MX2007003802A

MX2007003802A - Tiazolil-dihidro-indazoles.

Info

Publication number: MX2007003802A
Application number: MX2007003802A
Authority: MX
Inventors: Matthias Hoffmann; Matthias Grauert; Trixi Brandl; Steffen Breitfelder; Martin Steegmaier; Frank Hilberg; Christoph Hoenke; Andreas Schoop; Bodo Betzemeier; Ralph Brueckner; Thomas Gerstberger; Michael Gmachl; Maria Impagnatiello; Dirk Kessler; Christian Klein; Bernd Krist; Udo Maier; Darryl Mcconnell; Charlotte Reither; Stefan Scheuerer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-10-05
Publication date: 2007-04-23
Also published as: CY1108183T1; EP1799690A1; JP5090914B2; JP2008515854A; IL182397A0; NZ554695A; AU2005293609B2; PL1799690T3; CA2579288A1; ES2304022T3; EP1799690B1; DK1799690T3; WO2006040281A1; DE502005003777D1; KR20070113188A; IL182397A; PT1799690E; SI1799690T1; ATE392425T1; AR051743A1

Abstract

La presente invencion incluye compuestos de la formula general (1) (ver formula) donde R' a R3 estan definidos como en la reivindicacion 1, que son adecuados para usarse en el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por proliferacion celular excesiva o anormal. La invencion tambien se relaciona al uso de los compuestos para la preparacion de un medicamento con las propiedades que se indicaron precedentemente.

Description

TIAZOLIL-DIHIDRO-INDAZOLES La presente invención se refiere a nuevos tiazolil-dihidro-indazoles de la fórmula general (1) R2 donde los radicales R1 a R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones y la descripción, a sus isómeros, procedimientos para la preparación de tales tiazolil-dihidro-indazoles, así como a su uso como medicamentos.

Antecedentes de la invención La fosforilación de proteínas y lípidos constituye un importante mecanismo de regulación celular, que desempeña un papel preponderante en múltiples procesos biológicos, como por ejemplo, proliferación celular, diferenciación, apoptosis, metabolismo, inflamación, reacciones inmunes y angiogénesis. En el genoma humano están codificadas más de 500 quinasas. Las tirosina-proteína-quinasas, en general son estimuladas por factores de crecimiento u otras señales mitógenas y proteínas fosforilantes que inician rápidas transmisiones de señal. Las serina/treonina-proteína-quinasas mayormente fosforilan proteínas, que reticulan señales intracelulares y las amplifican. Las lípido-quinasas también son puntos importantes de conmutación de vías de señal intracelulares que enlazan diversos procesos biológicos. Una serie de proteína-quinasas ya resultaron como moléculas blanco adecuadas para la intervención terapéutica en el caso de distintas indicaciones, por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que un elevado porcentaje de los genes que se identificaron hasta ahora como involucrados en la formación de cáncer, codifican para quinasas, estas enzimas son moléculas blanco atractivas, especialmente para el tratamiento de cáncer. Las fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3-quinasas) son una subfamilia de las lípido-quinasas, que catalizan la transmisión de un radical fosfato a la posición 3' del anillo inositol de fosfoinosítidos . Desempeñan un papel importante en numerosos procesos celulares, como por ejemplo, los procesos de crecimiento celular y de diferenciación, el control de modificaciones citoesqueletales y la regulación de procesos de transporte intracelular. Debido a su especifidad in vi tro para determinados sustratos de fosfoinosítidos, las PI3-quinasas pueden ser clasificadas en diferentes clases. De los miembros de las Pl3-quinasas clase I, las PI3-quinasas a, ß y d (clase IA) son activadas principalmente por el receptor de las tirosin-quinasas (RTKs) o las tirosinquinasas solubles. La PI3-quinasa ? (clase IB) en cambio es activada principalmente por las subunidades Gß?, que son liberadas de proteínas G heterotrímeras después de la activación de receptores heptahelicales . Debido a ese acoplamiento diferente a receptores de la superficie celular en combinación con una expresión más o menos restrictiva, resultan necesariamente tareas y funciones muy diferentes de las 4 PI3-quinasas clase I en el organismo intacto. De muchos resultados independientes se desprende la participación de Pl3-quinasas clase IA en los procesos de crecimiento celular y de diferenciación. Así, la primera actividad comprobada de las PI3-quinasas fue asociada con la actividad transformadora de oncogenes virales, como por ejemplo, el antígeno T medio de poliomavirus, Src tirosinquinasas o factores de crecimiento activados ( orkman, Biochem Soc Trans. 2004; 32 (Pt 2):393-6). En muchos tumores, como por ejemplo, cáncer de mama, ovárico o también carcinoma de páncreas, se encuentra una hiperactividad de Akt/PKB, que es directamente activada por los productos lípidos de las PI3-quinasas clase I, transmitiendo así las señales a la célula. Además se encontró recientemente, que el gen PIK3CA, que codifica para la subunidad pllO de PI3K , presenta una elevada frecuencia de mutación en distintos tipos de tumores, como por ejemplo, en carcinomas de colon, de mama o de pulmón, de las cuales algunas pudieron caracterizarse en forma representativa como mutaciones activadoras (Samuels et al., Science 2004; 304 (5670) :554) .

Descripción Detallada de la Invención Luego se encontró en forma sorpresiva que los compuestos de la fórmula general (1), donde los radicales R1 a R3 presentan los significados indicados a continuación, actúan como inhibidores de quinasas de ciclo celular específicos. Así, los compuestos de la invención, pueden por ejemplo usarse para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la actividad de quinasas de ciclo celular específicas y se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1) donde R1 se seleccionó del grupo que se compone de -NHRC, -NHC(0)Rc, -NHC(0)ORc, -NHC (O) NRCRC y -NHC (O) SRC; R2 significa un radical, que en su caso está sustituido con uno o varios R4, seleccionado del grupo que incluye alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo Ce-io y heteroarilo de 5-10 miembros; R significa un radical que en su caso está sustituido con Re y/o Rf seleccionado del grupo que incluye arilo C6-?o y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 significa un radical seleccionado del grupo que incluye Ra, Rb y Ra sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Rc y/o Rb; cada Ra seleccionado independientemente entre sí que incluye alquilo C?_6, cicloalquilo C3.8, cicloalquilalquilo C4-n, arilo Ce-io arilalquilo C7-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros; cada Rb significa un radical adecuado y en cada caso seleccionado independientemente entre sí del grupo que incluye =0, -ORc, haloalquiloxi C?_3, -0CF3, =S, -SRC, =NRC, =NORc, -NRCRC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2NRcRc, -OS(0)Rc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS (O) 2NRCRC, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -C(0)N(Rg)NRcRc, -C (O) N (Rg) ORc, -CN (Rg) NRCRC, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -OCN (Rg) NRCRC, -N (Rg) C (O) Rc, -N (Rg) C (O) Rc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(0)2Rc, -N (Rg) S (O) 2NRCRC, -N [S (O) 2] 2RC, -N(Rg)C(0)ORc, -N(Rg)C(0)NRcRc, y -N (Rg) CN (Rg) NRCRC; cada Rc significa independientemente entre sí hidrógeno o un radical que en su caso está sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Rd y/o Re seleccionado del grupo que incluye alquilo C?-6, cicloalquilo C3_s, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-?o, arilalquilo C_i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros, cada R significa independientemente entre sí hidrógeno o un radical que en su caso está sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Re y/o R£ seleccionado del grupo que incluye alquilo C1-6, cicloalquilo C3-ß, cicloalquilalquilo C4_n, arilo Cß-ic arilalquilo C-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros, cada Re significa un radical adecuado y en cada caso seleccionado independientemente entre sí del grupo que incluye =0, -0R£, haloalquiloxi C?-3, -0CF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2ORf, -S(0)NRfRf, -S(0)2NRfRf, -0S(0)Rf, -OS(0)2Rf, -OS(0)2ORf, -OS (0) 2NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -OC(0)Rf, -OC(0)ORf, -OC(0)NRfR£, -0CN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(0)Rf, -N (Rg) C (S) Rf, -N (Rg) S (O) 2Rf, -N(Rg)C(0)0Rf, -N(Rg)C(0)NRfRf, y -N (Rg) CN (Rg) NRfRf; cada Rf significa independientemente entre sí hidrógeno o un radical que en su caso está sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Rg seleccionado del grupo que incluye alquilo C?-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquilalquilo C4-n, arilo C6-?o/ arilalquilo C7-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros cada Rg significa independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-ß, cicloalquilalquilo C4-11, arilo Ce-iOf arilalquilo C7-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros en su caso en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diaesterómeros y sus mezclas, así como en su caso sus sales con adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), donde R3 significa un radical seleccionado del grupo que incluye fenilo, furilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, que en su caso está sustituido con uno o varios R4. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1) , donde R3 significa piridilo. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), donde R1 significa -NHC(0)Rc. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), donde R1 significa -NHC(0)CH3.

Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula (A) donde X es -CH3, -OR4 o -SR4 y Y fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo -C(0)0 y Ry significan hidrógeno, -N02 o alquilo C?-6 y R4 está definido como se indicó previamente. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (A) , donde R4 significan igual a-alquilo C?_6. Otro aspecto de la invención es el uso de compuestos de la fórmula (A) como intermediarios de síntesis. Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacéuticamente efectivas, como medicamentos. Un aspecto de la invención es el uso de compuestos de la fórmula general (1) , o sus sales farmacéuticamente efectivas, para la preparación de un medicamento con acción antiproliferativa . Un aspecto de la invención es un preparado farmacéutico, que contiene como principio activo uno o varios de los compuestos de la fórmula general (1), o sus sales fisiológicamente compatibles, en su caso con los excipientes y/o vehículos habituales. Otro aspecto de la invención es el uso de compuestos de la fórmula general (1) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer. Un aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula general (1) y al menos otro principio activo citoestático o citotóxico distinto de la fórmula (1), en su caso en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diaesterómeros y sus mezclas, así como en su caso sus sales con adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

DEFINICIONES Tal como se utilizan en la presente, se aplican las siguientes definiciones, en tanto no se hayan descrito de otro modo. Deben entenderse por sustituyentes de alquilo en cada caso radicales hidrocarburos alifáticos (radical alquilo) saturados, no saturados, de cadena lineal o ramificada y comprende tanto radicales alquilo saturados como también radicales alquenilo y alquinilo no saturados. Los sustituyentes alquenilo son en cada caso radicales alquilo de cadena lineal o ramificada, no saturados que presentan al menos una unión doble. Deben entenderse por sustituyentes alquinilo en cada caso radicales alquilo no saturados de cadena lineal o ramificada, que presentan al menos una unión triple. Heteroalquilo representa cadenas de hidrocarburos alifáticas de cadena lineal o ramificada que están interrumpidas por 1 a 3 heteroátomos, donde cada uno de los átomos de carbono y nitrógeno disponibles en la cadena heteroalquilo pueden estar en su caso sustituidos independientemente entre sí y los heteroátomos se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que incluye O, N y S (por ejemplo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, 2-diisopropilaminoetilo, Bis-2-metoxietilamino, [2- (dimetilamino-etilo) -etil-amino] -metilo, 3-[2- (dimetilamino-etilo) -etil-amino] -propilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo) . Haloalquilo se refiere a radicales alquilo, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno. Haloalquilo incluye tanto los radicales alquilo saturados, como también los radicales alquenilo y alquinilo no saturados, como por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CC1=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3.

Halógeno también se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo. Debe entenderse por cicloalquilo un anillo mono o biclíco, donde el sistema de anillo puede ser un anillo saturado, pero también un anillo no saturado, no aromático, que en su caso también puede contener uniones dobles, como por ejemplo ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, norbornilo y norbornenilo. Cicloalquilalquilo incluye un grupo alquilo no cíclico, en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo C terminal, está sustituido con un grupo cicloalquilo. Arilo se refiere a anillos monocíclicos o bicíclicos con 6-12 átomos de carbono como por ejemplo fenilo y naftilo. Arilalquilo incluye un grupo alquilo no cíclico, en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo C terminal, está sustituido con un grupo arilo. Deben entenderse por heteroarilo, anillos mono o bicíclicos, los que en lugar de uno o varios átomos de carbono contienen uno o varios heteroátomos iguales o diferentes, como por ejemplo, átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Se indican a modo de ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son ejemplos para radicales heteroarilo bicíclicos, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofurilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinílo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridil-tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, W-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, W-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de benzimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranil- y S, S-dióxido de benzotiopiranilo. Heteroarilalquilo incluye un grupo alquilo no cíclico, en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo C terminal, está sustituido con un grupo heteroarilo. Heterocicloalquilo se refiere a 3-12 átomos de carbono que incluyen anillos monocíclicos, biclícos o bicílicos puenteados saturados o no saturados, no aromáticos, los que en lugar de uno o varios átomos de carbono, portan heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre. Son ejemplos para tales radicales heterocicloalquilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S, S-dióxido de tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, S,S-Dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S, S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2, 2, 1] heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo [3, 2, 1] octano, 3, 8-diaza-biciclo [3, 2, 1] octano, 2,5-diaza-biciclo [2,2,1] heptano, 3, 8-diaza-biciclo [3,2,1] octano, 3, 9-diaza-biciclo [4 , 2, 1] nonano y 2,6-diaza-biciclo [3, 2, 2] nonano. Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo alquilo no cíclico, en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo C terminal, está sustituido con un grupo heterocicloalquilo. Los ejemplos enunciados a continuación ilustran la presente invención, pero sin limitar el alcance de ésta.

Sintesis de los reactivos R-1) cis-l-metilamino-4- (pirrolidin-1-il) -ciciohexano R-la) éster ter-butílico del ácido cis-4- (pirrolidin-1-il) -ciclohexancarbámico Una solución de éster ter-butílico del ácido cis-4-aminociclohexancarbámico (10 g, 46 mmol) y 1, 4-dibromobutano (12.1 g, 56 mmol) en 400 mL de DMF se mezcla con 25 g de hidrocarbonato de potasio y se agita durante 24 h a TA. A continuación se concentra la mezcla de reacción, se absorbe en éter dietílico y se lava con agua. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. Rendimiento: 12 g R-lb) éster ter-butílico del ácido N-metil-cis-4-(pirrolidin-1-il) -ciclohexancarbámico Se disuelve R-la (5 g, 18 mmol) en 20 mL de N,N-dimetilacetamida y se agrega a una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite de parafina, 0.8 g, 20 mmol) en 20 mL de N,N-dimetilacetamida a 37°C, de modo que la temperatura no supere los 48 °C. Luego de finalizada la formación de espuma, se agrega yoduro de metilo (2.9 g, 20 mmol) y se agita durante 10 minutos a TA. La mezcla de reacción se diluye con acetato etílico y se lava con agua. A continuación se mezcla la fase orgánica con ácido oxálico y se lava con acetato etílico. Luego se torna básico con hidrocarbonato de potasio y se extrae con acetato etílico. Se concentran las fases orgánicas y se transforman sin posterior purificación. Rendimiento: 1.4 g Se disuelve R-lb (1.4 g, 5 mmol) en 50 mL de diclorometano, se mezcla con 25 mL de ácido trifluoroacético y se agita durante 4 h a TA. Luego de concentrar la mezcla de reacción, se precipita el producto deseado con ácido clorhídrico (1 N en éter dietílico) obteniendo diclorhidrato. Rendimiento: 1 g R-2) trans-l-Amino-4- (8-oxa-3-aza-biciclo [3,2,1] oct-3-il) -ciciohexano A una solución de 2,5-Bis(p-tosiloximetilo) tetrahidrofurano (44 g, 0,1 mol) en 440 mL de tolueno se agrega sucesivamente trietilamina (21 g, 0,21 mol), éster bencílico del ácido trans-4-aminociclohexil-carbámico (24,8 g, 0,1 mol), así como una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se calienta durante 6 d bajo reflujo. Después del enfriado, la fase orgánica se decanta de la resina no soluble y el residuo se purifica por cromatografía. El intermediario así obtenido, se suspende en el autoclave en 300 mL de metanol y se mezcla con 37 mL de ácido clorhídrico (6 N en isopropanol) así como con 6 g de paladio sobre carbón activado. La mezcla de reacción se agita durante 15 h a TA bajo atmósfera de hidrógeno (50 bar) . Después de filtrar a través de Celite®, se concentra el filtrado, se agrega a acetato etílico caliente y se mezcla con 37 mL de ácido clorhídrico (6 N en isopropanol) . Al enfriar, el producto deseado precipita como sal de clorhidrato, la que se filtra y se seca. R-3) l-Amino-4- (metilpropilamino) ciciohexano R-3a) éster ter-butílico del ácido cis-4- (2, 2, 2- Trifluoracetilamino) -ciclohexan-carbámico Una solución de éster ter-butílico del ácido cis-4-aminociclohexancarbámico (22.1 g, 103 mmol) y metiltrifluoroacetato (11 mL, 110 mmol) en 110 mL de metanol se agitan durante 4 h a TA. Luego de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se filtra el precipitado, se lava con éter dietílico y se seca. Rendimiento: 17.6 g. R-3b) éster ter-butílico del ácido cis-4-metil-(2,2, 2-trifluoracetilo) amino-ciclohexancarbámico Una suspensión de R-3a (8.3 g, 27 mmol) en 100 mL de N, 2v-dimetilacetamida se mezcla a TA bajo atmósfera nitrogenada con hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 1.3 g, 32 mmol). Después de 20 minutos se agrega yoduro de metilo (4.5 g, 32 mmol) y se agita durante 15 h a TA. Después de la hidrólisis con 800 mL de agua helada, se filtra el precipitado y se lava con agua, así como con éter de petróleo. El residuo de 200 mL se mezcla con éter diisopropílico y se recristaliza con 10 mL de acetonitrilo. Rendimiento: 11 g R-3c) éster ter-butílico del ácido cis-4-metilamino-ciclohexancarbámico Para la disociación del grupo de trifluoroacetato, se mezcla R-3b (39.7 g, 123 mmol) en 536 mL de metanol con 117 mL de soda cáustica (2 N) y se agita durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se concentra, se agita con agua y acetato etílico. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra al vacío. Rendimiento: 28,4 g R-3d) éster ter-butílico del ácido cis-4-(metilpropilamino) -ciclohexancarbámico A una solución de R-3c (2 g, 8.8 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se agrega trietilamina (0.98 g, 9.7 mmol) y bromuro de n-propilo (1.2 g, 9.7 mmol) y se agita durante 3 h en el tubo a presión a 60°C. La mezcla de reacción a continuación se concentra y se agita con agua y acetato etílico. Rendimiento: 1 g La escisión del grupo de protección BOC se efectúa análogamente a la representación de R-1 utilizando R-3d (1 g, 3.7 mmol), 20 mL de ácido trifluoroacético y 20 mL de diclorometano. Rendimiento: 0.6 g R-4) ciclopropil-piperidin- -il-amina Una solución de l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ona (1 g, 5 mmol) y ciclopropilamina (352 µL) en 15 mL de 1,2- Dicloroetano se agita durante 20 minutos a TA y a continuación se mezcla con trisacetoxiborohidruro de sodio (1.6 g, 7 mmol) y 0.3 mL de ácido acético después de agitar durante 15 h a TA, se hidroliza la mezcla de reacción con una solución saturada de hidrocarbonato de sodio y se extrae con 2 x 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan, se filtran y se concentran. El residuo se absorbe en 4 mL de éter dietílico y se mezcla con 8 mL de ácido clorhídrico (4 N en dioxano) . Después de 15 h de agitación a TA, se filtra el precipitado y se lava con éter dietílico. Se obtiene el producto deseado como clorhidrato. Rendimiento: 0.96 g R-5) Ácido l-ciclopentil-piperidin-4-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido piperidin- 4-carboxílico (22.9 g, 145 mmol) y ciclopentanona (13.5 g, 160 mmol) en 400 mL de THF se agregan cantidades catalíticas del ácido p-toluensulfónico (750 mg) y 12.5 mL de ácido acético glacial. Después de agitar durante 30 minutos a TA se agrega acetoxiborohidruro de sodio (42 g, 190 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 15 h a TA y después de concentrar, se agita con una solución de carbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra. Rendimiento: 32 g de éster etílico del ácido 1-ciclopentilpiperidin-4-carboxílico. A continuación, se saponifica el intermediario (1 g, 4.4 mmol) en 10 mL de EtOH con 10 mL de NaOH (5 N) durante 15 h a 80°C. Después del enfriado, se acidifica la mezcla de reacción y se filtra el precipitado formado. R-6) Ácido cis-4- (pirrolidin-1-il) ciclohexancarboxílico Una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido cís-4-aminociclohexancarboxílico (4 g, 21 mmol) en 32 mL de DMF se mezcla con 1, 4-diclorobutano (2.3 mL, 21 mmol), carbonato de potasio (12.6 g, 91 mmol) y yoduro de potasio ( 400 mg) , se agita durante 6 h a 100°C y a continuación 3 d a TA. La mezcla de reacción se diluye con 200 mL de agua, se neutraliza con ácido acético glacial, se satura con cloruro de sodio y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se secan, se filtran y se concentran. Rendimiento: 3.8 g del éster metílico del ácido cis-4- (pirrolidin-1-il) ciclohexancarboxílico. A continuación, el intermediario se agita en 10 mL de metanol con 25 mL de soda cáustica (1 N) durante 15 h a TA. Después de eliminar el metanol al vacío, la mezcla de reacción se ajusta a un valor de pH 6 con ácido clorhídrico y se continúa concentrando. El residuo se agrega a metanol y se purifica por filtración a través de gel de sílice. Rendimiento: 3.5 g R-7) 3-morfolin-4-il-ciclobutilamina R-7a) Éster (3-ter-butoxicarbonilamino-ciclobutilo¡ del ácido toluen-4-sulfónico Una solución de 3-ter-butoxicarbonilaminociclobutanol (18.7 g, 0.1 mol) y trietilamina (12. lg, 0.12 mol) en 500 mL de cloroformo se agrega gota a gota a 0°C con una solución de cloruro del ácido toluen-4-sulfónico (20.5 g, 0.105 mol) en 150 mL de cloroformo y a continuación se calienta a TA. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua, ácido clorhídrico diluido, solución de hidrocarbonato de sodio y se lava nuevamente con agua, antes del secado, filtrado y concentrado. R-7b) 1-morfolin-1-il-3- ter-butoxicarbonilamino-ciclobutano Se disuelve R-7a (34 g, 0.1 mol) en 750 mL de morfolino, se mezcla con una cantidad catalítica de DMAP y se agita bajo atmósfera de argón durante 3 h a 100°C. A continuación se concentra al vacío el preparado de reacción, se coevapora con 100 mL de tolueno y se agrega a 500 mL de acetato etílico. La fase orgánica se lava con solución saturada de hidrocarbonato de sodio, se seca, se filtra y se concentra, donde el compuesto deseado se utiliza sin purificación posterior. Se mezcla R-7b (25.6 g 0.1 mol) con 260 mL de ácido clorhídrico (2 N) y se agita durante 2 h a 40°C. Después de completar la reacción, se torna alcalina la mezcla de reacción con solución de amoníaco metanólico, se filtra y se concentra. A continuación se recristaliza el residuo utilizando etanol, donde se obtiene R-7. H-l) Éster metílico del ácido 4-hidrazino-3-metil-benzoico Se mezcla benzoato de metil-4-amino-3-metilo (10 g, 61 mmol) con 50 mL de ácido clorhídrico conc. y se enfría a -15°C. Una solución de nitrito de sodio (6.3 g, 91 mmol) en 50 mL de agua se agrega gota a gota de modo tal, que la temperatura no supere -5°C. Al cabo de agitar durante 4 h a -10°C, a la suspensión se agrega gota a gota una solución de hidrato de cloruro de estaño (II) en 50 L de ácido clorhídrico conc., donde la temperatura de reacción no supere -5°C. La suspensión espesa se agita durante 15 h a TA, antes de que se ajuste a un valor de pH 14 con 200 mL de soda cáustica (10 N) . La mezcla de reacción se filtra a través de kieselgur y Extrelut® (60 g) y se enjuaga con 2 1 de cloroformo. La fase orgánica obtenida se lava con agua (2 x 200 mL) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se agita con 120 mL de éter de petróleo y se filtra. Rendimiento: 6.3 g H-2) Éster metílico del ácido 4-hidrazino-3-fluorobenzoico Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del benzoato de metil-4-amino-3-fluoro (3.9 g, 23 mmol), nitrito de sodio (2.4 g, 34 mmol) e hidrato de cloruro de estaño(II), (20.8 g, 92 mmol) del compuesto deseado. Rendimiento: 3.4 g H-3) 3-Yodo-fenilhidrazina Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir de la 3-yodanilina (2.75 g, 22.8 mmol), nitrito de sodio (1.58 g, 22.8 mmol) e hidrato de cloruro de estaño(II) (15.4 g, 68.5 mmol) el compuesto deseado como clorhidrato. Rendimiento: 3.55 g H-4) Ácido 3-hidrazino-fenilacético Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del ácido 3-Aminofenilacético (2 g, 13.2 mmol), nitrito de sodio (0.91 g, 13.2 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II), (6.1 g, 26.4 mmol) del compuesto deseado. H-5) Piperidin-4-il-hidrazina Se disuelve 4-oxo-piperidin-l-ter-butiloxicarbonilo (500 mg, 2.5 mmol) bajo atmósfera de argón en hexano y se mezcla con ter-butilcarbazato (332 mg, 2.5 mmol). Después de calentar durante 20 minutos bajo reflujo, se enfría la mezcla de reacción y se filtra la precipitación formada. Se mezcla 4-( ter-butoxicarbonilhidrazono) -piperidin-1-ter-butoxicarbonilo (707 mg, 2.3 mmol) con el complejo borano-THF (1 M en THF; 2.2 mL) y se agita durante 1 h a TA. A continuación se precipita el producto deseado con 6 mL de ácido clorhídrico (4 N en dioxano) como clorhidrato y se filtra. H-6) Éster etílico del ácido 4-hidrazino-ciclohexancarboxílico Análogamente a la representación de H-5 se obtiene a partir del éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico (4.5 g, 26.4 mmol), ter-Butilcarbazato (3.5 g, 26.4 mmol) complejo borano-THF (1 M en THF; 26.5 mL) el producto deseado como mezcla cis/trans, que se continúa usando sin purificación posterior o se purifica cromatográficamente en gel de sílice con 0-33 % de acetato etílico en ciciohexano. Rendimiento: cis : 2.2 g trans: 2.6 g H-7) 2-cloro-4-hidroximetilfenilhidrazina A una solución de éster metílico del ácido 3-cloro-4-hidrazino-benzoico (9.5 g, 47 mmol) en 1 1 tolueno se agrega gota a gota bajo atmósfera nitrogenada a -73°C hidruro de diisobutilaluminio ( ÍM en tolueno, 190 mL) , de modo que la temperatura no supere -70°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -73°C y a continuación se calienta a -5CC. Después de la hidrólisis con 500 mL de agua, se filtra el precipitado y se lava con acetato etílico (5 x 500 mL) . La fase orgánica se concentra, el residuo se agrega a poca cantidad de acetato etílico y se precipita con éter de petróleo/éter dietílico y se filtra. El sólido así obtenido se purifica con gel de sílice con ciclohexano/acetato etílico por cromatografía. Rendimiento: 2.9 g H-8) Éster metílico del ácido 3-hidrazinometilbenzoico Una solución de 3 g de éster metílico del ácido 3-bromometilbenzoico (13 mmol), 2.6 g ter-butoxicarbonilhidrazina (19 mmol) y 3.1 g carbonato de potasio (23 mmol) en 30 mL de DMF, se agita durante 24 h a TA. Después del agregado de agua, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra y el residuo se purifica por cromatografía. A continuación, el grupo de protección BOC se escinde con 30 mL de ácido clorhídrico (4 M en dioxano). Rendimiento: 1.25 g H-9) (4-trifluorometil-piridin-3-il) -hidrazina Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir de la 3-amino-4-trifluorometilpiridina (5.1 g, 31 mmol), nitrito de sodio (2.2 g, 31 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II), (21.6 g, 94 mmol) del compuesto deseado. Rendimiento: 3.8 g H-10) N- (4-hidrazinofenil) -N-metil-acetamida Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del N- (4-Aminofenil) - -metil-acetamida (0.4 g, 2.4 mmol), nitrito de sodio (0.2 g, 2.7 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II), (1.6 g, 7.3 mmol) del compuesto deseado.

Rendimiento: 0.2 g H-ll) (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -hidrazina Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (1.1 g, 5 mmol), nitrito de sodio (0.3 g, 5 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II), (5.8 g, 25 mmol) del compuesto deseado.

Rendimiento: 0.3 g H-12) pirrolidin-3-il-hidrazina Análogamente a la representación de H-5 se obtiene a partir del éster ter-butílico del ácido 3-oxo-pirrolidin-l-carboxílico, el compuesto deseado como clorhidrato. H-13) [3- (2-metilpropan-l-sulfonil) -fenil] -hidrazina Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del 3- (2-metilpropan-l-sulfonil) -fenilamina (1.5 g, 7 mmol), que puede representarse en forma análoga a la literatura (A. Courtin, Helv. Chim . Acta 1981, 64, 1849), nitrito de sodio (0.5 g, 7 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II) (4.9 g, 21 mmol) el compuesto deseado como clorhidrato. Rendimiento: 1.8 g H-14) 4-hidrazinofenilacetonitrilo Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del 4-Aminofenilacetonitrilo (5 g 37.8 mmol), nitrito de sodio (2.6 g, 37.4 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II) (25.8 g, 112 mmol) el compuesto deseado como clorhidrato. Rendimiento: 5.4 g H-15) (l-metil-lH-indazol-5-il) -hidrazina Análogamente a la representación de H-l se obtiene a partir del l-metil-lH-indazol-5-ilamina (0.9 g 6 mmol), nitrito de sodio (0.44 g, 6.4 mmol) e hidrato de cloruro de estaño (II), (2.8 g, 12.6 mmol) el compuesto deseado como clorhidrato. Rendimiento: 1.2 g Síntesis de los compuestos intermediarios Z-l) N- [7-oxo-6- (pirimidin-5-carbonil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il] -acetamida Una solución de 10 g (48 mmol) de Z-6 en 1 1 de THF se enfría a -40°C y se mezcla gota a gota con 143 mL (143 mmol) de Li-HMDS ( 1 N en THF), de modo que la temperatura no supere -20°C. Al cabo de 3.5 h a -40 a -20°C se agrega a la suspensión clorhidrato de cloruro de pirimidin-5-carbonilo (10.2 g, 57 mmol) y se agita durante 16 h a TA. A continuación se agregan a la mezcla de reacción translúcida, 200 mL de ácido clorhídrico (1 N en Et20) , donde se forma una precipitación. La suspensión se mezcla con 300 mL de regulador de fosfato y después de separar la fase orgánica se extrae con acetato etílico. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se cristaliza a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 13.2 g. El producto en bruto se utiliza sin posterior purificación para otras síntesis. Z-3) N- [7-oxo-6- (pirazin-2-carbonil) -4,5,6,7-tetrahidro-benztiazol-2-il] -acetamida A una suspensión de 8.1 g (143 mmol) de metilato de sodio en 100 mL de DMF se agregan en porciones 10 g (48 mmol) de Z-6, de modo que la temperatura no supere los 30°C. Después de agitar durante 1 h a TA, se calienta la mezcla de reacción a 55°C y se mezcla con una solución de 10 g (72 mmol) de metilpirazin-2-carboxilato en 40 mL de benceno. La solución se agita otras 3 h a 55°C y durante 15 h a TA, antes de ser ajustada con ácido clorhídrico (4 N en dioxano) a un valor de pH 3. Después de la hidrólisis con regulador de fosfato, la mezcla de reacción se extrae con acetato etílico. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran al vacío. El residuo se recristaliza a partir de éter/éter de petróleo. Rendimiento: 8.7 g Z-4) N- [6- (3-Nitrobenzoil) -7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenztiazol-2-il] -acetamida Análogamente a la preparación del intermediario Z-l se obtienen a partir de 2.5 g (12 mmol) de Z-6, 4.2 g (22 mmol) de cloruro de 3-nitrobenzoilo, 36 mL (36 mmol) de Li-HMDS (ÍN en THF), 5.2 g de Z- . El producto en bruto se utiliza sin posterior purificación para otras síntesis. Z-5) N- [6- (4-Nitrobenzoil) -7-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenztiazol-2-il] -acetamida Análogamente a la preparación del intermediario Z-l se obtienen a partir de 1 g (4.8 mmol) de Z-6, 1.2 g (6.2 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoilo, 14.6 mL (14.6 mmol) de Li-HMDS (1 N en THF), 2.2 g de Z-5. El producto en bruto se utiliza sin posterior purificación para otras síntesis. Z-6) N- (7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -acetamida a) Se suspenden 112 g (1 mol) de 1, 3-ciclohexandiona en 700 mL de agua helada y se agregan gota a gota 51.6 mL (1 mol) de bromo a 0°C en el transcurso de 45 minutos La suspensión se continúa agitando durante 3.5 h a un máximo de 10°C. A continuación se aspira y la sustancia sólida se agita en 800 mL de agua, se aspira, se lava con 3 1 de agua y se seca. El sólido obtenido se recristaliza a partir de etanol. Rendimiento: 37 g (Z-6a) b) Se utiliza 15.5 g (0.2 mol) de tiourea a temperatura ambiente en 200 mL de etanol. A esta suspensión se agregan en porciones 37.1 g (0.2 mol) de Z-6a, luego se enjuaga posteriormente con 60 mL de etanol. La solución que se formó lentamente se agita durante 2 h bajo reflujo y a continuación se evapora. El residuo se extrae con agua y éter dietílico, la fase acuosa se ajusta con pH básico utilizando solución de carbonato de sodio. El sólido resultante aquí se aspira, se lava con agua, luego se agita con metanol y se evapora a sequedad. Rendimiento: 22 g (Z-6b) c) Se presentan 230 mL (2,4 mol) anhídrido de ácido acético a temperatura ambiente, se agregan 22 g (0,13 mol) de Z-6b y se agitan durante 3 h bajo reflujo. La suspensión allí se convierte parcialmente en solución. Después del enfriado utilizando un baño de hielo/ sal sódica, se aspira el sólido, se hierve 2x, cada vez en 150 mL de acetona, se aspira y se seca. Rendimiento: 25 g de Z-l (Pf.: 268-272°C) Z-7) N- (6-Formil-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -acetamida Se suspenden 20 g (0.37 mol) de metilato de sodio en 50 mL de dimetilformamida, se agrega gota a gota una suspensión de 21 g (0.1 mol) de Z-6 en 100 mL de DMF. Se continúa agitando durante 15 minutos, luego se enfría a 0°C. Se agrega gota a gota una mezcla de 29.9 mL (0.37 mol) de éster etílico de ácido fórmico y 60 mL de benceno y la mezcla de reacción se diluye con otros 100 mL de benceno. Lentamente se produce una precipitación y se continúa agitando a 0°C durante 3.5 h. La suspensión se hidroliza con 370 mL de ácido clorhídrico 1 molar, se aspira el sólido allí resultante. Se separan las dos fases de la lejía madre, la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se seca y se evapora a sequedad. El sólido y el residuo de la extracción se obtienen a partir de la recristalización de acetonitrilo. Rendimiento: 20 g Z-8) N- [6- (furan-2-carbonil) -7-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il] -acetamida Análogamente a la preparación de Z-7 se obtienen a partir de 2 g (10 mmol) de Z-6, 1,6 g (30 mmol) metilato de sodio y 3.8 g (30 mmol) éster metílico del ácido 2-furánico, 1.7 g de Z-8. (Pf.: 255-256°C) Z-10) Éster metílico del ácido (2-Acetilamino-7-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-6-il) -oxo-acético Análogamente a la preparación de Z-7 se obtienen a partir de 40 g (190 mmol) de Z-6, 38 g (0.7 mol) de metilato de sodio y 84 g (0.7 mol) de oxalato de dimetilo, 52 g de Z-10. Z-ll) N- (6-benzoil-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -acetamida Análogamente a la preparación de Z-7 se obtienen a partir de 10 g (50 mmol) del intermediario 1, 7.8 g (140 mmol) metilato de sodio y 17.9 mL (140 mmol) éster metílico del ácido benzoico, 3.6 g de Z-ll. Z-12) N- [7-oxo-6- (piridin-3-carbonil) -4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il] -acetamida Análogamente a la preparación de Z-7 se obtienen a partir de 4 g (19 mmol) de Z-6, 3.9 g (57 mmol) metilato de sodio y 7.9 g (57 mmol) de éster metílico del ácido nicotínico, 3.1 g del producto Z-12. Z-13) Éster metílico del ácido [7-oxo-6- (piridin-3-carbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il] -carbámico a) 2-Amino-5, 6-dihidro-4íí-benztiazol-7-ona Un suspensión de 23 g de Z-6 (109 mmol) en una mezcla de 300 mL de ácido clorhídrico (4 M en dioxano) y 30 mL de agua se agitan durante 15 h a 60°C. Luego del enfriado a 0°C, la mezcla de reacción se torna básica con soda cáustica 8 N (pH ) . El precipitado se filtra, se lava con éter dietílico y se continúa usando sin purificación adicional. Rendimiento: 22.4 g b) Éster metílico del (7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il) -carbámico A una solución de 500 mg de 2-Amino-5, 6-dihidro-4tf-benztiazol-7-ona (2.4 mmol) en 5 mL de piridina se agregan 572 µL de cloroformiato de metilo (7.3 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 h a 50°C, a continuación se diluye con acetato etílico, se hace precipitar 2 x con agua y ácido clorhídrico 1 N frío. La fase orgánica se seca y se concentra. Rendimiento: 290 mg c) Análogamente a la representación de Z-l se obtiene a partir de 340 mg de éster metílico del ácido 7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il) -carbámico (1.5 mmol), 4.7 mL de LiHMDS (ÍN en THF) y 520 mg de imidazol-l-il-?iridin-3-il-metanona (3 mmol) en 30 mL de THF el compuesto deseado, Rendimiento: 480 mg Z-14) Éster etílico del ácido [7-oxo-6- (piridin-3-carbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il] -tiocarbámico a) Éster etílico del ácido (7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il) -tiocarbámico Análogamente a la representación de Z-13 b se obtiene a partir de 101 g de 2-Amino-5, 6-dihidro-4H-benztiazol-7-ona (602 mmol) en 3,4 1 de piridina, 75 g de clorotioformiato de etilo (602 mmol) del tiocarbamato deseado. Rendimiento: 84 g b) Análogamente a la representación de Z-l se obtiene a partir de 17 g de éster etílico del ácido (7-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il) -tiocarbámico (67 mmol), 200 mL de Li-HMDS (ÍN en THF) y 23 g imidazol-l-il-piridin-3-il-metanona (133 mmol) en 400 mL de THF el compuesto deseado. Rendimiento: 18 g Z-15) Éster etílico del ácido [7-oxo-6- (pirimidin-5-carbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il] -tiocarbámico Análogamente a la representación de Z-l se obtiene a partir de 12 g de éster etílico del ácido (7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benztiazol-2-il) -tiocarbámico (Z-14a, 46 mmol), 140 mL de Li-HMDS ( ÍN en THF) y 12 g imidazol-l-il-pirimidin-5-il-metanona (56 mmol) en 300 mL de THF el compuesto deseado. Rendimiento: 13 g 1-1) Ácido 4- (7-Acetilamino-4, 5-dihidro-pirazolo[3',4' :3,4] benz [l,2-d]tiazol-l-il) -3-cloro-benzoico Una suspensión de Z-13 (480 mg, 1.5 mmol) e clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina (267 mg, 1.5 mmol) en 10 mL de ácido acético glacial se agita durante 4 h a 100°C. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con 500 mL de agua y se separa el precipitado por filtrado. Rendimiento: 116 mg 1-3) N- [1- (2-cloro-piridin-4-il) -3-furan-2-il-4 , 5-dihidro-ltf-pirazolo [3' ,4' : 3, ] benz [1, 2-d] tiazol-7-il] -acetamida Análogamente a la representación de 1-1 se obtiene a partir del Z-8 (1.5 g, 5 mmol), clorhidrato de 2-cloropiridin-4-il-hidrazina en 25 mL de ácido acético glacial el producto deseado. Rendimiento: 1.6 g 1-4) Ácido 4- (7-Acetilamino-3-furan-2-il-4, 5-dihidro-pirazolo[3' ,4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-cloro-benzoico Análogamente a la representación de 1-1 se obtiene a partir del Z-8 (12 g, 35 mmol), éster metílico del ácido 3-cloro-4-hidrazinobenzoico (8.5 g, 35 mmol) en 80 mL de ácido acético glacial y se agita durante 4 d a TA. El éster metílico (1.1 g) obtenido después de la precipitación en agua helada (1.1 g) se saponifica a continuación con hidróxido de litio (178 mg en 15 mL de dioxano) . Al acidificar con ácido clorhídrico 2 N se obtiene el producto deseado como sustancia sólida. Rendimiento: 0.8 g 1-6) Ácido 7-Acetilamino-l-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [3' , 4' : 3, ] benz [1, 2-d] tiazol-3-carboxílico Análogamente a la preparación de 1-1 se obtienen, a partir de 30 g (0.1 mol) de Z-10 y 10.3 mL (0.1 mol) de fenilhidrazina, 27 g de producto (Pf . : 298-300°C) . De ello se suspenden 0.1 g (0.3 mmol) en 12 mL de metanol / agua (1:1) y se mezclan con 0.4 mL de solución de hidróxido de potasio al 10%. Al cabo de 1.5 h se concentra la mezcla de reacción y la solución se torna acida con ácido clorhídrico diluido. La precipitación formada se recristaliza a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 0.1 g (Pf . : > 300°C) 1-8) 4- (7-Acetilamino-3-fenil-4, 5-dihidro-pirazólo [3' ,4' : 3, 4 ] benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-clorobenzonitrilo Análogamente a la representación de 1-1 se obtiene a partir del Z-ll (10 g; 12.7 mmol), 3-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo (4.5 g, 26.8 mmol) en 50 mL de ácido acético glacial el producto deseado. Rendimiento: 1.6 g 1-9) Ácido 4- (7-Acetilamino-3-fenil-4, 5-dihidro-pirazólo [3' , 4' : 3, 4 ]benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-clorobenzoico Análogamente a la representación de 1-4 se obtiene a partir del Z-ll (2.3 g, 7.1 mmol) y éster metílico del ácido 3-cloro-4-hidrazinobenzoico (1.8 g, 8.5 mmol) del compuesto deseado. Rendimiento: 0.36 g 1-10) N- [1- (2-cloro-4-nitro-fenil) -3-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [3' , ' : 3, 4 ] benz [l,2-d]tiazol-7-il] -acetamida Análogamente a la representación de 1-1 se obtiene a partir del Z-ll (7.5 g; 13.1 mmol), 3-cloro-4-hidrazinonitrobenceno (3.2 g, 14.4 mmol) en 100 mL de ácido acético glacial el producto deseado. Rendimiento: 1.1 g 1-11) N- (l-Piperidin-4-il-3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [3' ,4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-7-il) -acetamida Análogamente a la representación de 1-1 se obtiene a partir del Z-12 (2.5 g, 7.9 mmol), H-5 (1.2 g, 7.9 mmol) en 50 mL de ácido acético glacial y se agita durante 15 h a 60°C. La mezcla se vierte sobre agua helada y se torna básica con soda cáustica 1 ? (pH 12) . La precipitación formada se filtra, se lava con agua y se seca al vacío a 40°C. Rendimiento: 2 g 1-12) Acido 4- (7-Acetilamino-3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-pirazolo[3' ,4' : 3, 4] benz [ 1, 2-d] tiazol-1-il) -ciclohexancarboxílico Análogamente a la representación de 1-4 se obtiene a partir del Z-12 (1.9 g, 5.8 mmol) y H-6 (1.3 g, 5.8 mmol) del compuesto deseado. Rendimiento: 0.78 g. Al utilizar cisH-6, o bien, transU-6 de isómeros puros, se obtienen los correspondientes compuestos cis, o bien, trans.

Otros intermediarios que se preparan en forma análoga a las síntesis que se describieron precedentemente.

II-l) N- [1- (4-Amino-2-clorofenil) -3-furan-2-il-4, 5-dihidro-ltf-pirazólo [3' ,4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-7-il] -acetamida Una solución de 1-4 (2.1 g, 4.6 mmol) en 20 mL de DMF se mezcla con éster de difenilazida del ácido fosfórico (1.1 mL, 5 mmol) y 0.7 mL de trietilamina y se agita durante 6 h a 50°C. A la mezcla de reacción se agrega ácido p-toluensulfónico (1.5 g, 9.1 mmol) y 3 mL de agua y se agita durante 39 h a 50 °C. A continuación se vierte la preparación sobre 300 mL de agua ° helada y se filtra la precipitación obtenida. El residuo se purifica cromatográficamente en gel de sílice con diclorometano:metanol : amoníaco 98:2:0.2. Rendimiento: 0.6 g II-3) N- [1- (4-Amino-2-clorofenil) -3-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3' , 4' : 3, 4]benz [1, 2-d] tiazol-7-il] -acetamida Una solución de 1-10 (1.1 g, 2 mmol) en 20 mL de ácido acético glacial se mezcla con hierro en polvo (0.77 g, 13.8 mmol) y se agita durante 4 h a 70°C. Después de la filtración sobre kieselgur se elimina el solvente al vacío y el residuo se purifica cromatográficamente en gel de sílice con diclorometano :metanol 99:1. Rendimiento: 0.8 g II-4) N- [1- (4-Aminofenil) -3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3' ,4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-7-il] -acetamida Análogamente a la representación de II-2 se obtiene a partir del 1-16 (0.2 g, 0.5 mmol) del producto deseado. Rendimiento: 0.14 g II-5) N- [l- (3-Aminofenil) -3-piridin-3-il-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3' , 4' : 3, 4] benz[l,2-d] tiazol-7-il] -acetamida En un reactor de hidratación de 250 mL se suspende I-17 (1.2 g, 2.8 mmol) en 150 mL de metanol. La suspensión se mezcla con paladio (5% sobre carbón activado, 120 mg) y se agita a TA y 50 psi de presión de hidrógeno. Después de 18 y después de 40 h se agrega cada vez la misma cantidad del catalizador. Después de otras 15 h se separa el catalizador por filtración y se elimina el solvente al vacío. Rendimiento 0.89 g II-6) N- [1- (4-Amino-2-clorofenil) -3-piridin-3-il-4 , 5-dihidro-lfí-pirazólo [3' , 4' : 3, 4] benz [l,2-d]tiazol-7-il] -acetamida Análogamente a la representación de II-3 se obtiene a partir de 1-18 (10 g, 21 mmol) del producto deseado. Rendimiento: 8,4 g II-9) Éster etílico del ácido [4- (7-Acetilamino-3-fenil-4,5-dihidro-pirazolo [3' ,4' : 3, ] benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-clorofenil] -tiocarbámico A una solución de II-6 (3 g, 5.8 mmol) en 75 mL de piridina se agrega gota a gota cloroformiato de etilo (0.7 L) y se agita durante 4 h a TA. Después de eliminar la piridina en el evaporador rotativo, se agrega el residuo a agua y se filtra el precipitado. Se obtiene un sólido, que se seca durante 15 h a 60°C al vacío. Rendimiento: 3 g 11-10) N- [1- (4-Aminometil-2-clorofenil) -3-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3' ,4' : 3, 4]benz [1, 2-d] tiazol-7-il] -acetamida Una solución de 1-8 (1.5 g, 3.3 mmol) en 150 mL de metanol amoniacal se mezcla con 20 mg de Raney-?ickel y se agita durante 15 h bajo atmósfera de hidrógeno (3.5 bar) a TA. La preparación se agrega a diclorometano y se filtra a través de gel de sílice. Después de eliminar el solvente al vacío, se cristaliza el residuo a partir de éter dietílico/ éter de petróleo. Rendimiento: 1.1 g 11-11) N- [1- (2-cloro-4-formil-fenil) -3-pirazin-2-il- 4, 5-dihidro-ltf-pirazolo [3' ,4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-7-il] -acetamida Una solución de 1-29 (0.5 g, 1.1 mmol) en 25 mL de acetona se mezcla con 2 g dióxido de manganeso y se somete durante 3 h a reflujo. A continuación, se filtra la mezcla de reacción y se elimina el solvente al vacío. Rendimiento 0.25 g 11-12) N- [1- (3-Aminometilo) -3-fenil- , 5-dihidro-lH-pirazolo [3' , 4' : 3, 4] benz [1,2-d] tiazol-7-il] -acetamida Análogamente a la representación de 11-10 se obtiene a partir del 1-38 (2.3 g, 5.6 mmol) del producto deseado. Rendimiento: 1.4 g 11-13) N- [1- (4-Amino-2-Fluorfenil) -3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [3' , 4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-7-il] - Análogamente a la representación de II-3 se obtiene a partir de 1-39 (1 g, 2.2 mmol) del producto deseado. Rendimiento: 1 g 11-14) 4- (7-Amino-3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-pirazolo[3' , 4' : 3, 4 ]benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -N, N-dimetilbenzamida Una solución de 1-20 (6.3 g, 14.5 mmol) en 150 mL de dioxano se mezcla con 10 mL de ácido clorhídrico conc. y 100 mL de agua y se calienta durante 6 h bajo reflujo. La solución translúcida se continúa agitando otras 16 h a 50°C y a continuación se concentra al vacío a sequedad. El producto del desacetilado (6.6 g, 14 mmol) se disuelven en 150 mL de DMF y se mezclan con TBTU (5.1 g, 15 mmol) y 10 mL de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a TA, se mezcla con clorhidrato de dimetilamina (1.25 g, 15 mmol) y se agita durante otras 6 h a TA. Después de la hidrólisis con 1 1 de agua se filtra la precipitación formada y se seca al vacío. Rendimiento: 5.5 g 11-15) Diclorhidrato de 4- (7-Amino-3-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazolo[3' , 4' : 3, 4 ] benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-cloro-N, iV-dimetil-benzamida Una solución de Ejemplo 2.180 (500 mg, 1 mmol) se mezcla con 5.5 mL de ácido clorhídrico (4 M en dioxano) y .5 mL de agua y se caliente durante 2.5 h a 80°C. La solución translúcida se continúa agitando durante otras 15 h a 70°C y a continuación se concentra al vacío a sequedad. Rendimiento: 580 mg 11-16) 4- (7-Amino-3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-pirazolo[3' ,4' : 3, 4 ] benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-f luoro-N, N-dimeti1-benzamida Una solución de Ejemplo 2.182 (1.37 g, 2.9 mmol) se mezcla con 30 mL de ácido clorhídrico (37 %) y 35 mL de agua y se calienta durante 12 h a 50°C. Después de concentrar al vacío, el residuo se agrega en agua y se mezcla con soda cáustica 4 ?. El precipitado resultante se filtra y se seca. Rendimiento: 1.1 g 11-17) 1- (2-clorofenil) -3-piridin-3-il-4 , 5-dihidro-ltf-pirazólo [3' , 4' : 3, ] benz [1, 2-d] tiazol-7-ilamina Análogamente a la preparación del Ejemplo 11-16, partiendo de 1-46 (10.3 g, 24 mmol) con 280 mL de ácido clorhídrico (37%) en 330 mL de agua, se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 7.6 g 11-18) 1-fenil-3-piridin-3-il-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3' , 4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-7-il-amina Análogamente a la representación de 11-16 se obtiene a partir del Ejemplo 1.13 (7.7 g, 20 mmol), 50 mL de ácido clorhídrico (37%) en 30 mL de agua el producto deseado. Rendimiento: 6.8 g 11-19) Ácido 4- (7-Amino-3-piridin-3-il-4, 5-dihidro-pirazolo [3' , 4' : 3, 4] benz [1, 2-d] tiazol-1-il) -3-clorobenzoico Análogamente a la representación del intermediario 11-16 se obtiene a partir del Ejemplo 1.21 (2.9 g, 5 mmol), 2 mL de ácido clorhídrico (32%) en una mezcla de 10 mL de agua y 20 mL de dioxano el producto deseado. Rendimiento: 2.7 g Métodos analiticos Método AM1: HPLC: Agilent 1100 Series; MS: 1100 Series LC/MSD (API-ES (+/- 3000V, Quadrupol, G1946D); Mode: Sean pos 100-1000, neg 100-1000 Columna: Waters; Part No. 186000594; XTerra MS C18 2.5 µm; 2.1x50mm columna Solvente: A: H20 desalinizada con 0.1% adición de ácido fórmico B: acetonitrilo HPLC grado con 0.1% adición de ácido fórmico Detección: peakwide >0.1min (2s) ; 190-450nm UV 254nm (band ide 8, reference off) UV 230nm (bandwide 8, reference off) Inyección: 1 µL de inyección estándar Flujo: 0.6 mL/minutos Temperatura de columna: 35 C° Gradiente de bombeo: 0.0-0.5 min 5% B 0.5-1.5 min 5% -> 50% B 1.5-4.0 min 50% -> 95% B .0-6.0 min 95% B 6.0-6.5 min 95% -> 5% B 1.5 min post run 5% B Método AM2 HPLC: Agilent Series 1100 (G1379A/G1310A reequipado a G1311A/G1313A/G1316A/ G1948D/G1315B/G1946D) Mode: Sean pos 100-1000, neg 100-1000 Columna: Agilent Zorbax SB-C8, 2.1x50 mm, 3.5 µm Solvente: A: H20 desalinizada con 0.1% adición de ácido fórmico B: acetonitrilo HPLC grado con 0.1% adición de ácido fórmico Detección: peakwide >0.1min (2s) ; 190-450nm UV 254nm (bandwide 8, reference off) UV 230nm (bandwide 8, reference off) Inyección: 2.5 µL de inyección estándar Flujo: 0. 6ml/minutos Temperatura de columna: 35 C° Gradiente de bombeo: 0-3.0 min 10% -> 90% B 3.0-4.0 min 90% B 4.0-5.0 min 90% -> 10% B Método AM3 HPLC: Agilent Series 1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A) Agilent MSD SI ESI Mode: Sean pos 150-750 Columna: Agilent Zorbax SB-C8, 2.1x50 mm, 3.5µm Solvente: A: H20 desalinizada con 0.1% adición de ácido fórmico B: acetonitrilo HPLC grado con 0.1% adición de ácido fórmico Detección: peakwidth >0.01 min (0.2s); 190-450nm UV 254nm (bandwide 16, reference off) UV 230nm (bandwide 8, reference off) UV 214nm (bandwide 8, reference off) Inyección: 3.0 µL de overlap injection Flujo: 1. lml/minutos Temperatura de columna: 45 Cc Gradiente de bombeo: 0-1.75 min 15% -> 95% B 1.75-1.90 min 95% B 1.90-1.92 min 950% -> 15% B Método AM4 HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100 series LC/MSD) Columna: Waters, Xterra MS C18, 2.5µm, 2.1x30 mm, Part. o. 186000592 Solvente A: H20 desalinizada con 0.1% adición de ácido fórmico B: acetonitrilo HPLC grado con 0.1% adición de ácido fórmico Detección: MS: Positive and negative Mass range: 120-900 m/z Fragmentor : 120 Gain EMV: 1 Threshold: 150 Stepsize: 0.25 UV: 254 nm Bandwide: 1 (LCMSl: 2) Reference: off Spectrum: Range: 250-400 nm Range step: 1.00 nm Threshold: 4.00 mAU Peakwidth: < 0.01 min (LCMSl: >0.05 min) Slit: 1 nm (LCMSl: 2 nm) Inyección: 5 µL Flujo : 1.10 mL/minutos Temperatura de columna: 40°C Gradiente: 0.00 min 5 % B 0.00-2.50 min 5 % -> 95 % B 2.50-2.80 min 95 % B 2.81-3.10 min 95 % -> 5 % B Método AM5 HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL (LCMSl: 1100 series LC/MSD) Columna: fenomenex, Synergi Polar FR 80A, 4 µm, 2.0x30 mm, Part .No, 00A-4336-B0 Solvente: A: H20 (Millipore purified purest water) with 0.1% HCOOH B: acetonitrilo (HPLC grade) Detección: S: Positive and negative Mass range: 120-900 m/z Fragmentor: 120 Gain EMV: 1 Threshold: 150 Stepsize : 0.25 UV: 254 nm Bandwide: 1 (LCMSl: 2) Referencia : off Espectro: Range : 250-400 nm Range step: 1.00 nm Threshold: 4.00 mAU Peakwidth: < 0.01 min (LCMSl: >0,05 minutos) Slit: 1 nm (LCMSl: 2 nm) Injección: Inj . Vol.: 5 µL Modo inyecc: Needle wash Separación: Flow: 1.10 mL/min Column temp. : 40°C Gradiente : 0.00 min 5 % solvente B 0.00-2.50 min 5 % -> 95 % solvente B 2.50-2,80 minutos 95 % solvente B 2.81-3,10 minutos 95 % -> 5 % solvente B Método AM6 HPLC: Waters Alliance 2695 Columna: Waters, Xterra MS C18, 2.5µm, 4.6x30 mm, Part. No. 186000600 Solvente A: H20 desalinizada con 0.1% adición de ácido fórmico B: acetonitrilo HPLC grado con 0.08 % adición de ácido fórmico Flujo: 1 mL/minutos Temperatura de columna: 25 °C Gradiente: 0.00 min 5 % B 0.00-3.10 minutos 5 % -> 98 % B 3.10-4.50 min 98 % B 4.50-5.00 min 98 % -> 5 % B Abreviaturas utilizadas d Día DC cromatografía de capa fina DCM Diclorometano DMAP A7,N-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimeti1formamida DMSO Dimetiisulfóxido EtOH Etanol h Hora O- (7-Azabenztriazol-l-il) - HATU N, N , Nr ,iV'-tetrametiluroniohexafluorofosfato cromatografía líquida de alto HPLC rendimiento konz . Concentrado Li-HMDS exametildisilazano de litio M Molar MeOH metanol minutos minuto mL mililitro MS espectrometría de masa N normal espectroscopia de resonancia RMN nuclear ppm partes por millón Fr Factor de retención FR fase reversa TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención Pf Punto de fusión 0-benztriazol-l-il-N,N, W' ,N'- TBTU tetrametiluroniotetrafluorborato ter terciario THF tetrahidrofurano Ejemplos 1.1-1.13 La representación de los Ejemplos 1.1-1.13 se realiza análogamente a la Síntesis 1-1.

Ejemplos 2-Transformación de ácidos carboxilicos con aminas Método de síntesis A Una solución del ácido carboxílico (0.1 mmol) en 5 mL de diclorometano se mezcla con TBTU (0.15 mmol) y trietilamina (0.65 mmol) y se agita durante 15 minutos a TA. A continuación se agrega la correspondiente amina (0.1 mmol) y se agita a TA hasta completar la transformación. La mezcla de reacción se diluye con solución acuosa al 5% de carbonato de potasio y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran al vacío. El residuo se cristaliza a partir de éter de petróleo o se purifica por cromatografía.

Método de síntesis B Una solución del ácido carboxílico (0.35 mmol) en 5 mL de DMF (o diclorometano, o THF) se mezcla con HATU (0.55 mmol) y diisopropiletilamina (1.8 mmol) y se agita durante 15 minutos a TA. Después del agregado de la correspondiente amina (0.39 mmol) se agita durante 15 h a TA, se mezcla con solución acuosa al 5% de carbonato de potasio y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía.

Método de síntesis C La síntesis se realiza en forma análoga al Método de síntesis B, pero se utiliza trietilamina en lugar de diisopropiletilamina .

Método de síntesis D El ácido carboxílico en primer lugar se inmoviliza en un polímero. Para ello se mezclan 1.2 g de resina PL-TFP (1.25 mmol/g, 150-300µm; Polymer Laboratories) con 12 mL de diclorometano y 5 minutos después se agrega por pipeta sucesivamente el correspondiente ácido carboxílico (1.2 mmol en 6 mL de DMF), DMAP (0.7 mmol en 6 mL de diclorometano) y 0.8 mL de diisopropilcarbodiimida. La preparación se deja en reposo durante 36 h a TA. La resina se separa por filtrado a través de una frita de vidrio (porosidad 4) y se lava 4 x, cada vez con 15 mL de DMF, 4 x, cada vez con 20 mL de diclorometano, y 4 x, cada vez con 20 mL de THF, donde cada caso el solvente gotea sin vacío / presión a través de la frita de vidrio, la que se seca por aspirado previo a cada nuevo agregado de solvente. La resina lavada se agita 2 d a TA y se seca a 0.2 mbar. Rendimiento resina seca: 2.204 g Para la transformación del ácido carboxílico inmovilizado se contactan 110 mg (0.15 mmol) la resina así preparada en 1 mL de diclorometano y 0.5 mL de DMF y se mezclan con amina (0.1 mmol) y diisopropiletilamina (0.1 mmol). A continuación se agita lentamente durante 15 h a TA. Luego de finalizada la reacción, la resina se filtra como se describió previamente y se lava con 8 x 3 mL de diclorometano. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante FR-HPLC.

Ejemplos 2.1-2.183 *En el Ejemplo 2.18 se efectúa la transformación del ácido carboxilico con éster ter-butilico del ácido (2-Amino-ciclopropil) -carbámico. En el 2° paso se efectúa la escisión del grupo de protección BOC con ácido trifluoroacético.

Ejemplos 3-Transformación de las aminas preparadas Método de síntesis E-Transformación con cloruro de ácido sulfónico Una solución de 0.2 mmol de amina en 3 mL de piridina se mezcla con 0.5 mmol de cloruro del ácido sulfónico y se agita durante 15 a TA. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografia.

Método de síntesis F-Transformación con ácidos carboxilicos Una solución del ácido carboxilico (0.16 mmol) en 1.3 mL de DMF se mezcla con HATU (0.55 mmol) y diisopropiletilamina (1.8 mmol) y se agita durante lh a TA. Después del agregado de una solución de 0.1 mmol de la amina correspondiente en DMF se continúa agitando otras 15 h a TA. A continuación se filtra la mezcla de reacción, se concentra y el residuo se purifica por cromatografia.

Método de síntesis G-Transformación con cloruro de ácido carboxilico Una solución de 0.2 mmol de amina en 3 mL de piridina se mezcla con 0.5 mmol de cloruro de ácido carboxilico y se agita durante 15 a TA. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografia. 1 * La síntesis de 3.56 se realiza por transformación de II-4 con bromuro de 2-bromopropionilo y posterior sustitución nucleófila con dimetilamina.

Ejemplos -Transformación de los tiocarbamatos con aminas y alcoholes Representación de ureas Una solución de 0.11 mmol de tiocarbamato se mezcla en 5 mL de etanol con 0.17 mmol de amina y 30 µL de diisopropiletilamina y se agita durante 15 h a 80°C en un tubo a presión. Luego de eliminar el solvente al vacio el residuo se purifica por cromatografia.

Representación de carbamatos Una solución de 0.11 mmol de tiocarbamato (o metilcarbamato) se mezcla en 5 mL del alcohol correspondiente y se agita durante 15 h a 80°C en un tubo a presión. Luego de eliminar el solvente al vacio el residuo se purifica por cromatografia .

Ejemplos 4.1-4.32 Ejemplos 5-Transformación de los componentes de cloropiridilo Método de síntesis H Si las aminas se presentan en forma liquida, se disuelven 0.2 mmol del componente de cloropiridina en 0.5 mL de la amina y se caliente en el horno a microondas (CEM) durante 10 minutos a 120°C. Después de eliminar el exceso de amina el residuo se purifica por cromatografia.

Método de síntesis I Una solución de 1.2 mmol de del componente cloropridina, 3 mmol de amina en 3 mL de N-metilpirrolidinona , DMSO o DMF calentada en el horno a microondas (CEM) durante 10 minutos a 120°C. Luego de eliminar el solventey el exceso de amina el residuo se purifica por cromatografia.

E *En las condiciones de reacción se observa una escisión del grupo acetilo. La amina libre correspondientemente aislada en los ejemplos 5.9b, 5.16b y 5.23b se acetila nuevamente con anhídrido de ácido acético en dioxano.

Ejemplos 6-Aminación reductiva Método J Una solución de 70 mg de 11-10 (0.15 mmol) y 22 µL de N-metilpiperidin-4 -ona (0.18 mmol) en 5 mL de diclorometano se agita durante 2 h a TA. Después del agregado de 40 mg de acetoxiborohidruro de sodio (0.18 mmol) la mezcla de reacción se continúa agitando otras 15 h. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con solución diluida de hidrocarbonato de sodio, se seca la fase orgánica y se concentra. El residuo se comienza a disolver en una cantidad muy reducida de acetato etilico/metanol y se cristaliza con éter dietilico. Los cristales precipitados se filtran y se secan al vacio.

Método K Una solución de 220 mg de 11-11 (0.5 mmol) y 0.1 mL de bencilamina (1 mmol) en 5 mL de metanol se agita durante 15 h a 60°C y a continuación se mezcla con 155 mg de acetoxiborohidruro de sodio (0.7 mmol) y 40 mg de acetato de sodio (0.5 mmol). Después de la hidrólisis con hidrocarbonato de sodio y extracción con diclorometano se seca la fase orgánica, se concentra y el residuo se purifica por cromatografia.

Ejemplos 6.1-6.4 Ejemplo 7 Método de síntesis L-Acoplamiento cruzado con ácidos arilborónicos Un suspensión de 100 mg de 1-24 (0.2 mmol) en 3 mL de acetona se mezcla con 0.3 mmol de del correspondiente ácido borónico. A continuación se agregan 4.4 mg de acetato de paladio (II) (19 µmol), 4 µL de diazabiciclooctano (39 µmol) y 80 mg de carbonato de potasio y se calienta el recipiente de reacción durante 20 minutos a 100°C en el horno a microondas, luego nuevamente 2 x, cada vez durante 40 minutos a 120°C y 70°C. Después de eliminar el solvente la mezcla de reacción se purifica por cromatografia.

Método de síntesis M-Acoplamiento cruzado con alquinos A una solución de 200 mg de 1-31 (0.3 mmol), 6 mg de yoduro de cobre (I) (34 µmol) y 24 mg de cloruro de trifenilfosfinpaladio(II) (34 µmol) en 25 mL de THF desgasificada se agrega bajo agitación y bajo atmósfera de argón 56 mg de N, N-dimetilaminoprop-2-ina (0.7 mmol) y diisopropiletilamina y se agita la mezcla de reacción durante h a 80°C. Se agregan 100 µL de alquina asi como 10 mg de CuJ y 20 mg de catalizador Pd y se deja agitar otras 24 h a 55°C.

Se torna alcalina con una solución acuosa de ?H3, se diluye con agua y se extrae 2 x con THF. Las fases orgánicas reunidas se agitan con una solución saturada de ?aCl, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografia.

Método de síntesis N-aminación catalizada con paladio A una solución de 200 mg de 1-31 (0.3 mmol), 38 mg de 4-Aminopiridina (0.4 mmol), 47 mg de Tris (dibencilidenaceton) dipaladio (51 µmol), 111 mg de Natrium-ter-butilato (1 mmol) en 4 mL de DMF desgasificado se agregan 30 mg de Tri- ter-butilfosfintetrafluorborato (0.1 mmol) y se agitan durante 4 h a 90°C bajo argón. Después de la hidrólisis con regulador de fosfato y agua se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra y el residuo se purifica por cromatografia.

Ejemplos 7.1-7.8 Ejemplo 8 Se tratan 60 mg de N- (3-hidrazinocarbonil-l-fenil-4, 5-dihidro-ltf-pirazolo [3' ,4' : 3, 4 ] benz [1, 2-d] tiazol-7-il) -acetamida (0.16 mmol), que puede ser representado según el método de síntesis B a partir de 1-6 e hidrazina, con 3 mL de trietilortoformiato durante 30 minutos a 180°C en el horno a microondas. Después de eliminar el ortoéster excedente al vacio, el residuo se purifica por cromatografia. Rendimiento 4 mg [M+l]+= 379 Tr = 1.75 minutos Ejemplos 9.1-9.4 Análogamente a la síntesis del ejemplo II-2 se preparan los siguientes compuestos.

El ejemplo enunciado a continuación describe el efecto biológico de los compuestos de la invención, sin limitar la invención a ese ejemplo.

Prueba de citotoxicidad HCT116 El ensayo se basa en la reducción de AlamarBlue (Biosource Int., USA) en células vivas (metabólicamente activas) para obtener células que puedan comprobarse fluorométricamente. En presencia de sustancias de toxicidad celular, el sustrato no puede reducirse el sustrato, de modo que ya no puede medirse ningún aumento de fluorescencia. Se siembran células HCT116 (linea celular de carcinoma de colon humano) en placas de microtitulación y se incuban durante la noche en un medio de cultivo a 37 °C y 5% de C02. Las sustancias de prueba se diluyen sucesivamente en un medio y se agregan a las células, de modo que el volumen total asciende a 200 µL/pocillo. Como control se utilizan células que se mezclan con el medio, pero no con sustancia. Después de un tiempo de incubación de 4-6 dias, se agrega 20 µL/pocillo de AlamarBlue y se incuba las células por otras 6-8 h a 37 °C. Para la medición de la fluorescencia, se excita con una longitud de onda de 545 nm y se mide la emisión a 590 nm. El cálculo de los valores EC50 se efectúa mediante el programa GraphPad Prism. Todos los ejemplos indicados presentan un EC50 (HCT-116) menor a 5 µM. Las sustancias de la presente invención son inhibidores de PI3-quinasas. Debido a sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general (1), sus isómeros y sales de compatibilidad fisiológica son apropiados para el tratamiento de enfermedades, que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal. Forman parte de tales enfermedades, por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, HIV y sarcoma de Kaposi); inflamación y enfermedades autoinmunes (por ejemplo, Colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y sanado de heridas) ; infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores sólidos; enfermedades de la piel (por ejemplo, soriasis) ; enfermedades óseas; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis e hipertrofia) . Además son útiles como protección de células proliferativas (por ejemplo, células pilosas, intestinales, sanguíneas y progenitoras) contra daños de ADN debido a radiación, tratamiento UV y/o tratamiento citoestático (Davis et al. , 2001) . Por ejemplo pueden tratarse las siguientes patologías oncológicas con los compuestos de la invención, pero sin constituir el listado limitación alguna: tumores cerebrales, como por ejemplo neurinoma acústico, astrocitomas, como astrocitomas pilociticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplásico y glioblastoma, linfoma cerebral, metástasis cerebrales, tumor de hipófisis como prolactinoma, tumor que produce HGH (hormona de crecimiento humano) y tumor que produce ACTH (hormona adrenocorticotropes) , craniofaringioma, meduloblastoma, meningeoma y oligodendroglioma; tumores nerviosos (neoplasmas) como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo, como Neuroblastoma sympathicum, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor Glomus-caroticum, tumores en el sistema nervioso periférico, como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, sch anoma) y schwanoma maligno, asi como tumores en el sistema nervioso central como tumores cerebrales y de la médula espinal; cáncer de intestino, como por ejemplo carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores de duodeno; tumores de párpados como basalioma o carcinoma células básales; cáncer o carcinoma de páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga; cáncer de pulmón (carcinoma bronquial) como por ejemplo carcinomas bronquiales de células pequeñas (carcinoma de célula de grano de avena) y carcinoma bronquial de células no pequeñas como carcinoma de epitelio plano, adenocarcinoma y carcinoma bronquial de células grandes; cáncer de mama, como por ejemplo carcinoma de mama, como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloidal, carcinoma invasivo lobular, carcinoma tubular, carcinoma adenocistico y carcinoma papilar; linfomas Non-Hodg in (NH1) como por ejemplo linfoma de Burkitt, linfomas Non-Hodgkin de reducida malignidad (NH1) y Mucosis fungoides; cáncer de útero o carcinoma de endometrio o bien, carcinoma de corpus; síndrome CUP (Cáncer of Unknown Primary); cáncer de ovarios o carcinoma ovárico, como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer del tracto biliar, como por ejemplo tumor de Klatskin; cáncer de testículos como por ejemplo seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) como por ejemplo linfoma maligno, Morbus Hodgkin, linfomas Non-Hodgkin (NH1) como leucemia linfática crónica, leucemia de célula pilosa, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiple) , inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de zonas T, linfoblastoma anaplásico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe, como por ejemplo tumores de cuerdas vocales, tumores de laringe supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer óseo, como por ejemplo osteocondroma, condroma, condroblastoma, condromixoidfibroma, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofilico, tumor de célula gigante, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulo-sarcoma, plasmocitoma, tumor de célula gigante, displasia fibrosa, quiste óseo juvenil y quiste óseo aneurismático; tumores de cabeza-cuello, como por ejemplo tumores de labios, lengua, fondo bucal, cavidad bucal, encías, paladar, glándulas salivales, garganta, fosas nasales, senos paranasales, faringe y oido medio; cáncer de higado, como por ejemplo, el carcinoma de célula hepática o carcinoma hepatocelular (HCC) ; leucemias, como por ejemplo leucemias agudas, como leucemia aguda linfática /linfoblástica (AL1), leucemia mieloide aguda (AM1); leucemias crónicas, como leucemia linfática crónica (CL1), leucemia mieilode crónica (CM1) ; cáncer de estómago o carcinoma de estómago, como por ejemplo adenocarcinoma papilar, tubular y mucinosa, carcinoma de célula de anillo de sello, carcinoma adenoescamosa, carcinoma de célula pequeña y carcinoma diferenciado; melanomas, como por ejemplo melanoma superficial diseminante, nudoso, lenitgo-maligno y acral-lentiginoso; cáncer de riñon, como por ejemplo carcinoma de célula renal o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago, cáncer de pene; cáncer de próstata; cáncer de faringe o carcinoma de faringe, como por ejemplo carcinoma nasofaríngeo, carcinoma orofaringeo y carcinoma hipofaringeo; retinoblastoma, como por ejemplo cáncer de vagina o carcinoma de vagina; carcinoma de epitelio plano, adenocarcinoma, carcinoma in sito, melanoma maligno y sarcoma; carcinoma de tiroides, como por ejemplo carcinoma de tiroides papilar, folicular y medular, asi como carcinoma anaplásico; espinalioma, carcinoma de célula espinosa y carcinoma de epitelio plano de la piel; timoma, cáncer de uretra y cáncer de vulva. Los nuevos compuestos pueden usarse para la prevención, el tratamiento breve o prolongado de las enfermedades que se indicaron anteriormente, también en su caso en combinación con otros compuestos "state-of-art", como otras sustancias anti-tumorales, sustancias citotóxicas, inhibición de proliferación celular, sustancias anti-angiógenas, esteroides o anticuerpos. Los compuestos de la fórmula general (1) pueden usarse solos o en combinación con otros principios activos de la invención, eventualmente también en combinación con otros principios activos farmacológicamente activos. Los medicamentos quimioterapéuticos que pueden ser administrados en combinación con los compuestos de la invención, incluyen sin constituir limitación alguna, hormonas, análogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo, Tamoxifeno, Toremifeno, Raloxifeno, Fulvestrant, acetato de Megestrol, Flutamida, Nilutamida, Bicalutamida, Aminoglutetimida, acetato de Ciproterona, Finasterida, acetato de buserelina, Fludrocortinsona, Fluoximesterona, Medroxiprogesterona, Octreotid), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, Anastrozol, Letrozol, Liarozol, Vorozol, Exemestano, Atamestan, ) , agonistas y antagonistas LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, Luprolid) , Inhibidores de factores de crecimiento (growth factors como por ejemplo "platelet derived growth factor" y "hepatocyte growth factor", los inhibidores son por ejemplo, anticuerpos de "growth factor", anticuerpos de "growth factor receptor" e inhibidores de la tirosinquinasa, como por ejemplo Gefitinib, Imatinib, Lapatinib y Trastuzumab) ; antimetabolitos (por ejemplo, Antifolatos como Metotrexato, Raltitrexed, análogos de pirimidina como 5-Fluorouracilo, Capecitabina y Gemcitabina, análogos de purina y adenosina, como Mercaptopurina, tioguanina, Cladribina y Pentostatina, ciatarabina, Fludarabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina e Idarubicina, Mitomicina-C, Bleomicina, Dactinomicina, Plicamicina, Streptozocina) ; derivados de platino (por ejemplo, Cisplatino, oxaliplatino, Carboplatino) ; agentes de alquilación (por ejemplo, Estramustina, Mecloretamina, Melphalano, cloroambucilo, Busulfano, Dacarbazina, ciclofosfamida, Ifosfamida, Temozolomida, Nitrosoureas, como por ejemplo Carmustina y Lomustina, tiotepa) ; agentes antimitósicos (por ejemplo, Vinca-alcaloides como por ejemplo Vinblastina, Vindesina, Vinorelbina y Vincristina; y Taxanos como Paclitaxel, Docetaxel) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, Epipodofilotoxinas, como por ejemplo Etoposida y Etopofos, Teniposida, Amsacrina, Topotecano, Irinotecano, Mitoxantron) y diferentes medicamentos quimioterapéuticos, como Amifostina, Anagrelid, Clodronato, Filgrastina, Interferon alfa, Leucovorin, Rituximab, Procarbazina, Levamisol, Mesna, Mitotano, Pamidronat y Porfimer. Son formas de presentación adecuadas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, -especialmente soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión-jarabes, emulsiones o polvos dispersables. Aqui la proporción del o los compuestos de acción farmacéutica, debe ser en cada caso del rango de 0.1-90 % en peso, preferentemente 0.5-50 % en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para lograr el rango de dosis que se indica a continuación. Las dosis indicadas pueden administrarse, en caso necesario, varias veces al dia. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse por ejemplo al mezclar uno de los principios activos con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, dispersantes, como almidón de maiz o ácido alginico, ligantes, como almidón o gelatina, lubricantes, como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para lograr el efecto de depósito, como carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden estar compuestos de varias capas. De modo correspondiente, pueden prepararse grageas por recubrimiento de los núcleos preparados en forma análoga a los comprimidos, con los medios utilizados habitualmente en recubrimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr el efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto de varias capas. Para lograr el efecto de depósito, el envoltorio de la gragea puede asimismo estar compuesto de varias capas, donde pueden utilizarse los excipientes citados anteriormente en el caso de los comprimidos. Los jarabes de los principios activos de la invención, o bien, de las combinaciones de principios activos, pueden además contener un edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, asi como un agente saborizante, por ejemplo, sustancias aromáticas, como vainillina o extracto de naranja. Pueden contener además adyuvantes de suspensión o agentes espesantes, como carboximetilcelulosa de sodio, agentes de reticulación, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias de protección, como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones de inyección e infusión se preparan del modo habitual, por ejemplo, con el agregado de agentes isotónicos, conservantes, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético, en su caso utilizando emulsionantes y/o agentes dispersantes, donde por ejemplo, mediante el uso de agua como diluyente, pueden usarse en su caso solventes orgánicos o adyuvantes de disolución, o bien, agentes de disolución y envasarse en frascos ampolla o en ampollas o en frascos para infusión. Las cápsulas que contienen uno o más principios activos, o bien, combinaciones de principios activos, pueden prepararse por ejemplo, al mezclar los principios activos con vehículos inertes, como lactosa o sorbita, y los envasa en cápsulas de gelatina. Pueden prepararse supositorios adecuados, por ejemplo, al mezclar con los vehículos previstos a tal fin, como grasas neutrales o polietilenglicol, o bien, sus derivados. Como excipientes se citan a modo de ejemplo, agua, solventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de mani o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos, como por ejemplo, harinas de piedras naturales (por ejemplo, caolina, tierras diatomeas, talco, tiza) harinas de piedras sintéticas (por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión y silicatos), azúcar (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa) emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejias de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . La aplicación se efectúa del modo habitual, de preferencia por via oral o transdermal, en especial preferentemente oral. En el caso de la administración por via oral, los comprimidos lógicamente también pueden contener aditivos, además de los vehículos mencionados, como por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con diferentes sustancias agregadas, como almidón, preferentemente almidón de papa, gelatina y similar. Además también pueden usarse lubricantes, como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para prensar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, los principios activos pueden mezclarse con saborizantes o colorantes, además de los excipientes que se mencionaron anteriormente. Para el caso de la administración parenteral, pueden usarse soluciones de los principios activos utilizando los vehículos líquidos adecuados. La dosificación para la administración endovenosa es de 1-1000 mg por hora, de preferencia entre 5-500 mg por hora. A pesar de ello puede su caso ser necesario modificar las cantidades indicadas y ello dependiendo del peso corporal, o bien, del tipo de la via de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento, o bien, del intervalo, en el cual se realiza la administración. De esa forma puede ser suficiente en algunos casos, utilizar menos de la minima cantidad indicada precedentemente, mientras que en otros debe sobrepasarse el limite superior indicado. En el caso de aplicar cantidades mayores, puede ser recomendable, distribuir ésta en varias dosis individuales a lo largo del dia. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar el alcance de ésta: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas A) Comprimidos por comprimido Principio activo según la fórmula (1) 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maiz 240 mg Polivinilpirrolidina 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio activo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maiz son mezcladas entre si. La mezcla se tamiza, luego se humedece con una solución de polivinilpirrolidina en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el almidón de maiz restante y el estearato de magnesio se tamizan y mezclan entre si. La mezcla es prensada formando comprimidos de forma y tamaño adecuados.

B) Comprimidos por comprimido Principio activo según la fórmula (1) 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maiz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidina 15 mg Almidón carboximetil-sódico 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg El principio activo finamente molido, la lactosa, la celulosa microcristalina y una parte del almidón de maiz son mezcladas entre si. La mezcla se tamiza, se procesa con el del almidón de maiz y agua para formar un granulado, el que se seca y se tamiza. Se agrega el almidón carboximetil-sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se prensa formando comprimidos de tamaño adecuado.

C) Solución en ampollas Principio activo según la fórmula (1) 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyectables 5 ml El principio activo se disuelve con el pH propio o eventualmente a un valor de pH 5,5-6,5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como isotónico. La solución obtenida se filtra para eliminar pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que se esterilizan a continuación y se sellan. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula general (1) ,
Caracterizado porque R1 se seleccionó del grupo que se compone de -NHRC, -NHC(0)Rc, -NHC(0)ORc, -NHC(0)NRcRc y -NHC(0)SRc; R2 significa un radical, que en su caso está sustituido con uno o varios R4 , seleccionado del grupo que incluye alquilo C?-6, cicloalquilo C3_8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-?o y heteroarilo de 5-10 miembros; R3 significa un radical que en su caso está sustituido con Re y/o Rf seleccionado del grupo que incluye arilo C6-?o y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 significa un radical seleccionado del grupo que incluye Ra, Rb y Ra sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Rc y/o Rb; cada Ra seleccionado independientemente entre sí que incluye alguilo Ci-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquilalquilo C4-n, arilo C6-?o, arilalquilo C_?s, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros; cada Rb significa un radical adecuado y en cada caso seleccionado independientemente entre sí del grupo que incluye =0, -0RC, haloalquiloxi C?-3, -0CF3, =S, -SRC, =NRC, =N0Rc, -NRCRC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2NRcRc, -0S(0)RC, -0S(0)2R°, -0S(0)20RC, -OS (O) 2NRCRC , -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -C(0)N(Rg)NRcRc, -C (O) N (Rg) 0RC, -CN (R9) NRCRC, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -OCN (Rg) NRCRC, -N (Rg) C (O) Rc, -N (Rg) C (O) Rc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(0)2Rc, -N (Rg) S (O) 2NRCRC, -N [S (O) 2] 2RC, -N(Rg)C(0)ORc, -N(Rg)C(0)NRcRc, y -N (R9) CN (Rg) NRCRC; cada Rc significa independientemente entre sí hidrógeno o un radical que en su caso está sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Rd y/o Re seleccionado del grupo que incluye alquilo C?-6, cicloalquilo C3-ß cicloalquilalquilo C4-n, arilo C6-?o/ arilalquilo C-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros, cada Rd significa independientemente entre sí hidrógeno o un radical que en su caso está sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Re y/o Rf seleccionado del grupo que incluye alquilo C?-6, cicloalquilo C3-8 cicloalquilalquilo C4-n, arilo C6-?o, arilalquilo C-i6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros, cada Re significa un radical adecuado y en cada caso seleccionado independientemente entre sí del grupo que incluye =0, -0Rf, haloalquiloxi C?-3/ -0CF3, =S, -SRf, =NRf, =N0Rf, -NRfRf, halógeno, -CF3 , -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02/ =N2, -N3/ -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)20Rf, -S(0)NRfRf, -S(0)2NRfRf, -0S(0)Rf, -0S(0)2Rf, -0S(0)20Rf, -OS (0) 2NRfRf , -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfR£, -CN(R9)NRfRf, -OC(0)Rf, -OC(0)ORf, -OC(0)NRfRf, -0CN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(0)Rf, -N (Rg) C (S) Rf , -N (Rg) S (O) 2Rf , -N(Rg)C(0)ORf, -N(Rg)C(0)NRfRf, y -N(R9) CN(Rg) NRfRf ; cada Rf significa independientemente entre sí hidrógeno o un radical que en su caso está sustituido con uno o varios, iguales o diferentes Rg seleccionado del grupo que incluye alquilo C?-6, cicloalquilo C3-8/ cicloalquilalquilo C4-n, arilo Ce-io/ arilalquilo C7-?6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros cada Rg significa independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquilalquilo C-n, arilo Cß-io- arilalquilo C7-?6, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros en su caso en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diaesterómeros y sus mezclas, así como en su caso sus sales con adición de ácidos farmacológicamente inocuas . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 significa un radical seleccionado del grupo que incluye fenilo, furilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, que en su caso está sustituido con uno o varios R4.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 significa piridilo.
4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque R1 significa -NHC(0)Rc.
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 significa -NHC(0)CH3.
6. Compuestos de la fórmula (A) caracterizado porque X es -CH3, -OR4 o -SR4 y
7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R4 significa igual alquilo C?-6.
8. Compueetos de la fórmula general (A) de conformidad con la reivindicación 6 ó 7 para el uso como intermediarios de síntesis.
9. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente efectivas- de conformidad con la reivindicación 1 a 5 como medicamentos .
10. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente efectivas- de conformidad con la reivindicación 1 a 5 para la preparación de un medicamento con efecto antiproliferativo.
11. Preparados farmacéuticos caracterizado porque contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general (1) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 o sus sales fisiológicamente compatibles, en su caso en combinación con los excipientes y/o vehículos usuales.
12. Uso de compuestos de la fórmula general (1) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer.
13. Preparación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula general (1) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos otro principio activo citoestático o citotóxico distinto de la fórmula (1) , en su caso en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diaesterómeros y sus mezclas, así como en su caso sus sales con adición de ácidos farmacológicamente inocuas .