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MX2007005765A - Antagonistas del receptor de la hormona que libera gonadotropina. - Google Patents

Antagonistas del receptor de la hormona que libera gonadotropina.

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Publication number
MX2007005765A
MX2007005765A MX2007005765A MX2007005765A MX2007005765A MX 2007005765 A MX2007005765 A MX 2007005765A MX 2007005765 A MX2007005765 A MX 2007005765A MX 2007005765 A MX2007005765 A MX 2007005765A MX 2007005765 A MX2007005765 A MX 2007005765A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
piperazin
benzimidazol
ethoxy
phenyl
ethylphenyl
Prior art date
Application number
MX2007005765A
Other languages
English (en)
Inventor
Wenling Kao
Daniel M Green
James W Jetter
Lloyd M Garrick
Jeffrey C Pelletier
Kanneth L Kees
John F Rogers Jr
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Abstract

La presente invencion se relaciona con antagonistas de la Hormona de Liberacion de Gonadotropina ("GnRH") (tambien conocida como Hormona de liberacion de la hormona luteinizante).

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA QUE LIBERA GONADOTROPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con antagonistas del receptor de la hormona que libera gonadotropina ("GnRH") (también conocida como hormona de liberación de la hormona luteinizante) , con procesos para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A través de toda la solicitud, se hace referencia a diferentes publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones y sus totalidades se incorporan en la presente por referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica como se conoce por los experimentados en la misma, conforme a la fecha de la invención descrita y reivindicada en la presente. La GnRH es un péptido decamérico liberado del hipotálamo. En la glándula pituitaria anterior, la GnRH activa el receptor de GnRH. La activación del receptor de GnRH desencadena la liberación de la hormona de estimulación de folículo (FSH, por sus siglas en inglés) y la hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés) . La FSH y la LH estimulan la biosíntesis y liberación de los esteroides REF. : 181049 sexuales en las gónadas de ambos sexos. Por lo regular, esto es deseable, pero existen algunas condiciones patológicas dependientes de la hormona sexual en donde sería benéfico prevenir la activación del receptor de GnRH. Por ejemplo, la inhibición del receptor de GnRH puede conducir a una gran caída en la producción de esteroides sexuales, lo que en cambio, puede aliviar las condiciones patológicas dependientes de la hormona sexual, tales como cáncer de próstata, endometriosis, fibromas uterinos, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, o hirsutismo primario. Además, hay otras situaciones en donde sería benéfico prevenir la activación del receptor de GnRH, tales como durante algunos puntos del proceso de fertilización in vi tro, tal como para prevenir la abundancia de LH. Todos los terapéuticos de GnRH comercializados actualmente son péptidos que exhiben antagonismo del receptor en una de dos maneras. La primera es a través del superagonismo del receptor de GnRH. El receptor de GnRH, cuando se estimula en grandes cantidades, causa la liberación normal de las gonadotropinas, FSH y LH. Bajo estimulación constante, el receptor llega a insensibilizarse y el efecto global es la inhibición del receptor de GnRH. El proceso de superagonismo es bastante indeseable, ya que la inhibición por medio de este proceso puede tomar hasta dos semanas para que se origine en los pacientes humanos. Durante este retraso, hay un aumento a menudo en los síntomas de la enfermedad debido a la fase de estimulación hormonal inicial. Este fenómeno se denomina como llamarada. El segundo método para la inhibición del receptor es a través del antagonismo directo del receptor de GnRH con antagonistas peptídicos. Esto causa una caída inmediata en los niveles de LH en plasma. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, los farmacéuticos actuales que causan el bloqueo del receptor de GnRH son todos péptidos. Como tales no son biodisponibles oralmente y deben administrarse por medios parenterales, tales como inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. De esta manera, un antagonista de GnRH oralmente efectivo sería de un beneficio significativo. Por lo tanto, con base en lo anterior, es claro que los antagonistas del receptor de GnRH son útiles, y es altamente deseable el desarrollo de nuevos antagonistas del receptor de GnRH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos y métodos de uso para los compuestos de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo sustituido con diarilo, cada uno opcionalmente sustituido; B es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; Ri es H, la forma tautomérica, o alquilo opcionalmente sustituido; R2, R3 y R son, independientemente, H, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno o ORi; y R5, R6, R7, R8, Rg, Rio, Rii R?2, R13, Ri4, R15 y Ríe, son, independientemente, H, alquilo, alquenilo o alquinilo, siendo cada alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido.
Para claridad de presentación, el uso de "opcionalmente sustituido", en algunos casos, se ha evitado. Sin embargo, se entiende que a menos que se establezca lo contrario, cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo se contempla como opcionalmente sustituido. Este párrafo pretende hacer claro que cuando la descripción y las reivindicaciones se refieren a un radical, abarca las formas sustituidas e insustituidas de tal radical. En algunas modalidades, B es: ect *c *co * ! RH,7 » } Rir- cada B también tiene hasta tres sustituyentes R2o enlazados al anillo de B que contiene por lo menos un N; en donde: R?7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilof arilalquilo, heteroarilalquilo, R22XR23, COXR22 ó XR22, en donde X es 0, NR23, S, SO ó S02; Ris es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, C02R22 ó CONR22R23; R19 es hidrógeno, C02R22, CONR22R23, S, SR22, S02, S02R22 ó S03; R20 y R21 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y R22 y R23 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R22 y R23, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. En una modalidad, B es de la fórmula II: p en donde : R24 y R2 ' son, independientemente, H, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, N02, NHR25, CONHR25, OCONHR25, NHCON(R25)2, NHCONHCOR25, NHCOR25, NHC02R25, NHS02R25, OH; alternativamente R24 y R24- , tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y R25 es, independientemente, H, CF3, O-alquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ó CHNHCONH-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el heterociclo de 3-7 miembros incluye pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, piperazina, homopiperazina, aziridina y azetidina. En una modalidad de la fórmula II, R24 y R24< son independientemente, NHR25, CONHR25, OCONHR25, NHCONHR25, NHCONHCOR25, NHCOR25, NHC02R25, NHS02R25; y R25 es arilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, los mismos o diferentes, de alquilo, halógeno, CF3, O-alquilo, S-alquilo, C02alquilo, COalquilo, COH, N02 u OH. En una modalidad de la Fórmula II, R24 y R24< son independientemente, NHR25, CONHR25, OCONHR25, NHCONHR25, NHCONHCOR25, NHCOR25, NHC02R25, NHS02R25; y R25 es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, los mismos o diferentes, de halógeno, CF3, cicloalquilo u OH. En una modalidad adicional de la Fórmula II, B es de la Fórmula III: III o una forma tautomérica de la misma, en donde: R26 es alquilo, S, SR27, CF3, NH ó NHR27; R27 es, independientemente, H, alquilo, CN, C02R2ß ó C(=0)R28; y R2e es alquilo. En algunas modalidades, A ó B se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R30 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR3iR32, en donde R3i y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R2g y R30 ó R3? y R32, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Los sustituyentes en B puede sustituirse por sí mismos, por ejemplo, refiriéndose a la Fórmula II, en algunas modalidades R24 ó R24- se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R3o son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR3iR32, en donde R3? y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R2g y R30 ó R31 y R32 tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Asimismo, refiriéndose a la Fórmula III, en algunas modalidades R26 ó R27 se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R30 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR3?R32, en donde R3? y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R29 y R30 ó R31 y R32, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunas modalidades de la presente invención, A es fenilo, naftilo, tiofenilo o piridilo. En algunas modalidades, A es fenilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2- piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo. Se entiende que la referencia a estos radicales A incluye las sustituciones como se describió anteriormente. Por ejemplo, en algunas modalidades, A se sustituye con por lo menos uno, por ejemplo, 1, 2 ó 3, el mismo o diferente de, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R30 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR3?R32, en donde R3i y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R2g y R30 ó R3i y R32, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Cualquier grupo sustituyente en A puede sustituirse adicionalmente . En una modalidad, A es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-naftilo, 3-naftilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, ciciohexilo, 2, 2-difeniletilo, difenilmetilo ó 2-benzotiofenilo, cada uno opcionalmente sustituido. En otra modalidad, A se sustituye opcionalmente con uno o más de -CN-, OCH3, -OCH2CH3, -(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3, -0(CH2)5CH3, -0(CH2)6CH3, -F, -Br, -Cl, -I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, -CF3, -OH, -OCF3, -SCF3, -NH2, - NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 4CH3, - N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N[(CH2)2CH3]2, -N [ (CH2) 3CH3] 2, N[ (CH2)3CH3]2, -N[ (CH2)5CH3]2, -O-fenilo-OH, -NHC(0)-CH3, pirrol, -N02, -SH, -SCH3, -SCH2CH3, -CH=CH2, -C (O) -fenilo, - S02CH3, -S02NH2, bencilo, bencilo sustituido con -OH o C(0)NH2. En una modalidad, B es bencimidazol o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido.
C V- "t"x Q ?B~a,"?'Vx . c Yx q^UiU f A,-y^ «po rO, $h*?r< #t?Str > O**-0*.
En algunas modalidades, A es fenilo sustituido con alquilo. En una modalidad, A es fenilo sustituido con etilo, 4-t-butilfenilo, 4-metansulfonilfenilo, 4-N,N- dietilaminofenilo y B es 4- [2-tiobencimidazolona] , 4- [2- (trifluorometil) bencimidazol] ó N-t-butilcarbamoil-4-aminofenilo. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula I son 7- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -lH-bencimidazol-2-ilcianamida; 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -2-imino-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-carboxilato de etilo; 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) -1-propionil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-imina; 4- (2- {4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1- (2, 2-dimetilpropanoil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-imina; 3- (4-{ 4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il }bencil) fenol; isopropilcarbamato de 2- (aminocarbonil) -4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenilo; isopropilcarbamato de 2- (aminocarbonil) -4- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenilo; 6- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) -2H-1, 3-benzoxazin- 2,4 (3H) -diona; 4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenol; N-bencil-N' -[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il } etoxi) fenil] -N- (2-hidroxietil) urea; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il Jetoxi) fenil] - 2-metilpiperazin-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -N' -neopentilurea; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il}etoxi) fenil] -2, 6-dimetilpiperidin-1-carboxamida; (2S, 5S) -N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenil] -2, 5-dimetilpiperidin-l-carboxamida; ter-butilcarbamato de 2- (aminocarbonil) -4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenilo; N-[4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -4-formil-l, 4-diazepan-l-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-i1] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -1, 4-diazepan-1-carboxamida; N-({ [4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] amino } carbonil) bencensulfonamida; N-[4-(2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -4-metilpiperazin-1-carboxamida; 3-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) benzamida; 2- (4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l-benzotien-3-il) -4- [4- (2-{ [2 (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-isopropiltien-2-il) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-imina; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] quinoxalin-2-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] tiofen-2-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] pirrolidin-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil]morfolin-4-carboxamida; 4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) benzamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -L-prolinamida; (2S) -2- ( { [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] amino} carbonil) pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; ter-butilcarbamato de 4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) fenilo; 2- (5-ter-butiltien-3-il) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-etiltien-3-il) -A - [ A- ( 2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; N2- [ (ter-butilamino) carbonil] -NI- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil ] glicinamida; 5-(2-{4-[2- (4-etilfenil ) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -2-nitrofenol; 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) anilina; N- ( 4-ter-butilfenil) -N' - [4- (2- { 4- [2- (4- etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; 5- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) -2-hidroxibenzamida; 2- (4-bencilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-ter-butiltien-2-il) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; N- (ter-butil) -N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] urea; N- (ter-butil) -N' - [3- (2-{ 4- [2- ( 4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; 3-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) anilina; 2- (4-etilfenil) -4-{ 4- [2- (4-nitrofenoxi) etil] piperazin-1-il } -1H-bencimidazol; 2- (4-etilfenil) -4-{4- [2- (3-nitrofenoxi) etil] piperazin-1-il } -lH-bencimidazol; N- [4- (2-{ 4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2, 2-dimetilpropanamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-Etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) -fenil]-2,2-dimetil-propionamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] metansulfonamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3,3-dimetilbutanamida; 4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenilcarbamato de ter-butilo; 4-etil-N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4- il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] benzamida; 4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenilcarbamato de neopentilo; 2, 2-dimetil-propil éster del ácido [4- (2-{ 4- [2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi) -fenil] -carbámico; 4— (2— {4— [2— (4— etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) anilina; N- (ter-butil) -N' -[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; 4- {2- [4- (2-fenil-lH-bencimidazol-7-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- ( { [4- (2- { 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] amino} carbonil) piperazin-1-carboxilato de etilo; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamida; [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-i1 } -etoxi) -fenil] -amida del ácido 3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico; N- [4- (2- { 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3, ß-dihidropiridin-1 (2H) -carboxamida; N- [4- (2- {4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamida; N- [4- (2-{ -[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] azetidin-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] azocan-1-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter- butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -4- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -5, 6-dihidropirimidin-l (4H) -carboxamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2-metilaziridin-l-carboxamida; [4-(2-{4-[2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) fenil] -amida del ácido 2, 6-dimetil-morfolin-4-carboxílico; N- [4- (2- { 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -2, 6-dimetilmorfolin-4-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- (2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -4, 4-dimeti1-1, 3-oxazolidin-3-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2- (metiltio) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-l-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] azepan-1-carboxamida; N- [ (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N' - [4- (2-{ 4- [2- ( 4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; N-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-N' -[4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; N- [4- (2- { 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 } etoxi) fenil] - N' - [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] urea; [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi) -fenil] -amida del ácido 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decan-8-carboxílico; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-carboxamida; N-azepan-1-il-N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2,2,2-trifluoroacetamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] acetamida; N- [4- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-i1] piperazin-1-il} etoxi) fenil] ciclopropancarboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenil] ciclobutancarboxamida; 3-ciclopentil-N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) fenil] propanamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] ciclohexancarboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] tiofen-2-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil ]hexanamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 } etoxi) fenil] -3-fenilpropanamida; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -ÍH- bencimidazol-4-il] piperazin-l-il}etoxi) fenil] -3-metilbut-2-enamida; N- (4-acetilfenil) -N' - [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil]-N' -[4- (metiltio) fenil]urea; N-(2,6-diclorofenil) -N' - [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] urea; N- (2, 6-difluorofenil) -N' - [4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil]urea; N-ciclopentil-N' - [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; N- (2-bromoetil) -N'-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N- (2-cloroetil) -N' - [4- (2-{4-[2-(4-etilfenil) -IH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil]urea; 2-cloro-N- ( { [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] amino} carbonil) acetamida; N- (ter-butil) -N' - [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -2-fluorofenil] urea; N- (ter-butil) -N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol- -il] piperazin-l-il } etoxi) -2-metilfenil] urea; N- (ter-butil) -N' - [2-cloro-4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-i1] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; [4- (2-{ 4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -2-metilfenil] amina; [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) -2-fluorofenil] amina; [2-cloro-4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] amina; 2- (4-etilfenil) -4-{ 4- [2- (3-fluoro-4-nitrofenoxi) etil] piperazin-1-il } -lH-bencimidazol; 2- (4-etilfenil) -4- {4- [2- (3-metil-4-nitrofenoxi) etil] piperazin-1-il } -lH-bencimidazol; [4-(2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] carbamato de 2-clorofenilo; [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] carbamato de 2, 2, 2-tricloro-l, 1-dimetiletilo; [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] carbamato de 2-bromoetilo; [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] carbamato de propilo; [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] carbamato de vinilo; [4- (2-{ 4- [2- ( 4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] carbamato de alilo; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] adamantan-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] isonicotinamida; N-[4-(2-{4-[2- ( 4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] nicotinamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2-metoxibenzamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] - 2, 6-difluorobenzamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] ciclopentancarboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il Jetoxi) fenil] -2- (trifluorometil) benzamida; 2-etil-N- [4- (2-{ - [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil ]butanamida; N-[4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] -2-metilbenzamida; 2, ß-dicloro-N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] benzamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -2- (2-tienil) acetamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) fenil] -2-furamida; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3-metilbutanamida; (2E) -N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] but-2-enamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) fenil] acrilamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil ]propanamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] tiofen-2-sulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] -4-fluorobencensulfonamida; N-[4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -4-metoxibencensulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4- etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2-metilbencensulfonamida; 4-ter-butil-N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-i1] piperazin-1-il} etoxi) fenil] bencensulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 } etoxi) fenil] -4-nitrobencensulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3-nitrobencensulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2-nitrobencensulfonamida; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] bencensulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] butan-1-sulfonamida; 3-cloro-N- [4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] propan-1-sulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] propan-2-sulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) fenil] propan-1-sulfonamida; 2-cloro-N- [4- (2-{ 4- [2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] etansulfonamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) fenil] etansulfonamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] -N'-(1,1, 3, 3- tetrametilbutiDurea; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -N' - (4-nitrofenil) urea; N-[4-(2-{4-[2- ( 4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] -N' - (2-feniletil) urea; N-bencil-N'-[4-(2-{4-[2- ( 4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -N' - (3-fluorofenil) urea; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -N' - (2-fluorofenil) urea; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] -N' - (3-metilfenil) urea; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il) etoxi) fenil] -N' - (2-metilfenil) urea; N- (4-etilfenil) -N' - [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] urea; N-ciclohexil-N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N-alil-N' - [4- (2-{4-[2- ( -etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenil] urea; ({ [4-(2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] amino } carbonil) carbamato de etilo; N-butil-N' -[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -N' -isopropilurea; N-[4- (2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il) etoxi) fenil] -N' -propilurea; N-etil-N' - [4- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; (3-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenil) amina; 2-piridin-4-il-4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (2, 4-dimetoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (2, 4-diclorofenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; 2-metoxi-5- { 4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } fenol; 2- (2, 4-dimetilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-l-il]-lH-bencimidazol; 2-metil-5- { 4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etill) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}fenol; 2- (trifluorometil) -4- { 2- [4-(2-{4- [ (trifluorometil) tio] fenil } -lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-lH-bencimidazol; 2- (4-fluorofenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il]oxi}etil)piperazin-l-il]-lH-bencimidazol; (4-{ 4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenil) amina; 2- [4-(trifluorometoxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-ciclohexilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -ÍH- bencimidazol-4-il] oxijetil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (metiltio) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (benciloxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-yodofenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 4-{4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}bencensulfonamida; 2- (4-propoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (hexiloxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-propilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (metilsulfonil) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-hexilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (heptiloxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; N-butil-4-{4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il} anilina; fenil- [4- (4-{4- [2- (2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-1-il }-lH-benzoimidazol-2-il) fenil] - metanona; fenil (4-{4-[4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil ) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il}fenil)metanona; 2- (trifluorometil) -A- (2-{4- [2- (4-vinilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) -1H-bencimidazol; 2- (4-pentilfenil) -A- [ A- ( 2- { [ 2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (3-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2-(4-butilfenil) -4-[4-(2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 4- (4-{4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenoxi) fenol; 2- [5- (metiltio) -2-tienil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil ) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-fenoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi}etil)piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2-ciclohexil-4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-nitro-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil)piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2-(4-butoxifenil) -A - [ A - (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-nitrofenil) -A - [ A - (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-ter-butilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4- il] oxi}etil) piperazin-1-il] -IH-bencimidazol; 2- (4-ter-butilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -IH-bencimidazol; 2- [5- (4-metoxifenil) -2-tienil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (4-etoxifenil) -A- [ A- ( 2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (4-metoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- [4- (lH-pirrol-1-il) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -IH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; N, N-dietil-4- { 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil ) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } anilina; 2- { 5- [ 1-meti1-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -2-tienil }-4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -IH-bencimidazol; 4-{4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il}benzonitrilo; N-metil-4- { 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}anilina; 2- (5-metil-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; 2- (4-bromofenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2-bifenil-4-il-4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-piridin-2-il-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (pentiloxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- ( trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-etilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; 2- (5-bromo-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-isopropilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; N-(4-{4-[4-(2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il}fenil) acetamida; 2- (4-metilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-cloro-2-tienil) -A- [ A - ( 2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; 2- (4-clorofenil) -4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 3- [4- (4-{4- [2- (2-Trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-1-il }-lH-benzoimidazol-2-il) -fenoxi] -fenol; 3- (4-{4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1- il]-lH-bencimidazol-2-il} fenoxi) fenol; 2- (2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxijetil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; N, N-dimetil-4-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol-2-il}anilina; 4- (2- { 4- [2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (1-naftil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (2-naftil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (3-aminofenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (3-hydroxy-4-metoxifenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (3-hidroxi-4-metilfenil) -lH-bencimidazol-4-i1] piperazin-1-il } etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- [2- (4-{2- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-4-il }piperazin-l-il) etoxi] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- [2- (4-{2- [3-(trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-4-il }piperazin-1-il) etoxi] -l,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-[2-(4-{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-4-il}piperazin-l-il) etoxi] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -l,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2-(4-fenoxifenil) -lH-bencimidazol- -i1] piperazin-1-il } etoxi) -1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4-[2-(2, 4-dimetilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4-[2- (3,4-dimetoxifenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) -l,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2- { 4- [2- (3, 5-dimetilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il) etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (3, 5-difluorofenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (3-metilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (3-bromofenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il) etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2-(2, 4-diclorofenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2- { 4- [2- ( 4-bromofenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (2,3, 6-trifluorofenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (difenilmetil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (2 , 2-difeniletil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (2, 4-dimetoxifenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2- { 4- [2- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) -ÍH- bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4-[2- (4-metoxifenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-{2- [4- (2-piridin-4-il-lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-{2-[4- (2-piridin-3-il-lH-benci idazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 3- [4- (4-{2- [ (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-il) oxi] etil}piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]benzonitrilo; 4- [4- (4-{ 2- [ (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-il) oxi] etil}piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]benzonitrilo; 4-{2- [4- (2-piridin-2-il-lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona métodos para formular la actividad de un receptor de la hormona de liberación de gonadotropina, que comprende poner en contacto este receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I. En algunas modalidades, el método comprende además determinar la actividad de tal receptor. La determinación puede hacerse antes o después de la etapa de poner en contacto. La presente invención también incluye métodos para tratar a un paciente que se sospecha que sufre de una condición asociada con una actividad del receptor de la hormona de liberación de gonadotropina excesiva, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I. Tales condiciones incluyen cáncer de próstata, endometriosis, fibromas uterinos, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, hirsutismo primario o abundancia de LH. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula I descrita anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oral o parenteralmente, puros o en combinación con los vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglomerantes o agentes de desintegración de tabletas o materiales de encapsulación. Estos se formulan de la manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a la usada para los agentes de antihipertensión conocidos, diuréticos y agentes ß bloqueadores. Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualesquiera formas orales usadas convencionalmente, que incluyen tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de preferencia hasta 99% del ingrediente activo. Las cápsulas pueden contener mezclas del o los compuestos activos con rellenadores inertes y/o diluyentes, tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas pulverizadas, tales como celulosas cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones en tabletas útiles pueden elaborarse por los métodos de compresión, granulación húmeda o granulación seca convencionales y usan los diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes de aglomeración, lubricantes, desintegradores, agentes de modificación superficial (incluyendo surfactantes) , agentes de suspensión o estabilización, que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acacia, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los agentes de modificación superficial incluyen agentes de modificación superficial no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de los agentes de modificación superficial incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetosterílico, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio y trietanolamina. Las formulaciones orales en la presente pueden usar las formulaciones estándares de retraso o liberación con el tiempo para alterar la absorción del o los compuestos activos. La formulación oral también puede consistir de la administración del ingrediente activo en agua o jugo de fruta, que contiene los solubilizantes o emulsificantes apropiados conforme sea necesario. Los vehículos líquidos pueden usarse en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires.
El ingrediente activo de esta invención puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos apropiados, tales como solubilizantes, emulsificantes, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos apropiados de los vehículos líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contienen particularmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes, (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster aceitoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en las composiciones en la forma líquida estéril para la administración parenteral. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas puede se un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden usarse, por ejemplo, para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente. Las composiciones para la administración oral pueden ser en la forma líquida o sólida.
En una modalidad, la composición farmacéutica es en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos o supositorios. En tal forma, la composición se subdivide en una dosificación unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, ampolletas, ampollas, jeringas pre-llenadas o sacos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o una tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en la forma envasada. Tal forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg y puede administrarse en una sola dosis o en dos o más dosis divididas. Estas dosis pueden administrarse de cualquier manera útil para dirigir los compuestos activos de la presente a la corriente sanguínea del destinatario, incluyendo oralmente, por medio de implantes, parenteral (que incluyen inyecciones intravenosa y subcutánea) , rectal, vaginal y transdérmicamente. Estas administraciones pueden llevarse a cabo usando los presentes compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectal y vaginal) . Cuando se administran para el tratamiento o inhibición de un estado o trastorno de enfermedad particular, se entiende que la dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración, la condición y la gravedad de la misma, de la condición gue es tratada, así como de los diferentes factores físicos relacionados con el individuo que es tratado. En la aplicación terapéutica, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para llevar a cabo esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosificación que va a usarse en el tratamiento de un caso específico debe determinarse subjetivamente por el médico de atención. Las variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente. En algunos casos, puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías aéreas en la forma de un aerosol. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden formularse en una solución acuoso o parcialmente acuosa. Los compuestos de esta invención pueden administrarse parenteral o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacéuticamente aceptable, pueden prepararse en agua mezclada de manera conveniente con un surfactante, tal como hidroxil-propilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo las condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para inhibir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas apropiadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida, al grado de que exista una capacidad de inyección fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales. Los compuestos de esta invención pueden administrarse transdérmicamente por medio del uso de un parche transdérmico. Para los propósitos de esta descripción, las administraciones transdérmicas se entiende que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los recubrimientos internos y los pasajes corporales, incluyendo los tejidos de la mucosa y epitelial. Tales administraciones pueden llevarse a cabo usando los presentes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectal y vaginal) . La administración transdérmica puede realizarse por medio del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite la liberación del agente para la absorción sistémica en la corriente sanguínea a través de la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas, tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas, ya sea del tipo de aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser apropiadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo, Una variedad de dispositivos oclusivos pueden usarse para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea, tales como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Los compuestos de esta invención pueden administrarse rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorios pueden elaborarse de los materiales tradicionales, que incluyen manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio y glicerina. También pueden usarse las bases de supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares . En algunas modalidades, la presente invención se relaciona con profármacos. Las diferentes formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en, por ejemplo, Bundgaard, (ed. ) , Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 7:285 et seq. (1988); e Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975), cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad. Se entiende que la dosificación, régimen y modo de administración de estos compuestos variará de acuerdo con la enfermedad y el individuo que es tratado y será asunto para el juicio del practicante médico involucrado. En una modalidad, la administración de uno o más compuestos en la presente comienza a una dosis baja y se aumenta hasta que se obtengan los efectos deseados. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente activo adicional. En una modalidad, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de por lo menos uno de andrógenos, estrógenos, progesteronas, antiestrógenos, antiprogestógenos, testosterona, antiprogestógenos, inhibidor de la enzima que convierte angiotensina (tal como ENALAPRIL o CAPTOPRIL) , antagonista del receptor de angiotensina II (tal como LOSARTAN) , inhibidor de renina, bisfosfonatos (ácidos bisfosfónicos) , secretagogos de la hormona de crecimiento (tal como MK-0677), inhibidor de 5a-reductasa 2 (tal como finasteride o epristeride) , un inhibidor de 5a-reductasa 1 (tal como 4, 7b-dimetil-4-aza-5a-colestan-3-ona, 3-oxo-4-4, 7b-dimetil-16b- (4-clorofenoxi) -5a-androstano y 3-oxo-4-aza-4, 7b-dimetil-16b- (fenoxi) -5a-androstano) , inhibidores duales de 5a-reductasa 1 y 5a-reductasa 2 (tal como 3-oxo-4-aza-17b- (2, 5-trifluorometilfenil-carbamoil) -5a-androstan) , antiandrógenos (tal como flutamida, casodex y acetato de ciproterona) , bloqueadores alfa-1 (tal como prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin y alfuzosin) , hormona de crecimiento y compuestos de liberación de la hormona luteinizante (tal como un péptido (que incluye leuprorelin, gonadorelin, buserelin, triptorelin, goserelin, nafarelin, histrelin, deslorelin, meterlin y recirelin) o una hormona natural o análogo de la misma) . Por ejemplo, cuando se usan con los compuestos de la presente invención también son útiles: los andrógenos, estrógenos, progesteronas, antiestrógenos y antiprogestógenos encuentran uso en el tratamiento de endometriosis, fibromas y en anticoncepción; testosterona u otros andrógenos o antiprogestógenos encuentran uso en los hombres como un anticonceptivo; inhibidores de la enzima que convierte angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II e inhibidor de renina, encuentran uso en el tratamiento de fibromas uterinos; bisfosfonatos (ácidos bisfosfónicos) y secretagogos de la hormona de crecimiento encuentran uso en el tratamiento y prevención de problemas de calcio, fosfato y metabolismo óseo, en particular, para la prevención de la pérdida ósea durante la terapia con el antagonista de GnRH, y en combinación con estrógenos, progesteronas, antiestrógenos, antiprogestinas y/o andrógenos, para la prevención o tratamiento de la pérdida ósea o síntomas hipogonadales, tales como destellos calientes durante la terapia con el antagonista de GnRH; inhibidor de 5a-reductasa 2, inhibidor de 5a-reductasa 1, inhibidores duales de 5a-reductasa 1 y 5a-reductasa 2, antiandrógenos y bloqueadores alfa-1; hormona de crecimiento, hormona de liberación de la hormona de crecimiento o secretagogos de la hormona de crecimiento, para retrasar la pubertad en los niños deficientes de la hormona de crecimiento; también es útil un compuesto que tiene actividad de liberación de la hormona luteinizante.
DEFINICIONES Un radical opcionalmente sustituido puede sustituirse con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o más de los empleados acostumbradamente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o grupos alcoxi inferior. Por lo regular, pueden estar presentes 0-4 sustituyentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12 átomos de carbono, en una modalidad, hasta 6 átomos de carbono, en otra modalidad, hasta 4 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye los grupos de hidrocarburos alifático saturado de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, o en algunos casos, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), sec-butilo (s-Bu), terbutilo (t-Bu) , isopentilo e isohexilo. El término "alquilo" indica además los grupos de hidrocarburos mono-, di- y tri-sustituidos. En una modalidad, el grupo alquilo se sustituye con un halógeno. El término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo y 2-butenilo. El término "alquenilo" incluye además los grupos de hidrocarburos insustituidos y mono-, di y tri- sustituidos. En una modalidad, el grupo alquenilo se sustituye con un halógeno. El término "cicloalquilo" incluye las cadenas de alquilo ciclizadas que tienen el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, 3 a 12 ó 3 a 8 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye las cadenas de alquilo ciclizadas que contienen un grupo alquenilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, 5 a 12 carbonos, tales como ciclopentenilo o ciclohexenilo. El término "heterocicloalquilo" incluye un radical cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 15 miembros, que tiene uno o más (por ejemplo, hasta tres) heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede ser opcionalmente sustituido como se define en la presente, en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Cualquier anillo de heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente como se define en la presente sobre cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Cualquier grupo sustituyente en A puede sustituirse adicionalmente como se define en la presente. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, yodo y bromo . El término "arilo" significa un radical carbocíclico aromático de hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 20 ó 6 a 14 átomos de carbono, que puede sustituirse opcionalmente, y que puede ser un anillo simple (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados entre sí o enlazados covalentemente. Cualquier posición del anillo apropiada del radical de arilo puede enlazarse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo y acenaftilenilo. Ejemplos de los sustituyentes opcionales en un grupo "arilo" incluyen los sustituyentes identificados anteriormente en los párrafos
[0020] y
[0022] (página 11 y 12 de la presente) . El término "fenilo", como se usa en la presente, si se usa sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo fenilo sustituido o insustituido. Ejemplos de los sustituyentes opcionales en un grupo "fenilo" incluyen los sustituyentes identificados anteriormente en los párrafos
[0020] y
[0021] . El término "arilalquilo" significa arilo, como se definió anteriormente en la presente, sustituido de manera conveniente en cualquier posición del anillo abierto con un radical alquilo, en donde la cadena de alquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena lineal (Ci-Cß) o ramificada (C2-C7) . Ejemplos de los radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos químicos, tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y sus homólogos e isómeros. Ejemplos de los sustituyentes opcionales sobre un grupo "arilalquilo" incluyen los sustituyentes identificados anteriormente en los párrafos
[0020] y
[0022] . El término "heteroarilalquilo" significa arilo, como se definió anteriormente en la presente, sustituido convenientemente en cualquier posición del anillo abierto con un radical alquilo, en donde la cadena de alquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena lineal (C?-C6) o ramificada (C2-C7) . Ejemplos de los sustituyentes opcionales en un grupo "heteroarilalquilo" incluyen los sustituyentes identificados anteriormente en los párrafos
[0020] y
[0022] .
El término "heteroarilo" significa un radical cíclico de hasta 20 átomos de anillo, por ejemplo, de 5-20, 5-10 ó 5-8 átomos de anillo, que puede ser un anillo simple (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionado o enlazado covalentemente y que incorpora uno o más "heteroátomos", tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, que tiene uno a cuatro heteroátomos en un anillo y que tiene por lo menos un anillo aromático. Cualquier posición del anillo apropiada del radical heteroarilo puede enlazarse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de los radicales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos, tales como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, piridopirazina, bencimidazol, benzoxazol y benzotiazol. Ejemplos de los sustituyentes opcionales en un grupo "heteroarilo" incluyen los sustituyente identificados anteriormente en los párrafos
[0020] y
[0022] . El término "heterociclo" significa un radical cíclico de hasta 20 átomos de carbono, que puede ser un anillo simple (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados o enlazados covalentemente y que incorporan uno o más "heteroátomos", tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cualquier posición del anillo apropiada del radical heterociclo puede enlazarse covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de los radicales heterociclo incluyen, pero no se limitan a, homopiperazina, hexametilendiamina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse a las sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables que usan los procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales apropiadas con las bases son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, etil-ter-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ó dimetilpropilamina, o una mono-, di-ó trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- ó trietanolamina. Las sales internas pueden formarse adicionalmente. También se incluyen las sales que son inapropiadas para los usos farmacéuticos, pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a las sales derivadas de los ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico y los ácidos aceptables conocidos similarmente, cuando un compuesto de esta invención contiene un radical básico. Las sales también pueden formarse a partir de bases orgánicas e inorgánicas, que incluyen las sales de metales alcalinos, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un radical carboxilato o fenólico, o un radical similar capaz de formar sales de adición básicas. Como se usa de acuerdo con esta invención, el término "proporcionar", con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia cubierto por esta invención, significa administrar directamente tal compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará la cantidad efectiva del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. Esta invención también abarca proporcionar los compuestos de esta invención para tratar los estados de enfermedad descritos en la presente en que los compuestos son útiles para el tratamiento. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de esta invención pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse por los procedimientos estándares descritos en la literatura . El número de carbonos como se usa en las definiciones de la presente, se refiere a la estructura de carbono y la ramificación de carbono, pero no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tal como las sustituciones alcoxi. El término "tautómero" como se usa en la presente se refiere a los compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula cambia a otro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions , Mechanisms and Structures, Cuarta edición, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992) . Los tautómeros a menudo existen en equilibrio entre sí.
Conforme estos tautómeros se inter-convierten bajo condiciones ambientales y fisiológicas, proporcionan los mismo efectos biológicos útiles. La presente invención abarca las mezcla de tales tautómeros. Por simplicidad, los puntos de conexión ("-") no se representan. Cuando un átomo o un compuesto se describen para definir una variable, se entiende que se pretende reemplazar la variable de manera que se satisfaga la valencia del átomo o compuesto. Por ejemplo, cuando L es C(R3)=C(R3), ambos átomos de carbono forman una parte del anillo para satisfacer sus valencias respectivas. El término "paciente", como se usa en la presente, se refiere a un mamífero, en algunas modalidades, un humano. Los términos "administrar", "que administra" o "administración", como se usan en la presente, se refieren a administrar directamente un compuesto o composición a un paciente, o administrar un derivado de profármaco o análogo del compuesto al paciente, que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activo dentro del cuerpo del paciente. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, de esta manera, pueden dar origen a isómeros ópticos y diastereómeros. Mientras que se muestra sin considerar la estereoquímica de la Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se prefiere un estereoisómero, puede proporcionarse en algunas modalidades, libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa por medio de las técnicas de separación, o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, en una modalidad, menor de aproximadamente 50%, en otra modalidad, menor de aproximadamente 75% y aún en otra modalidad, menor de aproximadamente 90%. Los términos "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" y "dosificación efectiva" como se usan en la presente, se refieren a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente, es efectiva para mejorar, por lo menos parcialmente (y, en las modalidades preferidas, curar) una condición de la cual el paciente se sospecha que sufre. El término "vehículo", como se usa en la presente, abarca los vehículos, excipientes y diluyentes. Ejemplos de los vehículos que son bien conocidos por los experimentados en la técnica y se preparan de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, e . Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son los que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables.
MÉTODOS DE ELABORACIÓN Como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, la preparación de los compuestos de la presente modalidad incluye las siguientes transformaciones usando los métodos de síntesis convencionales y, si se requiere, las técnicas de separación y aislamiento estándares. En general, se entiende que los siguientes esquemas de reacción son para mostrar como elaborar los compuestos de la fórmula I. Como esquemáticos, se limitan necesariamente para facilidad de presentación, y, de esta manera, no se representan todas las variables contempladas. El intermediario 4_ puede prepararse de dos maneras (Esquemas de reacción 1 y 2) . En el esquema de reacción 1, 2,6-di f luoroni trobenceno 1_ se trató con un ligero exceso de azida de sodio durante 2 horas, después la mezcla de reacción se trató con un exceso de 50% de piperazina, piperazina 2-sustituida ó piperazina 2,6-disustituida en la forma desprotegida o protegida en el nitrógeno más impedido como una función Boc o Cbz. El intermediario 2_ se obtuvo en rendimientos que oscilan de 50-90%. Las funciones nitro y azida se redujeron bajo condiciones catalíticas estándares (H2, Pt/C, MeOH) y el producto de f eni lendiamina se trató con un benzaldehído sustituido y Pd/C para promover la oxidación. El producto de bencimidazol se desprotegió si fuera necesario (H2, Pd/C si PG = Cbz; TFA-DCM si PG = Boc) y el producto, en la mayoría de los casos, pudo cristalizarse a partir de acetonitrilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Cbz PG = H, Boc o Cbz 3. Cristalizar de CH3CN El esquema de reacción 2 indica que el intermediario de fenilendiamina 3 puede condensarse con un ácido y el producto de amida puede hacerse reaccionar con un ácido débil para ciclizar y proporcionar el intermediario A después de la desprotección.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 3. Cristalizar de CH3CN PG = Boc o Cbz El esquema de reacción 3 muestra que la N-alquilación se presenta a través de la sustitución nucleofílica de un haluro de alquilo para proporcionar los productos blanco (I) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 B-OH El esquema de reacción 4 indica que los intermediarios (6 y 7) se prepararon por medio de sustitución nucleofílica aromática de 1 con azida de sodio y la sal de sodio de hidroxietilpiperazina para proporcionar 5_. Los grupos nitro y azida de este intermediario se redujeron, se trató la fenilendiamina resultante con tiocarbonildiimidazol (tioCDI) seguido de desprotección con TFA para proporcionar 6_ o se trató con TFA caliente para proporcionar 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El esquema de reacción 5 indica que los intermediarios (6 y 7) pueden convertirse a los compuestos abarcados por la Fórmula I por medio del tratamiento con 2-azido-6-fluoronitrobenceno seguido de la reducción de la nitroazida.
La fenilendiamina puede convertirse como se mostró anteriormente .
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 El esquema de reacción 6 muestra que la sustitución nucleofílica aromática también trabaja con la hidroxietilpiperazina. El intermediario se reduce, se convierte al bencimidazol como anteriormente y el alcohol se sustituye por un grupo ariloxi para proporcionar (I) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Los presentes compuestos se describen además en los siguientes ejemplos. Los métodos de HPLC y LC/MS para los siguientes ejemplos e intermediarios incluyen: Método A: Columna; Xterra MS C18, 5 u, 50 x 2.1 mm. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0.1%) /acetonitrilo (ácido fórmico al 0.1%) 90/10-5/95, 2 min, retención 1.5 min, 0.8 mL/min., 210-410 nm. Método B: LC/MS: columna YMC CombiScreen ProCld 50x4.6 mm (D.I. diámetro interno), S-5 µm, 12 nm. Velocidad de flujo 1.0 mL/min. Gradiente: acetonitrilo/agua 10/90 (TFA al 0.1% en ambos solventes) a 100% de acetonitrilo durante 10 minutos. Retención 100% de acetonitrilo durante 3 minutos después nuevamente a 10/90 durante 2 minutos. Detección MS usando un espectrómetro de masas ThermoFinnigan AQA en el modo ESI positivo.
Método C: Columna; Xterra RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm. Fase móvil; amortiguador de formato de amonio (pH 3.5) /ACN+MeOH (1:1) 85/15-5/95 durante 10 minutos, retención 4 minutos, 1.2 mL/min., 210-370 nm. Método D: Columna; Xterra RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm. Fase móvil: amortiguador de fosfato (pH = 2.1) /ACN+MeOH (1:1) 85/15-5/95 durante 10 minutos, retención 4 minutos, 1.2 mL/min., 210-370 nm. Método E: Columna E-YMC CombiPrep ProC18 50 x 20 mm de D.I., S-5 µm, 12 nm. Velocidad de flujo 20 mL/min. Gradiente: acetonitrilo/agua 10/90 (TFA al 0.1% en ambos solventes) a 100% de acetonitrilo durante 10 minutos después mantener durante tres minutos a 100% de acetonitrilo y elevar nuevamente a 10/90 de acetonitrilo/agua durante dos minutos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Ter-butil éster del ácido 4- [2- (3-azido-2-nitro-fenoxi) -etil] -piperazin-1-carboxílico 3. (Boc^O Una solución de 2, 6-difluoronitrobenceno (10 g, 63 mMol) en DMSO (70 mL) se trató con azida de sodio (4.5 g, 69 mMol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , se lavó (agua, 3 X 500 mL; salmuera, 100 mL) , se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida para dejar el producto como un aceite de color canela que se cristalizó en reposo (11 g, 96%) . Una solución de l-(2-hidroxietil) piperazina (5.7 g, 43 mMol) en THF (40 mL) bajo nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo y se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral, 1.7 g, 43 mMol) porción por porción durante 15 minutos. La mezcla se agitó una hora adicional y después se enfrió a -78°C. Se adicionó una solución de 2-azido-6-fluoronitrobenceno (6.0 g, 33 mMol) en THF (40 mL) a la mezcla de reacción gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó 2 h adicionales mientras se calentaba a 20°C, después se diluyó con HCl 1 N (50 mL)y agua (500 mL) . La mezcla se lavó con acetato de etilo (2 X 500 mL) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron adicionalmente con HCl 1 N (2 X 100 mL) y agua (200 mL) . Las capas acuosas se combinaron, neutralizaron (carbonato de sodio sólido) y se extrajeron con cloroformo (3 x 200 mL) . El extracto se secó (MgS04) y se evaporó para dejar el producto como un aceite de color canela (7.1 g, 24 mMol, 74%). Se disolvió en DCM (100 mL) , se trató con di- (t-butil) dicarbonato y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó aminometilpoliestireno (1% de DVB, 3.2 mMol/g, 7.5 g, 24 mMol) y la agitación se continuó durante 1 h. La resina de filtró, se lavó (DCM, 2 X 25 mL) y los lavados orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida para dejar el producto como una goma café (9.4 g, 100%). LC/MS (método A); Rt = 1.11 minutos, pureza = 85%, [M+H]+ = 393.
Ter-butil éster del ácido 4- [2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-1-carboxílico El compuesto de nitroazida del procedimiento anterior (9.4 g, 24 mMol) se hidrogenó (1 atmósfera de presión de H2) sobre 10% de paladio sobre carbono (1,5 g) en metanol (100 mL) durante 18 horas. El catalizador se filtró con la ayuda de tierra diatomácea y se lavó con metanol (2 X 25 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron para dejar una goma café (8.0 g, 99%). El producto se disolvió en THF (100 mL) bajo nitrógeno y condiciones anhidras y se trató con tiocarbonildiimidazol (7.6 g, 43 mMol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se adicionó agua (15 mL) y la agitación se continuó durante 18 h. El THF se evaporó, el residuo se trató con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (3 X 100 mL) y salmuera (100 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluido con un gradiente de hexano - acetato de etilo (50%-60%-70%-80%-100%) . El producto fue un polvo de color canela (4.3 g, 47%). LC/MS (método A); Rt = 0.64 minutos, pureza = 95%, [M+H]+ = 377. 4- {2- [4- (2, 3-Diamino-fenil) -piperazin-1-il] -etoxi }-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona Una suspensión de la piperazina protegida con Boc de arriba (4.3 g, 11 mMol) en DCM (80 L) se trató con dimetilsilano soportado en poliestireno (1% de DVB, 1.7 mMol/g, 13 g, 22 mMol, NovaBiochem) después TFA (20 mL) y se agitó durante una hora. La resina se filtró y se lavó (DCM, 2 X 25 mL) y los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se trató dos veces con tolueno y se evaporó para remover el exceso de TFA. El producto crudo se disolvió en agua (100 mL) , se trató con carbonato de sodio (5.0 g) y la solución se saturó con cloruro de sodio. El producto se extrajo con n-butanol (2 X 50 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida para dejar el producto como un polvo de color canela claro (2.1 g, 69%). Una solución de este producto (1.8 g, 6.5 mMol) en DMSO (18 mL) se trató con 2-azido-6-fluoronitrobenceno (1.8 g, 9.7 mMol) y se agitó a 60°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con una solución de carbonato de sodio 1M (100 mL) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (agua, 3 X 100 mL y salmuera, 100 mL) , se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluido con un gradiente (75% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para dar el producto como un sólido espumoso amarillo (1.9 g, 64%). El producto de nitroazida (1.8 g, 4.1 mMol) se disolvió en NMP (40 mL) y se trató con cloruro de estaño (II) dihidratado (9.2 g, 41 mMol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos a 20°C después 1.5 h a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con HCl ÍN (30 mL) y se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se neutralizó con carbonato de sodio sólido y se adicionó acetato de etilo (200 mL) . Después se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, las capas filtradas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (5 X 100 mL) , salmuera (100 L) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida, para dar el producto como un polvo amarillo claro (0.68 g, 43%). LC/MS (método A); Rt = 0.22 minutos, pureza = 92.5%, [M+H]+ = 385. 1) HATU, NMP, A una ampolleta de tapa de tornillo de 8 mL, se adicionó N-metil pirrolidinona (4 mL/ampolleta) y 279 microlitros de una solución 0.2 M de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametil-uronio (HATU) en NMP. A ésta se adicionó 17.8 mg (0.046 mMol) de 4-{2- [4- (2, 3-diamino-fenil) -piperazin-1-il] -etoxi}-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona seguido de ácido picolínico (6.8 mg, 0.056 mmol) y la ampolleta se tapó herméticamente. La ampolleta se agitó durante la noche en un agitador orbital y después se trató con 0.5 mL de ácido acético glacial. La ampolleta después se volvió a tapar y se agitó a 110 grados durante dos horas. La ampolleta después se retiró del calor y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la ampolleta después se adicionó resina de ácido sulfónico (Argonaut, 132 mg, 1.4 mmol/g) y la ampolleta se agitó durante seis horas. La mezcla de reacción después se filtró usando tubos de filtro de polipropileno (15 mL) y la resina se lavó con MeOH (3X3 mL) seguido de diclorometano (2X3 mL) , Se adicionó una porción de 1.5 mL de MeOH: Trietilamina (9:1) a la resina y se tapó herméticamente. Después de agitar libremente durante tres minutos, la reacción se filtró en un tubo de prueba de 13X100 mm y el solvente se removió mediante un Savant speedvac. El producto crudo después se purificó por RP-HPLC automatizado (Método E) y las fracciones se evaporaron en 8 mL de ampolleta de centelleo. El producto se caracterizó por LC/MS (Método B) : Rt = 5.07 minutos [M+H] 472, pureza 100% @ 220 nm, 100% @ 254 nm para producir 2.3 mg de 4-{2-[4-(2-piridin-2-il-lH-benzoimidazol-4-il) -piperazin-1-il] -etoxi } -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona. 3- (2-piperazin-l-il-etoxi) -bencen-1, 2-diamina En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, se colocaron 11.88 g (40.6 mmol) de 1- [2- (3-azido-2-nitro-fenoxi) -etil] -piperazina y 400 mL de metanol. Se adicionó cuidadosamente 10% de paladio sobre carbono (4.3 g, 4.06 mmol) y se anexó un balón rellenado con hidrógeno. El matraz se colocó al vacío y se dejó llenar desde el balón. La solución se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Una vez que se completó, el balón se retiró y se estableció una atmósfera de nitrógeno. La solución se filtró a través de Celite y el residuo se lavó bien con metanol. La concentración de la solución de metanol a sequedad en un rotavapor produjo (9.3 g, 97% de rendimiento) 3- (2-piperazin-1-il-etoxi) -bencen-l,2-diamina como un sólido anaranjado-café. 1H RMN (CDC13) : 7.27 (br s, 2H) , 6.64 (t, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.41 (m, 2H) , 4.12 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 2.94 (m, 4H) , 2.80 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.59 (m, 4H) . LC/MS (Método A), rt = 0.25 minutos, masa calculada = 236, [M+H]+ 237. 4- (2-Piperazin-l-il-etoxi) -2-trifluorometil-lH-benzoimidazol En un matraz de fondo redondo se combinaron 9.3 g (39.4 mmol) de 3- (2-piperazin-l-il-etoxi) -bencen-1, 2-diamina y ácido trifluoroacético (50 mL) y la mezcla se agitó a setenta grados Celsius durante la noche. Una vez que se completó, la mezcla se concentró a casi sequedad en un rotavapor y después se dividió entre acetato de etilo (300 mL) e hidróxido de sodio ÍN (500 mL) . La capa orgánica se desechó y la capa básica se ajustó a pH = 5 con ácido acético. Después se adicionó bicarbonato de sodio hasta que el pH fuera igual a ocho. En este punto, la solución se saturó con cloruro de sodio y después se extrajo con cloroformo (5X250 mL) . Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad en un rotavapor para producir 13.6 g (109%) de 4- (2-piperazin-l-il-etoxi) -2-trifluorometil-lH-benzoimidazol como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-dß) : 7.16 (m, 2H) , 6.70 (d, ÍH, J = 7.3 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 2.86 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 2.54 (m, 4H) . LC/MS (Método A), rt = 0.28 minutos, masa calculada = 314, [M+H] + 315. 4-{2- [4- (3-azido-2-nitrofenil) -piperazin-1-il] -etoxi}-2-trifluorometil-lH-benzoimidazol En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, se combinaron 4- (2-piperazin-l-il-etoxi) -2-trifluorometil-lH-benzoimidazol (13.6 g, 43.5 mmol), diisopropiletilamina (22.7 mL, 130.5 mmol) y l-azido-3-fluoro-2-nitro-benceno (7.9 g, 43.5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (200 mL) . El monitoreo por LC/MS mostró que se completó la reacción después de cuatro días. La solución se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (100 mL) , agua (3X250 mL) y salmuera (250 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía de columna instantánea usando 40-60% de acetato de etilo en diclorometano como el eluyente produjo 7.5 g (36% de rendimiento) de 4-{2- [4- (3-azido-2-nitro-fenil) -piperazin-1-il] -etoxi }-2-trifluorometil-lH-benzoimidazol como un sólido amarillo. 1H RMN (CDC13) : 7.51 (br s, ÍH) , 7.43 (t, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.29 (m, 2H) , 6.99 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.84 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.30 (m, 2H) , 3.07 (br s, 4H) , 2.87 (m, 2H) , 2.71 (br s, 4H) . LC/MS (Método A), rt = 6.6 minutos, masa calculada = 476, [M+H]+ 477, pureza 92% @ 254 nm. 3-{ 4- [2- (2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) etil] piperazin-1-il } -bencen-1, 2-diamina En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, se colocaron 4.0 g (8.4 mmol) de 4-{2- [4- (3-azido-2-nitro-fenil) -piperazin-1-il] -etoxi} -2-trifluorometil-lH-benzoimidazol y 100 mL de metanol. Se adicionó cuidadosamente 10% de paladio sobre carbono (0.89 g, 0.84 mmol) y se anexó un balón rellenado con hidrógeno. El matraz se colocó al vacío y se dejó llenar desde el balón. La solución se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Una vez se completó, el balón se retiró y se estableció una atmósfera de nitrógeno. La solución se filtró a través de Celite y el residuo se lavó bien con metanol. La concentración de la solución de metanol a sequedad en un rotavapor produjo 3-{4- [2- (2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-l-il}-bencen-l, 2-diamina (3.66 g, 104% de rendimiento) como un sólido café. XH RMN (CDC13) : 7.50 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.25 (m, ÍH) , 6.81 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.65 (m, 2H) , 6.55 (dd, ÍH, J = 7.3, 1.55 Hz) , 4.31 (m, 2H) , 2.95 (m, 4H) , 2.89 (m, 2H) , 2.80 (m, 4H) . LC/MS (Método A), rt = 0.76 minutos, masa calculada = 420, [M+H]+ 421.
Ejemplo 2 A una ampolleta con tapa de tornillo de 8 mL se adicionó N-metil pirrolidinona (1 mL/ampolleta) y 1 mL de una solución 0.14 M de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU) en NMP. A ésta se adicionó 50 mg (0.119 mMol) de 3-{4- [2- (2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -?iperazin-l-il}-bencen-l, 2-diamina seguido de ácido 4- (dimetilamino) benzoico (23.6 mg, 0.143 mmol) y la ampolleta se tapó herméticamente. La ampolleta se agitó durante la noche en un agitador orbital y una vez que se completó, se trató con 0.5 mL de ácido acético glacial y se agitó a 110 grados durante dos horas. La reacción después se removió del calor y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la ampolleta se adicionó la resina de ácido sulfónico (Argonaut, 340 mg, 1.4 mmol/g) y la mezcla se agitó durante seis horas. La mezcla de reacción después se filtró usando tubos de filtro de polipropileno (15 mL) y la resina se lavó con MeOH (3X2 mL) seguido de diclorometano (2X3 L) . Se anexó una llave de paso de PTFE y se adicionaron 1.75 mL de MeOH: trietilamina 9:1. Después de agitar libremente durante tres minutos, la reacción se filtró en un tubo de prueba de 13X100 mm y el solvente se removió usando Savant speedvac durante la noche. El producto crudo después se purificó por RP-HPLC automatizado (Método E) y las fracciones se evaporaron en una ampolleta de centelleo de 8 mL. El producto se caracterizó por LC/MS (Método B) : Rt = 6.08 min [M+H] 551, pureza 95% @ 220 y 254 nm para producir 17.5 mg de dimetil-[4-(4-{4-[2- (2-trifluorometil-lH-benzo-imidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-l-il}-lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] -amina.
La Tabla 1 indica otros compuestos preparados del mismo método que los ejemplos 1 y 2 usando los materiales iniciadores apropiados de ácido carboxílico y fenilendiamina.
TABLA 1 en donde Ri es H.
Ejemplo 99 En una ampolleta de 20 mL con una tapa de Teflon se colocó una solución de 2-{ 4- [2- (4-etil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etanol (0.103 g, 0.295 mmol) en 6 mL de diclorometano. A ésta se adicionó 3-metil-4- nitrofenol (0.181 g, 0.59 mmol) en 3 mL de diclorometano seguido de trifenilfosfina de suporte polimérico (Fluka, 0.246 g, 0.738 mmol) y la ampolleta se enfrió a cero grados en agua helada. Se adicionó azodicarboxilato de Di-t-butilo (0.153 g, 0.442 mmol), la ampolleta se tapó, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Una vez que se completó, la mezcla de reacción se trató con 4 mL de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción después se filtró y la resina se lavó con diclorometano (3X3 mL) . Los orgánicos combinados se concentraron a sequedad en un rotavapor y después se redisolvieron en 10 mL de acetato de etilo. La solución se lavó con 5 L de solución de bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se transfirió a una ampolleta de 20 mL y se concentró a sequedad en un Savant speedvac. El producto crudo después se purificó por RP-HPLC automatizado (método E) y las fracciones se evaporaron en una ampolleta de centelleo de 8 mL. El producto se caracterizó por XH RMN (DMSO-d6) : d 12.64 (s, ÍH) , 8.0 (m, 3H) , 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.07 (d, ÍH, J = 2.7 Hz), 6.99 (m, 2H) , 6.74 (m, ÍH) , 6.47 (dd, ÍH, J = 1.35, 7.0 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 3.54 (br s, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 2.79 (br s, 2H) , 2.72 (br s, 2H) , 2.64 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.53 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz) y LC/MS (Método B) : Rt = 5.65 minutos [M+H] 486, pureza 99% @ 220 y 254 nm para producir 7.6 mg de 2- (4-etil-fenil) -4-{ 4- [2- (3- meti1-4-nitro-fenoxi) -etil] -piperazin-l-il}-lH-benzoimidazol . La Tabla 2 indica otros compuestos preparados a partir del mismo método que el ejemplo 99, usando los materiales iniciadores de fenol y alcohol apropiados.
TABLA 2 Ejemplo 112 En una ampolleta de centelleo de 8 L, se colocó 4- (2-{4- [2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-l-il }-etoxi) -2-fluoro-fenilamina (0.021 g, 0.047 mMol) y 5 L de diclorometano. A la solución se adicionó isocianato de t-butilo (0.021 mL, 0.188 mMol) y la reacción se agitó durante la noche. Después de 24 h la reacción estuvo incompleta. A la ampolleta se adicionó N-metil pirrolidinona (1.0 mL) e isocianato de t-butilo adicional (0.10 mL) . La ampolleta se selló y se calentó a 40 °C durante cuarenta y ocho horas. Una vez que se completó, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2X1 mL) y después con salmuera (2 mL) . La capa orgánica después se concentró a sequedad en un Savant speedvac. El producto crudo después se purificó por RP-HPLC automatizado (Método E) y las fracciones se evaporaron en una ampolleta de centelleo de 8 mL. El producto se caracterizó por LC/MS (Método B) : Rt = 5.11 minutos [M+H] 559, pureza 98% @ 220 y 254 nm para producir 7.4 mg de l-ter-butil-3- [4- (2-{ 4- [2- (4-etil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-l-il}-etoxi) -2-fluoro-fenil] -urea. La Tabla 3 indica otros compuestos preparados a partir del mismo método que el ejemplo 112 usando el material iniciador de anilina apropiado.
TABLA 3 Ejemplo 115 l-Azepan-l-il-3- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-l-il}-etoxi) -fenil] -urea Procedimiento: A una ampolleta de 4 dracmas a temperatura ambiente, se adicionó 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) -fenilamina (30 mg, 0.064 mMol) y piridina (5.3 mg, 0.067 mMol) en THF (1 mL) . A la solución amarilla resultante se adicionó cloroformato de 4-nitrofenilo (11 mg, 0.070 mMol) y la ampolleta se tapó y se agitó 1 h. El solvente se removió por corriente de nitrógeno y la pasta casi blanca se disolvió en DMSO (0.5 mL) . A la solución se adicionó 1-(amino) homopiperidina (11.6 mg, 0.073 mMol) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se adicionó agua (0.1 mL) y el producto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar la sal del ácido mono-trifluoroacético como un polvo amarillo (9.0 mg, 24% de rendimiento). Espectrometría de masa (ESI positivo) m/z 610 [M+H]+; Espectrometría de masa (ESI negativo) m/z 608 [M-H]".
Ejemplo 116 Alil éster del ácido [4- (2- {4- [2- (4-etil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi) -fenil] -carbámico Procedimiento: A una ampolleta de 4 dracmas a temperatura ambiente, se adicionó 4 - ( 2 - { 4 - [ 2 - ( 4 - ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il}-etoxi ) -fenila ina (25 mg , 0.056 mMol) en CH2C12 (1 m ) . A la solución amarilla resultante se adicionó cloroformato de alilo (6.8 mg , 0.058 mMol) y di-isopropi le ti lamina (8.5 mg , 0.067 mMol) y la ampolleta se tapó y se agitó 1 h. El solvente se removió mediante una corriente de nitrógeno y el producto crudo resultante se purificó por HPLC de fase inversa. La sal del ácido mono- tri f luoroacético se aisló como un polvo amarillo claro (7.0 mg , 10% de rendimiento) . Espectrometría de masa (ESI positivo) m/z 526 [M+H]+; Espectrometrí de masa (ESI negativo) m/z 524 [M-H]".
Ejemplo 117 4-etil-N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] benzamida Procedimiento: Ua solución de 4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) anilina (34 mg, 0.077 mMol) en CH2C1 (5 rriL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con cloruro de 4-etilbenzoilo (12.0 mg, 0.073 mMol) y diisopropiletilamina (12 mg, 0.092 mMol) . La solución amarilla ligeramente turbia se agitó durante 90 minutos, se apagó con agua (50 ul) y se concentró in vacuo hasta un jarabe café. La purificación por HPLC de fase inversa (Método E) proporcionó la sal del ácido mono-trifluoroacético como un polvo blanco (23.6 g, 54% de rendimiento). Espectrometría de masa (ESI) m/z 574 ([M+H]+; Espectrometría de masa (ESI) m/z 572 ([M-H]".
Ejemplo 118 N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 } etoxi ) feni1 ] -2 -propan sulfonamida Una solución de 4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) anilina (25 mg, 0.056 mMol) en CH2C12 (2 L) a temperatura ambiente se trató con cloruro de 2-propansulfonilo (7.9 mg, 0.056 mMol) y diisopropiletilamina (8.8 mg, 0.068 mmol). La solución amarilla ligeramente turbia resultante se agitó durante 90 minutos, se apagó con agua (50 µl) y se concentró in vacuo hasta una goma café. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó la sal del ácido mono-trifluoroacético como un polvo amarillo (5.2 mg, 16% de rendimiento). Espectrometría de masa (ESI) m/z 562 ([M+H]+; Espectrometría de masa (ESI) m/z 560 ( [M-H]".
TABLA 4 Ejemplo 233 3- (2-Cloro-etoxi) benzamida Una mezcla de 3-hidroxibenzamida (2.7 g, 19.7 mmol, preparada mediante el tratamiento del éster metílico con hidróxido de amonio acuoso), 1, 2-dicloroetano (50 mL) y carbonato de potasio anhidro (6 g, 43.5 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se calentaron a reflujo durante 5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los insolubles se removieron por filtración y los volátiles se removieron en el rotavapor. El producto se precipitó a partir de cloroformo-éter para dar 0.5 g de 3- (2-cloroetoxi) benzamida . 4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) benzamida Una mezcla de 4-etilfenilbencimidazolil piperazina (0.49 g, 1.6 mmol), meta- (2-cloroetoxi) benzamida (0.29 g, 1.45 mmol), diisopropiletilamina (2.5 mL, 14.4 mmol) y yoduro de sodio (0.3 g, 13.3 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentaron en un baño de aceite a 65 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y agua, y la fase orgánica se concentró en el rotavapor. El producto crudo se disolvió en metanol, se filtró y se sometió a cromatografía en HPLC Gilson (Método E) para dar 0.24 g (35%) del compuesto del título, como una sal de TFA (2 eq. , deducido de los datos de combustión) , un polvo de color canela. HPLC (columna; Xterra MS, C18, 3.5 µm, 4.6 X 50 mm; 5/95-95/5, 10 minutos, retención durante 2.5 minutos, A = acetonitrilo, B = PIC-B-6) rt = 4.7 minutos, (99.5% @ 210 nm) . M/z = 469, [M-H]". 5- (2-cloro-etoxi) -2-hidroxi-benzamida Una mezcla de 2, 5-dihidroxibenzoato de metilo (5 g, 0.03 mol), 1, 2-dicloroetano (30 mL) , carbonato de potasio (8.3 g, 0.06 mol) y acetonitrilo (225 mL) se calentaron en un baño de aceite a 85 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró en un rotavapor para dar 6.78 g de metil éster del ácido 5- (2-cloro-etoxi) -2-hidroxi-benzoico, como una cera blanca. La RMN y HPLC/MS analítica fueron consistentes con la estructura indicada. Se adicionaron 1.5 g de este material a una mezcla de una solución de amoníaco 2M en metanol e hidróxido de sodio acuoso (28%) . Después de varios días a temperatura ambiente, la HPLC/MS indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se completó (fría) , se trituró con cloroformo caliente y se colectó en un embudo Buchner para dar 1.3 g de 5- (2-cloro-etoxi) -2-hidroxi-benzamida. 2-Carbamoil-4- (2-cloro-etoxi) -fenil éster del ácido ter-butil-carbámico Una mezcla de 5- (2-cloro-etoxi) -2-hidroxi-benzamida (0.6 g, 2.78 mmol), diisopropiletilamina amina (0.5 mL, ~ 1 eq) , 1.32 mL (4.1 eq. ) de isocianato de t-butilo y 1.27 g (2.78 mmol) de t-butóxido de sodio se calentaron a 60 °C durante 60 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, se acidificó con HCl ÍN y se extrajo con éter. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para dar 0.8 g del compuesto del título anterior. LC/MS; m/z = 314.
Ejemplo 234 2-Carbamoil-4-(2-{4-[2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) -fenil éster del ácido ter-butil-carbámico Una mezcla de 4-etilfenilbencimidazolil piperazina (0.39 g, 1.27 mmol), carbamato de cloroetoxifenilo (0.23 g, 0.73 mmol) , diisopropiletilamina (4 mL, 22 mmol) y yoduro de sodio (0.4 g, 2.22 mmol) en N-metilpirrolidinona (4 mL) se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 7 días. La mezcla se enfrió y se vertió en una mezcla de éter-agua. La capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía directamente en un HPLC Gilson. El producto semi-purificado se suspendió en una mezcla de cloroformo-metanol y se trató con bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se concentró en el rotavapor y se secó al vacío para dar 18 mg del compuesto del título como una cera amarilla. MS (ESI-NEG) [M-H]" = 583. HPLC (columna; Xterra MS, C18, 3.5 µm, 4.6 X 50 mm; 5/95-95/5, 10 minutos, retención durante 2.5 minutos, (acetonitrilo/TFA al 0.1%), rt = 4.7 minutos, (77.3% @ 210 nm; 70.1% @ 254 nm) .
Ejemplo 235 2-Carbamoil-4- (2-{4- [2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi ) -fenil éster del ácido isopropil-carbámico De manera similar al ejemplo 234, se preparó 2-carbamoil-4- (2- {4- [2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il ] -piperazin-1-il } -etoxi ) -fenil éster del ácido isopropil-carbámico , excepto que después de HPLC de Gilson, el producto (como un polvo de color canela claro) se analizó directamente. Los datos de CHN sugirieron la inclusión de 2 moles de TFA y un mol de H20. (ESI-NEG) [M-H]" = 569. HPLC (columna; Xterra MS , C18, 3.5 m, 4.6 X 50 mm; 5/95-95/5, 10 minutos, retención durante 2.5 minutos, (acetonitrilo/TFA al 0.1%) , rt = 6 minutos (95.7% @ 210 n ; 96.6% @ 254 nm) .
Ejemplo 236 4- (2-{4- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi ) -2-carbamoil-fenil éster del ácido isopropi1-carbámico De una manera similar al ejemplo 234, excepto que ter-butilo se reemplazó con etilo, se obtuvo 4- (2-{4- [2- (4-ter-butil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il}-etoxi) -2-carbamoil-fenil éster del ácido isopropil-carbámico, co o un polvo de color canela. Los datos de CHN sugirieron la inclusión de 2 moles de TFA y un mol de H20. (ESI-NEG) [M-H]" = 597. HPLC (columna; Xterra MS, C18, 3.5 µm, 4.6 X 50 rrm; 5/95-95/5, 10 minutos, retención durante 2.5 minutos, (acetonitrilo/TFA al 0.1%), rt = 6 minutos (88.7% @ 210 nm; 89.4% @ 254 nm) . 6- (2-Cloro-etoxi) -benzo [e] [1,3] oxazin-2 , 4-diona Una suspensión de hidroxi amida (2.5 g, 11 mmol) en cloroformo (-100 mL) se enfrió en un baño a -78°C bajo N2. A esta mezcla se adicionó diisopropiletilamina (4 mL) y una solución de trifosgeno (1.2 g, 4.05 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La materia insoluble se filtró y la solución se trató con MgS0 , se filtró y se concentró hasta un sólido café claro. La trituración de este material con éter (100 L) y la filtración dio la oxazin diona (0.88 g) como un sólido casi blanco ceroso.
Ejemplo 237 6- (2-{4- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-l-il} -etoxi) -benzo [e] [1,3] oxazin-2 , 4-diona De una manera similar al ejemplo 236, se preparó 6- (2-{4- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi ) -benzo [e] [1, 3 ] oxazin-2 , 4-diona . La purificación se llevó a cabo en HPLC de Gilson para dar el compuesto del título como un polvo blanco. (ESI-NEG) [M-H]" = 538. HPLC (columna; Xterra MS, C18, 3.5 µm, 4.6 X 50 mm; 5/95-95/5, 10 minutos, retención durante 2.5 minutos, (acetonitrilo/PIC B-5), rt = 6 minutos (77.4% @ 210 nm; 75.7% @ 254 nm) .
Ejemplo 238 4- (2-{4- [2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi ) -lH-benzoimidazol-2-il-cianamida Una mezcla de 3- (2-{4- [2- (4-etil-fenil) -3H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il}-etoxi) -bencen-1,2-diamina (50 mg, 0.11 mmol), cianocarbonimidato de difenilo (26 mg, 0.11 mtnol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material volátil se removió en un rotavapor y el aceite viscoso negro se agitó durante la noche con éter. Los insolubles se colectaron en un embudo Buchner, se lavaron con éter y se secaron con aire para dar el compuesto del título, como un polvo café. LCMS (Método A) ~ 83% puro, rt = 0.85 minutos. (ESI-NEG) [M-H]" = 505, (ESI-POS) [M+H]+ = 507.
Ejenplo 239 4- (2-{4-{2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il} -piperazin- 1-il} -etoxi) -1 , 3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenamina A una solución de 3 - ( 2 - { 4 - [ 2 - ( 4- ter-but i 1- feni 1 ) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin- 1-il} -etoxi) -bencen-1,2-diamina (484 mg , 0.62 mmol) en metanol (5 mL ) se adicionó bromuro de cianógeno (0.25 mL , 0.74 mmol, solución 3M en DCM) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se adicionó NaOH (0.5 mL , ÍN) y la mezcla se dejó agitar durante la noche. Los materiales volátiles se removieron en un rotavapor y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, elución con MeOH al 4%-DCM, seguido por el mismo + 3% de NH4OH para dar 67 mg del compuesto del título como un polvo café claro. RMN; consistente, LCMS (Método A) 98%, rt = 1.09 minutos, (ESI-NEG) [M-H]" = 508.
Ejemplo 240 1- [4- (2- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi ) -2-imino-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il} -2 , 2-dimetil-propan-l-ona A una mezcla de 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il} -etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenamina (ejemplo 239, 50 mg, 0.098 mmol), base de Hunig (25 µL) en THF (0.5 mL) se adicionó cloruro 2, 2-dimetil-propionilo (puro). Después de varios días a temperatura ambiente, se adicionaron agua y EtOAc y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución de salmuera acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto se purificó en una HPLC de Gilson (Método E) para dar el compuesto del título (sal de TFA 2, 3.5 mg) , como un polvo de color canela. LCMS (Método A) ~ 87% puro, rt = 1.43 min (ESI-NEG) [M-H]" = 592 (ESI-POS) [M+H]+ = 594.
Ejemplo 241 1- {4- (2- {4- {2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il ] -piperazin-1-il } -etoxi) -2-imino-2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-il] -propan-1-ona De manera similar al ejemplo 240, se preparó el compuesto del título a partir del ejemplo 239 y cloruro de propionilo. El producto se purificó en una HPLC de Gilson (Método E) para dar 241 (sal de TFA 2) como un polvo casi blanco. LCMS (Método A) ~ 87% puro, rt = 1.20 minutos (ESI-NEG) [M-H]" = 562, (ESI-POS) [M+H]+ = 564.
Ejemplo 242 Etil éster del ácido 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) -2-imino-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-il-carboxílico De manera similar al ejemplo 240 (excepto que la mezcla de reacción se calentó en un baño a 30 °C durante 30 minutos, después se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días), el compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 239 y cloroformato de etilo. El producto se purificó en una HPLC de Gilson (Método E) para dar 10 (sal de TFA 2) como un polvo casi blanco. LCMS (Método A) ~ 85% puro, rt = 1.23 minutos (ESI-NEG) [M-H]" = 580, (ESI-POS) [M+H]+ = 582.
Ejemplo 243 Actividad biológica Las membranas de células COS que contienen los receptores de GnRH de humano se incubaron con D-trp6 LHRH marcado radio-activamente en presencia de concentraciones aumentadas de los compuestos de la presente invención. La radioactividad unida a la membrana se midió después de separar la radioactividad libre por el método de filtración, y los valores IC50 se calcularon usando el sistema de análisis SAS. Los métodos son bien conocidos, y se describen, por ejemplo, en Receptor -binding affini ty of gonadotropin-releasing hormone analogs : analysis by radioligand receptor assay. Endocrinology, 1980, 106:1154-1159. Todos los compuestos tienen IC50' s de unión de hGnRH entre 1 y 10,000 nM. Las diferentes modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los experimentados en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones también se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o alquilo sustituido con diarilo, cada uno opcionalmente sustituido; B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es H, la forma tautomérica, o alquilo opcionalmente sustituido; R2, R3 y R4 son, independientemente, H, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno o ORi; y R5, R6, R7, R8, Rg, Rio, Ru, Ri2, R13, Ri4 , R15 y R?6, son, independientemente, H o alquilo, alquenilo o alquinilo, siendo cada alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es: co .sxco .sxco. s . CCs G o . oc! R??t c Rl7° cada B también tiene hasta tres sustituyentes R20 enlazados al anillo de B que contiene por lo menos un N; en donde: R?7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, R22XR23, COXR22 ó XR22, en donde X es 0, NR23, S, SO ó S02; R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, C02R22 ó CONR22R23; Ri9 es hidrógeno, C02R22, CONR22R23, S, SR22, S02, S02R22 ó S03; R2o y R21 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y R22 y R23 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R22 y R23, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es de la fórmula II: p en donde : R24 y R2 ' son, independientemente, H, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, N02, NHR25, CONHR25, OCONHR25, NHCON(R25)2, NHCONHCOR25, NHC0R25, NHC02R25, NHS02R25, OH; alternativamente R24 y R24', tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y R25 es, independientemente, H, CF3, O-alquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ó CHNHCONH-alquilo; en donde cualquier grupo de R24, R24< ó R2s se sustituye opcionalmente. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque B es de la fórmula III: III o una forma tautomérica de la misma, en donde: R26 es alquilo, S, SR27, CF3, NH ó NHR27; R27 es, independientemente, H, alquilo, CN, C02R28 ó C(=0)R28; y R28 es alquilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A ó B se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R3o son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR3iR32, en donde R3? y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R29 y R3o ó R31 y R32f tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R24 ó R24< se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R30 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR31R32, en donde R3? y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R29 y R3o ó R3? y R32, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R26 ó R27 se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHCOR29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R3o son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 o NR3?R32, en donde R3? y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R29 y R3o ó R31 y R32Í tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es 4- [2- (tiobencimidazolona] , 4- [2- (trifluorometil) bencimidazol] ó N-t-butilcarbamoil-4-aminofenilo. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A es fenilo, naftilo, tiofenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido . 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A es fenilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo cada uno opcionalmente sustituido. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó la reivindicación 10, caracterizado porque A se sustituye con por lo menos uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, NR29R30, CF3, NHC0R29, COR29, OR29, S, SR29, S02, S02R29, S03, N02, CN o halógeno, en donde R29 y R30 son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino, CF3 ó NR3?R32, en donde R3i y R32 son, independientemente, H o alquilo, alternativamente R29 y R30 ó R3i y R32, tomados juntos con los átomos a los que se enlazan, forman un heterociclo de 3-7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A es fenilo sustituido con alquilo. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A es fenilo sustituido con etilo, 4-t-butilfenilo, 4-metansulfonilfenilo, 4-N, N-dietilaminofenilo. 14. El compuesto de conformidad la reivindicación 1, caracterizado porque es: 7- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) -lH-bencimidazol-2-ilcianamida; 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -2-imino-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-1-carboxilato de etilo; 4- (2- { 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimi azol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1-propionil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-imina; 4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -1- (2, 2-dimetilpropanoil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-imina; 3- (4-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il }bencil) fenol; isopropilcarbamato de 2- (aminocarbonil) -4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenilo; isopropilcarbamato de 2- (aminocarbonil) -4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenilo; 6- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il}etoxi) -2H-1, 3-benzoxazin-2,4 (3H) -diona; 4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenol; N-bencil-N' -[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -N- (2-hidroxietil) urea; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il}etoxi) fenil] -2-metilpiperazin-l-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) fenil] -N' -neopentilurea; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -2,6-dimetilpiperidin-1-carboxamida; (2S, 5S) -N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-i1] piperazin-1-il } etoxi) fenil] - 2, 5-dimetilpiperidin-l-carboxamida; ter-butilcarbamato de 2- (aminocarbonil) -4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenilo; N-[4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) fenil] -4-formil-l, 4-diazepan-l-carboxamida; N- [4- (2- { 4- [2- (4-ter- butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida; N- ( { [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] amino} carbonil) bencensulfonamida; N-[4-(2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] -4-metilpiperazin-1-carboxamida; 3-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) benzamida; 2- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-l-benzotien-3-il) -4- [4- (2-{ [2 (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-isopropiltien-2-il) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-imina; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] quinoxalin-2-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] tiofen-2-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] pirrolidin-1-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] morfolin-4-carboxamida; 4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) benzamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] -L-prolinamida; (2S)-2- ({ [4-(2-{4-[2- (4 -etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] amino} carbonil) pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; ter-butilcarbamato de 4- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenilo; 2- (5-ter-butiltien-3-il) -4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-etiltien-3-il) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; N2- [ (ter-butilamino) carbonil] -NI- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil ]glicinamida; 5- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -2-nitrofenol; 4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) anilina; N- (4-ter-butilfenil) -N'-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; 5-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -2-hidroxibenzamida; 2- (4-bencilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-ter-butiltien-2-il) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; N- (ter-butil) -N'-[4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] urea; N- (ter-butil) -N' - [3- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; 3- (2- {4- [2- (4-etilfenil) - lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) anilina; 2- (4-etilfenil) -4-{4- [2- (4-nitrofenoxi) etil] piperazin-1-il } -1H-bencimidazol; 2- (4-etilfenil) -4-{ 4- [2- (3-nitrofenoxi) etil]piperazin-l-il}-lH-bencimidazol; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -2, 2-dimetilpropanamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-Etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) -fenil] -2, 2-dimetil-propionamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil ]metansulfonamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -3,3-dimetilbutanamida; 4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenilcarbamato de ter-butilo; 4-etil-N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenil] benzamida; 4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi ) fenilcarbamato de neopentilo; 2, 2-dimetil-propil éster del ácido [4- (2- { 4- [2- (4-etil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piper zin-1-il} -etoxi) -fenil] -carbámico; 4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) anilina; N- (ter-butil) -N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] urea; 4- {2- [4- (2-fenil-lH-bencimidazol-7-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- ( { [4- (2- { 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1- il} etoxi) fenil] amino} carbonil) piperazin-1-carboxilato de etilo; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamida; [ A- (2-{4- [2- (4-ter-butil-fenil) -1H-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il }-etoxi) -fenil] -amida del ácido 3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxamida; N- [4- (2- {4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) fenil] -4-metilpiperidin-l-carboxamida; N-[4-(2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] azetidin-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] azocan-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -4- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il }etoxi) fenil] -5, 6-dihidropirimidin-l (4H) -carboxamida; N- [4-(2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2-metilaziridin-l-carboxamida; [4-(2-{4-[2-(4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il }-etoxi) fenil] -amida del ácido 2, 6-dimetil-morfolin-4-carboxílico; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2,6-dimetilmorfolin-4-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- (2- (4-ter- butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -4, 4-dimeti1-1, 3-oxazolidin-3-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2- (metiltio) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-l-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] azepan-1-carboxamida; N- [ (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N' - [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] urea; N-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil]urea; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -N' -[ 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] urea; [4- (2- {4- [2- (4-ter-butil-fenil) -lH-benzoimidazol-4-il] -piperazin-1-il } -etoxi) -fenil] -amida del ácido 1, -dioxa-8-aza-espiro [4.5] decan-8-carboxílico; N- [4- (2-{4- [2- (4-ter-butilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-carboxamida; N-azepan-1-il-N' - [4- (2-{4-[2- (4-ter-butilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N-[4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] -2,2,2-trifluoroacetamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] acetamida; N- [4- (2-{4- [2- ( -etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] ciclopropancarboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] ciclobutancarboxamida; 3-ciclopentil-N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] propanamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] ciclohexancarboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] tiofen-2-carboxamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] hexanamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -3-fenilpropanamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3-metilbut-2-enamida; N- (4-acetilfenil) -N'-[4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] urea; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] -N'- [4- (metiltio) fenil] urea; N- (2, 6-diclorofenil )-N'-[ 4- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N- (2, 6-difluorofenil) -N' -[4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; N-ciclopentil-N' - [4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil]urea; N- (2-bromoetil) -N' - [4- (2-{ 4- [2- (4- etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] urea; N- (2-cloroetil) -N'-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi)fenil]urea; 2-cloro-N-({ [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenil]amino} carbonil) acetamida; N- (ter-butil) -N' - [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -2-fluorofenil] urea; N- (ter-butil) -N' - [4- (2- {4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) -2-metilfenil] urea; N- (ter-butil) -N' - [2-cloro-4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] urea; [4- (2-{ 4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) -2-metilfenil] amina; [4- ( 2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -2-fluorofenil] amina; [2-cloro-4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] amina; 2- (4-etilfenil) -4-{ 4- [2- (3-fluoro-4-nitrofenoxi) etil] piperazin-
1-il } -lH-bencimidazol;
2-(4-etilfenil)-4-{4-[2-(
3-metil-
4-nitrofenoxi) etil] piperazin-1-il } -lH-bencimidazol; [4- (2-{ 4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] carbamato de 2-clorofenilo; [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) fenil] carbamato de 2, 2, 2-tricloro-l, 1-dimetiletilo; [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] carbamato de 2-bromoetilo; [4- (2- { 4- [2- (4- etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] carbamato de propilo; [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] carbamato de vinilo; [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) fenil] carbamato de alilo; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] adamantan-1-carboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] isonicotinamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 } etoxi) fenil] nicotinamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2-metoxibenzamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2, 6-difluorobenzamida; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] ciclopentancarboxamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2- (trifluorometil) benzamida; 2-etil-N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil ]butanamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -2-metilbenzamida; 2, 6-dicloro-N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 } etoxi) fenil] benzamida; N- [4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1- il} etoxi) fenil] -2- (2-tienil) acetamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] -2-furamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] -3-metilbutanamida; (2E) -N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] but-2-enamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] acrilamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] propanamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 }etoxi) fenil] tiofen-2-sulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -4-fluorobencensulfonamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -4-metoxibencensulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2-metilbencensulfonamida; 4-ter-butil-N- [4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il Jetoxi) fenil] bencensulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -4-nitrobencensulfonamida; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -3-nitrobencensulfonamida; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -2-nitrobencensulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1- il} etoxi) fenil] bencensulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) feni1 ] butan-1-sulfonamida; 3-cloro-N- [4- (2- { 4- [2- ( -etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-iljetoxi) fenil] propan-1-sulfonamida; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il Jetoxi) fenil ]propan-2-sulfonamida; N-[4-(2-{4-[2-(4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil]propan-l-sulfonamida; 2-cloro-N- [4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] etansulfonamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) fenil] etansulfonamida; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -N'-(1,1, 3,3-tetrametilbutil)urea; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -N' - (4-nitrofenil) urea; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] -N' - (2-feniletil) urea; N-bencil-N' - [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-ilJetoxi) fenil]urea; N- [4- (2- { 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -N' - (3-fluorofenil) urea; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -N' - (2-fluorofenil) urea; N- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] -N' - (3- metilfenil) urea; N- [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] -N' - (2-metilfenil) urea; N- (4-etilfenil) -N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il) etoxi) fenil] urea; N-ciclohexil-N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil] urea; N-alil-N' - [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il }etoxi) fenil] urea; ({ [4- (2-{ 4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il }etoxi) fenil] amino} carbonil) carbamato de etilo; N-butil-N'- [4- (2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) fenil] urea; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) fenil] -N' -isopropilurea; N-[4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) fenil] -N' -propilurea; N-etil-N' - [4-(2-{4- [2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il}etoxi) fenil]urea; (3- { 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il}fenil) amina; 2-piridin-4-il-4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (2, 4-dimetoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (2, 4-diclorofenil) -4- [4- (2- { [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2-metoxi-
5-{ 4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1- il] -lH-bencimidazol-2-il} fenol; 2- (2, 4-dimetilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-l-il]-lH-bencimidazol; 2-metil-5- { 4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etill) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol-2-il} fenol; 2- (trifluorometil) -4-{ 2- [4- (2-{4- [ (trifluorometil) tio] fenil }-lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-lH-bencimidazol; 2- (4-fluorofenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il]oxi}etil)piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; (4-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenil) amina; 2- [4- (trifluorometoxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-ciclohexilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (metiltio) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (benciloxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-yodofenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 4-{4-[4-(2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il }bencensulfonamida; 2- (4-propoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2-[4- (hexiloxi) fenil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-propilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (metilsulfonil) fenil] -4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-hexilfenil) -4-[4-(2-{[2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [4- (heptiloxi) fenil] -4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; N-butil-4-{4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il } anilina; fenil- [4- (4-{ 4- [2- (2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-l-il}-lH-benzoimidazol-2-il) fenil] -metanona; fenil (4-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenil) metanona; 2- (trifluorometil) -A- (2-{4- [2- (4-vinilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1H-bencimidazol; 2- ( 4-pentilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (3-tienil) -4- [4- (2- { [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-butilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 4- (4-{4-[4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il } fenoxi) fenol; 2- [5- (metiltio) -2-tienil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-fenoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2-ciclohexil-4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- ( 5-nitro-2-tienil) -A - [ A- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-butoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- ( 4-nitrofenil) -4-[4-(2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il]oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-ter-butilfenil) -A - [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2-(4-ter-butilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [5- (4-fluorofenil) -2-tienil] -A - [ A- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- [5- (4-metoxifenil) -2-tienil] -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- ( 4-etoxifenil) -A- [ A- ( 2- { [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H-bencimidazol; 2- (4-metoxifenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -1H- bencimidazol; 2- [4- (lH-pirrol-1-il) fenil] -4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; N, N-dietil-4-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il }anilina; 2- { 5- [l-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]-2-tienil}-4-[4-(2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 4-{4-[4-(2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il}benzonitrilo; N-metil-4-{ 4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}anilina; 2- (5-metil-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-bromofenil) -4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2-bifenil-4-il-4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-piridin-2-il-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; 2- [4- (pentiloxi) fenil] -4- [4- (2- { [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2-(4-etilfenil)-4-[4-(2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il]-lH-bencimidazol; 2- (5-bromo-2-tienil) -4-[4-(2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1- il] -lH-bencimidazol; 2- (4-isopropilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; N- (4-{4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-4-il] oxi }etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenil) acetamida; 2- (4-metilfenil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi}etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol; 2- (5-cloro-2-tienil) -4- [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; 2- (4-clorofenil) -4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il ] -lH-bencimidazol; 3-[4-(4-{4-[2- (2-Trifluorometil-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -piperazin-1-il } -lH-benzoimidazol-2-11) -fenoxi] -fenol; 3- (4-{ 4- [4- (2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il} fenoxi) fenol; 2- (2-tienil) -A - [4- (2-{ [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi} etil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol; N,N-dimetil-4-{4-[4-(2-{ [2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] oxi } etil) piperazin-l-il ] -lH-bencimidazol-2-il} anilina; 4-(2-{4-[2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-4-il]piperazin-l-il}etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (1-naftil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2- { 4- [2- (2-naftil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il} etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2-(3-aminofenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) - 1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4-[2- (3-hydroxy-4-metoxifenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (3-hidroxi-4-metilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- [2- (4- { 2- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-4-il }piperazin-l-il) etoxi] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- [2- (4-{2- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-4-il }piperazin-l-il) etoxi] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- [2- (4-{2- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-4-il }piperazin-1-il) etoxi] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (4-etilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il} etoxi) -l,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2-(4-fenoxifenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (2, 4-dimetilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi ) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (3, 4-dimetoxifenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-i1 }etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (3, 5-dimetilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- ( 2— { 4— [2- (3, 5-difluorofenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (3-metilfenil) -lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (3-bromofenil) - lH-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il) etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (2, 4-diclorofenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (4-bromofenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2-(2,3,
6-trifluorofenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-l-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (difenilmetil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (2, 2-difeniletil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{ 4- [2- (2, 4-dimetoxifenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- (2-{4- [2- (2, 4, 6-trimetoxifenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4-(2-{4-[2- (4-metoxifenil) -1H-bencimidazol-4-il] piperazin-1-il } etoxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- {2- [4- (2-piridin-4-il-lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 4- { 2- [4- (2-piridin-3-il-lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; 3- [4- (4-{2- [ (2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-il) oxi] etil }piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]benzonitrilo; 4- [4- (4-{2- [ (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-il) oxi] etil }piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il]benzonitrilo; 4- {2- [4- (2 -piridin-2-il-lH-bencimidazol-4-il) piperazin-1-il] etoxi }-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona; o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste de por lo menos uno de andrógeno, estrógeno, progesterona, antiestrógeno, antiprogestógeno, testosterona, inhibidor de la enzima que convierte angiotensina, antagonista del receptor de angiotensina II, inhibidor de renina, bisfosfonato, secretagogo de la hormona de crecimiento, inhibidor de 5a-reductasa 2, un inhibidor de 5a-reductasa 1, inhibidores duales de 5a-reductasa 1 y 5a-reductasa 2, antiandrógeno, bloqueadores alfa-1, hormona de crecimiento y compuestos de liberación de la hormona luteinizante. 17. Un método para modular la actividad de un receptor de la hormona de liberación de gonadotropina, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque además comprende determinar la actividad de tal receptor . 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la determinación se hace antes de la etapa de poner en contacto. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la determinación se hace después de la etapa de poner en contacto. 21. Un método para el tratamiento de un paciente que se sospecha de una condición asociada con la actividad del receptor de la hormona de liberación de gonadotropina excesiva, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la condición es cáncer de próstata, endometriosis, fibromas uterinos, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, hirsutismo primario o abundancia de LH . 23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre o se sospecha que sufre de una condición asociada con la actividad del receptor de la hormona de liberación gonadotropina excesiva . 24. Uso de conformidad con la reivindicación 23 en el que la condición es cáncer de próstata, endometriosis, fibromas uterinos, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, hirsutismo primario o abundancia de LH.
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