MX2007005071A - Moduladores de canabinoide de tetrahidro-piridinilpirazol. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un compuesto modulador cannabinoide de tetrahidropiridinilpirazol de formula (I) (ver formula (I)): y un metodo para uso en el tratamiento, mejora o prevencion de un sindrome, trastorno o enfermedad mediado por el receptor cannabinoide.

Description

MODULADORES DE CANABINOIDE DE TETRAHIDRO-PIRIDINILPIRAZOL REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/622641 , presentada el 27 de octubre de 2004, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos moduladores de canbinoide de tetrahidro-piridinilpirazol (CB) y un método para usarse en el tratamiento, mitigación o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Antes del descubrimiento de los receptores de canabinoide CB1 y CB2, el término canabinoide se usaba para describir los componentes biológicamente activos Cannabis sativa, los más abundantes de los cuales son delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) y canabidiol.

THC CANABIDIO THC es un agonista parcial moderadamente potente de los receptores CB1 y CB2 y se considera el "canabinoide clásico", un término ahora usado para referirse a otros análogos y derivados que están estructuralmente relacionados con el núcleo de THC de dibenzopirano tricíclico. El término "canabinoide no clásico" se refiere a agonistas de canabinoide estructuralmente relacionados con canabidiol. Investigaciones farmacológicas se han concentrado en moduladores de receptor de CB receptor selectivos de la clase estructural de pirazol, que incluyen SR 141716A (la sal de monoclorhidrato de SR 141716) y SR 144528.

SR I41716 SR 144528 Los moduladores de canabinoide de pirazol son una entre las muchas clases estructurales diferentes que han ayudado al desarrollo de farmacología de CB, han ayudado a determinar los efectos biológicos mediados por los receptores de canabinoide, conducirán al refinamiento posterior de compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en el futuro. Ciertos compuestos (incluyendo SR 141716, SR 144528 y similares) que se clasificaron originalmente como antagonistas selectivos ahora se considera que actúan como "agonistas inversos" más que antagonistas puros. Los agonistas inversos tiene la capacidad para reducir el nivel constitutivo de activación de receptor en ausencia de un agonista en lugar de sólo bloquear la activación inducida por unión de agonista en el receptor. La actividad constitutiva de receptores de CB tiene implicaciones importantes ya que hay un nivel de señalización continua tanto por CBI como por CB2 incluso en ausencia de un agonista. Por ejemplo, SR 14 716A incrementa los niveles de proteína de CB1 y sensibiliza a las células hacia la acción del agonista, indicando así que los agonistas inversos pueden ser otra clase de ligandos usados para modular el sistema endocanabinoide y las vías de señalización corriente abajo activadas por receptores de CB. Los avances en la síntesis de CB y ligandos canabimiméticos han impulsado el desarrollo de la farmacología del receptor y han provisto evidencia para la existencia de subtipos de receptor de canabinoide adicionales. Sin embargo, persiste la necesidad en curso para la identificación y desarrollo de moduladores de canabinoide de receptor de CB1 o CB2 para el tratamiento de una variedad de síndromes, trastornos y enfermedades moduladas por receptor de CB.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I): o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-7a en la fórmula (I) representan lugares para cada uno de dos dobles enlaces presentes cuando X-iRi está presente; las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 7a-1 en la fórmula (I) representan lugares para cada uno de dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente; la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 en la fórmula (I) representa el lugar para un doble enlace; Xi está ausente o es alquileno inferior; X2 está ausente o es alquileno inferior; en donde sólo uno de X-1R1 y X2R2 está presentes; X3 está ausente, es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; X4 está ausente o es alquileno inferior; X5 está ausente o es alquileno inferior; X6 está ausente o es alquileno inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, X7 está ausente o es alquileno inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente; Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C?2 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12, en donde arilo, cicloalquílo o heterociclilo de C3-C-?2 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R3 es -SO2-NR9-Z2(R10) o -C(O)-NR? Z3(R12); R es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxí o alcoxi inferior; R5 es hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxí, carbonilalcoxiarilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, X7 está ausente o es alquileno inferior y R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-|2, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente y R7 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en donde arilo o heterociclilo es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R8 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2 cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilamínoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarílo, alcoxiarilo o heterociclilo; Rg es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquílo o heterociclilo de C -C?2, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12 es cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; R-n es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R12 es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12 cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiariio o heterociclilo; Zi y Z2 están cada uno ausentes o alquilo; y Z3 está ausente, -NH-, -SO2- o alquilo (en donde alquilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi). Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde Xi está ausente o es alquileno inferior y R-i se selecciona de alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C 2, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X-i está ausente o es alquileno inferior y Ri se selecciona de alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), fenilo o ciclohexílo, en donde fenilo o ciciohexilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (i) o una sai, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde Xi está ausente o es alquileno inferior y R-i se selecciona de alquilo, fenilo o ciclohexílo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente; R3 es -C(O)-Z?(R8); Zi está ausente o es alquilo; y, R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamsilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente; R3 es -C(O)-R8; y, Rs es heterociclilo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente o es alquilideno inferior; R3 es -SO2-NRg-Z2(R?0); Rg es hidrógeno o alquilo inferior; Z2 está ausente o es alquilo inferior; y, Río es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente o es alquilideno inferior; R3 es -SO2-NH-Z2(R10); Z2 está ausente o es alquilo inferior; y R-?0 es arilo, cícloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente o es alquilideno inferior; R3 es -C(O)-NRn-Z3(R?2); R-n es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; Z3 está ausente o es alquilo (en donde alquilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y R?2 es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclílo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente; R3 es -C(O)-NR-n-Z3(R-?2); R-n es hidrógeno o acilo; Z3 está ausente o es alquilo; y R-?2 es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C?2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X3 está ausente; R3 es -C(O)-NR-? Z3(R?2); n es hidrógeno o acilo; Z3 está ausente o es alquilo; y R12 es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior) o alcoxi. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X4 está ausente; y R es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X5 está ausente o es alquileno inferior; y R5 es hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxíarilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X6 está ausente; y R6 es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde la línea discontinua entre la posición 7 y X7R está ausente, X7 está ausente; y R7 es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente; y R7 es CH-arilo opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alcoxi inferior o halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (la): o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde Xi está ausente o es alquileno inferior; X3 está ausente; X5 está ausente o es alquileno inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, X7 está ausente; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente; Ri se selecciona de alquilo, arilo o cicloalquilo de C3-C?2, en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno; R3 es -C(O)-Z-?(R8) o -C(O)-NRn-Z3(R?2); R5 es hidrógeno, alquilo, formilo, acilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoilalquilo, carbamoildialquilo, sulfonílalquilo, sulfonilaminoalquilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alquilo); cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, R7 es hidrógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, R7 es CH-arilo opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alcoxi inferior o halógeno; R8 es heterociclilo; Rn es hidrógeno o acilo; R12 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-|2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, alquilo o alcoxi; Zi está ausente; y Z3 está ausente o es alquilo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de la fórmula (la) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X1R-1, X3R3 , X5R5 y X7R? se seleccionan de manera dependiente de Los compuestos de la fórmula (I) o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo incluye aquellos seleccionados de: Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 Comp.4 Comp. 5 Comp. 6 Comp. 7 Comp. 8 Comp. 9 10 Comp. 1 1 Comp. 12 Comp. 13 Comp. 14 Comp. 15 Comp. 16 Comp. 17 Comp. 18 Comp. 19 Comp. 20 Comp. 21 Comp. 22 Comp. 23 Comp. 24 Comp. 25 Comp. 26 Comp. 27 28 Comp. 29 Comp. 30 Comp.31 Comp. 32 Comp. 33 Comp. 34 Comp. 35 Comp.36 Comp. 37 Comp. 38 Comp. 39 Comp. 40 Comp. 41 Comp.42 Comp.43 Comp. 44 Comp.45 Comp.46 Comp.47 Comp.48 Comp.49 Comp. 50 Comp. 51 Comp. 52 53 Comp. 54 Comp. 55 Comp. 56 Comp. 57 Comp. 58 Comp. 59 Comp. 60 Comp. 61 Comp. 62 Comp. 63 Comp. 64 Comp. 65 Comp. 66 Comp. 67 Comp. 68 Comp. 69 Comp.70 Comp. 71 Comp. 72 Comp. 73 Comp 74 Comp. 75 Comp 76 Comp 77 Comp.78 Comp. 79 Comp 80 Comp. 81 Comp. 82 Comp 83 Comp. 84 Comp. 85 Comp. 86 Comp. 87 Comp. 88 Comp. 89 Comp. 90 Comp. 91 Comp. 92 Comp. 93 Comp. 94 Comp. 95 Comp. 96 Comp. 97 Comp. 98 Comp. 99 Comp. 100 Comp. 101 Comp. 102 Comp. 103 Comp. 104 Comp. 105 Comp. 106 Comp. 107 Comp. 108 Comp. 109 Comp. 110 Comp. 111 Comp. 112 Comp. 113 Comp. 114 Comp. 115 Comp. 116 Comp. 117 Comp. 118 Comp. 1 19 Comp. 120 Comp. 121 Comp. 122 Comp. 123 Comp. 124 Comp. 125 Comp. 126 Comp. 127 Comp. 128 Comp. 129 Comp. 130 Comp. 131 Comp. 132 Comp. 133 Comp. 134 Comp. 135 Comp. 136 Comp. 137 Comp. 138 Comp. 139 Comp. 140 Comp. 141 Comp. 142 Comp. 143 Comp. 144 Comp. 145 Comp. 146 Definiciones Como se usa aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada saturado de hasta 10 átomos de carbono.

Alquilo típicamente incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. El término "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede ser en cualquier átomo de carbono del alquilo o alquilo inferior y, cuando es además sustituido, variables sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de carbono. El término "alquileno" significa un grupo de enlace de hidrocarburo monovalente de cadena ramificada o recta saturado de hasta 10 átomos de carbono, por lo que el grupo de enlace es derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno cada uno de dos átomos de carbono. Alquileno típicamente incluye, pero no se limita a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno y similares. El término "alquileno inferior" significa un grupo de enlace de alquileno de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede ser en cualquier alquileno o es átomo de carbono del alquileno inferior y, cuando es además sustituido, variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono. El término "alquilideno" significa un grupo de enlace de alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene por lo menos un doble enlace formado entre dos átomos de carbono adyacentes, en donde el doble enlace es derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno cada uno de los dos átomos de carbono. Los átomos se pueden orientar alrededor del doble enlace ya sea en la conformación cis (E) o trans (Z). El alquilideno típicamente incluye, pero no se limita a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) y similares. El término "alquilideno inferior" significa un radical o grupo de enlace de 1 a 4 átomos de carbono. El punto de unión puede ser en cualquier átomo de carbono del alquilideno o alquilideno inferior y, cuando es además sustituido, variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono. El término "alcoxi" significa un alquilo, alquileno o alquilideno radical de hasta 10 átomos de carbono unido por un átomo de oxígeno, por lo que el punto de unión se forma por la remoción del átomo de hidrógeno a partir de un sustituyente de hidróxido en un radical original. El término "alcoxi inferior" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior típicamente incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Cuando es además sustituido, variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono del alcoxi. El término "cicloalquilo" significa un radical de sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, policíclico o en puente saturado o parcialmente insaturado o grupo enlazador. Un anillo de 3 a 20 átomos de carbono puede ser designado por cicloalquilo de C3-20; un anillo de 3 a 12 átomos de carbono puede ser designado por cicloalquilo de C3-12, un anillo de 3 a 8 átomos de carbono puede ser designado por cicloalquilo de C3-8 y similares. El cicloalquilo típicamente incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo, ciclooctilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidro- naftalenilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenílo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenilo, fluorenilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octenilo, biciclo[3.2.1]octenilo, adamantanilo, octahidro-4,7-methano-1 H-indenilo, octahidro-2,5-metano-pentalenilo (también referido como hexahidro-2,5-metano-pentalenilo) y similares. Cuando es además sustituido, variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono de anillo. El término "heterociclilo" significa un radical de sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, policíclico o en puente saturado, parcialmente insaturado o insaturado o grupo enlazador, en donde por lo menos un átomo de carbono de anillo ha sido reemplazado por uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S. Un sistema de anillo de heterociclilo además incluye un sistema de anillo que tiene hasta 4 miembros de anillo de átomo de nitrógeno o un sistema de anillo que tiene de 0 a 3 miembros de anillo de átomo de nitrógeno y 1 miembro de anillo de átomo de oxígeno o azufre. Cuando se permiten valencias disponibles, hasta dos miembros de anillo adyacentes pueden ser un heteroátomo, en donde un heteroátomo es nitrógeno y el otro se selecciona de N, O o S. Un radical heterociclilo se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de anillo de carbono o nitrógeno. Un grupo de enlace de heterociclilo se deriva por la remoción de dos átomos de hidrógeno, cada uno ya sea de cualesquiera átomos de carbono o nitrógeno.

El heterociclilo típicamente incluye, pero no se limita a, furilo, tienilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo (también referido como 4,5-dihidro-I H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazoliniIo, pirazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[¿>]furilo, benzo[/)]tienilo, 1 H-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo, 1 ,3-benzodioxolilo (también conocido como 1 ,3-metilenodioxifenilo), 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo (también conocido como 1 ,4-etilenodioxifenilo), benzo-dihidro-furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzo-dihidro-tienilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tienilo, 5,6J-trihidro-4H-ciclohexa(£>)tienilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta(jb)tienilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo y similares. El término "arilo" significa un radical de sistema de anillo monocíclico o policíclico de electrón p insaturado, conjugado o grupo de enlace de 6, 9, 10 ó 14 átomos de carbono. Un radical arilo es derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de anillo de carbono. Un grupo de enlace de arileno es derivado por la remoción de dos átomos de hidrógeno cada uno de dos átomos de anillo de carbono. Arilo típicamente incluye, pero no se limita a, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares. El término "acilo" significa un radical de la fórmula -C(O)-alquilo. El término "alcoxiarilo" significa un radical de la fórmula -O-alquilo-arilo. El término "alquilamino" significa un radical de la fórmula -alquilo-NH2. El término "alquilaminoalquilo" significa un radical de la fórmula -alquilo-NH(alquilo) o -alquilo-N(alquilo)2. El término "aminoalquilo" significa un radical de la fórmula -NH(alquilo) o -N(alquilo)2. El término "carbamoilo" significa un radical de la fórmula -C(O)NH2. El término "carbamoilalquilo" significa un radical de la fórmula - C(O)NH(alquilo) o -C(O)N(alquilo)2. El término "carbonilalcoxi" significa un radical de la fórmula -C(O)O-alquilo. El término "carboxi" significa un radical de la fórmula -C(O)OH o -CO2H. El término "formilo" significa un radical de la fórmula -C(O)H. El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "oxiarilo" significa un radical de la fórmula -O-arilo. El término "sulfonilalquilo" significa un radical de la fórmula -SO2-alquilo. El término "sulfonilamino" significa un radical de la fórmula - SO2NH2. El término "sulfonilaminoalquilo" significa un radical de la fórmula -SO2NH-alquilo o -SO2N(alquilo)2. El término "sustituido" significa uno o más átomos de hidrógeno en una molécula de núcleo han sido reemplazados con uno o más radicales o grupos de enlace, en donde el grupo de enlace, por definición es también además sustituido. La capacidad de un radical o grupo de enlace particular para reemplazar un átomo de hidrógeno es esperada de manera óptima por un experto en la técnica que se obtenga una molécula de núcleo químicamente estable. El término "dependientemente seleccionado" significa que una o más variables sustituyentes están presentes en una combinación específica (v.gr., grupos de sustituyentes que aparecen comúnmente en una lista de tabulación). La nomenclatura de sustituyentes usada en la descripción de la presente invención se derivó usando reglas de nomenclatura bien conocidas por los expertos en la técnica (v.gr., IUPAC).

Formas farmacéuticas Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para usarse en medicinas, las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención se refieren a formas de sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas no tóxicas. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales acidas de adición que, por ejemplo, se pueden formar mezclando una solución del compuesto de conformidad con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la presente invención portan una porción acida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del mismo pueden incluir sales de metal alcalino, v.gr., sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, v.gr., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.gr., sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, alcansilato (o alcanforsulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos y metabolitos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos y metabolitos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo a un compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito aquí con un compuesto específicamente descrito o un compuesto, o profármaco o metabolito del mismo, que obviamente se incluiría dentro del alcance de la invención a pesar de no describirse específicamente para ciertos de los presentes compuestos. El término "profármaco" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado funcional de un compuesto de la invención (o una sal del mismo), en donde el profármaco puede ser: 1 ) un precursor relativamente activo que se convierte in vivo a un componente de profármaco activo; 2) un precursor relativamente inactivo que se convierte in vivo a un componente de profármaco activo; o 3) un componente relativamente menos activo del compuesto que contribuye a una actividad biológica terapéutica después de estar disponible in vivo (es decir, como un metabolito). Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. El término "metabolito" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado metabólico de un compuesto de la invención (o una sal del mismo), en donde el derivado es un componente relativamente menos activo del compuesto que contribuye a actividad biológica terapéutica después de estar disponible in vivo. La presente invención contempla compuestos de varios isómeros y mezclas de los mismos. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad para girar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son estereoisómeros en donde un átomo de carbono asimétricamente distribuido actúa como un centro quiral. El término "quiral" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen de espejo, lo que implica la ausencia de un eje y un plano o centro de simetría. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes de espejo una de la otra y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no están relacionados como imágenes de espejo. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono(s) quiral. Los símbolos " *" y "S*" denotan las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono(s) quiral. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a un compuesto de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde el compuesto está desprovisto de actividad óptica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al cual una molécula quiral o mezcla no racémica de moléculas quirales gira el plano de luz polarizada. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros que difieren en la orientación de átomos de sustituyente en relación con un doble enlace carbono-carbono, a un anillo de cicloalquilo o a un sistema bicíclico en puente. Los átomos sustituyentes (distintos de H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración "E" (lados opuestos) o de "silla", los sustituyentes están en lados opuestos en relación con el doble enlace carbono-carbono; en la configuración "Z" (del mismo lado) o de "bote", los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación con el doble enlace carbono-carbono. Los átomos sustituyentes (distintos de H) unidos a un anillo carbocíclico pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación con el plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos en relación con el plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se designan "cis/trans". Los átomos sustituyentes (distintos de H) unidos a un sistema bicíclico en puente pueden estar en una configuración "endo" o "exo". En la configuración "endo", los sustituyentes unidos a un puente (no una cabeza de puente) indican hacia el más grande de los dos puentes restantes; en la configuración "exo", los sustituyentes unidos a un puente indican hacia el más pequeño de los dos puentes restantes. Cabe entender que los diversos estereoisómeros sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos usados para preparar compuestos de la presente invención están ya sea comercialmente disponibles, se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o se pueden preparar como mezclas isoméricas y después obtenerse como isómeros resueltos usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Los descriptores isoméricos "R," "S," "S*," "R*," "E," "Z," "cis," "trans," "exo" y "endo" se usan como se describe aquí para indicar configuración(es) de átomos en relación con una molécula de núcleo y se pretende que se usen como se define en la literatura (IUP AC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como isómeros individuales ya sea por síntesis específica del isómero o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la base libre de cada isómero de un par isomérico usando una sal ópticamente activa (seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formar un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral) o resolver una mezcla isomérica ya sea de un material de partida o un producto final usando CCD (cromatografía de capa delgada) preparativa o una columna de CLAR quiral. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tales se pretende que se incluyan en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y también se pretende que sean abarcados dentro del alcance de esta invención. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

Uso terapéutico Los receptores de canabinoide CB1 y CB2 pertenecen a la familia de receptor acoplado a proteína G (GCPR), una superfamilia de receptores con un patrón distintivo de siete dominios de transmembrana, que inhibe canales de calcio de tipo N y/o adenilato ciclasa para inhibir canales de calcio de tipo Q. Los receptores de CB1 están presentes en el SNC, predominantemente expresados en regiones del cerebro asociadas con la memoria y el movimiento tales como el hipocampo (almacenamiento de memoria), cerebelo (coordinación de la función motora, postura y equilibrio), ganglios básales (control de movimiento), hipotálamo (regulación térmica, liberación neuroendocrina, apetito), médula espinal (nocicepción), corteza cerebral (emesis) y regiones de la periferia tales como órganos linfoides (inmunidad mediada por células e innata), células de músculo liso vascular (presión sanguínea), tracto gastrointestinal (antiinflamatorio innato y en el esófago, duodeno, yeyuno, íleo y colon, control de motilidad esofágica y gastrointestinal), células de músculo liso pulmonar (broncodilatación), cuerpo ciliar de los ojos (presión intraocular). Los receptores de CB2 parecen ser principalmente expresados periféricamente en tejido linfoide (inmunidad mediada por células e innata), terminales de nervio periférico (sistema nervioso periférico), células inmunes del bazo (modulación del sistema inmune) y retina (presión intraocular). El ARNm de CB2 se encuentra en el CNS en células de granulos cerebelares (coordinación de la función motora). La evidencia farmacológica y fisiológica también sugiere que puede haber otros subtipos de receptores de canabinoide que aún han de ser clonados y caracterizados. En donde la activación o inhibición de un receptor de CB receptor parece mediar varios síndromes, trastornos o enfermedades, áreas potenciales de aplicación clínica incluyen, pero no se limitan a, controlar el apetito, regular el metabolismo, diabetes, reducir la presión intraocular asociada con glaucoma, tratar trastornos sociales y emocionales, tratar trastornos relacionados con ataques apopléjicos, tratar trastornos de abuso de sustancias, incrementar el aprendizaje, cognición y la memoria, controlar la contracción de órganos y espasmos de músculos, tratar trastornos intestinales, tratar trastornos respiratorios, tratar trastornos de actividad locomotora o de movimiento, tratar trastornos inmunes y de inflamación, regular el crecimiento celular, uso en el manejo de dolor, uso como un agente neuroprotector y similares. Por lo tanto, los moduladores de receptor de canabinoide, incluyendo los compuestos de la fórmula (I) o (la) de la presente invención, son útiles para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide incluyendo, pero sin limitarse a, controlar el apetito, regular el metabolismo, diabetes, la presión intraocular asociada con glaucoma, dolor, trastornos sociales y emocionales, trastornos relacionados con ataques apopléjicos, trastornos de abuso de sustancias, trastornos de aprendizaje, cognición y/o la memoria, trastornos intestinales, trastornos respiratorios, trastornos de actividad locomotora, trastornos de movimiento, trastornos inmunes y trastornos de inflamación, controlar la contracción de órganos y espasmos de músculos, incrementar el aprendizaje, cognición y/o la memoria, regular el crecimiento celular, proveer neuroprotección y similares. La presente invención está dirigida a un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso que consiste de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La presente invención está dirigida un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (la) o profármaco, metabolito, o composición del mismo. La presente invención está dirigida a un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y un agente terapéutico. La presente invención está dirigida a un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (la) y un agente terapéutico. Los agentes terapéuticos contemplados para usarse en un producto y/o terapias de combinación de la presente invención incluyen un anticonvulsivante o un agente contraconceptivo. Los agentes anticonvulsivantes incluyen, y no se limitan a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes contraconceptivos incluyen, y no se limitan a, contraconceptivos tales como progestina únicamente y contraconceptivos que incluyen tanto un componente de progestina como un componente de estrógeno. La invención además incluye una composición farmacéutica en donde el contraconceptivo es un contraconceptivo oral, y en donde el contraconceptivo opcionalmente incluye un componente de ácido fólico. La invención también incluye un método de contracepción en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto una composición, en donde la composición comprende un contraconceptivo y un compuesto agonista inverso y/o antagonista de receptor de CB1 de las fórmulas (I) o (la), en donde la composición reduce el impulso a fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso. La presente invención incluye moduladores de receptor de canabinoide útiles para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB. La utilidad de un compuesto de la presente invención o composición del mismo como un modulador de CB se puede determinar de conformidad con los métodos aquí descritos. El alcance de dicho uso incluye tratar, mitigar o prevenir una pluralidad de síndromes, trastornos o enfermedades mediadas por receptor de CB. La presente invención también está dirigida a un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB en un sujeto que necesita el mismo en donde el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionado con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma, trastornos sociales y emocionales, ataques apopléjicos, abuso de sustancias, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órganos o espasmos de músculos, trastornos intestinales, trastornos respiratorios, trastornos de actividad locomotora o de movimiento, trastornos inmunes y de inflamación, crecimiento celular no regulado, manejo de dolor, neuroprotección y similares. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB incluye un compuesto que tiene una constante de inhibición media (CI50) para actividad de unión de receptor de CB de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI50 de agonista de CB1 para actividad de unión de agonista de CB1 de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI50 de antagonista de CB1 para actividad de unión de antagonista de CB1 de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB de la invención incluye un compuesto que tiene una Cl50 de agonista inverso de CB1 para actividad de unión de agonista inverso de CB1 de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI5o de agonista de CB2 para actividad de unión de agonista de CB2 de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB de la invención incluye un compuesto que tiene una Cl50 de antagonista de CB2 para actividad de unión de antagonista de CB2 de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. Un compuesto de las fórmulas (I) o (la) para usarse como un modulador de receptor de CB de la invención incluye un compuesto que tiene una Cl50 de agonista inverso de CB2 para actividad de unión de agonista inverso de CB2 de entre aproximadamente 50 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 0.1 nM. El término "receptor de canabinoide" se refiere a cualquiera de los subtipos conocidos o hasta ahora desconocidos de la clase de receptores de canabinoide que pueden ser unidos por un compuesto modulador de canabinoide de la presente invención; en particular, un receptor de canabinoide seleccionado del grupo que consiste de un receptor de CB1 y un receptor de CB2. El término "modulator" además se refiere al uso de un compuesto de la invención como un agonista, antagonista o agonista inverso de receptor de CB. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o composición del mismo, en donde el receptor de canabinoide es un receptor de CB 1 o CB2; y el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un agente terapéutico tal como un agente anticonvulsivante o contraconceptivo o composición del mismo, en donde el receptor de canabinoide es un receptor de CB 1 o CB2; y el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor. Cabe entender que los agentes contraconceptivos adecuados para usarse en un producto y/o terapia de combinación no se limitan a contraconceptivos orales, sino también incluyen otros contraconceptivos comúnmente disponibles tales como aquellos que se administran transdérmicamente, por inyección o mediante un implante. Excepto como se especifica posteriormente, "producto y/o terapia de combinación" significa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (I) o (la) en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Las dosis del compuesto de la fórmula (I) o (la) y uno o más agentes terapéuticos se ajustan cuando se combinan para lograr una cantidad efectiva. El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un paciente, que puede ser un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación y está en riesgo de (o susceptible a) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB. El término "administrar" se debe interpretar de conformidad con los métodos de la presente invención. Dichos métodos incluyen administrar terapéuticamente o profilácticamente una cantidad efectiva de una composición o medicamento de la presente invención en diferentes tiempos durante el curso de una terapia o concurrentemente como un producto en una forma de combinación. La administración profiláctica puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB, de tal manera que el síndrome, trastorno o enfermedad sea tratado, mitigado, previsto o de otra manera retardado en su progresión. Los métodos de la presente invención además se han de entender como aquellos que abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico o profiláctico usados por los expertos en la técnica. El término "cantidad efectiva" se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de los síntomas del síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando. La cantidad efectiva de un compuesto de la invención es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. En donde la presente invención está dirigida a la administración de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un anticonvulsivante o agente contraconceptivo, el término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de la combinación de agentes tomados juntos de manera que el efecto combinado induzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, las cantidades efectivas de los componentes que comprende el producto de combinación puede ser independientemente optimizado y combinado para lograr un resultado sinergístico por lo que la patología es reducida más de lo que sería si los componentes del producto de combinación se usara solo. Por ejemplo, la cantidad efectiva de un producto y/o terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) y topiramato sería la cantidad del compuesto de la fórmula (I) y la cantidad de topiramato que cuando se toman juntos o secuencialmente tienen un efecto combinado que es efectivo. Además, un experto en la técnica reconocerá que en el caso del producto y/o terapia de combinación con una cantidad efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de la fórmula (I) y/o la cantidad del anticonvulsivante (v.gr., topiramato) individualmente puede o no ser efectiva. En donde la presente invención está dirigida a la administración de un producto y/o terapia de combinación, el presente compuesto y el anticonvulsivante o agente contraconceptivo se puede co-administrar por cualquier medio adecuado, simultáneamente, secuencialmente o en una sola composición farmacéutica. En donde el presente(s) compuesto(s) y los componentes de anticonvulsivante o agente contraconceptivo se administran por separado, el número de dosis de cada compuesto(s) dado por día, puede no necesariamente ser el mismo, v.gr., en donde un compuesto puede tener una duración de actividad mayor, y por lo tanto, se administrará menos frecuentemente. El compuesto(s) de la fórmula (I) y el anticonvulsivante(s) o agente(s) contraconceptivo(s) se pueden administrar por las mismas o diferentes vías de administración. Los compuesto(s) de la fórmula (I) y el anticonvulsivante(s) o agente(s) contraconceptivo se pueden administrar por las mismas o diferentes vías de administración. Ejemplos adecuados de métodos de administración son por vía oral, intravenosa (iv), intramuscular (¡m), y subcutánea (sc). Los compuestos también se pueden administrar directamente al sistema nervioso incluyendo, pero sin limitarse a las vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracistemal, intraespinal y/o peri-espinal por suministro mediante agujas y/o catéteres intracraneal o intravertebral con o sin dispositivos de bombeo. El compuesto(s) de la fórmula (I) y los anticonvulsivante(s) o agente(s) contraconceptivos se pueden administrar de conformidad con regímenes simultáneos o alternativos, al mismo tiempo o en tiempos diferentes durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o individuales. Las dosis óptimas que se han de administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular que esté siendo tratado, incluyendo el sexo, edad y peso del paciente, dieta, tiempo de administración y enfermedades concomitantes, darán por resultado la necesidad de ajustar las dosis. El término "síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de CB" se refiere a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con una respuesta biológica mediada por un receptor de CB de tal manera que hay malestar o esperanza de vida reducida al organismo. Los síndromes, trastornos o enfermedades mediadas por receptor de CB pueden presentarse tanto en animales como en humanos e incluyen síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, metabolismo, diabetes, obesidad, presión intraocular asociada con glaucoma, sociales, emocionales, ataques apopléjicos, abuso de sustancias, aprendizaje, cognición, memoria, contracción de órganos, espasmos de músculos, intestinales, respiratorios, actividad locomotora, movimiento, inmunes, inflamación, crecimiento celular, dolor o neurodegenerativos. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, condición de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito no regulado y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con obesidad incluyen obesidad como resultado de genética, dieta, volumen de ingesta de alimentos, síndrome, trastorno o enfermedad metabólica, trastorno o enfermedad hipotalámica, edad, actividad reducida, distribución anormal de masa adiposa, distribución anormal de compartimiento adiposo y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anormales de alanina aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares. Diabetes relacionada con síndromes, trastornos o enfermedades incluyen desregulación de glucosa, resistencia a la insulina, intolerancia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad y similares. La diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina) es un trastorno metabólico (es decir, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo) en el cual la desregulación de glucosa y resistencia a la insulina da por resultado complicaciones médicas a largo plazo, crónicas, tanto para adolescentes como adultos que afectan a los ojos, ríñones, nervios y vasos sanguíneos y pueden conducir a ceguera, enfermedad renal de etapa terminal, infarto de miocardio o amputación de extremidades y similares. La desregulación de glucosa incluye la incapacidad para hacer suficiente insulina (secreción anormal de insulina) y la incapacidad para usar efectivamente la insulina (resistencia a acción de insulina en órganos y tejidos objetivos). Los individuos que padecen diabetes mellitus de tipo II tienen una deficiencia de insulina relativa. Es decir, en esos individuos, los niveles de insulina en el plasma son normales a altos en términos absolutos, aunque son menores que los predichos para el nivel de glucosa en el plasma que está presente. La diabetes mellitus de tipo II se caracteriza por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en el plasma persistentemente elevados o hiperglicemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales com hiperlipidemia e hipertensión. Estas complicaciones micro- y macro-vasculares pueden conducir a ceguera, enfermedad renal de etapa terminal, amputación de extremidades e infarto de miocardio. El síndrome de resistencia a la insulina (IRS) (también referido como síndrome X, síndrome metabólico o síndrome metabólico X) es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes de tipo II y enfermedad cardiovascular incluyendo intolerancia a la insulina, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia (v.gr., triglicéridos altos, colesterol HDL bajo y similares), hipertensión y obesidad. Síndromes, trastornos o enfermedades sociales y emocionales incluyen depresión, ansiedad, psicosis, trastornos afectivos sociales o trastornos cognitivos y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con abuso de sustancias incluyen abuso de fármacos, abstinencia a fármacos, abuso de alcohol, abstinencia al alcohol, abstinencia a la nicotina, abuso de cocaína, abstinencia a la cocaína, abuso de heroína, abstinencia a la heroína y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con aprendizaje, cognición o memoria incluyen pérdida o alteración de la memoria como resultado de la edad, enfermedad, efectos colaterales de medicamentos (eventos adversos) y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades de espasmos musculares incluyen esclerosis múltiple, parálisis cerebral y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades de la actividad locomotora y movimiento incluyen accidente vascular cerebral, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con los intestinos incluyen trastornos asociados con dismotilidad intestinal (ya sea acompañados por dolor, diarrea o constipación o sin éstos), síndrome de intestino irritable (y otras formas de dismotilidad de los intestinos y similares), enfermedades intestinales inflamatorias (tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y similares) y enfermedad celíaca. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aparato respiratorio incluyen trastorno obstructivo pulmonar crónico, enfisema, asma, bronquitis y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el sistema inmune o inflamación incluyen alergia, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedad autoinmune, ¡nmunodeficiencia, dolor neuropático crónico y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el crecimiento celular incluyen proliferación de células de mamífero desregulada, proliferación de células de cáncer de mama, proliferación de células de cáncer de próstata y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el dolor incluyen dolor mediado por vías central y periférica, dolor de huesos y articulaciones, dolor asociado con cefalea por migraña, dolor por cáncer, cólicos menstruales, dolor por trabajo de parto y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades degenerativas incluyen enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia, isquemia o lesión bioquímica secundaria colateral a lesión traumática de la cabeza o el cerebro, inflamación del cerebro, lesión de los ojos o accidente vascular cerebral y similares. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de agonista de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista de canabinoide de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un receptor de síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonista de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista de canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonista inverso de receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de canabinoide de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más contraconceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de canabinoide de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto antagonista de canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más contraconceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptor de CB1 que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más contraconceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, relacionado con la obesidad y relacionado con el metabolismo mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, relacionado con la obesidad y relacionado con el metabolismo mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, relacionado con la obesidad y relacionado con el metabolismo mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más contraconceptivos o composición del mismo. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, condición de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito desregulado y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen obesidad como resultado de genética, dieta, volumen de ingesta de alimentos, síndrome, trastorno o enfermedad metabólica, trastorno o enfermedad hipotalámica, edad, actividad reducida, distribución anormal de masa adiposa, distribución anormal de compartimiento adiposo y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anormales de alanina aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de CB1 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más contraconceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptor de CB2 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista de CB2 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptor de CB2 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye incluyen a método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptor de CB2 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptor de CB2 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de CB2 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptor de CB2 en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con obesidad o síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con aprendizaje, cognición o memoria en un sujeto que necesita el mismo, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el aprendizaje, cognición o memoria en un sujeto que necesita el mismo que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivante o composición del mismo. La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional. La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de dos o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional. La presente invención también incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de la fórmula (I), un anticonvulsivante y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional. Dichas composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para tratar a un sujeto que padece de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con ia obesidad, o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el aprendizaje, cognición o memoria.

Los anticonvulsivantes útiles en los métodos y composiciones de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la) incluyen, pero no se limitan a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-ß-D-fructopiranosa, es actualmente comercializado para el tratamiento de ataques apopléjicos en pacientes con epilepsia parcial simple o compleja y ataques apopléjicos en pacientes con ataques apopléjicos generalizados primarios o secundarios en los Estados Unidos, Europa y la mayoría de otros mercados en todo el mundo. El topiramato está actualmente disponible para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo, y como 15 mg y 25 mg de cápsulas salpicadas para administración oral como cápsulas enteras o abiertas y salpicadas sobre alimento blando. La patente de E.U.A. No. 4,513,006, incorporada aquí por referencia, describe topiramato y análogos de topiramato, su fabricación y uso para tratar epilepsia. Además, el topiramato también se puede hacer mediante el procedimiento descrito en las patentes de E.U.A. Nos. 5,242,942 y 5,384,327, que se incorporan aquí por referencia. El término "análogos de topiramato", como se usa aquí, se refiere a los compuestos de sulfamato de la fórmula (I), que se desriben en la patente de E.U.A. No. 4,513,006 (véase, v.gr., columna 1 , líneas 36-65 de U.S. 4,513,006). Para usarse en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la), el topiramato (o un análogo de topiramato) se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg diariamente, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg diariamente, muy preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces diariamente. Carbamazepina, 5H-dibenz[b]azepin-5-carboxamida, es un anticonvulsivante y analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponible para administración oral como tabletas masticables de 100 mg, tabletas de 200 mg, tabletas XR (liberación prolongada) de 100, 200 y 400 mg, y como una suspensión de 100 mg/5 ml (cucharadita); patente de E.U.A. No. 2,948,718, incorporada aquí por referencia en su totalidad, describe carbamazepina y sus métodos de uso. Para usarse en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la), la carbamazepina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 400 mg/día. Acido valproico, ácido 2-propilpentanoico o ácido dipropilacético, es un agente antiepiléptico comercialmente disponible como cápsulas elásticas blandas que contienen 250 mg de ácido valproico, y como jarabe que contiene el equivalente de 250 mg de ácido valproico por 5 ml como la sal de sodio. Acido valproico y varias sales farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de E.U.A. No. 4,699,927, que se incorpora por referencia aquí en su totalidad. Para usarse en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la), se puede administrar ácido valproico en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2500 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 1000 mg/día. Lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-dicIorofeniIo)-1 ,2,4-triazina, es un fármaco antiepiléptico comercialmente disponible para administración oral como tabletas que contienen 25 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de lamotrigina, y como tabletas dispersables masticables que contienen 2 mg, 5 mg o 25 mg de lamotrigina. Lamotrigina y sus usos se describen en la patente de E.U.A. No. 4,486,354, incorporada por referencia aquí en su totalidad. Para usarse en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la), se puede administrar lamotrigina en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/día en una o dos dosis; preferiblemente, aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día; muy preferiblemente, aproximadamente 200 mg/día. Gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclohexaneacético, está comercialmente disponible para el tratamiento adjunto de epilepsia y para neuralgia post-herpética en adultos como cápsulas que contienen 100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina, tabletas revestidas con película que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina, y una solución oral que contiene 250 mg/5 ml de gabapentina. Gabapentina y sus métodos de uso se describen en la patente de E.U.A. No. 4,024,175 y 4,087,544, incorporada aquí por referencia en su totalidad. Para usarse en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la), se puede administrar gabapentina en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3600 mg/día en dos a tres dosis divididas; preferiblemente, aproximadamente 300 a aproximadamente 1800 mg/día; muy preferiblemente, aproximadamente 900 mg/día. Fenitoína sódica, sal de 5,5-difenilhidantoína, es un anticonvulsivante, que está comercialmente disponible para administración oral como cápsulas que contienen 100 mg, 200 mg o 300 mg de fenitoína sódica. Para usarse en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I) o (la), fenitoína sódica se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg/día; muy preferiblemente, aproximadamente 300 mg/día. La presente invención también incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de la fórmula (I) o (la), uno o más contraconceptivos y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.

Los contraconceptivos adecuados para usarse en un producto y/o terapia de combinación incluyen, por ejemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, y ORTHO EVRA®, todos disponibles de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Cabe entender también que los contraconceptivos adecuados para usarse en la invención abarcan aquellos contraconceptivos que incluyen un componente de ácido fólico. El tabaquismo y/o la obesidad han sido identificados como factores de riesgo en mujeres que toman contraconceptivos orales. Se ha encontrado que los antagonistas y agonistas inversos de receptor de CB1 son agentes terapéuticos útiles para reducir el impulso a fumar y para ayudar a los pacientes con trastornos de la alimentación a perder peso. Por consiguiente, la invención además incluye un método para reducir los factores de riesgo asociados con el tabaquismo y/o la obesidad para mujeres que toman contraconceptivos al co-administrar con un contraconceptivo por lo menos uno de un compuesto antagonista de receptor de CB1 y/o agente inverso de receptor de CB1 de la fórmula (I) o (la). El uso de dichos compuestos o una composición farmacéutica o medicamento del mismo es reducir el deseo de fumar y/o ayudar a perder peso para pacientes que toman contraconceptivos.

Composiciones farmacéuticas El término "composición" se refiere a un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La invención además comprende mezclar uno o más de los compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e incluye aquellas composiciones que resultan de dicho procedimiento. Los procedimientos contemplados incluyen tanto técnicas farmacéuticas tradicionales como modernas. Las composiciones farmacéuticas de la invención, alternativamente o además de un compuesto de la fórmula (I) o (la), pueden comprender una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o (la) o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de dicho un compuesto o sal en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "medicamento" se refiere a un producto para usarse en el tratamiento, mitigación o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" significa entidades moleculares y composiciones que son de suficiente pureza y calidad para usarse en la formulación de una composición de la invención y que, cuando se administra apropiadamente a un animal o un humano, no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada. Puesto que los usos clínico y veterinario se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente invención, una formulación farmacéuticamente aceptable incluiría una composición o formulación de medicamento para uso clínico o veterinario. La presente invención incluye un procedimiento para hacer la composición o medicamento que comprende mezclar cualquiera de los presentes compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable e incluyen aquellas composiciones o medicamentos que resultan de dicho procedimiento. Los procedimientos contemplados incluyen tanto técnicas farmacéuticas convencionales como no convencionales. Otros ejemplos incluyen una composición o medicamento que comprende una mezcla de por lo menos dos de los presentes compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición o medicamento se puede administrar en una amplia variedad de formas de unidad de dosis dependiendo del método de administración; en donde dichos métodos incluyen (sin limitación) administración oral, sublingual, nasal (inhalada o insuflada), transdérmica, rectal, vaginal, tópica (con o sin oclusión), intravenosa (bolo o infusión) o para inyección (por vía intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o parenteral) usando una forma de dosis adecuada bien conocida por los expertos en la técnica en el área de administración farmacéutica. Por consiguiente, el término "unidad de dosis" o "forma de dosis" se usa alternativamente para referirse (sin limitación) a una tableta, pildora, cápsula, solución, jarabe, elíxir, emulsión, suspensión, supositorio, polvo, granulo o solución, emulsión o suspensión estéril (para inyección desde una ampolleta o usando un dispositivo tal como un auto-inyector o para usarse como un aerosol, aspersión o gota). Además, la composición se puede proveer en una forma adecuada para administración semanal o mensual (v.gr., como una sal insoluble del compuesto activo (tal como la sal de decanoato) adaptado para proveer una preparación de deposición para inyección intramuscular). En la preparación de una forma de dosis, el ingrediente activo principal (tal como un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, racemato, enantiómero, o diastereómero del mismo) se mezcla opcionalmente con uno o más vehículos farmacéuticos (tales como un almidón, azúcar, diluyente, agente granulador, lubricante, resbalante, aglutinante, agente desintegrador y similares), uno o más excipientes farmacéuticos inertes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabe y similares), uno o más ingredientes de tabletas convencionales (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, cualquiera de una variedad de gomas y similares) y un diluyente (tal como agua y similares) para formar una composición homogénea (por lo que el ingrediente activo se dispersa o suspende uniformemente en toda la mezcla) que puede ser fácilmente subdividida en unidades de dosis que contienen cantidades iguales de un compuesto de la presente invención. Los aglutinantes incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales (tales como glucosa, beta-lactosa y similares), edulcorantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (tales como acacia, tragacanto, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares). Los agentes desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Debido a la facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma de unidad de dosis oral ventajosa, en donde se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o película o capa entérica mediante técnicas estándares. Las tabletas también pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para proveer un efecto terapéutico prolongado. Por ejemplo, la forma de dosis puede comprender un componente de dosis interno y uno de dosis externo, por lo que el componente externo está en forma de una envoltura sobre el componente interno. Los dos componentes pueden ser además separados por una capa, que resiste la desintegración en el estómago (tal como una capa entérica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o una capa que retrasa o sostiene la liberación. Una variedad de materiales de capa o revestimiento entéricos y no entéricos se pueden usar (tales como ácidos poliméricos, lacas, alcohol acetílico, acetato de celulosa y similares) o combinaciones de los mismos. Las formas líquidas en las cuales un compuesto de la presente invención se puede incorporar para administración oral incluyen (sin limitación), soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas (usando un agente de dispersión o suspensión de goma sintética o natural adecuada tal como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona, gelatina y similares), emulsiones saborizadas (usando un aceite comestible adecuado tal como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate y similares), elíxires y otras formas líquidas similares con una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables. Como también se conoce en la técnica, los compuestos alternativamente se pueden administrar parenteralmente mediante inyección. Para administración parenteral, las soluciones o suspensiones inyectables estériles pueden ser vehículos parenterales en donde se utilizan vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. Las soluciones estériles son un vehículo parenteral preferido. Preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se utilizan cuando se desea administración intravenosa. Una formulación parenteral puede consistir del ingrediente activo disuelto en o mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos líquidos aceptables comprenden solventes acuosos y similares y otros ingredientes opcionales para ayudar a la solubilidad o conservación. Dichos solventes acuosos incluyen agua estéril, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, un aceite no volátil estéril se puede utilizar como un agente de solvente. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí y similares), solventes orgánicos (tales como solcetal, glicerol, formilo y similares), conservadores, isotonizadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes suavizadores de dolor y similares. Una formulación parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido por lo que la unidad de dosis final contiene de 0.005 a 10% en peso del ingrediente activo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía ¡ntranasal usando un vehículo intranasal adecuado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica usando un vehículo transdérmico tópico adecuado o un parche transdérmico. La administración mediante un sistema de suministro transdérmico requiere un régimen de dosis continuo más que intermitente. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante una composición de disolución rápida o de liberación lenta, en donde la composición incluye un vehículo de disolución rápida o liberación lenta biodegradable (tal como un vehículo de polímero y similares) y un compuesto de la invención. Los vehículos de disolución rápida o liberación lenta son bien conocidos en la técnica y se usan para formar complejos que capturan en los mismos un compuesto activo(s) y se degradan/disuelven ya sea rápidamente o lentamente en un ambiente adecuado (v.gr., acuoso, ácido, básico, etc.). Dichas partículas son útiles porque se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan el compuesto activo(s) en los mismos. El tamaño de partícula de un compuesto de la presente invención, vehículo o cualquier excipiente usado en dicha composición puede ser ajustado de manera óptima usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. La presente invención incluye una composición de un presente compuesto o profármaco del mismo presente en una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva necesaria para alivio sintomático a un sujeto que necesita el mismo. Una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un presente compuesto o profármaco del mismo puede variar de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 g y puede ser constituido en cualquier forma adecuada para el método de administración y régimen seleccionado para el sujeto. Dependiendo del sujeto y enfermedad que se ha de tratar, la cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva para una persona de peso corporal promedio de aproximadamente 70 kg por día puede variar de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg; de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; o, de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva óptima y método y régimen de administración pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán dependiendo de factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado (edad, peso, dieta y tiempo de administración), la severidad de la condición que está siendo tratada, el compuesto y unidad de dosis que está siendo utilizada, el modo de administración y la concentración de la preparación. La unidad(es) de dosis se pueden administrar para lograr la cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva en un régimen de aproximadamente una vez por día a aproximadamente 5 veces por día. La unidad de dosis preferida para administración oral es una tableta que contiene 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 ó 500 mg del ingrediente activo. Un ejemplo de la presente invención incluye compuestos representativos para usarse en los métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas descritos aquí seleccionados de: éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etil-carbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etil-carbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-7-(4-fluoro-benc¡liden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n-3-carboxílico éster metílico de ácido (7E)-3-[(1 S)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenii)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-3-[(1R)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-cjpiridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-J-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-p¡razolo[4,3-c]pírid¡n-3-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡din-3-carboxílico, éster bencílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoii]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolol[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-(1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-( 1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- fluoro-benciliden)-5-(tolueno-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-[(1 R)-(1-fenil-etil)-amida] de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenill)-7-(4-fluoro-bencil¡den)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-am¡da de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benc¡liden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-7-(4-fluoro-benc¡l¡den)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, 5-etilamida 3-[(1-pirid¡n-2-¡l-etil)-am¡da] de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-feniI)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster bencílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benc¡liden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1-piridin-2-il-et¡l)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co, [(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 3-{[(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida} 5-etilamida de ácido (7E)-1-(2,4-d¡cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-3,5-dicarboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E -1-(2,4-d¡cloro- fen¡l)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3,5-dicarboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡-benciliden)-3-[(1 R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenill)-7-(4-metoxi-bencilden)-3-(1-p¡r¡din-2-¡l-etilcarbamo¡l)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(p¡peridin-1-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡-benc¡liden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 3-{[(1R)-1-fenil-etil]-amida} de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7- (4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxílico, éster etílico de ácido (7£)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-il]-acético, éster etílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-formil-7-(4-metoxi-bencil¡den)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-(1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido (7£)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1 R)-1-fenil-etilcarbamoiI]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético, (1-p¡ridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,J-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-7-(4-metox¡-benc¡liden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíIico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-7-(4-metox¡-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-carboxílico, 5-etilamida 3-piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fen¡I)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-d¡metilsulfamo¡l-7-(4-metoxi-benc¡liden)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l]-acético, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benc¡liden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1-pirid¡n-2-il-etil)-am¡da de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razoIo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-bencil¡den)-3-(1-piridin-2-i1-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l]-acético, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoilJ-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-{[(1 R)-1-fenil-etil]-amida} de ácido (7£)-1 -(4-cloro- fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6J-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido (7E)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético, 5-etilamida 3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencil¡den)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-3,5-dicarboxílico, (1-pirid¡n-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-5-metansulfon¡I-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazoIo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benc¡liden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-carboxílico, (1-p¡rid¡n-2-¡l-et¡l)-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benc¡liden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co, éster metílico de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1f?)-1-piridin-2-il-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7- (4-metoxi-benc¡l¡den)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1 R)-1 -piridin-2-il-etilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazoio[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-{[(1 R)-1-piridin-2-il-et¡l]-amida} de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6J-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pirid¡n-3,5-dicarboxílico, [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido 1-bencil-3-[(2S)-1 ,3,3-trimetil-bic¡clo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept- 2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster etílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster bencílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-bic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il)-amida de ácido 5-acetil-1-bencil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxír?co, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-amida de ácido 1-bencil-5-propionil-4,5,6,7--tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido 1-fenil-3-(1 ,3.3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-fen¡l-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept- 2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-butil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil-bic¡clo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico, éster etílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico, éster bencílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclohexil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,} (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 5-acetil-1- ciclohexil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclohexil-5-(toluen-4-suIfonil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡din-3-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-bencil-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fIuoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -piridin-2-il-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, o éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(4-h¡droxi-piperidin-1-¡lcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico.

Métodos de síntesis Compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de conformidad con los esquemas de síntesis generales descritos más adelante y se ilustran muy particularmente en los ejemplos de síntesis específicos que siguen. Los esquemas generales y ejemplos específicos se ofrecen por medio de ilustración; la invención no debe considersarse como que está limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. Los métodos para preparar los diversos materiales de partida usados en los esquemas y ejemplos están dentro del alcance de los expertos en las técnica. No se han hecho intentos para optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones de ejemplo. Un experto en la técnica sabrá cómo incrementar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Los términos usados en describir la invención son comúnmente usados y conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se usan aquí, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Cpd compuesto EDCl 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DCM diclorometano DMAP 4-dimetilamino-piridina EtOAc acetato de etilo KtOBu ter-butóxi de potasio o ter-butóxido de potasio LDA diisopropilamina de litio LiHMDS o LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio min(s)/hr(s) minuto(s)/hora(s) N2 nitrógeno RT/rt/r.t. temperatura ambiente TEA o Et3N trietilamina THF tetrahidrofurano ESQUEMA A Morfolina y un catalizador (tal como una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico monohidratado y similares) se añaden a una solución de un compuesto de oxo-piperidina protegido A1 (en donde PG se refiere a un grupo protector tal como Boc, CBz, Fmoc, benzhidrilo y similares) (en un solvente tal como benceno y similares) y reaccionan a temperatura de reflujo durante aproximadamente 2 hr. El compuesto A2 (en donde Q-Xa es un grupo de reacción adecuado y en donde ciertas porciones de Q-Xa se incorporan en X7R7 como un producto de la reacción) se añade gota a gota y la mezcla se hace reaccionar a temperatura de reflujo durante la noche para proveer el compuesto A3.

Una solución del compuesto A3 (en un solvente tal como THF y similares) se añade gota a gota a una solución de reactivo (tal como LHMDS en un solvente tal como THF y similares) a -78°C bajo una atmósfera inerte (usando un gas tal como nitrógeno y similares) y se hace reaccionar, con agitación, a -78°C durante aproximadamente 1 hr. Una solución del compuesto A4 (en un solvente tal como THF y similares) se añade lentamente a -78°C y la mezcla se agita a -78°C durante aproximadamente 1 hr. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, después se agita a temperatura ambiente durante la noche, para proveer el compuesto A5, que se usa en el siguiente paso sin purificación adicional.

Una hidrazina anhidra, compuesto A6, se añade a una solución del compuesto A5 (en un solvente tal como uno o más de MeOH, EtOH, CH2CI2 y similares) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche para proveer el compuesto A7. La porción sustituyente XaRa en el compuesto A6 representa la posibilidad de que, después de la separación de isómeros, el grupo amina sustituida se puede encontrar ya sea en la posición N1 como X-1R1 o en la posición N2 como X2R2. El compuesto A7 representa una mezcla de isómeros, en donde una mezcla de isómeros X-1R1 y X2R2 están presentes. El clorhidrato o diclorhidrato de hidrazina, compuesto A6, puede convertirse a la base libre por métodos conocidos por los expertos en la técnica. En los ejemplos de la presente invención, la base libre se prepara ya sea in situ (como se muestra para propósitos ilustrativos en este esquema) o por separado (después se añade a la mezcla de reacción) por reacción con K2CO3. Como se ilustra en este esquema, el compuesto A6 también puede ser sustituido además con una variedad de sustituyentes XaRa (como se definió anteriormente aquí). En muchos casos, la hidrazina sustituida, compuesto A6, está comercialmente disponible. Cuando no está comercialmente disponible, un compuesto A6 particularmente sustituido se puede preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. De manera más específica, una porción de sustituyente halogenado XaRa se hace reaccionar con una solución de hidrazina hidratada a reflujo y se usa sin purificación adicional como compuesto A6.

La mezcla isomérica del compuesto A7 es separada (por cromatografía instantánea o sobre gel de sílice, eluida con una mezcla de solventes adecuada tal como una mezcla de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de EtOAc y similares con hexano y similares) para proveer un compuesto A8 de isómero mayor purificado y un compuesto A9 de isómero menor. El compuesto de isómero mayor A8 es sustituido en la posición N1 con X-IR-I (X2R2 está necesariamente ausente). El compuesto de isómero menor A9 es sustituido en la posición N2 con X2R2 (en donde X1R1 está ausente).

Una solución acuosa de un agente hidrolizante (tal como una solución acuosa de LiOH y similares en un solvente tal como uno o más de THF, MeOH, EtOH y similares) se añade a una solución del compuesto A8 (en un solvente tal como THF y similares). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 hr, después se concentra, se diluye (usando agua y similares) y se acidifica (a aproximadamente pH 4 usando un ácido tal como HCl y similares que tiene una concentración de aproximadamente 1 N a aproximadamente 3N) para proveer el compuesto A10.

Una solución de reactivo (tal como uno o más de EDCl, HOBt, DMAP y similares) se añade en una porción a una solución del compuesto A10 (en un solvente tal como DMF, CH2CI2 y similares) y la mezcla se agita durante aproximadamente 30 min. Una solución de reactivo del compuesto A11 (usando un reactivo tal como Et3N y similares) y un catalizador (tal como una cantidad catalítica de DMAP y similares) se añaden a la mezcla del compuesto A10, que se agita durante la noche a temperatura ambiente para proveer el compuesto A12. Para propósitos de ilustración en este esquema, la porción sustituyente X3R3 del compuesto A12 (en donde X3 está ausente y R3 es como se definió antes) incorpora la porción -C(O)- del sustituyente C3 del compuesto A10 y -NH- de la porción NH2 del compuesto A11. En general, el compuesto A11 es una amina sustituida comercialmente disponible. Cuando no está comercialmente disponible, un compuesto de amina particularmente sustituida A11 se puede preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Un agente de desprotección (tal como TFA y similares, cuando PG es Boc) se añade lentamente a una solución del compuesto A12 (en un solvente tal como CH2CI2 y similares) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hr para proveer el compuesto A13.

Una solución de compuesto A13 (en un solvente tal como DCM y similares) se enfría en un baño de hielo. Un reactivo (tal como TEA y similares) y compuesto A14 (en donde Q es un grupo residual tal como halógeno) se añaden secuencialmente y lentamente. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, después se agita durante 1 hr, para proveer el compuesto A15, representativo de un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de síntesis que siguen aquí describen en forma más completa la preparación de compuestos particulares incluidos dentro del alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Ester metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dlcloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3- f(1 f?)-1 -fenil-etil-carbamoill-1 A6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c|piridin-5- carboxílico (Comp. 1) Ester ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fen?l)-7-(4-fluoro- benciliden)-3-r(1 f?)-1 -fenil-etil-carbamoip-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3- clpiridin-5-carboxílico (Comp. 2) r(1fl)-1-fenil-etip-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro- benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolor4,3-c piridin-3-carboxílico (Comp. 15) Morfolina (1.9 ml, 22 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico monohidratado (20 mg) se añadieron a una solución de éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, Compuesto 1a (4.0 g, 20 mmoles), en benceno (8 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 2 hr, después p-fluorobenzaldehído, Compuesto 1b (2.1 ml, 20 mmoles), se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, después se lavó con HCl 1 N (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un producto crudo que se purificó sobre columna de gel de sílice con 15% de EtOAc/hexano, proveyendo éster ter-butílico de ácido 3-(4-fluoro-benciliden)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, Compuesto 1 c (1.7 g, 27.9%).

THF Una solución del Compuesto 1 c (1.4 g, 4.6 mmoles) en THF (2 ml) se añadió a una solución de LHMDS (5.5 ml de solución 1.0M en THF) en THF (10 ml) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr. Oxalato de dietilo, Compuesto 1d (0.62 ml, 4.6 mmoles), en THF (2 ml) se añadió lentamente a -78°C y después se agitó a la misma temperatura durante 1 hr. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se recogió en EtOAc (200 ml), después se lavó con HCl 1 N (2 x 100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el éster Compuesto 1e (1.3 g, 70%) como un aceite anaranjado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. (2,4-Dicloro-fenil)-hidrazina anhidra, Compuesto 1f (0.52 g, 2.94 mmoles), se añadió a una solución de Compuesto 1e (1.2 g, 2.95 mmoles) en etanol (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc, después se lavó con HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un producto crudo que se purificó sobre una columna de gel de sílice con 30% de EtOAc/Hexano, proveyendo éster 3-etílico de éster ter-butílico de ácido 1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico Compuesto 1g (0.6 g, 37.5%).

Compuesto 1g (0.6 g, 1.1 mmoles) se disolvió en THF (15 ml), después LiOH acuoso (0.161 g en 5 ml de agua) y etanol (1.7 ml) se añadieron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr, después se concentró, se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó a pH 4 con HCl 1 N. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar éster 5-ter-butílico de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benc¡Iiden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3,5-d¡carboxílico Compuesto 1h (0.55 g, 96%).

Compuesto 1h (0.30 g, 0.58 mmoles) se recogió en DMF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, después EDCl (175 mg, 0.91 mmoles) y HOBt (0.1 g, 0J4 mmoles) se añadieron en una porción y la mezcla se agitó durante 0.5 hr. (f?)-(+)-a-metil bencilamina Compuesto 1 ¡ (0.1 ml, 0.7 mmoles), Et3N (0.2 ml, 1.4 mmoles) y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)-piridina (5 mg) se añadieron. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, después se lavó con HCl 1 N (5 x 10 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice con 20% de EtOAc/Hexano para dar Compuesto 2 (0.3 g, 83%). EM 621.

Compuesto 2 (0.3 g, 0.48 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (8 ml) y TFA (4 ml) se añadió lentamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, después se concentró. El aceite amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con NaOH 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar Compuesto 15 (0.24 g, 96%). EM 521.

Una solución de Compuesto 15 (0.052 g, 0.1 mmoles) disuelto en DCM (2 ml) se enfrió en un baño de hielo. TEA (0.04 ml, 0.29 mmoles) y cloroformiato de metilo Compuesto 1j (9.9 mg, 0.1 mmoles)) se añadieron y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se agitó durante 1 hr. La mezcla se concentró y se purificó sobre placa de gel de sílice preparativa usando 40% de EtOAc/Hexano para dar Compuesto 1 (46 mg, 80%). EM 579.

Siguiendo los pasos relevantes en el procedimiento del ejemplo 1 y sustituyendo los materiales de partida, reactivos y solventes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: Comp. Nombre EM 3 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- 563 dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 4 éster ter-butílico de ácido (7E)-3-[(1 S)-1-ciclohexil- 627 etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxíl¡co 5 [(1 S)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro- 527 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 6 [(1 S)-1-ciclohexil-etil]-am¡da de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- 569 dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 7 éster metílico de ácido (7E)-3-[(1S)-1-ciclohexil- 585 etilcarbamoil]-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)- 1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 8 éster ter-butílico de ácido (7£)-3-[(1R)-1-ciclohexil- 627 etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)- 1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 9 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-feniI)-7-(4- 600 fluoro-benciliden)-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 10 piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro- 542 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co 11 éster metílico de ácido (7k)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro- 558 benciliden)-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 12 piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-d¡cloro-fenil)-7-(4- 500 fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxíl¡co 13 éster metílico de ácido (7E)-3-[(1f?)-1-ciclohexil- 585 etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 14 [(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7E)-5-aceti¡-1-(2,4- 569 dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico éster bencílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 655 fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenii-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxíIico [(1 R)-(1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 599 7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico [(1 R)-(1-fenil-etil)-amidade ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 675 7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 5-etilamida 3-[(1f?)-(1-fenil-etil)-am¡da] de ácido (7E)-1- 592 (2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxíl¡co éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 622 fluoro-benciliden)-3-(1 -piridin-2-¡l-etilcarbamo¡l)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-carboxílico (1-piridin-2-¡l-et¡l)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 522 7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (1-pir¡din-2-il-et¡l)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- 564 dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-carboxílico éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-feniI)-7-(4-fluoro- 580 benc¡liden)-3-(1-p¡ridin-2-¡l-etilcarbamo¡l)-1 ,4,6J-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-carboxíl¡co 5-etilamida 3-[(1-piridin-2-il-etil)-am¡da] de ácido (7E)-1- 593 (2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico éster bencílico de ácido (7E)-1-(2,4-dícloro-fenil)-7-(4- 656 fluoro-benciliden)-3-(1 -piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 676 7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxíl¡co (1-piridin-2-¡l-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 600 7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico [(1 R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro- 527 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-d¡cloro-fenil)- 536 7-(4-fluoro-benciliden)-5-metil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico [(1 ft)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro- 605 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico [(1 R)-1-c¡clohexil-etil]-amida de ácido (7£)~1-(2,4-dicloro- 681 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 3-{[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida} 5-etilamida de ácido (7E)- 598 1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n-3,5-dicarboxílico piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 578 fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-3-carboxílico 5-etilamida-3-p¡per¡din-1 -¡lamida de ácido (7£)-1-(2,4- 571 dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6J-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡din-3,5-dicarboxílico éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 633 metoxi-benc¡liden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 634 metoxi-benciliden)-3-(1 -p¡ridin-2-il-et¡lcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico éster ter-butílico de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 612 metoxi-bencil¡den)-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7- 533 (4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5- 628 dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co [(1 /?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-feniI)-5- 611 metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-3-carboxílico 5-etilamida 3-{[(1 R)-1-fenil-etil]-amida} de ácido (7E)-1- 604 (2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico [(1f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- 575 dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicIoro-fenil)-7-(4-fluoro- 607 benciliden)-3-[(1 f?)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-íl]-acético éster etílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi- -591 benciliden)-3-[(1 R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico [(1f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5- 561 formil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 6 [(1 K)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7- 549 (4-fluoro-benciliden)-5-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co 47 [(1 R)-(1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 640 5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-3-carboxílico 48 éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡- 619 benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético 49 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 534 7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxílico 50 piperidin-1-ilamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 512 metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxílico 51 ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3- 591 [(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-acético 52 ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3- 579 [(1f?)-1-fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-acético 53 piperidin-1 -¡lamida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5- 590 metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- p¡razolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxíl¡co 54 piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro- 554 fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxíl¡co 55 éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 570 metoxi-benciliden)-3-(p¡peridin-1-¡lcarbamo¡l)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 56 5-etilamida 3-piper¡din-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4- 583 dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benc¡liden)-1 ,4,6,7-tetrahidro- p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3,5-dicarboxíl¡co 57 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 587 benc¡l¡den)-3-[(1 R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico 58 piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5- 619 dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 59 éster etílico de ácido (7E)-[1 -(2, 4-dicloro-fenil)r7-(4-metoxi- . 598 benciliden)-3-(piper¡din-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético 60 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- 576 dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 61 5-etilamida 3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido (7E)-1- 605 (2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico 62 éster metílico de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 592 metoxi-benciliden)-3-(1 -piridin-2-¡l-et¡lcarbamoil)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 63 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 612 5-metansulfonil-7-(4-metoxi-bencil¡den)-4,5,6J-tetrahidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 64 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-feni()- 641 5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 65 éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi- 620 benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il]-acét¡co 66 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1 -(4-cloro-fenil)-7-(4- 487 fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxílico 67 éster metílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 545 benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 68 [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(4-cloro- 529 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 69 5-etilamida 3-{[(1 R)-1-feniI-etil]-amida} de ácido (7£)-1-(4- 558 cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-d¡carboxílico 70 [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-5- 594 dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 71 [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4- 565 fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 72 éster etílico de ácido (7E)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 573 benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético 73 éster ter-butílico de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 588 bencil¡den)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamo¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico , 74 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-r 566 benciliden)-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 75 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (75)-1-(4-cIoro-fenil)-7-(4- 488 fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxílico 76 piperidin-1-ilamida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4- 466 fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxílico 77 5-etilamida 3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido (7E)-1-(4- 559 cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico 78 (1-piridin-2-¡l-etil)-amida de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-5- 566 metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 79 éster metílico de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 546 benciliden)-3-(1-pirid¡n-2-il-et¡lcarbamo¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 80 (1-piridin-2-il-etil)-am¡da de ácido (7£)-5-acetil-1-(4-cloro- 530 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxílico 81 piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fen¡l)-7- 508 (4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]pir¡d¡n-3-carboxíl¡co 82 éster metílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 524 benciliden)-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)- 1 ,4,6,7-tetrahidro- p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 83 5-etilamida 3-piperidin-1-ilamida de ácido (7E)-1-(4-cloro- 537 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]pirid¡n-3,5-dicarboxílico 84 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 592 benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)- 1 ,4,6J-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-carboxílico 85 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7E)-1- 492 (4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencil¡den)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 86 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7E)-5- 534 acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 87 éster metílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro- 550 benciliden)-3-(hexah¡dro-ciclopenta[c]pirrol-2-¡lcarbamoil)- 1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 88 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 626 fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2- ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carboxílico - 89 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 634 metoxi-benciliden)-3-[(1 ft)-1 -piridin-2-il-etilcarbamoil]- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 90 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-am¡da de ácido (7£)1 - 526 (2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 91 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7E)-5- 568 acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,67- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 92 éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro- 584 benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 93 [(1 f?)-1-p¡ridin-2-il-et¡l]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-d¡cloro- 534 fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 94 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3- 638 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-7-(4-metox¡- benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carboxílico 95 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7E)-1 - 538 (2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 96 éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 592 metoxi-benciliden)-3-[(1 f?)-1 -piridin-2-il-etilcarbamoil]- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazol[4,3-c]pirid¡n-5-carboxílico 97 [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4- 576 dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxíl¡co 98 5-etilamida 3-{[(1 R)-1-piridin-2-¡l-etil]-amida} de ácido (7E)- 605 1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico 99 [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro- 612 fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 100 éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3- 596 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi- benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5- carboxílico 101 5-etilamida 3-[(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida] de 609 ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxíl¡co 102 éster metílico de ácido 1-butil-3-(piperidin-1 -ilcarbamoil)- 364 1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 103 éster ter-butílico de ácido 1-benzil-3-[(1 /?)-1-ciclohexil- 467 etilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carboxílico 104 éster ter-butílico de ácido 1-bencil-3-[(2S)-1 ,3,3-trimetil- 493 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolol[4,3-c]piridin-5-carboxílico 105 [(2S)-1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida de ácido 1- 393 bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxílico 106 éster metílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil- 451 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 107 éster etílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil- 465 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamo¡I)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 108 éster bencílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil- 527 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 109 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 5- 435 acetil-1-bencil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxílico 110 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 449 bencil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]pirid¡n-3-carboxílico 111 éster ter-butílico de ácido 1-fen¡I-3-(1 ,3,3-trimetil- 479 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 112 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]he?t-2-il)-amida de ácido 5- 421 acet¡l-1-fen¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3- carboxílico 113 éster etílico de ácido 1-fenil-3-(1 ,3,3-trimetil- 451 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamo¡l)-1 ,4,6J-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 114 5-etilamida 3-[(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida] 450 de ácido 1-fenil-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5- dicarboxílico 115 éster metílico de ácido 1-fenil-3-(1 ,3,3-trimetil- 437 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 116 éster metílico de ácido 1-butil-3-(1 ,3,3-trimetil- 417 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 117 éster ter-butílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil- 485 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 118 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 385 ciclohexil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxílico 119 éster metílico de ácido 1-c¡cIohexil-3-(1 ,3,3-trimetil- 443 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxílico 120 éster etílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimet¡l- 457 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 121 éster bencílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil- 519 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 122 (1 ,3,3-trimetil-bic¡clo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 441 ciclohexil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxíl¡co 123 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 5- 427 acetil-1 -ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-carboxílico 124 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 539 ciclohexil-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 125 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 547 bencil-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 126 éster etílico de ácido [1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimet¡I- 471 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético 127 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 492 ciclohexil-5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 128 éster metílico de ácido [1-c¡clohexil-3-(1 ,3,3-trimetil- 457 biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l]-acét¡co 129 5-etilamida 3-[(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-am¡daj 456 de ácido 1-ciclohexil-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-3,5-dicarboxílico 130 éster ter-butílico de ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1- 483 ciclohexil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carboxílico 131 éster metílico de ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1 - 441 ciclohexil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pírazolo[4,3-c]piridin-5- carboxílico 132 . 3-adamantan-2-ilamida 5-dimetilamida - de ácido 1- 454 ciclohexil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-3,5- dicarboxílico 133 (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 463 ciclohexil-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 134 acetil-piperidin-1-il-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4- 584 dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 135 éster ter-butílico de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 585 fluoro-benciliden)-3-(piperidin-1-carbonil)-1 ,4,6J-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 136 acetil-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido 576 (7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co 137 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 597 metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1 -carbonil)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxílico 138 éster ter-butílíco de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 622 fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-il-etilcarbamoil]- 1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico 139 [(1 R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro- 522 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 140 [(1 ft)-1-p¡ridin-2-¡l-etil]-am¡da de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro- 600 fenil)-7-(4-fluoro-benciIiden)-5-metansulfonil-4,5,6J- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 141 éster ter-butílíco de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(4- 628 hidroxi-piperidin-1-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi-benciliden)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico 142 (4-hidroxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicIoro- 528 fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazoIo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co 143 éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 616 fluoro-benciliden)-3-(4-hidroxi-piperidin-1 -ilcarbamoil)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-cjpiridin-5-carboxílico 144 éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(4- 586 hidroxi-piperidin-1-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi-benciliden)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico 145 (4-hidroxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro- 516 fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico 146 éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro- 574 benciliden)-3-(4-hidroxi-piperidin-1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6,7- tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxíIico Compuestos adicionales se pueden hacer de conformidad con s métodos de síntesis de la presente invención por un experto en la técnica, difiriendo sólo en posibles materiales de partida, reactivos y condiciones usadas en los presentes métodos.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los siguientes ejemplos ilustran que los compuestos de la presente invención son moduladores de receptor de CB útiles para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide en un sujeto que necesita el mismo.

EJEMPLO 1 Prueba de unión para agonistas o agonistas inversos de CB1 o CB2 Los receptores de CB1 y CB2 humanos se expresaron establemente en células SK-N-MC transfectadas con pcDNA3 CB-1 (humano) o pcDNA3 CB-2 (humano). Las células se hicieron crecer en matraces de cultivo de células T-180 bajo condiciones de cultivo de células estándares a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2. Las células se cosecharon por trisinización y se homogeneizaron en un regulador de pH de homogenización (10 mM de Tris, 0.2 mM de MgCI2, 5 mM de KCl, con inhibidores de proteasa aprotinina, leupeptina, pepstatina A y bacitracina) y se centrifugaron (2000 g). El sobrenadante se centrifugó después en 2M de sacarosa (31 ,300 g) para producir un comprimido de membrana semi-purificado. El comprimido se volvió a suspender en homogeneización y se almacenó a -80°C. El día de la prueba, el comprimido se descongeló sobre hielo y se diluyó en regulador de pH de prueba (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCI2, 2.5 mM de EDTA, 0.5 mg/ml de albúmina de suero de bovino libre de ácidos grasos, pH 7.5). El comprimido de membrana diluido se añadió con regulador de pH, ya sea un compuesto de prueba o vehículo estándar y un compuesto de unión competitivo radiomarcado (0.2 nM) a los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos. La unión no específica se midió en pozos que contenían un compuesto de referencia (10 uM). La placa se cubrió y se incubó durante 90 minutos a 30°C. Los contenidos después se aspiraron en una placa inferior de filtro Packard Unifilter GF/C prehumedecida con 0.5% de polietilenoimina. Los pozos de la placa de polipropileno se enjuagaron y aspiraron siete veces con 0.9% de solución salina-0.5% de Tween 20. La placa Unifilter se secó, un cóctel de escintilación se añadió a cada pozo y los conteos que representaban unión se cuantificaron en un contador de escintilación TopCount.

Resultados de unión de CB1 y CB2 Para los compuestos probados, un valor de unión de Cl50 se obtuvo a partir de estudios de por ciento de inhibición en los cuales se usaron varias concentraciones de prueba. El valor de unión (en µM) se calculó por regresión lineal.

Para compuestos sin un valor de unión de CI5o, el por ciento de inhibición (%) se obtuvo a una concentración de prueba de 0.2 µM.

CUADRO 1 receptor de can Comp. Cfso Comp. c?50 Comp. CI50 1 0.003 50 0.1 99 0.002 2 0.03 51 49% 100 0.007 3 0.01 52 38% 101 68% 4 48% 53 0.03 103 0.3 5 48% 54 0.04 104 0.5 6 0.1 55 0.005 105 0.2 7 0.04 56 0.02 106 0.2 8 0.06 57 0.03 107 0.1 9 55% 58 0.02 108 0.2 10 0.07 59 0.04 109 1.3 11 0.05 60 0.02 110 0.5 12 0.1 61 0.02 111 27% 13 0.002 62 0.005 112 44% 14 0.008 63 0.006 113 2.3 15 0.01 64 0.006 114 51% 16 0.02 65 0.01 115 2.7 17 0.002 66 0.02 116 0.1 18 0.01 67 0.005 117 11.7 19 0.007 68 0.02 118 0.8 20 0.04 69 0.03 119 0.2 21 0.05 70 0.009 120 0.5 22 0.03 71 0.004 121 1.5 23 0.01 72 0.01 122 0.6 24 0.02 73 50% 123 0.2 25 0.05 74 39% 124 1.5 26 0.03 75 0.2 125 0.2 27 0.005 76 48% 126 1.2 28 0.02 77 0.08 127 2.6 29 0.06 78 0.007 128 0J 30 0.007 79 0.01 129 1 31 0.03 80 0.1 130 0.06 32 0.02 81 10% 131 2.7 33 0.03 82 0.06 132 5.5 34 0.05 83 32% 133 0.4 35 0.02 84 30% 134 50% 36 0.04 85 45% 135 40% 37 0.09 86 46% 136 39% 38 0.01 87 0.05 137 34% 39 0.002 88 53% 138 0.03 40 0.002 89 0.02 139 0.04 41 0.009 90 0.03 140 96% 42 0.005 91 0.05 141 6% 43 0.002 92 0.02 142 10% 44 0.002 93 0.03 143 4% 45 0.003 94 70% 144 42% 46 0.006 95 0.08 145 12% 47 0.002 96 0.003 146 40% 48 0.004 97 0.007 49 0.1 98 0.008 CUADRO 2 Clgn de unión de receptor de canabinoide CB2 (µM) Comp. CJ50 Comp. CJso Comp. CI50 1 26% 49 19% 97 33% 2 16% 50 20% 98 17% 3 20% 51 19% 99 32% 4 9% 52 7% 100 63% 5 8% 53 29% 101 15% 6 14% 54 24% 102 23% 7 13% 55 66% 103 0.9 8 34% 56 28% 104 0.02 9 8% 57 13% 105 0.5 10 63% 58 53% 106 0.002 11 15% 59 23% 107 0.003 12 5% 60 28% 108 0.002 13 11 % 61 7% 109 0.08 14 16% 62 70% 110 0.02 15 23% 63 48% 111 0.1 16 27% 64 62% 112 0.1 17 36% 65 39% 113 0.08 18 48% 66 5% 114 34% 19 10% 67 19% 115 0.09 20 14% 68 11 % 116 53% 21 5% 69 0% 117 0.01 22 2% 70 13% 118 1.8 23 18% 71 3% 119 0.09 24 6% 72 17% 120 0.02 25 17% 73 6% 121 0.09 26 24% 74 3% 122 0.01 27 16% 75 0% 123 0.04 28 31 % 76 0% 124 0.02 29 6% 77 0% 125 0.03 30 1% 78 17% 126 49% 31 29% 79 13% 127 0.9 32 6% 80 0% 128 0.4 33 15% 81 22% 131 0.2 34 12% 82 32% 132 0.2 35 27% 83 19% 133 0.3 36 27% 84 12% 134 26% 37 27% 85 11 % 135 28% 38 25% 86 24% 136 22% 39 42% 87 16% 137 42% 40 47% 88 0% 138 21% 41 27% 89 27% 139 16% 42 38% 90 15% 140 9% 43 36% 91 14% 141 9% 44 69% 92 4% 142 0% 45 45% 93 7% 143 0% 46 18% 94 38% 144 27% 47 66% 95 20% 145 5% 48 38% 96 56% 146 11 % EJEMPLO 2 Prueba basada en células funcionales para efectos de agonista y agonista inverso de CB1 o CB2 sobre la actividad de adenilato ciclasa intracelular Los receptores de CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que influyen en la función celular mediante la proteína G¡. Estos receptores modulan la actividad de adenilato ciclasa intracelular que a su vez produce el mensajero de señal intracelular AMP cíclico (AMPc). En la línea basal, o durante condiciones sin unión a ligando, estos receptores son constitutivamente activos y tónicamente suprimen la actividad de la adenilato ciclasa. La unión de un agonista causa activación de receptor adicional y produce supresión adicional de actividad de adenilato ciclasa. La unión de un agonista inverso inhibe la actividad constitutiva de los receptores y da por resultado un incremento en actividad de adenilato ciclasa. Al monitorear la actividad de denilato ciclasa intracelular, se puede determinar la capacidad de los compuestos para actuar como agonistas o agonistas inversos.

Prueba Los compuestos de prueba se evaluaron en células SK-N-MC que, usando procedimientos de transfección estándares, fueron establemente transfectadas con ADNc humano para receptor de pcDNA3-CRE ß-gal y pcDNA3 CB1 (humano) o receptor de pcDNA3 CB2 (humano). Al expresar CRE ß-gal, las células produjeron ß-galactosidasa en respuesta a activación de promotor de CRE por AMPc. Las células que expresan CRE ß-gal y ya sea el receptor de CB1 o CB2 humano producirán menos ß-galactosidasa cuando se traten con un agonista de CB1/CB2 y producirán más ß-galactosidasa cuando se traten con un agonista inverso de CB1/CB2.

Crecimiento celular Las células se hicieron crecer en placas de 96 pozos bajo condiciones de cultivo de células estándares a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2. Después de 3 días, el medio se removió y un compuesto de prueba en el medio (en donde el medio fue complementado con 2 mM de L-glutamina, 1 M de piruvato de sodio, 0.1 % de de FBS (suero de bovino fetal) de ácidos grasos bajos y antibióticos) se añadió a la célula. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37°C y las células de la placa se trataron después con forskolina durante un período de 4-6 horas, después se lavaron y se usaron. La actividad de la ß-galactosidasa se cuantificó usando reactivos de equipo comercialmente disponibles (Promega Corp. Madison, Wl) y un lector de placas Vmax (Molecular Devices, Inc).

Cambio mediado por receptor de CB1 en expresión de CRE ß-gal Para células que expresan CRE ß-gal y el receptor de CB1 , los agonistas de CB1 redujeron la actividad de ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB1 incrementaron la actividad de ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis. El cambio en actividad de ß-galactosidasa se determinó estableciendo un valor de actividad de la célula tratada con vehículo a 100% y expresando la actividad de ß-galactosidasa medida en una célula tratada con compuesto correspondiente como un por ciento de la actividad de la célula tratada con vehículo.

Resultados de receptor de CB1 El valor de CE50 para actividad funcional para compuestos probados se calculó por regresión lineal y se obtuvo de estudios en los cuales se usaron concentraciones de compuesto variables.

En donde un valor de CE50 no se obtuvo para un compuesto de prueba, el valor mostrado en % representa cambio en actividad funcional y se obtuvo de un estudio en el cual se usó una concentración del compuesto.

CUADRO 3 CEgg de agonista inverso funcional de receptor de CB1 (µM) Comp. CEñn Comp CE50 Comp. CE50 1 0.001 37 0.005 76 0.03 2 0.01 38 0.005 77 0.01 3 0.003 39 0.001 78 0.003 6 0.03 40 0.001 79 0.003 7 0.01 41 0.0002 80 0.009 8 0.20 42 0.001 87 0.001 9 0.02 43 0.0006 89 0.005 10 0.02 44 0.0002 90 0.008 11 0.04 45 0.0001 91 0.003 12 0.08 46 0.0001 92 0.002 13 0.01 48 0.0002 93 0.008 14 0.004 49 0.001 95 0.009 15 0.01 50 0.002 96 0.001 18 0.06 53 0.005 97 0.01 17 0.006 54 0.005 98 0.004 18 0.08 55 0.002 99 0.003 19 0.005 56 0.007 100 0.001 20 0.02 57 0.02 106 8.9 21 0.07 58 0.003 109 8.1 22 0.004 59 0.03 116 2.9 23 0.004 60 0.007 119 0.2 24 0.02 61 0.005 120 0.02 25 0.09 62 0.002 122 0.9 26 0.02 63 0.003 133 0.73 27 0.006 64 0.001 134 0.02 28 0.008 65 0.009 138 0.009 29 0.006 66 0.01 139 0.03 30 0.001 67 0.001 140 0.002 31 1.1 68 0.003 141 10 32 0.003 69 0.005 142 10 33 0.009 70 0.001 145 10 34 0.009 71 0.001 35 0.004 72 0.005 36 0.006 75 0.04 CUADRO 4 Actividad functional de receptor de CBI Comp. Actividad Comp. Actividad Comp. Actividad 102 -13% 112 45% 125 27% 103 8% 113 57% 127 28% 104 -1 1 % 114 51 % 128 -7% 105 -18% 115 81 % 129 36% 107 -6% 117 -10% 131 -49% 111 24% 118 4% 132 -42% Cambio mediado por receptor de CB2 en expresión de CRE ß-gal Para células que expresan CRE ß-gal y el receptor de CB2, los agonistas de CB2 redujeron la actividad de ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB2 incrementan la actividad de ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis.

El cambio en actividad de ß-galactosidasa se determinó estableciendo un valor de actividad de la célula tratada con vehículo a 100% y expresando la actividad de ß-galactosidasa medida en una célula tratada con compuesto correspondiente de la actividad de la célula tratada con vehículo.

Resultados de unión de receptor de CB2 El valor de CE5o (en µM) para actividad funcional para compuestos probados se calculó por regresión lineal y se obtuvo de estudios en los cuales se usaron concentraciones de compuesto variables. El valor de CE50 de 0.014 µM para el compuesto 123 como un receptor de agonista funcional de CB2 se calculó por regresión lineal y se obtuvo de estudios en los cuales se usaron concentraciones de compuesto variables.

El valor de -29% para el compuesto 133 representa cambio en la actividad funcional y se obtuvo de estudios en los cuales se usó la concentración de de un compuesto.

CUADRO 5 CEgo de agonista inverso funcional de receptor de CB2 (µM) Comp. CE 50 Comp. CE 50 Comp. CE 50 106 0.0008 117 0.09 120 0.05 107 0.006 119 0.02 124 0.03 EJEMPLO 3 Tratamiento agudo (ratones Ob/Ob) El efecto de administración de una sola dosis, aguda, de un compuesto de la invención se prueba en ratones ob/ob obesos hiperfágicos. A los animales se administra oralmente (alimentación forzada) ya sea compuesto de prueba o vehículo. Se monitorea el peso corporal, triglicéridos en el plasma y glucosa en el plasma. Se esperaba que los animales a los que se administró un compuesto de prueba tuvieran una disminución relativamente dependiente de la dosis en peso corporal, triglicéridos en el plasma y glucosa en el plasma en comparación con animales a los que se administró vehículo.

EJEMPLO 4 Modelo de colitis inducido por aceite de mostaza En el colon distal, el modelo de colitis de aceite de mostaza se caracteriza por un patrón discontinuo de daño de epitelio de la mucosa, edema de la submucosa, infiltración de células inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa, peso húmedo incrementado del colon, encogimiento de la longitud del colon, diarrea e inflamación evidente (véase, Kimball E. S., Palmer J.M., D'Andrea M.R., Hornby PJ. y Wade P.R., Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper Gl transit in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 2005, 288: G1266-1273).

Inducción de colitis Se usan ratones de CD-1 machos y aceite de mostaz fresco (OM) (isotiocianato de alilo). Los ratones son brevemente anestesiados con cetamina/xilasina y una solución de 0.5% de OM en 30% de etanol (50 µl) se administra intracolónicamente (a una profundidad de 4 cm) mediante jeringa (equipada con una aguja de 22 G con punta de bola). Un compuesto de prueba es oralmente administrado un día antes de la inducción de colitis para evaluar un régimen profiláctico o un día después de la inducción para evaluar un régimen terapéutico. Un compuesto de prueba es oralmente administrado diariamente en lo posterior. Dos días después de la administración de OM, se administra la última dosis de compuesto de prueba. Tres días después de la administración de OM, los animales fueron sacrificados. Los colones se extirparon, se examinaron para signos de inflamación, se pesaron después de remover contenidos fecales y se midió la longitud desde el extremo aboral del ciego al ano. Los contenidos fecales se examinan para signos de diarrea. El colon distal entre el 1er y ei 4o centímetros es removido y colocado en 10% de formalina regulada en su pH neutra para análisis histológico.

Observaciones macroscópicas y criterios A las observaciones macroscópicas de inflamación del colon (una medición de daño al colon), peso y longitud del colon, y consistencia y apariencia de las heces se les asigna una puntuación y se usan para evaluar la severidad de la colitis. Las cuatro puntuaciones de observación para cada colon son combinadas, por lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 15 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizan en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.

Puntuación de peso 2 3 Ganacia en peso <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Puntuación de longitud 0 1 2 3 4 Acortamiento <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Puntuación de heces 0 1 2 3 Formación de normal (bien Forma Amorfa, Diarrea comprimido fecal formado) suelta, húmeda, húmeda pegajosa Puntuación de daño 0 1 2 3 4 Inflamación Ninguna Ligera, Moderada, Severa, Ulceras observada eritema eritema más eritema penetra localizado ampliamente extensan-tes, distribuido mente lesiodistribuido nes con sangre Examen microscópico (histológico) Los análisis histológicos de los tejidos consisten en la tinción de secciones de tejido embebidas en parafina con colorante de hematoxilina- eosina. Los tejidos son examinados usando microscopía óptica por un investigador que trabaja en modo ciego con respecto a los grupos de muestras.

Observaciones histológicas y criterios A las observaciones macroscópicas de daño epitelial, infiltración celular y daño o alteración de arquitectura de músculo liso (una medición de daño muscular) se les asigna una puntuación y se usan para evaluar la severidad de la colitis. Las puntuaciones para cada colon se combinan, por lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 9 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizan en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.

Criterios y observaciones Puntuación de daño de epiteli io 0 1 2 3 Pérdida de epitelio Intacto < 1/3 > 1/3 a 2/3 >2/3 perdido perdido perdido Puntuación de infiltración celular 0 1 2 3 Áreas focales de Ninguna 1-2 áreas >2 áreas focales N/A infiltración focales Presencia de células Ninguna < 1/3 de > 1/3 a 2/3 de >2/3 de infiltradas longitud de longitud de colon longitud de colon entera entera colon entera Puntuación de arquitectura 0 1 2 3 Daño muscular No se observó < 1/3 de < 2/3 de longitud > 2/3 de (cualquier evidencia de daño longitud de de colon entera longitud de edema, hiperplasia o colon entera colon entera pérdida de arquitectura) Resultados de régimen de tratamiento de colitis profiláctico y terapéutico Los resultados de puntuación macroscópica y microscópica para cada grupo de tratamiento en los regímenes profiláctico y terapéutico se combinan cada uno en una puntuación promedio y se expresan como % de inhibición de colitis (% de inhibición).

EJEMPLO 5 Modelo de colitis inducida por d extra nsulf ato de sodio (DSS) En el colon distal, el modelo de colitis de DSS se caracteriza por un patrón discontinuo de daño epitelial de la mucosa, infiltración de células inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa, disminución de peso húmedo del colon, encogimiento de la longitud del colon y diarrea (véase Blumberg R.S., Saubermann L.J. y Strober W., Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease, Current Opinión in Immunology, 1999, Vol. 11 : 648-656; Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. y Buchler M.W., Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency, Digestión, 2000, Vol. 62: 240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A.J. y Doe, W.F., The inflammatory infíltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinical Pathology, 2001 , Vol 1: 3-13; y Diaz-Granados, Howe K., Lu J. y McKay D.M., Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not altered epithelial ion transport, ¡s reduced by inhibition of phosphodiesterase activity, Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).

Inducción de colitis Ratones Balb/c hembras se proveen con una solución de 5% de DSS (peso molecular de 45 kD) en agua corriente ad libitum durante un período de 7 días. La solución de DSS se rellena diariamente y se mide la cantidad consumida. A los ratones se administra oralmente un compuesto de prueba el día de inducción de colitis y después diariamente. Seis días después de la administración inicial de DSS, la última dosis de compuesto de prueba se administra. Siete días después de la administración inicial de DSS, los animales se sacrifican. Los colones se extirpan, se examinan para signos de inflamación, se pesan después de remover contenidos fecales y se mide la longitud desde el extremo aboral del ciego al ano. Los contenidos fecales se examinan para signos de diarrea. El colon distal entre el 1er y el 4o centímetros es removido y colocado en 10% de formalina regulada en su pH neutra para análisis histológico.

Observaciones macroscópicas y criterios A las observaciones macroscópicas de inflamación del colon (una medición de daño al colon) y longitud del colon y consistencia y apariencia de las heces se les asigna una puntuación y se usan para evaluar la severidad de la colitis. Las tres puntuaciones de observación para cada colon son combinadas, por lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 11 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizan en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.

Puntuación de peso 0 1 2 3 4 Ganacia en peso <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Puntuación de longitud 0 1 2 3 4 Acortamiento <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Puntuación de heces 0 1 2 3 Formación de normal (bien Forma Amorfa, Diarrea comprimido fecal formado) suelta, húmeda, severa húmeda pegajosa Puntuación de daño 0 1 2 3 4 Inflamación Ninguna Ligera, Moderada, Severa, Ulceras observada enrojecienrojecienrojecipenetra miento miento más miento n-tes, observado ampliamente extensalesiodistribuido mente nes con distribuido sangre Examen microscópico (histológico) Los análisis histológicos de los tejidos consisten en la tinción de secciones de tejido embebidas en parafina con colorante de hematoxilina- eosina. Los tejidos son examinados usando microscopía óptica por un investigador que trabaja en modo ciego con respecto a los grupos de muestras.

Observaciones macroscópicas y criterios A las observaciones macroscópicas de daño epitelial, infiltración celular y daño o alteración de arquitectura de músculo liso (una medición de daño muscular) se les asigna una puntuación y se usan para evaluar la severidad de la colitis. Las puntuaciones para cada colon se combinan, por lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 9 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizan en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.

Criterios y observaciones Puntuación de daño de epitelio 1 2 3 Pérdida de epitelio Intacto < 1/3 > 1/3 a 2/3 >2/3 perdido perdido perdido Puntuación de infiltración celular 1 2 3 Áreas focales de Ninguna 1-2 áreas >2 áreas focales N/A infiltración focales Presencia de células Ninguna < 1/3 de > 1/3 a 2/3 de >2/3 de infiltradas longitud de longitud de colon longitud de colon entera entera colon entera Puntuación de arquitectura 0 1 2 Daño muscular No se observó < 1/3 de < 2/3 de longitud > 2/3 de (cualquier evidencia de daño longitud de de colon entera longitud de edema, hiperplasia o colon entera colon entera pérdida de arquitectura) Resultados de régimen de tratamiento de colitis Los resultados de puntuación macroscópica y microscópica para cada grupo de tratamiento se combinan cada uno en una puntuación promedio y se expresan como % de inhibición de colitis (% de inhibición). Cabe entender que la descripción anterior de la invención y varios ejemplos de la misma han hecho énfasis en ciertos aspectos. Numerosos otros equivalentes no específicamente elaborados o descritos sin embargo pueden caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención o las siguientes reivindicaciones y se pretende que sean incluidos.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (I): o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-7a en la fórmula (I) representan lugares para cada uno de dos dobles enlaces presentes cuando X-IRÍ está presente; las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 7a-1 en la fórmula (I) representan lugares para cada uno de dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente; la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 en la fórmula (I) representa el lugar para un doble enlace; X-i está ausente o es alquileno inferior; X2 está ausente o es alquileno inferior; en donde sólo uno de X-1R1 y X2R2 está presentes; X3 está ausente, es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; X4 está ausente o es alquileno inferior; X5 está ausente o es alquileno inferior; X6 está ausente o es alquileno inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, X7 está ausente o es alquileno inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X está ausente; R-i se selecciona de hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C1 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R3 es -SO2-NR9-Z2(R10) o -C(O)-NR? Z3(Ri2); R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R5 es hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, X7 está ausente o es alquileno inferior y R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C?2, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente y R7 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en donde arilo o heterociclilo es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R8 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2 cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; Rg es hidrógeno o alquilo inferior; R-|0 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C?2 es cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; R-n es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R?2 es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-|2 cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; Zi y Z2 están cada uno ausentes o alquilo; y Z3 está ausente, -NH-, -SO2- o alquilo (en donde alquilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi). 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X-i está ausente o es alquileno inferior y Ri se selecciona de alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2 es cada uno opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X-i está ausente o es alquileno inferior y R-i se selecciona de alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), fenilo o ciciohexilo, en donde fenilo o ciciohexilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X-i está ausente o es alquileno inferior y R-¡ se selecciona de alquilo, fenilo o ciciohexilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente; R3 es -C(0)-Z?(R8); Zi está ausente o es alquilo; y, R8 es heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metaboiito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente; R3 es -C(O)-R8; y, R8 es heterociclilo. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente o es alquilideno inferior; R3 es -SO2-NR9-Z2(R?o); R9 es hidrógeno o alquilo inferior; Z2 está ausente o es alquilo inferior; y, R10 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente o es alquilideno inferior; R3 es -SO2-NH-Z2(R?o); Z2 está ausente o es alquilo inferior; y R10 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C12. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente o es alquilideno inferior; R3 es -C(O)-NRn-Z3(R-?2); R11 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; Z3 está ausente o es alquilo (en donde alquilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y R-12 es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C?2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente; R3 es -C(O)-NR-n-Z3(R12); Rn es hidrógeno o acilo; Z3 está ausente o es alquilo; y R12 es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-|2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X3 está ausente; R3 es -C(O)-NRn-Z3(R12); R-p es hidrógeno o acilo; Z3 está ausente o es alquilo; y R-|2 es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-|2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi inferior) o alcoxi. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X4 está ausente; y R es hidrógeno. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X5 está ausente o es alquileno inferior; y R5 es hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque X6 está ausente; y Re es hidrógeno. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque la línea discontinua entre la posición 7 y X7R está ausente, X7 está ausente; y R7 es hidrógeno. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente; y R7 es CH-arilo opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alcoxi inferior o halógeno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque comprende adicionalmente un compuesto de la fórmula (la): o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo en donde X-i está ausente o es alquileno inferior; X3 está ausente; X5 está ausente o es alquileno inferior; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, X7 está ausente; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, X7 está ausente; R-i se selecciona de alquilo, arilo o cicloalquilo de C3-C-|2, en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más de las posiciones por halógeno; R3 es -C(O)-Z?(R8) o -C(O)-NR-n-Z3(R12); R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, formilo, acilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoilalquilo, carbamoildialquilo, sulfonilalquilo, sulfonilaminoalquilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alquilo); R6 es hidrógeno, cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está ausente, R es hidrógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 7 y X7R7 está presente, R7 es CH-arilo opcionalmente sustituido en arilo en una o más de las posiciones por alcoxi inferior o halógeno; R8 es heterociclilo; R-p es hidrógeno o acilo; R-|2 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo de C3-C-?2, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, alquilo o alcoxi; Z-i está ausente; y Z3 está ausente o es alquilo. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, caracterizado además porque se selecciona de: éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fen¡l-etil-carbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etil-carbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxílico, [(1 f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-3-[(1 S)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-5-acetil-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicIoro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-3-[(1R)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxíl¡co, [(1 R)-1-ciclohexiI-etil]-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-7-(4-fluoro-bencil¡den)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencil¡den)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxílico, éster bencílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolol[4,3-c]pir¡din-5-carboxíIico, [(1 f?)-(1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4I5,6J-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-( 1-fenil-etil)-am¡da de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(tolueno-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-[(1 R)-(1-fenil-etil)-amida] de ácido (7 )-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenill)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxíl¡co, (1-pir¡din-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-et¡lcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílíco, 5-etilamida 3-[(1-pirid¡n-2-il-et¡l)-amida] de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster bencílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1 , 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-p¡ridin-5-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxílico, (1 -piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1 -p¡ridin-2-il-etil)-amida de ácido (7 )-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-ciclohexil-et¡l]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 ?)-1-ciclohexil-etilj-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-

1-ciclohex¡I-etil]-am¡da de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 3-{[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida} 5-etilamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfon¡l-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-carboxílico, 5-etilamida 3-piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-3,5-dicarboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡-benc¡liden)-3-[(l^-l-fenil-etilcarbamoilj-l ^.eJ-tetrahidro-pirazolo^.S-cjpiridin-d-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenill)-7-(4-metox¡-bencilden)-3-(1-piridin-

2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,

3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1-(2,

4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-

5-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡din-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]-piridin-3-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 3-{[(1 R)-1-fenil-etil]-amida} de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benc¡liden)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3,5-dicarboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4-dicloro- fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-3-carboxílico, éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 f?)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-c]-piridin-5-il]-acético, éster etílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metox¡-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-formil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-form¡l-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1 R)-(1-fenil-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metox¡-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido (7£)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1 f?)-1 -fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-5-metansulfon¡l-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]p¡r¡din-3-carboxíl¡co, piperidin-1 -¡lamida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4-d¡cloro-fenil)-7-(4-metoxi-benc¡liden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin- 1 -ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-pir¡din-5-carboxílico, 5- etilamida 3-piperidin-1 -¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi- benciliden)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-3,5-dicarboxílico, éster ter- butílico de ácido (7 )-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1f?)-1-fenil- etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, perldin-1 - ¡lamida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-d¡metilsulfamoil-7-(4-metox¡- benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]p¡r¡din-3-carboxíl¡co, éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fen¡l)-7-(4-metoxi-bencil¡den)-3-(piperid¡n- 1-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-iI]-acét¡co, (1-piridin-2- il-etil)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)- 4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-3-carboxílico, 5-etilamida 3-[(1- piridin-2-il-etil)-amida] de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi- benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin- 2-il-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1 - piridin-2-il-et¡l)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4- metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1 - pir¡din-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4- - metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co, éster etílico de ácido (7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1- p¡r¡din-2-i1 -etilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciüden)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7£)-1 -(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -fenil-etilcarbamoil]- 1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7E)-5-acetil-1 -(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-{[(1 R)-1-fenil-etilj-amida} de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, [(1f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7 )-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co, éster etílico de ácido (7E)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 )-1-fenil-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético, 5-etilamida 3-[(1-piridin-2-¡I-etil)-amida] de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxíl¡co, (1-piridin-2-il-et¡l)-amida de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metoxi-benc¡liden)-4,5,6J-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-¡l-etilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-carboxílíco, (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7£)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)- 1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1 f?)-1 -piridin-2-il-etilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pirid¡n-5-carboxílico, (hexahidro- ciclopenta[c]pirrol-2-il)-am¡da de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1-p¡ridin-2-il-etil]-am¡da de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicIoro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-il-etilcarbamo¡l]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-il-et¡l]-amida de ácido (7£)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, 5-etilamida 3-{[(1f?)-1-pirid¡n-2-il-etil]-amida} de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico, [(1 f?)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7£)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-metansulfonil-7-(4-metox¡-benciliden)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster metílico de ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido 1-bencil-3-[(2S)-1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil]-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trímetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxíl¡co, éster etílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carboxíl¡co, éster bencílico de ácido 1-bencil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-amida de ácido 5-acetil-1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-amida de ácido 1-bencil-5-propionil-4,5,6J--tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, éster etílico de ácido 1-fenil-3-(1 ,3.3-trimet¡l-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-fenil-3-(1 ,3,3-tr¡metil-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-butil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamo¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster ter-butílico de ácido 1-ciclohex¡l-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-¡lcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster metílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-tr¡met¡l-biciclo[2.2.1]hept-2-¡lcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster etílico de ácido 1-ciclohex¡l-3-(1 ,3,3-trimetil-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoiI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, éster bencílico de ácido 1-ciclohexil-3-(1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclohexil-5-propionil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1 ,3,3- trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 5-acetil-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclohexil-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-bencil-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíIico, éster ter-butílico de ácido (7E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1 R)-1 -piridin-2-il-etilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico, [(1 R)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencil¡den)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxíl¡co, [(1 R)-1-pirid¡n-2-¡l-etil]-amida de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metansulfonil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, o éster metílico de ácido (7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(4-hidroxi-piper¡din-1-ilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico. 19.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptor de canabinoide en un sujeto. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el receptor de canabinoide es un receptor de CB1 o CB2; y el compuesto de la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionado con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma, trastornos sociales y emocionales, ataques apopléjicos, abuso de sustancias, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órganos o espasmos de músculos, trastornos intestinales, trastornos respiratorios, trastornos de actividad locomotora o de movimiento, trastornos inmunes y de inflamación, crecimiento celular no regulado, manejo de dolor o neuroprotección. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad de 0.001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento es adicionalmente útil para tratar, mitigar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, relacionado con la obesidad y relacionado con el metabolismo mediado por agonista inverso de receptor de CB1 en un sujeto, y el compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto agonista inverso de CB1. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad de 0.001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con un agente terapéutico. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el agente terapéutico es un anticonvulsivante o un agente contraconceptivo. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el anticonvulsivante es topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el agente contraconceptivo es un contraconceptivo sólo de progestina, un contraconceptivo que tiene un componente de progestina y un componente de estrógeno, o un contraconceptivo oral opcionalmente que tiene un componente de ácido fólico. 29.- El uso de una composición que comprende un contraconceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista de receptor de CB1 de la reivindicación 1 , en la elaboración de un producto farmacéutico para contracepción en un sujeto, en donde el producto farmacéutico reduce el impulso de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.