 mis de dicloroetano y la solución se agitó durante 1 hora. La reacción se lavó con NaHC03, agua, y NaCI saturado, la capa orgánica se secó con MgS04 y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea con un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el Ejemplo 100C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.59 (ddd, J = 7.80, 1.36, 0.68 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 3.51 (td, J = 7.12, 2.37 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 181.9 (M + H)+. Ejemplo 100D En 2 mis de dicloroetano, 0.15 g (0.8 mMol) del compuesto obtenido del Ejemplo 100C con 0.2 g (2.4 mMol) de isovaleraldehido y 1 gota de ácido acético glacial, se dejaron mezclar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 0.8 g (4 mMol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la reacción continuó durante 18 horas a temperatura de 55°C. Se agregaron 100 mis de diclorometano y posteriormente se lavaron con 10% NaHC03, ácido cítrico ai 5%, NaCI saturado, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el Ejemplo 100D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-e) d ppm 7.73 (dd, J = 7.80, 1.70 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.80, 1.70 Hz, 1 H) 6.98 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.65 - 2. 73 (m, 2 H) 1.53 - 1.67 (m, 3 H) 0.92 (d, J = 6.44 Hz, 6 H). S (DCI/NH3) m/z 252.0 (M + H)+. Ejemplo 100E Una mezcla de reacción de 0.25 g (1.0 m ol) del compuesto del Ejemplo 100D, 0.35 g (5.0 mMol) de clorhidrato de hidroxilamina en 2.0 mis de piridina, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la capa orgánica se extractó con agua, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 1 mis de piridina y se agregaron 0.1 mis de anhídrido acético y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar el Ejemplo 100E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.90 (dd, J = 7.97, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J = 7.97, 1.53 Hz, 1 H) 7.03 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 3.22 (t, J = 6.27 Hz, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 2.92 (t, J = 6.27 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H) 0.90 (d, J = 6.44 Hz, 6 H). MS (DCI/NH3) m/z 309.1 (M + H)+. Ejemplo 100F 0.25 g (0.8 mMol) del compuesto del Ejemplo 100E en 20 mis de 7N NH3 en metanol y 2 g de Raney-Níquel se hicieron reaccionar en un agitador con Parr bajo una presión de 60 psi de H2 durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró de la reacción y se lavó con metanol, el solvente se evaporó y el compuesto se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 253.0 (M + H)+. Ejemplo 100 G N-r8-cloro-1-(3-metilbut¡n-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-4-in- N'-1H-indazol-4-ilurea Una mezcla de reacción de 0.2 g (0.8 mMol) del compuesto del Ejemplo 100F en 2 mis de N, N-dimetilformamida, 0.26 mis (0.15 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.25 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó con acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metano al 20% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH en la forma del sistema del solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-6) d ppm 13.00 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.06 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.92 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 4.84 - 4. 91 (m, 1 H) 3.16 - 3.21 (m, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 3 H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.52 - 1.68 (m, 3 H) 0.92 (dd, J = 6.44, 1.36 Hz, 6 H). MS ESI m/z 412.1 (M + H) + . Ejemplo 101 N-1 H-¡ndazol-4-il-N'-í1-metil-7-(trifluorometil)-1.2.3.4- tetrahidroauinolin-4-illurea Ejemplo 101A 4.0 g (18.9 mMol) de 7-trifluorometil-quinolin-4-ilamina, 6.2 g (28.4 mMol) de bicarbonato de di-ter-butilo, 10 mis de 2N NaOH en 50 mis de tetrahidrofurano, se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. 100 mis de éter dietílico se agregaron y se extractaron con agua y una solución acuosa de NaCI saturado, posteriormente se secaron con MgS04l se filtraron y el solvente se eliminó. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano en la forma de solventes para proporcionar el Ejemplo 101A. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 10.01 (s, 1 H) 8.89 (d, J = 5.43 Hz, 1 H) 8.63 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 5.43 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.99, 1.87 Hz, 1 H) 1.56 (s, 9 H) MS (DCI/NH3) m/z 313.0 (M + H) + .
Ejemplo 101B 2.7 g (8.7 mMol) del compuesto del Ejemplo 101A en 135 mis de metanol con 27 g Raney-Níquel, se hizo reaccionar en un agitador Parr bajo una presión de 45 psi H2. El catalizador se filtró, se lavó con metanol y el solvente se evaporó. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.23 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 3.22 (td, J = 5.68, 1.86 Hz, 2 H) 1.70 - 1.90 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 317.0 (M + H)+. Ejemplo 101C Una mezcla de 0.3 g (0.95 mMol) del compuesto del Ejemplo 101B, 0.5 mis (6.6 mMol) de formaldehído acuoso al 37%, 1.0 g (4.7 mMol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 3 mis de acetonitrilo se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 7:1 hexano:acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se evaporó y se agregaron 1mls de 4N HCI en dioxano al residuo y se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó metanol y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 101C. 1H RMN (300 MHz, METANOL-D4) d ppm 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, 2 H) 4.54 (t, J=4.24 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 2.10 - 2.36 (m, 2 H). Ejemplo 101 D N-1 H-¡ndazol-4-il-N'-ri-metil-7-(tr¡fluorometil)- .2.3.4- tetrahidroquinolin-4-illurea Una mezcla de reacción de 0.2 g (0.8 mMol) del compuesto del ejemplo 101C en 2 mis de N,N-dimetiIformamida, 0.26 mis (1.5 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.25 g (0.75 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó, y el compuesto final se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 20% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como el sistema del solvente, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.06 (d, J = 0.68 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.36 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1H) 6.88 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1H) 5.00 (t, J = 5.26 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H). MS ESI m/z 390.1 (M + H)+. Ejemplo 102 N-r7-(3.3-dimetilbut¡n-1-metil-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-4- M1-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 102A Una mezcla de 25.5 g (0.15 Mol) de cloruro de 3-bromopropionilo en 50 mis de diclorometano, se agregó en forma de gotas a una mezcla de 25.0 g (0.15 Mol) de 3-bromoanilina y 4.10 g (0.30 Mol) de K2C03 en 150 mis de diclorometano y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron lentamente 100 mis de agua, la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 102A. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.78 (s, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.41 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 1H) 7.17 (t, J = 7.97 Hz, 1H) 3.69 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) 2.94 (t, J = 6.44 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 305.9 (M + H)+. Ejemplo 102B Se agregaron 28 mis (28 mMol) de ter-butóxido de potasio 1M en tetrahidrofurano, a una mezcla de 8.5 g (28 mMol) del compuesto del Ejemplo 102A en 50 mis de N,N-dimetilformamida y la reacción se agitó durante 2 horas. Se agregaron 150 mis de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado se secó con MgS04, y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 102B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H) 3.65 (t, J=4.58 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=4.58 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 225.7 (M + H)+.
Ejemplo 102C Se agregaron 5.0 g (33 m ol) de ácido trifluorometanosulfónico [CAS No. 1493-13-6] a una solución de 28 mMol del compuesto del Ejemplo 102B en 250 mis de dicloroetano, y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se lavó con 10% NaHC03, agua, y NaCI saturado, y la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% en hexano, posteriormente acetato de etilo al 100% para proporcionar el Ejemplo 102C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.48 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.00 (s, 1 H) 6.98 (d, J = 1.70 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1 H) 3.44 (td, J = 7.12, 2.03 Hz, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 2 H). MS DCI/NH3) m/z 225.9 (M + H)+. Ejemplo 102D Una mezcla de 0.25 g (1.1 mMol) del producto del Ejemplo 102C, 0.23 g (7.7 mMol) de paraformaldehido y una gota de ácido acético glacial en 1 mis de dicloroetano se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. 1.1 g (5.5 mMol) de triacetoxiborohidruro de sodio se agregó y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y posteriormente se lavaron con 10% NaHC03, ácido cítrico al 5%, NaCI saturado, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el Ejemplo 102D. Ejemplo 102E Una mezcla de 0.3 g (1.3 mMol) del compuesto del Ejemplo 102D, 0.16 g (2 mMol) de 3,3 dimetil-1 -butino, 46 mg (0.07 mMol) dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) 12 mg (0.07 mMol) de CuCI, 68 mg (0.26 mMol) de trifenilfosfina, 1.5 mis de trietilamina en 0.5 mis de ?,?-dimetilformamida se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de 130°C durante 40 minutos. La reacción se enfrío, se diluyó con acetato de etilo al 50% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el Ejemplo 102E. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.71 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 1.36 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J = 7.80, 1.36 Hz, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 1.32 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 242.0 (M + H)+. Ejemplo 102F Una mezcla de 0.2 g (0.9 mMol) del compuesto del Ejemplo 102E y 0.4 g (5 mMol) de clorhidrato metoxilamina en 4 mis de piridina, se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se evaporó y se utilizó el Ejemplo 102F sin purificación adicional. LCMS m/z 271.0 (M + H)+. Ejemplo 102G 0.15 g (0.6 mMol) del compuesto del Ejemplo 102F en 10 mis de 7N NH3 en metanol y 1.0 g de Raney-Níquel se hicieron reaccionar durante 16 horas bajo una presión de 60 psi H2 a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, se lavó con metanol y el solvente se eliminó. El compuesto se utilizó sin purificación adicional. LCMS m/z 247.3 (M + H)+. Ejemplo 102H N-í7-(3.3-dimetilbutin-1-metil-1 ,2.3.4-tetrahidroauinolin-4- ill-N'-1 H-indazol-4-ilurea Una mezcla de reacción de 0.15 g (0.6 mMol) del compuesto del Ejemplo 102G en 2 mis de N,N-dimetilformamida, 0.26 mis (1.5 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.2 g (0.6 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando metanol al 2%, en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como el sistema de solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.99 (s, 1H), 8.51 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 7.70 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.21 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J = 8.14, 3.39 Hz, 2 H) 6.65 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 6.43 -6.50 (m, 2 H) 4.72 - 4.82 (m, 1H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.42 (ddd, J = 8.48, 4.75, 4.41 Hz, 2 H) 0.94 (s, 9 H). MS ESI m/z 406.2 (M + H) + . Ejemplo 103 N-(7-fluoro-1-metil-1 ,2.3.4-tetrahidroauinolina-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 103A Una mezcla de 35.0 g (0.2 Mol) de cloruro de 3-bromopropionil en 50 mis de diclorometano, se agregó en forma de gotas a una mezcla de 22.7 g (0.2 Mol) de 3-fluoroanilina y 55.0 g (0.4 mol) de K2C03 en 150 mis de diclorometano, y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron lentamente 100 mis de agua, la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 103A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.27 (s, 1 H) 7.61 (dt, J = 11.78, 2.08 Hz, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 3.73 (t, J = 6.44 Hz, 2 H) 2.97 (t, J = 6.27 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 245.8 (M + H) + . Ejemplo 103B Se agregaron 15 mis (15 mMol) de ter-butóxido de potasio 1M en tetrahidrof urano a una mezcla de 3.7 g (15 mMol) del compuesto del Ejemplo 103A en 50 mis de N , N-dimetilformam¡da y la reacción se agitó durante 2 horas. Se agregaron 150 mis de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó con MgS04 y el solvente se evaporó. El compuesto se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 103C 2.0 g (13.3 mMol) de ácido trifluorometanosulfónico [CAS No. 1493-13-6] se agregó a una solución de 2.3 g (14 mMol) del compuesto del Ejemplo 103B en 200 mis de dicloroetano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lavó con 10% NaHC03, agua, y NaCI saturado, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% en hexano, posteriormente acetato de etilo al 100% para proporcionar el Ejemplo 103C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (dd, J = 8.82, 6.78 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.50 (dd, J = 11.53, 2.37 Hz, 1 H) 6.39 (td, J = 8.73, 2.54 Hz, 1 H) 3.44 (td, J = 7.12, 2.03 Hz, 2 H) 2.49 -2.54 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 166.0 (M + H)+.
Ejemplo 103D Una mezcla de 0.35 g (2.0 mMol) del producto del Ejemplo 103C, 0.4 g (13.3 mMol) de paraformaldehido y una gota de ácido acético glacial en 1 mis de dicloroetano, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 2.1 g (10 mMol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y posteriormente se lavaron con 10% NaHC03, ácido cítrico al 5%, NaCI saturado, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el Ejemplo 103D. LCMS m/z 180.0 (M + H) + . Ejemplo 103E Una mezcla de reacción de 0.35 g (2.0 mMol) del compuesto del Ejemplo 103D, 0.85 g (10 mMol) de clorhidrato de metoxilamina en 2.0 mis de piridina, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la capa orgánica se extractó con agua, la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió nuevamente en acetato de etilo al 50% en hexano y se filtró a través de un tapón de sílice para proporcionar el Ejemplo 103E. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.87 (dd, J = 8.65, 6.95 Hz, 1 H) 6.39 - 6.46 (m, 1 H) 6.35 (dd, J = 12.04, 2.54 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.17 (t, J = 6.61 Hz, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 2.86 (t, J = 6.44 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 209.0 (M + H)+. Ejemplo 103F 0.4 g (2.0 mMol) del compuesto del Ejemplo 103E en 20 mis de 7N NH3 en metanol y 4 g de Raney-Níquel se hicieron reaccionar en un agitador Parr bajo presión de 60 psi de H2 durante 1.5 horas. El catalizador se filtró de la reacción y se lavó con metanol, el solvente se evaporó y el compuesto se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 103G N-(7-fluoro-1-metil-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-4-jn-N'-1 H- indazol-4-ilurea Una mezcla de reacción de 0.3 g (1.7 mMol) del compuesto del Ejemplo 103F en 2 mis de N , N-dimetilformamida, 0.58 mis (3.3 mMol) de ?,?-düsopropiletilamina y 0.5 g (1.7 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D se agitaron durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando metanol al 2% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH en la forma del sistema del solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, PIRIDINA-D5) d ppm 14.36 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H) 8.47 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.46 (t, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) 6.45 (td, J = 8.29, 2.15 Hz, 1 H) 6.37 (dd, J = 12.43, 1.99 Hz, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.09 -2.18 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H). MS ESI m/z 341.1 (M + H) + . Ejemplo 104 N-1 H-indazol-4-il-N'-r(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2- iDmetiHurea Ejemplo 104A Una mezcla de 11.8 g (80.6 mMol) de oxalato de dietilo y 5.5 g (36.6 mMol) de 2'-hidroxi-5'-metilacetofenona se agregó en forma de gotas a 56 mis de etoxidet de sodio / etanol al 13% (110 mMol) durante 20 minutos. La solución se calentó a temperatura de 80°C durante 1 hora, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mis de agua 50 mis de éter dietílico y la suspensión se agitó, se agregó HCI concentrado (8-10 mis) para ajustar el pH aproximadamente 2. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con NaCI saturado y se secó con MgS04 y se filtró. El solvente se evaporó y el aceite se secó nuevamente del acetato de etilo para producir un sólido color amarillo. El sólido se disolvió en 44 mis de ácido acético glacial y 12 mis de HCI concentrado, posteriormente se calentó a una temperatura de 85°C durante 18 horas. La reacción se enfrío, se agregó agua y la reacción se filtró para producir un sólido color gris. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.83 - 7.85 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H). MS ESI m/z 205.0 (M + H)+. Ejemplo 104B 3.5 g (17.1 mMol) del compuesto del Ejemplo 104A se disolvieron en 50 mis de ácido acético glacial con 0.35 g de 10% Pd/C al 10% y se hidrogenó a una temperatura de 70°C, a una presión de 60 psi H2 durante 2.5 horas. El catalizador se filtró y se lavó y el solvente se evaporó. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 6.83 (t, J = 8.65 Hz, 2 H) 4.71 (dd, J = 8.48, 3.39 Hz, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 2 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H). MS ESI m/z 210.1 (M + NH4) + . Ejemplo 104C 3.3 g (17 mMol) del compuesto del Ejemplo 104B se disolvieron en 60 mis de diclorometano, 0.1 mis de N,N-dimetilformamida, posteriormente se agregaron 4.5 mis de cloruro de oxalilo y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 30 mis de diclorometano, 100 mis de 0.5 M NH3 en dioxano se agregaron y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se filtró, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de sílice y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 104C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35 (d, J = 6.10 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 6.73 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J = 8.99, 3.22 Hz, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 2.62 (dt, J = 16.53, 5.30 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H). MS ESI m/z 192.1 (M + H) + . Ejemplo 104D 1.0 g (5.2 mMol) del compuesto del Ejemplo 104C se disolvieron en 20 mis de tetrahidrofurano, 16 mis (16 mMol) de 1.0 M LiA1H4 en tetrahidrofurano se agregaron lentamente, la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, posteriormente se calentó a una temperatura de 65°C durante 2 horas, posteriormente se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron en forma de gotas 1 mis de agua, 30 mis de tetrahidrofurano, posteriormente 3 mis de NaOH al 5%. La solución se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 50 mis de éter dietílico al residuo, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó para proporcionar el Ejemplo 104D. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 2.64 -2.82 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 1.50 - 1.68 (m, 1 H). MS ESI m/z 178.1 (M + H)+. Ejemplo 104E N-1 H-indazol-4-il-N'-r(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2- iPmetillurea Una mezcla de reacción de 0.4 g (2.3 mMol) del compuesto del Ejemplo 104D en 4 mis de N, N-dimetilformamida, 0.85 mis (4.8 mMol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.8 g (2.3 mMol) del compuesto del Ejemplo 24D, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron 50 mis de agua a la reacción y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se solubilizó en acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. Se agregaron 2 mis de 5N NaOH en metanol al residuo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 100 mis de acetato de etilo y la fase orgánica se extractó con agua y NaCI saturado. La fase orgánica se secó con MgS0 , se filtró, y el solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de diclorometano a metanol al 10% en diclorometano con unas cuantas gotas de NH4OH como el sistema de solvente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12.98 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.64 (d, J = 7.12 Hz, 1 H) 7.20 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.05 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 6.59 - 6.71 (m, 2 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 2,74 - 2.88 (m, 1H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 1.61 - 1.76 (m, 1 H). MS ESI m/z 337.1 (M + H)+. (5) Determinación de Actividad Biológica (a) Datos In Vitro - Determinación de Potencias de Inhibición Se obtuvo un medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (con 4.5 mg/mL de glucosa) y suero bovino fetal en Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Se obtuvo solución salina regulada por fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/mL de glucosa y 3.6 mg/l Na piruvato) (sin rojo de fenol), L-glutamina, higromicina B, y Lipofectamina™ en Life Technologies (Grand Island, NY). Se obtuvo sulfato G418 en Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). Se obtuvo Capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonanamida) en Sigma-Aldrich , Co. (St. Louis, MO). Se compraron FIuo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicina, (acetiloxi)metil éster) en Molecular Probes (Eugene, OR). Los cADNs del receptor VR1 humano fueron aislados mediante reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR) para el poli A+ARN de intestino delgado humano suministrado por Clontech (Palo Alto, CA), utilizando cebadores diseñados rodeando los codones de inicio y término idénticos a las secuencias publicadas (Hayes y Asociados, Pain Vol 88, páginas 205-215, 2000). Los productos cADN PCR resultantes se clonaron en vector de expresión de mamífero pCIneo (Promega) y se secuenciaron completamente utilizando reactivos terminadores con tinta fluorescente (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems División) y un secuenciador de ADN Perkin-Elmer Applied Biosystems Modelo 373 DNA o analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican el cADN hVR1 se transfectaron individualmente en 1321N1 células de astrocitoma humano utilizando LipofectamineMR. 48 después de la transfección, las células resistentes a neomicina se seleccionaron con medio de crecimiento que contiene 800 µg/ml (Gibco BRL). Se aislaron colonias individuales sobrevivientes y se clasificaron con respecto a la actividad de receptor VR1. Las células que expresan receptores VR1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a una temperatura de 37°C en D-MEM que contiene 4 µ? L-glutamina, 300 µg/ml G418 (Cal-biochem) y suero de bovino fetal al 10% bajo una atmósfera C02 al 5% humidificada. La actividad funcional de los compuestos en el receptor VR1 se determinó con un ensayo de influjo Ca2+ y se midieron los niveles Ca2+ intracelulares ([Ca2+]i). Todos los compuestos se probaron en un rango de concentración de 11-puntos registro-medio. Las soluciones de compuesto se prepararon en D-PBS (4x concentración final) y se diluyeron en serie a través de placas de cultivo de tejido de fondo en forma de V de 96 depósitos utilizando una estación de trabajo de automatización robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). También se preparó una solución 0.2 µ? de capsaicina agonista VR1 preparada en D-PBS. Se utilizó la tinta de quelación Ca2+ fluorescente fluo-4 como un indicador de los niveles relativos de [Ca2+] en un formato de 96 depósitos utilizando Fluorescence Imaging Píate Reader (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se crecieron hasta la confluencia en placas de cultivo de tejido con paredes negras de 96 depósitos. Posteriormente, antes del ensayo, las células se cargaron con 100 µ? por depósito de fluo-4 AM (2 µ?, en D-PBS) durante 1 a 2 horas a una temperatura de 23°C. El lavado de las células se llevó a cabo para eliminar el fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mi D-PBS por pozo) y posteriormente, las células se colocaron en la cámara de lectura del instrumento FLIPR. Se agregaron 50 µ? de soluciones del compuesto a las células en una marca de tiempo de 10 segundos de la corrida experimental. Posteriormente, después de un retraso de tiempo de 3 minutos, se agregaron 50 µ? de solución de capsaicina en la marca de tiempo de 190 segundos (0.05 µ? de concentración final) (volumen final = 200 µ?) para estimular el receptor VR1. La duración de tiempo de la corrida experimental fue de 240 segundos. Las lecturas de fluorescencia se elaboraron en intervalos de 1 a 5 segundos a través del curso de la corrida experimental. El incremento y con las unidades de fluorescencia relativa (línea de base menos) se calculó a partir de la marca de tiempo de 190 segundos hasta el final de la corrida experimental, y se expresó como un porcentaje de la respuesta 0.05 µ? capsaicina (control). Se solucionaron los ajustes de curva de los datos utilizando una ecuación Hill de logística de 4 parámetros en GraphPad Prism® (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), y se calcularon los valores IC50. Los compuestos de la presente invención se descubrieron como antagonistas del receptor vanilloide subtipo 1 (VR1) con IC50 de 6000 nM a 1 nM. (b) Datos in vivo - determinación de efecto antinociceptivo Se llevaron a cabo experimentos en ratones 129J machos adultos (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) con peso de 20-25 g. Los ratones se mantuvieron en un vivarium, mantenido a una temperatura de 22°C con un ciclo de alternación de luz y oscuridad de 12 horas con alimento y agua disponibles ad libitum. Todos los experimentos se llevaron a cabo durante el ciclo de luz. Los animales se dividieron aleatoriamente en grupos separados de 10 ratones cada uno. Cada animal se utilizó en un experimento únicamente y se sacrificó inmediatamente después del término del experimento. Todo el manejo y los procedimientos experimentales de los animales fueron aprobados por un Comité LACUC. La prueba antinociceptiva utilizada fue una modificación del ensayo de constricción abdominal descrito en la publicación de Collier y Asociados, Br. J. Pharmacol. Chemother. Volumen 32, páginas 295-310 (1968). Cada animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0.3 mi de 0.6% de ácido acético en solución salina normal para provocar el retorcimiento. Los animales se colocaron separados bajo cilindros claros para la observación y cuantificación de la constricción abdominal. La constricción abdominal se definió como una constricción leve y la duración pasó el caudal a lo largo de la pared abdominal, acompañado de un retorcimiento ligero del tronco y seguido de extensión bilateral de las patas traseras. El número total de constricciones abdominales se registró de 5 a 20 minutos después de la inyección de ácido acético. Los ED50s se determinaron con base en la inyección i. p. La otra prueba antinociceptiva utilizada fue ensayo de Complete Freund's Adjuvant inducido por Thermal Hyperalgesia (CFA) descrito en la Publicación de Eur. J. Pharmacol. Vol. 31(2), páginas 207-215 (1975). Se indujo la hiperalgesia inflamatoria crónica en un grupo de ratas seguido de la inyección de adyuvante de Freund completo (CFA, 50%, 150 µ?) en la superficie de la planta de la pata trasera derecha 48 horas antes de la prueba. Los valores de umbral nociceptivos térmicos fueron medidos en tres diferentes grupos de ratas medido en tres diferentes grupos de ratas. Los ED50s se determinaron con base en la administración oral. Los valores ED50 de los dos compuestos probados fueron 30 y 70 µ????/kg.
Los datos in vivo e in vitro demuestran que los compuestos de la presente invención antagonizan con el receptor VR1 y son útiles para tratar el dolor. Los compuestos de la presente invención, en la forma de antagonistas VR1, también son útiles para disminuir o prevenir padecimientos adicionales que son afectados por los receptores VR1, tales como, pero sin limitarse a, hiperalgesia térmica inflamatoria, sobreactividad de la vejiga e incontinencia urinaria. Los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a los especificados en los ejemplos, se pueden utilizar para tratar dolor, tal como es demostrado por Nolano y Asociados, Pain. Vol. 81 páginas 135-145 (1999); Caterina, M. J. y Julius, D. Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, páginas 487-517 (2001); Caterina, M. J. y Asociados, Science Vol. 288 páginas 306-313 (2000); Caterina, M. J. y Asociados, Nature Vol. 389, páginas 816-824 (1997). Los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a los especificados en los ejemplos, se pueden utilizar para tratar sobreactividad de la vejiga y/o incontinencia urinaria tal como es demostrado por Fowler, C.
Urology, Vol. 55, páginas 60-64 (2000). Los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a los especificados en los ejemplos, se pueden utilizar para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria, tal como es demostrado por Davis, J. y Asociados, Nature, Vol. 405, páginas 183-187 (2000). La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención formulados juntos con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma específica para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden administrar a humanos y otros mamíferos en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), en forma bucal o en la forma de un rocío oral o nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, e intra-articular. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o formulación semi-sólida o líquida, sólida inerte, no tóxica auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina, talco, excipientes tales como pero sin limitarse a, manteca de cocoa y ceras de supositorios; aceites tales como, pero sin limitarse a, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol soya; glicoles; tales como propilenglicol; ásteres tales como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; ágar, agentes de regulación tales como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno, solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero sin limitarse a, sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, de saborización y de perfumado, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio de quien la formula. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral, comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, farmacéuticamente estériles, así como otros polvos para reconstitución en soluciones inyectables estériles dispersiones justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solvente o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de olivo), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas de los mismos. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes emulsificantes, agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar a través de la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico, fenol y similares. También es deseable incluye agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar aproximadamente a través de la inclusión de agentes los cuales retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. El rango de absorción del fármaco, dependerá posteriormente de su rango de disolución, lo cual a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, el rango de liberación del fármaco puede ser controlado. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan, atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable justo antes de su uso. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina o arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de regulación. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno suave y duro que utilizan vehículos tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se puede preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificación y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente(s) activo únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar, incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es adecuado, con uno o más de los vehículos antes mencionados. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, olivo, castor y cártamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y éteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes o vehículos tales como manteca de cocoa, polietilenglicol, o cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo, y por consiguiente se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono ó multilamelares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas, pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas) utilizados en forma separada o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo la Publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y. (1976), Poste y Asociados, Capítulo 4, página 33 et seq. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores o propulsores necesarios que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contempladas como dentro del alcance de la presente invención.
Los niveles de dosificación real de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden variarse para obtener de esta forma una cantidad del compuesto(s) activo, el cual es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que esté siendo tratada y la condición e historia médica del paciente que esté siendo tratado. Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores así como en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura, o, cuando exista dicha forma, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente Invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar padecimientos con una proporción razonable de beneficio/riesgo que aplica a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, quedará decidido por el especialista dentro del alcance de su juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el padecimiento que esté siendo tratado y la severidad del padecimiento; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o que coincidan con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, y que son conmesurado con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la Publicación de S. M. Berge y Asociados, describe con detalle sales farmacéuticamente aceptables en la Publicación (J. Pharmaceutical Sciences Vol. 66, páginas 1 et seq (1977). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención o por separado, haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato, y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; haluros de arilalquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersibles en agua o aceite se obtienen de esta forma. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero sin limitarse a, hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales álcali o metales de tierra alcalina tales como, pero sin limitarse a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio, y similares y cationes de amonia y amina cuaternarios no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", tal como se utiliza en la presente invención, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, conmesurado con una proporción de beneficio/riesgo adecuada, y efectivos para su uso proyectado. Los profármacos de la presente invención se pueden transformar rápidamente ¡n vivo en compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. La presente invención contempla compuestos de la fórmula I, formados mediante medios sintéticos o formados a través de biotransformación in vivo. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol, entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a humanos o a animales inferiores, puede fluctuar de desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar dentro del rango de desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 25 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración; en consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas, para elaborar la dosis diaria. Los compuestos de la presente invención son nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON. Canadá) o fueron nombres determinados, los cuales parecieron ser consistentes con la nomenclatura ACD.

Claims (8)

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto que tiene la fórmula (I): CD en donde: A2 es N ó CR2; A3 es N ó CR3; A4 es N ó CR4; siempre y cuando únicamente uno o dos de A-i , A2l A3, y A4 pueden ser N; R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alcoxi, -ORc, haloalcoxi, -NRARB, -C(0)Ra, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2Ra, Rc, -O-alquilo-Rc, y -alquilo-Rc; X es O ó NR5; Y es O, NR6, S ó un enlace; L es un enlace ó C-i-io alquilo; R5 y R6 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, y -alquilo-Rc; Ra es alquilo, haloalquilo, -NH2, -N(H)(alquiIo), N(aIquilo)2, Rc, ó -alquilo-Rc; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; siempre y cuando Y sea un enlace, entonces la suma de m y n es 1, 2, 3, ó 4, o cuando Y es O, NR6, ó S, entonces la suma de m y n es 0, 1, 2, ó 3; R7 y R8, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Rc, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, siendo cada uno no substituido o substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(0)alquilo, -N(alquilo)C(0)alquilo, N(H)C(O)Oalquil0, -N(alquilo)C(0)Oalquilo, -C(0)alquilo, C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo) y -S(0)2N(alquilo)2; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, o haloalcoxi; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Rc y -alquilo-Rc; Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, y arilo; en donde cada Z es no substituida o substituida independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), S(0)2N(alquilo)2, Rc, y alcoxialquilo; siempre y cuando -¡ sea CR1, A2 sea CR3, A3 sea CR3, A4 sea CR4, Y sea un enlace, L sea un enlace, X es O, y la suma de m y n sea 2, 3, ó 4, entonces Z es un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y heteroarilo; en donde cada Z es no substituida o substituida independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquilo)2, RCl y alcoxialquilo; y Rc en cada surgimiento es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, y arilo; en donde cada Rc es no substituido o substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, -NH2l -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, N(H)C(0)alqu¡lo, -N(aIquilo)C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, N(alquilo)C(0)Oalquilo, -C(0)alquilo, C(0)OH, -C(0)Oalqu¡lo, -C(0)NH2l -C(0)N(H)(aiquilo), C(0)N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alqu¡lo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alqu¡lo), y -S(0)2N(alquilo)2. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Z es un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquenilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Z es heteroarilo. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque Z es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque: Z es indazolilo; R7 y R8, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1; A1 es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4; en donde R1, R2, R3, y R4 son tal como se describe en la reivindicación 1. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es o; y n es 2. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N-(7-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-1 H-¡ndazol-4-¡l-N'-(6-met¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M)~ urea; N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1H-indazol-4-il-N'-[8-trifiuorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; 4-[({[8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 4-[({[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; (-)-N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; ( + )-N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(trifiuorometil)-3,4-dihidro-2H cromen-4-il]urea; 4-({[(8-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-(8-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(8-morfolin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-urea; 4-({[(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 4-({[(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4 ilurea; 4-{({[8-cloro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-[8-cloro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H~cromen-4-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; ( + )-N-(8-ter-butil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1H-indazol-4-ilurea; (-)-N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1H-indazol-4-¡lurea; 4-[({[8-(trifluorometoxi)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-¡l]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-[8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; 4-[({[8-fluoro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-[8-fluoro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; 4-({[(8-ciclohexil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-(8-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; 4-[({[7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2-fenil-3,4-dihídro-2H- cromen-4-M)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-carboxi-2,2-d¡metil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)urea; N-1 H-¡ndazol-4-il-N'-(7-metox¡-2,2,8-tr¡metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-ii-N'-(2,2,8-trimetiI-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2,2-dimetil-8-prop¡l-3,4-dihidro-2H -ero men-4-il) urea; N-(2,2-dimetil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)-N,-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-d¡metil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7,8-difluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'- H-indazol-4-ilurea; N-(7-(3,3-dimetilbutil)-3)4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(7-ter-butil-2,2-dimetil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1H-indazol-4-¡lurea; N-(2,2-dietil-7-fluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-(7,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-dipropil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-¡lurea; N-(2,2-dibutil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(2-ter-butil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H- ¡ndazol-4-ilurea; N-(1-etil-1H-indazol-4-il)-N'-(7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(2-ter-butil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-(2-etil-2H-indazol-4-il)-N'-(7-fluoro-2,2-dimetiI-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; y N-(7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N,-[1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il]urea. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describen en la reivindicación 1; L es un enlace; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra. Rc, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación; Y es un enlace; m es 0; y n es 3. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque es: N-(1-bencil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-5-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describen en la reivindicación 1; L es un enlace; X es NR5; Y es un enlace; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Re, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1 ; m es 0; y n es 2. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N-(1-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il)urea; 4-({[(1 - metí 1-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-(1-bencil-6-ter-butil-1 ,2,3, 4-tetrahjidroqui noli ?-4-?)-?'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(1 - bencil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahjidroquinolin-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-[1 - (ciclo hexilmetil)-6-metoi-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(1-bencil-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[8-cloro-1-(3-metilbutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[1-metii-7-(trifluorometil)- ,2,3,4-tetra h id roqui noli ?-4-il] urea ; N-[7-(3,3-dimetilbutil)-1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; y N-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es un enlace; X es NR5; Y es un enlace; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1 ; m es 1 ; y n es 1. 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N-(1-bencil- ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; 4-{[({1 -[3-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-3-¡l}amino)carbonil]amino}-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1H-indazol-4-il-N'-{1-[3-(trifluorometil)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}-urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[1-(3-fenilpropil)-7-(trifluorometil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]urea; 4-[({[1-(3-fenilpropil)-7-(trifluorometil)- ,2,3,4-tet ra hidroquinolin-3-il]amino}carbonil)amino}-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-(1-bencil-7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; 4-({[(1 - bencil-7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-3-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 4-({[(1-bencil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoIin-3-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-(1-bencil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; 4-({[(1 - bencil-6-ter-butil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-(1-bencil-6-ter-butil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; 4-[({[(1 -(3-fenilpropil)-7-(trifluorometoxi)- ,2,3,4-te t ra hidroquinolin-3-il]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; y N-1 H-indazol-4-il-N'-[1 - (3-fenilpropil)-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]urea. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describen en la reivindicación 1; L es C -10 alquilo; X es O; Y es un enlace; m es 1 ; y n es 0. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es: N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-N'-1 H-indazol-4- ilurea. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es substituido o no substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; -L es CÍ.-IO alquilo; X es O; Y es un enlace; m es 2; y n es 0. 17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: N-(3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetil)-N'-1 H-indazol-4-i!urea; y N-1 H-indazol-4-il-N'-[(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]urea. 18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describen en la reivindicación 1; L es Ci-io alquilo; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1 ; Y es un enlace; m es 1 ; y n es 0. 19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque es: N-[(1-bencil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)metil-N'-1 H-indazol-4-ilurea. 20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describen en la reivindicación 1; L es Ci-10 alquilo; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra. Rc. -alquilo-RCl tal como se describe en la reivindicación 1 ; Y es un enlace; m es 1 ; y n es 1. 21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque es: N-[(4-bencil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-iI)metil]-N'- 1H-indazol-4-Murea. 22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describen en la reivindicación 1; L es Ci-io alquilo; X es O; Y es NR6; R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra, Rc, -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1 ; m es 1 ; y n es 0. 23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque es: N-(3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-ilmetil)-N'-1 H-indazoI-4-ilurea. 24. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es substituido o no substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es C-i-10 alquilo; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra. RCl -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1; Y es un enlace; m es 2; y n es 0. 25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: N-[(1-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]-N'-1H-indazol-4-ilurea; 4-{[({[1-(2-feniletil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-iI]metil}amino)carbonil]amino}-1H-indazol-1-carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-{[1-(2-feniletil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-{[1-(3-fenilpropil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}urea; 4-{[({[1-(3-fenilpropil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}amino)carbonil]amino}-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-({1-[(trifluorometil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)urea; 4-({[({[1-([(trifluorometil)sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-
1- carboxUato de metilo; N-{[1-(ciclohexiImetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metiI}-N'-1H-indazol-4-ilurea; 4-{[({[1 - (ciclo hexil metí l)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}amino)carbonil]amino}-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(1-propil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]urea; 4-[({[(1 -propil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}urea; 4-({[({1-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-({1-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-({1-[3-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-
2-il}metil)urea; 4-({[({1-[
3-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin- 2- il}metil)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; N-1 H-indazol-4-il-N'-({1-[4-(trifluorometil)bencil]-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)urea;
4-({[({1-[4-(trifluorometil)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo; (-)-N-[(1-bencil- ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-2-il)metii]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; ( + )-N-[(1-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; (-)-N-1H-indazol-4-il-N'-({1-[3-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)urea; ( + )-N- H-indazol-4-il-N'-({1-[3-(trifluorometil)bencil]- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il}metil)urea; 4-[({[(1-bencil-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo; y N-[(1-bencil-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]- N'-1H-indazol-4-ilurea. 26. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el indazolilo es independientemente substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es C-I.-IO alquilo; X es O; Y es O; m es 1 ; y n es 0. 27. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque es: N-(2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-2-ilmetil)-N'-1 H-indazol-4-ilurea. 28. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque: Z es isoquinolinilo; R7 y R8 en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1; -i es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; y A4 es CR4; en donde R , R2, R3, y R4 son tal como se describe en la reivindicación 1. 29. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el isoquinolinilo es substituido o no substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 0; y n es 2. 30. El compuesto tai como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N-isoquinolin-
5-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-isoquinolin-5-il-N'-(
6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(6-cloro-
7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(7-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-met¡Iisoquinolin-5-il)urea; N-(7-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; N-(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-met¡lisoquinolin-5-il)urea; N-isoquinolin-5-il-N'-(
8-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-isoquinolin-5-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; y (-)-N-isoquinolin-5-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea. 31. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el isoquinolinilo es substituido o no substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 1 ; y n es 1. 32. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque es: N-3,4-dihidro-2H-cromen-3-il-N'-isoqui noli ?-5-il urea. 33. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque: Z es quinolinilo; R7 y R8, en cada surgimiento son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1; A-, es CR1; A2 es CR2; A3 es CR3; A4 es CR4; en donde R1, R2, R3, y R4 son tal como se describe en la reivindicación 1. 34. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque el quinolinilo es substituido o no substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es un enlace; X es O; Y es un enlace; m es 0; n es 2. 35. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N-(7-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-5-ilurea; N-(7-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-8-ilurea; N-quinolin-5-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-(6-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-5-ilurea; N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-5-ilurea; N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-5-iIurea; N-(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-8-ilurea; y N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-quinolin-8-ilurea. 36. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el isoquinolinilo es substituido o no substituido independientemente con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes tal como se describe en la reivindicación 1; L es Ci- 0 alquilo; X es NR5; R5 es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(0)Ra, -S(0)2Ra> Re, y -alquilo-Rc, tal como se describe en la reivindicación 1 ; Y es un enlace; m es 2; n es 0. 37. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N-isoquinolin-5-il-N'-{[1-(2-feniletil)- ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}urea; N-[(1-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoquinolin-5-il-N'-{[1-(3-fenilpropil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]metil}urea; y N-isoquinolin-5-il-N'-( ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilmetil)urea. 38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. Un método para tratar un padecimiento, en donde el padecimiento es disminuido inhibiendo el receptor del receptor amiloide subtipo 1 (VR1) en un animal huésped que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el padecimiento es seleccionado del grupo que consiste en padecimientos de dolor y urinarios. 40. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el padecimiento es seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, sobreactividad de la vejiga e incontinencia urinaria. 41. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el padecimiento es sobreactividad de la vejiga. 42. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el padecimiento es incontinencia urinaria. 43. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el padecimiento es dolor osteoartrítico. 44. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el dolor es dolor inflamatorio. R E S U E Compuestos que son antagonistas del receptor VR1, que tienen la fórmula (I) o una sal, profármaco, o sai de un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A-i , A2I A3, A4, R7, R8, R9, X, Y, Z, L, n, y m son tal como se define en la presente invención, y son útiles en padecimientos prevenidos o disminuidos inhibiendo el receptor VR1.
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