MX2007005291A

MX2007005291A - Metodos para preparar compuestos de indazol.

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Publication number: MX2007005291A
Application number: MX2007005291A
Authority: MX
Inventors: Nebojsa Slobodan Stankovic; Brigitte Leigh Ewanicki; Erik Jon Flahive; Annie Judith Kasparian; Mark Bryan Mitchell; Michael David Perry; Stacy Ann O'neill-Slawecki; Neal William Sach; James Edward Saenz; Bing Shi; Jayaram Kasturi Srirangam; Qingping Tian; Shu Yu
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-11-02
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2007-07-19
Also published as: KR20070058690A; BRPI0518203A2; NO20071619L; CA2586174A1; JP2008518900A; TWI294421B; TW200621721A; AR051754A1; EP1809621A1; US20060094881A1; US7232910B2; RU2007116107A; AU2005300310A1; IL182693A0; WO2006048744A1

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para preparar compuestos de indazol de formula I, que son utiles como moduladores y/o inhibidores de proteina quinasas (ver formula I); la presente invencion se refiere tambien a compuestos intermedios utiles en la preparacion de compuestos de formula I.

Description

MÉTODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS DE INDAZOL Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de EE.UU. No. 60/624,635, presentada el 2 de noviembre de 2004, y para la Solicitud Provisional de EE.UU. titulada "Methods of Preparing Indazole Compounds" de fecha de ejecución 14 de septiembre de 2005, y presentada el 14 de septiembre de 2005, que se incorporan ambas aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para preparar compuestos de indazol, y sus intermedios, que son útiles como moduladores y/o inhibidores de proteína quinasas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para preparar compuestos de indazol, y sus compuestos intermedios, que son útiles como inhibidores de proteína quinasas. Las patentes de EE.UU. Nos. 6,534,524 y 6,531 ,491 , que se incorporan ambas aquí como referencia en su totalidad, se • refieren a compuestos de indazol que modulan y/o inhiben la actividad de ciertas proteína quinasas tales como los complejos VEGF-R (receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular), FGF-R (receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos), CDK (quinasa dependiente de ciclina), CHK1 , LCK (también conocido como tirosina quinasa específica de linfocitos), TEK (también conocido como Tie-2), FAK (quinasa de adhesión focal), y/o fosforilasa quinasa. Tales compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades asociadas a angiogénesis o proliferación celular mediada por proteína quinasas. Un grupo de compuestos de indazol discutido en la patente de EE.UU. No. 6,534,524 se puede representar por la fórmula mostrada a continuación: Aunque nos referimos previamente a métodos para preparar tales compuestos en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,534,524 y 6,531 ,491 , permanece ahí una necesidad en la técnica de nuevas rutas sintéticas que sean eficientes y rentables. La discusión de los antecedentes de la invención se incluye aquí para explicar el contexto de la presente invención. Esto no se debe tomar como una admisión de que cualquier material al que nos referimos se publicó, conoció o era parte del conocimiento general común en cualquier país en la fecha de prioridad de cualquiera de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para preparar compuestos de fórmula 1 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es CH=CH-R4, o CH=N-R4, y R1 está substituido con 0 a 4 grupos R5; R2 es alquilo de Ci a C-?2, cicloalquilo de C3 a C-?2, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, arilo de C6 a C12, heteroarilo de 5 a 12 miembros, alcoxi de Cx a C?2, ariloxi de C6 a C-|2, cicloalcoxi de C3 a C?2, NH-(alquilo de Ci a C8), NH-(arilo de C6 a C-?2), NH-(heteroarilo de 5 a 12 miembros), N=CH-(alquilo de C a C12), NH(C=O)R5, o NH2, y R2 está substituido con 0 a 4 grupos R5; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C-i a C8, y el alquilo de Ci a C8 está substituido con 0 a 4 grupos R5; R4 es alquilo de Ci a C-?2, cicloalquilo de C3 a C-|2, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, arilo de C6 a C?2, heteroarilo de C5 a C12, y R4 está substituido con 0 a 4 grupos R5; y cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de Ci a C8, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-(alquilo de Ci a C8), arilo de C6 a C12, aril-(alquilo de C a C8), -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, halo-(alquilo de d a C?2), o -O-halo-(alquilo de C a C-|2); comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula R H en la que X es un grupo substituyente activado, para formar el compuesto de fórmula 1. En una modalidad R1 es CH=CH-(heteroarilo de 5 a 12 miembros). En una modalidad adicional el grupo heteroarilo de 5 a 12 miembros en R1 es piridinilo. En otra modalidad R2 es alquilo de Ci a C?2. En una modalidad adicional R2 es metilo. En otra modalidad cada R3 es hidrógeno. En una modalidad, la reacción descrita anteriormente se lleva a cabo en condiciones que comprenden un catalizador. En una modalidad el catalizador es Pd o Cu. En una modalidad adicional el catalizador es Pd(OAc)2, y las condiciones de reacción comprenden adicionalmente un ligando que se compleja con el catalizador de Pd. En una modalidad el ligando es P(o-Tol)3. En una modalidad adicional las condiciones de reacción comprenden adicionalmente dimetilacetamida como disolvente, Protón Sponge como base, LiBr como aditivo, y la reacción se lleva a cabo a 110°C. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula l^a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2^a con un compuesto de fórmula 6 2-a para formar el compuesto de fórmula ^a. En una modalidad particular, esta reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden Pd o Cu como catalizador. En una modalidad el catalizador es Pd(OAc)2 y en la que las condiciones de reacción comprenden adicionalmente P(o-Tol)3 como ligando que se compleja con el catalizador de Pd. En una modalidad adicional las condiciones de reacción comprenden adicionalmente Protón Sponge como base, LiBr como aditivo, y dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona como disolvente, y en la que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100 a 120°C. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a 110°C. La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula 2 en la que R2, R3 y X son como se define anteriormente, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 2a o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método para preparar un compuesto de fórmula 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 4 en las que R , R y X son como se define anteriormente. En una modalidad particular R2 es alquilo de Cx a C22. En otra modalidad particular R2 es metilo.

En otra modalidad particular cada R3 es hidrógeno. En otra modalidad particular cada X es yodo. En una modalidad adicional la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden un catalizador. En una modalidad particular el catalizador es Pd o Cu. En una modalidad adicional el catalizador es Pd2(dba)3, y las condiciones de reacción comprenden adicionalmente un ligando que se compleja con el catalizador de Pd. En una modalidad adicional el ligando es Xantphos. En una modalidad adicional las condiciones de reacción comprenden adicionalmente dimetilformamida como disolvente, CsOH como base, y la reacción se lleva a cabo a 70°C. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar el compuesto de fórmula 2a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3^ con el compuesto de fórmula ^a.

En una modalidad adicional, la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden Pd o Cu como catalizador. En una modalidad adicional el catalizador es Pd2(dba)3, y las condiciones de reacción comprenden adicionalmente Xantphos como ligando que se compleja con el catalizador de Pd. En una modalidad adicional las condiciones de reacción comprenden adicionalmente CsOH como base, y dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona como disolvente, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 60 a 80°C. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo a 70°C. La presente invención se refiere adicionalmente a un método para preparar un compuesto de fórmula ?^a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5-a con l2. 5-a_ Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 7, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. en la que R2, R3 y X son como se define anteriormente, y en la que Rp es un grupo protector apropiado. En una modalidad particular es un compuesto de fórmula 7-a en la que Rp es THP o Boc, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional es un compuesto de fórmula 7a en la que Rp es THP. En una modalidad adicional Rp es Boc. La presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto de fórmula 8 en la que R1, R2, R3 y Rp son como se define anteriormente, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular la invención se refiere a un compuesto de fórmula í^a. en la que Rp es un grupo protector apropiado, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular Rp es tetrahidropirano. En una modalidad particular adicional Rp es Boc. En otro aspecto de la presente invención es un método para preparar un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, y R3 son como se define anteriormente, comprendiendo el método desproteger un compuesto de fórmula 8 en la que Rp es un grupo protector apropiado. En una modalidad particular es un método para preparar un compuesto de fórmula l^a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. comprendiendo el método desproteger un compuesto de fórmula d^a en la que Rp es un grupo protector apropiado. En una modalidad Rp es THP. En otra modalidad Rp es Boc. En una modalidad adicional se lleva a cabo la desprotección en condiciones que comprenden TsOH y MeOH. En una modalidad adicional la desprotección se lleva a cabo en condiciones que comprenden ácido trifluoroacético. En otro aspecto de la presente invención es un método para preparar un compuesto de fórmula 8, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. en la que R1, R2, R3 y Rp son como se define previamente, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula R H. en la que X es un grupo substituyente activado, para formar el compuesto de fórmula 8. En una modalidad particular es un método para preparar un compuesto de fórmula d^a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. en la que Rp es un grupo protector apropiado, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula lya con un compuesto de fórmula 6.

En una modalidad particular Rp es tetrahidropirano. En una modalidad particular adicional Rp es Boc. En una modalidad particular adicional la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden un catalizador. En una modalidad particular adicional el catalizador es Pd o Cu.

En una modalidad particular adicional el catalizador es Pd(OAc)2, y las condiciones de reacción comprenden adicionalmente un ligando que se compleja con el catalizador de Pd. En una modalidad particular adicional el ligando es P(o-Tol)3. En una modalidad particular adicional las condiciones de reacción comprenden adicionalmente dimetilformamida como disolvente, (i-Pr)2NEt como base, y la reacción se lleva a cabo a 100°C. En otro aspecto de la presente invención es un método para preparar un compuesto de fórmula 7, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. en la que R >2 , D R3 , Rp y X son como se define anteriormente, comprendiendo el método añadir un grupo protector Rp apropiado a un compuesto de fórmula 2 En una modalidad particular es un método para preparar un compuesto de fórmula Z^a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. en la que Rp es un grupo protector apropiado, comprendiendo el método proteger un compuesto de fórmula 2ya con un grupo protector apropiado.

En una modalidad particular Rp es tetrahidropirano. En una modalidad particular adicional la etapa de protección ocurre en condiciones que comprenden dihidropirano, TsOH y EtOAc. En otra modalidad particular Rp es Boc. En una modalidad particular adicional el grupo protector Boc se añade en condiciones que comprenden DMAP y DMF. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 10 10 en la que R6 es C=C-R4, y R6 está opcionalmente substituido con 0 a 4 grupos R5, y R2, R3, y R5 son como se define previamente, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular es un compuesto de fórmula 10-a o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 11 n en la que R1, R2 y R3 son como se define anteriormente y en la que la estereoquímica en el doble enlace en el substituyente R1 se designa como orientación Z, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular es un compuesto de fórmula 11 -a 11-a o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula 10, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable en la que R6, R2, y R3 son como se define previamente, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuestos de fórmula 2 con un compuesto de fórmula R6H en la que X es un grupo substituyente activado, para formar el compuesto de fórmula 1_0. En una modalidad particular es un método para preparar un compuesto de fórmula 10-a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 a con un compuesto de fórmula 9 En una modalidad particular adicional la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden Pd(PPh3)CI2/Cul y DMF. En otro aspecto de la presente invención es un método para preparar un compuesto de fórmula 1. o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable en la que R1, R2, y R3 son como se define previamente, comprendiendo el método hacer reaccionar un reactivo hidrogenante con el compuesto de fórmula 10 en la que RD es como se define previamente. En una modalidad particular el reactivo hidrogenante es H2NH2 En una modalidad particular adicional la estereoquímica del doble enlace en el substituyente R de fórmula 1 está en la orientación E. En una modalidad particular adicional la estereoquímica del doble enlace en el substituyente R de fórmula 1 está en la orientación Z. En una modalidad particular adicional es un método para preparar un compuesto de fórmula l^a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable comprendiendo el método hacer reaccionar un reactivo hidrogenante con el compuesto de fórmula 10-a para producir el compuesto de fórmula I a. En una modalidad particular el reactivo de hidrogenación es H2NNH .

Otro aspecto de la presente invención es un método para preparar un compuesto de fórmula 11 -a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable comprendiendo el método hacer reaccionar un reactivo de hidrogenación con el compuesto de fórmula 10-a para producir el compuesto de fórmula 11-a. En una modalidad particular el reactivo de hidrogenación es H2NNH2. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable en la que R1, R2 y R3 son como se define previamente, y en la que ls estereoquímics en el doble enlsce en el substituyente R1 de fórmula 1 se designa E, comprendiendo el método exponer un compuesto de fórmula 1, en el que la estereoquímics en el doble enlsce en el substituyente R1 se designa Z, a la luz ultraviolets o a\ cslor. En una modalidsd particular es un método para preparar un compuesto de fórmula I a, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable comprendiendo el método exponer un compuesto de fórmula 11-a a \a luz ultraviolets o a\ cslor.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de formula 2^3 o una de sus sales o solvatos farmscéuticsmente sceptable, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 12 con l2 para producir el compuesto de fórmula l^a. En uns modslidad \a reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden una base y un disolvente. En una modalidad adicional la base es KOH y el disolvente es N-metil-2-pirrolidon3. Un sspecto sdicional de la presente invención es un compuesto de fórmula 12 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula 12, o una de sus sales o solvstos farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método hacer reaccionsr un compuesto de fórmuls ^3 con un compuesto de fórmuls 5^3 psrs producir un compuesto de fórmula 12. En una modalidad la rescción se llevs 3 csbo en condiciones que comprenden Pd o Cu como cstalizador. En una modalidad adicional el catslizador es Pd2(dba)3, y las condiciones de reacción comprenden adicionalmente Xantphos como ligando que se compleja con el catalizador de Pd. En uns modslidad adicionsl las condiciones de reacción comprenden adicionalmente CsOH como base, y dimetilacetsmids o N-metil-2-pirrolidona como disolvente, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 70 a 90°C. En una modslidsd psrticular la reacción se llevs a cabo a una temperatura de 80°C. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para reducir Is cantidsd de pslsdio en uns fsse orgánics, comprendiendo el método poner en contscto la fase orgánica con 1 ,2-diaminoprop3no y DIPHOS psra dar una fase orgánica en la que la cantidsd de paladio es menor que en Is fsse orgánics previamente si contscto con dicho 1 ,2-disminopropano y DIPHOS. En uns modslidsd particulsr, Is csntidsd de psladio en la fase original después del contacto con dicho 1 ,2-diaminoprop3no y DIPHOS es menor de 1000 ppm. Incluso más particularmente, Is cantidad de paladio es menor de 500 ppm, menor de 300 ppm, menor de 100 ppm, menor de 50 ppm, o menor de 10 ppm. En uns modalidad particular, Is fsse orgánics comprende un compuesto de fórmuls l^a y pslsdio. En otra modalidad, después de que la fase orgánica se pone en contacto con dicho 1 ,2-díaminopropano y DIPHOS, el método comprende adicionalmente las etapas de: a) poner en contacto la disolución que es el resultado de poner en contacto la fase orgánica con 1 ,2-diaminopropano y DIPHOS con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol y tetrahidrofurano; y b) separar material sólido de la fase orgánica. A menos que se afirme de otro modo, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados discutidos a continuación. El listado en esta sección de definiciones de substituyentes típicos es ejemplar y no se pretende limitar los substituyentes definidos en otra parte dentro de esta memoria descriptiva y reivindicaciones. Tal como se usa aquí, las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido abierto no limitante. La expresión "que reacciona", tal como se usa aquí, se refiere a un procedimiento o procedimientos químicos en los que a dos o más reactantes se les permite ponerse en contacto entre sí para efectuar un cambio o transformación química. Por ejemplo, cuando al reactante A y al reactante B se les permite ponerse en contacto entre sí para dar un(os) nuevo(s) compuesto(s) químico(s) C, se dice que A ha reaccionado con B para producir C. El término "protector", tal como se usa aquí, ser refiere a un procedimiento en el que un grupo funcional en un compuesto químico se enmascara selectivamente con un grupo funcional no reactivo para permitir que ocurra(n) una(s) reacción(es) selectiva(s) en otra parte sobre dicho compuesto químico. Tales grupos funcionales no reactivos se denominan aquí "grupos protectores". Por ejemplo, la expresión "grupo protector de hidroxilo" tal como se usa aquí se refiere a los grupos que son capaces de enmascarar selectivamente la reactividad de un grupo hidroxilo (-OH). La expresión "grupo protector apropiado" tal como se usa aquí se refiere a los grupos protectores que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Tales grupos son generalmente capaces de ser introducidos y retirados selectivamente usando condiciones suaves de reacción que no interfieren con otras porciones de los compuestos objeto. Los grupos protectores que son apropiados para uso en los procedimientos y métodos de la presente invención son conocidos por los de experiencia media en la técnica. Las propiedades químicas de tales grupos protectores, los métodos para su introducción y su retirada se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Los términos "desprotección", "desprotegido" o "desproteger", tal como se usan aquí, se desea que se refieran a los procedimientos de retirar un grupo protector de un compuesto. Los métodos para desproteger, que incluyen las condiciones y reactivos apropiados, son conocidos por los de experiencia media en la técnica. La expresión "grupo substituyente activado", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo funcional químico que generalmente permite que tenga lugar una reacción de substitución en el átomo al que está unido. Por ejemplo, en yoduros de arilo, el grupo -I se denomina generalmente un grupo substituyente activado porque permite que tengan lugar reacciones de substitución en el carbono del arilo. Los grupos substituyentes activados apropiados son bien conocidos y pueden incluir haluros (cloruro, bromuro, yoduro), grupos hidroxilos activados (por ejemplo, triflato, mesilato y tosilato), y sales de diazonio. La expresión "Protón Sponge" se refiere a N,N,N',N'-tetrametil-naftaleno-1 ,8-diamina, con la siguiente estructura.

Un "solvato" se pretende que signifique una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que retiene la efectividad biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero no están limitados a, compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetiisulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, o sus mezclas.

Tal como se usan aquí, los siguientes acrónimos se definen como sigue: "Et" quiere decir etilo, "Ac" quiere decir acetilo, "Me" quiere decir metilo, "Ph" quiere decir fenilo, "Cy" quiere decir ciclohexílo, (PhO^POCI quiere decir clorodifenilfosfato, "HCI" quiere decir ácido clorhídrico, "EtOAc" quiere decir acetato de etilo, "Na2CO3" quiere decir carbonato de sodio, "NaOH" quiere decir hidróxido de sodio, "NaCI" quiere decir cloruro de sodio, "NEt3" quiere decir trietilamina, "THF" quiere decir tetrahidrofurano, "DIC" quiere decir diisopropilcarbodiimida, "HOBt" quiere decir hidroxibenzotriazol, "H2O" quiere decir agua, "NaHCO3" quiere decir hidrogenocarbonato de sodio, "K2CO3" quiere decir carbonato de potasio, "MeOH" quiere decir metanol, "i-PrOAc" quiere decir acetato de isopropilo, "MgSO " quiere decir sulfato de magnesio, "DMSO" quiere decir dímetilsulfóxido, "AcCI" quiere decir cloruro de acetilo, "CH2CI2" quiere decir cloruro de metileno, "MTBE" quiere decir metil-terc-butíl-éter, "DMF" quiere decir N, N-dimetilformamida, "DMA" quiere decir N,N-dimetilacetamida, "SOCI2" quiere decir cloruro de tionilo, "H3PO4" quiere decir ácido fosfórico, "CH3SO3H" quiere decir ácido metanosulfónico, "Ac2O" quiere decir anhídrido acético, "CH3CN" quiere decir acetonitrilo, "KOH" quiere decir hidróxido de potasio, "P(o-Tol)3" quiere decir tri-o-tolilfosfina, "THP" quiere decir tetrahidropirano, "Boc" quiere decir t-butoxicarbonilo, "(i-Pr)2NEt" quiere decir diisopropiletilamina, "Pd2(dba)3" quiere decir tris(dibencilidenoa-cetona)dipaladio(O), "TsOH" quiere decir ácido p-toluenosulfónico, "Xantphos" quiere decir 9,9-dimetil-4.5-bis(difenil-fosfino)xanteno, y "DMAP" quiere decir 4-dimetilaminopiridina.

Tal como se usa aquí la expresión "alquilo de Ci a C?2" representa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono que puede estar sin substituir o substituido con un o más substituyentes. Los ejemplos de grupos alquilo de Ci a C12 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares. Similarmente, la expresión alquilo de C a C8 se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sin substituir o substituido con uno o más substituyentes. La expresión "alquenilo de C2 a C8", tal como se usa aquí, quiere decir un resto alquilo que comprende de 2 a 8 carbonos que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El doble enlace carbono-carbono en tal grupo puede estar en cualquier parte a lo largo de la cadena de 2 a 8 carbonos que de como resultado un compuesto estable. Tales grupos incluyen tanto los isómeros E como los Z de dicho resto alquenílico. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo, butenilo, alilo, y pentenilo. El término "alilo", tal como se usa aquí, quiere decir un grupo -CH2CH=CH . La expresión "alquinilo de C2 a C8" quiere decir un resto alquilo que comprende de 2 a 8 carbonos y que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. El triple enlace carbono-carbono en tal grupo puede estar en cualquier parte a lo largo de la cadena de 2 a 8 carbonos que de como resultado un compuesto estable. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, etino, propino, 1-butino, 1 -pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, y 3-hexino. "Cicloalquilo de C3 a C?2" se refiere a un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros todos carbonos, un anillo bicíclico condensado de 5 miembros/6 miembros o de 6 miembros/6 miembros todos carbonos, o un grupo de anillo condensado multicíclico (un sistema de anillo "condensado" quiere decir que cada anillo en el sistema comparte un par de átomos de carbono adyacentes con cada anillo en el sistema) en el que uno o más de los anillos puede contener uno o más dobles enlaces, pero no es aromático. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo de C3 a C1 son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciciohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicioheptano, ciclopentatrieno, y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar substituido o sin substituir. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo se derivan de, pero no están limitados a, los siguientes: La expresión "arilo de C6 a C-?2", tal como se usa aquí, quiere decir un grupo derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, fenilo o naftilo. Los términos "Ph" y "fenilo", tal como se usa aquí, quieren decir un grupo -C6H5. El término "bencílo", tal como se usa aquí, quiere decir un grupo -CH2C6H5. La expresión "heteroarilo de 5 a 12 miembros", tal como se usa aquí, quiere decir un grupo heterocíclico aromático que tienen un total de 5 a 12 átomos en su anillo, y que contiene de 2 a 11 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos csda uno seleccionado independientemente de O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimídinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolílo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolílo, benzoxazolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo de C5 a C-?2 pueden estar unidos por el C o por el N cuando tal cosa se a posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-ilo (unido por el C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido por el N) o imidazol-3-ilo (unido por el C).

Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico típico incluyen, pero no están limitados a: pirr fu úran tio úfeno pi imidazol (pirrolilo) (furanilo) (tiofenilo) (pirazolilo) (imidazolilo) isoxazol o 0xazol isotiazol ti zolilo 1,2,3-triazol (isoxazolilo) (oxazolilo) (isotiazolilo) (tiazolilo) (1,2,3-triazolilo) 1,3,4-triazol ,3-diazol 1-oxa-2,4-d¡azol 1-oxa-2,5-diazol (1,3,4-triazolilo) (1-oxa-2,3-diazolilo) (1-oxa-2,4-d¡azolilo) (1-oxa-2,5-diazolilo) 1-oxa ú-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol 1-tia-2, O4-diazol 1-tía-2 •,ú5-diaz-ol (1-oxa-3,4-diazolilo) (1-tia-2,3-diazolilo) (1-tia-2,4-diazolilo) (1-tia-2,S-diazolilo) 1-t¡a- ú3,4- ¡azol te ?trazol piridina piridazina pirimidina (1-tia-3,4-diazolilo) (tetrazolilo) (pir 0idinilo) (piri 0dazinilo) (pirimidinilo) pi 0razina (pirazinilo) Los ejemplos de grupos heteroarilo de anillo condensado apropiados incluyen, pero no están limitados a: be CnzofuOrano be CnzotioOfeno be Cnzimidazol . indazol (benzofuranilo) (benzotiofenilo) (indolilo) (benzimidazolilo) (indazolilo) benzotriazol p¡rrolo[2,3-b]piridina pirrolo[2,3-c]piridina pirrolo[3,2-c]piridina (benzotriazolilo) (p?rrolo[2,3-b]p?r.dm.lo) (p¡rrolo[2,3-c]piridinilo) <p¡rroloi3-2-c]p¡ridinilo) pirrolo[3,2-b]piridina imi Cdazo[4f,5-b]piridina im Cidazo[f4,S-c]piridina pi Orazolo[4i,3-d]piridina (pirrolo[3,2-b]piridinilo) (jmidazo[4,5-b]piridinilo) (¡midazo[4,5-c]p¡ridin¡lo) (pirazolo[4,3-d]piridinilo) pirazolof.4,3-c]piridina pirazolo[3,4-c]piridina pirazolo[3,4-b)piridina isoindol (pirazolo[4,3-c]p¡ridin¡lo) (p¡razolo[3,4- :jp¡rid¡n¡lo) (pirazolo[3,4-b]piridinilo) (isoindolilo) OO CO C OO ??> indazol pupna indolizina imidazo[1,2-a]piridina im¡dazo[1,5-a]piridina (indazolilo) (purinilo) (indolininilo) (imidazo[1,2-a]piridinilo) (imidazo[1,5-a]piridinilo) pirazolo[1,5-a]piridina pirrolo[1,2-b]opiridazina imid cazo[x1,2-c]pirimidina (pirazolo[1,5-a]piridinilo) (pirrolo[1,2-b]piridazinilo) (imidazo[1,2-c]pirimidinilo) quinolina isoquinolina cinolina quinazolina (quinolinilo) (isoquinolinilo) (cinolinilo) (azaquinazolina) q cuinoxoalina ftalazina 1,6-naftirio N« dina 1,7-naftiridina (quinoxalinilo) (ftalazinilo) (1,6-naftiridinilo) (1,7-naftiridinilo) 1,8-naftiridina 1,5- 2,6-naftiridina 2,7-naftiridina (1,8-naftiridinilo) (1,5-naftiridinilo) (2,6-naftiridinilo) (2,7 -naftiridinilo) pirid co[3,2-o]pirimidina pirido[4,3-d]pirimidina pirido[3,4-d]pirimidina (pirido[3,2-d]pirimidinilo) (pirido[4,3-do]pirimidinilo) (pirido[3,4-d]pirimidinilo) pirido[2,3-d]pirimidina pirido(2,3-d]pirazina pirido[3,4-b]pirazina (pirido[2,3-djpirimidinilo) (pirido c[2,3-do]pirazinilo) (pirid oo[3,4-bo]pirazinilo) O J pirimido(5,4-d]p¡r¡m¡dina pirazino[2,3-b]pirazina pirimido[4,5-d]pirimidina (pirimido[5,4-d]pirimidinilo) (pirazino[2,3-b]pirazinilo) (pirimido[4,5-djpirimidinilo) La expresión "heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros", tal como se usa aquí, quiere decir un grupo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico no aromático que tiene un total de 5 a 12 átomos en su sistema de anillo, y que contiene de 2 a 11 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Además, tales grupos heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros pueden contener un substituyente oxo en cualquier átomo disponible que dará como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, tal grupo puede contener un átomo oxo en un átomo de carbono o nitrógeno disponible. Tal grupo puede contener más de un substituyente oxo si es químicamente factible. Además, se debe entender que cuando tal grupo heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros contiene un átomo de azufre, dicho átomo de azufre se puede oxidar con uno o dos átomos de oxígeno para dar un sulfóxido o sulfona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclíco de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos adicionales de tales grupos heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1.3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, díhidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolínilo, imidazolidinilo, 3-azabici-clo[3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. La expresión "alcoxi de Cx a C12" se refiere a un grupo -O-(alquilo de Ci a C?2), en el que "alquilo de Ci a C-|2" es como se define anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi. La expresión "ariloxi de C3 a C?2" se refiere a un grupo -O-(arilo de C6 a C?2), en el que "arilo de C6 a C-?2" es como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenoxi. La expresión "cicloalcoxi de C3 a C?2" se refiere a un grupo -O-(cicloalquilo de C3 a C?2), en el que "cicloalquilo de C3 a C-?2" es como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Los términos "halo" y/o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "heterociclo de 3 a 12 miembros" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado no aromático que tiene un total de 3 a 12 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)n (en la que n es 0, 1 o 2), siendo C los átomos restantes del anillo, y con la condición de que tales sistemas de anillo no pueden contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Los anillos pueden tener también uno o más dobles enlaces. Además, tales grupos pueden estar unidos al resto de los compuestos de la presente invención a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo, si es posible. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados apropiados incluyen, pero no están limitados a: ? ? oxirano tiarano az kiridina oxe atano tiet aano aze dtidina tetrahidr Oofurano (oxiranilo) (tiaranilo) (aziridinilo) (oxetanilo) (tietanilo) (azetidinilo) (tetrahidrofuranilo) tetrahidr óotiofeno pirro 6lidina tetrahid Oropirano tetrah Oidrotiopirano (tetrahidrotiofenilo) (pirrolidinililo) (tetrahidropiranilo) (tetrahidrotiopiranilo) pip deridina 1,4-d Oioxano 1,4-ox Oatiano mor ófolina 1,4-d Oitiano (piperidinilo) (1,4-dioxanilo) (1,4-oxatianilo) (morfolinilo) (1,4-ditianilo) pipe frazina 1,4-azatiano o oxepano i tie o pano azepano (piperazinilo) (1,4-azatianilo) (oxepanilo) (tiepanilo) (azepanilo) 1,4 O-dioxapano 1,4 O-oxatiepano 1, ano 1,4- Oditiepano (1,4-dioxapanilo) (1,4-oxatiepanilo) (1,4-oxaazepanilo) (1,4-ditiepanilo) 1,4-tieazepano 1,4- ódiazepano (1,4-tieazepanilo) (1,4-diazepanilo) El grupo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o substituyentes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El siguiente procedimiento ilustra la preparación de compuestos ndazol que son inhibidores de proteína quinasa según los métodos de la presente invención. La presente invención también incluye nuevos intermedios que aparecen en los procedimientos descritos aquí. Los compuestos preparados por los métodos de la presente invención modulan y/o inhiben la actividad de ciertas proteína quinasas. Tales compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades asociadas a angiogénesis o proliferación celular mediadas por proteína quinasas. A menos que se indique de otro modo, las variables substituyentes de los compuestos según los siguientes procedimientos son como se define aquí. Los materiales de partida, las síntesis de los cuales no se describen específicamente aquí ni se proporcionan con referencia a referencias publicadas, están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos conocidos por los de experiencia media en la técnica. Se pueden realizar ciertas modificaciones sintéticas según métodos familiares para los de experiencia media en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen sales de adición de ácido y base (incluyendo disales). Las sales de adición de ácido apropiadas se forman de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de base apropiada se forman de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión de sales apropiadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), la descripción del cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención se puede preparar fácilmente mezclando conjuntamente disoluciones del compuesto y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y ser recogida por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que los compuestos de la invención, agentes y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Los compuestos de la invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétrico pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/tran (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir isomería tautomérica ("tautomerismo"). Un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Están incluidos dentro del alcance de la invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y las mezclas de uno o más de ellos. Un aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar compuestos de indazol de fórmula i que está representado por el siquiente Esquema A: / Base, X Disolvente ESQUEMA A Los distintos substituyentes mostrados anteriormente en los compuestos del Esquema A se definen como sigue: R1 es CH=CH-R4, o CH=N-R4, y R1 está opcionalmente substituido con 1 a 4 grupos R5; R2 es alquilo de Cx a C12, cicloalquilo de C3 a C-?2, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, arilo de C6 a C-?2, heteroarilo de 5 a 12 miembros, alcoxi de Ci a C12, ariloxi de C6 a C?2, cicloalcoxi de C3 a C-?2l NH(alquilo de C-i a C8), NH(arilo de C6 a C?2), NH(heteroarilo de 5 a 12 miembros), N=CH-(alquilo de C a C-?2), NH(C=O)R4 o NH2, y R2 está opcionalmente substituido con 1 a 4 grupos R5; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de Ci a C8; cada R4 es independientemente alquilo de Ci a C?2, cicloalquilo de C3 a C?2, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, arilo de C6 a C-?2, heteroarilo de 5 a 12 miembros, y R4 está opcionalmente substituido con 1 a 4 grupos R5; cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de C> a d2, alcoxi de C a C?2, cicloalquilo de C3 a C-?2, arilo de C6 a C12, heterociclo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros, -O(alquilo de Ci a C?2), -O(CH2)n(cicloalquilo de C3 a C12), -O(CH2)n(arilo de C6 a C12), -O(CH2)n(heterociclo de 3 a 12 miembros), -O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno en R5 está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -CN, alquilo de Cx a C-?2 que puede estar parcialmente o totalmente halogenado, -O(alquilo de Ci a C12) que puede estar parcialmente o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2¡ n es 0, 1 , 2, 3 o 4; y cada X es independientemente un grupo substituyente activado. En la primera etapa del Esquema A anterior, los compuestos representados por la fórmula 4 se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula 5 con un grupo substituyente activado en presencia de una base y un disolvente apropiado. Las bases que se pueden usar incluyen bases con un pKa mayor de 7. Los disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos polares. Por ejemplo, la base puede ser KOH, y el disolvente puede ser DMF. Los ejemplos de grupos substituyentes activados incluyen halógenos, tales como l . Esta reacción se puede llevar a cabo a de -20°C a 30°C. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo a 0°C sumergiendo el matraz de reacción en un baño de hielo/agua. Los compuestos de fórmula 5 se pueden preparar usando reacciones estándar conocidas en la técnica, tales como la reacción de Sandmeyer, a partir de materiales de partida comercialmente disponibles. Por ejemplo, para preparar un compuesto de fórmula 5 en la que X es I, se puede usar 6-aminoindazol (que está comercialmente disponible) en una reacción de Sandmeyer usando yoduro de potasio como fuente de yodo. Los compuestos de fórmula 2 se pueden preparar a continuación haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 3. Los compuestos de fórmula 3 están comercialmente disponibles. En modalidades particulares de compuestos de fórmula 3, R3 puede ser hidrógeno y R2 puede ser alquilo de d a C-?2. Por ejemplo, R2 puede ser metilo. La reacción de copulación entre compuestos de fórmula 4 y compuestos de fórmula 3 para proporcionar compuestos de fórmula 2 se lleva a cabo en presencia de un catalizador, una base, y un disolvente apropiado. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden usar varios catalizadores comercialmente disponibles en esta etapa, tales como catalizadores de Cu o Pd. Los métodos que usan catalizadores de paladio o cobre para copular sulfuros de arilo con compuestos de arilo que contienen un substituyente X activado son bien conocidos. Por ejemplo, los catalizadores de paladio que son útiles en la anterior reacción de copulación incluyen, pero no están limitados a, Pd(dppf)CI2-CH2CI2, Pd[(P(t-Bu)3]2, Pd(PCy3)2CI2, Pd(P(o-tolil)3)2CI2, [Pd(P(OPh-2.4-t-Bu))2CI]2, FibreCat™ 1007 (PCy2-fibre/Pd(OAc)2), FibreCat™ 1026 (PCy2-fibre/PdCI2/CH3CN), FibreCat™ 1001 (PPh2-fibre/Pd(OAc)2), Pd(dppf)CI2, Pd(dppb)CI2, Pd(dppe)CI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)CI2 y similares. Otros catalizadores útiles para la transformación anterior incluyen aquellos en los que uno más ligandos, especialmente ligandos fosfina, adicionalmente se complejan con el catalizador de paladio, por ejemplo: Pd2(dba)3 complejado a un ligando de fosfina tal como 2-(terc-butil2-fosfíno)bifenilo; Pd2(dba)3 complejado a 9,9-dimetíl-4.5-bis(dífenil-fosfino)xanteno (Xantphos); Pd(dba)2 complejado a P(t-Bu)3; Pd(OAc)2 complejado con (o-bifenil)P(t-Bu)2; y Pd2(dba)3 complejado con (o-bifenil)P(t-Cy)2. Los catalizadores de cobre que son útiles en la anterior reacción de copulación incluyen aquellos catalizadores en los que el cobre está complejado con uno o más ligandos, que incluyen pero no están limitados a complejo de Cul/etilenglicol; complejo de CuBr/DBU, Cu(PPh3)Br; y Cu(PPh3)Br adicionalmente complejado con 1.10-fenantrolina o neocuproína (por ejemplo, Cu(phen)(PPh3)Br y Cu(neocup)(PPh3)Br, respectivamente, y similares. Las bases que son útiles en la anterior reacción de copulación incluyen pero no están limitadas a carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, fenóxido de potasio, trietilamina, y similares, o sus mezclas. Se pueden usar disolventes en tales reacciones de copulación que incluyen pero no están limitados a tolueno, xilenos, diglima, tetrahidrofurano, dimetiletilenglicol, DMF y similares, o sus mezclas. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 50 a 90°C. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 70°C. En general, el substituyente X activado en los compuestos de fórmula 4 debe ser tal que proporcione suficiente reactividad específica para reaccionar con los compuestos de fórmula 3 para proporcionar los compuestos de fórmula 2. Por ejemplo, cuando X es I, se observa que el grupo yodo en la posición 6 del indazol es más reactivo para la adición oxidativa que el grupo yodo en la posición 3. Los compuestos de fórmula 4 que contienen tales substituyentes activados se pueden preparar, aislar y/o purificar, y subsecuentemente hacer reaccionar con los compuestos de fórmula 3. Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula 4 con substituyentes activados apropiados y hacer reaccionar adicionalmente sin aislamiento o purificación adicional con los compuestos de fórmula 3 para dar los compuestos de fórmula 2. Entre los grupos substituyentes activados apropiados para X están halógenos (por ejemplo, Cl, Br, y I); grupos hidroxilo derivados (por ejemplo, triflato, mesilato, y tosilato); y sales de diazonío. Otros grupos substituyentes activados apropiados son conocidos y se pueden encontrar, por ejemplo, en la patente de EE.UU. No. 5,576,460 y en Hamphrey, J.M.; Chamberlin, A.R., Chem. Rev., 97, 2243 (1997); Comprehensive Orqanic Synthesis: Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, (1991 ); vol. 6, pp. 301-434; y Comprehensive Orqanic Transformations; Larock, R.C.; VCH:New York, (1998), Capítulo 9. Los compuestos producidos por esta etapa de copulación, que están representados por la fórmula 2, son nuevos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula 1. La presente invención incluye tales intermedios, así como sus correspondientes sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular, esta etapa de copulación se puede llevar a cabo como sigue: a cabo haciendo reaccionar un compuesto halogenoíde de fórmula 2 con un alqueno de fórmula R H para producir un compuesto de fórmula 1. Tal como se indica anteriormente, el alqueno R1 es CH=CH-R4 o CH=N-R4. Por ejemplo, R1 puede ser CH=CH-(heteroarilo de 5 a 12 miembros). Incluso adicionalmente, por ejemplo, el heteroarilo de 5 a 12 miembros de R1 puede ser piridinilo. En una modalidad particular, R1 es 2-vinilpiridína. Una reacción de Heck implica la copulación catalítica de enlaces C-C, en la que un hidrógeno vinílico se reemplaza por un grupo vinilo, arilo o bencilo, siendo introducido el último como un haluro, sal de diazonio, triflato de arilo o compuesto de yodo hipervalente.

/ / R' •* vinilo, arilo, heteroarilo, o bencilo / X m grupo saliente aniónico R El paladio en la forma de sales o complejos de Pd(ll) y Pd(0), con una concentración de 1-5% en moles, es el catalizador metálico más ampliamente usado para estos tipos de reacciones. Una base de fuerza apropiada tal como una base inorgánica o una base orgánica (por ejemplo, amina orgánica) se requiere también para neutralizar el ácido liberado. Se pueden usar también aditivos beneficiosos tales como LiBr. Los catalizadores típicos par su uso en la reacción de Heck incluyen pero no están limitados a Pd(dppf)CI2/CH2CI2, [Pd(OAc)2]3, trans-PdCI2(CH3CN)2, Pd(C17H140)x y complejos de Pd(0)-fosf?na tales como Pd(PPh3) y trans-PdCI2(PPh3)2 o catalizadores in situ tales como Pd(OAc)2/PPh3 y similares. Las fosfinas queladas con ángulos de anclaje más grandes tales como Cp2Fe(PPh2)2 y Ph2P(CH2)2. PPh2 son útiles con catalizadores tales como Pd(OAc)2, complejos (pi-alil)Pd, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 y PdCI2, y similares. La presencia de fosfinas "estabiliza" estos catalizadores. Generalmente, estos tipos de reacciones se realizan en medios apróticos polares (disolventes del tipo de donantes sigma tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxído o dimetilacetamida). El tiempo de reacción y la temperatura dependen de la naturaleza del haluro orgánico que se va a activar. Los derivados de yodo son más reactivos y por consiguiente puede que no se requieran ligandos auxiliares (fosfinas). En estos casos son especialmente beneficiosos disolventes polares tales como N, N-dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidina en combinación con acetato de sodio como base. De este modo, tal como se muestra en el Esquema A anterior, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar por una reacción de Heck que implica un compuesto de fórmula R-iH que contiene un hidrógeno vinílico y un compuesto de formula 2 que contiene un grupo vinilo, arilo, heteroarilo o bencilo que está substituido con un haluro, sal de diazonio, triflato de arilo o compuesto de yodo hipervalente. En una modalidad particular, se consigue una reacción de Heck entre 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ílsulfanil)-N-metil-benzamída (2-a) y 2-vinilpiri-dina calentando estos reactantes en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio(ll) (Pd(OAc)2), un ligando tal como tri-o-tolilfosfina, una base apropiada tal como Protón Sponge (N,N,N',N'-tetrametil-naftaleno-1 ,8-diamina), un aditivo apropiado tal como LiBr, y un disolvente tal como DMA o NMP para proporcionar N-metil-2-[3-(2-p¡ridin-2-il-vínil)-1 H-¡ndazol-6-ilsulfan¡l]- benzamida (1-a), como sigue.

Cuando se usa un catalizador de paladio en cualquiera de las etapas de reacción anteriores, la retirada del paladio residual es un objetivo importante. Tal retirada de paladio se puede conseguir usando 10% de cisteína-sílice como se discute en la solicitud de patente provisional de EE.UU. 60/624,719 titulada Methods for the Removal of Heavy Metals, presentada el 2 noviembre de 2004, y que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Esta etapa final de la retirada de paladio se puede combinar también con condiciones que permiten la cristalización de los compuestos sintetizados en varias formas polimórficas. Por ejemplo, cuando se prepara un compuesto de fórmula 1 en el que Ri es 2-vinilpiridina, R2 es metilo, y R son cada uno hidrógeno, la forma polimórfica designada como Forma IV se puede producir calentando a reflujo con THF, DMF, y MeOH, seguido de la adición de HOAc y xilenos. La formación y caracterización de la Forma IV, así como otros polimorfos, se discute con más detalle en la solicitud de patente provisional de EE.UU. no. 60/624,665, titulada Polymorphic Forms of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridine-2-yl)ethenyl]indazole, presentada el 2 de noviembre de 2004 y se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Este procedimiento de retirada de paladio y la etapa de control del polimorfo se describe también con mayor detalle en el Ejemplo 11 a continuación. La retirada de paladio se puede conseguir también usando 1 ,2-diaminopropano, o DIPHOS, que se puede usar solo, o en combinación, como eliminadores de paladio para reducir la cantidad de paladio en una fase orgánica. Después de la adición de un eliminador de paladio tal como 1 ,2-diaminopropano y/o DIPHOS, los niveles de paladio se pueden reducir adicionalmente lavando con un disolvente apropiado tal como metanol o tetrahidrofurano, seguido de filtración. Tal uso de 1 ,2-diaminopropano y DIPHOS para reducir la cantidad de paladio se describe con mayor detalle en el Ejemplo 14 a continuación. En otro aspecto de la presente invención está un procedimiento para preparar compuestos de fórmula que se representa en el siguiente Esquema B: Catalizador?igando Agente de Protón Sponge LiBr desproteccion Disolvente Calor ESQUEMA B Las etapas del procedimiento representadas anteriormente en el Esquema B son similares a las descritas previamente en el Esquema A, pero con una etapa de protección que ocurre previamente a la adición del substituyente R1 a un compuesto de fórmula 2, y en la que el grupo protector se retira subsecuentemente para dar los compuestos de formula 1. En los compuestos mostrados anteriormente en el Esquema B, los substituyentes son como se define previamente en el Esquema A. Según el Esquema B, los compuestos intermedios de fórmula 7 se preparan añadiendo un grupo protector apropiado (Rp) en la posición N-1 del anillo de indazol en compuestos de fórmula 2. El grupo protector Rp se puede retirar a continuación después de la adición del substituyente Ri usando una reacción de Heck como se discute previamente en el Esquema A. Un grupo protector de nitrógeno apropiado, Rp, es uno que es estable en las condiciones de reacción en las que se permite reaccionar los compuestos de fórmula 1 con los compuestos de fórmula R-|H para proporcionar los compuestos de fórmula 8. Además, tal grupo protector se debe escoger de modo que se pueda retirar subsecuentemente para proporcionar los compuestos de fórmula 1_. Los grupos protectores de nitrógeno apropiados son bien conocidos, y se puede usar cualquier grupo protector de nitrógeno que sea útil, o pueda ser útil, en los métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen grupos sililo, sililo substituido, éter alquílico, éter alquílico substituido, éter cicloalquílico, éter cicloalquílico substituido, alquilo, alquilo substituido, carbamato, urea, amida, imida, enamina, sulfenilo, sulfonilo, nitro, nitroso, óxido, fosfinilo, fosforilo, sililo, organometálico, ácido borínico y ácido borónico. Se describen ejemplos de cada uno de estos grupos, métodos para proteger restos nitrógeno usando estos grupos y métodos para retirar estos grupos de restos de nitrógeno en T. Greene and P. Wuts, supra. De este modo, los grupos protectores de nitrógeno apropiados útiles como Rp incluyen, pero no están limitados a, grupos protectores sililo (por ejemplo, SEM: trimetilsililetoximetilo, TBDMS: terc-butildimetilsililo); grupos protectores éter alquílico tales como éteres cicloalquílicos (por ejemplo, THP: tetrahidropirano); grupos protectores carbamato tales como alquiloxicarbonilo (por ejemplo, Boc: t-butiloxicarbonílo), ariloxicarbonilo (por ejemplo, Cbz: benciloxicarbonilo, y FMOC: fluoreno-9-metiloxicarbonilo), alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo), alquilcarbonilo o arilcarbonilo, alquilo substituido, especialmente arilalquilo (por ejemplo, tritilo (trifenilmetilo), bencilo y bencilo substituido), y similares. Si Rp es un grupo protector sililo (por ejemplo, SEM: trimetilsililetoximetilo, TBDMS: terc-butildimetilsililo), tales grupos se pueden aplicar y subsecuentemente retirar en condiciones conocidas. Por ejemplo, tales grupos protectores sililo se pueden unir a los restos de nitrógeno y grupos hidroxilo vía sus cloruros de sililo (por ejemplo, SEMCI: cloruro de trimetilsililetoximetilo, TBDMSCI: cloruro de terc-butildimetilsililo) en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio), catalizador (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridína (DMAP)), y disolvente (por ejemplo, N,N-dimetilformamida). Tales grupos protectores sililo se pueden escindir por exposición del compuesto objetivo a una fuente de iones fluoruro, tal como el uso de una sal de fluoruro orgánico tal como sal de fluoruro de tetraalquilamonio, o una sal de fluoruro inorgánico. La fuentes de iones fluoruro apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio, fluoruro de tetrapropilamonío, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de sodio, y fluoruro de potasio. Alternativamente, tales grupo protectores silano se pueden escindir en condiciones acidas usando ácidos orgánicos o minerales, con o sin el uso de un agente tampón. Por ejemplo, los ácidos apropiados incluyen, pero no están limitados a, ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido cítrico, y ácido metanosulfónico. Tales grupos protectores silano se pueden escindir también usando ácido de Lewis apropiados. Por ejemplo, los ácidos de Lewis apropiados incluyen, pero no están limitados a, dimetilbromoborano, tetrafluoroborato de trifenilmetilo, y ciertas sales de Pd(ll). Tales grupos protectores silano se pueden escindir también en condiciones básicas que emplean compuestos básicos orgánicos o inorgánicos apropiados. Por ejemplo, tales compuestos básicos incluyen, pero no están limitados a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La escisión de un grupo protector silano se puede realizar en un disolvente apropiado que es compatible con las condiciones de reacción específicas escogidas y no interferirá con la transformación deseada. Entre tales disolventes apropiados están, por ejemplo, esteres de alquilo, esteres de alquilarilo, esteres de arilo, éteres alquílicos, éteres arílicos, éteres alquilarí-lícos, éteres cíclicos, hidrocarburos, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, y arilcetonas, alquilarilcetonas, o compuestos heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes apropiados incluyen, pero no están limitados a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropílo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil-éter, éter difenílico, metil-fenil-éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos, y piridina, o cualquier mezcla de los anteriores disolventes. Adicionalmente, se puede usar agua como codisolvente en esta transformación si es necesario. Finalmente, tales reacciones se pueden realizar a cualquier temperatura apropiada de -20°C a 100°C, dependiendo de los reactantes específicos usados. Se pueden encontrar condiciones de reacción apropiadas adicionales en T. Greene and P. Wuts, supra. Si Rp es un grupo protector éter cíclico (por ejemplo, un grupo tetrahidropirano (THP)), tales grupos se pueden aplicar y sustancialmente retirar en condiciones conocidas. Por ejemplo, tales grupos éter cíclico se pueden unir a restos con nitrógeno y grupos hidroxilo vía sus éteres de enol (por ejemplo, dihidropirano (DHP)) en presencia de un ácido apropiado (por ejemplo, ácido paratoluenosulfónico o ácido metanosulfónico), y disolvente (por ejemplo, diclorometano). Tales grupos éter cíclico se pueden escindir tratando el compuesto objetivo con ácidos orgánicos o inorgánicos o ácidos de Lewis. La elección de un reactivo particular dependerá del tipo de éter presente así como de otras condiciones de reacción. Los ejemplos de reactivos apropiados incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido paratoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácidos de Lewis tales como eterato de trifluoruro de boro. Si Rp es un grupo protector carbamato tal como alquiloxicarbonilo (por ejemplo, Boc: t-butoxicarbonilo), o ariloxicarbonilo (por ejemplo, Cbz: benciloxicarbonilo), la escisión del grupo protector se puede conseguir en condiciones acidas en ausencia de agua en la que se producen ácidos carbámicos, que subsecuentemente pierde CO2 para regenerar el grupo amino. Los ácidos apropiados para desproteger tales grupos carbamato incluyen, pero no están limitados a, ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno, TsOH, y MsOH. Estas reacciones se pueden realizar en disolventes que son compatibles con las condiciones de reacción específicas escogidas y no interferirán con la transformación deseada. Entre tales disolventes apropiados están, por ejemplo, esteres de alquilo, esteres de alquilarilo, esteres de arilo, éteres alquílicos, éteres arílicos, éteres alquilarilicos, éteres cíclicos, hidrocarburos, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, arilcetonas, alquilarilcetonas, o compuestos heterocíclícos no próticos. Por ejemplo, los disolventes apropiados incluyen, pero no están limitados a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropílo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil-éter, éter difenílico, metil-fenil-éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-buta-nol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos, y píridína, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente, se puede usar agua como co-disolvente en esta transformación si es necesario. Finalmente, tales reacciones se pueden realizar a una temperatura apropiada de -20°C a 1 O0°C, dependiendo de los reactantes específicos usados. Se pueden encontrar condiciones de reacción apropiadas adicionales en T. Greene and P. Wuts, supra. En una modalidad particular, un compuesto de fórmula 2^3 se protege en la posición N-1 del anillo de indazol con tetrahidropirano (THP) para proporcionar el compuesto con nitrógeno protegido de fórmula l^a como sigue: En una modalidad particular adicional, un compuesto de fórmula R-iH se puede añadir a continuación a un compuesto de fórmula Z a vía la reacción de Heck como se discute previamente en el Esquema A. Por ejemplo, cuando R-|H es 2-vinilpiridina, la reacción de Heck usando el indazol protegido en N-1 de fórmula l^a puede proseguir como sigue: En una modalidad particular adicional, el compuesto resultante de fórmula d^a se puede desproteger en la posición N-1 usando las siguientes condiciones para proporcionar un compuesto de fórmula ^a: En una modalidad particular adicional, un compuesto de fórmula 2-a se protege en la posición N-1 del anillo de indazol con un grupo Boc para proporcionar el compuesto de nitrógeno protegido de fórmula l^b como sigue: En una modalidad particular adicional, se pueden añadir compuestos de fórmula R-iH a un compuesto de fórmula J vía la reacción de Heck como se discute previamente en el Esquema A, y a continuación se desprotege. Por ejemplo, cuando R-iH es 2-vinilpirídina, la reacción de Heck usando el indazol protegido en N-1 de fórmula Z^b, seguido de la subsecuente desprotección con ácido trifluoroacético, puede proseguir como sigue: En otro aspecto de la presente invención está un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1 que se representa por el siguiente Esquema C: ESQUEMA C En el esquema mostrado anteriormente como Esquema C, los substituyentes son como se define previamente como en el Esquema A, y R6 es C=C-R4, en la que R6 está opcionalmente substituido con 1 a 4 grupos R5. Las dos primeras etapas en el Esquema C para proporcionar compuestos de fórmula 2 son similares a las previamente mostradas en el Esquema A. Los compuestos de fórmula R6H se hacen reaccionar a continuación con compuestos de fórmula 2 para proporcionar compuestos de fórmula 10, en los que el triple enlace en R6 se reduce a continuación a un doble enlace para proporcionar los compuestos de fórmula 1. El doble enlace resultante en los compuestos de fórmula 1 puede esta en la orientación Z o E. La adición de R6H a compuestos de fórmula 2 se consigue via la copulación de Sonogashira, que es bien conocida por los expertos en la técnica (véase Sonogashira et al. Tetrahedron Lett. 4467 (1975); Rossi et al. Org. Prep. Proceed. Int., 27, 129-160 (1995)). Esta copulación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador apropiado, tal como Pd(PPh3)2CI2, un aditivo tal como Cul, y un disolvente apropiado tal como DMF, THF, dioxano, dimetoxietano, o tolueno. En una modalidad particular, se añade 2-etinilpiridina a un compuesto de fórmula 2^a para proporcionar un compuesto de fórmula 10-a como sigue: Los compuestos de fórmula 10, que contienen un triple enlace en el substituyente R6 se pueden reducir a continuación usando condiciones de reducción por hidrogenación estándar conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reducción de triples enlaces a dobles enlaces se puede conseguir por medio de una reacción de hidrogenación usando un catalizador de Pd, tal como un catalizador de Lindlar, para dar la olefina Z, o usando Li/NH3 para dar la olefina E. La conversión entre una olefina Z y una olefina E, y viceversa, se puede llevar a cabo usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Okamura et al., J. Am. Chem. Soc. 107, 1034-1041 (1985). En una modalidad particular, el triple enlace en un compuesto de fórmula 10-a se puede reducir a la olefina Z para llegar a un compuesto de fórmula 11-a como sigue: En una modalidad adicional, el triple enlace en un compuesto de fórmula 10-a se puede reducir a la olefina E para llegar a un compuesto de fórmula ?ys como sigue: Los compuestos de fórmula 1 que son la olefina Z se pueden convertir en la olefina E como se discute anteriormente. Por ejemplo, en una modalidad particular, un compuesto de fórmula 11-a se puede convertir en un compuesto de fórmula l^a como sigue. Tales reacciones de conversión de isómeros son bien conocidas por los expertos en la técnica.

En otro aspecto de la presente invención, un compuesto de fórmula a se puede preparar usando el siguiente Esquema D: ESQUEMA D La reacción de copulación entre un compuesto de fórmula 5 y un compuesto de fórmula ßjjj para proporcionar un compuesto de fórmula 2 se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador, una base, y un disolvente apropiado. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden usar varios catalizadores comercialmente disponibles en esta etapa, tales como catalizadores de Cu o Pd. Son bien conocidos métodos que usan catalizadores de paladio o cobre para copular sulfuros de arilo a compuestos de arilo que contienen un substituyente X activado. Por ejemplo, los catalizadores de paladio que son útiles en la reacción de copulación anterior incluyen pero no están limitados a Pd(dppf)CI2-CH2CI2, Pd[(P(t-Bu)3]2, Pd(Cy3)2CI2l Pd(P(o-Tolil)3)2CI2, [Pd(P(OPh-2.4-t-Bu))2CI]2, FibreCat™ 1007 (PCy2-fibre/Pd(OAc)2), FibreCat™ 1026 (PCy2-fibre/PdCI2/CH3CN), FibreCat™ 1001 (PPh2-fibre/Pd(OAc)2), Pd(dppf)CI2, Pd(dppb)CI2, Pd(dppe)CI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)CI2 y similares. Otros catalizadores útiles para la transformación anterior incluyen aquellos en los que uno o más ligandos, especialmente ligandos fosfina, adicionalmente se complejan con el catalizador de paladio, por ejemplo: Pd2(dba)3 complejado con un ligando de fosfina tal como 2-(terc-butil2-fosfino)bifenílo; Pd2(dba)3 complejado con 9,9-dimetíl-4.5-bis(d¡fenil-fosfino)xanteno (Xantphos); Pd(dba)2 complejado con P(t-Bu)3; Pd(OAc)2 complejado con (o-bifenil)P(t-Bu)2; y Pd (dba)3 complejado con (o-bifenil)P(t-Cy)2. Los catalizadores de cobre que son útiles en la anterior reacción de copulación incluyen aquellos catalizadores en los que el cobre está complejado con uno o más ligandos, que incluyen pero no están limitados a complejo de Cul/etilenglicol; complejo de CuBr/DBU, Cu(PPh3)Br; y Cu(PPh3)Br adicionalmente complejado con 1.10-fenantrolina o neocuproína (por ejemplo, Cu(phen)(PPh3)Br y Cu(neocup)(PPh3)Br, respectivamente), y similares. Las bases que son útiles en la anterior reacción de copulación incluyen pero no están limitadas a carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, fenóxido de potasio, trietilamina, y similares, o sus mezclas. Se pueden usar disolventes en tales reacciones de copulación que incluyen pero no están limitados a tolueno, xilenos, diglima, tetrahidrofurano, dimetiletilenglicol, DMF, NMP, y similares, o sus mezclas. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 50 a 90°C. En el anterior Esquema D, las condiciones de reacción particularmente preferidas incluyen X que es I, Pd2(dba)3 como catalizador complejado con Xantphos, CsOH como base, NMP como disolvente, y llevadas a cabo a 80°C. La etapa de reacción final en el Esquema D anterior se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 12 con un substituyente X activado. Esta reacción se puede llevar a cabo usando una base apropiada y un disolvente apropiado a temperatura ambiente. Por ejemplo, se puede usar KOH como base, y se puede usar NMP como disolvente. Preferentemente, el substituyente X activado es I.

EJEMPLOS En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas en la siguiente descripción están en grados celsius (°C) y todas las partes y porcentajes están en peso, a menos que se indique de otro modo. Varios materiales de partida y otros reactivos se compraron de suministradores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company, Regis Chemical Company, y SAI Lifesciences, EM Science, y se usan sin purificación adicional, a menos que se indique de otro modo. Las reacciones descritas a continuación se realizaron bajo presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se afirme de otro modo), en disolventes anhidros. Se realizó cromatografía analítica en capa fina sobre gel de sílice soportada en vidrio 60°F 254 placas (Analtech (0.25 mm)) y se eluyó con las relaciones de disolvente apropiadas (v/v). Las reacciones se analizaron por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) y terminaron según se juzga por el consumo de material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por UV, tintura de ácido fosfomolíbdico, o tintura de yodo. Se registraron espectros de 1H RMN en un instrumento Bruker que funciona a 300 MHz y se registraron espectros de 13C RMN a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtienen en disoluciones de DMSO-d6 o CDCI3 (dados en ppm), usando cloroformo como estándar de referencia (7.25 ppm y 77.00 ppm) o DMSO-d6 (2.50 ppm y 39.52 ppm). Se usaron otros disolventes de RMN según se necesitó. Cuando se dan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s=singlete, d=doblete, t=triplete, m=multíplete, br=ensanchada, dd=doblete de dobletes, dt=doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se dan en hercios. Se registraron espectros de infrarrojos en un Espectrofotómetro FT-IR Perkin-Elmer en forma de aceites puros, como pelets de Kbr, o como disoluciones en CDCI3, y cuando se dan se hace en números de onda (cm"1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LC/MS o APCI. Todos los puntos de fusión están sin corregir. Todos los productos finales tenían más del 95% de pureza (por HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 254 nm). Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran adicionalmente y ejemplifican los métodos de la presente invención. Se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ningún modo por el alcance de los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Preparación de 6-f2-(metilcarbamoil)fenilsulfan¡p-3-E-r2-(piridina-2- iDetenillindazol DMA, 110°C Se añadieron 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benza-mida (239, 19 g), 2-vinilpiridina (75.7 ml, 702 mmol), Pd(OAc)2 (6.56 g), P(o- Tol)3 (23.13 g), Protón Sponge (187.82 g), LíBr (314, 59 g), y DMA (3.1 I, 3.5 ml/g) a un matraz de 5 I, de 3 bocas, equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura. La mezcla se desgasificó tres veces conectando alternativamente a vacío casero y nitrógeno. La mezcla se calentó a continuación a 110°C en una hora y la temperatura se mantuvo a 1 10°C durante 24 horas, momento en el que toda la 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida se había consumido (HPLC). Después de enfriar, la mezcla se transfirió a un extractor de 22 I y siguió con la adición de 5.5 I de CH2CI2, 5.5 I de agua y 275 ml de HCl acuoso al 37%. Después de la agitación y el reparto, la fase orgánica se extrajo dos veces con 2.0 I de agua y 100 ml de HCl al 37%. En esta etapa, la fase orgánica (HPLC) no contenía ninguna cantidad significativa del producto final (HPLC), y se descartó. Las capas acuosas combinadas se trataron con 2.2 I de tolueno, seguido de la adición de 1.05 I de NH OH al 28% durante 45 minutos de tiempo (vía embudo de adición). En esta etapa se formó un precipitado espeso. La mezcla resultante se dejó agitar durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se filtró a continuación y se secó por aspiración. La torta se trituró con 3.5 I de tolueno, se agitó durante la noche, se filtró y se secó por aspiración. La torta se transfirió a continuación a un plato de vidrio y se secó a 50°C a vacío casero durante la noche para dar 160.20 g del producto final. 1H RMN, 300 MHz, (DMSO-D6), ppm; 13.35 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=3.8 Hz), 8.39 (1 H, q, J=4.4 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1 H, d, J=16.4 Hz), 7.85-7.76 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J=16.5 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=5.7 Hz), 7.36-7.23 (3H, m), 7.192 (1 H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=7.5 Hz, 1.5 Hz), 2.78 (3H, d, J=4.5 Hz).} EJEMPLO 2 Preparación de 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzam?da < cxoNHsCHa * DMF, 70'C Se añadieron secuencialmente 3.6-diyodoíndazol (250.00 g), 2-mercapto-N-metilbenzamida (118.48 g), Pd2(dba)3 (9.28 g), Xantphos (11.73 g), DMF (2.5 1, 10 ml/g), seguido de CsOH a un matraz de 5 I, de cuatro bocas, equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura. La mezcla de reacción se agitó a continuación. La mezcla oscura se desgasificó tres veces conectando alternativamente a vacío casero y a continuación nitrógeno. La mezcla se calentó a 70°C durante un período de 30 minutos y se mantuvo a la misma temperatura durante horas, momento en el cual la HPLC de la alícuota indicó que el 3.6-diyodoindazol era menor del 3%. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una mezcla de 7.5 I de agua, 1.25 I de tolueno y 1.25 I de CH2CI2 en un extractor de 22 I. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado espeso durante la noche. La mezcla se filtró y la torta se secó por aspiración. La torta se secó adicionalmente a 35°C a vacío casero durante seis horas para dar 216 g del producto final. Las aguas madres se extrajeron a continuación con 1.5 I de EtOAc. Después del reparto, se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó dos veces, cada una con 2 I de agua y se concentró. El residuo se trató con 250 ml de CH2CI2 y se almacenó durante la noche. Se formó un precipitado espeso durante la noche. La mezcla se filtró y la torta se secó por aspiración. La torta se secó a 35°C a vacío casero durante la noche para dar 24.71 g del producto final. El rendimiento combinado fue 241 g del producto final. El material mostró una pureza satisfactoria y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN 300MHz, DMSO ppm: 13.53 (s, 1 H), 8.35 (q, J=4.J Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.06-7.01 (m, 1 H), 2.76 (d, J=4J Hz, 3H).

EJEMPLO 3 Preparación de 3.6-divodoindazol Se preparó una disolución acuosa de NaHSO3 añadiendo 13.6 g de NaHSO3 sólido en 250 ml de agua DI con fuerte agitación. Se añadió 6-yodoindazol (30.0 g) seguido de DMF (60 ml) a un matraz de 500 ml, de tres bocas, que se equipó con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, y un embudo de adición de 100 ml. Después de que había comenzado la agitación, se sumergió el matraz en un baño de hielo/agua. Después de 30 minutos, se añadió KOH en una porción, y la mezcla resultante se agitó durante unos 30 minutos adicionales. Se añadió una disolución de 54.3 g de l2 en 55 ml de DMF (el volumen total era 71 ml) al embudo de adición y comenzó la adición. Después de 30 minutos, se habían añadido 42 ml de la disolución a la mezcla de reacción. La adición se detuvo y se tomó una muestra alícuota y se analizó con HPLC (método TFASH), que indicó que aún había 6-yodoindazol presente. Después de que se habían añadido unos 10 ml adicionales de la disolución de yodo/DMF, la segunda muestra alícuota mostró que se consumió todo el 6-yodoindazol de partida. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución de 13.6 g de NaHSO3 en agua DI. En esta etapa la disolución oscura se convirtió en una suspensión amarilla. Después de agitar durante una hora, la mezcla se filtró y la torta se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de hexanos. La torta se secó por aspiración y se secó adicionalmente en un horno de vacío (635 mm de vacío/60°C) durante 18 horas para dar 38.60 g del producto final en forma de un sólido marrón. 1H RMN 300MHz, DMSO ppm: 7.96 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.33 (s, 1 H).

EJEMPLO 4 Etapa de desprotección final para producir 6-T2- (metilcarbamo¡l)fen¡lsurfanill-3-E-f2-piridina-2-il)eteni?ndazo¡ Se suspendió N-1 THP 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2- (piridina-2-il)etenil]indazol (355 g) en 2.485 ml de metanol, después de lo cual se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (718 g). La mezcla se calentó a continuación a 65°C (reflujo intenso) durante 4 horas en argón mientras se controlaba la reacción por HPLC (método gluco). Continuó el calentamiento hasta que persistía menos del 1 % del material de partida protegido con THP en el N-1. A continuación se retiró el calentamiento y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con metanol (2 volúmenes, 710 ml), a continuación se lavaron los sólidos con acetato de etilo (2 volúmenes, 710 ml). La torta húmeda se transfirió a un reactor que contenía bicarbonato de sodio (126.84 g), agua desionizada (1800 ml), y acetato de etilo (975 ml), que se agitó a continuación durante 2 horas a 20°C. Los sólidos se filtraron y lavaron con 5 volúmenes de agua desionizada (1800 ml), a continuación con 2 volúmenes de acetato de etilo (760 ml) y a continuación se secó en un horno de vacío a 40°C durante 16 horas. El rendimiento aislado para la reacción era 92.5% (274 g). El material aislado se identificó como la base libre cristalina Forma lll (solvato de acetato de etilo 0.5). 1H RMN, 300 MHz, (DMSO-D6), ppm; 13.35 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=3.8 Hz), 8.39 (1 H, m), 8.23 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.95 (1 H, d, J=16.4 Hz), 7.82 (1 H, ddd, J=7.7, 7.6, 1.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=16.4 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=7.1 , 1.6 Hz), 7.35-7.26 (3H, m), 7.19 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.04(1 H, d, J=7.8 Hz), 2.77 (3H, d, J=4.6 Hz) 13C RMN, 75 MHz, (DMSO-D6) ppm: 168.23, 155.18, 149.81 , 142.35, 142.22, 137.31 , 136.00, 132.89, 130.64, 130.36, 129.51 , 128.14, 126.50, 125.93, 124.08, 123.01 , 122.85, 122.12, 120.642, 115.08, 26.45.

EJEMPLO S Preparación 6-f2-(metilcarbamoil)fenilsulfanin-3-E-f2-(piridina-2° ¡Detenillindazol usando el grupo protector tetrahidropiranilo DMF, 100°C Se añadieron N-1 THP 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida (21.77 g), 2-vinilpiridina (5.92 ml, 54.9 mmol), Pd(OAc)2 (0.96 g), P(o-Tol)3 (3.42 g), (i-Pr)2NEt (11.3 ml, 64.9 mmol) y N, N-dimetilformamida (550 ml) a un matraz de 1 I, de 3 bocas, equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura. La mezcla se desgasificó a continuación tres veces conectando alternativamente a vacío casero y nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C y la temperatura se mantuvo a 100°C durante la noche, momento en el que se consumió todo el material de partida (HPLC). Después de enfriar, la mezcla se vertió en 800 ml de NaHCO3 saturado y se añadieron 400 ml de EtOAc. La mezcla se agito durante media hora, momento en el que se formó un precipitado espeso. El sólido se separó por filtración y el filtrado se dejó repartir. Después del reparto, la capa acuosa se extrajo dos veces con 300 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo cristalizó al reposar a temperatura ambiente. El sólido se trató con 20 ml de EtOAc y se filtró. La torta se dejó secar al aire durante la noche y dio 17.66 g del producto final.

EJEMPLO 6 Preparación de 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzam?da protegida con THP en N-1 Una mezcla de 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida (24.65 g), dihidropirano (5.50 ml, 60.3 mmol) y TsOH.H2O (1.146 g) en 600 ml de EtOAc se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con 500 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO3 (200 ml), se secó sobre MgSO y a continuación se concentró a vacío. El residuo se pre-adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía flash, usando hexanos/EtOAc (2:1 , 1 :1 , 1 :2, 1 :3) para dar 21.77 g del producto final. 1H RMN, 300 MHz, DMSO d 8.35 (q, J=4.5 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=7.1 , 1.9 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.93-3.79 (m, 1 H), 3.79-3.65 (m, 1 H), 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.44-2.23 (m, 1 H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 1 H), 1.62-1.48 (m, 2H) EJEMPLO 7 Preparación de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil1-3-E-|'2-(piridina-2- iOeteniMindazol usando el grupo protector terc-butoxicarbonilo. 3) TFA Se añadieron N-1 Boc 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida (510 mg) y 2-vinilpiridina (0.14 ml, 1.3 mmol) a un matraz de 100 ml, de 3 bocas, equipado con una barra de agitación y una sonda de temperatura. La mezcla se desgasificó a continuación tres veces conectando alternativamente a vacío casero y nitrógeno. La mezcla se dejó agitar durante 2 horas, después de lo cual una alícuota indicó que solo estaba presente el material de partida (HPLC). Inicialmente, se usó Pd[P(t-Bu)3]2 como catalizador (9.28 g), junto con 20 ml de DMF y 124 ml de Cy2NMe (711 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas, pero la reacción no funcionó. Subsecuentemente, se encontró que cuando se usó Pd(OAc)2 como catalizador, junto con P(o-Tol)3 la reacción funcionó. Sin embargo, no se pudo excluir el papel de catalizador Pd[P(t-Bu)3]2 en la reacción total. Por consiguiente, se añadieron a continuación 22 mg de Pd(OAc)2 y 91 mg de P(o-Tol)3 al matraz y la mezcla se desgasificó de nuevo conectando alternativamente a vacío casero y a nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 100°C y la temperatura se mantuvo a 100°C durante la noche, momento en el que se consumió todo el material de partida (HPLC). Se añadió TFA (1.0 ml, 13.0 mmol) para retirar el grupo protector Boc. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una mezcla de 100 ml de agua y 100 ml de EtOAc. Después del reparto, la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO y se concentraron. El residuo se pre-adsorbió sobre sílice y se sometió a cromatografía flash con gradiente (hexanos/EtOAc, 1 :3, 1 :4, EtOAc/MeOH, 100:1 , 50:1 ) para dar 155 mg del producto final.

EJEMPLO 8 Preparación de N-1 Boc 2-(3-vodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-meti8- Se añadió (Boc)2O (1.18 g) en pequeñas porciones a una disolución de 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida (2.20 g), dimetilaminopiridina (66 mg), y N, N-dimetilformamida (22 ml) que se enfrió en un baño de agua-hielo. Al completar la adición, la HPLC de la alícuota indicó que se había consumido todo el 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 100 ml de EtOAc y 100 ml de agua. Después del reparto, la capa acuosa se extrajo dos veces más con 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se cromatografió usando Hexanos/EtOAc (1 :1 , 1 :2, 1 :4, 0:1 ) para dar 1 .35 g del producto final. 1H RMN, 300 MHz, CDCI3 d 8.06 (s, 1 H), 7.68-7.56 (m, 1 H), 7.43-7.20 (m, 5H), 6.60 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H).

EJEMPLO 9 Preparación de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridina-2- il)etinil,indazol Se añadieron 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ílsulfanil)-N-metil-benza-mida (2.30 g), 2-etinilpiridina (0.25 ml), Pd(PPh3)2CI2 (128 mg), Cul (64 mg), (i-Pr)2NEt (0.50 ml), y N, N-dimetilformamida (15 ml) a un matraz de 50 ml, de 3 bocas, equipado con una barra de agitación y una sonda de temperatura. La mezcla se desgasificó conectando alternativamente a vacío casero y nitrógeno tres veces, y se calentó a 66°C durante una hora. A la mezcla caliente se añadieron 0.16 ml de 2-etinilpiridina y 0.30 ml de (i-Pr)2NEt. La mezcla resultante se dejó agitar a 66°C durante la noche, momento en el que la HPLC indicó que se consumió todo el material de partida. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con 100 ml de diclorometano y se lavó con agua. A la capa orgánica se añadieron 10 g de sílice y se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró a continuación y se desechó el filtrado. La sílice se lavó a continuación con tetrahidrofurano/diclorometano (rechazado) seguido de tetrahidrofurano puro. La disolución de tetrahidrofurano se concentró a vacío para dar 0.95 g del producto final. 1H RMN, 300 MHz, DMSO d 13.66 (s, 1 H), 8.65 (d, J=4.J Hz, 1 H), 8.34 (q, J=4.9 Hz, 1 H), 7.94-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J=8J, 1.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1 H), 2.76 (d, J=4.5, 3H).

EJEMPLO 10 Preparación de 6-f2-(metilcarbamoil)fenilsulfan¡n-3-Z-f2-(piridina-2- ¡Detenillindazol A un matraz de 100 ml, de 3 bocas, que contiene una disolución de 0.95 g de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfan¡l]-3-[2-(piridina-2-¡l)etinil]indazol se añadieron 2.5 g de diacetato de yodobenceno seguido de 1.0 ml de H2NNH2. H2O. Después de que se calmó el burbujeo, se añadieron más diacetato de yodobenceno y H2NNH2.H2O en pequeñas porciones, hasta que la LC/MS indicó la desaparición de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridina-2-il)etinil]indazol y la formación de 6-[2-(metílcarbamoil)fenilsulfanil]-3- Z-[2-(piridina-2-il)etenil]indazol. 1H RMN, 500 MHz, CD2CI2 d 8.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.86-7.90 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 2.92 (d, J=4.5 Hz, 1 H).

EJEMPLO 11 Retirada de paladio y control de polimorfo de 6-f2- (met¡lcarbamoil)fenilsulfanill-3-E-[2-(piridina-2-il)etenill¡ndazol A) MeOH, refino Forma Polimorfa IV 5) HOAc/XHenos A un matraz de 12 I, de tres bocas, equipado con un agitador mecánico, se añadieron 160.20 g de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridina-2-il)etenil]indazol y 1.6 I de DMA y 1.6 I de THF. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se volvió homogénea. A una disolución transparente se añadieron 800.99 g de 10% cisteína-sílice y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de un medio de embudo filtrante con placa porosa sinterizada, y la torta se lavó con una disolución de 500 ml de DMA y 500 ml de THF. La torta se lavó adicionalmente con 2.0 I de THF y el filtrado se recogió en un matraz separado. Las partes volátiles en el último filtrado se retiraron a vacío y el residuo se combinó con el filtrado principal. El filtrado combinado se recargó en el matraz de 12 I, seguido de 800 g de 10% cisteína-sílice. El matraz se equipó con un agitador mecánico y se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a continuación a través de un medio de embudo filtrante con placa porosa sinterizada y la sílice se lavó con una mezcla de disolventes de 500 ml de DMA y 500 ml de THF, seguido de 3.0 I de THF. Las partes volátiles en el filtrado se retiraron a vacío y la disolución restante se transfirió a un matraz de 22 I, de 3 bocas, y se trató con 12 I de agua (añadida durante un periodo de tiempo de 20 minutos), se formó en esta etapa un precipitado espeso. Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró y la torta se lavó con 2.0 I de agua y se secó por aspiración. La torta se cargó a un matraz de 5 I, de 3 bocas, seguido por 1.6 I de THF y 160 ml de DMF. El matraz se equipó con un agitador mecánico, un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar durante la noche, la mezcla se filtró a través de papel de filtro de piel de tiburón y se secó por aspiración. La torta se cargó en un matraz de 5 I, de 3 bocas, y se añadieron 1.6 I de MeOH. El matraz se equipó con un agitador mecánico, un condensador de agua y los contenidos se calentaron a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar durante la noche, la mezcla se filtró a través de papel de filtro de piel de tiburón y se secó por aspiración.

La torta se disolvió en 1.6 I de HOAc con la ayuda de calentamiento suave en el baño de agua de un evaporador rotatorio. La disolución se filtró a través de papel de filtro N° 3 y el volumen total de filtrado se redujo hasta ~ 500 ml de volumen sobre el evaporador rotatorio a 60°C/60 mmHg. En esta etapa, el volumen de la mezcla permaneció en forma de disolución amarilla y se formó una pequeña cantidad de precipitado En el matraz se cargaron 500 ml de xilenos (se formó precipitado) y el volumen total se redujo a ~ 500 ml de volumen sobre el evaporador rotatorio a 60°C/60 mmHg. El procedimiento se repitió dos veces más. Después de enfriar, la mezcla se filtró, la torta se lavó con 500 ml de xilenos y se secó por aspiración. La torta se transfirió a una placa de vidrio y se secó adicíonalmente a 80°C/ 27x250 mmHg de vacío durante la noche. La torta era de color blancuzco y pesaba 108.38 g. El análisis de difracción de rayos X de polvo indicó que estaba presente una forma cristalina, que se caracterizó como la Forma IV por un diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19.2, 20.5, 21.6, 23.2, 24.2, 24.8, 26.2 y 27.5.

EJEMPLO 12 Preparación de 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida & 1% Xantphos CsOH (50% aq.) NMP, 80°C, 18h Un matraz de 5 I, de tres bocas, se equipó con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, y una entrada de N2. El matraz se cargó con 6-yodoindazol (200 g) seguido de 2-mercapto-N-metilbenzamida (144 g), Pd2(dba)3 (3.75 g), Xantphos (4.74 g), NMP (1.2 I), y disolución acuosa de CsOH al 50% (150 ml) por ese orden. A continuación comenzó la agitación. La mezcla de reacción oscura se desgasificó tres veces conectando alternativamente a vacío casero y nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C durante un periodo de media hora y se mantuvo a la misma temperatura durante 18 horas. La reacción se controló por HPLC. Se advirtió que se puede desconectar el calentamiento cuando la cantidad de 6-diyodoindazol es < 3%. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se preparó una disolución acuosa de NaHSO3 añadiendo 90 g de NaHSO3 sólido en 1.5 I de agua desionizada con fuerte agitación. Esta disolución se apartó a continuación hasta la etapa de enfriamiento rápido de la reacción como se describe a continuación. La mezcla de reacción en el matraz de 5 I se enfrió en un baño de hielo-agua hasta que se alcanzó una temperatura interna de 0.9°C. Se cargó a continuación KOH (183 g) en una única porción y la mezcla resultante se dejó agitar durante media hora en un baño de hielo-agua (ligeramente exotérmica, punto más alto 4.0°C). Se disolvió yodo (417 g) en NMP (420 ml) en un matraz separado con agitación. Una vez que se estaba confirmando la disolución completa del yodo, la mezcla oscura se cargó en un embudo de adición de 1 I. La disolución de yodo/NMP se añadió a continuación gota a gota durante 1 h a la mezcla de reacción. (Nota: la adición es exotérmica y la temperatura de reacción interna debe ser controlada por lo tanto vía refrigeración externa además de controlar la velocidad de adición; la temperatura interna se debe mantener entre 0°C y 16.8°C). Al completar la adición la temperatura final era 14.5°C. A continuación se retiró el matraz del baño y la temperatura interna alcanzó 21.1°C en 70 min. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante tres horas, momento en el que, el análisis de una muestra alícuota indicó que la reacción era completa (quedaba <3%). Al confirmar la finalización de la reacción (HPLC), el matraz se volvió a sumergir en el baño de hielo-agua. La disolución acuosa de NaHSO3 preparada como se describe previamente se añadió lentamente durante 40 minutos desde un embudo de adición. (Nota: esta adición es exotérmica y la temperatura interna de reacción se debe controlar por lo tanto vía refrigeración externa además de controlar la velocidad de adición; la temperatura interna se debe mantener por debajo de 15J°C). Al completar la adición la reacción era una suspensión de sólidos amarilla clara. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El producto sólido se recogió por filtración. La torta húmeda se recargó en el matraz de 5 I y el embudo se lavó con 1.5 I de agua destilada, y los lavados se cargaron también en el matraz de 5 I. La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró. La torta húmeda se recargó en el matraz de 5 I, y el embudo se lavó con 1.5 I de metanol, y los lavados se cargaron también en el matraz de 5 I. La mezcla se calentó a 45°C durante dos horas, y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se filtró y la torta se lavó con 500 ml de MeOH, y se secó por aspiración. El producto (torta) se colocó en un horno de vacío a 60°C durante 18 horas para dar 317 g de 2-(3-yodo-1H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida.

EJEMPLO 13 Preparación de 6-r2-(metilcarbamoil)fenilsulfan¡n-3-E-f2-(piridina°2- iQetenillindazol + sal protón sponge Hl NMP, 110*C Un matraz de 3 I, de tres bocas, se equipó con un agitador mecánico, sonda de temperatura, y una entrada de nitrógeno. Se cargó en el matraz 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida (200 g), tal como se prepara en el Ejemplo 12, seguido de Pd(OAc)2 (5.48 g), P(o-Tol)3 (19.3 g), protón sponge (104.7 g) y NMP (1.0 I). Adviértase que esta mezcla inicial era ligeramente endotérmica, descendiendo la temperatura de 22.8°C a 20.9°C. Cuando había comenzado la agitación, se añadió LiBr (262 g). Esta adición era exotérmica, la temperatura se elevó de 20.9°C a 68°C en 15 min, a continuación comenzó a bajar. Se añadió a continuación 2-vinil-piridina (69 ml). La mezcla se desgasificó tres veces conectando alternativamente a vacío casero y nitrógeno. La mezcla se calentó a 110°C durante una hora y la temperatura se mantuvo a 110°C durante 18 h. La reacción se controló por HPLC hasta que se consumió toda la 2-(3-yodo-1 H-indazol-6-ilsulfanil)-N-metil-benzamida. A continuación se desconectó el calentamiento y la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. En una operación separada, se añadieron cuidadosamente 250 ml de HCl concentrado (0.25 I) a 2750 ml de agua desionizada para preparar los 3.0 I requeridos de disolución de ácido clorhídrico 1.0N que se van a usar en la siguiente etapa. Se añadió a la mezcla de reacción HCl acuoso 1 N (2 I) mientras se continuaba agitando. Adviértase, la adición de HCl es suavemente exotérmica. Se añadió a continuación metil-isobutil-cetona (MIBK, 2 I) y la mezcla se agitó vigorosamente (300-400 rpm) durante 2 horas. Durante esta etapa de reparto, se formaron algunos sólidos. Los sólidos se retiraron vía filtración a través de un filtro de celite de 2.54 cm. La torta de filtro se lavó tanto con HCl 1 N (200 ml) como con MIBK (200 ml). Adviértase, esta filtración puede ser posiblemente lenta al aumentar de escala. A la presente escala, -2.5+ I pasaron a través de un embudo de vidrio sinterizado de 2 I en menos de 4 minutos. Los sólidos recogidos eran en su mayor parte protón sponge y impurezas de dímeros por HPLC. Como precaución estándar, la identidad de los sólidos se debe confirmar por HPLC antes de desecharlos. El filtrado se agitó vía agitación mecánica vigorosa y a continuación se dejó separar en capas orgánica (superior) y acuosa (inferior). La capa acuosa inferior se drenó (-3.6 I) y la capa orgánica se extrajo dos veces con HCl 1 N (500 ml, a continuación 300 ml). Los extractos acuosos ácidos se mezclaron y lavaron una vez con MIBK (1 I). El volumen final para la capa acuosa inferior era -4.3 I; el volumen de la capa de MIBK superior era -1.1 I. Basado en subsecuentes experimentos se recomienda que no se debe llevar a cabo agitación adicional dado que se consigue una mezcla de las fases como se describe previamente. Una agitación adicional requiere más tiempo para permitir la re-separación de las fases y no es necesaria: El extracto de MIBK inicial puede ser de color muy parecido a la fase acuosa y difícil de distinguir; los volúmenes medidos se dan anteriormente. A las capas acuosas combinadas se añadió tolueno (1 I) y la mezcla se transfirió a un matraz de reacción con un agitador en la parte superior y un medidor de pH. La mezcla se agitó rápidamente (400 rpm) mientras se añadía lentamente NH4OH al 28% (300 ml) durante 20 a 30 minutos vía un embudo de adición. Dado que el pH objetivo es 9, se debe tener a mano reactivo extra porque se puede necesitar ligeramente más o menos base para ser añadida para alcanzar el punto final de pH deseado. Era necesaria la adición lenta de NH4OH para evitar la formación de sólidos gomosos (infiltrables); el tolueno ayudó para evitar la formación de este producto gomoso disolviendo el protron sponge a medida que se depositaba durante la basificación. A continuación se recogieron los sólidos por filtración. La torta de filtro se lavó con agua (1 I) y tolueno (400 ml). Adviértase, sobre el embudo Buchner de vidrio sinterizado de 2 I, la filtración inicial y los lavados se completaron en 9 minutos (volumen total -7.5 I). La torta se transfirió a continuación a un plato de vidrio y se secó a 60°C a vacío casero durante 24 horas para dar 148.2 g (78% de rendimiento) de 6-[2-(metilcarba-moil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridina-2-il)etenil]indazol en bruto en forma de un sólido naranja claro. Adviértase, la reacción se controló vía HPLC (método TFASH, los detalles contenidos aquí). La preparación de muestras era como sigue: 1 gota de la mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de metanol y se añadió 1 ml de HCl 0.1 N/ACN 80/20; la muestra agitada. Se llevó a cabo un ensayo del producto como anteriormente con 0.5 mg de muestra. La pureza típica era 83-87%. El producto contenía NMP, que era visible por 1H RMN.

EJEMPLO 14 Retirada de paladio A un matraz de fondo redondo de 250 ml en atmósfera de nitrógeno se cargó 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridina-2-il)ete-ni ndazol (35 g) - como se prepara en el Ejemplo 13 - DIPHOS, NMP (175 ml) y a continuación 1 ,2-diaminopropano con agitación mecánica. La mezcla se volvió una disolución naranja después de alrededor de 10 minutos. La disolución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la mezcla se añadió a continuación metanol (1400 ml) durante 5 a 10 minutos. Durante la adición, la disolución se volvió turbia. Después de unos pocos minutos, se formó un precipitado. Se continuó la agitación (250 rpm o menos, velocidad de agitación moderada) durante 18 horas. Adviértase, después de que se añadió MeOH, se llevó a cabo la granulación durante 18 h. Se ha mostrado que el uso de un tiempo más corto de granulación reduce el rendimiento. El uso de un tiempo más largo de granulación no incrementa el rendimiento pero se puede llevar a cabo sin ningún efecto adverso. El sólido granular se recogió a continuación por filtración. Los sólidos se lavaron con 105 ml (3 volúmenes) de MeOH. Los sólidos se recogieron secos vía la succión sobre un filtro. La torta se transfirió a un plato de vidrio y se secó a 65°C a vacío casero durante 18 horas para dar 26 g de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridina-2-il)etenil]indazol en forma de un sólido blancuzco granular (74% en peso de recuperación, la recuperación corregida por la pureza es 89%). El producto era 97+% puro por HPLC (método TFASH) pero contenía DIPHOS, visible por RMN que se retiró en las siguientes etapas. El producto obtenido de este modo contenía 16 ppm de metal de paladío residual (el contenido de Pd original antes del tratamiento era 1189 ppm). Una porción del producto (21.2 g) se cargó en un matraz y se añadió tetrahidrofurano (210 ml, 10 ml/g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 65°C, con agitación a -250 rpm, durante 15 h. La mezcla siguió siendo una suspensión de sólidos a lo largo de la re-suspensión. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 42 ml (2 volúmenes) de THF y a continuación se secaron sobre el filtro vía succión. Adviértase, se usó el pequeño volumen de lavado de THF porque el THF parecía lavar algo de producto al filtrado. Se recomienda no usar más de 2 volúmenes para el lavado o para lavar material en adelante. Los sólidos se secaron a continuación en un horno de vacío a 65°C durante 18 h. El sólido blanco resultante pesaba 16 g (76% en peso de recuperación, la recuperación corregida por la pureza era 77%) y era 98+% puro por HPLC (método TFASH). El contenido de Pd era 7 ppm Se cargó una porción del producto (13 g) en un matraz y se añadió metanol (130 ml) mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 65°C, y se agitó mecánicamente durante 10 h. La mezcla siguió siendo una suspensión de sólidos a lo largo de la re-suspensión. Adviértase, alrededor de 5 a 10 minutos después de añadir MeOH, tuvo lugar un aparente cambio de forma física, dando como resultado un cambio rápido de una suspensión clara a una muy espesa que no se agitaba bien a temperatura ambiente (la suspensión misma no era de hecho más espesa, sino que los nuevos sólidos formados parecían ser cristales de forma de aguja y de este modo su volumen se expandió considerablemente). La agitación mejoró rápidamente al calentar y la mezcla siguió siendo una suspensión fácilmente agitable tanto a elevada temperatura como al volver a enfriar a 25°C. La mezcla se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron sobre el filtro vía succión. La torta de filtro no se lavó. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 65°C durante 18 h. El sólido blanco resultante pesó 12.2 g (94% en peso de recuperación; la recuperación corregida por la pureza era 95%) y era 99+% puro por HPLC (método TFASH). El contenido de Pd era 7 ppm. Aunque la invención ha sido ilustrada con referencia a modalidades específicas y preferidas, los expertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer variaciones y modificaciones por medio de la experimentación rutinaria y de la práctica de la invención. De este modo, la invención se pretende que no esté limitada por la descripción precedente, sino que esté definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 1-a o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2Pa con un compuesto de fórmula 6 2-a para formar el compuesto de fórmula 1-a.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden Pd o Cu como catalizador.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el catalizador de Pd(OAc)2, y en donde las condiciones de reacción comprenden adicionalmente P(o-Tol)3 como ligando que se compleja con el catalizador de Pd.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque las condiciones de reacción comprenden adicionalmente Protón Sponge como base, LiBr como aditivo, y dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona como disolvente, y en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100 a 120°C.

5.- Un compuesto de fórmula 2a o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

6.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 2-a. o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 12 con l2 para producir el compuesto de fórmula 2^a 7 '.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden una base y un disolvente. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el que la base es KOH y el disolvente es N-metil-2-pirrolidona. 9.- Un compuesto de fórmula 12 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. 10.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3^ con un compuesto de fórmula 5-a. para producir un compuesto de fórmula 12. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en condiciones que comprenden Pd o Cu como catalizador. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el catalizador es Pd2(dba)3, y en donde las condiciones de reacción comprenden adicionalmente Xantphos como ligando que se compleja con el catalizador de Pd. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque las condiciones de reacción comprenden adicionalmente CsOH como base, y dimetilacetamida o N-dimetil-2-pirrolidona como disolvente, y en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 70 a 90°C. 14.- Un método para reducir la cantidad de paladio en una fase orgánica, comprendiendo el método poner en contacto la fase orgánica con 1 ,2-diaminopropano y DIPHOS para dar una fase orgánica en la que la cantidad de paladío es menor que en la fase orgánica previamente al contacto con dicho 1 ,2-diaminopropano y DIPHOS. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la fase orgánica comprende un compuesto de fórmula 1^ y paladio. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque después de que se pone en contacto la fase orgánica con dicho 1 ,2-díaminopropano y DIPHOS, el método comprende adicionalmente las etapas de: a) poner en contacto la disolución resultante con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol y tetrahidrofurano; y b) separar el material sólido de la fase orgánica.