MX2007004297A - Antagonistas no peptidicos de bradiquinina y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents
Antagonistas no peptidicos de bradiquinina y composiciones farmaceuticas de los mismos.Info
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Abstract
Compuestos no peptidicos con actividad como antagonistas selectivos del receptor B2 de bradiquinina (BK); los compuestos se caracterizan quimicamente por la presencia de un aminoacido sustituido en alfa con un grupo ciclico y por un grupo tetraalquilamonio.
Description
ANTAGONISTAS NO PEPTIDICOS DE BRADIQUININA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos no peptídicos que contienen un grupo amonio cuaternario, con actividad como antagonistas específicos del receptor B2 de bradiquinina (BK), composiciones farmacéuticas que los contienen y el uso de los mismos para el tratamiento de todos los trastornos relacionados con la activación de receptores de bradiquinina B2.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La bradiquinina (BK) pertenece a las quininas y, junto con la calidina y la T-quinina, forma el subgrupo de las quininas presentes en mamíferos. Las quininas desempeñan un papel importante como mediadores del dolor e inflamación, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. La bradiquinina es, en particular, un nonapéptido (H-Arg1-Pro -Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH) que produce el cuerpo en condiciones fisiopatológicas. Existen dos tipos de receptores de quininas, B1 y B2. La característica principal del receptor B1 es que es más inducible que constitutivo. Se expresa en tejidos en condiciones de inflamación o estrés. Por otro lado, B2 es un receptor constitutivo que normalmente está presente en todos los tejidos y actúa como mediador durante los procesos inflamatorios. La bradiquinina y la calidina son liberadas desde sus proteínas precursoras (conocidas como quininógenos), por enzimas proteolíticas denominadas quininogenasas. Entre ellas, el principal papel lo desempeñan las calicreínas que sin embargo, una vez liberadas por el precursor, pueden ejercer su acción solo durante un corto tiempo ya que son destruidas rápidamente por una serie de enzimas circulantes y membranas que se definen de manera genérica como quininasas. Una de dichas quininasas corta la bradiquinina en la arginina C-terminal formando de esa manera una des-Arg-8 que actúa como agonista del receptor B1. La activación de los receptores de bradiquinina B1 y B2 induce la relajación de los músculos de los vasos con la consecuente hipotensión, aumento de permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos del intestino y del tracto respiratorio, estimulación de neuronas nociceptivas, alteración de secreción epitelial iónica, producción de nitróxido y liberación de citocinas por los leucocitos y eicosanoides de diferentes tipos de células. Como consecuencia, los compuestos antagonistas de receptores de BK se pueden considerar una novedosa clase de medicamentos que supuestamente son activos en diferentes trastornos. Las posibles aplicaciones terapéuticas para dichos antagonistas son trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunes, como por ejemplo asma y bronquitis crónica (también la inducida por irritantes), rinitis alérgica, vasomotriz y viral, enfermedad pulmonar obstructiva (COPD), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), glomerulonefritis, psoriasis, erupción, cistitis aguda y crónica; trastornos degenerativos caracterizados por fibrosis, como por ejemplo cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis; gracias a su actividad como analgésico, en el tratamiento de dolor tanto agudo como crónico, por ejemplo en quemaduras, cefalea, picaduras de insectos, dolor crónico en pacientes de cáncer; en trastornos del sistema cardiovascular como por ejemplo choque séptico, alérgico y post-traumático, y cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal; como anticáncer y antiangiogénicos; en el tratamiento de la hipotensión y de la alopecia. En la literatura se conocen diferentes antagonistas peptídicos y no peptídicos del receptor de bradiquinina B2. WO03103671 describe una gran familia de compuestos con actividad antagonista sobre el receptor de bradiquinina B2. Aunque los compuestos de la presente invención están incluidos en la fórmula general de WO03103671 , no se describen ni caracterizan en dicho documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos no peptídicos que muestran alta afinidad y actividad antagonista hacia el receptor B2, que tienen la fórmula general (I):
(") donde: - R es hidrógeno o metilo; - W es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; - n= 3, 4; - X es hidrógeno o un grupo amino -NR-|R2 donde Ri y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o un grupo que se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; - Y es un grupo amonio cuaternario -NR3R4R5 donde R3, R4, R5 pueden ser independientemente un grupo que se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo; y sus sales con ácidos aceptables para uso farmacéutico. Preferiblemente, los compuestos (I) se usan para formar sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que se seleccionan entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico, succínico, malónico, aspártico y glutámico. Además, debido a la presencia de un centro quiral, la invención también comprende los dos enantiómeros o mezclas de los mismos, en cualquier proporción, que incluyen mezclas racémicas. Los compuestos de fórmula general (I) tienen mayor actividad antagonista tanto in vivo como in vitro hacia el receptor B2 que los análogos que son estructuralmente más similares según se describe en WO03103671. Se prefieren los compuestos de fórmula general (I) donde: n= 3; X= hidrógeno o un grupo -NH2; Y= grupo amonio cuaternario -N(CH3)3+; donde los otros sustituyentes son según se definió anteriormente. Se prefieren en particular los compuestos (I) donde: R es hidrógeno o metilo; W es un átomo de oxígeno; n= 3; X es hidrógeno o un grupo -NH2; Y es un grupo amonio cuaternario -N(CH3)3+. Los compuestos objeto de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con rutas de síntesis bien conocidas. Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) según se definieron antes se preparan por condensación, en presencia de un agente de condensación apropiado, del intermediario con la fórmula general (II), que se obtiene según se describe en WO03103671
(II) con el compuesto de fórmula (10)
(10) o un derivado del mismo donde el grupo carboxílico está activado de la manera apropiada. El proceso de síntesis se ilustra en el Esquema 1
ESQUEMA 1
El compuesto de fórmula (2) se prepara según se describe en J. Med. Chem. 2001 , 44, 1674-1689 por bromación del derivado de tolueno correspondiente, que a su vez se obtiene según se describe en J. Fluorine Chemistry, 2000. 101 : 85-89. El primer paso se refiere a la formación de la unión sulfonamido (4) que se obtiene por condensación de los intermediarios (2) y (3). Dicha reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, preferiblemente en acetonitrilo/agua (2:1 ), en presencia de bicarbonato de sodio (NaHCO3). Dicha reacción sucede con intercambio de cloro y bromo en la posición bencílica: la mezcla de productos que se obtiene se utiliza directamente en el paso subsiguiente. La reacción de la mezcla de derivados halogenados con una hidroxiquinolina disustituída (5), en presencia de carbonato de potasio (K2C03) y yoduro de potasio (Kl), en acetona bajo reflujo, da el derivado éster (6). El compuesto de fórmula (5) es decir 2,4-dimetil-8-hidroxi quinolina, donde R = R5= CH3, se prepara según se describe en WO9640639. El éster metílico de fórmula (6) se hidroliza en condiciones básicas al ácido carboxílico (7), que se condensa con Boc-piperazina (8), para dar el intermediario (9). Dicha reacción de condensación se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento conocido para la síntesis de péptidos, usando hidroxibenzotriazol para activar la porción carboxílica, un agente de condensación como por ejemplo 1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida y una cantidad de tres equivalentes de amina terciaria, es decir diisopropiletilamina, sobre la base del agente de condensación. El compuesto (II) se obtiene por corte del grupo Boc del intermediario (9), por medio de una solución de ácido clorhídrico (4N) en dioxano y se aisla la amina libre en vez del clorhidrato. El derivado (11 ) se obtiene por condensación del intermediario (10) con el aminoácido (11 ) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de (9) a partir de (7). Cualquier grupo Boc presente se puede eliminar del intermediario (11 ), con una solución de ácido clorhídrico (4N) en dioxano, obteniéndose así el compuesto final. En caso de que el grupo trialquilamonio no esté presente en ninguno de los intermediarios que se pueden obtener comercialmente, se puede sintetizar partiendo de la amina correspondiente usando procedimientos conocidos (Rapoport et al, J. Org. Chem, 1977, 42: 139-141 ; Chen et al, J. Biochem., 1978, 56: 150-152). Los compuestos de la invención se utilizan en el tratamiento de todos aquellos trastornos donde se deba bloquear o reducir la activación del receptor de bradiquinina. Los mismos son apropiados en particular para el tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunes, como por ejemplo asma y bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotriz y viral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), glomerulonefritis, psoriasis, erupción, cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choque séptico, alérgico y post-traumático, cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como anticáncer y antiangiogénicos. Para utilizar en terapia, los compuestos de la invención se formularán apropiadamente junto con vehículos/excipientes aceptables para uso farmacéutico. Se prefieren formas farmacéuticas apropiadas para la administración oral, como por ejemplo tabletas, cápsulas, granulos, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes o similares. Dichos preparados farmacéuticos se pueden preparar con procedimientos convencionales usando ingredientes conocidos en la técnica, como por ejemplo ligandos, desintegrantes, lubricantes, llenadores, agentes estabilizantes, diluyentes, tinturas, saborizantes, agentes humectantes y otros excipientes que conocen aquellos con experiencia en el arte. Las formulaciones orales también comprenden formas de liberación prolongada, como por ejemplo tabletas o granulos con recubrimiento entérico. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante los métodos convencionales de mezcla, rellenado o compresión. Los preparados orales líquidos pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones o soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, jarabes, o se pueden presentar como producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. La dosificación puede variar dependiendo de la edad y condiciones generales del paciente, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o trastorno y de la vía y tipo de administración. Como regla, en el caso de la administración oral a un paciente humano adulto, los compuestos de la presente invención se administrarán en general en una dosificación diaria total que varía dentro de la escala entre 1 y 1000mg, preferiblemente entre 5 y 300 mg, en una única dosis o en dosis subdivididas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
EJEMPLO 1
Cloruro de (4-(S)-amino-5-(4-(4-f214-dicloro-3-(2.4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilamino etrahidropiran-4-carbonil}piperazin-1-il)- 5-oxo-pentiptrimetil-amonio, como diclorhidrato
(Compuesto de fórmula general I donde R= CH3, W= -O-, X= NH2, n= 3, Y= N(CH3)3+Cr). El compuesto se sintetiza siguiendo la ruta de síntesis que se ilustra en el Esquema 2
ESQUEMA 2
Ejemplo 1
Métodos generales: HPLC analítica: Flujo: 1 ml/min; Fase móvil: A- ácido trifluoroacético al 0.1 % en agua, B- ácido trifluoroacético al 0.1 % en acetonitrilo; Columna: Zorbax Eclipse XDB C8, 5 mieras, 1 50 x 4.6 mm.
Intermediario (2) Cloruro de 2,4-dicloro-3-bromometilbencensulfonilo Se agregan gota a gota 10 ml de ácido clorosulfónico a 4.8 ml de 2,6-diclorotolueno durante el transcurso de dos horas, con agitación magnética a temperatura ambiente. Después de completar de la adición, la mezcla se calienta a 40°C durante dos horas, obteniéndose de esa manera una solución púrpura, que se enfría y se vierte cuidadosamente en hielo/agua
(0.5 I), agitando vigorosamente. El sólido blanco que se separa se filtra, se tritura, se lava con agua, se seca sobre KOH y se purifica por lavado con n-hexano, agregando 200 ml de solvente con agitación fuerte. La mezcla se filtra, el sólido se descarta y el solvente se evapora a sequedad para obtener cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencensulfonilo como un sólido blanco cristalino. Rendimiento: 85%. Pureza por HPLC: 86% (30% B, 3%/min, Rt= 19.7 min). 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 2.6 (s, 3H), 7.5 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H); ESI(+)MS: m/z 260 [M+H]+. Dicho intermediario se broma en las siguientes condiciones: Se disuelven 20 mmoles de cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencensulfonilo en acetonitrilo. Se agregan 2 eq de NBS con agitación a temperatura ambiente hasta que se completa la solubilización de NBS. Por último, se agregan 0.1 eq de azo-bisisobutironitrilo (AlBN) y la mezcla se calienta a 70°C durante aproximadamente 6 horas. La solución se evapora, el residuo se recoge con acetato de etilo, se lava con H20 y NaHCO3 al 5%, se seca sobre Na2S04 seco y se filtra. La fase orgánica se evapora obteniéndose de esa manera un líquido viscoso, de coloración suave que se recoge en éter petróleo. El residuo se filtra, y la solución da (2') como un sólido cristalino de coloración suave. Pureza por HPLC: 95% (50% de B a 5%/min, Rt= 18.72).
H-RMN (CDCI3): ( (ppm) 4.85 (s, 2H), 7.58 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H); ESI(+)MS: m/z 338.1 [M+H]+.
Intermediario (3') Ester metílico del ácido 4-aminotetrahidropiran-4-carboxílico como clorhidrato Se suspende ácido 4-amino-tetrahidropiran-4-carboxílico como clorhidrato (0.025 moles) en 13 ml de CH3OH, se enfría a -60°C y se agrega gota a gota con SOCI2 (3 eq) con agitación. Después de completar la adición, la mezcla se deja entibiar a temperatura ambiente, luego se calienta gradualmente a ebullición para obtener una solución cristalina (aproximadamente 2 horas), que se enfría, el residuo se filtra y se concentra al vacío. Rendimiento 80%. Pureza (RMN): 85%. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 1 .91 -2.04 (m, 4H), 3.78 (s, 3H),
3.60-3.85 (m, 4H), 9.00 (s, 3H). ESI(+)MS: m/z 160.1 [M+H]+.
Intermediario (4') Ester metílico del ácido 4-(3-bromometil-2,4-diclorobencensulfonilamino)tetrahidropiran-4-carboxílico Se disuelve el intermediario (3') (1 .1 eq) en agua junto con 4 equivalentes de K2CO3. Dicha solución se agrega junto con una solución de 1 equivalente (10 mmoles) de intermediario (2) en acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente hasta que se forma un precipitado (4 horas). El solvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en acetato de etilo y HCl 0,1 M (1/1 ). La fase orgánica se separa y se seca sobre Na2S0 . El solvente se elimina por evaporación, el sólido resultante se lava con ciciohexano, obteniéndose de esa manera un sólido blanco donde los derivados de cloro/bromo están presentes en un proporción10/1. Rendimiento: 60%. Pureza por HPLC: 88% (20% de B a 3%/min; Rt= 14.1 1 (Br) y 14.47 (Cl)). 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 1.81-1.99 (2H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 3.49-3.71 (7H, m), 4.81 (1.5H, s, [Br]), 4.94 (0.3H, s, [Cl]), 5.30 (1 H, brs), 7.47-7.53 (1 H, m), [7.49 (d, J 8.5Hz, X= Br), 7.51 (d, J 8.5Hz, X= Cl], 7.91-7.98 (1 H, m), [7.94 (d, J 8.5Hz, X= Br), 7.96 (d, J 8.5Hz, X= Cl].
Intermediario (6') Ester metílico del ácido 4-[2,4-dicloro-3-(2,4- dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilamino]tetrahidropiran-4- carboxílico Se mezclan quinolina (5') (0.48 mmoles) y LiOH (2.5 eq) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en metil etil cetona (MEK). La mezcla se mantiene con agitación y bajo nitrógeno durante 90 min. El intermediario (4) se disuelve en MEK/DMF seca (2/1 ) (42 ml, 12 ml/mmol), y la solución que contiene la quinolina se agrega gota a gota a la mezcla de reacción, con agitación. La agitación se mantiene durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo (50 ml, 100 ml/mmol). La fase orgánica se lava (3 x 50 ml) con una solución amortiguadora de pH pH= 4.2, se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra al vacío para obtener un aceite amarillo. Rendimiento: 33%. Pureza por HPLC: 77% (20% B, 3%/min; Rt= 9.54). 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.80-1.95 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.77 (bs, 1 H); ESI(+)MS: m/z 553.1 [M+H]+.
Intermediario (7') Acido 4-r2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilamino]tetrahidropiran-4-carboxílico Se disuelve el intermediario de fórmula (6') en THF y la solución se agrega junto con 10 eq de LiOH 1 M en agua. La mezcla se agita durante 4 horas a 40°C, luego se elimina el solvente por evaporación. El residuo se disuelve en agua y se agrega HCl 0.1 M hasta pH= 4. La fase acuosa se extrae con diclorometano y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4. El solvente se elimina por evaporación y se obtiene un residuo sólido amarillo. Rendimiento: 90%. Pureza por HPLC: 99% (20%B, 3%/min; Rt= 7.72). 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.75-1.90 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.64 (bs, 1 H). ESI(+)MS: m/z 539.1 [M+H]+.
Intermediario (9') 4-ter-butoxicarbonil-((4-(2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilamino)tetrahidropiran-4-carbonil) piperazin-1-ilo) Se suspenden (7') (1.3 mmoles) y HOBt (1.1 eq) en 50 ml de
DMF seca en un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno. La mezcla se enfría a +4°C y se le agrega EDCI. HCl (1.1 eq) con agitación. Se continúa la agitación a +4°C durante una hora, luego se agregan DIPEA (2 eq) y Boc-piperazina (1 eq) y la mezcla se deja entibiar a temperatura ambiente, con agitación. Después de 12 horas, se elimina el solvente por evaporación, el residuo se disuelve en 40 ml de DCM y la fase orgánica se lava con salmuera (20 ml) y se seca sobre Na2SO . El solvente se elimina por evaporación para obtener un aceite que se purifica en una columna Varian Mega Bond (sistema maestro instantáneo) 70 g (acetato de etilo, Rf= 0.50), obteniéndose de esa manera un sólido amarillo. Rendimiento: 96%. Pureza por HPLC: 98% (20% B, 3% B/min, Rt= 11.14). 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 1.45 (s, 9H); 1.55-1.80 (m, 2H), 2.05- 2.20 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.38-3.90 (m, 10H), 5.58 (s, 2H), 7.10 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.64 (bs, 1 H). ESI(+)MS: m/z 707.2 [M+H]+.
Intermediario (1 ') (4-(2,4-Dicloro-3-(2.4-dimetilquinolin-8-ilox¡metil)bencensulfonilamino)tetrahidropiran-4-carbonil)piperazin-1 -ilo Se agregan 0.62 mmoles de (9') con 10 ml de HCI/dioxano 4M y la mezcla se mantiene con agitación durante 3 horas. El solvente se elimina por evaporación y el residuo se liofiliza, para obtener el clorhidrato (1 ') como un sólido amarillo. Rendimiento: 98%. Pureza por HPLC: 92% (20% B, 3%/min; Rt= 5.34). 1H-RMN (D20): d (ppm) 1 .55-2.10 (m, 7H), 2.90-3.10 (m, 9H),
3.20-3.55 (m, 9H), 6.0 (s, 2H), 7.60-8.10 (m, 8H), 8.95 (d, 1 H). ESI(+)MS: m/z 609.1 [M+H]+.
Intermediario (10') (4-ter-butoxicarbonilamino-4-carboxibutil) trimetilamonio Se suspenden 10 mmoles de Boc-Orn-OH en metanol (20 ml) y la suspensión se le agregan 44 mmoles de isourea. El matraz se tapa y se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La solución que se obtiene se controla por TLC (eluyente: CHCI3/CH3OH/NH4OH 40/54/6; Boc-Orn-OH Rf= 0 29; (10') Rf: 0 11 , detección KMn04). Se elimina el metanol por evaporación al vacío y el residuo se digiere en 150 ml de agua y se filtra. El matraz de fondo redondo y el sólido se lavan con agua (2 x 50 ml) y se combinan todas las fracciones acuosas de los lavados, luego se concentran al vacío (40 ml). El sólido resultante (4.068 g) se suspende en agua (40 ml), se filtra (para eliminar cualquier traza de urea) y se purifica por FCC en fase inversa LiChroprep RP-18 (40-63 micrones). La columna (19 x 7cm) se eluye con CH3CN al 3% en agua y las fracciones (aproximadamente 100 ml) se analizan por TLC. Las fracciones que contienen el producto puro (500 ml) se combinan, se concentran al vacío para eliminar el CH3CN, se liofilizan, y por último se evaporan desde 150 ml de etanol absoluto, para dar 442 mg de un sólido blanco, altamente higroscópico. Rendimiento: 16%. 1H-RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.38 (s, 9H) 1.58-1.75 (m, 4H),
3.03 (s, 9H), 3.29 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 6.49 (d, d, 1 H); ESI(+)MS: m/z 275.2 [M+H]+.
Intermediario (11 ') Cloruro de (4-(S)-ter-butoxicarbonilamino-5-(4-{4- [2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-ilox¡met¡l)bencensulfonilamino]tetrah¡dropiran-4-carbonil)piperazin-1-il)-5-oxo-pentilltrimetil-amonio Se disuelve el intermediario (10'), 1.2 mmoles, en DMF y se agrega diciciohexilcarbodiimida (1.2 eq) y HOBt (1.2 eq) a la solución. La mezcla se mantiene con agitación durante 30 min, luego se le agrega diisopropilaminometil-poliestireno (1.5 eq) e intermediario (V) (1 eq). La mezcla se deja con agitación durante 24 horas. La resina se filtra, el solvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se liofiliza. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa (columna Vydac 218TP, C18, 250 x 50 mm, flujo 60 ml/min, gradiente 10% a 70% CH3CN/0.1 % TFA en 120 min, detector UV a 240 nm, recolección entre 55 y 75 min) para dar de esa manera el intermediario (11') que se liofiliza como un sólido blanco. Rendimiento: 46%. Pureza por HPLC: 98% (20% B, 3%/min; Rt= 7.68). H RMN (DMSO-d6) d: 1.4 (s, 9H), 1.8-1.45 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 2.81 (m, 6H), 3.08 (s, 9H), 3.70-3.18 (m, 7H), 4.01-3.56 (5H, m), 4.57-4.45 (m, 1 H), 5.59 (s, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.90-7.43 (m, 4H), 8.02 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H). ESI(+)MS: m/z 863.2 [M+H]+.
Cloruro de ,4-,S.-Amino-5-,4-,4-,2.4-dicloro-3-, 2.4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilaminoltetrahidropiran-4-carbonil)piperazin-1 -il)-5- oxo-pentillthmetil-amonio como diclorhidrato A 0.45 mmoles de (1 1 ') se les agregan 10 ml de HCI/dioxano 4M. La mezcla se mantiene con agitación durante 6 horas, el solvente se elimina por evaporación y el residuo se liofiliza, obteniéndose de esa manera el compuesto final como un sólido blanco. Rendimiento: 87%. Pureza por HPLC: 98% (20% B, 3%/min; Rt= 5.14). H RMN (DMSO-de) d: 1.95-1.60 (m, 8H), 2.81 (m, 6H), 3.08 (s,
9H), 3.70-3.18 (m, 12H), 4.57-4.45 (m, 1 H), 5.59 (s, 2H), 7.90-7.60 (m, 4H), 8.02 (d, 1 H), 8.5 (s, 3H), 8.85 (s, 1 H). ESI(+)MS: m/z 763.1 [M+H]+.
EJEMPLO 2 Cloruro de (4-(S)-Amino-5-(4-(4-(214-dicloro-3-(2-met¡lquinolin-8-iloximetil) bencensulfonilamino)tetrahidropiran-4-carbonil)piperazin-1-il-)5-oxo- pentil) trimetilamonio como clorhidrato
1H RMN (DMSO-de) d: 8.90 (1 H, s), 8.47-8.34 (4H, m), 8.02 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.73-7.37 (4H, m), 5.62 (2H, s), 4.57-4.45 (1 H, m), 4.01 -3.56 (5H, m), 3.43-3.18 (7H, m), 3.06 (9H, s), 2.78-2.61 (4H, m), 2.89 (1 H, s), 1 .97-1 .60 (9H, m). HPLC: tR= 9.26 min.
MS: [M]+ 749.
EJEMPLO 3 Trifluoroacetato de [5-(4-{4-[2,4-Dicloro-3-(214-dimetilquinolin-8-iloximetil) bencensulfonilaminoltetrahidropiran-4-carbonil}piperazin-1-il)-5-oxo- pentilltrimetilamonio
1H-RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.53 (s, 2H, m); 1.69 (m, 4H); 1.90 (m, 2 H); 2.45 (t, 2 H); 2.78 (m, 6 H); 3.04 (9 H, s); 3.23 - 3.57 (7 H, m); 5.68 (2H, s); 7.38-8.18 (5 H, m); 8.04 (1 H, d, J= 8.42 Hz); 8.82 (1 H, s). HPLC: tR= 5.65 min. MS: [M]+ 748.
EJEMPLO 4 Cloruro de .4-(S)-Amino-5-(4-(1 -f 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilaminolciclopentancarbonil}piperazin-1-il)-5-oxo- pentilltrimetilamonio como diclorhidrato
1H RMN (DMSO-de) d: 8.90 (1 H, s), 8.48 (3H, s), 8.02 (1 H, d), 7.95-7.63 (3H, m), 5.59 (2H, s), 4.57-4.45 (1 H, m), 3.97-3.24 (10H, m), 3.08 (9H, s), 2.95-2.61 (5H, m), 1.97-1.72 (8H, m), 1.42 (4H, s); HPLC: tR= 5.88 min. MS: [M]+ 747.2.
Actividad biológica La evaluación de la afinidad por el receptor B2 de los compuestos de la presente invención se llevó a cabo haciendo estudios de unión al receptor B2 humano expresado en células CHO, siguiendo el procedimiento descrito por Bellucci et al, Br. J. Pharmacol. 2003, 140: 500- 506; los valores de unión se informan expresados como pKi. La actividad antagonista (expresada como pA2) se evaluó como la inhibición de la producción de inositoles inducida por bradiquinina en células CHO transfectadas con receptor B2 humano, de acuerdo con el procedimiento descrito en Bellucci et al, Br. J. Pharmacol. 2003, 140: 500-506. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se evaluó como la efectividad para inhibir el broncoespasmo inducido por BK en el conejillo de Indias (Tramontana et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 296: 1051-1057, 2001 ), midiendo la dosis it (it= administración intratraqueal) (en nmoles/kg) que inhibió en un 80% la constricción bronquial durante por lo menos 210 minutos.
Los compuestos preferidos de la presente invención se compararon con aquellos que estructuralmente eran más similares a los que se describen en WO03103671. Se descubrió sorprendentemente que los compuestos de la invención tienen actividades in vivo e in vitro que son mayores que los análogos estructuralmente relacionados de WO03103671. Tanto la prueba de actividad antagonista sobre células transfectadas con el receptor humano como la prueba in vivo son altamente predictivas de las dosis esperadas para aplicaciones terapéuticas en humanos.
Abreviaturas it= administración intratraqueal; iv= administración intravenosa; eq= equivalente; DCM= diclorometano; MeOH= metanol; THF= tetrahidrofurano; DMSO= dimetiisulfóxido; DMF= dimetilformamida; AcOEt= acetato de etilo; AcOH= ácido acético; TFA= ácido trifluoroacético; NBS= Na-bromosuccinimida; bpo= peróxido de benzoílo; Boc= ter-butoxicarbonilo; HOBt= 1-hidroxi-benzotriazol; EDC= 1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimmida; DIPEA= diisopropiletilamina; HPLC= cromatografía en fase líquida a alta presión; TLC= cromatografía en capa delgada; RMN= resonancia magnética nuclear; ESI= ionización por electroaspersión; MS= espectrometría de masas; FCC= Cromatografía Rápida en Columna; Rt= tiempo de retención.
Claims (10)
1.- Compuestos de fórmula general (I) en los cuales R es hidrógeno o metilo; W es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; n= 3; X es hidrógeno o un grupo amino -NRtR2 donde Ri y R2 pueden ser independientemente hidrógeno o un grupo que se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; Y es un grupo amonio cuaternario -NR3R R5 donde R3, R , R5 pueden ser independientemente un grupo que se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo; y sus sales, enantiómeros y mezclas enantioméricas aceptables para uso farmacéutico.
2.- Sales de los compuestos de fórmula general (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos que se seleccionan entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico, succínico, malónico, aspártico y glutámico.
3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados además porque: W es un enlace sencillo; n= 3; X se seleccionan entre hidrógeno o un grupo -NH2; Y es un grupo amonio cuaternario -N(CH3)3+; los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1.
4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados además porque: R se selecciona entre hidrógeno o metilo; W es un átomo de oxígeno; n= 3; X se seleccionan entre hidrógeno o un grupo - NH2; Y es un grupo amonio cuaternario -N(CH3)3+; los otros sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque es: cloruro de [4-(S)-amino-5-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilamino]-ciclopentanecarbonil}piperazin-1-il)-5-oxo-pentil]trimetilamonio como diclorhidrato.
6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados además porque son cloruro de (4-(S)-amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-iloxi-metil)bencensulfonilamino]tetrahidropiran- 4-carbonil}-piperazin-1 -il)-5-oxo-pentil]trimetilamonio como diclorhidrato; cloruro de (4-(S)-amino-5-(4-(4-(2,4-dicloro-3-(2-metilquinolin-8-iloxi-metil)bencensulfonilamino)tetrahidropiran-4-carbonil)piperazin-1-il)5-oxo- pentil)-trimetilamonio como clorhidrato; trifluoroacetato de [5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)bencensulfonilamino]tetrahidropiran-4-carbonil}piperazin-1 -il)-5-oxo- pentil]trimetilamonio.
7.- Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de las reivindicaciones 1 a 6 junto con excipientes aceptables para uso farmacéutico.
8.- El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de todas las condiciones relacionadas con la activación de receptores de bradiquinina B2.
9.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.
10.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde las composiciones farmacéuticas son útiles para tratar asma y bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotriz y viral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), glomerulonefritis, psoriasis, erupción, cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choque séptico, alérgico y post-traumático, síndrome hepatorrenal por cirrosis hepática, hipotensión, alopecia, cáncer y como antiangiogénico.
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