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MX2007006146A - Potenciadores de receptores de glutamato. - Google Patents

Potenciadores de receptores de glutamato.

Info

Publication number
MX2007006146A
MX2007006146A MX2007006146A MX2007006146A MX2007006146A MX 2007006146 A MX2007006146 A MX 2007006146A MX 2007006146 A MX2007006146 A MX 2007006146A MX 2007006146 A MX2007006146 A MX 2007006146A MX 2007006146 A MX2007006146 A MX 2007006146A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
mmol
methyl
substituted
Prior art date
Application number
MX2007006146A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Daniel Aicher
Guillermo S Cortez
Todd Michael Groendyke
Albert Khilevich
Jeffrey Michael Schkeryantz
James Allen Knobelsdorf
Nicholas Andrew Magnus
Fredrik Pehr Marmsater
Tony Pisal Tang
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of MX2007006146A publication Critical patent/MX2007006146A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), composiciones farmaceuticas de los mismos, y metodos para utilizar los mismos, procedimientos o preparacion de los mismos, e intermediarios de los mismos.

Description

POTENCIADORES DE RECEPTORES DE GLÜTA ATO Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional E.U.A No. de Serie 60/630,060 presentada el 22 de noviembre de 2004. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, composiciones farmacéuticas del mismo, y métodos para usar el mismo, asi como procesos para preparar el mismo, e intermediarios del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El aminoácido excitador de L-glutamato (en ocasiones referido simplemente en la presente como glutamato) a través de sus muchos receptores, media la mayoria de la neurotransmisión excitadora dentro del sistema nervioso de los mamíferos (CNS por sus siglas en inglés) y se ha involucrado en diversas trayectorias del sistema nervioso periférico (PNS) . Los aminoácidos excitadores, incluyendo glutamato, son de gran importancia fisiológica, juegan un papel en una variedad de procesos neurológicos, fisiológicos y psiquiátricos, tales como plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular, percepción sensorial, y respuestas emocionales. El glutamato actúa por medio de al menos dos clases distintas de receptores. Una clase se compone de receptores del glutamato ionotrópico (iGlu) que actúan como canales de iones en puerta con el ligando. Por medio de la activación de los receptores iGlu, el glutamato se regula a través de la transmisión neural rápida dentro de la sinapsa de dos neuronas conectadas en el CNS. El segundo tipo general de receptor es la proteina G o el receptor de glutamato "metabotrópico" ligado al segundo mensajero (itiGlu) . Ambos tipos de receptores no sólo parecen mediar la transmisión sináptica normal a lo largo de las trayectorias de excitación, sino también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y a través de la vida. Schoepp, Boc aert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) . Los receptores mGlu pertenecen a la familia del receptor acoplado a la proteina G de la clase C (GPCR) . Esta familia de GPCR, incluyendo los receptores sensibles al calcio, receptores GABAB y receptores sensoriales, son únicos en que enlazan efectores a la porción de terminal amino de la proteina receptora que traduce una señal por medio de los segmentos de transmembrana a la matriz intracelular a través de interacciones receptor/proteina G. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Se ha demostrado que los receptores se localizan ya sea en el pre- y/o post-sináptico donde pueden regular la liberación del neurotransmisor, ya sea glutamato u otros neurotransmisores, o modular la respuesta post-sináptica de los neurotransmisores, respectivamente . En la actualidad, existen ocho receptores mGlu que se han identificado positivamente, se han clonado y sus secuencias reportadas . Estos se subdividen además con base en su homología de secuencia de aminoácidos, su capacidad para efectuar ciertos mecanismos de transducción de señal, y sus propiedades farmacológicas conocidas. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Por ejemplo, los receptores del Grupo I mGlu, que incluyen el mGlul y mGlu5, se conocen que activan la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas Gaq por ello resultando en la hidrólisis incrementada de fosfonoisotinidas y movilización de calcio intracelular. Hay varios compuestos que se reportan para activar los receptores mGlu del Grupo I incluyendo DHPG, (+/-) -3, 5-dihidroxifenilglicina. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff y Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3, 1013 (1992). Los receptores mGlu del grupo II consistende dos distintos receptores, receptores mGlu2 y mGlu3. Ambos receptores se acoplan negativamente a la adenilato ciclasa por medio de la activación de la proteina Gai . Estos receptores pueden activarse por un compuesto selectivo de grupo tal como (1S, 2S, 5R, 6S) -2-aminobiciclo [3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxilato. Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997). Similarmente, los receptores mGlu del Grupo III, incluyendo mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlud, se acoplan negativamente a la adenilato ciclasa por medio de Gai y activan potencialmente por L-AP4 (ácido L- (+) -2-amino-4-fosfonobutirico) . Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994) . Deberá notarse que muchas de las herramientas farmacológicas disponibles no son ideales en que reaccionan de forma cruzada no sólo en los receptores dentro del grupo de receptores mGlu, sino también frecuentemente tienen alguna actividad entre los grupos de receptores mGlu. Por ejemplo, los compuestos tales como 1S, 3.R-ACPD, ácido (1S, 3í?) -1-aminociclopentano-trans-1, 3-dicarboxilico, se cree que activan a todos los receptores mGlu del Grupo I, II y III dependiendo de la dosis utilizada mientras que otros, tales como 1S,3S-ACPD, ácido (1S, 3S) -1-aminociclopentano-trans-1, 3-dicarboxilico, son más selectivos para los receptores del Grupo II (mGlu2/3) que el Grupo I (mGlul/5) o Grupo III (mGlu4/6/7/8) . Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). A la fecha, hay muchos ejemplos de agentes selectivos para los receptores mGlu. Schoepp, Jane, y Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999). Se vuelve cada vez más claro que hay una ligadura entre la modulación de los receptores de aminoácidos excitadores, incluyendo el sistema glutamatérgico, a través de los cambios en la liberación del glutamato o alteración en la activación del receptor postsináptico, y una variedad de trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuroinflamatorios . Por ejemplo, Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989); Schoepp y Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum y Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Las consecuencias médicas de tal disfunción del glutamato hace al abatimiento de estos procesos neurológicos una importante meta terapéutica. Los leucotrienos son mediadores locales potentes, juegan un papel principal en respuestas inflamatorias y alérgicas incluyendo artritis, asma, psoriasis, y enfermedad trombótica. Los leucotrienos son eicosanoides de cadena recta producidos por la oxidación de ácido araquidónico por lipoxigenasas en varios tipos celulares incluyendo: eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, leucocitos, y macrófagos. Al momento, hay dos receptores GPCR de Clase A establecidos para los leucotrienos de cisteinilo (CysLTl y CysLT2) con los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 activos, mediando sus efectos proinflamatorios. Cada uno de los receptores CysLT tiene diferentes distribuciones y asociaciones de tejidos con respuestas fisiológicas. También el leucotrieno LTD4 tiene una afinidad más alta para el receptor CysLTl que los otros leucotrienos. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002) . Los leucotrienos, especialmente LTD4 y su receptor CysLTl, se han implicado en la patogénesis de enfermedades de las vias respiratorias y alérgicas tales como asma al contribuir a la broncoconstricción, secreción de moco, y migración de eosinófilos. Asi, los leucotrienos han demostrado jugar un papel importante en la patología del asma. Se ha suministrado la prueba rigurosa del papel de los leucotrienos en el asma por diversos ensayos clínicos medulares, en los cuales los antagonistas del receptor LTD4 administrados oralmente producen un claro beneficio terapéutico en los pacientes con asma. Estos beneficios incluyen la reducción en el uso de terapias del asma clásicas tales como corticosteroides. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi . 2, 139-156, (2003). Diversas investigaciones confirman la importancia de los leucotrienos también en trastornos alérgicos. De esta manera, después de la provocación alérgica, un marcado incremento en la concentración LT en el fluido de lavado nasal de pacientes con rinitis alérgica se detectó tanto en la fase temprana como en la fase tardía. Créticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984). Además, el tratamiento con antihistaminas clínicamente eficaces, tales como azelastina, ha demostrado una reducción en la formación de los cisteinil-leucotrienos, al establecer una relación correlativa de síntomas de reacción alérgica para el grado de formación del leucotrieno y, asi, la activación del receptor CysLT. Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and Actions 24:217, 1988; Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L. M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992. La patente de Estados Unidos No. 6,194,432 Bl describe un método para el uso de fármacos antagonistas de leucotrieno para evitar y tratar dolores de cabeza primarios recurrentes incluyendo dolor de cabeza por migrañas. La patente de Estados Unidos No. 5,977,177 describe ciertos compuestos derivados de fenilo substituidos que son moduladores de endotelina y, como tales, son útiles en el tratamiento de muchas condiciones diferentes incluyendo asma.
La patente de Estados Unidos No. 4,853,398 describe ciertos compuestos derivados de benceno que son antagonistas selectivos de leucotrienos y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos tales .co o asma. La solicitud de patente europea No. EP 28063 Al y la solicitud de patente del Reino Unido No. GB 2058785 describen ciertos compuestos derivados del fenol que son antagonistas de substancias de reacción lenta de anafilaxis y, como tales, son útiles en el tratamiento del asma, rinitis alérgica y padecimientos de la piel. Brown, F. J. et al J. Med. Chem . 32, p. 807-826 (1989) describe que ciertos compuestos derivados de hidroxiacetofenona son antagonistas de leucotrienos y, como tales, juegan un papel en el tratamiento del asma. La publicación de solicitud internacional de patente No. WO 2001056990 A2 y la patente de Estados Unidos No. 6,800,651 B2 describen ciertos compuestos derivados de piridina que son potenciadores de la función del receptor de glutamato metabotrópica, específicamente; potenciadores de la función del receptor mGlu2 y, como tales, son útiles en el tratamiento de muchas condiciones diferentes incluyendo ansiedad y dolor de cabeza por migraña. La publicación de solicitud internacional de patente No. WO 2004018386 y Pinkerton, A. B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett . , 14, p.5329-5332 (2004) describe ciertos compuestos derivados de acetofenona que son potenciadores de la función del receptor de glutamato, específicamente; potenciadores de la función del receptor mGlu2 y, como tales, son útiles en el tratamiento de muchas condiciones diferentes incluyendo ansiedad, esquizofrenia y dolor de cabeza por migraña. Recientemente, Pinkerton, A. B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett . , 14, p. 5867-5872 (2004) describe ciertos compuestos derivados de 4-tiopiridil acetofenona que son potenciadores de la función del receptor de glutamato, específicamente; potenciadores de la función del receptor mGlu2 y, como tales, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del CNS incluyendo ansiedad, esquizofrenia y epilepsia. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son potenciadores del receptor mGlu2 y antagonistas del receptor CysLTl . Como tales, los compuestos de fórmula I proporcionarían un medio para tratar trastornos asociados con glutamato o leucotrienos. Además, se anticipa que en los trastornos con un componente de glutamato y leucotrieno hasta el comienzo, propagación y/o síntomas, los compuestos de fórmula I proporcionarán un tratamiento efectivo para el paciente. Las consecuencias médicas de tal disfunción por glutamato hace el abatimiento de estos procesos neurológicos una meta terapéutica importante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I : I en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Cl- C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-C8, fenilo y fenilo substituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 substituido, halo, fenilo, fenilo substituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, C02R3, tiofenilo, tiofenilo substituido, tiazolilo, tiazolilo substituido, furanilo, furanilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, oxazolilo, oxazolilo substituido, isotiazolilo, isotiazolilo substituido, isoxazolilo, isoxazolilo substituido, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, piridazinilo y piridazinilo substituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, S(0)m, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste de alcandiilo CICS y alcandiilo C1-C3 substituido; Ari y Ar2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenileno, fenileno substituido, tiofendiilo, tiofendiilo substituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo substituido, furandiilo, furandiilo substituido, piridindiilo, piridindiilo substituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo substituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo substituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo substituido, , pirimidindiilo, pirimidindiilo substituido, piridazindiilo, piridazindiilo substituido y 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo; L se selecciona del grupo que consiste de alcandiilo Cl-C5, alcandiilo C1-C5 substituido, y -G-C(=W)-J-; W es CR3R3, 0, ó NR3; G y J son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un enlace y alcandiilo C1-C3; R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nC00H, m es 0, 1, ó 2 ; n y q son independientemente 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nC00H, La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas novedosas, que comprenden un compuesto de la fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Debido a que los compuestos de la fórmula I son potenciadores del receptor mGlu2, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción por glutamato, incluyendo: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficit cerebral posterior a la cirugía de derivación cardiaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de médula espinal, trauma de cabeza, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal hipoglicémico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA) , Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño ocular, retinopatia, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson inducida por fármacos e idiopática, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña), incontinencia urinaria, tolerancia a la sustancias, abandono de substancias (incluyendo, substancias tales como opioatos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastornos de ansiedad generalizada, trastorno por pánico, y trastorno obsesivo compulsivo) , trastornos del humor (incluyendo depresión, mania, trastornos bipolares), neuralgia trigeminal, pérdida del oido, zumbido de oidos, degeneración macular del ojo, vómito, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor post-traumático) , disquinesia tardia, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia) , trastornos de déficit de atención/hiperactividad, y trastorno de conducta.
En otra modalidad la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción por glutamato, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Esto es, la presente invención se proporciona para el uso de un compuesto de fórmula I o composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción por glutamato. De los trastornos de arriba, el tratamiento de migraña, ansiedad, esquizofrenia, y epilepsia son de particular importancia. En una modalidad preferida la presente invención proporciona un método de tratamiento de migraña, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método de tratamiento de ansiedad, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Los trastornos de ansiedad particularmente preferidos son trastornos de ansiedad generalizada, trastorno por pánico, y trastorno obsesivo compulsivo. En otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método de tratamiento de esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Todavia en otra modalidad preferida la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción por glutamato. Todavia en otra modalidad preferida la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para uso como medicamento.
Todavia en otra modalidad preferida la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de migraña . Todavia en otra modalidad preferida la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción por glutamato que contiene como un ingrediente activo un compuesto de la fórmula I . Todavia en otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método de tratamiento de epilepsia, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Debido a que tales potenciadores, incluyen los compuestos de la fórmula I, modulan positivamente la respuesta del receptor de glutamato metabotrópico al glutamato, es una ventaja que los métodos actuales utilicen glutamato endógeno. Debido a que tales potenciadores modulan positivamente la respuesta del receptor de glutamato metabotrópico al glutamato agonista se entenderá que la presente invención se extiende al tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción por glutamato por administrar una cantidad efectiva de un potenciador de glutamato metabotrópico, incluyendo los compuestos de la fórmula I, en combinación con una cantidad potenciada de un agonista del receptor de glutamato metabotrópico. Tal combinación puede ser ventajosa ya que puede aumentar la actividad y selectividad de un agonista de los receptores de glutamato metabotrópicos, en particular un potenciador de receptores mGlu2. Debido a que muchos de los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor CysLTl, muchos de los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos mediados por uno o más leucotrienos tales como trastornos alérgicos e inflamatorios asociados con la mediación de leucotrieno incluyendo síndrome de intestino inflamatorio, enfermedad del intestino inflamatorio, artritis, asma, psoriasis, y enfermedad trombótica. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar una variedad de trastornos mediados por uno o más leucotrienos, que comprenden administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Esto es, la presente invención se proporciona para el uso de un compuesto de la fórmula I o composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de trastornos alérgicos e inflamatorios asociados con la mediación de leucotrieno. En una modalidad preferida la presente invención proporciona un método de tratamiento de asma, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. En otra modalidad la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona métodos para potenciar receptores de glutamato metabotrópico, en particular los receptores mGlu2. En los métodos presentes una cantidad efectiva de 2 receptores de glutamato metabotrópico, incluyendo un compuesto de la fórmula I, se administra al cual modula positivamente el efecto del agonista de glutamato o glutamato en el receptor objetivo. Antes de describirse la presente invención en mayor detalle, se entenderá que la invención en su sentido más amplio no se limita a las modalidades particulares descritas en la presente, ya que variaciones de las modalidades particulares descritas en la presente están dentro del alcance de la invención reivindicada. Asi, los compuestos útiles en la presente invención son aquellos en los cuales los potenciadores de los receptores de glutamato metabotrópicos, particularmente, aquellos que potencian los efectos del agonista de glutamato y glutamato a los receptores de glutamato metabotrópico mGlu2, y aun más particularmente, aquellos que potencian los efectos del agonista de glutamato y glutamato a los receptores mGlu2. Los compuestos útiles varian en la estructura, y siempre que abarquen las propiedades anteriores, estos son adecuados para el uso en la presente invención. Los compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente. Los compuestos de la fórmula I potencian la función de los receptores de glutamato. Específicamente, los compuestos de la fórmula I son potenciadores del receptor mGlu2. Los compuestos de la presente invención también incluyen aquellos los cuales son moduladores de los receptores de leucotrieno, particularmente, aquellos que antagonizan el receptor CysLTl. Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo C1-C5" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta cinco átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Los valores particulares de "alquilo C1-C5" son metilo, etilo, n-propilo y iso-propilo. El término "alquilo" se refiere a un hicrobarburo alifático monovalente. Dentro del significado de "alquilo" esta el término "alquilo C1-C3". El término "alquilo C1-C3" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta tres átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, y similares. El término "alquilo C1-C5 substituido" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta cinco átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo que tiene desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, azido, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, fenilo substituido, fenoxi, fenoxi substituido, benciloxi, benciloxi substituido, piridilo, piridilo substituido, tienilo y tienilo substituido. El término "alcandiilo C1-C5" se refiere a una cadena de alquilo divalente recta o ramificada que tiene desde uno hasta cinco átomos de carbono, e incluye metileno y etan-1,1-diilo. El término "alcandiilo C1-C5 substituido" se refiere a una cadena de alquilo divalente recta o ramificada que tiene desde uno hasta cinco átomos de carbono, e incluye metileno que tiene un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxil, fluoro, azido, metoxi, amino, acetilamino y metiisulfonamida. Los valores particulares de "alcandiilo C1-C5 substituido" son CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH (C=0) CH3, CHNH (S02) CH3. El término "alcandiilo C1-C3" se refiere a una cadena de alquilo divalente recta o ramificada que tiene desde uno hasta tres átomos de carbono, e incluye metileno. El término "alcandiilo C1-C3 substituido" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta tres átomos de carbono, e incluye metileno, que tiene desde 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, azido, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, fenilo substituido, piridilo, piridilo substituido, tienilo, y tienilo substituido. El término "halógeno o halo" se refiere a cloro, fluoro, bromo o yodo. El término "fluoro alquilo C1-C3" se refiere a una cadena alquilo que tiene desde uno hasta tres átomos de carbono substituidos con uno o más átomos de flúor, e incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo y similares. Un valor particular de "fluoro alquilo C1-C3" es trifluorometilo. El término "alcoxi" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada enlazada a un átomo de oxigeno. Dentro del significado de "alcoxi" está el término "alcoxi C1-C4". El término "alcoxi C1-C4" se refiere una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono enlazados a un átomo de oxigeno, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, y similares. El término "alcoxi substituido" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada enlazada a un átomo de oxigeno que tiene desde 1 hasta 3 substituyentes. Dentro del significado de "alcoxi substituido" esta el término "alcoxi C1-C4 substituido". El término "alcoxi C1-C4 substituido" se refiere una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono enlazados a un átomo de oxigeno, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, y similares, que tiene desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alcoxi, carboxi, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, y fenilo substituido; y cuando uno o más de los substituyentes es hidroxi, halógeno, alcoxi, amino, acilamino, y sulfonamida, luego estos substituyentes no se enlazan al mismo carbono como el átomo de alcoxi oxigeno. El término "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado que tiene desde tres hasta siete átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. El término "cicloalquilalquilo C4-C8" se refiere a un grupo alquilo ciclico saturado que tiene desde tres hasta siete átomos de carbono enlazado al punto de substitución por un radical de cadena recta saturada no substituida divalente o hidrocarburo de cadena ramificada que tiene al menos 1 átomo de carbono e incluye, ciclopropilmetilo, ciclopropil-2-propilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo y similares. Los términos "fenilo y fenilo substituido" o "fenileno y fenileno substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Ra es desde 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Los valores particulares de Ra son hidrógeno, metoxi y fluoro. Los valores particulares de Ra son hidrógeno, metoxi y fluoro. Los términos "tiofenilo y tiofenilo substituido" o "tiofendiilo y tiofendiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Rb es 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rb es hidrógeno. Los términos "piridinilo y piridinilo substituido" o "piridindiilo y piridindiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Rc es desde 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rc es hidrógeno. Los términos "tiazolilo y tiazolilo substituido" o "tiazoldiilo y tiazoldiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde R es 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rd es hidrógeno. Los términos "furanilo y furanilo substituido" o "furandiilo y furandiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Re es 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Re es hidrógeno. Los términos "isotiazolilo e isotiazolilo substituido" o "isotiazoldiilo e isotiazoldiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula A R' en donde Rf es 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rf es hidrógeno. Los términos "isoxazolilo e isoxazolilo substituido" o "isoxazoldiilo e isoxazoldiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula N f rR8 o en donde Rg es 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rg es hidrógeno. Los términos "1, 2, 4-oxadiazolilo y 1, 2, 4-oxadiazolilo substituido" o "1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo" se refiere a un radical monovalente o radical divalente que carece de Rh, respectivamente de la fórmula en donde Rh es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rh es hidrógeno. Los términos "pirimidinilo y pirimidinilo substituido" o "pirimidindiilo y pirimidindiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Ri es desde 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Ri es hidrógeno. Los términos "piridazinilo y piridazinilo substituido" o "piridazindiilo y piridazindiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Rj es desde 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rj es hidrógeno. Los términos "oxazolilo y oxazolilo substituido" o "oxazoldiilo y oxazoldiilo substituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente de la fórmula en donde Ri es 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Ri es hidrógeno. El término "carboxi" se refiere a un radical de la fórmula O ^OH El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rk se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, fenilo y fenilo substituido. Los valores particulares de Rk son metilo y etilo.
El término "amido" se refiere a un radical de la fórmula El término "amido substituido" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rm se selecciona del grupo que consiste de alquilo y Rn se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, fenilo y fenilo substituido. Un valor particular de Rm es metilo. Los valores particulares de Rn son hidrógeno y metilo. El término "acilamino" se refiere a un radical de la fórmula O H en donde R0 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de R0 es metilo. El término "sulfonilamido" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rp se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo, y fenilo substituido; y Rp se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. Un valor particular de Rp es metilo. Los valores particulares de RP' son hidrógeno y metilo. El término "sulfonamida" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rq se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo, y fenilo substituido. Un valor particular de Rq es metilo. Como es fácilmente evidente para aquellos de habilidad en la técnica, los compuestos de la fórmula I pueden existir como tautómeros. En donde los tautómeros existen, cada forma tautomérica y mezclas de los mismos, se contemplan como se incluye en la presente invención. Cuando cualquier referencia en esta solicitud para alguien de los tautómeros de los compuestos de la fórmula I se da, se entenderá que abarca muchas formas tautoméricas y mezclas de los mismos. Por ejemplo, en donde el grupo Z es tetrazolilo, un compuesto de la fórmula I existe como tautómero I y tautómero II. Tal como, se entenderá que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I en donde el grupo Z es tetrazolilo como el tautómero I abarca el tautómero II asi como mezclas del tautómero I y tautómero II, tautómero I tautómero II Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se contemplan dentro de la presente invención. Donde las estereoquímicas especificas se identifican en esta solicitud, las designaciones Cahn-Ingold-Prelog de (R) - y ( S) - y la designación cis- y trans- de la estereoquímica relativa se usaron para referencia a isómeros específicos y esteroquimica relativa. Las rotaciones ópticas conocidas se designan por (+) y (-) por dextrorotatorio y levorotatorio, respectivamente. En donde un compuesto quiral se resolvió en sus enantiómeros, pero las configuraciones absolutas no se determinaron, los isómeros se designaron como el isómero 1, isómero 2, etc. Los estereoisómeros específicos pueden prepararse por sintesis estereoespecifica usando materiales enantioméricamente puros o de partida enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de los materiales de partida o compuestos de la fórmula I pueden resolverse por técnicas conocidas en la técnica, tales como aquellas encontradas en Stereochemistry of Organic Compuestos, E. I. Eliel y S. H. Wilen (Wiley 1994) y Enantiomers, Racemates, y Resolutions, J. Jacques, A. Collet, y S. H. Wilen (Wiley 1991), incluyendo cromatografía en fases estacionarias quirales, resoluciones enzimáticas, o cristalización fraccionada o cromatografía de diastereómeros formados para este propósito, tales como sales diastereoméricas . Mientras todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se contemplan dentro de la presente invención, las modalidades preferidas son enantiómeros sencillos y diastereómeros sencillos. Los términos "Ari y Ar2" se refieren a arilo de cinco o seis miembros o anillos heterociclicos independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenileno, fenileno substituido, tiofendiilo, tiofendiilo substituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo substituido, furandiilo, furandiilo substituido, piridindiilo, piridindiilo substituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo substituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo substituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo substituido, pirimidindiilo, pirimidindiilo substituido, piridazindiilo, piridazindiilo substituido y 1, 2, 4-oxadiazol-3,5-diilo. Se entenderá que Arx y Ar2 pueden ser al menos un biradical que puede estar enlazado en una posición regioisomérica 1-2, 1-3 ó 1-4 dependiendo de la naturaleza del anillo y el número y localización de los substituyentes. Además se entenderá que la presente invención abarca todas las combinaciones regioisómericas de los enlazados a Ari y Ar2. Por ejemplo, en donde Arx es fenileno existen tres posibles regioisómeros, designados como 1-2 ( orto o o-) , 1-3 (meta o m-) y 1-4 (para o p~) , todos los cuales se abarcan en la presente invención para un compuesto de la fórmula I en donde Ari es fenileno. formulaI fórmulaI 1-4, parao p- 1-3, meta o m- formula I 1-2, orto o o- El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición que existe en conjunto con la porción acida y/o básica de un compuesto de la fórmula I. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enlistada en Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection y Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002 la cual se conoce por aquellos de habilidad en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables que son de adición acida se forman cuando un compuesto de la fórmula I y los intermediarios descritos en la presente contienen una funcionalidad básica se hacen reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables comúnmente empleados para formar tales sales de adición acida incluyen ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhidrico, nítrico, sulfúrico o ácidos fosórico, y ácidos orgánicos tales como acético, cítrico, esilico, fumárico, glicólico, glucurónico, glutárico, láctico, maleico, málico, mandélico, mesilico, napadisilico, oxálico, succinico, tartárico, saliciclico, o-acetoxibenzoico, o p-toluen-sulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables que son de adición base se formaron cuando un compuesto de la fórmula I y los intermediarios descritos en la presente contienen una funcionalidad acida se hicieron reaccionar con una base farmacéuticamente aceptable. Las bases farmacéuticamente aceptables comúnmente empleadas para formar sales de adición de base incluyen bases orgánicas tales como amoniaco, arginina, benetamina, benzatina, bencilamina, betaina, butilamina, cloro, diciciohexilamina, dietanolamina, dietilamina, etilendiamina, glucosamina, imidazol, lisina, piperazina, procaina, y bases inorgánicas tales como sales de calcio, potasio, sodio y zinc de hidróxido, carbonato o bicarbonato y similares. Además las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales se incluyen en la invención. Estas pueden servir como intermediarios en la purificación de compuestos o en la preparación de otro, por ejemplo sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación. El término "grupo protector o Pg, " como se usa en la presente, se refiere a aquellos grupos que intentan proteger o bloquear grupos funcionales contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. En el caso de un grupo amino o hidroxilo funcional, el grupo protector adecuado se usará dependiente de las condiciones que se emplean en las etapas de reacción subsecuentes en donde la protección se requiere. Por ejemplo, esto puede ser deseable para emplear la protección de grupos funcionales múltiples, tales como amino e hidroxilo, y controlar su protección y desprotección independientemente. Comúnmente se usan los grupos protectores amino y hidroxilo descritos en Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts 3rd Ed. (John Wiley & Sons, New York (1999) ) . Los grupos amino adecuados incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, alfa-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; los grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluenesulf onilo y similares, los grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenilil) -1-metiletoxicarbonilo, alfa, alfa-dimetil-3, 5-dimetoxi-benciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, alliloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo tales como benzilo, trifenilmetilo, benciloximetil y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los protectores del grupo amino adecuados preferidos son acetilo, metiloxicarbonilo, benzoilo, pivaloilo, alliloxicarbonilo, t-butilacetilo, benzilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . Los grupos hidroxilo protectores adecuados incluyen éteres tales como metoximetilo, 1-etoxietilo, ter-butilo, allilo, benzilo, tetrahidropiranilo y similares; éteres de sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilosililo, ter-jbutilodimetilsililo y similares; esteres tales como formiato, acetato, pivaloato, benzoato y similares; y sulfonatos tales como mesilato, bencilsulfonato, tosilato y similares. Los grupos protectores hidrosilo adecuados preferidos son acetilo, trimetilsililo, triisopropilosililo, ter-£>utilodimetilsililo y bencilo. Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, algunos grupos son preferidos en su aplicación de uso final. Las modalidades preferidas para un compuesto de la fórmula I de la presente invención se dan a continuación. Los compuestos en los cuales R1 es cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo C4-C8 se prefieren. Los compuestos en los cuales R1 es alquilo C1-C5 son más preferidos. Los compuestos en los cuales R1 es metilo son aun más preferidos. Los compuestos en los cuales R2 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido, tiazolilo, tiazolilo substituido, piridinilo, o piridinilo substituido se prefieren. Los compuestos en los cuales R2 es alquilo Cl-C5, halo o fluoroalquilo C1-C3 son más preferidos. Los compuestos en los cuales R2 es metilo, propilo, trifluorometilo, o cloro son aun más preferidos. Los compuestos en los cuales X es S(0)men donde m es 0, 1 ó 2 se prefieren. Los compuestos en los cuales X es O son más preferidos. Los compuestos en los cuales Y es alcandiilo C1-C3 se prefieren. Los compuestos en los cuales Y es metileno son más preferidos . Los compuestos en los cuales ri es fenileno se prefieren. Los compuestos en los cuales Ari y Ar2 son independientemente fenileno o piridindiilo se prefieren. Los compuestos en los cuales Ari es fenileno substituido, 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo o piridindiilo substituido se prefieren. Los compuestos en los cuales Ari es fenileno o piridindiilo, ya sea enlazados en la posición 1-3, son más preferidos. Los compuestos en los cuales Ari es fenileno o piridindiilo, ya sea el anillo enlazado en la posición 1-4, son aun más preferidos. Los compuestos en los cuales Ar2 es fenileno se prefieren. Los compuestos en los cuales Ar2 es fenileno substituido o piridindiilo substituido se prefieren. Los compuestos en los cuales Ar2 es fenileno o piridindiilo son más preferidos. Los compuestos en los cuales Ar2 es piridindiilo enlazado en la posición 1-4 ó 1-3 son aun más preferidos. Los compuestos en los cuales Ari y Ar2 son independientemente fenileno o piridindiilo se prefieren. Los compuestos en los cuales Ari es fenileno se prefieren. Los compuestos en los cuales Ar2 es piridindiilo se prefieren. Los compuestos en los cuales Ar2 se enlaza en la posición 1-4 se prefieren. Los compuestos en los cuales Ar2 se enlaza en la posición 1-3 se prefieren. Los compuestos en los cuales ri se enlaza en la posición 1-3 o posición 1-4 se prefieren. Los compuestos en los cuales L es alcandiilo C1-C5, alcandiilo C1-C5 substituido o C(=W) en donde W es CH2 o O se prefieren. Los compuestos en los cuales L es -CH(OH)-, -CH(F)- ó -CH2- son más preferidos. Los compuestos en los cuales Z es se prefieren. Los compuestos en los cuales Z es -A(CH2)?COOH o son más preferidos. Los compuestos en los cuales Z es N: -ACOOH o "W N^NH son aun más preferidos. Un compuesto de la fórmula I como se describe arriba en donde R1 es metilo o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, fluoro, cloro, yodo, fenilo, 4-fluorofenilo, trifluorometilo, CN, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, y 4-piridinilo; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, S02, NH y NCH3; Y es metileno; Ari es fenileno o 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenileno, fluorofenileno, metoxifenileno y piridindiilo; L se selecciona del grupo que consiste de CH2, CHCH3, CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH (C=0) CH3, CHNH(S02)CH3, C=0, y CH=CH2; Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nC00H, n es 0; y q es 0 se prefiere. Un compuesto de la fórmula I seleccionado del grupo que consiste de ácido (+) -3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilo-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico (isómero 1) y ácido (-)-3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilo-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico (isómero 2) se prefieren. Un compuesto de la fórmula I el cual es ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilo-fenoximetil) -fenil]- (S) -hidroximetil}-benzoico es más preferido. Las modalidades adicionales de la invención incluyen un proceso para preparar el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende (A) un compuesto de la fórmula I en donde Z es tetrazolilo, L Z es tetrazolilo la cicloadición de un compuesto de la fórmula II en donde R10 es ciano con un reactivo de azida; II R10 es ciano (B) para un compuesto de la fórmula I en donde Z es I, Z es COOH la hidrólisis de un compuesto de la fórmula II en donde R10 es COOR14 y R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, fenilo y bencilo; p, R10 es COOR14 (C) para un compuesto de la fórmula I en donde Z es COOH, I, Z es COOH la hidrólisis de un compuesto de la fórmula II en donde R10 es ciano; y II, R10 es ciano (D) para un compuesto de la fórmula I en donde Z es se ciclocondensa un compuesto de la fórmula II en donde R es un cloruro de acilo II, R10 es cloruro de ácido de aqui en adelante, cuando una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I se requiera, se obtendrá por hacer reaccionar el ácido de la fórmula I con una base fisiológicamente aceptable o por hacer reaccionar un compuesto básico de la fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional . Una modalidad adicional de la presente invención proporciona compuestos intermediarios útiles para la preparación de un compuesto de la fórmula I. Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II p en donde R1, R2, X, Y, Ari, Ar2 y L se definen como arriba; y R10 es CN o COOR14 en los cuales R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, fenilo y bencilo. Un valor particular de R14 es metilo. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un proceso para preparar ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilo-fenoximetil) -fenil]- ( S) -hidroximetil}-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende (i) alquilar 2, 4-dihidroxi-3-propilo-acetofenona con 3-[4- (metansulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] - benzonitrilo en la presencia de carbonato de potasio para proporcionar 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilofenoximetil) -fenil] - (S) -acetoximetil} -benzonitrilo; (ii) hidrolizar 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) -acetoximetil} -benzonitrilo en la presencia de hidróxido de potasio en donde la reacción por hidrólisis se siguió por acidificación con ácido clorhídrico para proporcionar ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilo-fenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil} -benzoico; de aquí en adelante, cuando una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilo-fenoximetil) -fenil] - ( S) -hidroximetil} -benzoico se requiera, se obtendrá por hacer reaccionar ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil} -benzoico con una base fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona el 3- [4- (metansulfoniloximetilfenil) - ( S) -acetoximetil] -benzonitrilo de partida mencionado arriba que se preparó usando un proceso que comprende: (i) arilar enantioselectivamente 3-cianobenzaldehido con 2, 4, 6-tris- [4- ( ter-butilo-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -ciclotriboroxano en la presencia de un dialquilo de zinc y catalizador quiral en donde el dialquilo de zinc es dietil zinc; y el catalizador quiral es etanol de (R)-(-)-2- piperidino-1, 1, 2-trifenilo para proporcionar 3-{[4-(ter- butilodimetilsilaniloximetil) fenil] - (S) -hidroximetil }-benzonitrilo; (ii) acilar 3-{[4-(ter-jutildimetilsilaniloximetil) fenil] - (S) -hidroximetil }-benzonitrilo con anhídrido acético de aquí en adelante hidrolizando el grupo 4- ( ter-jbutilo-dimetil-silanilo con ácido clorhídrico para proporcionar 3- [4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo; (iii) sulfonar 3- [4- (hidroximetilfenil) - ( S) -acetoximetil] -benzonitrilo con cloruro de metansulfonilo para proporcionar 3- [4- (metansulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo . Una modalidad adicional de la presente invención proporciona compuestos intermediarios útiles para la preparación de un compuesto de la fórmula I. Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto el cual es 3- [4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo. Los compuestos de la presente invención pueden hacerse por un proceso el cual es un análogo conocido en la técnica químico para la producción de compuestos estructuralmente análogos o por un proceso novedoso descrito en la presente. Tales procesos útiles para la manufactura de un compuesto de la fórmula I como se definen se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran por los siguientes procedimientos en los cuales, a menos de que se especifique de otra manera, los significados de los radicales genéricos son como se definen arriba y todos los reactivos son bien conocidos y se aprecian en la técnica. Generalmente, un compuesto de la fórmula I puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula II en donde R10 representa un precursor para Z (Esquema de reacción A, etapa a) . Más específicamente, un compuesto de la fórmula II en donde R10 es éster de ácido carboxilico o nitrilo se hace reaccionar con una base adecuada tal como hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como agua para proporcionar un compuesto de la fórmula I en donde Z es ácido carboxilico. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula II en donde R10 es ciano se hace reaccionar con un reactivo de azida para proporcionar un compuesto de la fórmula I en donde Z es tetrazolilo. Los reactivos de azida incluyen HN3 en donde HN3 se proporciona de la reacción de azida de sodio y un ácido prótico tal como clorohidrato de trietilamina o cloruro de amonio. La reacción es convenientemente un solvente tales como soluciones de agua y un co-solvente orgánico en donde el cosolvente orgánico es un alcohol tales como alcohol de isopropilo o una amida terciaria tal como N-metil pirrolidinona. Otros ejemplos de los reactivos de azida incluyen complejos de azida de metal de transición tales como se proporciona de la reacción de bromuro de zinc y azida de sodio, así como las trialquilosililazidas tales como trimetilsililazida. Un compuesto de la fórmula II en donde R10 es un halogenuro ácido se hace reaccionar en una o más etapas con agentes ciclocondensantes para proporcionar un compuesto de la fórmula I en donde Z es Un compuesto de la fórmula II puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula III (Esquema de reacción A, etapa b) o alternativamente de un compuesto de la fórmula V (Esquema de reacción A, etapa c) . Más específicamente en la etapa b, un compuesto de la fórmula III en donde X es O se hace reaccionar bajo condiciones Mitsunobu con un compuesto de la fórmula IV en donde R11 es OH en la presencia de una organofosfina tal como tributilfosfina y un reactivo de azodicarbonilo apropiado tal como l/l'- (azodicarbonilo) dipiperidina para proporcionar un compuesto de la fórmula II. Los solventes adecuado incluyen tolueno y diclorometano. En la etapa b, un compuesto de la fórmula II puede también prepararse por hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III en donde X es O, S, NH con un compuesto de la fórmula IV en donde R11 es un grupo de partida en la presencia de una base adecuada tales como carbonato de cesio y un solvente adecuado tal como acetona. Los grupos de partida adecuados incluyen halogenuros tales como yoduro, y esteres de sulfonato tales como éster de metansulfonato.
Esquema de reacción A m IV V VI Etapa Etapa c Alternativamente, un compuesto de la fórmula II puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula V (Esquema de reacción A, etapa c) en donde R12 es un precursor apropiado para el grupo L. Un compuesto de la fórmula III en donde R2 es halo, fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares pueden prepararse de un compuesto de la fórmula VII (Esquema de reacción B) . Más específicamente, un compuesto de la fórmula VII en donde X es 0 se hace reaccionar bajo las condiciones de halogenación apropiadas para proporcionar un compuesto de la fórmula III en donde X es O y R2 es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Un compuesto de la fórmula III en donde X es O y R2 es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo se hace reaccionar con un ácido bóronico de fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd(dppf)2Cl2 y una base tal como hidróxido de cesio para proporcionar un compuesto de la fórmula III en donde R2 es el fenilo correspondiente, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como soluciones de tetrahidrofurano y agua.
Esquema de reacción B vp ni Un compuesto de la fórmula III en donde X es S puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula III en donde X es 0. Más específicamente, un compuesto de la fórmula III en donde X es 0 se hace reaccionar con cloruro de dimetiltiocarbamoilo en un solvente adecuado tal como diclorometano. El bicarbamato resultante se calentó en un solvente adecuado tal como dodecano y se trató con hidróxido de sodio para proporcionar un compuesto de la fórmula III en donde X es S. Un compuesto de la fórmula III puede también prepararse a partir de un compuesto de la fórmula IX en donde el grupo Pg representa un grupo protector adecuado (Esquema de reacción C) . Más específicamente en la etapa a, un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es un halógeno tal como yodo o bromo y Pg es metilo, se hace reaccionar con un ácido bóronico de fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd(dppf)2Cl2 y una base tal como hidróxido de cesio para proporcionar un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares y Pg es metilo. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como una solución de tetrahidrofurano y agua. Además en la etapa a, un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares se hace reaccionar con un R1 halogenuro de acilo tal como cloruro de acetilo y un ácido lewis tal como cloruro de aluminio en un solvente adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII en donde R1 es metilo y R2 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares. Los solventes adecuados incluyen diclorometano. En la etapa b, un compuesto de la fórmula VIII en donde el grupo Pg es metilo se hace reaccionar con agentes de desprotección tal como clorohidrato de piridina en la presencia de radiación de microondas para proporcionar un compuesto de la fórmula III en donde R2 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido y similares.
Esquema de reacción C X Adicionalmente en el Esquema de reacción C, un compuesto de la fórmula III en donde R2 es fluoroalquilo C1-C3 puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es un halógeno. Más específicamente, un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es yodo, X es O y Pg es un grupo protector adecuado tales como bencilo se hace reaccionar con un éster de alquilo de ácido difluoro-fluorosulfonil-acético en la presencia de hexametilfosforamida y un catalizador de metal de transición tal como yoduro de cobre en un solvente adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es trifluorometilo, X es O, y Pg es bencilo. Los solventes adecuados incluyen dimetilformamida. En la etapa c, un compuesto de la fórmula IX en donde R2 es trifluorometilo, X es O, y Pg es bencilo se hace reaccionar N-bromosuccini ida en un solvente adecuado tal como dimetilformamida para proporcionar un compuesto de la fórmula X. En la etapa d, un compuesto de la fórmula X se hace reaccionar con tributil- (1-etoxi-vinil) -estaño y un catalizador de metal de transición tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio en un solvente tal como dioxano seguido por hidrólisis acida para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII en donde R1 es metilo, R2 es trifluorometilo, X es 0, y Pg es bencilo. En la etapa b, un compuesto de la fórmula VIII en donde R1 es metilo, R2 es trifluorometilo, X es 0, y Pg es bencilo se hace reaccionar con un catalizador de metal de transición tal como hidróxido de paladio en la presencia de una fuente de hidrógeno efectiva tal como ciciohexeno para proporcionar un compuesto de la fórmula III en donde R1 es metilo, R2 es trifluorometilo, y X es 0. Los solventes adecuados incluyen etanol. En el esquema de reacción D, un compuesto de la fórmula lia en donde Pg1 es un grupo protector hidroxilo adecuado puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula IVf en donde Pg1 es el mismo. Más específicamente en la etapa a, un compuesto de la fórmula XVII en donde Pg es un trialquilosililo tal como ter-butilodimetilsililo se hace reaccionar con magnesio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El reactivo Grignard resultante de XVII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XVIII en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de la fórmula XIX en donde Pg es ter-butilodimetilsililo y R10 es un precursor adecuado para Z tal como ciano .
Esquema de reacción D En la etapa b, un compuesto de la fórmula XIX en donde Pg es ter-butildimetilsililo se hace reaccionar con un segundo agente protector tal como 3, -dihidro-2ií-pirano y un catalizador adecuado tal como piridinio-para-toluensulfonato para proporcionar un compuesto de la fórmula XlXa en donde Pg es ter-butildimetilsililo y Pg1 es tetrahidro-2H-pirano. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como diclorometano. Los segundos agentes protectores adicionales tales como anhídrido de ácido acético en la presencia de una base tales como trietilamina puede usarse para proporcionar un compuesto de la fórmula XlXa en donde Pg es ter-butildimetilsililo y Pg1 es acetilo. En la etapa c, un compuesto de la fórmula XlXa se hace reaccionar con un agente que remueve el grupo protector Pg sin remover el grupo protector Pg1. Más específicamente en la etapa c, un compuesto de la fórmula XlXa en donde Pg es ter-butildimetilsililo y Pg1 es tetrahidro-2H-pirano se hace reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de la fórmula IVf en donde Pg1 es tetrahidro-2H-pirano. Alternativamente, un compuesto de la fórmula XlXa en donde Pg es ter-butildimetilsililo y Pg1 es acetilo se hace reaccionar con un ácido tal como ácido clorhídrico a alrededor de temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de la fórmula IVf en donde Pg1 es acetilo. En el esquema de reacción E, los compuestos de fórmula la y Ib pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula lia en donde Pg1 representa un grupo protector adecuado. Más específicamente en la etapa a, un compuesto de la fórmula lia en donde R10 es un precursor adecuado para Z tales como nitrilo se hace reaccionar con una fuente azida tal como azida de sodio en la presencia de un ácido lewis adecuado tal como bromuro de zinc para proporcionar un compuesto de la fórmula la en donde Z es tetrazolilo. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como agua y alcohol de isopropilo. En la etapa b, un compuesto de la fórmula la se hace reaccionar con agente reductores tales como trietilsilano en la presencia de un ácido lewis adecuado tales como eterato de dietil trifluoruro de boro para proporcionar un compuesto de la fórmula Ib en donde Z es tetrazolilo. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como diclorometano.
Esquema de reacción E Ib En el esquema de reacción F, los compuestos de lie y lid pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula lia en donde Pg1 es un grupo protector adecuado. Más específicamente en la etapa a, un compuesto de la fórmula lia se hace reaccionar con un ácido adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico para proporcionar un compuesto de la fórmula Ilb. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como metanol. En la etapa b, un compuesto de la fórmula Ilb se hace reaccionar con un agente halogenante tal como trifluoruro de dietilaminoazufre.
Esquema de reacción F en un solvente tal como diclorometano para proporcionar un compuesto de la fórmula lie. En la etapa c, un compuesto de la fórmula Ilb se hace reaccionar con un agente oxidante tal como periodinano (1, 1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-l, 2-benciodoxol-3 (H) -ona) Dess-Martin en un solvente adecuado tales como diclorometano para proporcionar un compuesto de la fórmula lid. En el esquema de reacción G, un compuesto de Ilf en donde R2 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido, tiazolilo, tiazolilo substituido, furanilo, furanilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, oxazolilo, oxazolilo substituido, isotiazolilo, isotiazolilo substituido, isoxazolilo, isoxazolilo substituido, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirimidinilo substituido o 1,2,4-oxadiazolilo substituido pueden prepararse a partir de un compuesto en donde R2 es un grupo de acoplamiento adecuado tal como el yoduro de halógeno. Más específicamente en la etapa a, un compuesto de la fórmula XXI en donde R14 es un grupo de acoplamiento adecuado tal como el bromuro de halógeno se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XX en la presencia de un catalizador de metal de transición adecuado tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (O) y una base adecuada tal como carbonato de sodio acuoso para proporcionar un compuesto de la fórmula IVg en donde R11 es hidroxilo. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como tolueno. En la etapa b, un compuesto de la fórmula IVg en donde R11 es un grupo de acoplamiento adecuado tales como hidroxilo o el yoduro de halógeno se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Illa, como se describe en el esquema de reacción A por un compuesto de la fórmula II, para proporcionar un compuesto de la fórmula lie.
Esquema de reacción G XX XXI Wg pf He En la etapa c, un compuesto de la fórmula lie se hace reaccionar con un trialquiloestaño derivado de fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido, tiazolilo, substitiuted tiazolilo, furanilo, furanilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, oxazolilo, oxazolilo substituido, isotiazolilo, isotiazolilo substituido, isoxazolilo, isoxazolilo substituido, 1, 2, 4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirimidinilo substituido o 1, 2, 4-oxadiazolilo substituido en la presencia de un catalizador de metal de transición adecuado tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (0) para proporcionar un compuesto de la fórmula Ilf en donde R4 es fenilo, fenilo substituido, tiofenilo, tiofenilo substituido, tiazolilo, substitiuted tiazolilo, furanilo, furanilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, oxazolilo, oxazolilo substituido, isotiazolilo, isotiazolilo substituido, isoxazolilo, isoxazolilo substituido, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirimidinilo substituido o 1,2,4-oxadiazolilo substituido. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como tolueno. En el esquema de reacción H, un compuesto de la fórmula IVh en donde Ari es un anillo heterocíclico tal como 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo puede prepararse por condensar dos precursores heterocíclicos. Más específicamente en la etapa a, un anhídrido cloroacético de la fórmula XXII se hace reaccionar con una N-hidroxifenilacetamida de la fórmula XXIII bajo condiciones de removido de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula IVh en donde ri es 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente tal como tolueno. El compuesto IVh puede luego acoplarse a un compuesto de la fórmula III como se describe en la etapa b del esquema de reacción A para proporcionar un compuesto de la fórmula Ilg en donde Ari es un anillo heterocíclico tal como 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo y R10 es un halógeno tales como un yoduro. Un compuesto de la fórmula Ilg en donde Ari es un anillo heterociclico tal como 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo y R10 es yoduro puede luego transformarse en un compuesto de la fórmula I en donde Ari es un anillo heterocíclico tal como 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo y Z es un ácido carboxílico a través de carbonilación con un catalizador de metal de transición apropiado tal como (CH3CN) 2PdCl2 en la presencia de monóxido de carbono. Un solvente apropiado para esta transformación es agua.
Esquema de reacción H En el esquema de reacción I, un compuesto de la fórmula XXVII en donde Ari es un anillo heterociclico tal como 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo puede prepararse por condensar dos precursores heterocíclicos. Más específicamente, un ácido carboxílico de fórmula XXV se hace reaccionar con una N-hidroxiacetamida apropiadamente substituida de la fórmula XXVI bajo condiciones de removido de agua como se muestra en la etapa A para proporcionar un compuesto de la fórmula XXVII en donde Ari es el 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo. El compuesto XXVII (R11 = OPg) puede luego transformarse en un compuesto de la fórmula XXVII en donde R11 es un hidroxilo y acoplarse a un compuesto de la fórmula III como se describe en la etapa b del esquema de reacción A para proporcionar un compuesto de la fórmula Ilh en donde Ari es un anillo heterociclico tal como 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo y R10 es un éster.
Esquema de reacción I En el esquema de reacción J, etapa c, un compuesto enantiomérico de la fórmula XlXb puede prepararse por la resolución de un compuesto racémico de la fórmula XIX por procedimientos convencionales incluyendo separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. Alternativamente, en la etapa b, un compuesto enantiomérico de la fórmula XlXb puede prepararse al arilar enantioselectivamente un compuesto de la fórmula XVIII con un compuesto de la fórmula XXX. Más específicamente, en la etapa a, un compuesto de la fórmula XVII en donde Pg es un grupo protector hidroxilo tal como ter-butildimetilsililo se hace reaccionar bajo condiciones de borano en las cuales la condiciones de borano comprenden un borato de trialquilo tal como borato de triisopropilo y un alquil litio tales como n-hexilitio para proporcionar un trímero de borato de la fórmula XXX. La reacción convenientemente se llevó a cabo en un solvente adecuado tal como tolueno. También se contempla dentro del alcance de un compuesto de la fórmula XXX son las formas de dímero y monómero correspondientes del ácido arilborónico. En la etapa b, un compuesto enantiomérico de la fórmula XlXb se preparó por arilar un aldehido de la fórmula XVIII con un trímero de borato de la fórmula XXX en la presencia de un catalizador quiral y un dialquilo de zinc. Más específicamente, un compuesto de la fórmula XXX se hace reaccionar con un dialquilo de zinc durante 12 hasta 18 horas en un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura de 20°C hasta 80°C. Una temperatura de 40°C hasta 80°C se prefiere con 60 °C siendo más preferido. El dialquilo de zinc tal como dimetilo de zinc y diisopropilo de zinc se prefiere, con dietilo de zinc siendo más preferido. Siguiendo la reacción con un dialquilo de zinc, la reacción se enfrió a 10°C hasta -20°C con -10°C siendo preferida y un catalizador quiral, preferiblemente en un solvente adecuado tal como tolueno, se agregó. Los catalizadores quirales preferidos incluyen alcoholes de amino quiral tales como 1- [ (R) - [metil [ (IR) -1-feniletil] amino] -1-naftalenilmetil] -2-naftalenol, [ (S) -1-naftalenil [ [ (ÍS) -1-feniletil] amino]metil] -2-naftalenol y [ (S) - [metil [ (1S) -1-feniletil] amino] fenilmetil] -2-naftalenol con (R) - (-) -2-piperidino-l, 1,2-trifenil etanol siendo más preferido. La reacción se mantuvo durante 15 hasta 90 minutos con 30 minutos siendo preferida. Un compuesto de la fórmula XVIII en donde R10 es ciano se agregó y la reacción se mantuvo durante 2 hasta 6 horas con 4 horas siendo preferidas. La reacción se apagó y se sometió a téxnicas de extracción estándar para proporcionar un compuesto enantiomérico de la fórmula XlXb en donde Pg es un grupo protector hidroxilo tal como ter-butildimetilsililo y R10 es un precursor adecuado para el grupo Z tal como ciano.
Esquema de reacción J Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en la forma de una composición farmacéutica, esto es, se combina con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determina por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la ruta señalada de administración, y práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la presente invención, mientras son efectivos, pueden formularse y administrarse en la forma de su sal farmacéuticamente aceptable, para propósitos de estabilizar, conveniencia de cristalización, solubilidad incrementada, y similares. En la práctica, los compuestos de la fórmula I se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas, esto es, en mezcla con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determina por las propiedades químicas del compuesto seleccionado de la fórmula I, la ruta señalada de administración, y práctica farmacéutica estándar. Así, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un portador, diluyente o ' excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse por una variedad de rutas. En el tratamiento efectivo de un paciente que padece con trastornos descritos arriba, un compuesto de la fórmula I puede administrarse pen cualquier forma o modo el cual hace el compuestos biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas orales y parenterales. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse oralmente, por inhalación, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdermalmente, intranasalmente, rectalmente, ocularmente, tópicamente, sublingualmente, bucalmente, y similares. La administración oral es generalmente preferida para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente. Alguien de habilidad en la técnica para preparar las formulaciones puede fácilmente seleccionar la forma apropiada y modo de administración dependiendo de las características particular del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratada, la etapa del trastorno o condición y otras circunstancias relevantes {Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se prepararon en una manera conocida en la técnica farmacéutico. El portador o excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido el cual puede servir como un vehiculo o medio para el ingrediente activo. Los portadores o excipiente adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, inhalación, parenteral, o tópica y puede administrarse al paciente en la forma de tabletas, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, solución, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o comprimidos en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipiente y uso en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deberán contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo puede variar dependiendo de la forma particular y puede convenientemente ser entre 4% hasta alrededor de 70% del peso de - la unidad. La cantidad del presente compuesto en composiciones tal que unidad dosis adecuada deberá obtenerse. Una persona de habilidad en la técnica puede determinar las composiciones y preparaciones preferidas de conformidad a la presente invención. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares también contiene uno o más de los siguientes adyuvantes: enlazadores tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agente desintegrantes tales como ácido alginico, primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; agentes mejoradores de flujo tales como dióxido de silicio coloidal; y agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina pueden agregarse o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, esto puede contener, además materiales del tipo de arriba, un portador líquido tal como polietilen glicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosis pueden contener otros diversos materiales los cuales modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, como agente de recubrimiento. Asi, las tabletas o pildoras pueden recubrirse con azúcar, laca u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente endulzante y ciertos conservadores, tintas y colorantes y saborizantes. Los materiales usados en la preparación de diversas composiciones deberá ser farmacéuticamente puro y no tóxico en las cantidades usadas.
Para el propósito de administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en una solución o suspensión. Estas preparaciones típicamente contienen al menos 0.1% de un compuesto de la invención, puede variar entre 0.1 y alrededor de 90% del mismo peso. La cantidad del compuesto de la presente fórmula I en tales composiciones tal que una dosis adecuada deberá obtenerse. Las soluciones o suspensiones también incluyen uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceite fijos, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol, u otros solventes sintéticos, agente antibacteriales tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agente quelantes tales como ácido de etilen diaminotetraacético, soluciones amortiguadoras tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampolletas, jeringas desechables o modos viales de dosis múltiples de cristal o plásticos. Las composiciones preferidas y preparaciones se determinan por alguien de habilidad en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse tópicamente y cuando el portador puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprende un o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilen glicoles, ceras de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsificantes y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I o su sal farmacéutica desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10% p/v (peso por unidad de volumen) . Los compuestos de la fórmula I son potenciadores de la función del receptor de glutamato metabotrópico (mGlu) , en particular estos son potenciadores de los receptores mGlu2. Esto es, los compuestos de la fórmula I incrementan la respuesta del receptor mGlu2 a glutamato o un agonista de glutamato, aumenta la función de los receptores. El comportamiento de los potenciadores de la fórmula I en los receptores mGlu2 se muestra en el ejemplo A, el cual es adecuado para identificar los potenciadores útiles para llevar a cabo la presente invención. Así, los potenciadores de la presente invención se expresan que son útiles en el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato descrita a ser tratada en la presente y otros que pueden tratarse por tales potenciadores como se aprecia por aquellos de habilidad en la técnica.
Ejemplo A Potenciación del incremento inducido por glutamato en el calcio intracelular con una linea celular que expresa mGlu2. Los receptores mGlu2 humanos que expresan líneas celulares se derivan como se describe previamente (Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995) y se cultivan en DMEM con 5% suero de bovino fetal dializado, 1 mM glutamina, 1 mM piruvato de sodio, 50 µg/mL Geneticina G418, y 0.2 mg/mL higromicina B. Los cultivos confluentes se pasaron semanalmente. Estas células se refieren a como células RGT para el transportador de glutamato de rata, y se co-transfectan con el transportador de glutamato/aspartato GLAST. La línea celular RGT que expresa los receptores mGlu2 se transfecta establemente con la proteína G mezclada, el Galfald para cambiar la trayectoria de señal al receptor mGlu2 a uno que podría medirse fácilmente a través de liberación del calcio intracelular. Así, los niveles de calcio intracelular se monitorean antes de y después de la adición de fármacos en un lector de placa de imagen fluorométrica (esto es, FLIPR, Molecular Devices) . La siguiente solución amortiguadora se usa como una solución amortiguadora de ensayo: 10 mM KCl, 138 mM NaCl, 5 mM Ca Cl2, 1 mM MgCl2, 4 mM Na H2P04, 10 mM Glucosa, 10 mM HEPES, pH 7.4. Las células se colocaron en una plancha 48 horas previo a una densidad de 30-40,000 células por pozo en una placa de 96 pozos cargados con un dispositivo sensible durante 90 minutos a 25°C. El Fluo-3 (2 mM en DMSO, Dispositivo molecular) se mezclaron con un volumen igual de 10% de ácido plurónico en DMSO, y se diluyeron a 8 µM en la solución amortiguadora descrita arriba que contienen 10% de suero de bovino fetal para hacer la solución amortiguadora cargada. Los siguientes se cargaron de las células, la solución amortiguadora cargada se remueve y se reemplaza con solución amortiguadora de ensayo previa a la adición de fármaco y se monitorea en el FLIPR. La señal resultante de la adición de los compuestos de la fórmula (I) y concentraciones submaximas de un agonista del sitio de glutamato (por ejemplo, 1 µM glutamato) se determinó por tomar la diferencia de la altura del pico de fluorescencia máximo menos la fluorescencia del fondo en cada pozo y expresa los resultados como un porcentaje de la señal vista con una respuesta de glutamato máximo (30 µM glutamato, típicamente alrededor de 30-50,000 Unidades de fluorescencia relativa) . El ajuste de la curva de mínimos cuadrados con una ecuación de cuatro parámetros luego se aplició a la dosis resultante-% de la curva de respuesta para determinar los valores EC50 resultantes. Los compuestos ejemplificados de la fórmula I típicamente afectan la potenciación de los receptores mGlu2 con los valores EC50 de menos de 12.5 µM. Más específicamente, los ejemplos 47, 65, 81, 82, 83 u 84 afectan la potenciación de los receptores mGlu2 con los valores EC50 de menos de 100 nM. Los compuestos de la fórmula I son moduladores de la función del receptor de leucotrieno, en particular estos son antagonistas del receptor de leucotrieno. Que es los compuestos de la fórmula I antagonizan el receptor de cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4) . El comportamiento del antagonismo del receptor de cisteinil-leucotrieno D4 (LDT4) por los compuestos de la fórmula I se muestran en el ejemplo B el cual es adecuado para los antagonistas identificados útiles para llevar a cabo la presente invención. Así, los antagonistas de leucotrieno de la presente invención son útiles en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y alérgicos mediados por leucotrienos y descritos para ser tratados en la presente y otros trastornos que pueden tratarse por tales antagonistas como se aprecian por aquellos de habilidad en la técnica.
Ejemplo B Antagonismo de Incremento inducido de cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4)- en el calcio intracelular dentro de un receptor de cisteinil-leucotrieno 1 (CysLTl) que expresa la linea celular. Las líneas celulares que expresan el receptor CysLTl humano [AV12-664 (ATCC-9595) ] se derivan de y se mantienen en el medio de cultivo: DMEM con 5% de suero de bovino fetal dializado, 1 mM glutamina, y 1 mM piruvato de sodio. Los cultivos confluentes se pasaron semanalmente. Los niveles de calcio intracelular se monitorearon en las células que expresan CysLTl con la adición de LTD4, con o sin exposición previa a los compuestos de prueba como antagonistas con un lector de placa de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices) . La siguiente solución amortiguadora se usa como una solución amortiguadora de ensayo: solución salina amortiguadora de Hanks sin rojo de fenol (GIBCO) , con 10 mM HEPES pH 7.4. Las células que se habían colocado en una placa 48 horas previas a una densidad de 20-25,000 células por pozo en una placa de 96 pozos se cargaron con un dispositivo sensible al calcio durante 90 minutos a 25°C. El Fluo-3 (2 mM en DMSO, Molecular Probes) se mezcla con un volumen igual de 10% de ácido plurónico en DMSO, y se diluye hasta 8 µM en la solución amortiguadora descrita arriba que contiene 10% de suero de bovino fetal para hacer la solución amortiguadora cargada. Siguiendo el cargado de las células, la solución amortiguadora se remueve y se reemplaza con solución amortiguadora previo a la adición del fármaco y se monitorea en el FLIPR durante varios minutos. La señal resultante de la adición de 6 nM LTD4 (proporciona aproximadamente 90% de la señal máxima con 25 nM LTD4) se determinó por hacer la diferencia de la altura del pico de fluorescencia máximo menos el fondo de fluorescencia en cada pozo y expresando los resultados como un porcentaje de la señal observada dentro del pretratamiento de los compuestos de prueba. El ajuste de la curva de mínimos cuadrados con una ecuación de cuatro parámetros se aplica a la dosis resultante-% inhibición de la curva para determinar los valores IC50 resultantes. Los compuestos ejemplificados de la fórmula I típicamente afectan el antagonismo de los receptores CysLTl con los valores IC50 de menos de 12.5 µM. Más específicamente, los ejemplos 47, 60, 65, 81, 82, 83 y 84 afectaron el antagonismo con los receptores CysLTl con los valores IC50 de menos de 750 nM. En una modalidad de la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad de un potenciador de 2 receptores de glutamato metabotrópico. Específicamente, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un potenciador del receptor mGlu2 y/o antagonista del receptor CysLTl, que es, la presente invención proporciona métodos usando una cantidad efectiva de un potenciador de los receptores mGlu2 y/o antagonistas del receptor CysLTl. En otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método para tratar migraña, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . En otra modalidad preferida de la presente invención proporciona un método para tratar ansiedad, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad de un compuesto de la fórmula I. Los trastornos de ansiedad particularmente preferidos son trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastornos obsesivos compulsivos. En otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Todavía en otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método para tratar epilepsia, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Debido a que los compuestos de la fórmula I aumentan la función fisiológica normal de los receptores mGlu, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, que incluye: trastornos neurológico agudo y psiquiátricos tales como déficit cerebral subsecuente a cirugía de derivación cardíaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de espina dorsal, trauma de la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglicémico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA) , enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiples, daño ocular, retinoparia, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson inducida por fármacos y idiopática, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular ataques (incluyendo temblores), epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña) , incontinencia urinaria, tolerancia a la substancia, abandono de substancias (incluyendo substancias tales como opiodes, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastornos de ansiedad generalizada, trastornos del pánico y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos del ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), neuralgia trigeminal, pérdida del oido, tinitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema del cerebro, dolor (incluyendo estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático y dolor post-traumático) , disquinesia tardía, trastornos del dormir (incluyendo narcolepsia) , trastornos de déficit de atención/hiperactividad y trastorno de conducta. En la presente, la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta para el diagnóstico para identificar muchos de estos trastornos descritos en la presente. Los hábiles en la técnica reconocen que estos sistemas son nomenclaturas, nosologías y clasificación alternativos para trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente y que estos sistemas envuelven progresos científicos médicos. Los compuestos de la fórmula I potencian la respuesta del receptor mGlu, en particular la respuesta del receptor mGlu2 a glutamato y agonistas de glutamato. Tales agonistas se reconocen fácilmente y algunos son disponibles en la técnica. Schoepp, D.D., Jane, D.E., Monn, J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476, (1999).
Así, una modalidad más particular, se entenderá que la presente invención extiende un método para potenciar la acción de un agonista receptor de glutamato a los receptores mGlu del grupo II, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un potenciador mGlu2, en particular un compuesto de la fórmula I, en combinación con una cantidad potenciada de un agonista receptor mGlu. Tal combinación puede ser ventajosa en aquella que aumenta la actividad y selectividad del agonista mGlu. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero el cual padece de uno o más trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato. Se entenderá que conejillos de indias, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas y humanos, particularmente humanos son ejemplos de animales dentro del alance del término. Se entenderá que esta invención se refiere especialmente a la potenciación de receptores de glutamato metabotrópicos de mamífero. También se reconoce que alguien de habilidad en la técnica puede afectar los trastornos neurológicos y psiquiátricos por tratar un paciente que padece presentemente de los trastornos o por tratar profilácticamente un paciente que padece de los trastornos con una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I. Asi, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a todos los procesos en donde estos pueden disminuir, interrumpir, parar, controlar, o detener el progreso de los trastornos psiquiátricos y psiquiátricos descritos en la presente, pero no necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y se intentan para incluir el tratamiento profiláctio de los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" de un compuesto de la fórmula I se refiere a una cantidad, que es, la dosis la cual es efectiva en el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente. El personal de diagnóstico que atiende, como alguien de habilidad en la técnica, puede fácilmente determinar una cantidad efectiva por el uso de técnicas convencionales y por observar resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En determinar un cantidad efectiva, la dosis de un compuesto de la fórmula I, un número de factores se consideran por atender el diagnóstico, incluyendo, pero no limitando a: el compuesto de la fórmula I puede administrarse; la coadministración de un agonista mGlu, si se usa; las especies de mamíferos; su tamaño, edad y salud general; el trastorno específicos involucrado; el grado involucrado o severidad del trastorno; la' respuesta del paciente individual; el modo de administración; la biodisponibilidad de las características de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionada; el uso de otra medicación concomitante y otras circunstancias relevantes. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I se espera que varié desde alrededor de 0.01 miligramos por kilogramos de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta alrededor de 100 mg/kg/día. Las cantidades preferidas pueden determinarse por alguien de habilidad en la técnica. Como se usa en la presente, el término "cantidad potenciada" se refiere a una cantidad de un agonista mGlu, esto es, la dosis de agonista la cual es efectiva en el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente cuando se administra en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Una cantidad potenciada se espera que sea menor a la cantidad que se requiere para proporcionar el mismo efecto cuando el agonista mGlu se administra dentro de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. El experto en hacer diagnóstico que atiende, como alguien de habilidad en la técnica, puede fácilmente determinar una cantidad potenciada por el uso de técnicas convencionales y por observar los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En terminar una cantidad potenciada, la dosis de un agonista mGlu se administra en combinación con un compuesto de la fórmula I, un número de factores se consideran por el experto en hacer diagnósticos, incluyendo, pero no limitando a: el agonista mGlu seleccionado a ser administrado, incluyendo su potencia y selectividad; el compuesto de la fórmula I a ser co-administrado; las especies del mamífero; su tamaño, edad y salud general; la respuesta del paciente individual; los modos de administración; las características biodisponibles de las preparaciones administradas; los regímenes de dosis seleccionados; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad potenciada de un agonista mGlu a ser administrada en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I se espera que varíe desde 0.1 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta alrededor de 100 mg/kg/día y se espera que sea menos de la cantidad que se requiere para proporcionar el mismo efecto cuando se administra sin una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Las cantidades preferida de un agonista mGlu co-administrado es disponible para determinarse por alguien de habilidad en la técnica. De los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato los cuales se tratan de conformidad a la presente invención, el tratamiento de migraña, ansiedad, esquizofrenia y epilepsia son particularmente preferidos. Los trastornos de ansiedad particularmente preferidos son trastorno de ansiedad generalizados, trastorno de pánico y trastornos obsesivos compulsivos . Así, en una modalidad preferida la presente invención proporciona un método para tratar migraña, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula o una composición farmacéutica del mismo. En una de las fuentes disponibles de las herramientras de diagnóstico, Dorland' s Medical Dictionary (23rd Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philidelphia, PA) , la migraña se define como un síntoma complejo de dolor de cabeza periódicos, usualmente temporales y unilaterales, frecuentemente con irritabilidad, náusea, vómito, constipación o diarrea y fotofobia. Como se usa en la presente el término "migraña" incluye estos dolores de cabeza periódicos, ambos temporales y unilaterales, la irritabilidad asociada, náusea, vómito, constipación y diarrea, fotofobia, y otros síntomas asociados. El hábil en la técnica reconocerá que existen sistemas de nomenclaturas, nosologías y clasificación alternativos para trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo migraña y estos sistemas evolucionan con los progresos científicos médicos. En otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método para tratar ansiedad, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. En la presente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye los trastornos de ansiedad y relacionados. Estos incluyen: trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastornos de pánico, fobia especifica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de estrés agudo, trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducida por substancia y trastorno de ansiedad de otra manera no específica. Como se usa en la presente el término "ansiedad" incluye el tratamiento de aquellos trastornos de ansiedad y trastornos relacionados como se describe en el DSM-IV. El hábil en la técnica reconocerá que los sistemas de nomenclaturas, nosologías y clasificación alternativos para trastornos neurológicos y psiquiátricos y ansiedad particular, que estos sistemas involucran con progresos científicos médicos. Así, el término "ansiedad" incluye trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
Un número de modelos de animales de labatorio preclínicos para migraña y ansiedad se describen. Un modelo comúnmente usado de la migraña es el modelo de extravasación dural que se describe por Phebus et al., Life Sci., 61(21), 2117-2126 (1997) la cual puede usarse para evaluar los presente compuestos.
Ejemplo C Modelos animal de la extravasación de la proteina de plasma dural (PPE) . Las ratas Sprague-Dawley Harían macho (250-350 g) se anestesiaron con pentobarbital de sodio (65 mg/kg, i.p.) y se colocaron en una estructura estereotáxica (Instrumentos David Kopf) con la barra de incisión establecida a -2.5 mm. Después de una incisión en el cuero cabelludo sagital de línea media, dos pares de orificios bilaterales se taladran a través del cráneo (3.2 mm en la parte posterior, 1.8 y 3.8 mm en la parte lateral, todos coordinados con referencia a bregma) . Pares de electrodos de estimulantes de acero inoxidable, aislados excepto en las puntas (Rhodes Medical Systems, Inc.), se descienden a través de los orificios en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9.2 mm. La vena femoral se expone y una dosis del compuesto de prueba se inyecta intravenosamente (J v . ) a un volumen de dosis de 1 ml/kg. Aproximadamente 8 minutos previo a la inyección i.v., una dosis de 20 mg/kg de albúmina de suero de bovino-isotiocianato de fluoresceina (FITC-BSA) también se inyecta intravenosamente. Las funciones FITC-BSA como un marcador para la extravasación de la proteína. Exactamente 10 minutos post-inyección del compuesto de prueba, el ganglio trigeminal se deja estimular durante 5 minutos a una intensidad actual de 1.0 mA (5 Hz, 5 msec duración) con un Model S48 Grass Instrument Stimulator con unidad de aislado fotoeléctrico PSIU6 (Grass-Telefactor) . Alternativamente, las ratas que ayunan durante la noche se dosifican oralmente con el compuesto de prueba por medio de una cebadura a un volumen 2 mL/kg. Aproximadamente 50 minutos después los animales se anestesian y se colocan en una estructura estereotáxica como se describe arriba. Exactamente 58 minutos después de la dosis p.o., los animales se dosificaron con FITC-BSA (20 mg/kg, i.v.). Exactamente una hora después de dosificar p.o., los animales se estimularon como se describe arriba. Cinco minutos siguiendo la estimulación, los animales se eliminaron por exanguinación con 40 ml de solución salina. La parte superior del cráneo se removió para faciliar la colección de las membranas durales. Las muestras de membrana se removieron de ambos hemisferios, se enjuagan con agua y se extienden en los porta objetos de microscopio. Una vez secos, los tejidos se cubren con una solución de glicerol/agua al 70%. Un microscopio fluorescente (Zeiss) equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro se usa para cuantificar la cantidad de FITC-BSA en cada muestra. Una longitud de onda de excitación de aproximadamente 490 nm se utiliza y la intensidad de emisión a 535 nm se determinó. El microscopio se equipa con una etapa motorizada y también se coloca en interfaz con una computadora personal. Esto facilita el movimiento controlado por computadora de la etapa con mediciones de fluorescencia a 25 puntos (etapas de 500 mm) en cada muestra dural. La desviación media y estándar de las mediciones se determinan por la computadora. La extravasación inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigeminal es un efecto ipsilateral (esto es, se presenta sólo en el lado de la dura en el cual el ganglio trigeminal se estimula) . Esto permite el uso de la otra mitad (sin estimular) del dura como un control. La relación de la cantidad de extravasación en el dura del lado estimulado, sobre la cantidad de extravasación en el lado no estimulado, se calcula. Los animales de control dosificados sólo con solución salina, proporcionan una relación de aproximadamente 2.0. En contraste, el compuesto que previene efectivamente la extravación en la dura del lado estimulado proporcionaría una relación de aproximadamente 1.0. Los ejemplos 60, 65, 83 y 84 afectan la extravasación en la dura con valores IDioo de menos de o igual a 0.1 mg/kg p.o. El modelo de respuesta al sobresalto potenciado por el miedo se ha usado extensivamente como un modelo de ansiedad y puede usarse para evaluar los compuestos actuales. Davis, Psychopharmacol . , 62, 1 (1979); Davis, Behav. Neurosci., 100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci., 13, 35 (1992).
Ejemplo D Paradigma de Sobresalto Potenciado por Miedo. Ratas Sprague-Dawley machos que pesan 325-400 g se adquieren de Harían Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) y se les da un periodo de aclimatación de una semana antes de probarlas. Las ratas se alojan individualmente con alimento y agua ad libitum en un cuarto de animales en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con luces entre las 6:00AM y 6:00 PM. El compuesto de prueba de la fórmula I se prepara en una suspensión de 5% etanol, 0.5% CMC, 0.5% Tween 80 y 99% agua. El ácido 2S-2-amino-2- (ÍS, 2S-2-carboxiciclopropan-l-il) -3-(xant-9-il) propiónico se preparó en agua estéril. Las ratas de control se les da el vehículo respectivo. El paradigma de sobresalto potenciado por miedo se conduce durante tres días consecutivos. Los tres días inician con un periodo de adaptación de 5 minutos antes de iniciar los ensayos. El día uno (sobresalto de línea base) después del periodo de adaptación, los animales reciben 30 ensayos de 120dB de ruido auditivo. La amplitud de sobresalto media (Vmax) se usa para asignar a los animales a grupos con medias similares antes de iniciar el acondicionamiento. El dia dos consiste de acondicionar los animales. Cada animal recibe una descarga de 0.5mA durante 500mseg precedida por una presentación de 5 segundos de luz que se mantiene encendida durante la duración de la descarga. Diez presentaciones de la luz y la descarga se administran. El día tres es el ensayo de prueba donde la administración del fármaco se presenta antes de probar. Veinticuatro horas después del acondicionamiento, las sesiones de prueba de sobresalto se conducen. Diez ensayos de sobresalto acústico (120 dB) , sin alineado de luz, se presentan al inicio de la sesión. Esto se sigue por 20 ensayos aleatorios del ruido solo y 20 ensayos aleatorios de ruido precedido por la luz. Excluyendo los primeros 10 ensayos, las amplitudes de respuesta al sobresalto para cada tipo de ensayo se promedian para cada animal. Los datos se presenta como la diferencia entre luz + ruido y ruido solo. Las diferencias en amplitudes de la respuesta al sobresalto se analizan por software estadístico JMP usando un Anova de una vía (análisis de variación, prueba t) . Las diferencias de grupo se consideran que son importantes a p<0.05. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar la epilepsia, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. En la actualidad, hay varios tipos y subtipos de ataques asociados con epilepsia, incluyendo idiopática, sintomática, y criptogénica. Estos ataques epilépticos pueden ser focales (parciales) o generalizados. También pueden ser simples o complejos. La epilepsia se describe en la técnica, tal como en Epilepsia: A comprehensive textbook. Ed. por Jerome Engel, Jr. y Timothy A. Pedley. (Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997) . En la actualidad, la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, (ICD-9) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye epilepsia y trastornos relacionados. Estos incluyen: epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado pequeño de mal epiléptico, estado gran mal epiléptico, epilepsia parcial con falla de conciencia, epilepsia parcial sin falla de conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, otras formas de epilepsia, epilepsia no especifica, NOS. Como se usa en la presente el término "epilepsia" incluye todos estos tipos y subtipos. El técnico experto reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías, y sistemas de clasificación para trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo epilepsia, y que estos sistemas se desarrollan con el progreso científico médico.
Varios modelos inducidos por descargas eléctricas se han usado extensivamente como un modelo de trastornos de ataques .
Ejemplo E Ataques inducidos por descargas eléctricas. La aplicación de estímulos eléctricos por electrodos de córneas a ratones puede inducir ataques extensores de los miembros traseros tónicos. El bloqueo de los ataques extensores tónicos inducidos por descarga eléctrica se considera predictivo para fármacos que bloquean la propagación del ataque y pueden ser efectivos para prevenir varios ataques en humanos, incluyendo ataques epilépticos. El vehículo o una dosis de un fármaco de prueba se administran a grupos de 5 hasta 10 ratones cada uno. Treinta minutos más tarde, se administra una descarga eléctrica (lOmA, 0.2 seg de duración) = por electrodos transcorneales .
El número de ratones que exhiben ataques extensores tónicos en cada grupo se registra. Los datos se reportan como el porcentaje de ratones que se protegen de ataques. La presente invención se ilustra además por los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativos y no se pretende que limite la invención de ninguna manera. La nomenclatura química usada en los ejemplos y preparaciones se deriva de una o más convenciones estándar.
El técnico experto reconocerá los significados técnicos cuando los nombres se derivan de dos o más convenciones. Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales salvo que se designe de otra manera. Por ejemplo, "°C" se refiere a grados centígrados; "N" se refiere a normal o normalidad; "M" se refiere a molar o molaridad; "mol" se refiere a mol o moles; "mmol" se refiere a milimol o millimoles; "mmol" se refiere a micromol o micromoles; "kg" se refiere a kilogramo o kilogramos; "g" se refiere a gramo o gramos; "mg" se refiere a icrogramo o microgramos; "mg" se refiere a miligramo o miligramos; "mL" se refiere a microlitro o microlitros; "mL" se refiere a mililitro o mililitros; "L" se refiere a litro o litros; "bp" se refiere a punto de ebullición; "pf" se refiere a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una solución de cloruro de sodio acuoso saturado; "h o hr" se refiere a hora u horas; "min" se refiere a minuto o minutos; "EM" se refiere a espectrometría de masa; "RMN" se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "CH2C12" o "DCM" se refiere a diclorometano; "DCE" se refiere a dicloroetano; "MeOH" se refiere a metanol; "NH4OH" se refiere a una solución de amonio acuoso concentrado; "HCl" se refiere a cloruro de hidrógeno; "MTBE" se refiere a éster de ter-butil metilo; "DSC" se refiere a calorimetría de barrido diferencial; "DMEM" se refiere a medio eagle modificado de Dulbecco. Los cambios químicos se dan en d y los espectros de RMN se obtienen en CDC13, salvo que se indique de otra manera.
Preparación 1 Síntesis de 2-fluoro-3-metoxi-fenol . Una mezcla de 2-fluoroanisol (1.8 ml, 15.85 mmol), pentametildietientriamina (3.6 mL, 17.45 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL) se agita a -78 °C. Una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (7 ml, 17.45 mmol) se agregó gota a gota y la solución resultante se agita a -78°C 2 hr. El trimetilborato (2 mL, 17.45 mmol) se agregó y la reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se agita 1 hr. El ácido acético (1.4 ml, 23.8 mmol) se agregó seguido por una solución al 30% acuosa de peróxido de hidrógeno (1.8 mL, 17.45 mmol) y la mezcla resultante se agita rápidamente 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 X 50 mL) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar hasta alrededor de 10 mL volumen. La mezcla resultante se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 8:1 hexanos : acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.65 g, 73 %) como un aceite incoloro. EM ES 141 M-l.
Preparación 2 Síntesis de 1- (3-fluoro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona. Una solución de 2-fluoro-3-metoxi-fenol (0.5 g, 3.53 mmol) y diclorometano se agita a -78°C. Una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano (3.9 mL, 3.9 mmol) se agregó lentamente y la mezcla fría se agita 10 min, luego se caliente hasta 0°C y se agita 1 hr. La reacción se apaga con hielo y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El producto se extrae con acetato de etilo (2 X 50 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar. El residuo resultante se combina con eterato de dietil trifluoruro de boro (1.3 L, 10.3 mmol) y ácido acético (0.2 mL, 3.28 mmol) y calentar hasta reflujo 8 hr. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, diluir con agua (50 mL) , y extraer con acetato de etilo (3 X 50 mL) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar hasta alrededor 10 mL de volumen. La mezcla resultante se diluye con hexanos (50 mL) , se enfría hasta 0°C, y filtrar para dar el compuesto del título (310 mg, 58 %) como un sólido color tostado. EM ES 171 M+l.
Preparación 3 Síntesis de 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona. Una solución de 2, 4, -dihidroxiacetofenona (6 g, 39.4 mmol), hidróxido de sodio ÍM acuoso (41.4 mL, 41.4 mmol) y agua (200 mL) se agita a temperatura ambiente. Una solución 1.6M acuoso de hipoclorito de sodio (32 mL) se agregó durante un periodo de 1 hr. La solución café oscuro resultante se agita 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajusta hasta un pH de 2-3 con ácido clorhídrico concentrado acuoso. La suspensión resultante se filtra y se lava con agua (4 X 100 mL) . El sólido filtrado se secó bajo vacío a 45°C durante 2.5 días para dar el compuesto del título (4.8 g, 65 %) como un sólido café. CLEM 1 187 M+.
Preparación 4 Síntesis de 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -propan-1-ona. El compuesto del titulo se preparó en una manera similar a 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (Preparación 3) empleando 2, 4-dihidroxipropiofenona para dar 4.5 g, 37 % de un sólido blanco opaco. CLEM 1 201 M+.
Preparación 5 Síntesis de (4-bromo-benciloxi) -triisopropil-silano. Agitar una solución de alcohol 4-bromobencílico (50 g, 267.3 mmol), DBU (48 ml, 320.8 mmol) y diclorometano (600 mL) en un baño de hielo/agua. Agregar cloruro de triisopropilosilil (63 mL, 294 mmol) durante 10 min por medio de un embudo de adición y agitar la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Lavar la mezcla con agua (2X600 mL) , secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en sílice levigado con 9:1 hexanos : acetato de etilo para dar el compuesto del título (91.5 g, 99%) como un aceite incoloro. xñ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.47-7.50 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H) , 4.81 (s, 1.11-1.24 (m, 21H) .
Preparación 6 Síntesis de (3-bromo-benciloxi) -triisopropil-silano. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 5 empleando alcohol 3-bromobencílico para dar un aceite incoloro, 100 %. 1H RMN (CDC13) d 7.54 (s, 1H) , 7.20-7.42 (m, 3H) , 4.84 (s, 2H) , 0.99-1.27 (m, 21H) .
Preparación 7 Síntesis de 3- [hidroxi- (4-triisopropilosilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo. Agitar una solución de (4-bromo-benciloxi) -triisopropil-silano (72 g, 209.7 mmol) y tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C. Agregar una solución 1.6 M de n-butillitio en hexanos (143 mL) durante 10 min. Después de la adición, permitir la mezcla de reacción para alcanzar -20°C y agitar durante 5 minutos. Enfriar la mezcla de reacción hasta-78°C. En otro matraz, agitar una solución de 3-cianobenzaldehído (25 g, 190.6 mmol) y tetrahidrofurano (250 mL) a -78°C. Agregar la solución de anión de litio a la solución aldehido por medio de cánula grande a una relación tal que la temperatura del aldehido interna no se realiza arriba de -50°C. Después de que la adición se completa, agitar la mezcla de reacción 18 horas a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (500 mL) y acetato de etilo (200 mL) . Separar las capas, y extraer la capa acuosa con acetato de etilo (3 X 100 mL) . Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice levigado con hexanos hasta 9:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (56.1 g, 75%) como un aceite incoloro. CLEM (m/z) 396 M+l.
Preparación 8 Síntesis de 3- [ (tetrahidro-piran-2-iloxi) - (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo. Agitar una solución de 3- [hidroxi- (4-triisopropilosilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo (12 g, 30.3 mmol), 3, 4-dihidro-2ií-pirano (3.6 mL, 39.4 mmol) y diclorometano (250 mL) a temperatura ambiente. Agregar p-toluenosulfonato de piridinio (0.8 g, 3.03 mmol) y agitar la mezcla resultante 18 horas a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 mL) y separar las capas. Extraer la capa acuosa se lava con diclorometano (2 X 50 mL) , combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en sílice levigado con hexanos hasta 8:2 hexanos : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (14.6 g, 100 %) como un aceite incoloro. CLEM (m/z) 478 M-l. Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 8.
Preparación 11 Síntesis de 3- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo. Agregar una solución ÍM en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio (37 mL, 37 mmol) a una solución de 3- [ (tetrahidro-piran-2-iloxi) - (4-triisopropilosilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo (14.6 g, 30.4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y tetrahidrofurano agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar la reacción, diluir con agua (200 L) , y extraer con acetato de etilo (2 X 100 mL) . Combinar los extractos, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en sílice levigado con 9:1 hexanos : acetato de etilo hasta 1:1 hexanos acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (8.0 g, 82 %), como un aceite espeso incoloro. CLEM (m/z) 323 M+l.
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 11.
Preparación 14 Síntesis de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo . Agitar una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (1.75 g, 9 mmol), 3- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (2.9 g, 9 mmol), tolueno (10 mL) , y diclorometano (10 mL) a -20°C.
Agregar 1, V - (azodicarbonil) dipiperidina (4.5 g, 18 mmol) seguido por tributilfosfina (4.5 mL, 18 mmol) y permitir a la solución amarilla resultante para agitar a temperatura ambiente durante la noche. Concentrar la mezcla de reacción espesa resultante y diluir con éter (50 mL) . Enfriar la mezcla espesa hasta 0°C con agitación, durante 30 minutos. Filtrar la mezcla de reacción, concentrar, y purificar por medio de cromatografía en sílice levigado con 1:1 hexanos: (5: : 1 hexanos : diclorometano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3 g, 67 %) , como un aceite espeso anaranjado. CLEM (m/z) 498 M-l. Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 14.
Prep. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 19 3-[[4-(4-Acetil-2- CLEM 490 M-l. cloro-3-hidroxi- fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2- iloxi) -metil] - benzonitrilo 20 3-[ [4-(2-Cloro-3- CLEM 504 M-l. hidroxi-4-propionil- fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2- iloxi) -metil] - benzonitrilo 21 3-[ [3-(4-Acetil-3- CLEM 498 M-l. hidroxi-2-propil- fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2- iloxi) -metil] - benzonitrilo Prep. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 22 3-[[3-(4-Acetil-3- CLEM 470 M-l hidroxi-2-metil- fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2- iloxi) -metil] - benzonitrilo 23 3- [ [3- (3-Hidroxi-2- CLEM 484 M- metil-4-propionil- 1. fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2- iloxi) -metil] - benzonitrilo 24 3-[ [3-(4-Acetil-3- CLEM 498 M- hidroxi-2-propil- fenoximetil ) -fenil] - (tetrahidro-piran-2- iloxi) -metil] - benzonitrilo Prep Nombre químico Estructura Datos físicos No. 27 3-[[4-(4-Acetil- 1H RMN (DMSO-de) d 3-hidroxi-2- 1.43-1.85 (m, 6H) , trifluorometil- 2.63 (s, 3H), 3.42 fenoximetil) - (m, 1H), 3.68 (m, fenil] - 1H), 4.59 (m, 1H) , (tetrahidro- 5.34 (d, 2H), 5.87 piran-2-iloxi) - (d, 1H), 6.89 (dd, metil] - 1H), 7.39-7.59 (m, benzonitrilo 5H), 7.73 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 13.77 (s, 1H) . 28 3-[[4-(4-Acetil- EM (esi negativo) 2-etil-3-hidroxi- m/z (intensidad fenoximetil) - reí) 484 (100) . fenil] - (tetrahidro- piran-2-iloxi) - metil] - benzonitrilo Prep. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 29 3-[ [4-(4-Acetil-3- CLEM 538 M hidroxi-2-tiofen- 3-il-fenoximetil) - fenil] - (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -metil] - benzonitrilo 30 3-[[4-(4-Acetil-3- CLEM 538 M -1, hidroxi-2-tiofen- 2-il-fenoximetil) - fenil] - (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -metil] - benzonitrilo 31 3-[ [4-(5-Acetil- CLEM 550 M -1, 4 ' -fluoro-6- hidroxi-bifenil-2- iloximetil) - fenil] - (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -metil] - benzonitrilo Prep. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 32 3-[ [4-(4-Acetil-3- CLEM 533 M -1. hidroxi-2-piridin- 2-il-fenoximetil) - fenil] - (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -metil] - benzonitrilo Preparación 33 Síntesis de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil}-benzonitrilo. Agitar una mezcla de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (13.4 g, 26.88 mmol), monohldrato de ácido p-toluensulfónico (5.1 g, 26.88 mmol), metanol (100 mL) , diclorometano (50 mL) , y acetato de etilo (50 mL) a temperatura ambiente durante una hora. Concentrar la mezcla de reacción, diluir con acetato de etilo (150 mL) y lavar con agua (2 X 100 mL) . Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar. Diluir el residuo con 5:1 hexanos: diclorometano (50 mL) , enfriar hasta 0°C y filtrar. Recolectar una segunda y tercera cosecha para dar el compuesto del título (10.3 g, 93 %), como un sólido blanco. CLEM 416 M+l. Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 33.
Prep. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 37 3-{Hidroxi-[3-(3- CLEM 400 M-l, hidroxi-2-metil-4- propionil- fenoximetil) - fenil] -metil }- benzonitrilo 38 3-{ [3-(4-Acetil-3- CLEM 414 M-l, hidroxi-2-propil- fenoximetil) - fenil] -hidroximetil } -benzonitrilo 39 3-{ [3-(4-Acetil-2- CLEM 406 M-l, cloro-3-hidroxi- fenoximetil) - fenil] -hidroximetil } -benzonitrilo 40 4-{ [4-(4-Acetil-3- CLEM 416 M+l, hidroxi-2-propil- fenoximetil) - fenil] -hidroxi metil } -benzonitrilo Ejemplo 1 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [3- (2í¡T-tetrazol-5-il) fenil] -metil} -benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona .
Traer a un reflujo pesado, una mezcla de 3- [[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (3.0 g, 6 mmol), bromuro de zinc (II) (4.1 g, 18 mmol), azida de sodio (2.34 g, 36 mmol) , agua (20 mL) y alcohol isopropílico (20 mL) durante 18 horas. Enfriar y diluir la mezcla de reacción con agua (100 mL) y ajustar el pH hasta 2 con ÍM ácido clorhídrico. Extraer el producto con acetato de etilo (2 X 150 mL) , combinar los extractos y lavar con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar. Agitar el residuo en metanol (50 mL) , y agregar monohidrato de ácido p-toluensulfónico (4 g, 21 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante una hora. Concentrar la mezcla y diluir con agua (100 mL) . Extraer el producto con acetato de etilo (2 X 100 mL) . Lavar los extractos combinados con agua (2 X 100 mL) , salmuera (100 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo resultante por medio de cromatografía en sílice levigado con 1:1 hexanos ¡acetato de etilo hasta 1:1 acetato de etilo: acetona hasta acetona para dar el compuesto del titulo (2.6 g, 95 %) como un sólido color tostado. XH RMN (DMSO- 6) d 12.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.39-7.55 (m, 6H) , 6.72 (d, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.57-2.60 (m, 2H) , 1.44-1.52 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) . CLEM (m/z) 457 M-l. Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
Preparación 42 Síntesis de éster S- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) del ácido dimetil-tiocarbámico. Agitar una mezcla de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (2 g, 10.3 mmol), trietilamina (1.6 mL 11.3 mmol), y diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente. Agregar cloruro de dimetiltiocarbamoilo (1.27 g, 10.3 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Lavar la mezcla con ÍM ácido clorhídrico (25 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en sílice levigado con hexanos hasta 7:3 hexanos: acetato de etilo para proporcionar éster O- (4- acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) del ácido dimetil-tiocarbámico (1.2 g, 41 %) como un sólido amarillo ligero. Agitar el sólido amarillo en tetradecano (10 mL) a 250°C durante una hora y purificar por cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 6:4 hexanos : acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.08 g, 90 %) como un sólido blanco. CLEM (m/z) 280 M-l.
Preparación 43 Síntesis de 1- (2-hidroxi-4-mercapto-3-propil-fenil) -etanona.
Poner a reflujo una mezcla agitada de éster S-(4-acetil- 3-hidroxi-2-propil-fenil) del ácido dimetil-tiocarbámico (1.08 g, 3.84 mmol), hidróxido de potasio (l.lg, 19.2 mmol), etanol (25 mL) , y agua (10 mL) durante 2 horas. Enfriar la reacción en un baño de hielo/agua y ajustar el pH hasta 2 con 5N ácido clorhídrico acuoso. Extraer la mezcla con acetato de etilo (3 X 50 L) . Combinar los extractos y lavar con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar para proporcionar el compuesto del título (0.76 g, 94 %) como un aceite café el cual se solidifica al reposar. CLEM (m/z) 211 M-l.
Preparación 44 Síntesis de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-benzenesulfonilmetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) - metil] -benzonitrilo. Agitar una mezcla de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (140 mg, 0.271 mmol) y diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente. Agregar ácido 3-cloroperoxibenzoico (50-55 % puro) (100 mg, 0.29 mmol) y agitar la reacción durante 10 minutos. Agregar una porción adicional de ácido 3-cloroperoxibenzoico (50-55 % puro) (280 mg, 0.81 mmol) y agitar la reacción durante una hora adicional a temperatura ambiente. Diluir la reacción con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) y agua (50 mL) . Extraer el producto con diclorometano (2 X 50 mL) . Lavar los extractos combinados con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , y secar sobre sulfato de sodio, filtrar, y concentrar. Purificar el producto por medio de cromatografía en sílice levigado con hexanos hasta 3:1 acetato de etilo:hexanos para dar el compuesto del título (147 mg, 99 %) como un sólido blanco. CLEM (m/z) 546 M-l.
Preparación 45 Síntesis de éster de metilo del ácido 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil) -bencil] -benzoico. Agitar una mezcla de 1- (2-Hidroxi-4-mercapto-3-propil-fenil) -etanona (132 mg, 0.63 mmol), éster de metilo del ácido 3- (3-yodometil-bencilo) -benzoico (230 mg, 0.63 mmol), y carbonato de cesio (410 mg, 1.26 mmol) en 2-butanona (6 ml) a temperatura ambiente bajo argón durante 20 horas. Vaciar la mezcla en agua (60 ml) y extraer con acetato de etilo (2 x 30 ml) . Combinar los extractos orgánicos y lavar con agua, salmuera, luego secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo por medio de cromatografía en sílice levigado con 1:4 acetato de etilo:hexanos para dar el compuesto del título (240 mg, 85%) . EM (m/z) 447 (M-H) .
Ejemplo 13 Síntesis de ácido 3- [3- (4-etil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil ) -bencil] -benzoico .
Disolver el éster de metilo del ácido 3- [3- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil) -bencil] -benzoico (238 mg, 0.53 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (4 ml) . Agregar monohidrato de hidróxido de litio (89 mg, 2.1 mmol) y agua (1.5 ml) , luego agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Enfriar a 0°C y ajustar hasta pH 3 con ácido clorhídrico ÍN. Diluir con agua (35 ml) y extraer con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Combinar los extractos orgánicos, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta un sólido. Purificar el producto crudo por medio de CLAR de fase inversa usando un gradiente de 90:10 hasta 20:80 (agua/0.1%TFA) : acetonitrilo como levigante para dar el compuesto del título (196 mg, 85%) . EM (m/z) 433 (M-H) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.85 (s, 1H) , 7.80-7.75 (m, 2H) . 7.68 (d, 1H), 7.47-7.38 (m,2H), 7.31-7.26 (m, 3H) , 7.17- 7.14 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.02 (s,2H), 2.63-2.59 (m, 5H) , 1.43 (sexteto, 2H) , 0.90 (t, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 13.
Preparación 46 Síntesis de (S) -3- [ (4-Yodometil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo.
Agregar secuencialmente una solución de (S)-3-[(4- idroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (2.0 g, 6.18 mmol) diclorometano (20 ml) y una solución de yodo (1.72 g, 6.80 mmol) en diclorometano (30 ml) a una solución enfriada (0°C) de trifenilfosfina (1.78 g, 6.80 mmol) e imidazol (635 mg, 9.33 mmol) en diclorometano (20 ml) . Permitir calentar hasta temperatura ambiente, luego agitar durante 1.5 horas. Vaciar la mezcla en una solución fría (0°C) de tiosulfato de sodio (3.63 g, 23 mmol) en una mezcla hielo/agua (250 g) y agitar durante 30 minutos. Extraer la capa acuosa con diclorometano (30 ml) . Combinar los extractos orgánicos y lavar con agua, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo por medio de cromatografía en silice levigado con 15:85 acetato de etilo: hexanos para dar el compuesto del título (2.19 g, 82%). MS (m/z). Ion precursor no observado.
Preparación 47 Síntesis de (S) -3- [ [4- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil- fenilsulfanilmetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo. Agitar una mezcla de 1- (2-Hidroxi-4-mercapto-3-propil-fenil) -etanona (250 mg, 1.18 mmol), (S) -3- [ (4-Yodometil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (515 mg, 1.18 mmol) y carbonato de cesio (769 mg, 2.36 mmol) en 2-butanona (10 ml) a temperatura ambiente bajo argón durante 24 horas. Vaciar la mezcla en agua (85 ml) y extraer con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Combinar los extractos orgánicos y lavar con agua, salmuera, luego secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo por medio de cromatografía en sílice levigado con 1:4 acetato de etilo: hexanos para dar el compuesto del título (325 mg, 53%) . EM (m/z) 514 (M-H) .
Preparación 48 Síntesis de (S) -3-{ [4- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo. Agregar monohidrato del ácido p-toluensulfónico (78 mg, 0.41 mmol) a una solución de (S) -3- [ [4- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (177 mg, 0.34 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 1.5 horas, concentrar, y disolver el residuo en acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (35 ml) . Lavar la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secar sobre sulfato de sodio y concentrar. Purificar el producto crudo por medio de cromatografía en sílice levigado con 1:2 acetato de etilo: hexanos para dar el compuesto del título (122 mg, 84%) . EM (m/z) 430 (M-H) .
Ejemplo 23 Síntesis de (S) -1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil }-bencilsulfanil) -3-propil-fenil] -etanona.
Agregar azida de sodio (66 mg, 0.25 mmol) y bromuro de zinc (131 mg, 0.50 mmol) a una solución de (S) -3-{ [4- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenilsulfanilmetil) -fenil] -hidroximetil} -benzonitrilo (110 mg, 0.25 mmol) en N-metilpirrolidinona (2.0 ml) . Calentar la mezcla a 140°C durante 12 horas, luego enfriar hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. Vaciar la mezcla en agua (25 ml) y agitar la suspensión sólida durante 20 minutos. Filtrar y lavar el sólido filtrado con agua. Disolver el sólido en una mezcla de HCl ÍN (25 ml) y acetato de etilo (20 ml) . Extraer la capa acuosa con acetato de etilo (25 ml) , combinar los extractos orgánicos, luego lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de sodio y concentrar. Purificar el producto crudo por medio de CLAR de fase inversa usando un gradiente de 90:10 hasta 20:80 (agua/0.1%TFA) : acetonitrilo como levigante para dar el compuesto del titulo (37 mg, 31%) . EM (m/z) 473 (M-H). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.83 (s, 1H) , 8.13-8.11 (m, 1H) , 7.89-7.86 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.59-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 4H) , 6.96 (d, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 2.65-2.60 (m, 5H) , 1.45 (sexteto, 2H) , 0.90 (t, 3H) .
Preparación 49 Síntesis de 1- (2-Hidroxi-3-metil-4-nitro-fenil) -etanona. A una solución de 2-metil-3-nitrofenol (2.0 g, 13 mmol) en nitrobenceno (16 mL) a temperatura ambiente bajo gas de Ar se agregó A1C13 (3.9 g, 29 mmol). La mezcla rojiza se calienta hasta 50°C. A la mezcla rojiza se agregó gota a gota por medio de embudo de adición una solución de cloruro de acetilo (1.2 mL, 17 mmol) en nitrobenceno (10 mL) . La reacción se calienta hasta 120°C. Después de 2h a 120°C, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y apagar lentamente en una mezcla de HCl iN/hielo. La mezcla resultante se agita durante 30 min y extraer con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El agua se usa hasta hacer azeótropo completo el nitrobenceno. El residuo resultante se purifica por cromatografía de columna instantánea usando 20% de EtOAc/hexano. Se obtiene el compuesto del título como aceite rojizo (1.2 g) . El compuesto del título es 60% puro por CL-EM. El compuesto se usa como es en la siguiente etapa. CL-EM (m/e) : 194 (M-l) .
Preparación 50 Síntesis de 1- (4-Amino-2-hidroxi-3-metil-fenil) -etanona. A una solución de 1- (2-hidroxi-3-metil-4-nitro-fenil) -etanona (720 mg, 3.7 mmol) en EtOH (30 mL) se agregan consecutivamente polvo Fe (4g, 74 mmol), agua (7.2 mL) , y HCl conc (145 µL) . La mezcla de reacción se calienta a 95°C durante 4h. El hierro se filtra a través de celite y el filtrado se vacía lentamente en NaHC03 acuoso saturado. Después de los sublados burbujeados, la mezcla se extrae con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas se combinan, lavan con salmuera, se seca sobre Na2S0, y se concentra. El residuo se purifica por 25% de EtOAc/hexano. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (455 mg) . CL-EM (m/e) : 166 (M+l) .
Preparación 51 Síntesis de 1- (4-Amino-2-hidroxi-3-propil-fenil) -etanona. A NI- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilofenil) acetamida (1.0 g, 4.3 mmol) en etanol absoluto (15 mL) se agregó 6N HCl (15 mL) . La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción se enfría hasta TA y apagar en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas se combinan, lavan con salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra. El compuesto del titulo se obtiene (827 mg, 99%) . CL-EM (m/e) : 194 (M+l) .
Preparación 52 Síntesis de 3- [ { 4- [ ( 4-Acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil}- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo.
A una solución de 1- (4-amino-2-hidroxi-3-metil-fenil) -etanona (300 mg, 1.8 mmol) y 3- [ (4-Yodometil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (865 mg, 2.0 mmol)) en DMF anhidro (1.5 mL) bajo gas de Ar a RT se agregó K2C03 (303 mg, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se apaga en agua y se extrae con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas se combinan, lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 y concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea usando 25% EtOAc/hexano como levigante. El compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla (538 mg, 64%) . CL-EM (m/e) : 469 (M-l) . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente por el método de preparación 52.
Prep. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 57 3-{4-[ (4-Acetil-3- hidroxi-2-metil- fenilamino) -metil] - CL-EM (m/e) bencil } -benzonitrilo 414 (M+l) . 58 Ester de metilo del ácido 3-{4-[(4- Acetil-3-hidroxi-2- CL-EM (m/e) propil-fenilamino) - 432 (M+l). metil] -bencil}- benzoico 59 3-[{4-[ (4-Acetil-3- hidroxi-2-propil- fenilamino) -metil] - CL-EM (m/e) fenil } - (tetrahidro- 499 (M+l). piran-2-iloxi) - metil] -benzonitrilo 60 4-[{4-[ (4-Acetil-3- hidroxi-2-metil- fenilamino) -metil] - CL-EM (m/e) fenil}- (tetrahidro- 469 (M-l) . piran-2-iloxi) - metil] -benzonitrilo Preparación 61 Síntesis de 3- ( {4- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil} -hidroxi-metil) -benzonitrilo. A 3-[{4-[ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil}- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (538 mg, 1.1 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó HCl conc (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 6h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se separa y el acuoso se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas se combinan, lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0, y concentran. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea usando 40% EtOAc/hexano como levigante. El compuesto del título se obtiene como espuma amarilla (305 mg, 72%) . CL-EM (m/e) : 385 (M-l) .
Ejemplo 24 Síntesis de ácido 3- ( {4- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil} -hidroxi-metil) -benzoico.
A 3-({4-[ (4-Acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil}-hidroxi-metil) -benzonitrilo (160 mg, 0.41 mmol) en EtOH/H20 (6:1, 2.1 mL) en un tubo de microondas se agregó KOH pulverizado (140 mg, 2.0 mmol). El tubo se sella, se coloca en un reactor de microondas, y se calienta a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se hace acida hasta pH = 7 y se concentra. El residuo se purifica por CLAR de fase inversa usando 90:10 hasta 20:80 (H2O/0.1% TFA)/CH3CN. El compuesto del título se obtiene como un sólido tono café (86 mg, 52%).
CL-EM (m/e): 404 (M-l); XH RMN (DMSO-d6) d 13.16 (1H, s) , 12.85 (1H, bs), 7.90 (1H, m) , 7.73 (1H, m) , 7.56 (1H, m) , 7.32 - 7.45 (2H, m) , 7.27 (2H, d) , 7.20 (2H, d) , 6.76 (1H, t), 6.00 (1H, d), 5.69 (1H, s) , 4.38 (2H, d) , 2.35 (3H, s), 1.93 (3H, s) .
Preparación 62 Síntesis de 3- [ (4-{ [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] -metil} -fenil) -hidroxi-metil] -benzonitrilo. A 3- ( {4- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil} -hidroxi-metil) -benzonitrilo (138 mg, 0.36 mmol) en acetonitrilo (14 mL) se agregaron 37% de de solución acuosa de formaldehído (140 µL) y NaCNBH3 (69 mg, 1.1 mmol). El pH de la mezcla se ajusta hasta aproximadamente 2 por adición gota a gota de HCl 1 N durante un periodo de 15 min. La reacción se completó después de 1.5h, tiempo durante el cual el pH de la mezcla de reacción se monitorea cada 15 min usando papel de pH y mantener alrededor de 2 por la adición de HCl ÍN. La mezcla de reacción se apaga en H20 y se hace básica con NaHC03 acuosa saturada. La mezcla se extrae con EtOAc (3x) , lavar con salmuera, se seca sobre Na2S0, y se concentra. El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo (135 mg, 94%) . CL-EM (m/e) : 399 (M-l) . El siguiente compuesto se prepara esencialmente por el método de preparación 62.
Ejemplo 25 Síntesis de ácido 3- [ (4-{ [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil ) -hidroxi-metil] -benzoico . El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 3- ( {4- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -fenil} -hidroxi-metil) -benzoico empleando 3- [ (4-{ [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] -metil} -fenil) -hidroxi-metil] -benzonitrilo. CL-EM (m/e): 420 (M+l). E RMN (DMSO-de) d 12.87 (1H, s) , 7.91 (1H, m) , 7.73 (1H, ), 7.63 (1H, d) , 7.57 (1H, m) , 7.37 (1H, dd) , 7.29 (2H, d), 7.19 (2H, d), 6.55 (1H, d) , 5.71 (1H, s) , 4.17 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.50 (s, 3H) , 2.08 (3H, s) . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente por el método descrito en el Ejemplo 25.
Ejemplo 30 Síntesis de ácido 3- {4- [ (4-Acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -bencil } -benzoico . A éster de metilo del ácido 3-{4- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -metil] -bencil} -benzoico (356 mg, 0.88 mmol) en THF (14 mL) se agregó una solución de LiOH"H20 (185 mg, 4.4 mmol) en H20 (7 mL) . La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida hasta pH = 7 y se concentra. El residuo se purifica por CLAR de fase inversa usando 90:10 hasta 20:80 (H2O/0.1% TFA)/CH3CN. El compuesto del título se obtiene como un sólido de tono café (158 mg, 46%). CL-EM (m/e): 390 (M+l); ñ RMN (DMSO-d6) d 13.16 (1H, s), 12.84 (1H, bs), 7.71 (2H, m) , 7.43 (2H, m) , 7.36 (1H, dd) , 7.19 (2H, d) , 7.14 (2H, d) , 6.75 (1H, t) , 6.05 (1H, d), 4.38 (2H, d) , 3.92 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.94 (3H, s) . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente por el método descrito en el Ejemplo 30.
Ej. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 33 Acido 4-{4-[(4- CL-EM (m/e) : 390 Acetil-3- (M+l); XE RMN (DMSO- hidroxi-2- de) d 13.17 (1H, s), metil- 12.75 (1H, s), 7.80 f enilamino) - (2H, d), 7.42 (1H, metil ] -bencil } - d), 7.28 (2H, d), benzoico 7.19 (2H, d), 7.14 (2H, d), 6.75 (1H, t), 6.01 (1H, d), 4.38 (2H, d), 3.92 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1 .94 (3H, s) . 34 Acido 3-{4-[ (4- CL-EM (m/e) : 418 Acetil-3- (M+l); 2H RMN (DMSO- hidroxi-2- de) d 13.15 (1H, s), propil- 12.84 (1H, s), 7.72 fenilamino) - (2H, ), 7 .32 - 7.47 metil] -bencil}- (3H, m) , 7.15 (4H, benzoico m) , 6.86 (1H, t), 5.98 (1H, d), 4.38 (2H, d), 3.91 (2H, s), 2.48 (2H, m) , 2.33 (3H, s), 1.41 (2H, m) , 0.90 (3H, t) .
Ejemplo 35 Síntesis de ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil}-benzoico. Una mezcla de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo (320 mg, 0.772 mmol), hidróxido de potasio (1.0 g, 17.85 mmol), agua (2 mL) , y etanol (10 mL) se agita a reflujo durante la noche. La reacción se enfría, el pH se ajusta hasta 2 con ácido clorhídrico 5N acuoso y diluir con agua (50 mL) . El producto se extrae con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Los extractos combinados se lavan con agua (50 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar el compuesto del título (250 mg, 75 %) como un polvo blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 12.85 (bs, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.64 (d, 1H) , 7.38-7.47 (m, 5H) , 6.72 (d, 1H) , 6.05 (d, 1H) , 5.81 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H), 2.56-2.61 (m, 5H) , 1.45-1.53 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) . CLEM 433 M-l. Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente or el método descrito en el Ejemplo 35.
Preparación 64 Síntesis de 2-fluoro-5-formil-benzonitrilo. Agregar magnesio recientemente molido (1.72 g, 70.7 mmol) a una solución de 5-cloro-2-fluoro-benzonitrilo (10.0 g, 64.3 mmol) y N, N-dimetilformamida (5.64 g, 77.1 mmol) en tetrahidrofurano (0.2 M) . Agregar yoduro (0.816 g, 3.21 mmol) . Calentar la solución a reflujo durante 6 h. Apagar la reacción con ácido clorhídrico ÍN y extraer la mezcla con acetato de etilo (3x) . Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio y concentrar para proporcionar el compuesto del título (9.20 g, 61.7 mmol, 96%): XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.15 ( , 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 10.4 (s, 1H) Preparación 65 Síntesis de 5-{ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -hidroxi-metil } -2-fluoro-benzonitrilo . Agregar magnesio recientemente molido (0.887 g, 36.5 mmol) a una solución de (4-bromo-benciloxi) -ter-butil-dimetil-silano (10.0 g, 33.2 mmol) en tetrahidrofurano (0.2 M) . Agregar yoduro (0.400 g, 1.50 mmol). Calentar la solución a reflujo durante 6 h. Agregar 2-fluoro-5-formil-benzonitrilo (4.95 g, 33.2 mmol) a -40°C y agitar la reacción durante 18 h mientras se mantiene la reacción hasta temperatura ambiente.
Apagar la reacción con cloruro de amonio (sat) y extraer la mezcla con acetato de etilo (3x) . Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio y concentrar. Purificar el residuo con cromatografía instantánea , levigar con hexanos, elevar hasta 50% de acetato de etilo/hexanos hasta levigar el compuesto del título (8.60 g, 23.1 mmol, 70%): XE RMN (400 MHz, CDC13) d 0.10 (s, 6H) , 0.94 (s, 9H) , 4.73 (s, 2H) , 5.81 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) .
Preparación 66 Síntesis de 5- [ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -(tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-fluoro-benzonitrilo.
Agregar 3, 4-dihidro-2H-pirano (0.340 g, 4.04 mmol) a una solución de 5-{ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -2-fluoro-benzonitrilo (1.00 g, 2.69 mmol) y piridinio-toluenosulfonato (0.068 g, 0.269 mmol) en diclorometano (0.2M). Agitar la reacción durante 3h a temperatura ambiente. Evaporar el solvente y filtrar a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El compuesto del título (1.20 g, 2.63 mmol, 98%) se toma directamente en la etapa siguiente (Preparación 58) . EM (m/z) : 456 (M+l) .
Preparación 67 Síntesis de 2-fluoro-5- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo. Agregar fluoruro de tetrabutilamonio (l.OM en tetrahidrofurano, 5.27 mL, 5.27 mmol) hasta 5- [ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-fluoro-benzonitrilo (1.20 g, 2.64 mmol) y agitar la solución durante la noche. Diluir con diclorometano y lavar con agua y salmuera. Secar la capa orgánica y concentrar la solución para proporcionar el compuesto del título (0.890 g, 2.60 mmol, 99%, mezcla de diastereómeros): XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.55 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 3.46 (m, 1H), 3.77 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 5.78 (s, 1H) , 7.10 (m, 1H), 7.27 (m, 4H) , 7.55 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) .
Preparación 68 Sintesis de 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-fluorobenzonitrilo. Emplear el método como se describe esencialmente en la Preparación 14 usando 2-fluoro-5- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (1.00 g, 2.93 mmol), el compuesto del título se obtiene (0.400 g, 0.773 mmol, 26%) : EM (m/z) : 516 (M-l) .
Preparación 69 Sintesis de 1- (4-{4-[ [4-fluoro-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi }-2-hidroxi-3-propil-fenil) -etanona . Emplear el método descrito esencialmente en el ejemplo 1 usando 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-fluoro-benzonitrilo (0.400 g, 0.773 mmol), el compuesto del título se obtuvo (0.120 g, 0.214 mmol, 28%): EM (m/z): 559 (M-l).
Ejemplo 45 Síntesis de 1- [4- (4-{ [4-fluoro-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -hidroxi-metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona.
Agregar ácido p-toluenosulfónico (2.00 mg, 0.012 mmol) a una solución de 1- (4-{4- [ [4-fluoro-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi } -2-hidroxi-3-propil-fenil) -etanona (0.130 g, 0.232 mmol) en metanol (0.2 M) y agitar durante 24 h. Evaporar el solvente y filtrar a través de una almohadilla de gel de silice para proporcionar el compuesto del título (0.100 g, 0.220 mmol, 91%) : EM (m/z) : 475 (M-l) .
Ejemplo 46 Síntesis de sal de sodio de 1- [4- (4-{ [4-fluoro-3- (2Na-tetrazol-5-il) -fenil] -hidroxi-metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona .
Agregar exceso de solución de metóxido de sodio 0.5 M en metanol) a una solución de 1- [4- (4-{ [4-fluoro-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -hidroxi-metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona, y agitar durante 30 min. Evaporar el solvente. Agregar 1:10 tetrahidrofurano/éter y sonicar el residuo. Filtrar y recolectar el producto sólido. El compuesto del título se obtiene: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.45-1.50 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 3.37-3.39 (m, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 5.74 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.11-7.15 (m, 1H) , 7.29 (br s, 1H) , 7.37 (m, 4H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 12.8 (s, 1H) . EM (m/z) : 475 (M-l) .
Preparación 70 Síntesis de 5-formil-2-metoxi-benzonitrilo. Agregar cianuro de cobre (I) (4.58 g, 51.2 mmol) a una solución de 3-bromo-4-metoxi-benzaldehído (10.0 g, 46.5 mmol) en N, N-dimetilformamida (0.2 M) . Calentar la solución hasta 120 °C y agitar la solución durante Id. Apagar con carbonato de potasio (sat) y extraer con dietil éter (5x) . Lavar las capas orgánicas con agua , secar con sulfato de sodio, y concentrar para proporcionar el compuesto del título (5.00 g, 31.0 mmol, 67%): JH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.04 (s, 3H) , 7.47 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 9.91 (s, 1H) .
Preparación 71 Síntesis de 5-{ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -hidroxi-metil}-2-metoxi-benzonitrilo .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 65 empleando 5-formil-2-metoxi-benzonitrilo (2.67 g, 16.6 mmol) y (4-bromo-benciloxi) -ter-butil-dimetil-silano (5.00 g, 16.6 mmol), el compuesto del título se obtiene (3.50 g, 9.12 mmol, 55%): ^? RMN (400 MHz, CDC13) d 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H) , 4.66 (s, 2H) , 5.78 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 7.53 (m, 2H) .
Preparación 72 Síntesis de 5- [ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 66 empleando 5-{ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -hidroxi-metil } -2-metoxi-benzonitrilo (2.00 g, 5.21 mmol), el compuesto del título se obtiene (2.44 g, 5.21 mmol, 99%): EM (m/z): 468 (M+l).
Preparación 73 Síntesis de 5- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 67 empleando 5- [ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo (2.44 g, 5.22 mmol), el compuesto del título se obtiene (1.60 g, 4.53 mmol, 87%, mezcla de diastereómeros): ^? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.55 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H), 4.60 (m, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 5.79 (s, 1H) , 6.85 (m, 1H), 7.35 (m, 4H) , 7.50 (m, 1H) , 7.59 ( , 1H) .
Preparación 74 Síntesis de 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 68 empleando 5- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo (1.60 g, 4.53 mmol), el compuesto del título se obtiene (2.28 g, 4.83 mmol, 95%, mezcla de diastereómeros): EM (m/z) : 528 (M-l) .
Preparación 75 Síntesis de 1- (2-hidroxi-4-{4- [ [4-metoxi-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi}-3-propil-fenil) -etanona. Usar el método de formación de tetrazol descrito en el ejemplo 1 con 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo (1.00 g, 1.89 mmol), el compuesto del título se obtiene (0.620 g, 1.10 mmol, 58%): EM (m/z): 571 (M-l) Preparación 76 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-{ (tetrahidro-piran-2-iloxi) - [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -3-trifluorometilfenil] -etanona . Emplear el procedimiento del ejemplo 1 usando 3-[[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (384 mg, 0.731 mmol), azida de sodio (475 mg, 7.31 mmol), y clorohidrato de trietilamina (1.01 g, 7.31 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color tostado (400 mg, 96%): RMN (CD3CN) d 1.44-1.91 (m, 6H) , 2.56 (s, 3H) , 3.44 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 4.66 (q, 1H) , 5.23 (d, 2H) , 5.91 (d, 1H) , 6.73 (dd, 1H) , 7.39-7.62 (m, 5H) , 7.89-8.08 (m, 3H) , 13.75 (s, 1H) .
Preparación 77 Síntesis de 1- [3-etil-2-hidroxi-4- (4-{ (tetrahidro-piran-2-iloxi) - [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -fenil] -etanona. Emplear el procedimiento del ejemplo 1 usando 3- [[4- (4-acetil-2-etil-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (869 mg, 1.79 mmol), azida de sodio (1.16 g, 17.9 mmol), y clorohidrato de trietilamina (2.46 g, 17.9 mmol), el producto del título se obtiene como un aceite claro (900 mg, 66%) : EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 527 (100) .
Ejemplo 47 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [4-metoxi-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el ejemplo 45 empleando 1- (2-hidroxi-4-{4- [ [4-metoxi-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi }-3-propil-fenil) -etanona (0.620 g, 1.10 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.350 g, 0.700 mmol, 72%): XE RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 5.78 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 2.3 Hz, lH) , 12.83 (s, 1H) . EM (m/z) : 487 (M-l) .
Preparación 78 Síntesis del ácido 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzoico . Calentar una solución de 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzonitrilo (0.650 g, 1.23 mmol) e hidróxido de potasio (1.38 g, 24.6 mmol) en etanol (0.2 M) a reflujo durante 96 h. Evaporar el solvente, acidificar con ácido clorhídrico ÍN, luego extraer con diclorometano (5x) . Secar las capas orgánicas combinadas y concentrar para proporcionar el compuesto del título (0.600 g, 1.09 mmol, 89%): EM (m/z): 547 (M-l) .
Preparación 79 Síntesis de 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzamida.
Agregar N, -diisopropilcarbodiimida (0.114 g, 0.902 mmol) a una solución de ácido 5- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -2-metoxi-benzoico (0.450 g, 0.820 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.122 g, 0.902 mmol) en diclorometano (0.2M). Agitar la solución durante Ih a temperatura ambiente. Saturar la solución con gas de amoniaco y agitar la solución durante 24 h. Recolectar el precipitado como el compuesto del título (0.440 g, 0.815 mmol, 98%): EM (m/z): 546 (M-l).
Ejemplo 48 Síntesis de sal de sodio de 1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [4-metoxi-3- (2Na-tetrazol-5-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona.
Emplear el método general 3 con 1- [2-hidroxi-4- (4- {hidroxi- [4-metoxi-3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona (0.200 g, 0.409 mmol), el compuesto del título se obtiene (0.190 g, 0.372 mmol, 91%): XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 5.67 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H) , 6.54 (br s, 1H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H) . EM (m/z): 487 (M-l).
Preparación 80 Síntesis de 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -benzonitrilo. Agitar una solución de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo (110 mg, 0.264 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C. Agregar periodinano Dess-Martin (1, 1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-l, 2- benziodoxol-3 (H) -ona) (120 mg, 0.29 mmol) y agitar la reacción durante 1.5 hr a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 mL) y extraer con acetato de etilo (3 X 50 mL) . Secar los extractos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice, levigar con 7:3 hexanos : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (105 mg, 95 %) . Espectro de masa (M+H) 414.
Ejemplo 49 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{ 4- [3- (lH-tetrazol-5-il) -benzoil] -benciloxi}-fenil) -etanona.
El compuesto del titulo se prepara esencialmente como se describe para 1- [4- (4-{fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil }-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona. El compuesto del titulo se aisla como un sólido color tostado, 115 mg, 99 %. XE RMN (DMSO-d6) d 12.89 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.80-7.89 (m, 4H) , 7.68 (d, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 2.66 (t, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.54 (q, 2H), 0.92 (t, 3H) . CL/EM M-l 455.
Ejemplo 50 Síntesis del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -benzoico .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico empleando 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -benzonitrilo, para dar el compuesto del título (52 mg, 100 %), como un polvo blanco. XE RMN (DMSO-d6) d 13.34 (bs, 1H) , 12.89 (s, 1H) , 8.22-8.26 (m, 2H) , 8.01 (d, 1H) , 7.82-7.87 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 2.60-2.68 (m, 5H) , 1.50-1.55 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H) . CLEM M-l 431.
Preparación 81 Síntesis de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida. Calentar una solución de ácido 5-bromo-nicotínico (50 g, 248 mmol) en cloruro de tionilo (200 mL) hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Disolver el residuo en diclorometano (1.0 L) . Agregar piridina (58.7 g, 743 mmol) seguido por Clorohidrato de 0,N-dimetil-hidroxilamina (26.6 g, 272 mmol) y agitar. Después de 18 horas agregar agua (1.0 L) y extraer con diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (59.1 g, 97%): ñ RMN (DMSO-de) d 3.29 (bs, 3H) , 3.57 (bs, 3H) , 8.24 (dd, 1H) , 8.75 (d, 1H), 8.83 (d, 1H) .
Preparación 82 Síntesis de (5-bromo-piridin-3-il) - [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -metanona. Agregar n-butillitio (4.56 mL, 7.30 mmol) a una solución de (4-bromo-benciloxi) -ter-butil-dimetil-silano (2.0 g, 6.64 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) enfriar hasta -78 °C. Después de 2 horas, agregar 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (1.63 g, 6.64 mmol), y permitir a la solución hasta calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, agregar 1% de ácido clorhídrico acuoso (60 mL) y agitar. Después de 20 minutos, extraer la solución con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con 12.5% de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.10 g, 41%): H RMN (DMS0-d6) d 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.84 (bs, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 8.31 (t, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 8.98 (d, 1H) .
Preparación 83 Síntesis de 5- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo. Agregar tetraquis (trifenilfosfina) paladio (284 mg, 0.246 mmol) a una solución de (5-bromo-piridin-3-il) - [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -metanona (1.0 g, 2.46 mmol) y cianuro de zinc (578 mg, 4.92 mmol) en dimetilformamida (25 mL) y agitar. Purgar la solución con nitrógeno y calentar hasta 80 °C. Después de 18 horas, agregar agua (100 mL) y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo con cromatografía instantánea levigando con 12.5% acetato de etilo: hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (550 mg, 63%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.84 (bs, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H) , 8.61 (t, 1H), 9.09 (d, 1H) , 9.26 (d, 1H) .
Preparación 84 Sintesis de 5- (4-hidroximetil-benzoil) -nicotinonitrilo. Disolver 5- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) - benzoil] -nicotinonitrilo (510 mg, 1.45 mmol) en 10% de ácido clorhídrico acuoso (10 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) y agitar. Después de 1 hora, agregar bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (325 mg, 94%) : E RMN (DMSO-de) d 4.64 (d, 2H) , 5.44 (t, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H), 8.59 (t, 1H) , 9.09 (d, 1H) , 9.27 (d, 1H) .
Preparación 85 Síntesis de 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 14 empleando 5- (4-hidroximetil-benzoil) -nicotinonitrilo (325 mg, 1.36 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (448 mg, 79%): XH RMN (DMS0-d6) d 0.90 (t, 3H) , 1.52 (sexteto, 2H), 2.58 (s, 3H) , 2.64 (t, 2H) , 5.41 (bs, 2H) , 6.74 (d, 1H), 7.66 (d, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 8.62 (t, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.27 (d, 1H) , 12.86 (s, 1H) .
Ejemplo 51 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{4- [5- (2H-tetrazol-5-il) - piridin-3-carbonil] -benciloxi} -fenil) -etanona, El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el ejemplo 1 usando 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo (448 mg, 1.08 mmol), azida de sodio (703 mg, 10.8 mmol), y clorohidrato de trietilamina (1.49 g, 10.8 mmol) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (338 mg, 66%) : 1H RMN (DMSO-de) d 0.90 (t, 3H) , 1.53 (sexteto, 2H) , 2.59 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 5.43 (s, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.84 (d, 1H), 7.92 (d, 2H) , 8.68 (t, 1H) , 9.05 (d, 1H) , 9.46 (d, 1H) , 12.86 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 456 (100). Ejemplo 52 Síntesis del ácido 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotínico.
Agregar hidróxido de litio (289 mg, 12.06 mmol) a una solución de 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo (500 mg, 1.21 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) y agitar. Calentar la solución hasta reflujo. Después de 1 hora enfriar hasta temperatura ambiente, agregar agua (100 mL) y lavar con acetato de etilo. Acidificar con 10% ácido clorhídrico acuoso (15 mL) , y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo al sonicar en éter durante 1 hora. Filtrar el precipitado resultante para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (262 mg, 50%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.48 (sexteto, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.59 (t, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.70 (d, 1H), 7.62 (d, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.84 (d, 2H) , 8.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.24 (s, 1H) , 12.82 (s, 1H) , 13.72 (bs, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 432 (100).
Preparación 86 Síntesis de 3- { [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -fluoro-metil } -benzonitrilo . Una solución de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil }-benzonitrilo (5.0 g, 12.06 mmol) y diclorometano (100 mL) se agita a -78°C. El trifluoruro de dietilaminoazufre (1.8 L, 13.74 mmol) se agrega, el baño frío se remueve, y la reacción se agita a temperatura ambiente 1 hr. La mezcla de reacción se diluye con agua (100 mL) , las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 X 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (50 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar 5.1 g, 100 %, del compuesto del titulo como un sólido color tostado. CLEM M+l = 418.
Ejemplo 53 Síntesis de 1- [4- (4-{fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona.
Una mezcla de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -fluoro-metil} -benzonitrilo (4.7 g, 11.26 mmol), bromuro de zinc (II) (10.1 g, 45 mmol), azida de sodio (5.85 g, 90 mmol), y N-metilpirrolidinona (50 ml) se caliente hasta 140 °C y agitar 1 hr. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y diluir con agua (200 mL) . El pH se ajusta hasta 2 con ácido clorhídrico acuoso 5N y extraer con acetato de etilo (3 X 100 mL) . Los extractos se combinaron, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. El residuo se purifica por medio de cromatografía C18 de fase inversa levigando con 4:6 acetonitrilo: (0.1% de ácido trifluoroacético) agua hasta 7:3 acetonitrilo: (0.1 % ácido trifluoroacético) agua en 8 corridas para dar 3.08 g, 59 %, del compuesto del titulo como agujas blancas finas. 1H RMN (DMSO-de) d 12.86 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H) , 7.48 (m, 4H) , 6.78-6.93 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H), 5.29 (s, 2H) , 2.58-2.63 (m, 5H) , 1.46-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . CLEM M-l 459.
Ejemplo 54 Síntesis de 1- [4- (4-{azido- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona.
El compuesto del titulo se obtiene como un producto adicional en la purificación del ejemplo 53 1- [4- (4-{fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona, como un sólido blanco, 340 mg, 7 %. -"? RMN (DMSO-de) d 12.86 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H) , 7.45-7.51 (m, 4H) , 6.73 (d, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 5.28 (2H) , 2.58-2.62 (m, 5H) , 1.45-1.53 (m, 2H), 0.87 (t, 3H) . CL/EM M-l 482.
Preparación 87 Sintesis de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) - fenil] -fluoro-metil } -benzonitrilo . Una mezcla de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo (0.5 g, 1.29 mmol) y diclorometano (15 mL) se agita a -78°C. El trifluoruro de dietilaminoazufre (0.2 mL, 1.48 mmol) se agrega y la reacción se caliente hasta temperatura ambiente y agitar 30 min. La mezcla se enfría hasta 0°C y diluir con agua (50 L) . Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3 X 50 mL) . Las capas orgánicas se combinan, se secan en sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. El residuo se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 7:3 hexanos: acetato de etilo para dar el compuesto del título (400 mg, 80 %) como un sólido blanco. CLEM M+l 390.
Ejemplo 55 Síntesis de 1- [4- (4-{fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-metil-fenil] -etanona .
Una mezcla de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] -fluoro-metil} -benzonitrilo (400 mg, 1.03 mmol), bromuro de zinc (II) (280 mg, 1.24 mmol), azida de sodio (160 mg, 2.48 mmol) y N-metilpirrolidinona (10 mL) se agita a 140 °C 1 hr. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua, y el pH se ajusta hasta 2 con ácido clorhídrico acuoso. El producto se extrae con acetato de etilo, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. El residuo se purifica por medio de cromatografía C-18 de fase inversa levigando con 4:6 acetonitrilo: (0.1% de ácido trifluoroacético) agua hasta acetonitrilo para dar el compuesto del título (100 mg, 22 %) como un sólido blanco. XR RMN (DMSO-de) d 12.85 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.6107.70 (m, 2H) , 7.48-7.55 (m, 4H) , 6.78-6.94 (d, 1H), 6.73 (d, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) . CLEM M-l 431.
Ejemplo 56 Síntesis del ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] -fluoro-metil} -benzoico.
Una suspensión de ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico (100 mg, 0.246 mmol) y diclorometano (5 mL) se agita a -78°C.
Trifluoruro de dimetilamino azufre (35 µL, 0.271 mmol) se agrega y la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente. Una porción adicional de trifluoruro de dimetilamino azufre (35 µL, 0.271 mmol) se agrega y la suspensión se vuelve una solución. La mezcla de reacción se diluye con hidróxido de sodio acuoso 2N (5 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) y agitar 10 min. El pH se ajusta hasta 2 con ácido clorhídrico acuoso 5N y extraer con acetato de etilo (2 X 20 mL) . Los extractos combinados se concentran y el residuo resultante se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 1:1 hexanos: acetato de etilo para dar el compuesto del título (70 mg, 70 %) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 13.12 (s, 1H) , 12.86 (s, 1H) , 7.93-7.95 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H), 7.44-7.59 (m, 5H) , 6.75-6.90 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H), 5.29 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . CLEM M-l 407.
Preparación 88 Síntesis de 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil) -bencil] -benzonitrilo. A 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo (211 mg, 0.48 mmol) en CH2C12 anhidro (5 mL) a temperatura ambiente bajo Ar se agrega Et3SiH (0.61 mL, 3.8 mmol) y complejo de éter BF3 (0.12 mL, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2h y apagar en NHC1 acuoso saturado (20 mL) . La mezcla acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 25 L) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, y concentrar. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea usando 50% de acetato de etilo/hexano como levigante para dar el compuesto del título (108 mg, 53%) . CL-EM (m/e) : 424 (M-l) Ejemplo 57 Síntesis de 1- (2-hidroxi-4-{ 4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -bencil] -benciloxi} -3-trifluorometil-fenil ) -etanona .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para 1- (2-hidroxi-4-{4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -benciloxi} -3-trifluorometil-fenil) -etanona empleando 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil) -bencil] -benzonitrilo (58%). CL-EM (m/e): 467 (M-l); XH RMN (DMSO-de) d 13.79 (1 H, s) , 8.21 (1 H, d) , 7.80 - 8.00 (2 H, m), 7.30 - 7.60 (6 H, m) , 6.92 (1 H, d) , 5.35 (2 H, s), 4.08 (2 H, s) , 2.65 (3 H, s) .
Ejemplo 58 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-isopropil-4-{4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -bencil] -benciloxi} -fenil) -etanona.
A l-[2-Hidroxi-4-(4-{hidroxi-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil] -metil} -benciloxi) -3-isopropil-fenil] -etanona (100 mg, 0.22 mmol) en CH2C12 anhidro (5.4 mL) se agrega Et3SiH (281 µL, 1.76 mmol) y complejo de BF3*éter (56 µL, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1.5h. La mezcla de reacción se apaga en NH4C1 acuoso saturado (10 mL) y extraer con 50% de una solución de tetrahidrofurano/acetato de etilo (3x 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, y concentrar hasta un aceite. El residuo se purifica por CLAR de fase inversa usando un gradiente de 90:10 hasta 20:80 (H2O/0.1%TFA) :CH3CN como levigante para dar el compuesto del título (29 mg, 30%) . CL-EM (m/e): 441 (M-l); XE RMN (DMSO-de) d 13.1 (1H, s) , 7.82 -8.00 (2 H, m) , 7.78 (1 H, d) , 7.30 - 7.55 (6 H, m) , 6.72 (1H, d), 5.22 (2 H, s), 4.08 (2H, s) , 3.57 (1 H, m) , 2.57 (3 H, s) , 1.26 (3 H, s) , 1.23 (3 H, s) .
Ejemplo 59 Síntesis de 1- (3-fluoro-2-hidroxi-4-{4- [3- (2H-tetrazol-5-il) bencil] -benciloxi} -fenil) -etanona .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el ejemplo 57 empleando 1- [3-fluoro-2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -fenil] -etanona y agitar 2h a temperatura ambiente. Se obtiene el compuesto del titulo (18 mg, 27%). CL-EM (m/e): 417 (M-l) ; XE RMN (DMSO-de) d 12.34 (1 H, s) , 7.82 - 8.00 (2 H, m) , 7.73 (1 H, dd) , 7.47 - 7.60 (2 H, m) , 7.42 (2 H, d) , 7.34 (2 H, d), 6.89 (1 H, dd) , 5.28 (2 H, s) , 4.08 (2 H, s) , 2.61 (3 H, s) .
Ejemplo 60 Sintesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{ 4- [3- (lH-tetrazol-5-il) -bencil] -benciloxi} -fenil) -etanona.
El compuesto del título se prepara en una manera similar a l-[4-(4-{fluoro-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-metil}-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona empleando 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -bencil] -benzonitrilo. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía preparativa C18 de fase inversa durante 8 corridas para proporcionar el compuesto del título como un sólido color tostado (6.3 g, 58 %) . ñ RMN (DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.48-7.58 (m, 2H) , 7.33-7.42 (m, 4H) , 6.73 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.08 (s, 2H), 2.56-2.61 (m, 5H) , 1.45-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . CLEM M-l 441.
Ejemplo 61 Síntesis del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -bencil] -benzoico. Una solución de ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico (80 mg, 0.197 mmol), trietilsilano (250 µL, 1.57 mmol), eterato dietil de trifluoruro de boro (70 µL, 0.542 mmol), y diclorometano (2 mL) se agita 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (2 X 10 mL) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. El residuo se recristaliza de diclorometano/hexanos para dar (54 mg, 70 %) el compuesto del titulo, como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 12.92 (bs, 1H), 12.85 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 3H) , 7.27-7.49 (m, 6H) , 6.72 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) . CLEM M-l 389. Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para el ejemplo 61.
Ej. Nombre químico Estructura Datos físicos No. 66 Acido 3-[3- XE RMN (DMSO-de) d (4-acetil-3- 12.92 (bs, 1H) , hidroxi-2- 12.85 (s, 1H), 7.78- metil- 7.82 ( , 3H) , 7.27- fenoximetil) - 7.49 (m, 6H) , 6.72 bencil] - (d, 1H) , 5.23 (s, benzoico 2H), 4.06 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) . CLEM M-l 389. 67 Acido 3-[3- 1H RMN (DMSO-de) d (4-acetil-3- 12.92 (bs, 1H), hidroxi-2- 12.85 (s, 1H), 7.78- propil- 7.82 (m, 3H), 7.27- fenoximetil) - 7.49 (m, 6H), 6.72 bencil] - (d, 1H) , 5.22 (s, benzoico 2H), 4.05 (s, 2H) , 2.53-2.59 (m, 5H) , 1.41-1.47 (m, 2H) , 0.83 (t, 3H) . CLEM M-l 417.
Preparación 89 Síntesis de 3- [metoxi- (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo. Una solución de 3- [hidroxi- (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo (0.64 g, 1.62 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL) se agita a 0°C.
Hidruro de sodio, 60% en aceite mineral, (80 mg, 1.95 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente 10 min. La mezcla se enfría hasta 0°C y yodometano (0.12 mL, 1.8 mmol) se agrega. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente 18 hr. La mezcla se diluye con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, extraer con acetato de etilo, y concentrar la capa orgánica. El residuo se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 9:1 hexanos : acetato de etilo para proporcionar 400 mg, 60% el compuesto del título, como un aceite incoloro. XE RMN (CDC?3) d 7.70 (s, 1H) , 7.55-7.69 (m, 2H) , 7.27-7.46 (m, 5H) , 5.27 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.41 (s, 3H) , 1.05-1.29 (m, 21H) .
Preparación 90 Síntesis de 3- [ (4-hidroximetil-fenil) -metoxi-metil] -benzonitrilo. Una solución de 3- [metoxi- (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo (0.4 g, 0.976 mmol), tetrahidrofurano (10 mL) y una solución de tetrahidrofurano ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio (1.2 mL, 1.2 mmol) se agita a temperatura ambiente 18 hr. La mezcla se diluye con agua (100 mL) y extraer con acetato de etilo (2 X 50 mL) y los extractos combinados se concentran. El residuo se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 1:1 hexanos: acetato de etilo para dar el compuesto del título (188 mg, 76 %) como un aceite incoloro. CLEM M+l 254.
Preparación 91 Síntesis de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -metoxi-metil } -benzonitrilo . El compuesto del título se prepara en una manera similar a 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo empleando 3- [ (4-Hidroximetil-fenil) -metoxi-metil] -benzonitrilo para proporcionar 248 mg, 78 %, como un aceite incoloro. CLEM M+l 430.
Ejemplo 70 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-{metoxi- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -3-propi1-fenil] -etanona.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para 1- [4- (4-{fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona, empleando 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -metoxi-metil} -benzonitrilo para dar (129 mg, 47 %) del compuesto del título como una espuma de lavanda. 1H RMN (DMSO-de) d 12.85 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 2H) , 7.42-7.49 (m, 4H) , 6.71 (d, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H), 2.57-2.61 (m, 5H) , 2.09 (s, 3H) , 1.47-1.56 (m, 2H), 0.84-0.92 (m, 3H) . CLEM M-l 471.
Ejemplo 71 Síntesis del ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -metoxi-metil} -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico empleando 3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -metoximetil}-benzonitrilo para dar un sólido blanco, 82 %. XE RMN (DMSO-de) d 13.00 (bs, 1H) , 12.85 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.79-7.85 ( , 2H) , 7.63 (d, 1H) , 7.40-7.48 (m, 5H) , 6.72 (d, 1H) , 5.50 (s, 1H), 5.24 (s, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.58-2.61 (m, 5H) , 1.44-1.52 (m, 2H) , 0.84-0.88 (m, 3H) . CLEM M+l 449.
Preparación 92 Síntesis de 3- (4-triisopropilsilaniloximetil-benzoil) -benzonitrilo. Una solución de 3- [hidroxi- (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metil] -benzonitrilo (2.06 g, 5.21 mmol), periodinano Dess-Martin (1, 1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-1, 2-benziodoxol-3 (H) -ona) (2.7 g, 6.25 mmol), y diclorometano (50 mL) se agita a temperatura ambiente 24 hr. La mezcla se diluye con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y extraer con diclorometano (2 X 50 ml) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. El residuo se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 8:2 hexanos : acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.2 g, 60 %) como un sólido blanco. XE RMN (CDC13) d 8.06-8.10 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 1H) , 7.79-7.81 (m, 2H) , 7.66 (t, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 1.17-1.31 (m, 21H) .
Preparación 93 Síntesis de 3- [1- (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -vinil] -benzonitrilo.
Una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0.2 g, 0.56 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL) se agita a 0°C. El ter-butóxido de potasio (72 mg, 0.64 mmol) se agrega y la solución amarilla se agita 10 min a temperatura ambiente. La solución se enfría hasta 0°C y 3- (4-Triisopropilsilaniloximetil-benzoil) -benzonitrilo (0.2 g, 0.51 mmol) se agrega. La reacción anaranjada resultante se agita 1 hr a temperatura ambiente. La reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Los extractos se combinaron, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 9:1 hexanos : acetato de etilo para dar 90 mg, 45 %, como una cera incolora. XE RMN (CDC13) d 7.60-7.67 (m, 3H) , 7.47 (t, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H) 7.27-7.28 (2H) , 5.60 (s, 1H) , 5.50 (s, 1H), 1.10-1.29 (m, 21H) .
Preparación 94 Síntesis de 3-{l- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo. El compuesto del título se prepara en una manera similar como 3-[ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo, empleando 3-[1- (4-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -vinil] -benzonitrilo para dar 0.46 g, 47 %, del compuesto del título como un sólido blanco. CLEM M+l 412.
Ejemplo 72 Síntesis de 1- [2-hidroxi-3-propil-4- (4-{l- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -vinil} -benciloxi) -fenil] -etanona.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para 1- [4- (4- {fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona empleando 3-{l- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo para dar 72 mg, del compuesto del título como un sólido color tostado 65 % . XE RMN (CDC13) d 12.87 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H) , 7.83-7.86 (m, 2H) , 7.65 (t, 1H) , 7.39-7.54 (m, 4H) , 6.76 (d, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 2.58-2.65 (m, 5H) , 1.48-1.53 (m, 2H) , 0.89 (t, 3H) . CLEM M-l 453.
Preparación 95 Síntesis de 3-{l- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -etil} -benzonitrilo. Agregar 3-{l- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -vinil}-benzonitrilo (0.105 g, 0.255 mmol), acetato de etilo (50 ml) y Pt02 (0.010 g) a un recipiente de presión Parr. Purgar el recipiente de reacción con nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (400 KPa) , sellar el recipiente y agitar la reacción a temperatura ambiente. Continuar la reacción durante 2.5 horas . Ventilar el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para remover el catalizador de platino. Agregar el filtrado y Pt02 (0.019 g) a un recipiente de presión Parr. Purgar el recipiente de reacción con nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (400 KPa) , sellar el recipiente y agitar la reacción a temperatura ambiente. Continuar la reacción durante 6 horas. Ventilar el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para remover el catalizador de platino y remover el solvente bajo vacio. Agregar el concentrado, acetato de etilo (50 ml) y Pt02 (0.022 g) a un recipiente de presión Parr. Purgar el recipiente de reacción con nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (400 KPa) , sellar el recipiente y agitar la reacción a temperatura ambiente. Continuar la reacción durante 18 horas. Ventilar el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para remover el catalizador de platino y remover el solvente bajo vacío. Agregar el concentrado, acetato de etilo (150 ml) , catalizador Pt de filtraciones previas y Pt02 (0.105 g) a un recipiente de presión Parr. Purgar el recipiente de reacción con nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (400 KPa), sellar el recipiente y agitar la reacción a temperatura ambiente. Continuar la reacción durante 22.5 horas. Ventilar el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para remover el catalizador de platino. La mezcla se filtra y concentra para dar 25 mg, 25 %, como una película. CLEM M-l 412.
Ejemplo 73 Síntesis de 1- [2-hidroxi-3-propil-4- (4-{l- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -etil }-benciloxi) -fenil] -etanona .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para 1- [4- (4- {fluoro- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona empleando 3-{l- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -etil} -benzonitrilo. El compuesto del título se obtiene (12.5 mg, 45 %) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H) , 7.35-7.54 (m, 6H) , 6.73 (d, 1H), 5.23 (s, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 2.55-2.60 (m, 5H) , 1.66 (d, 3H) , 1.46-1.50 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) . CLEM M+l 457.
Ejemplo 74 Síntesis de 1- [4- (4-{amino- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona.
Una mezcla de 1- [4- (4-{azido- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (340 mg, 0.703 mmol), trifenilfosfina (195 mg, 0.74 mmol), agua (0.5 mL) , y tetrahidrofurano (5 mL) se agita a temperatura ambiente 48 hr. La mezcla se filtra, la torta se lava con tetrahidrofurano (2 mL) y secar bajo vacío para dar el compuesto del título 169 mg, 52 %, como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-de) d 12.86 (s, 1H) , 8.9 (bs, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.35-7.58 (m, 6H) , 6.72 (d, 1H) , 5.74 (s, 1H), 5.28 (s, 2H) , 2.58-2.62 (m, 5H) , 1.46-1.54 (m, 2H), 0.88 (t, 3H) . CLEM M-l 456.
Ejemplo 75 Síntesis de N-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -acetamida.
Una mezcla de 1- [4- (4-{amino- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (80 mg, 0.175 mmol), cloruro de acetilo (15 µL, 0.211 mmol) y diclorometano (1.5 mL) se agita a temperatura ambiente. Piridina (50 µL, 0.62 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente 24 hr. Una porción adicional de cloruro de acetilo (20 µL, 0.28 mmol) se agrega y la reacción se agita unos 24 hr adicionales. La mezcla de reacción se purifica como por medio de cromatografía preparativa C18 de fase inversa levigando con 4:6 acetonitrilo: agua (0.1 % ácido trifluoroacético) hasta 8:2 acetonitrilo: agua (0.1% ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (53 mg, 61%), como un sólido blanco. XE RMN (DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H) , 8.92 (d, 1H), 8.03 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.36-7.61 (m, 6H), 6.73 (d, 1H) , 6.23 (d, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 2.59-2.62 (m, 5H) , 1.97 (s, 3H) , 1.46-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . CLEM M-l = 498.
Ejemplo 76 Síntesis de N-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenil] - [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -metansulfonamida.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el ejemplo 74 empleando cloruro de metansulfonilo y 1- [4- (4-{amino- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona para dar 22 mg, 28 %, como un sólido blanco. XE RMN (DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H), 8.17 (s, 1H) , 7.91-7.94 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.60-7.62 (m, 2H) , 7.44-7.51 (m, 4H) , 6.72 (d, 1H) , 5.81 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.75 (s, 3H) , 2.57-2.62 (m, 5H) , 1.46-1.53 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) . CLEM M+l 536.
Preparación 96 Síntesis de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -azido-metil } -benzonitrilo . Una mezcla de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil}-benzonitrilo (3 g, 7.22 mmol), 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (2.3 mL, 15.2 mmol), (3.3 mL, 15.2 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL) se agita a 50°C 2 hr. La mezcla se concentra y el residuo crudo se purifica por medio de cromatografía de sílice levigado con hexanos hasta 7:3 hexanos: acetato de etilo para dar el compuesto del título 1.77 g, 56 % como un sólido blanco. CLEM M-l 439.
Preparación 97 Síntesis de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil]-amino-metil} -benzonitrilo. Una mezcla de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -azido-metil} -benzonitrilo (1.77 g, 4.02 mmol), trifenilfosfina (1.16 g, 4.42 mmol), agua (0.5 mL) y tetrahidrofurano (25 mL) se agita 18 hr. La mezcla se concentra, se diluye con agua (100 mL) y se extrae hasta acetato de etilo (3 X 50 mL) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta un residuo amarillo brillante. El compuesto se usa sin purificación adicional. CLEM M-l 413.
Ejemplo 77 Síntesis del ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -amino-metil } -benzoico .
Una solución de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -amino-metil} -benzonitrilo, hidróxido de sodio acuoso 5N (15 mL, 75 mmol), y etanol (50 mL) se agita a reflujo 3 hr. El pH se ajusta hasta 2 con ácido clorhídrico acuoso concentrado y extraer con acetato de etilo (3 X 50 mL) . Los extractos combinados se lavan con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. El residuo se purifica en 4 corridas por medio de cromatografía preparatoria C18 de fase inversa levigando con 8:2 agua (0.1% de ácido trifluoroacético) : acetonitrilo hasta acetonitrilo para dar 1.5 g, 87% como un sólido cristalino blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 13.25 (bs, 1H) , 12.86 (s, 1H) , 9.00 (bs, 2H) , 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.51-7.62 ( , 5H) , 6.73 (d, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H), 2.57-2.62 (m, 5H) , 1.46-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . CLEM M-l 432.
Ejemplo 78 Síntesis del ácido 3- {acetilamino- [4- ( 4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -metil} -benzoico.
El compuesto del título se prepara en una manera similar a N-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - [3-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -acetamida empleando ácido 3- { [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -aminometil} -benzoico para dar un sólido blanco (48 %) . XH RMN (DMSO-de) d 13.01 (bs, 1H) , 12.86 (s, 1H) , 8.89 (d, 1H) , 7.80-7.88 (m, 3H) , 7.37-7.57 (m, 6H) , 6.72 (d, 1H) , 6.20 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.57-2.62 (m, 5H) , 1.95 (s, 3H) , 1.46-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . CLEM M+l 476.
Método general 1 Procedimiento general para la separación cromatográfica de una mezcla racémica en enantiómeros individuales. El compuesto racémico apropiado tal como 1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -3-metil-fenil] -propan-1-ona (56 mg, 0.126 mmol) se disuelve en una solución de acetona, tetrahidrofurano, y alcohol isopropílico. La solución se concentra hasta un aceite y diluir con alcohol isopropílico (1 mL) . La solución se separa por medio de cromatografía quiral en dos inyecciones utilizando una columna Chiralcel OD, 2 X 25 cm levigado isocráticamente con 3:1 heptano: alcohol isopropílico a una relación de flujo de 14 mL/min, para proporcionar 27 mg de la primera fracción levigada, designado el isómero 1 (Ejemplo 79, 100 % ee) y 25 mg de la segunda fracción levigada, designado el isómero 2 (Ejemplo 80, 95 % ee) . Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe en el Método general 1. En los ejemplos 83 y 84, la estereoquímica proporcionada es una correción de la presentación del documento de prioridad.
Ejemplo 85 Síntesis de 3- { [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil¡ fenil] -hidroxi-metil} -benzoato de sodio.
El compuesto ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico (357 mg, 0.822 mmol) se agita en una solución de acetato de etilo (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) a temperatura ambiente. Una solución de 2-etilhexanoato de sodio (150 mg, 0.904 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se agrega y la reacción se agita durante la noche. La reacción se concentra y el aceite espeso resultante se diluye con éter (5 mL) y agitar vigorosamente. El precipitado blanco resultante se filtra, y se seca bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (94 %) . XH RMN (DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.38-7.39 (m, 4H) , 7.33 (d, 1H) , 7.19 (t, 1H), 6.72 (d, 1H) , 5.84 (d, 1H) , 5.70 (d, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 2.57-2.62 (m, 5H) , 1.46-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . CLEM M-l 433 (ácido precursor) .
Preparación 98 Síntesis de 1- (2, 6-dihidroxi-bifenil-3-il) -etanona. A una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-yodo-fenil) -etanona (1.0 g, 3.59 mmol; 581938, puede prepararse como se describe en G. Batu y R. Stevenson, J. Org. Chem. 1979, 44, 3948) en tetrahidrofurano/agua (15 mL/ 3 mL) a temperatura ambiente se agrega ácido fenil borónico (0.877 g, 7.19 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.088 g, 0.107 mmol), y monohidrato ácido de cesio (1.81 g, 10.8 mmol). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite®, lavada con acetato de etilo. El residuo se diluye con 30 mL de ácido clorhídrico 1N y see xtrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera; se secan sobre sulfato de magnesio; se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea, levigando con 30% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título como un sólido incoloro: EM (m/z) 228 (M+) ; XH RMN (DMSO-d6) d 13.1 (s, 1H) , 10.6 (bs, 1H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H) , 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.58 (s, 3H) ; Rf = 0.58 en 40% de acetato de etilo/hexanos . Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en la Preparación 98.
Preparación 103 Síntesis de 3- [ [4- (5-acetil-6-hidroxi-bifenil-2-iloximetil) -fenil] - (hidroxi-metil] -benzonitrilo .
A una solución de 1- (2, 6-dihidroxi-bifenil-3-il) -etanona (446 mg, 1.95 mmol) y 3- [ (4-yodometil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (848 mg, 1.95 mmol) en acetona (50 mL) se agrega carbonato de potasio (450 mg, 3.25 mmol) . La suspensión se calienta a 50°C durante 14 horas. Después enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vacía en cloruro de amonio saturado (15 mL) y extraer con acetato de etilo (4 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se combinan; lavar con salmuera; secar sobre sulfato de magnesio; filtrar y concentrar bajo presión reducida hasta un aceite amarillo ligero: EM (m/z): 523 (M+). El residuo luego se disuelve en metanol y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico se agrega. Después de 1 hora, el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea (20% hasta 45% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como una espuma: EM (m/z): 449 (M+), 432 (M-OH) .
Preparación 104 Síntesis de 3- [4- (5-acetil-6-hidroxi-bifenil-2-iloximetil) -benzoil] -benzonitrilo. A una solución de 3- [ [4- (5-acetil-6-hidroxi-bifenil-2-iloximetil) -fenil] - (hidroxi-metil] -benzonitrilo (lOOmg, 0.22 mmol) en diclorometano (10 mL) se agrega periodinano Dess-Martin (113.5 mg, 0.266 mmol) y carbonato de potasio (33.8 mg) . Depués de cinco minutos, la mezcla se carga directamente en un cartucho de silice. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente lineal de hexanos hasta 50% acetato de etilo/hexanos) da el compuesto del título como un sólido blanco (98% de rendimiento): XH RMN (CDC13) d 12.8 (2, 1H) , 8.02-7.98 (m, 2H) , 7.87-7.84 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 3H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.48-7.33 (m, 7H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 2.59 (2, 3H) ; Rf = 0.29 en 40% acetato de etilo/hexanos .
Preparación 105 Síntesis de 1- (2-hidroxi-6-{4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -benzoil] -benciloxi}-bifenil-3-il) -etanona . A una solución a -10°C de 3- [ [4- (5-acetil-6-hidroxi-bifenil-2-iloximetil) -fenil] - (hidroximetil] -benzonitrilo (100 mg, 0.22 mmol) en diclorometano (10 L) se agrega trietilsilano (2.0 equiv.) y BF3*Et20 (2.0 equiv). Después de 30 minutos, unos 2 equivalentes adicionales de cada reactivo se agrega. La reacción se completa dentro de 1 hora. La mezcla se apaga con 3 mL de NaOH ÍN y extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera; secar sobre sulfato de magnesio; filtrar y concentrar hasta secado. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea (15% hasta 35% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro: XH RMN (CDC13) d 12.8 (2, 1H) , 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.50-7.32 (m, 8H) , 7.19-7.08 (m, 4H) , 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) .
Ejemplo 86 Síntesis de 1- [2-hidroxi-6- (4-{hidroxi- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -bifenil-3-il] -etanona.
A una solución de 3- [ [4- (5-acetil-6-hidroxi-bifenil-2-iloximetil) -fenil] - (hidroximetil] -benzonitrilo 185 (230 mg, 0.430 mmol) en iso-propanol/agua (9 mL, 2/1) se agrega azida de sodio (4.0 equiv J y bromuro de zinc (2.0 equiv J . La solución luego se calienta a 110 °C durante 2.5 días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, 5 mL de ácido clorhídrico ÍN se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo (5 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se combinaron, lavaron con salmuera; secar sobre sulfato de magnesio; filtrar y concentrar bajo presión reducida hasta secado. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea (gradiente lineal de diclorometano hasta 9/1/0/0.2 diclorometano/ACN/AcOH) para dar el compuesto del título como un residuo blanco: EM (m/z): 492 (M+); XH RMN (acetona-de) d 12.9(s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.62-7.50 (m, 5H) , 7.29-7.25 (m, 4H) , 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) .
Ejemplo 87 Síntesis de 1- [4' -fluoro-2-hidroxi-6- (4-{hidroxi- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -bifenil-3-il] -etanona.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe arriba para el ejemplo 86 usando el benzonitrilo correspondiente: EM (m/z): 509 (M-l); XH RMN (DMSO-d6) d 12.8 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H), 7.53-7.15 (m, 10H) , 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.07 (bs, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) .
Ejemplo 88 Síntesis de 1- (2-hidroxi-6-{4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -benzoil] -benciloxi } -bifenil-3-il ) -etanona .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para el ejemplo 86 usando 3- [4- (5-acetil-6-hidroxi-bifenil-2-iloximetil) -benzoil] -benzonitrilo: EM (m/z): 489(M-1); XH RMN (DMSO-d6) d 12.8 (s, 1H) , 8.34-8.30 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.88-7.73 (m, 4H) , 7.46-7.27 ( , 7H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 2.61 (s, 3H) .
Ejemplo 89 Síntesis de 1- (2-hidroxi-6-{4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -bencil] benciloxi } -bifenil-3-il) -etanona .
El compuesto del título puede prepararse esencialmente como se describe por el ejemplo 61 usando 1- (2-hidroxi-6-{4-[3- (2H-tetrazol-5-il) -benzoil] -benciloxi} -bifenil-3-il) -etanona de preparación 187: EM (m/z): 475 (M-l).
Ejemplo 90 Síntesis de 1- (4' -fluoro-2-hidroxi-6-{4- [3- (2H-tetrazol-5- il) -bencil] -benciloxi} -bifenil-3-il) -etanona.
El compuesto del título puede prepararse esencialmente como se describe arriba para el ejemplo 61 usando el compuesto hidroxilo correspondiente del ejemplo 87: EM (m/z): 495 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) d 12.8 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H) , 7.51-7.41 (m, 2H) , 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 6H0, 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.00 (s, 1H), 2.58 (s, 3H) .
Ejemplo 91 Síntesis de 3-{3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -fenil }-4H- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ona.
Agregar hidroxilamina (50% de solución en agua, 0.128 mL, 2.09 mmol) a una solución de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (950 mg, 1.90 mmol) en etanol (20 mL) y agitar.
Calentar la solución hasta reflujo durante 3 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y concentrar hasta secado. Disolver el residuo resultante en tetrahidrofurano (20 mL) y enfriar hasta 0°C. Agregar piridina (226 mg, 2.85 mmol) y cloroformiato de 2-etilhexilo (403 mg, 2.09 mmol) y agitar. Después de 30 minutos, agregar agua (50 mL) y extraer con acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta secado. Disolver el residuo resultante en xilenos (20 mL) y calentar hasta 130°C. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar bajo presión reducida hasta secado. Purificar el residuo resultante por cromatografía instantánea levigando con acetona:ácido acético: hexanos (25%:1%:74%) para dar un sólido blanco. Disolver el sólido en una solución de 1% de ácido clorhídrico acuoso :metanol, y agitar. Después de 1 hora, concentrar bajo presión reducida hasta secado. Purificar el residuo resultante por cromatografía de fase inversa levigando con metanol: ácido acético: agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 2.4%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.48 (sexteto, 2H), 2.56 (m, 5H) , 5.21 (s, 2H) , 5.79 (d, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H), 7.41 ( , 4H) , 7.49 (t, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H) , 12.83 (s, 1H) , 12.96 (bs, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 473 (100) .
Preparación 106 Síntesis de 1- [4- (4-bromometil-benciloxi) -3-cloro-2-hidroxi-fenil] -etanona . Combinar la 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (6.00 g, 32.2 mmol) y 1, 4-bis-bromometil-benceno (8.48 g, 31.2 mmol) y carbonato de potasio (4.44 g, 32.2 mmol) en acetona (400 ml) y calentar hasta reflujo. Después de 1 h, enfriar hasta temperatura ambiente y agregar 10% de ácido clorhídrico (300 mL) . Filtrar hasta recolectar y triturar el sólido resultante en 1:1 éter/hexanos. Purificar por cromatografía en columna, levigar con 40% de tetrahidrofuran/hexanos hasta obtener 1- [4- (4-bromometil-benciloxi) -3-cloro-2-hidroxi-fenil] -etanona (3.00 g, 8.12 mmol) como un sólido blanco. EM (m/z): 368.9 (M-l).
Preparación 107 Síntesis de 1- (3-bromo-fenil) -3-dimetilamino-propenona. Combinar 1- (3-bromo-fenil) -etanona (10 g, 50.2 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (60 g, 502 mmol) en un tubo sellado, calentar hasta 150°C durante 12 horas. Enfriar la solución y evaporar el exceso de dimetilformamida dimetilacetal. Purificar el residuo por cromatografía en columna hasta obtener el compuesto del título (3.05 g, 12.0 mmol) como un sólido blanco. EM (m/z): 254.1 (M) .
Preparación 108 Síntesis de 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ol . Combinar 1- (3-bromo-fenil) -3-dimetilamino-propenona (3.00 g, 11.8 mmol), urea (544 mg, 11.8 mmol), etóxido de sodio (4.00 g, 21% en peso en etanol) y etanol (24 mL) y calentar hasta 150°C en un tubo sellado durante la noche.
Enfriar hasta temperatura ambiente y vaciar en 1% de ácido clorhídrico (50 L) . Recolectar el sólido blanco por filtración hasta obtener 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ol (2.60 g, 10.4 mmol). EM (m/z): 251.2 (M+l).
Preparación 109 Síntesis de 4- [3- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) -fenil] -pirimidin-2-ol . Combinar 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ol (1.50 g, 5.97 mmol), bis (neopentil glicolato) diboro (1.62 g, 7.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (505 mg, 0.597 mmol) y acetato de potasio (1.76 g, 17.9 mmol) en un matraz purgado (N2) , agregar DMSO seco (50 mL) y sumergir en un baño a 80°C. Calentar durante la noche, luego vaciar en 1% de ácido clorhídrico (100 mL) . Neutralizar con bicarbonato de sodio, y extraer con acetato de etilo, secar, filtrar y condensar para proporcionar 4- [3-(5, 5-dimetil- [1,3, 2] dioxaborinan-2-il) -fenil] -pirimidin-2-ol (300 mg) como un sólido café. EM (m/z): 173.1 (M-C5H?0BO2+l) .
Ejemplo 92 Síntesis de 1- (3-cloro-2-hidroxi-4-{4- [3- (2-hidroxi-pirimidin-4-il) -bencil] -benciloxi} -fenil) -etanona.
Preparar una solución de 1- [4- (4-bromometil-benciloxi) -3-cloro-2-hidroxi-fenil] -etanona (402 mg, 1.06 mmol) y éster borónico (300 mg, 1.05 mmol) en carbonato de sodio acuoso (2 M, 3 mL) y DME (10 ml) . Tratar con tetraquis (trifenilfosfine) paladio (0) (61 mg, 0.05 mmol) y desgasificar cinco veces (vacío/nitrógeno del laboratorio) . Calentar el dividido amarillo ligero hasta 70°C, en cuyo tiempo regresa de amarillo a negro. Enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, luego diluir con agua y acetato de etilo. Separar las capas y extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas y lavar con salmuera, secar (MgS0 ) , filtrar, y concentrar in vacuo para proporcionar un residuo sólido. Purificar el residuo por CLAR de fase inversa (columna C-18) levigando con un 15 hasta 85% de gradiente de acetonitrilo/agua para proporcionar l-(3-cloro-2-hidroxi-4- { 4- [3- (2-hidroxi-pirimidin-4-il) -bencil] -benciloxi} -fenil) -etanona (5 mg, 0.01 mmol) como un sólido blanco: XH RMN (DMSO-d6) d 2.60 (s, 3H) , 5.10 (s, 2H) , 5.34 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.12 (d, 1H) , 7.40 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.92 (d, 1H) , 8.12 (d, 2H) , 8.45 (d, 1H) , 13.12 (s, 1H) ; EM (m/z): 459.1 (M-l).
Preparación 110 Síntesis de 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ilamina. Combinar la 1- (3-bromo-fenil) -3-dimetilamino-propenona (3.00 g, 11.8 mmol) y cloruro de guanidinio (1.12 g, 11.8 mmol) , etóxido de sodio (5 mL, 21% en peso de solución en etanol), EtOH absoluto (24 mL) y calentar hasta reflujo durante la noche. Enfriar hasta temperatura ambiente y vaciar en 1% de ácido clorhídrico (200 mL) . Extraer con acetato de etilo, secar sobre sulfato de sodio y condensar para proporcionar 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ilamina (930 mg, 3.72 mmol) como un sólido blanco. EM (m/z) : 250.2 (M) .
Preparación 111 Síntesis de 4- [3- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) -fenil] -pirimidin-2-ilamina. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para Preparación 109 usando 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ilamina (2.00 g, 8.00 mmol). El compuesto del título se aisla (1.71 g, 6.04 mmol) como un sólido café. EM (m/z) : 216.2 (M-C5H8+1) .
Ejemplo 93 Síntesis de 1- (4-{4- [3- (2-amino-pirimidin-4-il) -bencil] -benciloxi }-3-cloro-2-hidroxi-fenil) -etanona.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el ejemplo 92 usando 4- [3- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2]dioxaborinan-2-il) -fenil] -pirimidin-2-ilamina (327 mg, 1.15 mmol) y 1- [4- (4-bromometil-benciloxi) -3-cloro-2-hidroxi-fenil] -etanona (400 mg, 1.08 mmol). El compuesto del título se aisla (109 mg, 0.237 mmol) como un sólido amarillo: XH RMN (DMSO-de) d 2.10 (s, 3H) , 4.04 (s, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 6.62 (m, 2H), 6.88 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.40 (m, 4H) , 7.92 (m, 3H) , 8.28 (d, 1H) , 13.12 (s, 1H) ; EM (m/z): 458.2 (M-l).
Preparación 112 Síntesis de 3- [ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo. Agregar diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 5.418 g, 26.80 mmol) a una solución de 1- (3-cloro-2, -dihidroxi-fenil) etanona (5.000 g, 26.80 mmol), 3- [ (4-hidroximetil-fenil) - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (8.666 g, 26.80 mmol), y trifenilfosfina (7.028 g, 26.80 mmol) en tetrahidrofurano (0.200M) a 0°C. Agitar durante 2 horas mientras se mantiene hasta temperatura ambiente. Agregar gel de sílice y evaporar el solvente. Hacer por cromatografía con Biotage Flash 75, levigando con 50-90% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (13.00 g, 26.42 mmol, 98%): EM (m/z): 490 (M-H) .
Preparación 113 Síntesis del ácido 3- [ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico. Calentar una solución de 3- [ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (10.00 g, 20.33 mmol) e hidróxido de potasio (22.81 g, 406.5 mmol) en etanol (100 mL) y agua (25 mL) a reflujo durante 3 días. Evaporar los volátiles y acidificar con ácido clorhídrico ÍN y extraer con CH2C12 (3x) . Combinar las capas orgánicas, secar (sulfato de sodio) y evaporar para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (10.00 g, 19.57 mmol, 96%): EM (m/z): 510 (M-H).
Ejemplo 94 Síntesis del ácido 3-{ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico.
Agregar ácido p-toluenosulfónico (16.8 mg, 0.098 mmol) a una solución de ácido 3- [ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico (1.00 g, 1.96 mmol) en metanol (0.20M) y agitar durante la noche. Evaporar los solventes, diluir con acetato de etilo y lavar con agua (lx) y salmuera (Ix) . Secar y concentrar para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.786 mg, 1.84 mmol, 94%): EM (m/z): 426 (M-H) .
Preparación 114 Síntesis de 1- (3-{ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -fenil) -2-cloro-etanona. Agregar cloruro de oxalilo (256 mg, 2.02 mmol) a una solución de ácido 3-{ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzoico (0.786 mg, 1.84 mmol) en tetrahidrofurano (Q.20M). Agregar dimetilformamida (5 gotas). Agregar solución etérea de diazometano (1.90 mmol) y agitar durante 2 horas. Agregar ácido clorhídrico (4N en dioxano) hasta apagar el diazometano no reccionado y evaporar los solventes para proporcionar el compuesto del título (0.786 mg, 1.84 mmol, 94%): EM (m/z): 457 (M-H).
Ejemplo 95 Síntesis de 4- (3-{ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -fenil) -3H-tiazol-2-ona.
Calentar una solución de 1- (3-{ [4- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -fenil) -2-cloro-etanona (0.075 mg, 0.163 mmol) y tiocianato de potasio (159 mg, 1.63 mmol) en etanol (0.20M) durante la noche a 70°C. Evaporar los solventes y el residuo cromatográfico. La fracción mayor aislada fue el compuesto del título (0.005 g, 0.010 mmol, 6.1%): XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H) , 5.10 (s, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 5.82 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H) , 7.49 (m, 1H) , 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 13.12 (s, 1H) . EM (m/z): 480 (M-H).
Preparación 115 Síntesis de 3- [ [4- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil- fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 112 empleando 1- (2, 4-dihidroxi-3-metil-fenil) -propan-1-ona (5.00 g, 27.7 mmol). El compuesto del título se aisla como un polvo blanco (10.0 g, 20.5 mmol, 74%) . EM (m/z) : 484 (M-H) .
Preparación 116 Síntesis del ácido 3- [ [4- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 113 empleando 3- [ [4- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (5.00 g, 10.3 mmol) e hidróxido de potasio (11.6 g, 206 mmol) en etanol (100 mL) y agua (25 mL) a reflujo durante 3 días. Concentrar la mezcla de reacción y acidificar con ácido clorhídrico 1N, luego extraer con diclorometano (3x) . Combinar las capas orgánicas, secar (sulfato de sodio) y evaporar para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.11 g, 4.18 mmol, 40%): EM (m/z) : 503 (M-H) .
Preparación 117 Síntesis de 1- (4-{4- [ [3- (2-cloro-acetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi}-2-hidroxi-3-metil-fenil) -propan-1-ona. Agregar cloruro de oxalilo (0.660 mg, 5.20 mmol) a una solución de ácido 3- [ [4- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico (2.50 g, 5.00 mmol) en tetrahidrofurano (0.20M). Agregar dimetilformamida (5 gotas) . Agregar solución etérea de diazometano (15.0 mmol) y agitar durante 2 horas. Agregar ácido clorhídrico (4N en dioxano) hasta apagar el diazometano no reaccionado y evaporar los solventes para proporcionar el compuesto del título (2.25 g, 4.19 mmol, 85%): EM (m/z): 536 (M-H) .
Ejemplo 96 Síntesis de 4- (3-{hidroxi- [4- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil) -fenil] -metil} -fenil) -3H-tiazol-2-ona.
Calentar una solución de 1- (4-{4- [ [3- (2-cloro-acetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi } -2-hidroxi-3-metil-fenil) -propan-1-ona (0.250 mg, 0.466 mmol) y tiocianato de potasio (90.5 mg, 0.931 mmol) en etanol (0.20 M) durante la noche a 70 °C. Agregar ácido p-toluenosulfónico (10 mg) y agitar durante la noche. Evaporar los solventes y el residuo cromatográfico. La mayor fracción aislada fue el compuesto del titulo (0.086 g, 0.179 mmol, 39%): XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 3.03 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 11.2 Hz, 4H) , 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H) , 12.88 (s, 1H) . EM (m/z): 474 (M-H) .
Ejemplo 97 Síntesis de 1- [4- (4-{ [3- (2-amino-tiazol-4-il) -fenil] -hidroxi-metil}-benciloxi) -2-hidroxi-3-metil-fenil] -propan-1-ona.
Calentar una solución de 1- (4-{4- [ [3- (2-cloro-acetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi}-2-hidroxi-3-metil-fenil) -propan-1-ona (0.250 mg, 0.466 mmol) y tiourea (71 mg, 0.931 mmol) en etanol (0.20 M) durante la noche a 70°C. Agregar ácido p-toluenosulfónico (10 mg) y agitar durante la noche. Evaporar los solventes y el residuo cromatográfico. La mayor fracción aislada fuue el compuesto del título (0.115 g, 0.243 mmol, 52%): XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.09 (t, J = 10.5 Hz, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 3.03 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 6.43 Hz, 1H) , 7.42 (m, 6H) , 7.60 (m, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 12.89 (s, 1H) . EM (m/z): 473 (M-H) .
Preparación 118 Síntesis de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 112 empleando 1- (2, 4-dihidroxi-3-metil-fenil) -etanona (5.00 g, 30.1 mmol). El compuesto del título se aisla como un polvo blanco (3.20 g, 6.79 mmol, 23%). EM (m/z): 470 (M-H).
Preparación 119 Síntesis del ácido 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 113 empleando 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (3.20 g, 6.79 mmol) e hidróxido de potasio (7.62 g, 136 mmol) en etanol (100 mL) y agua (25 mL) a reflujo durante 3 días. Evaporar los volátiles y acidificar con ácido clorhídrico 1N y extraer con tres porciones de cloruro de metileno. Combinar las capas orgánicas, secar (sulfato de sodio) y evaporar para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.10 g, 2.24 mmol, 33%): EM (m/z) : 490 (M-H) .
Preparación 120 Síntesis de tiosemicarbazida del ácido 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico. Agregar cloruro de oxalilo (0.660 mg, 5.20 mmol) a una solución de ácido 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico, 1.00 g, 2.04 mmol) en tetrahidrofurano (0.20M). Agregar dimetilformamida (5 gotas) . Agregar piridina (0.322 g, 4.08 mmol) y tiosemicarbazida (0.223 g, 2.45 mmol). Agitar la reacción durante la noche. Evaporar los solventes. Disolver el alquitrán café en acetona/agua. Extraer con CH2C12 (3x) y acetato de etilo (3x) . Combinar los extractos orgánicos, secar y concentrar para proporcionar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional (1.20 g, 2.04 mmol, 99%): EM (m/z): 563 (M-H).
Preparación 121 Síntesis de 1- (2-hidroxi-4-{4- [ [3- (5-mercapto-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi} -3-metil-fenil) -etanona. Calentar una solución de tiosemicarbazida del ácido 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzoico (1.20 g, 2.04 mmol) e hidróxido de potasio (0.228 g, 4.08 mmol) en acetona (5.0 mL) y agua (5.0 mL) durante la noche. Acidificar con 2N ácido clorhídrico y extraer con acetato de etilo (5x) . Combinar las capas orgánicas y lavar con salmuera, secar, y concentrar para proporcionar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional (1.12 g, 2.04 mmol, 99%). EM (m/z) : 544 (M-H) .
Ejemplo 98 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [3- (5-mercapto-4H-[1, 2, 4] triazol-3-il) -fenil] -metil} -benciloxi) -3-metil-fenil] -etanona.
Agitar una solución de 1- (2-hidroxi-4-{ 4- [ [3- (5-mercapto-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benciloxi}-3-metil-fenil) -etanona (1.12 g, 2.04 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (50 mg) en metanol (0.2M) . Diluir con acetato de etilo y lavar con agua. Secar la capa orgánica y concentrar para proporcionar el compuesto del título (0.250 g, 0.551 mmol, 27% general de cloruro ácido).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.02 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.05 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.39 (m, 6H) , 7.53 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H) , 12.83 (s, 1H) . EM (m/z): 460 (M- H).
Ejemplo 99 Síntesis de 3-{3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -fenil}-4H- [1,2, 4] oxadiazol-5-ona.
Agregar hidroxilamina (50% de solución en agua, 0.12Í mL, 2.09 mmol) a una solución de 3- [ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (tetrahidro-piran-2-iloxi) -metil] -benzonitrilo (950 mg, 1.90 mmol) en etanol (20 mL) y agitar.
Calentar la solución hasta reflujo. Después de 3 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar para dar un residuo. Disolver el residuo en tetrahidrofurano (20 mL) "y enfriar hasta 0°C. Agregar piridina (226 mg, 2.85 mmol) y cloroformiato de 2-etilhexilo (403 mg, 2.09 mmol) y agitar. Después de 30 minutos, agregar agua (50 mL) y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio filtrar y concentrar para dar un residuo. Disolver el residuo en xilenos (20 mL) y calentar hasta 130°C. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetona:ácido acético: hexanos (25%:1%:74%) para dar un sólido blanco. Disolver el sólido en una solución de 1% de ácido clorhídrico acuoso :metanol, y agitar. Después de 1 hora, concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía de fase inversa levigando con metanol : ácido acético: agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 2.4%): XH RMN (DMSO-de) d 0.86 (t, 3H) , 1.48 (sexteto, 2H) , 2.56 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 5.79 (d, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 7.41 (m, 4H), 7.49 (t, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 12.83 (s, 1H) , 12.96 (bs, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 473 (100) .
Preparación 122 Síntesis de 3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -benzonitrilo. Agregar ácido sulfónico de p-tolueno (2.11 g, 12.2 mmol) a una solución de 3-hidroximetil-benzonitrilo (16.30 g, 122.4 mmol) y 3, 4-dihidro-2H-piran (51.5 g, 612 mmol) en diclorometano (500 ml) y agitar. Después de 90 minutos, vaciar la reacción en bicarbonato de sodio saturado, remover los orgánicos, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar para dar un aceite café oscuro. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con un gradiente de 10-15% acetato de etilo: hexanos para proporcionar el producto del título como un aceite claro (16.20 g, 61%): XH RMN (CDC13) d 1.53-1.91 (m, 6H) , 3.56 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.72 (t, 1H) , 4.81 (d, 1H) , 7.45 (t, 1H), 7.58 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) Preparación 123 Síntesis de 3- [3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -4H-[1, 2, 4] oxadiazol-5-ona. Agregar 50% de hidroxilamina acuosa (9.73 g, 147 mmol) gota a gota hasta una solución a reflujo de 3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -benzonitrilo (8.00 g, 36.8 mmol) en isopropanol (0.1M). Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Disolver el residuo en dioxano (0.1M).
Agregar carbonildiimidazol (7.16 g, 44.2 mmol) y calentar hasta 110°C. Después de 30 minutos, enfriar hasta temperatura ambiente y vaciar en agua. Extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (9.10g, 89%): XH RMN (CDC13) d 1.53-1.95 (m, 6H) , 3.59 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.58 (d, 1H), 4.77 (t, 1H) , 4.88 (d, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.57 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H) , 11.16 (bs, 1H) .
Preparación 124 Síntesis de 3- (3-hidroximetil-fenil) -4H- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ona. Agregar 10% de ácido clorhídrico (100 ml) a una solución de 3- [3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -4H- [1,2, 4]oxadiazol-5-ona (4.50 g, 16.3 mmol) en tetrahidrofurano (0.1M) y agitar. Después de 18 horas, vaciar la reacción en salmuera y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (3.10 g, 99%): XH RMN (DMSO-de) d 4.57 (s, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.67 (dt, 1H) , 7.81 (m, 1H), 12.95 (bs, 1H) .
Preparación 125 Síntesis de 3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzaldehído. Agregar PCC (5.22 g, 24.2 mmol) a una solución de 3- (3-hidroximetil-fenil) -4H- [1,2, 4] oxadiazol-5-ona (3.10 g, 16.1 mmol) en tetrahidrofurano: diclorometano (125 mL:125mL) y agitar. Después de 4 horas concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo:hexanos: ácido acético (50%: 50% : 0.1%) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (2.20 g, 72%): XH RMN (DMSO-d6) d 7.83 (t, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H) , 8.35 (m, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 13.15 (bs, 1H) .
Preparación 126 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona . Agregar l-bromometil-4-yodo-benceno (10.00 g, 33.7 mmol) a una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (6.54 g, 33.7 mmol) y carbonato de cesio (13.2 g, 40.4 mmol) en acetona (500 mL) y agitar. Después de 48 horas, vaciar la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con un gradiente de acetato de etilo: hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo (7.20 g, 52%): XH RMN (CDC13) d 0.95 (t, 3H) , 1.56 (sexteto, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 6.43 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.73 (d, 2H) , 12.74 (s, 1H) .
Preparación 127 Síntesis de 1- (4-yodo-benciloxi) -2-propil-3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetil-silaniloxi-vinil) -benceno. Agregar hexametildisilazida de litio (solución ÍM en tetrahidrofurano, 5.36 ml, 5.36 mmol) a una solución de l-[2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona (1.00 g, 2.44 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) enfriar hasta -78°C. Después de 1 hora, agregar cloruro de trimetilsililo (794 mg, 7.31 mmol). Después de 1 hora, calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Vaciar la reacción en bicarbonato de sodio saturado y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar. Secar en alto vacío durante la noche para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo oscuro (1.35 g, 99%): XH RMN (CDC13) d 0.16 (s, 9H), 0.23 (s, 9H) , 0.94 (t, 3H) , 1.52 (sexteto, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 4.49 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 6.49 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H) .
Ejemplo 100 Síntesis de 3- (3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -fenil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-ona.
Agregar cloruro isopropil de magnesio (solución 2M en tetrahidrofurano, 0.496 ml, 0.992 mmol) a una solución de 1- (4-yodo-benciloxi) -2-propil-3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno (500 mg, 0.901 mmol) en tetrahidrofurano (0.1M) a 0°C. Después de 15 minutos, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, enfriar hasta -78 °C. Agregar hidruro de sodio (60% de dispersión, 24 mg, 0.992 mmol) a una solución de 3-(5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzaldehído (189 mg, 0.992 mmol) en tetrahidrofurano (0.1M). Sonicar la solución durante 5 minutos, luego agregar por medio de jeringa al reactivo Gringard. Después de 30 minutos calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Apagar con 10% de ácido clorhídrico acuoso (3 mL) . Vaciar la reacción en salmuera y extraer con 25% de alcohol isopropílico: 75% de diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo:hexanos: ácido acético 50%: 50%: 0.1% para proporcionar el producto del título como un sólido blanco opaco (110 mg, 26%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.47 (sexteto, 2H) , 2.56 (m, 5H) , 5.21 (s, 2H) , 5.79 (d, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 7.41 (q, 4H) , 7.51 (t, 1H) , 7.63 (t, 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 12.83 (s, 1H) , 12.97 (bs, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 473 (100) .
Preparación 128 Síntesis de 1- [3-cloro-2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -fenil] -etanona. Agregar l-bromometil-4-yodo-benceno (10.00 g, 33.7 mmol) a una solución de 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (7.92 g, 42.4 mmol) y carbonato de cesio (16.6 g, 50.9 mmol) en dimetilformamida (250 mL) y agitar. Después de 18 horas, Vaciar la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas y lavar con 2N NaOH. Secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con un gradiente de acetato de etilo: hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido color tostado (4.00 g, 23%): XH RMN (DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.87 (d, 1H) , 7.27 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 13.13 (s, 1H) .
Preparación 129 Síntesis de 2-cloro-l- (4-yodo-benciloxi) -3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetil-silaniloxi-vinil) -benceno. Agregar hexametildisilazida de sodio (solución ÍM en tetrahidrofurano, 21.9 mL, 21.9 mmol) a una solución de l-[3-cloro-2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -fenil] -etanona (4.00 g, 9.94 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) congelado hasta -78°C. Después de 1 hora, agregar cloruro de trimetilsililo (3.24 g, 29.8 mmol). Después de 1 hora, calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Vaciar la reacción en bicarbonato de sodio saturado y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar. Secar in vacuo durante la noche para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo oscuro (5.30 g, 98%): XH RMN (CDC13) d 0.21 (s, 9H) , 0.28 (s, 9H) , 4.55 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 6.56 (d, 1H), 7.22 (m, 3H) , 7.71 (d, 2H) .
Preparación 130 Síntesis de 2-cloro-l- (4-yodo-benciloxi) -3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetil-silaniloxi-vinil) -benceno. Agregar cloruro isopropil de magnesio (solución 2M en tetrahidrofurano, 1.01 ml, 2.02 mmol ) a una solución de 2-cloro-1- (4-yodo-benciloxi) -3-trimetilsilaniloxi- 4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno (1.00 g, 1.83 mmol) en tetrahidrofurano (0.1M) a 0°C. Después de 15 minutos, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, enfriar hasta -78 °C. Agregar hidruro de sodio (60% de dispersión, 80 mg, 2.01 mmol) a una solución de 3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -benzaldehído (348 mg, 1.83 mmol) en tetrahidrofurano (0.1M). Sonicar la solución durante 5 minutos, luego agregar por medio de jeringa al reactivo Gringard. Después de 30 minutos, calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Apagar con 10% de ácido clorhídrico acuoso. Vaciar la reacción en salmuera y extraer con 25% de alcohol isopropílico: 75% de diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con 5% de metanol: cloruro de metileno para proporcionar el producto del título como un sólido blanco opaco (389 mg, 46%) : XH RMN (DMSO-de) d 2.61 (s, 3H) , 5.31 (s, 2H) , 5.80 (d, 1H) , 6.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H) , 7.43 (m, 4H) , 7.51 (t, 1H) , 7.64 (tt, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.91 (d, 1H) , 12.96 (bs, 1H) , 13.12 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 465 (100).
Preparación 131 Síntesis de 3- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -benzonitrilo.
Agregar ter-butil-cloro-dimetil-silano (11.9 g, 78.9 mmol) a una solución de 3-hidroximetil-benzonitrilo (10.00 g, 75.10 mmol) y imidazol (6.14 g, 90.1 mmol) en diclorometano (1 L) y agitar. Después de 18 horas, vaciar la reacción en 1% de ácido clorhídrico. Remover la capa orgánica, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo claro (18.5 g, 99%): XH RMN (CDC13) d 0.12 (s, 6H) , 0.95 (s, 9H) , 4.75 (s, 2H) , 7.43 (t, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.63 (s, 1H) .
Preparación 132 Síntesis de [3- (2-oxo-2, 3-dihidro-2?4- [1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -metanol . Agregar hidroxilamina (50% de solución acuosa, 5.34 g, 80.8 mmol) gota a gota hasta una solución a reflujo de 3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -benzonitrilo (5.00 g, 20.2 mmol) en isopropanol (0.1 M) . Después de 2 horas, concentrar la reacción bajo presión reducida y azeótropo con tolueno. Agregar diclorometano (0.1 M) y piridina (1.92 g, 24.3 mmol) y enfriar la reacción hasta -78 °C. Agregar cloruro de tionilo (2.64 g, 22.2 mmol) por medio de jeringa. Después de 4 horas, calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Concentrar la reacción bajo presión reducida. Agregar tetrahidrofurano (O.lM) y 10% de ácido clorhídrico (O.lM) y agitar. Después de 18 horas, agregar salmuera y extraer con 25% alcohol isopropílico: 75% de diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo (3.90 g, 91%): XH RMN (DMSO-de) d 4.63 (s, 2H) , 5.42 (bs, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.75 (dt, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 12.23 (bs, 1H) .
Preparación 133 Síntesis de 3- (2-oxo-2, 3-dihidro-2?4- [1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-il) -benzaldehído. Agregar PCC (5.94 g, 27.6 mmol) a una solución de [3- (2-oxo-2, 3-dihidro-214- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -metanol (3.90 g, 18.4 mmol) en diclorometano (100 mL) : tetrahidrofurano (100 mL) y agitar. Después de 2 horas, concentrar la reacción bajo presión reducida y purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con 35% acetona: hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (2.0 g, 52%): XH RMN (DMSO-d6) d 7.83 (t, 1H) , 8.16 (m, 2H) , 8.38 (t, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 12.42 (bs, 1H) .
Ejemplo 101 Síntesis de 1- [3-cloro-2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [3- (2-oxo-2, 3- dihidro-2?4- [1, 2,3,5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -metil}-benciloxi) -fenil] -etanona .
Agregar cloruro de isopropil de magnesio (2 M solución en tetrahidrofurano, 1.16 ml, 2.31 mmol) a una solución de 2-cloro-1- (4-yodo-benciloxi) -3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno (1.15 g, 2.10 mmol) en tetrahidrofurano (O.lM) congelado hasta 0°C. Después de 15 minutos calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora enfriar la reacción hasta -78 °C. Agregar hidruro de sodio (60% de dispersión, 101 mg, 2.52 mmol) a una solución de 3-(2-oxo-2,3-dihidro-214-[l,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-benzaldehído (442 mg, 2.10 mmol) en tetrahidrofurano (O.lM). Sonicar la solución durante 5 minutos, luego agregar por medio de jeringa al reactivo Gringard. Después de 30 minutos calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Apagar con 10% ácido clorhídrico acuoso. Vaciar la reacción en salmuera y extraer con 25% de alcohol isopropílico: 75% de diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con metanol: diclorometano para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (142 mg, 14%): XH RMN (DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H) , 5.31 (s, 2H) , 5.81 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.43 (m, 4H) , 7.51 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 12.19 (bs, 1H) , 13.12 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 484.9 (100).
Preparación 134 Síntesis de 1- [3-cloro-2-hidroxi-4- (3-yodo-benciloxi) -fenil] -etanona. Agregar trifenilfosfina (13.6 g, 51.7 mmol) y DIAD (10.5 g, 51.7 mmol) a una solución de (3-yodo-fenil) -metanol (11.0 g, 47.0 mmol) y 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (8.77 g, 47.0 mmol) en diclorometano: tetrahidrofurano (250 ml:250 ml) y agitar. Después de 18 horas, concentrar la reacción, y cargar directamente en sílice. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetona ¡hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (12.2 g, 64%): XH RMN (DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H) , 6.88 (d, 1H), 7.23 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, 1H) , 13.14 (s, 1H) .
Preparación 135 Síntesis de 2-cloro-l- (3-yodo-benciloxi) -3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno.
Agregar hexametildisilazida de sodio (1 M solución en tetrahidrofurano, 20.2 ml, 20.2 mmol) a una solución de l-[3-cloro-2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -fenil] -etanona (3.70 g, 9.19 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) congelado hasta -78 °C. Después de 1 hora, agregar cloruro de trimetilsililo (3.00 g, 27.6 mmol). Después de 1 hora, calentar la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Vaciar la reacción en bicarbonato de sodio saturado y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar. Secar en alto vacío durante la noche para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo oscuro (5.0 g, 99%): XH RMN (CDC13) d 0.21 (s, 9H), 0.28 (s, 9H) , 4.55 (d, 1H) , 4.79 (d, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 6.56 (d, 1H) , 7.12 (t, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) .
Ejemplo 102 Síntesis de 3- (3-{ [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -fenil) -4H-[1,2, 4]oxadiazol-5-ona.
Agregar cloruro isopropil de magnesio (solución 2M en tetrahidrofurano, 1.01 mL, 2.02 mmol) a una solución de 2- cloro-1- (3-yodo-benciloxi) -3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno (1.00 g, 1.83 mmol) en tetrahidrofurano (O.lM) congelado hasta 0°C. Después de 15 minutos, calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, enfriar hasta -78 °C. Agregar hidruro de sodio (60% de dispersión, 80 mg, 2.01 mmol) a una solución de 3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -benzaldehído (348 mg, 1.83 mmol) en tetrahidrofurano (0.1 M) . Sonicar la solución durante 5 minutos luego agregar por medio de jeringa al reactivo Gringard. Después de 30 minutos, calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Apagar con 10% de ácido clorhídrico acuoso. Vaciar la reacción en salmuera y extraer con 25% de alcohol isopropílico: 75% de diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo: hexanos: ácido acético (50% :50% : 0.1%) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (120 mg, 14%): XH RMN (DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 5.79 (d, 1H), 6.15 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 7.32-7.41 (m, 3H) , 7.49 (m, 2H), 7.59 (dt, 1H) , 7.64 (dt, 1H) , 7.89-7.92 (m, 2H), 12.96 (bs, 1H) , 13.13 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 465 (100).
Preparación 136 Síntesis de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida. Calentar una solución de ácido 5-bromo-nicotínico (50 g, 248 mmol) en cloruro de tionilo (200 mL) hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Disolver el residuo en diclorometano (1.0 L) . Agregar piridina (58.7 g, 743 mmol) seguido por Clorohidrato de 0,N-dimetil-hidroxilamina (26.6 g, 272 mmol) y agitar. Después de 18 horas, agregar agua (1.0 L) y extraer con diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un aceite claro (59.1 g, 97%):XH RMN (DMSO-de) d 3.29 (bs, 3H) , 3.57 (bs, 3H) , 8.24 (dd, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.83 (d, 1H) .
Preparación 137 Síntesis de (5-bromo-piridin-3-il) - [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -metanona. Agregar n-butillitio (4.56 mL, 7.30 mmol) a una solución de (4-bromo-benciloxi) -ter-butil-dimetil-silano (2.0 g, 6.64 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) enfriar hasta -78°C. Después de 2 horas, agregar 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (1.63 g, 6.64 mmol), y permitir a la solución hasta calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, agregar 1% de ácido clorhídrico acuoso (60 mL) y agitar. Después de 20 minutos, extraer la solución con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con 12.5% de acetato de etilo: hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (1.10 g, 41%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.11 (s, 6H) , 0.93 (s, 9H), 4.84 (bs, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 8.31 (t, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.98 (d, 1H) .
Preparación 138 Síntesis de 5- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo. Agregar tetraquis (trifenilfosfina) paladio (284 mg, 0.246 mmol) a una solución de (5-bromo-piridin-3-il) - [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -metanona (1.0 g, 2.46 mmol) y cianuro de zinc (578 mg, 4.92 mmol) en dimetilformamida (25 mL) y agitar. Purgar la solución con nitrógeno y calentar hasta 80°C. Después de 18 horas, agregar agua (100 mL) y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo con cromatografía instantánea levigando con 12.5% de acetato de etilo ¡hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (550 mg, 63%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.84 (bs, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H) , 8.61 (t, 1H) , 9.09 (d, 1H), 9.26 (d, 1H) .
Preparación 139 Síntesis de 5- (4-hidroximetil-benzoil) -nicotinonitrilo. Disolver 5- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo (510 mg, 1.45 mmol) en 10% de ácido clorhídrico acuoso (10 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) y agitar. Después de 1 hora, agregar bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (325 mg, 94%) : XH RMN (DMSO-d6) d 4.64 (d, 2H) , 5.44 (t, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H), 8.59 (t, 1H) , 9.09 (d, 1H) , 9.27 (d, 1H) .
Preparación 140 Síntesis de 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 14 empleando 5- (4-hidroximetil-benzoil) -nicotinonitrilo (325 mg, 1.36mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (448 mg, 79%) : 1H RMN (DMSO-de) d 0.90 (t, 3H) , 1.52 (sexteto, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.64 (t, 2H) , 5.41 (bs, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.83 (d, 1H), 7.89 (d, 2H) , 8.62 (t, 1H) , 9.11 (d, 1H) , 9.27 (d, 1H) , 12.86 (s, 1H) .
Ejemplo 103 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{4- [5- (2H-tetrazol-5-il) -piridin-3-carbonil] -benciloxi} -fenil) -etanona.
Usando el procedimiento general del ejemplo 1 usando 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo (448 mg, 1.08 mmol), azida de sodio (703 mg, 10.8 mmol), y clorohidrato de trietilamina (1.49 g, 10.8 mmol) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (338 mg, 66%): XH RMN (DMS0-d6) d 0.90 (t, 3H) , 1.53 (sexteto, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.64 (t, 2H) , 5.43 (s, 2H) , 6.76 (d, 1H), 7.67 (d, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.68 (t, 1H) , 9.05 (d, 1H), 9.46 (d, 1H) , 12.86 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 456 (100) .
Ejemplo 104 Síntesis del ácido 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotínico .
Agregar hidróxido de litio (289 mg, 12.06 mmol) a una solución de 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo (500 mg, 1.21 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) y agitar. Calentar la solución hasta reflujo. Después de 1 hora enfriar hasta temperatura ambiente, agregar agua (100 mL) y lavar con acetato de etilo. Acidificar con 10% de ácido clorhídrico acuoso (15 mL) , y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo al sonicar en éter durante 1 hora. Filtrar el precipitado resultante para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (262 mg, 50%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.48 (sexteto, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.59 (t, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.70 (d, 1H), 7.62 (d, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.84 (d, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H), 9.24 (s, 1H) , 12.82 (s, 1H) , 13.72 (bs, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 432 (100).
Preparación 141 Síntesis de 5-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil } -nicotinonitrilo . Agregar polvo de zinc (5.00 g, 76.5 mmol) a una solución de 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-pro?il-fenoximetil) -benzoil] -nicotinonitrilo (4.50 g, 10.9 mmol) en ácido acético (70 ml) y agitar vigorosamente. Después de 1 hora, enfriar la reacción en un baño de hielo y agregar ÍN ácido clorhídrico (200 ml) . Extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetona: hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (2.80 g, 62%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H), 1.47 (sexteto, 2H) , 2.56 (m, 5H) , 5.22 (s, 2H) , 5.88 (m, 1H) , 6.32 (d, 1H), 6.71 (d, 1H) , 7.44 (q, 4H) , 7.79 (d, 1H) , 8.27 (t, 1H) , 8.88 (dd, 1H) , 12.84 (s, 1H) .
Ejemplo 105 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-{hidroxi- [5- (2H-tetrazol-5-il) -piridin-3-il] -metil} -benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona.
Usando el procedimiento general del ejemplo 1 usando 5-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroximetil} -nicotinonitrilo (473 mg, 1.14 mmol), azida de sodio (738 mg, 11.4 mmol), y clorohidrato de trietilamina (1.56 g, 11.4 mmol) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (170 mg, 33%): XH RMN (DMSO-de) d 0.85 (t, 3H) , 1.35 (s, 1H), 1.47 (sexteto, 2H) , 2.56 (m, 5H) , 5.22 (bs, 2H), 5.93 (d, 1H), 6.29 (d, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 7.45 (q, 4H) , 7.78 (d, 1H) , 8.39 (t, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 9.07 (d, 1H) , 12.83 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 458 (100).
Ejemplo 106 Síntesis del ácido 5-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil } -nicotínico .
Agregar hidróxido de litio (ÍM de solución acuosa, 11.4 mL, 11.4 mmol) a una solución de 5-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -nicotinonitrilo (473 mg, 1.14 mmol) en dioxano (10 mL) . Calentar reacción hasta 80°C. Después de 2 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y vaciar en agua (50 ml) . Lavar la solución con acetato de etilo (25 mL) , y se descarta. Acidificar la capa acuosa con 10% de ácido clorhídrico, y extraer con 25% de alcohol isopropílico: 75% de diclorometano. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Sonicar el residuo en acetonitrilo (10 mL) , y filtrar para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (210 mg, 42%) : XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.47 (sexteto, 2H) , 2.55-2.59 (m, 5H), 5.22 (bs, 2H) , 5.90 (bs, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 7.43 (q, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.21 (t, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 8.92 (d, 1H) , 12.84 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 434 (100) .
Preparación 142 Síntesis de 2-hidroximetil-isonicotinonitrilo. Agregar persulfato de amonio (70.1 g, 307 mmol) a una solución de isonicotinonitrilo (16.00 g, 154 mmol) en metanol: agua: ácido sulfúrico (275 mL:135 mL:ll mL) . Calentar la solución hasta reflujo. Después de 24 horas, vaciar la reacción en hielo y neutralizar con hidróxido de amonio (70 ml) . Extraer la solución con cloroformo (3x600 ml) . Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con acetona ¡diclorometano (1:6) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5.86 g, 28%): XH RMN (CDC13) d 3.17 (t, 1H) , 4.84 (d, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H), 8.74 (d, 1H) .
Preparación 143 Síntesis de 2-formil-isonicotinonitrilo. Agregar dióxido de selenio (2.69 g, 24.2 mmol) a una solución de 2-hidroximetil-isonicotinonitrilo (5.86 g, 43.7 mmol) en dioxano (120 mL) . Calentar la reacción hasta 80°C. Después de 4 horas, enfriar hasta temperatura ambiente. Agregar diclorometano (500 mL) y celite y agitar. Después de 15 minutos, filtrar a través de un tapón de sílice al levigar con diclorometano. Concentrar el filtrado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado (5.30 g, 92%): XH RMN (DMSO-d6) d 8.19 (dd, 1H) , 8.34 (t, 1H), 9.07 (dd, 1H) , 10.01 (s, 1H) .
Preparación 144 Síntesis de 2-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil } -isonicotinonitrilo . Agregar cloruro isopropil de magnesio (solución 2M en tetrahidrofurano, 2.98 mL, 5.95 mmol) a una solución de l-(4-yodo-benciloxi) -2-propil-3-trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno (3.00 g, 5.41 mmol) en tetrahidrofurano (O.lM) enfriar hasta 0°C. Después de 15 minutos, calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, enfriar la reacción hasta -78 °C. Agregar una solución de 2-formil-isonicotinonitrilo (612 mg, 5.95 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) por medio de jeringa. Después de 1 hora, calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Agregar 10% de ácido clorhídrico (30 mL) . Después de 5 minutos, vaciar la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Combinar los orgánicos, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con metanol : diclorometano seguido por trituración con acetonitrilo para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (1.71 g, 76%): XH RMN (CDC13) d 0.95 (t, 3H) , 1.56 (sexteto, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H) , 4.50 (d, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 5.84 (d, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 7.41 (m, 4H), 7.51 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 12.74 (s, 1H) .
Ejemplo 107 Síntesis del ácido 2-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -isonicotínico.
Agregar hidróxido de litio (2M de solución acuosa, 20.4 mL, 40.8 mmol) a una solución de 2-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -isonicotinonitrilo (1.70 g, 4.08 mmol) en dioxano (40 mL) y agitar. Calentar la reacción hasta reflujo. Después de 4 horas, enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, acidificar con ácido clorhídrico ÍN y extraer con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo. Sonicar el residuo en acetonitrilo y filtrar para proporcionar el producto del título como un sólido beige (1.60 g, 90%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.46 (sexteto, 2H) , 2.56 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 5.82 (s, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 7.41 (m, 4H) , 7.68 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 12.83 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 434 (100) .
Preparación 145 Síntesis de éster de metilo del ácido 3- (4-hidroximetil-bencil) -benzoico. El Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (550 mg, 0.476 mmol) se agrega a una mezcla de éster de metilo del ácido 3-bromometil-benzoico (3.0 g, 13.09 mmol) y ácido 4- (hidroximetil) -fenilborónico (2.99 g, 19.68 mmol) en una mezcla de tolueno (125 mL) y 2M carbonato de sodio (62 mL) .
La mezcla se desgasificó, se coloca bajo nitrógeno y calentar a 85°C durante 16 horas. Después enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentra in vacuo y el residuo negro se divie entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano.
Después las capas se separan, la capa acuosa se extrae dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (20% tetrahidrofurano en hexanos) para dar 2.71 g del compuesto del título como un aceite amarillo: EM (m/z): 239 (M-OH) ; XH RMN (CDC13) d 7.92 (m, 2H) , 7.42-7.36 (m, 2H) , 7.34-7.29 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 1.79 (s, 1H) .
Los siguientes compuestos se preparan por un procedimiento análogo para acoplarse como se describe en la Preparación 145.
Preparación 146 Éster de metilo del ácido 4- (3-hidroximetil-bencil) -benzoico: EM (m/z) : 239 (M-OH) Preparación 147 Éster de metilo del ácido 3- (3-hidroximetil-bencil) -benzoico: EM (m/z): 239 (M-OH) Preparación 148 Éster de metilo del ácido 4- (4-hidroximetil-bencil) -benzoico: EM (m/z) : 239 (M-OH) Preparación 149 3- [ (4-hidroximetil-bencil) -benzonitrilo: EM (m/z): 206 (M-OH) Preparación 150 Síntesis de éster de metilo del ácido 3- (4-Yodometil-bencil) -benzoico. La trifenilfosfina enlaza a la resina (7.59 g, 22.77 mmol), yoduro (5.79 g, 22.81 mmol) e imidazol (1.55 g, 22.76 mmol) en diclorometano (65 mL) se agitan suavemente durante 1 hora a temperatura ambiente. Una solución de alcohol de la preparación 284 (2.92 g, 11.39 mmol) en diclorometano (65 mL) luego se agrega, y se agita continuamente durante otra hora. Los sólidos se remueven por filtración a través de Celite. El licor madre se lava con bisulfito de sodio saturado, agua, y salmuera, luego secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: XH RMN d (CDC13) ; 9.24 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H), 7.36-7.32 ( , 2H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se preparan por un procedimiento análogo como se describe en la Preparación 150.
Preparación 151 Éster de metilo del ácido 4- (3-yodometil-bencil) -benzoico: EM (m/z) : 239 (M-I) Preparación 152 3- [ (4-yodometil-bencil) ] -benzonitrilo: EM (m/z): 206 (M- I) Preparación 153 Éster de metilo del ácido 3- (3-yodometil-bencil) -benzoico: EM (m/z) : 239 (M-I) Preparación 154 Éster de metilo de ácido 4- (4-yodometil-bencil) -benzoico: EM (m/z) : 239 (M-I) Preparación 155 Síntesis de éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-yodo-fenoximetil) -bencil] -benzoico. El carbonato de potasio (675 mg, 4.88 mmol) se agrega a una solución de 4-acetil-3-hidroxi-2-yodo-fenol (925 mg, 3.33 mmol) y éster de metilo del ácido 3- (4-yodometil-bencil) -benzoico (1.21 g, 3.30 mmol) en acetona (65 mL) . La suspensión resultante se calienta a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se toma en diclorometano, se lava con ácido clorhídrico ÍN, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar un sólido amarillo. Este sólido se disuelve en diclorometano y la adición de una forma de precipitado blanco de acetato de etilo. El sólido blanco se filtra completamente y el licor madre se purifica por cromatografía instantánea, levigando con 20% de acetato de etilo en hexanos. El precipitado y los materiales cromatografeados se combinan para dar 1.04 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido: EM (m/z) 517 (M+l), 515 (M-l); XH RMN d (CDC13) ; 13.58 (s, 1H) , 7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.45-7.38 (m, 4H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se preparan por un procedimiento análogo como se describe en la Preparación 155.
Preparación 156 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-yodo-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo: EM (m/z) 500 (M+l) Preparación 157 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-yodo-fenoximetil) -bencil] -benzonitrilo: EM (m/z) 484 (M+l) Preparación 158 Síntesis de éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-piridin-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico. Una mezcla de éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil- 3-hidroxi-2-yodo-fenoximetil) -bencil] -benzoico (417 mg, 0.808 mmol), 2-tributilstananil-piridina (1.72 g, 4.67 mmol), y Tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (111 mg, 0.096 mmol) en tolueno (19 mL) se desgasifica a fondo, se coloca bajo nitrógeno y se calienta a 100°C durante 16 horas. Después enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía instantánea (20% hasta 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar 230 mg del compuesto del título como un aceite amarillo: EM (m/z): 468 (M+l); XH RMN (CDC13) d 8.74 (m, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36-7.27 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se preparan por un procedimiento análogo como se describe en la Preparación 158.
Preparación 159 Éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-piridin-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 468 (M+l) Preparación 160 Éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-piridin-3-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 468 (M+l) Preparación 161 Éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-piridin-4-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 468 (M+l) Preparación 162 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-tiazol-2-il-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil} -benzonitrilo: EM (m/z) 457 (M+l) Preparación 163 Éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-tiofen-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 473 (M+l) Preparación 164 Éster de metilo del ácido 4- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-tiofen-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 473 (M+l) Preparación 165 Éster de metilo del ácido 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-tiofen-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 473 (M+l) Preparación 166 Metilo del ácido 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-tiofen-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 473 (M+l) Preparación 167 Éster de metilo del ácido 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-tiazol-2-il-fenoximetil) -bencil] -benzoico: EM (m/z) 474 (M+l) Ejemplos 107-123 Los ejemplos en la siguiente tabla se preparan esencialmente como se describe inicialmente en la preparación 158, seguido por un procedimiento análogo en el ejemplo 1 para compuestos de la fórmula I donde Z es tetrazolilo o un procedimiento análogo descrito en el ejemplo 35 para compuestos de la fórmula I donde Z es ácido carboxílico.
Ejemplos 124-126 Los ejemplos en la siguiente tabla se preparan por un procedimiento análogo para acoplarse como se describe en la Preparación 158 seguido por un procedimiento análogo para hidrólisis de éster como se describe en el ejemplo 35.
Ejemplos 127-131 Los ejemplos en la siguiente tabla se preparan por un procedimiento de alquilación análoga como se describe en la preparación 155. Seguido por, para los compuestos de la fórmula I donde Z es tetrazolilo, los ejemplos se preparan por un procedimiento análogo como se describe en el ejemplo 1 o, para compuestos de la fórmula I donde Z es ácido carboxílico, los ejemplos se preparan por un procedimiento análogo para desprotección como se describe en la Preparación 33 seguido por un procedimiento análogo para hidrólisis de éster como se describe en el ejemplo 35.
Ejemplos 132-141 Los ejemplos en la siguiente tabla se preparan en procedimiento de alquilación análogo como se describe en la Preparación 155, seguido por un procedimiento análogo descrito en el ejemplo 1 para compuestos de la fórmula I donde Z es tetrazolilo o un procedimiento análogo descrito en el ejemplo 13 para los compuestos de la fórmula I donde Z es ácido carboxílico.
Preparación 168 Síntesis de N-hidroxi-2- (4-metoxi-fenoxi) -acetamidina. Agregar acetato de sodio (5.1 g, 62 mmol) a 4-metoxifenoxiacetonitrilo (5.0g, 31 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (4.3 g, 62 mmol) en metanol (100 mL) . Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrar la mezcla resultante a través de Celite, concentrar, agitar en cloroformo durante 18 horas y filtrar. Concentrar la solución resultante al compuesto del título (5.1 g) . CL-EM (m/e) : 197 (M+l) .
Preparación 169 Síntesis de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico Agregar cloruro de oxaxilo (1.25 mL, 14 mmol) al éster de etilo del ácido 4-carboximetil-benzoico (365 mg, 1.75 mmol) en benceno (11 mL) y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente bajo gas de argón durante un periodo de 5 minutos. Agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla de reacción hasta un aceite. Redisolver el aceite en dimetilformamida (10 mL) y N-hidroxi-2- (4-metoxi-fenoxi) -acetamidina (380 mg, 1.9 mmol) se agrega. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Calentar la mezcla de reacción hasta 120°C y agitar durante 7 horas. Después enfriar hasta temperatura ambiente, apagar la mezcla de reacción con agua y extraer con acetato de etilo (3x) . Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de columna instantánea usando 20% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (201 mg, 31%). CL-EM (m/e): 369 (M+l) .
Preparación 170 Síntesis de éster de etilo del ácido 4- (3-hidroximetil-[1,2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico.
Agregar la mitad de nitrato de cerio (IV) de amonio (285 mg, 0.52 mmol) a una solución de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico (193 mg, 0.52 mmol) en acetonitrilo (9 mL) y agua (2.3 mL) a temperatura ambiente. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora y agregar la segunda mita del nitrato de cerio (IV) de amonio (285 mg, 0.52 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante una hora adicional, diluir la reacción con C03hiduro de sodio acuoso saturado, agitar durante 5 minutos, diluir con agua, y extraer con acetato de etilo (3x) . Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera, secar sobre MgS0, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de columna instantánea usando 50% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (720 mg, 81%) . CL-EM (m/e) : 263 (M+l) .
Preparación 171 Síntesis de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. Agregar PPh3 soporte de polímero (287 mg, 0.86 mmol a una solución de éster de etilo del ácido 4- (3-hidroximetil-fl, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico (80 mg, 0.41 mmol) en CH2C12 anhidro (8 mL) bajo gas de argón a temperatura ambiente. Agregar 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (115 mg, 0.62 mmol) a la mezcla, seguido por diisopropil azodicarboxilato (194 µL, 0.86 mmol). Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, remover el polímero por filtración y concentrar el filtrado. Purificar el residuo por cromatografía de columna instantánea usando 30% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (60 mg, 34%) . CL-EM (m/e) : 429 (M-l) .
Ejemplo 142 Síntesis del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico.
Agregar ácido clorhídrico ÍN (3.6 L) a una solución de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico (55 mg, 0.13 mmol) en EtOH (1.2 mL) en un tubo de microondas. Sellar el tubo y calentar en un reactor de microondas a 150°C durante 30 min. Purificar la mezcla de reacción por CLAR de fase inversa usando un gradiente de 90:10 hasta 20:80 (H2O/0.1%TFA) :CH3CN como levigante para dar el compuesto del título (17 mg, 33%). XH RMN (DMSO-d6) d 13.07 (s, 1H) , 12.92 (s, 1H), 7.86 - 7.94 ( , 3 H) , 7.44 (d, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l) Preparación 172 Síntesis de éster de etilo del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para éster de etilo del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3-carboximetil-benzoico (45%) . CL-EM (m/e) : 369 (M+l) .
Preparación 173 Síntesis de éster de etilo del ácido 3- (3-hidroximetil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para éster de etilo del ácido 4- (3-hidroximetil- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico (81%). CL-EM (m/e): 263 (M+l).
Preparación 174 Síntesis de éster de etilo del ácido 3- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para éster de etilo del ácido 4- [3- (4-acetil-2- cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3- (3-hidroximetil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico (71%). CLEM (m/e) : 429 (M-l) .
Ejemplo 143 Síntesis del ácido 3- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. XH RMN (DMSO-de) d 13.06 (s, 1H) , 12.99 (s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.83 (m, 1H), 7.58 ( , 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H), 2.59 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l).
Preparación 175 Síntesis de N-hidroxi-2- (3-yodo-fenil) -acetamidina. Agregar carbonato de sodio (2.0g, 18.5 mmol) a una mezcla de 3-yodofenilacetonitrilo (4.5 g, 18.5 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (1.3 g, 18.5 mmol) en 10:1 EtOH:H20 (11 mL) . Calentar la mezcla de reacción hasta 50°C durante 2 días. Enfriar hasta temperatura ambiente, luego filtrar para remover los sólidos. Concentrar el filtrado para proporcionar el compuesto del título (4.94 g) . CL-EM (m/e): 277 (M+l) .
Preparación 176 Síntesis de 5-clorometil-3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol. Agregar una solución de anhidro cloroacético (1.5g, 9 mmol) en tolueno (20 mL) hasta N-hidroxi-2- (3-yodo-fenil) -acetamidina (2.5 g, 9 mmol) en tolueno anhidro (20 mL) . Equipar el matraz con una trampa Dean-Stark: y calentar hasta reflujo durante 7 h. Concentrar la mezcla y purificar el residuo por cromatografía instantánea usando 15% de tetrahidrofurano/hexano para dar el compuesto del título (1.45 g, 48 %) . XH RMN (CDC13) d 7.65 (s,l H) , 7.59 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) .
Preparación 177 Síntesis de l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona. Agregar carbonato de litio (49 mg, 0.66 mmol) y 5-clorometil-3- (3-yodo-bencil) - [1,2, 4] oxadiazol (200 mg, 0.60 mmol) a una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-metil-fenil) -etanona (110 mg, 0.66 mmol) en dimetilformamida anhidro (20 mL) 4]oxadiazol (200 mg, 0.60 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 60°C durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, vaciar en H20, y extraer con dietil éter (3x) . Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, y concentrar para proporcionar el compuesto del título (150 mg) . CL-EM (m/e) : 463 (M-l).
Ejemplo 144 Síntesis del ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
Combinar l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona (150 mg, 0.32 mmol), sulfato dodecil de sodio (300 mg, 1.0 mmol), K2C03 (45 mg, 0.32 mmol), 1-butanol (200 µL ) , y 1 gota de tolueno en H20 (4 mL) en un recipiente de presión, luego se desgasifica con Ar durante 5 min. Agregar PdCl2(MeCN)2 (18 mg, 0.07 mmol) a la mezcla de reacción. Intercambiar la atmósfera con monóxido de carbono y calentar la mezcla hasta 70°C bajo 20 psi (1.406 kg/cm2) de monóxido de carbono. La reacción se calienta hasta que se completa. Filtrar la mezcla negra a través de filtro cel. Acidificar el filtrado con ácido clorhídrico 5 N hasta pH=l . Se forma una mezcla blanca lechosa. Agregar una cantidad pequeña de metanol para inducir la cristalización. Colectar los cristales por filtración para dar el compuesto del título (79 mg, 65%) . XE RMN (DMSO-d6) d 12.99 (s, 1H) , 12.79 (s, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 4.19 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 381 (M-l).
Preparación 178 Síntesis de l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -etanona. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-etanona, empleando 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (57%). CLEM (m/e) : 483 (M-l) .
Ejemplo 145 Síntesis del ácido 3- [5- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil- fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico del ejemplo 140 empleando l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1,2, 4 ]oxadiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -etanona. XH RMN (DMSO-de) d 13.06 (s, 1H) , 12.94 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l).
Preparación 179 Síntesis de N-hidroxi-2- (4-yodo-fenil) -acetamidina. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para N-hidroxi-2- (3-yodo-fenil) -acetamidina, empleando (4-yodo-fenil) -acetonitrilo. CL-EM (m/e): 277 (M+l) .
Preparación 180 Síntesis de 5-clorometil-3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para 5-clorometil-3- (3-yodo-bencil) -[1, 2, 4] oxadiazol, empleando N-hidroxi-2- (4-yodo-fenil) -acetamidina. CL-EM (m/e) : 335 (M+l) .
Preparación 181 Síntesis de l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -etanona. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-meti1-fenil} -etanona, empleando 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona y 5-Chlormetil-3- (4-yodo-bencil) - [1,2, 4] oxadiazol. CL-EM (m/e): 485 (M+l) .
Ejemplo 146 Síntesis del ácido 4- [5- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico del ejemplo 140, empleando l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -etanona. XH RMN (DMSO-d6) d 13.05 (s, 1H), 12.86 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.38 (d, 2H), 6.84 (d, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l).
Preparación 182 Síntesis de l-{2-Hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-etanona, empleando 5-clorometil-3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol y 1- (2, 4-Dihidroxi-3-metil-fenil) -etanona. CL-EM (m/e): 463 (M-1) .
Ejemplo 147 Síntesis del ácido 4- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil)- [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico, empleando l-{2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona. xü RMN (DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H) , 12.80 (s, 1H) , 7.86 (m. 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 6.67 (d, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . CL-EM (m/e) : 381 (M-l) .
Preparación 183 Síntesis de N-hidroxi-2- (4-metoxi-fenoxi) -acetamidina. Agregar acetato de sodio (5.1 g, 62 mmol) a 4-metoxifenoxiacetonitrilo (5.0g, 31 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (4.3 g, 62 mmol) en metanol (100 mL) . Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrar la mezcla resultante a través de Celite, concentrar, agitar en cloroformo durante 18 horas y filtrar. Concentrar la solución resultante para el compuesto del título (5.1 g) . CL-EM (m/e): 197 (M+l).
Preparación 184 Síntesis de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. Agregar cloruro de oxaxilo (1.25 mL, 14 mmol) para éster de etilo del ácido to 4-carboximetil-benzoico (365 mg, 1.75 mmol) en benceno (11 mL) y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente bajo gas de argón durante un periodo de 5 minutos. Agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla de reacción hasta un aceite. Redisolver el aceite en dimetilformamida (10 mL) y N-hidroxi-2- (4-metoxi-fenoxi) -acetamidina (380 mg, 1.9 mmol) se agrega. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Calentar la mezcla de reacción hasta 120°C y agitar durante 7 horas. Después enfriar hasta temperatura ambiente, apagar la mezcla de reacción con agua y extraer con acetato de etilo (3x) . Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de columna instantánea usando 20% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (201 mg, 31%) . CL-EM (m/e) : 369 (M+l) .
Preparación 185 Síntesis de éster de etilo del ácido 4- (3-hidroximetil- [1, 2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico. Agregar la mitad de nitrato de cerio (IV) amonio (285 mg, 0.52 mmol) a una solución de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico (193 mg, 0.52 mmol) en acetonitrilo (9 mL) y agua (2.3 mL) a temperatura ambiente. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora y agregar la segunda mitad del nitrato de cerio (IV) amonio (285 mg, 0.52 mmol) . Agitar a temperatura ambiente durante una hora adicional, diluir la reacción con hidruro de sodioC03 acuoso saturado, agitar durante 5 minutos, diluir con agua, y extraer con acetato de etilo (3x) . Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera, secar sobre MgS04, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de columna instantánea usando 50% fr acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (720 mg, 81%). CL-EM (m/e): 263 (M+l).
Preparación 186 Síntesis de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro- 3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico.
Agregar PPh3 soporte de polímero (287 mg, 0.86 mmol a una solución de éster de etilo del ácido 4- (3-hidroximetil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico (80 mg, 0.41 mmol) en CH2C12 anhidro (8 L) bajo gas de argón a temperatura ambiente. Agregar 1- (3-cloro-2, -dihidroxi-fenil) -etanona (115 mg, 0.62 mmol) a la mezcla, seguido por diisopropil azodicarboxilato (194 µL, 0.86 mmol). Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, remover el polímero por filtración y concentrar el filtrado. Purificar el residuo por cromatografía de columna instantánea usando 30% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (60 mg, 34%) . CL-EM (m/e) : 429 (M-l) .
Ejemplo 148 Síntesis del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico.
Agregar ácido clorhídrico ÍN (3.6 mL) a una solución de éster de etilo del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico (55 mg, 0.13 mmol) en EtOH (1.2 mL) en un tubo de microondas. Sellar el tubo y calentar en un reactor de microondas a 150°C durante 30 min. Purificar la mezcla de reacción por CLAR de fase inversa usando un gradiente de 90:10 hasta 20:80 (H2O/0.1%TFA) :CH3CN como levigante para dar el compuesto del título (17 mg, 33%). XH RMN (DMSO-d6) d 13.07 (s, 1H) , 12.92 (s, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 3 H) , 7.44 (d, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 5.49 (s, 2H), 4.49 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l) .
Preparación 187 Síntesis de éster de etilo del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para éster de etilo del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3-carboximetil-benzoico (45%) . CL-EM (m/e) : 369 (M+l) .
Preparación 188 Síntesis de éster de etilo del ácido 3- (3-hidroximetil-[1, 2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para éster de etilo del ácido 4- (3-hidroximetil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol- 5-ilmetil] -benzoico (81%). CL-EM (m/e): 263 (M+l).
Preparación 189 Síntesis de éster de etilo del ácido 3- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para éster de etilo del ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3- (3-Hidroximetil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil) -benzoico (71%). CLEM (m/e) : 429 (M-l) .
Ejemplo 149 Síntesis del ácido 3- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para ácido 4- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico, empleando éster de etilo del ácido 3- [3- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetil] -benzoico. XH RMN (DMSO-d6) d 13.06 (s, 1H) , 12.99 (s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.83 (m, 1H), 7.58 (m, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 5.49 (s, 2H), 4.48 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l).
Preparación 190 Síntesis de N-hidroxi-2- (3-yodo-fenil) -acetamidina. Agregar carbonato de sodio (2.0g, 18.5 mmol) a una mezcla de 3-yodofenilacetonitrilo (4.5 g, 18.5 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (1.3 g, 18.5 mmol) in 10:1 EtOH:H20 (11 mL) Calentar la mezcla de reacción hasta 50°C durante 2 días. Enfriar hasta temperatura ambiente, luego filtrar para remover los sólidos. Concentrar el filtrado para proporcionar el compuesto del título (4.94 g) . CL-EM (m/e): 277 (M+l) .
Preparación 191 Síntesis de 5-clorometil-3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol.
Agregar una solución de anhidro cloroacético (1.5g, 9 mmol) en tolueno (20 mL) para N-hidroxi-2- (3-yodo-fenil) -acetamídina (2.5 g, 9 mmol) en tolueno anhidro (20 L) .
Equipar el matraz con una trampa Dean-Stark y calentar hasta reflujo durante 7 h. Concentrar la mezcla y purificar el residuo por cromatografía instantánea usando 15% de tetrahidrofuran/hexano para dar el compuesto del título (1.45 g, 48 %) . XH RMN (CDC13) d 7.65 (s,l H) , 7.59 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) .
Preparación 192 Síntesis de l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-etanona. Agregar carbonato de litio (49 mg, 0.66 mmol) y 5-clorometil-3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol (200 mg, 0.60 mmol) a una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-metil-fenil) -etanona (110 mg, 0.66 mmol) en dimetilformamida anhidro (20 mL) 4]oxadíazol (200 mg, 0.60 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 60°C durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, vaciar en H20, y extraer con dietil éter (3x) . Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, y concentrar para proporcionar el compuesto del título (150 mg) . CL-EM (m/e) : 463 (M-l).
Ejemplo 150 Síntesis del ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
Combinar l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona (150 mg, 0.32 mmol), sulfato dodecil de sodio (300 mg, 1.0 mmol), K2C03 (45 mg, 0.32 mmol), 1-butanol (200 µL ) , y 1 gota de tolueno en H20 (4 mL) en un recipiente de presión, luego desgasificar con Ar durante 5 min. Agregar PdCl2(MeCN)2 (18 mg, 0.07 mmol) a la mezcla de reacción. Intercambiar la atmósfera con monóxido de carbono y calentar la mezcla hasta 70°C bajo 20 psig (1.406 kg/cm2) de monóxido de carbono. La reacción se calienta hasta que se completa. Filtrar la mezcla negra a través de celite. Acidificar el filtrado con ácido clorhídrico 5 N hasta pH=l. Una forma de mezcla lechosa. Agregar una cantidad pequela de metanol para inducir la cristalización. Colectar los cristales por filtración para dar el compuesto del título (79 mg, 65%) . XH RMN (DMSO-d6) d 12.99 (s, 1H) , 12.79 (s, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 4.19 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 381 (M-l).
Preparación 193 Síntesis de l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -etanona. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) -[1,2, 4]oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona, empleando 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (57%). CLEM (m/e) : 483 (M-l) .
Ejemplo 151 Síntesis del ácido 3- [5- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para el ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico del ejemplo 146 empleando l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) - [l,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-etanona. XH RMN (DMSO-d6) d 13.06 (s, 1H) , 12.94 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 401 (M-l).
Preparación 194 Síntesis de N-hidroxi-2- (4-yodo-fenil) -acetamidina. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para N-hidroxi-2- (3-yodo-fenil) -acetamidina, empleando (4-yodo-fenil) -acetonitrilo. CL-EM (m/e): 277 (M+l) .
Preparación 195 Síntesis de 5-clorometil-3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para 5-clorometil-3- (3-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol, empleando N-hidroxi-2- (4-yodo-fenil¡ acetamidina. CL-EM (m/e) : 335 (M+l) .
Preparación 196 Síntesis de l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) -[1,2, 4]oxadiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -etanona. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) -[1, 2, ] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona, empleando 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona y 5-Clormetil-3-(4-yodo-bencil)- [1,2, 4] oxadiazol. CL-EM (m/e): 485 (M+l) .
Ejemplo 152 Síntesis del ácido 4- [5- (4-acetil-2-cloro-3-hidroxi-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para el ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil)- [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico del ejemplo 146, empleando l-{3-cloro-2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) -[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-etanona. XH RMN (DMSO-d6) d 13.05 (s, 1H), 12.86 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.38 (d, 2H), 6.84 (d, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) . CL-EM (m/e) : 401 (M-l) .
Preparación 197 Síntesis de l-{2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para l-{2-hidroxi-4- [3- (3-yodo-bencil) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona, empleando 5-clorometil-3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol y 1- (2, 4-Dihidroxi-3-metil-fenil) -etanona. CL-EM (m/e): 463 (M-1).
Ejemplo 153 Síntesis del ácido 4- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico.
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe para el ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoximetil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -benzoico del ejemplo 146, empleando l-{2-hidroxi-4- [3- (4-yodo-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -etanona. XH RMN (DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H) , 12.80 (s, 1H) , 7.86 (m. 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 6.67 (d, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 4.19 (s, 2H), 2.55 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . CL-EM (m/e): 381 (M-l).
Preparación 198 Síntesis de 5- (3-bromofenil) isoxazol-3-ol. Agregar una solución de hidroxiamina (50% en agua, 0.50 mL, 16.3 mmol) en agua y NaOH (197 mg, 4.92 mmol) a una solución de 3- (3-bromofenil)propiolato de metilo (980 mg, 4.10 mmol) en una mezcla de MeOH y THF (6.0 mL/12.0 mL) . Remover los solventes después de 2 d. Disolver el residuo en agua. Ajustar el pH de la fase acuosoa hasta 2 y extraer con EtOAc. Secar, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía instantánea levigando con una mezcla de EtOAc y hexanos (50:50) para proporcionar el compuesto del título (856 mg, 87%): XH RMN (d6-DMSO) d 11.54 (s, 1 H) , 8.08 (dd, 1 H, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.87 (ddd, 1 H, J = 8.6, 1.6, 0.8 Hz), 7.75 (ddd, 1 H, J = 8.2, 2.0, 0.8 Hz) , 7.54 (t, 1 H, J = 7.8 Hz) , 6.75 (s, 1 H) .
Preparación 199 Síntesis del ácido 3- (3-hidroxiisoxazol-5-il) fenilborónico. Agregar una solución 2.5 M de n-butillitio en hexano (0.60 mL, 1.10 mmol) a una solución de 5- (3-bromofenil) isoxazol-3-ol (120 mg, 0.50 mmol) y triisopropil borato (113 mg, 0.60 mmol) en una mezcla de tolueno (2.5 mL) y THF (2.5 mL) a -78°C. Después de 1.5 h, calentar la mezcla hasta -20°C y agregar una solución de HCl acuosa 2.0 N (1 mL) . Extraer la mezcla con EtOAc después de calentar hasta temperatura ambiente. Secar, filtrar y concentrar la capa orgánica hasta un sólido blanco.
Preparación 200 Síntesis de 1- (4- (4- (bromometil) benciloxi) -3-cloro-2-hidroxifenil) etanona. Agregar K2C03 (1.48 g, 10.7 mmol) a una solución de l-(3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) etanona (2.00 g, 10.7 mmol) y 1,4-bis (bromometil) benceno (2.83 g, 10.7 mmol) en acetona (100 mL) . Enfriar y trabajar con una solución de HCl al 10% y EtOAc. Triturar en acetona para remover material insoluble.
Secar, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (731 mg, 18%) : EM (esi negativo) m/z 368.9 (intensidad reí) (M-H, 55%), 367.0 (45%) .
Ejemplo 154 Síntesis de 1- (4- (4- (3- (3-Hidroxiisoxazol-5-il) bencil) benciloxi) -3-cloro-2-hidroxifenil) etanona.
Agregar 1- (4- (4- (bromometil) benciloxi) -3-cloro-2-hidroxifenil) etanona (180 mg, 0.487 mmol) y ácido 3- (3-hidroxiisoxazol-5-il) fenilborónico (218 mg, 1.06 mmol) a una solución 2.0 M de Na2C03 en agua (2.36 mL) , dimetoxietano (4.72 mL) , y n-PrOH (4.72 mL) . Desgasificar la solución. Agregar 'tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (123 mg, 0.106 mmol) y desgasificar la mezcla. Calentar la mezcla a 70°C durante 12 h. Apagar la reacción con agua. Extraer con EtOAc. Secar, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía instantánea on gel de sílice proporcionando el compuesto del título (12 mg, 5%) : XH RMN (d6-DMSO) d 2.61 (s, 3 H) , 4.02 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H) , 6.51 (s, 1 H) , 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.31-7.36 (m, 3 H) , 7.39-7.44 (m, 3 H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H) , 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 13.13 (s, 1 H) ; EM (APCI-modo neg) m/z (intensidad reí) : 448 (M-H, 100%) .
Preparación 201 Síntesis de 2, 4, 6-Tris- [4- (ter-butildimetilsilaniloxi etil) -fenil] -ciclotriboroxano.
Combinar (4-bromobenciloxi) -ter-butildimetilsilano (390.0 g, 1.29 mol), THF (3.90 L) , tolueno (827 mL) y triisopropil borato (353.0 g, 1.88 mol) en un matraz de fondo redondo de 12 L a temperatura ambiente. Agitar durante 30 min. Enfriar la solución hasta -78°C. Agregar n-hexillitiio mientras se mantiene la solución a temperatura <-68°C. calentar hasta -20°C. Agregar la mezcla de reacción hasta HCl 2 N (1325 mL) . Calentar la mezcla hasta 0°C, y agitar durante 30 min. Agregar acetato de etilo (2.1 L) y agitar la mezcla resultante a 0°C durante 30 min. Separar las capas y lavar la capa orgánica con 2 L de 5% de NaHC03 acuoso que contiene NaCl (90 g) . Concentrar la capa orgánica in vacuo hasta aproximadamente 3 L de volumen total. Agregar acetonitrilo (3 L) y concentrar in vacuo hasta 3 L de volumen total. Repetir este proceso tres veces. Agregar acetonitrilo (3 L) y agitar durante la noche a temperatura ambiente. Enfriar la mezcla espesa hasta 0°C, agitar durante 30 min y filtrar. Lavar la torta filtro con acetonitrilo (500 mL) . Secar el sólido blanco opaco resultante bajo vacío a 45°C para proporcionar el compuesto del título: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 6 H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 6 H) , 4.85 (s, 6 H) , 0.98 (s, 27 H), 0.14 (s, 18 H) .
Preparación 202 Síntesis de 3-{ [4- (ter-butildimetilsilaniloximetil) fenil] - (S) -hidroximetil} -benzonitrilo.
Bajo una purga de nitrógeno, agregar 1.1M de dietil de estaño en tolueno (312.3 mL, 343.5 mmol) para 2, , 6-Tris- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -ciclotriboroxano (30.1 g, 40.4 mmol) a temperatura ambiente y agitar. Después de 5 minutos, calentar hasta 60°C y agitar durante la noche. Enfriar hasta -10°C y agregar por medio de jeringa, una mezcla de (R) - (-) -2-Piperidino-l, 1, 2-trifeniletanol (6.7 g, 18.7 mmol) en tolueno (70 mL) y agitar 30 minutos. Por medio de jeringa, agregar una mezcla de 3-cianobenzaldehído (12.2 g, 93.3 mmol) en tolueno (40 mL) y continuar agitando a -10 hasta -5°C. Después de 4 horas, agregar una mezcla de ácido acético (59.0 mL, 1030 mmol) y deionizar el agua (14 mL) para la mezcla durante 20 minutos. Filtrar completamente los sólidos resultantes y enjuagar con tolueno (50 mL) . Lavar el filtrado secuencialmente con 0.5 N HCl (2 x 200 mL) , agua (2 x 100 mL) , 0.5N NaOH (200 mL) , y agua (100 mL) . Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para dar un residuo crudo. Purificar el residuo al disolver en acetonitrilo (330 mL) y efectuar extracciones de heptano (1 x 66 mL, 5 x 33 mL) . Concentrar la porción de acetonitrilo bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite claro, espeso: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 0.04 (s, 6H) , 0.87 (s, 9H) , 4.64 (s, 2H) , 5.74 (d, 1H) , 6.08 (d, 1H) , 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49 (t, 1H) , 7.64-7.68 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) . Tiempo de retención CLAR : 6.3 minutos; columna Zorbax SB-C8 resolución rápida 4.6 x 75 mm 3.5-micron. Longitud de onda 220nm, temperatura de la columna 30°C, relación de flujo 2 mL/min, A=0.1% H3P0/milli-q agua, B=Acetonitrilo, Tiempo = 0 minuto, 80% A, Tiempo = 0.5 minutos, 80% A, Tiempo = 7 minutos, 10% A, Tiempo = 8 minutos 10% A, Tiempo = 8.5 minutos 80% A, Tiempo = 9 minutos 80% A. Ensayo quiral de tiempo de retención: isómero deseado 7.1 minutos; 95.5% ee; columna ChiralCell AD-H 46 x 150 mm, 240 nm longitud de onda, temperatura ambiente de la columna, relación de flujo 0.8 mL/min. Levigante = 1% 3A-Etanol, 4% de Metanol, 95% Heptano (v/v) , tiempo de corrida isocrático = 15 minutos.
Preparación 203 Síntesis de 3- [4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil" benzonitrilo. o „o r CN A un matraz agregar anhídrido ácido del ácido acético (10.64 g, 104.20 mmol), trietilamina (11.37 g, 112.35 mmol), y N,N-dimetil-4-piridinamina (226.00 mg, 1.85 mmol) para 3-{ [4- (ter-butildimetilsilaniloximetil) fenil] - (S) -hidroximetil} -benzonitrilo (28.35 g, 80.19 mmol) en una solución de acetonitrilo y heptano (280 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y agitar durante 1 hora a temperatura ambiente para proporcionar 3- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo del ácido acético. A esta solución de reacción agregar HCl 5 N (28 mL, 140 mmol) y agitar durante 2.75 horas a temperatura ambiente. Lavar la solución de reacción con heptano (3 x 320 mL) y transferir a un embudo de separación. Agregar tolueno (476 mL) y deionizar el agua (320 mL) , agitar y separar las capas. Extraer la capa acuosa con tolueno (320 mL) y combinar las capas orgánicas. Los orgánicos combinados con solución NaHC03 saturada (320 mL) , agua (320 mL) , concentrar hasta 40 mL del volumen total destilación al vacío. Agregar tolueno (286 mL) para proporcionar una solución del compuesto del título, esta solución puede tomarse en la etapa precedente sin purificación. Tiempo de retención CLAR : 3.69 minutos; Columna Zorbax SB-C8 de resolución rápida 4.6 x 75 mm 3.5-micron. Longitud de onda 220nm, temperatura de columna 30°C, relación de flujo 2 mL/min, A=0.1% H3P0/milli-q agua, B=Acetonitrilo, Tiempo = 0 minuto, 80% A, Tiempo = 0.5 minutos, 80% A, Tiempo = 7 minutos, 10% A, Tiempo = 8 minutos 10% A, Tiempo = 8.5 minutos 80% A, Tiempo = 9 minutos 80% A.
Preparación 204 Síntesis de 3- [4- (metansulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo. Agregar trietilamina (8.94 g, 88.39 mmol) a una solución de 3- [4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo (20.70 g, 73.58 mmol) en tolueno (-310 mL) a -2°C bajo atmósfera de nitrógeno. Agregar cloruro de metansulfonilo (9.69 g, 84.63 mmol) durante un periodo de 30 minutos y agitar durante 1 hora a 0°C. Lavar la solución de reacción con agua (2 x 210 mL) , concentrar in vacuo hasta 75 mL total para proporcionar una solución del compuesto del título, y tomarse directamente en la etapa procedente: Tiempo de retención CLAR: 4.52 minutos; Columna Zorbax SB-C8 de resolución rápida 4.6 x 75 mm 3.5-micron. Longitud de onda 220 nm, temperatura de columna 30°C, relación de flujo 2 mL/min, A=0.1% H3P04/milli-q agua, B=Acetonitrilo, Tiempo = 0 minuto, 80% A, Tiempo = 0.5 minutos, 80% A, Tiempo = 7 minutos, 10% A, Tiempo = 8 minutos 10% A, Tiempo = 8.5 minutos 80% A, Tiempo = 9 minutos 80% A.
Preparación 205 Síntesis de 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) -acetoximetil}-benzonitrilo. Agregar 3- [4- (metansulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo (26.45 g, 73.59 mmol) en tolueno (~53 mL) a un matraz que contiene acetona (344 mL) , 2' , 4f-dihidroxi-3' -propil-acetofenona (12.91 g, 66.47 mmol), y K2C03 (10.21 g, 73.88 mmol) y agitar bajo una atmósfera de nitrógeno. Calentar hasta 60 °C durante 6.5 horas. Agregar 2 ' , 4' -dihidroxi-3' -propil-acetofenona (670 mg, 3.44 mmol) y agitar la suspensión durante 5.5 h. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y filtrar. Lavar la torta filtro con tolueno (3 vol) y concentrar in vacuo hasta 132 mL. Lavar el concentrado con agua deionizada (2 x 132 mL) y concentrar además in vacuo hasta 60 mL. Agregar EtOH absoluto caliente (240 mL) y concentrar in vacuo hasta 234 mL. Agregar EtOH caliente (66 mL) a la solución y concentrar hasta 100 mL. A la solución caliente, agregar EtOH absoluto (190 mL) , agitar, y lentamente enfriar hasta temperatura ambiente. Agitar la suspensión durante 15 horas y filtrar. Lavar la torta filtro con EtOH absoluto (34 mL) y secar el sólido resultante en un horno al vacío a 45°C. Agregar 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) -acetoximetil} -benzonitrilo cristalino seco (24.54 g) y MTBE (123 mL) a un matraz y calentar hasta reflujo durante 10 minutos. Enfriar la solución resultante hasta 27°C antes de agregar heptano (50 mL) gota a gota durante 20 minutos. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas y filtrar. Lavar la torta filtro y colocarlo en un matraz con 50/50 MTBE/heptano y secar en un horno al vacío a 45°C para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/e): 456.5(M-); XH RMN (500MHz, DMSO) d.12.82 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55 (t, 1H, 7 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5.21 (s, 2H) , 2.55-2.58 (m, 2H), 2.54 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.42-1.49 (m, 2H),0.84 (t, 3H, J = 7 Hz), ppm.
Ejemplo 155 Síntesis del ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil} -benzoico.
A un matraz bajo atmósfera de nitrógeno agregar 3-{ [4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) - acetoximetil} -benzonitrilo (19.40 g, 42.40 mmol) y agua deionizada (390 mL) . Calentar la suspensión hasta 60°C y agitar durante 30 minutos. Agregar KOH (16.86 g, 255.32 mmol) y calentar el matraz hasta 101 °C durante 22.5 horas. Enfriar la solución hasta 36°C y acidificar con 5N HCl (59.4 mL, 296.8 mmol) durante 30. Enfriar la mezcla hasta 25 °C durante 1 hora y filtrar. Lavar la torta y se coloca en un matraz con agua deionizada (3 x 100 mL) . Colocar la torta filtro en un horno al vació a 45 °C durante 24 horas. Agregar el sólido seco hasta un matraz con EtOH absoluto (278 mL) y agitar hasta reflujo durante 30 min. Enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente y agregar agua deionizada (278 mL) gota a gota durante 25 minutos. Agitar la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente y filtrar. Lavar el matraz y torta con 50% de EtOH acuoso (20 mL) y secar en un horno al vacío a 45°C durante la noche para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa (m/e): 433.5(M-); XH RMN (500 MHz, DMSO) d 0.84 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.45 (q, 2H, J = 7 Hz) , 2.54 (s, 3H) , 2.49-2. 57 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 5.77 (d, 1H) , 6.02 (d, 1H), 6.67 (d, 1H) , 7.36-7.43 (m, 5H) , 7.61 (d, 1H) , 7.77 (dd, 2H), 7.95 (s, 1H) , 12.82 (s, 1H) , 12.90 (s, 1H) ppm; punto de fusión (comienzo DSC) = 198.35°C.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I I caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C , cicloalquilalquilo C-Cs, fenilo y fenilo substituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C3.-C5, alquilo C1-C5 substituido, halo, fenilo, fenilo substituido, fluoroalquilo C?-C3, CN, C02R3, tiofenilo, tiofenilo substituido, tiazolilo, tiazoilo substituido, furanilo, furanilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, oxazolilo, oxazloilo substituido, isotiazolilo, isotiazoilo substituido, isoxazolilo, isoxazolilo substituido, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, piridazinilo, y piridazinilo substituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, S(0)m, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste de alcandiilo C?~ C3 y alcandiilo C?-C3; Ari y Ar2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenileno, fenileno substituido, tiofendiilo, tiofendiilo substituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo substituido, furandiilo, furandiilo substituido, piridindiilo, piridindiilo substituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo substituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo substituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo substituido, pirimidindiilo, pirimidindiilo substituido, piridazindiilo, piridazindiilo substituido y 1, 2, -oxadiazol-3, 5-diilo; L se selecciona del grupo que consiste de alcandiilo C?~ C5, alcandiilo C?-C5, y -G-C(=W)-J-; es CR3R3, O u NR3; G y J son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un enlace y alcandiilo C?~C3; R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C?-C5; Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nCOOH, m is 0 , 1, ó 2 ; n y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptable de las mismas.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nCOOH,
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es O.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque Y es alcandiilo C?-C3.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque Ari y Ar2 son independientemente fenileno o piridindiilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, halo y fluoroalquilo C?-C3.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizado porque L se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-, -CH(OH)-, y C(=0).
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nC00H y N*M -+-(CH2)q—\ V N Y n y q son 0.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8, caracterizado porque Ari es fenileno.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9, caracterizado porque Ar2 es piridindiilo .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10, caracterizado porque Ar2 es enlaza en la posición 1-4.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10, caracterizado porque Ar2 se enlaza en la posición 1-3.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o reivindicación 12, caracterizado porque Ari se enlaza en la posición 1-3 o posición 1-4.
14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R1 es metilo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, fluoro, cloro, yodo, fenilo, 4-fluorofenilo, trifluorometilo, CN, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, y 4- piridinilo; X se selecciona del grupo que consiste de 0, S, S02, NH y NCH3; Y es metileno; Ari es fenileno o 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenileno, fluorofenileno, metoxifenileno y piridindiilo; L se selecciona del grupo que consiste de CH2, CHCH3, CH(OH), CH(F), CHN3, CH(0CH3), CHNH2, CHNH (C=0) CH3, CHNH(S02)CH3, C=0, y CH=CH2; Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nCOOH, n es 0; y q es 0.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste del ácido (+) -3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil Jbenzoico (isómero 1) y ácido (~)-3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] -hidroxi-metil}-benzoico (isómero 2).
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil} -benzoico.
18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un método de tratamiento de migraña, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17.
20. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque es para uso como un medicamento.
21. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 para la manufactura de un medicamento para tratar migraña.
22. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en donde R1, R2, X, Y, Ari, L y Ar2 se definen de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la etapa seleccionada de (A) para un compuesto de la fórmula I, donde Z es tetrazolilo, I, Z es tetrazolilo la cicloadición de un compuesto de la fórmula II donde RjlO es ciano con un reactivo azida; II, RIO es ciano (B) para un compuesto de fórmula I donde Z es COOH, I Z es COOH la hidrólisis de un compuesto de fórmula II en donde R 10 es COOR14 y R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, fenilo y bencilo; II (C) para un compuesto de la fórmula I donde Z es COOH, I , Z es COOH La hidrólisis de un compuesto de la fórmula II donde Rxo ano; y II, (D) para un compuesto de la fórmula I donde Z es ciclocondensar un compuesto de fórmula II donde R10 es un halogenuro de acilo tal como el cloruro de acilo; II, RIO es cloruro de acilo de aquí en adelante, cuando una sal farmacéuticamente acceptable del compuesto de la fórmula I se requiere, se obtiene al hacer reaccionar el ácido de la fórmula I con una base fisiológicamente aceptable base o al hacer reaccionar un compuesto básico de la fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable o por otro procedimiento convencional .
23. Un compuesto de la fórmula II II caracterizado porque Rx, R2, X, Y, Ari, Ar2 y L se definen de conformidad con la reivindicación 1; y R10 es CN o COOR14 en la cual R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, fenilo y bencilo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R14 es metilo.
25. Un proceso para preparar ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil}-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque comprende (i) alquilar 2, 4-dihidroxi-3-propil-acetofenona con 3- [4- (metano-sulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo en presencia de carbonato de potasio para proporcionar 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) -acetoximetil}-benzonitrilo; (iii) hidrolizar 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil] - (S) -acetoximetil} -benzonitrilo en presencia de hidróxido de potasio en donde la reacción de hidrólisis se sigue por acidificación con ácido clorhídrico para proporcionar ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil}benzoico; de aquí en adelante, cuando una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil]- (S) -hidroximetil} -benzoico se requiere, se obtiene al hacer reaccionar ácido 3-{ [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] - (S) -hidroximetil} -benzoico con una base fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el 3- [4- (metansulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo de partida se prepara usando un proceso que comprende (i) arilar enantioselectívamente 3-cianobenzaldehído con 2,4, 6-tris- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -ciclotriboroxano en presencia de un dialquil zinc y catalizador quiral en donde el dialquil zinc es dietil zinc; y el catalizador quiral es (R) - (-) -2-piperidino-l, 1, 2-trifenil etanol para proporcionar 3-{[4-(ter-butildimetilsilaniloximetil) fenil] - (S) -hidroximetil} -benzonitrilo; (ii) acilar 3-{[4-(ter-butildimetilsilaniloximetil) fenil] - (S) -hidroxi-metil }-benzonitrilo con anhidro acético de aquí en adelante hidrolizar el grupo 4- (ter-butil-dimetilsilanilo con ácido clorhídrico para proporcionar 3- [4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo; (iii) sulfonar 3- [4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo con cloruro de metan sulfonilo para proporcionar 3- [4- (metansulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil] -benzonitrilo.
27. Un compuesto el cual es 3- [4- (hidroximetilfenil) -(S) -acetoximetil] -benzonitrilo .
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